WO2022138987A1 - ウイルス増殖阻害作用を有するトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
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- the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound exhibiting coronavirus 3CL protease inhibitory activity and a compound exhibiting coronavirus 3CL protease inhibitory activity.
- the present invention also relates to crystals and co-crystals of compounds exhibiting 3CL protease inhibitory activity or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions containing them.
- Coronavirus belonging to the subfamily Orthocoronavirus of the order Nidovirales has a genome size of about 30 kg and is the largest single-stranded + strand RNA virus among known RNA viruses. Coronaviruses are classified into four categories, alpha coronavirus, beta coronavirus, gamma coronavirus, and delta coronavirus, and two types of coronavirus that infect humans (HCoV-229E, HCoV). -NL63) and 5 types of beta coronavirus (HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2), a total of 7 types are known.
- HCoV-229E HCoV-NL63, HCoV-HKU1, HCoV-OC43
- SARS-CoV severe acute respiratory syndrome coronaviruses that cause severe pneumonia coronavirus
- MERS Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus
- SARS-CoV-2 HCoV-229E
- SARS-NL63 severe pneumonia coronavirus
- HCoV-HKU1 HCoV-OC43
- SARS-CoV severe acute respiratory syndrome coronaviruses that cause severe pneumonia coronavirus
- MERS Middle East Respiratory Syndrome
- SARS-CoV Severe Acute Respiratory Syndrome
- Non-Patent Document 1 Droplet infection, contact infection and aerosol infection have been reported as the main transmission routes of SARS-CoV-2, and it has been confirmed that SARS-CoV-2 continues to float in the air with aerosol for about 3 hours and maintains its infectivity.
- Non-Patent Document 3 In severe cases, respiratory distress syndrome, acute lung injury, interstitial pneumonia, and other respiratory insufficiencies occur. In addition, multiple organ failure such as renal failure and liver failure has also been reported.
- the antiviral drug remdecibir, the anti-inflammatory drug dexamethasone, and the rheumatism drug varicitinib were approved as therapeutic agents for COVID-19 from the drug repositioning of existing drugs, and in January 2022, anti-IL- Tocilizumab, a 6-receptor antibody, has been additionally approved.
- the antibody cocktail therapy Ronapreve casilibimab / imdevimab
- sotrovimab was specially approved in September 2021
- molnupiravir was specially approved in December 2021.
- a coronavirus When a coronavirus infects a cell, it synthesizes two polyproteins. These two polyproteins contain a structural protein for producing new viral particles, a replication complex for creating the viral genome, and two proteases. Proteases cleave polyproteins synthesized from viruses and play an essential role in the functioning of each protein. Of the two proteases, 3CL protease (main protease) is responsible for most of the cleavage of polyproteins (Non-Patent Document 4).
- PF-0083531 Lufotrelvir (PF-07304814): PF-07321332:
- ClinicalTrials will begin the Phase 2/3 trial of PF-07321332 and ritonavir in patients with COVID-19 with high risk factors. It was published in gov (NCT04960202).
- PAXLOVID (TM) PF-07321332; ritonavir
- TM PAXLOVID
- Non-Patent Documents 5 to 8 Although compounds having 3CL protease inhibitory activity are disclosed in Non-Patent Documents 5 to 8, no compound related to the present invention is described or suggested in any of the documents. Triazine derivatives and uracil derivatives having ⁇ 2X3 and / or ⁇ 2X2 / 3 receptor antagonistic activity are disclosed in Patent Documents 1 to 4 and 8 to 12, but in any of these documents, 3CL protease inhibitory activity and antivirus. No description or suggestion has been made regarding the effect. Although triazine derivatives having an antitumor effect are disclosed in Non-Patent Documents 9 to 11, neither document describes the coronavirus 3CL protease inhibitory activity and the antiviral effect, and the present invention also describes them. No relevant compound has been described or suggested.
- An object of the present invention is to provide a compound having a coronavirus 3CL protease inhibitory activity.
- the present invention provides a compound having an antiviral effect, particularly a growth inhibitory effect on coronavirus, and a drug containing the compound.
- Another object of the present invention is to provide crystals and co-crystals of a compound exhibiting 3CL protease inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a drug containing them.
- the present invention relates to the following.
- Y is N or CR 7 ;
- R7 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
- R1 is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted carbamoyl or a substituted or unsubstituted amino;
- R 2 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group (excluding paramonofluorophenyl, paramonochlorophenyl and paramonomethylphenyl), a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or non-substituted.
- R 3 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic complex.
- Y is N or CR 7 ;
- R7 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
- R1 is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted carbamoyl or a substituted or unsubstituted amino;
- R 2 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group (excluding paramonofluorophenyl, paramonochlorophenyl and paramonomethylphenyl), a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or non-substituted.
- R 3 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic complex.
- R 2 is a substituted or unsubstituted 6-14 member aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted 5-10 member non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted 5-10.
- R 2 is a 6-membered aromatic carbocyclic compound substituted with one halogen or cyano and further substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the substituent group G.
- the above items (1 ′′) to (4 ′′) and ( 1''') The compound according to any one of) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- (6 ′′) The compound according to any one of the above items (1 ′′) to (5 ′′) and (1 ′ ′′), wherein m is 0 or 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- (7 ′′) The compound according to any one of the above items (1 ′′) to (6 ′′) and (1 ′ ′′), wherein n is 0 or 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R 1 is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, m is 1, R 5a is a hydrogen atom, and R 5b is a hydrogen atom, the above item (1 ′′). )-(9'') and (1''').
- R 3 is a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 10-membered non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 6-membered aromatic group.
- Group heterocyclic groups, substituted or unsubstituted 9-10 membered aromatic heterocyclic groups, substituted or unsubstituted 13-15 membered aromatic heterocyclic groups or substituted or unsubstituted 3-20 member non-aromatic groups The compound according to any one of the above items (1 ′′) to (12 ′′) and (1 ′ ′′), which is a heterocyclic group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R 3 is a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted 9 to 10-membered aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted 9 to 13-membered non-fragrance.
- the (17'') compound is the following compound: The compound according to the above item (1 ′′) or (1 ′′ ′) or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of.
- (20''') A coronavirus growth inhibitor containing the compound according to any one of the above items (1'') to (17'') and (1 ′'') or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- coronavirus growth inhibitor according to the above item (20''), wherein the coronavirus is alpha coronavirus and / or betacoronavirus.
- 23 ′′) It is characterized in that the compound according to any one of the above items (1 ′′) to (17 ′′) and (1 ′ ′′), or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
- R 3 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic complex.
- Aromatic heterocyclic groups substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic groups or substituted or unsubstituted alkyl;
- R 3 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic complex.
- -X- is -NR 6- , -CR 6 R 6'- , -O-, -S- or a single bond;
- R 6 and R 6' are independent hydrogen atoms or substituted or unsubstituted alkyl; m is 0, 1 or 2;
- Each R 5a is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
- Each R 5b is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
- n is 0, 1 or 2;
- R 4a are each independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
- Each of R 4b is independently represented by a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl (provided that the following compounds: Except for), or its pharmaceutically acceptable salt.
- R 2 is a substituted or unsubstituted 6, 10 or 14-membered aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted 5, 6, 9 or 10-membered non-aromatic carbocyclic group, substituted or non-substituted.
- R 2 is a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted 9 to 10-membered non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 6-membered aromatic complex.
- R 2 is a 6-membered aromatic carbocyclic group substituted with one halogen or cyano and further substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the substituent group G. , Or a 6-membered aromatic heterocyclic group substituted with one halogen or cyano and further substituted with one or two substituents selected from the substituent group G;
- the above items (1) to (4), (1') and the substituent group G are a group consisting of halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy and haloalkyloxy.
- the 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the substituent group G may be the same or different.
- the above items (1) to (4), (1') and the substituent group G are a group consisting of halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy and haloalkyloxy.
- R 1 is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, m is 1, R 5a is a hydrogen atom, and R 5b is.
- R 1 is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, m is 1, R 5a is a hydrogen atom, and R 5b is a hydrogen atom.
- R 1 is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group and m is 0.
- R 3 is a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 10-membered non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 6-membered aromatic complex.
- Cyclic group substituted or unsubstituted 9-10 membered aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted 13-15 membered aromatic heterocyclic group or substituted or unsubstituted 3-20 member non-aromatic heterocyclic ring
- R 3 is a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted 9 to 10-membered aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 9 to 13-membered non-aromatic complex.
- Equation (I) is the equation (I'): (In the formula, R 1'is the formula: It is a group indicated by; R 2'is the formula: It is a group indicated by; R 3'is the formula: The compound according to the above item (1) or (1') or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is the group indicated by.
- Equation (I) is an equation (I'): (In the formula, R 1'is the formula: It is a group indicated by; R 2'is the formula: It is a group indicated by; R 3'is the formula: The compound according to the above item (1) or (1') or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is the group indicated by.
- Equation (I) is an equation (I'): (In the formula, R 1'is the formula: It is a group indicated by; R 2'is the formula: It is a group indicated by; R 3'is the formula: The compound according to the above item (1) or (1') or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is the group indicated by.
- Equation (I) is an equation (I'): (In the formula, R 1'is the formula: It is a group indicated by; R 2'is the formula: It is a group indicated by; R 3'is the formula: The compound according to the above item (1) or (1') or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is the group indicated by.
- the (17') compound is the following compound: The compound according to the above item (1) or (1') or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of. (15) The above items (1) to (14), (1'), (4'), (5') (10'), (11'), and (15') to (17'), (15').
- Use of acceptable salt. (4) The use according to the above item (33), wherein the coronavirus infection is a new type coronavirus infection (COVID-19). (35) The use according to item (33) above, wherein the coronavirus infection is an infection caused by SARS-CoV-2. (36) The above items (1) to (14), (1'), (4'), (5'), (10) for use in the treatment and / or prevention of diseases associated with coronavirus 3CL protease.
- (37-2) The compound according to the above item (37) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the coronavirus is SARS-CoV-2.
- (39) The compound according to the above item (38) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the coronavirus infection is a new type coronavirus infection (COVID-19).
- Equation (41) (In the formula, Y is N or CR 7 ; R7 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl; R1 is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted carbamoyl or a substituted or unsubstituted amino; R 2 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic complex.
- R 3 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic complex.
- -X- is -NR 6- , -CR 6 R 6'- , -O-, -S- or a single bond;
- R 6 and R 6' are independent hydrogen atoms or substituted or unsubstituted alkyl; m is 0, 1 or 2;
- Each R 5a is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
- Each R 5b is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
- n is 0, 1 or 2;
- R 4a are each independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
- R 4b is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R 2 is a 6-membered aromatic carbocyclic group substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the substituent group G;
- the substituent group G is the compound according to any one of the above items (41) to (53), which is a group consisting of halogen, cyano and alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Equation (AA1) The compound indicated by, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- (AA2) A pharmaceutical composition containing the compound according to the above item (AA1) or (AA1'), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- (AA3) A coronavirus 3CL protease inhibitor comprising the compound according to the above item (AA1) or (AA1'), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- (AA4) A coronavirus growth inhibitor containing the compound according to the above item (AA1) or (AA1'), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- coronavirus growth inhibitor according to the above item (AA4) wherein the coronavirus is alpha coronavirus and / or betacoronavirus.
- AA6 The coronavirus growth inhibitor according to the above item (AA4), wherein the coronavirus is SARS-CoV-2.
- a method for treating and / or preventing a disease involving a coronavirus 3CL protease which comprises administering the compound according to the above item (AA1) or (AA1'), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the compound according to the present invention has an inhibitory activity against coronavirus 3CL protease and is useful as a therapeutic agent and / or a preventive agent for coronavirus infection.
- the compound (I-0113) or the compound (I-0115) is useful as a drug substance.
- a pharmaceutical composition containing a p-toluenesulfonate crystal of compound (I-0113) or a fumaric acid cocrystal of compound (I-0115) can be used as a therapeutic agent for a new type of coronavirus infection (COVID-19). Very useful.
- the powder X-ray diffraction pattern of the p-toluenesulfonate type I crystal (Form I) of the compound represented by the formula (IA) is shown.
- the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents strength (Count).
- the structural diagram in the asymmetric unit of the p-toluenesulfonate type I crystal of the compound represented by the formula (IA) is shown.
- the powder X-ray diffraction pattern of the fumaric acid co-crystal type I (Form I) of the compound represented by the formula (IB) is shown.
- the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents strength (Count).
- the structural diagram in the asymmetric unit of the fumaric acid co-crystal type I (Form I) of the compound represented by the formula (IB) is shown.
- the Raman spectrum of the fumaric acid co-crystal type I (Form I) of the compound represented by the formula (IB) is shown.
- the horizontal axis represents Raman shift (cm -1 ), and the vertical axis represents peak intensity.
- the DSC analysis result of the fumaric acid co-crystal type I (Form I) of the compound represented by the formula (IB) is shown.
- the horizontal axis represents temperature (° C.) and the vertical axis represents calorific value (W / g).
- the powder X-ray diffraction pattern of the potassium salt type I crystal (Form I) of the compound represented by the formula (IB) is shown.
- the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents strength (Count).
- the Raman spectrum of the potassium salt type I crystal (Form I) of the compound represented by the formula (IB) is shown.
- the horizontal axis represents Raman shift (cm -1 ), and the vertical axis represents peak intensity.
- the powder X-ray diffraction pattern of the succinic acid co-crystal type I (Form I) of the compound represented by the formula (IB) is shown.
- the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents strength (Count).
- the Raman spectrum of the succinic acid co-crystal type I (Form I) of the compound represented by the formula (IB) is shown.
- the horizontal axis represents Raman shift (cm -1 ), and the vertical axis represents peak intensity.
- the powder X-ray diffraction pattern of the anhydrous type I crystal (Form I) of the compound represented by the formula (IB) is shown.
- the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents strength (Count).
- the Raman spectrum of the anhydrous type I crystal (Form I) of the compound represented by the formula (IB) is shown.
- the horizontal axis represents Raman shift (cm -1 ), and the vertical axis represents peak intensity.
- the powder X-ray diffraction pattern of the sodium salt type I crystal (Form I) of the compound represented by the formula (IB) is shown.
- the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents strength (Count).
- the Raman spectrum of the sodium salt type I crystal (Form I) of the compound represented by the formula (IB) is shown.
- the horizontal axis represents Raman shift (cm -1 ), and the vertical axis represents peak intensity.
- the TG / DTA analysis result of the sodium salt type I crystal (Form I) of the compound represented by the formula (IB) is shown.
- the vertical axis shows the amount of heat ( ⁇ V) or the weight change (%), and the horizontal axis shows the temperature (° C.). Cel in the figure means Celsius degree (° C.).
- Halogen includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, and iodine atom. Fluorine atoms and chlorine atoms are particularly preferable.
- alkyl includes a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, still more preferably 1 to 4 carbon atoms. do.
- alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and n-pentyl. More preferred embodiments include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl.
- alkenyl has 1 or more double bonds at arbitrary positions and has 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and further preferably 2 to 4 carbon atoms. Includes linear or branched hydrocarbon groups of.
- alkenyl include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetra.
- alkenyl include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl. Further preferred embodiments include ethenyl, n-propenyl, and the like.
- alkynyl has one or more triple bonds at arbitrary positions and has 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and further preferably 2 to 4 carbon atoms. Includes linear or branched hydrocarbon groups. Further, it may have a double bond at an arbitrary position. For example, it includes ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, noninyl, decynyl and the like.
- Preferred embodiments of "alkynyl” include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl. Further preferred embodiments include ethynyl, propynyl and the like.
- aromatic carbocyclic group means a cyclic aromatic hydrocarbon group having a single ring or two or more rings.
- phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like can be mentioned.
- 6-membered aromatic carbocyclic group examples include phenyl.
- 10-membered aromatic carbocyclic group examples include naphthyl and the like.
- Examples of the 14-membered aromatic carbocyclic group include anthryl, phenanthryl and the like.
- a preferred embodiment of the "aromatic carbocyclic group” is phenyl.
- aromatic carbocyclic ring means a ring derived from the above "aromatic carbocyclic group”.
- Examples of the "substituted or unsubstituted aromatic carbocycle formed by R 1b and R 1c together with the carbon atom to be bonded” include the following rings.
- non-aromatic carbocyclic group means a cyclic saturated hydrocarbon group or a cyclic non-aromatic unsaturated hydrocarbon group having a single ring or two or more rings.
- the "non-aromatic carbocyclic group” having two or more rings also includes a monocyclic or two or more non-aromatic carbocyclic groups fused with the ring in the above "aromatic carbocyclic group”.
- the "non-aromatic carbocyclic group” also includes a group that is crosslinked as follows, or a group that forms a spiro ring.
- the monocyclic non-aromatic carbocyclic group preferably has 3 to 16 carbon atoms, more preferably 3 to 12 carbon atoms, and further preferably 4 to 8 carbon atoms.
- cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclohexadienyl and the like can be mentioned.
- Examples of the 5-membered non-aromatic carbocyclic group include cyclopentyl, cyclopentenyl and the like.
- Examples of the 6-membered non-aromatic carbocyclic group include cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl and the like.
- the non-aromatic carbocyclic group having two or more rings preferably has 4 to 20 carbon atoms, and more preferably 8 to 16 carbon atoms.
- indanyl, indenyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like can be mentioned.
- Examples of the 4-membered non-aromatic carbocyclic group include bicyclo [1.1.1] pentyl and the like.
- Examples of the 9-membered non-aromatic carbocyclic group include indanyl, indenyl and the like.
- Examples of the 10-membered non-aromatic carbocyclic group include dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl and the like.
- non-aromatic carbocyclic ring means a ring derived from the above-mentioned “non-aromatic carbocyclic group”.
- Examples of the "substituted or unsubstituted non-aromatic carbocycle formed by R 4a and R 4b together" include the following rings.
- Aromatic heterocyclic group means a monocyclic or bicyclic or more aromatic cyclic group having one or more identical or different heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring. do.
- the aromatic heterocyclic group having two or more rings includes a monocyclic or an aromatic heterocyclic group having two or more rings fused with the ring in the above-mentioned "aromatic carbocyclic group", and the bond includes the group. It may be contained in any ring.
- the monocyclic aromatic heterocyclic group is preferably 5 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
- Examples of the 5-membered aromatic heterocyclic group include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, frill, thienyl, isooxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl and the like.
- Examples of the 6-membered aromatic heterocyclic group include pyridyl, pyridadinyl, pyrimidinyl, pyrazineyl, triazinyl and the like.
- the bicyclic aromatic heterocyclic group is preferably 8 to 10 members, more preferably 9 or 10 members.
- indrill isoindrill, indazolyl, indridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyldinyl, quinoxalinyl, prynyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisooxazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzisothiazolyl.
- the 9-membered aromatic heterocyclic groups include indolyl, isoindrill, indazolyl, indolidinyl, prynyl, benzimidazolyl, benzisooxazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzisothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiazolizo. Examples thereof include lyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, imidazolypyridyl, triazolopyridyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl and the like.
- Examples of the 10-membered aromatic heterocyclic group include quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyldinyl, quinoxalinyl, pteridinyl, pyrazinopyridazinyl and the like.
- the aromatic heterocyclic group having 3 or more rings is preferably 13 to 15 members.
- carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazine, phenoxatinyl, phenoxadinyl, dibenzofuryl and the like can be mentioned.
- aromatic heterocycle means a ring derived from the above “aromatic heterocyclic group”.
- Examples of the "substituted or unsubstituted aromatic heterocycle formed by R 1b and R 1c together with the carbon atom to be bonded” include the following rings.
- a “non-aromatic heterocyclic group” is a monocyclic or bicyclic or more non-aromatic cyclic group having one or more identical or different heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring. Means.
- the non-aromatic heterocyclic group having two or more rings is a monocyclic or non-aromatic heterocyclic group having two or more rings, and the above-mentioned "aromatic carbocyclic group", “non-aromatic carbocyclic group”, and the above-mentioned "aromatic carbocyclic group”.
- the "non-aromatic heterocyclic group” also includes a group that is crosslinked as follows, or a group that forms a spiro ring.
- the monocyclic non-aromatic heterocyclic group is preferably 3 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
- Examples of the 3-membered non-aromatic heterocyclic group include thiylanyl, oxylanyl, aziridinyl and the like.
- Examples of the 4-membered non-aromatic heterocyclic group include oxetanyl, azetidinyl and the like.
- Examples of the 5-membered non-aromatic heterocyclic group include oxathiolanyl, thiazolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, tetrahydrofuryl, dihydrothiazolyl, tetrahydroisothiazolyl, dioxolanyl, dioxolyl, thiolanyl and the like. Can be mentioned.
- 6-membered non-aromatic heterocyclic groups include, for example, dioxanyl, thianyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, morpholino, thiomorpholinyl, thiomorpholino, dihydropyridyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranyl, dihydrooxadinyl, tetrahydropyridadini. Examples thereof include le, hexahydropyrimidinyl, dioxadinyl, thiynyl, thiazinyl and the like.
- Examples of the 7-membered non-aromatic heterocyclic group include hexahydroazepinyl, tetrahydrodiazepinyl, oxepanyl and the like.
- the non-aromatic heterocyclic group having two or more rings is preferably 8 to 20 members, more preferably 8 to 13 members, and further preferably 8 to 10 members.
- indolinyl, isoindrinyl, chromanyl, isochromanyl and the like can be mentioned.
- Examples of the 9-membered non-aromatic heterocyclic group include indolinyl, isoindrinyl and the like.
- Examples of the 10-membered non-aromatic heterocyclic group include chromanyl, isochromanyl and the like.
- non-aromatic heterocyclic ring means a ring derived from the above “non-aromatic heterocyclic group”.
- Examples of the "substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle formed by R 4a and R 4b together" include the following rings.
- Trialkylsilyl means a group in which the above three “alkyls” are bonded to a silicon atom.
- the three alkyl groups may be the same or different.
- trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl and the like can be mentioned.
- Cyclic sulfoxyiminyl means a group in which two carbon atoms bonded to a sulfur atom of a sulfoxyiminyl group together with the sulfur atom to be bonded form a non-aromatic heterocycle.
- the following groups can be mentioned.
- a carbon atom at an arbitrary position may be bonded to one or more groups selected from the following substituent group A.
- Substituent group A Halogen, hydroxy, carboxy, formyl, formyloxy, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, nitroso, azide, hydrazino, ureido, amidino, guanidine, penta Fluorothio, trialkylsilyl, Alkyloxy which may be substituted with the substituent group ⁇ , alkenyloxy which may be substituted with the substituent group ⁇ , alkynyloxy which may be substituted with the substituent group ⁇ , and substituted with the substituent group ⁇ .
- alkylcarbonyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenylcarbonyloxy, optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynylcarbonyloxy, optionally substituted with substituent group ⁇ , alkylcarbonyl , Alkenylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkyloxycarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , substituted with substituent group ⁇ Alkenyloxycarbonyl which may be substituted, alkynyloxycarbonyl which may be substituted with the substituent group ⁇ , alkylsulfanyl which may be substituted with the substituent group ⁇ , alkenyl which may be substituted with the substituent group ⁇ .
- Aromatic carbocyclic carbonyloxy which may be substituted with group ⁇ , non-aromatic carbocyclic carbonyloxy which may be substituted with substituent group ⁇ ', aromatic complex which may be substituted with substituent group ⁇ .
- Ring carbonyloxy, non-aromatic heterocyclic carbonyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ ', aromatic carbocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , substituted with substituent group ⁇ ' May be non-aromatic carbocyclic carbonyl, optional aromatic heterocyclic carbonyl substituted with substituent group ⁇ , non-aromatic heterocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ ', substituent group ⁇
- Aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl substituted with group ⁇ , non-aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl substituted with substituent group ⁇ ', aromatics may be substituted with substituent group ⁇ .
- Aromatic heterocyclic sulfinyl aromatic carbocyclic sulfonyls optionally substituted with substituents ⁇ , non-aromatic carbocyclic sulfonyls optionally substituted with substituents ⁇ ', substituted with substituents ⁇
- Substituents ⁇ Halogen, hydroxy, carboxy, alkyloxy, haloalkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, sulfanyl, and cyano.
- Substituent group ⁇ Halogen, hydroxy, carboxy, cyano, alkyl which may be substituted with substituent group ⁇ , alkenyl which may be substituted with substituent group ⁇ , and may be substituted with substituent group ⁇ .
- alkylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇
- alkenylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇
- alkynylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇
- substituted with substituent group ⁇ Alkyl sulfanyl which may be substituted, alkenyl sulfanyl which may be substituted with the substituent group ⁇ , alkynyl sulfanyl which may be substituted with the substituent group ⁇ , alkyl sulphinyl which may be substituted with the substituent group ⁇
- Alkenyl sulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇
- alkynyl sulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇
- alkylsulfonyl optionally substituted with substituent group ⁇
- substituted with substituent group ⁇ May be alkenylsulfonyl, optionally substituted with substituent group ⁇ , alkyny
- Substituent group ⁇ Substituent group ⁇ , alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkenylcarbonyl and alkynylcarbonyl.
- Substituent group ⁇ ' Substituent group ⁇ and oxo.
- substituents on the "aromatic carbocycle” and “aromatic heterocycle” of the above include the following substituent group B.
- An atom at an arbitrary position on the ring may be bonded to one or more groups selected from the following substituent group B.
- Substituent group B Halogen, hydroxy, carboxy, formyl, formyloxy, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, nitroso, azide, hydrazino, ureido, amidino, guanidine, penta Fluorothio, trialkylsilyl, Alkyl which may be substituted with the substituent group ⁇ , alkenyl which may be substituted with the substituent group ⁇ , alkynyl which may be substituted with the substituent group ⁇ , and may be substituted with the substituent group ⁇ .
- Alkylsulfonyl which may be substituted with ⁇ alkenylsulfonyl which may be substituted with the substituent group ⁇ , alkynylsulfonyl which may be substituted with the substituent group ⁇ , Amino acid may be substituted with the substituent group ⁇ , imino may be substituted with the substituent group ⁇ , carbamoyl may be substituted with the substituent group ⁇ , and may be substituted with the substituent group ⁇ .
- Aromatic carbocyclic carbonyloxy which may be substituted with group ⁇ , non-aromatic carbocyclic carbonyloxy which may be substituted with substituent group ⁇ ', aromatic complex which may be substituted with substituent group ⁇ .
- Non-aromatic carbocyclic carbonyls may be, aromatic heterocyclic carbonyls may be substituted with substituent group ⁇ , non-aromatic heterocyclic carbonyls may be substituted with substituents ⁇ ', substituents group.
- Aromatic carbocyclic alkyloxy which may be substituted, non-aromatic carbocyclic alkyloxy which may be substituted with the substituent group ⁇ ', aromatic heterocyclic alkyloxy which may be substituted with the substituent group ⁇ .
- Non-aromatic heterocyclic alkyloxy which may be substituted with substituent group ⁇ '
- aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl which may be substituted with substituent group ⁇ , substituted with substituent group ⁇ '.
- Non-aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇
- aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ '
- non-aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇
- Aromatic carbocyclic alkyl oxyalkyl optionally substituted with substituent group ⁇
- Non-aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl which may be substituted with substituent group ⁇ '
- aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl which may be substituted with substituent group ⁇ , substituted with substituent group ⁇ '.
- Aromatic heterocyclic sulfanyl that may be substituted with group ⁇ , non-aromatic heterocyclic sulfanyl that may be substituted with substituent group ⁇ ', aromatic carbocyclic sulfinyl that may be substituted with substituent group ⁇ .
- Non-aromatic carbocyclic sulfinyl which may be substituted with substituent group ⁇ '
- aromatic heterocyclic sulfinyl which may be substituted with substituent group ⁇
- non-aromatic ring sulfinyl which may be substituted with substituent group ⁇ '.
- Aromatic heterocyclic sulfinyl, aromatic carbocyclic sulfonyls optionally substituted with substituents ⁇ , non-aromatic carbocyclic sulfonyls optionally substituted with substituents ⁇ ', substituted with substituents ⁇ May be aromatic heterocyclic sulfonyls and non-aromatic heterocyclic sulfonyls optionally substituted with substituents ⁇ '.
- substituents on the "non-aromatic carbocycle” and “non-aromatic heterocycle” of the “substituted non-aromatic heterocycle” include the following substituent group C.
- An atom at an arbitrary position on the ring may be bonded to one or more groups selected from the following substituent group C.
- Substituent group C Substituent group B and oxo.
- non-aromatic carbocycle and “non-aromatic heterocycle” are substituted with “oxo”, it means a ring in which two hydrogen atoms on a carbon atom are substituted as follows.
- substituents of "substituted amino”, “substituted imino”, “substituted carbamoyl” and “substituted sulfamoyl” include the following substituent group D. It may be substituted with 1 or 2 groups selected from the substituent group D.
- Substituent group D Halogen, hydroxy, carboxy, cyano, alkyl which may be substituted with substituent group ⁇ , alkenyl which may be substituted with substituent group ⁇ , and may be substituted with substituent group ⁇ .
- alkylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇
- alkenylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇
- alkynylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇
- substituted with substituent group ⁇ Alkyl sulfanyl which may be substituted, alkenyl sulfanyl which may be substituted with the substituent group ⁇ , alkynyl sulfanyl which may be substituted with the substituent group ⁇ , alkyl sulphinyl which may be substituted with the substituent group ⁇
- Alkenyl sulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇
- alkynyl sulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇
- alkylsulfonyl optionally substituted with substituent group ⁇
- substituted with substituent group ⁇ May be alkenylsulfonyl, optionally substituted with substituent group ⁇ , alkyny
- Sulfamoyl An aromatic carbocyclic group which may be substituted with a substituent group ⁇ , a non-aromatic carbocyclic group which may be substituted with a substituent group ⁇ ', and an aromatic group which may be substituted with a substituent group ⁇ .
- substituent of the "substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group" in R1 include, for example. Oxo; tioxo; halogen; cyano; nitro; carboxy; Substituted or unsubstituted carbamoyl; Substituted or unsubstituted alkyl; Substituted or unsubstituted alkyloxy; Substituted or unsubstituted alkylcarbonyl; Substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl; Substituted or unsubstituted alkylsulfanyl; Substituted or unsubstituted amino; Substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic groups; Substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic groups; Substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic groups; Substituted or unsubstit
- substituent of the "substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group" in R1 include, for example. Oxo; tioxo; halogen; cyano; nitro; carboxy; Substituent carbamoyl (alkyl, alkylaminoalkyl, non-aromatic carbocyclic group as substituents); unsubstituted carbamoyl; Substituent alkyl (halogen, hydroxy as substituents); unsubstituted alkyl; Unsubstituted alkyloxy; Unsubstituted alkylcarbonyl; Unsubstituted alkyloxycarbonyl; Unsubstituted alkyl sulfanyl; Substituted amino (substituted groups include alkyl, alkylcarbonyl, hydroxyalkyl); Substituent aromatic carbocyclic group (halogen as a substituent); unsubstituted aromatic carbocycl
- substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group" in R1 include, for example. Halogen; Cyano; Hydroxy; Substituted or unsubstituted alkyl; Substituted or unsubstituted alkyloxy; Substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl; Substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic groups; may be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group" in R1 include, for example. Halogen; Cyano; Hydroxy; Substituent alkyl (substituted groups include halogen, hydroxy, carbamoyl, aromatic carbocyclic group, non-aromatic carbocyclic group); unsubstituted alkyl; Unsubstituted alkyloxy; Unsubstituted alkyloxycarbonyl; Unsubstituted aromatic carbocyclic groups; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted carbamoyl" in R1 include, for example.
- substituent of the "substituted or unsubstituted carbamoyl" in R1 include, for example.
- Substituent alkyl aromatic carbocyclic group as substituent
- unsubstituted alkyl unsubstituted amino
- substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group" in R2 include, for example. Halogen; Cyano; Substituted or unsubstituted alkyl; substituted or unsubstituted alkyloxy; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group" in R2 include, for example. Halogen; Cyano; Substituted alkyl (halogen as a substituent); unsubstituted alkyl; Substituted alkyloxy (halogen as a substituent, aromatic carbocyclic group); unsubstituted alkyloxy; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the “substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group” in R2 include, for example. Halogen; It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group" in R2 include, for example. Halogen; substituted or unsubstituted alkyl; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group" in R2 include, for example. Halogen; unsubstituted alkyl; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group" in R3 include , for example. Halogen; cyano; hydroxy; carboxy; Substituted or unsubstituted alkyl; Substituted or unsubstituted alkynyl; Substituted or unsubstituted alkyloxy; Substituted or unsubstituted alkylcarbonyl; Substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl; Substituted or unsubstituted alkylsulfanyl; Substituted or unsubstituted alkylsulfinyl; Substituted or unsubstituted alkylsulfonyls; Substituted or unsubstituted amino; Substituted or unsubstituted carbamoyl; Substituted or unsubstituted non-aromatic carb
- substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group" in R3 include , for example. Halogen; cyano; hydroxy; carboxy; Substituted alkyl (halogen as a substituent); unsubstituted alkyl; Unsubstituted alkynyl; Substituent alkyloxy (substituted groups include halogen, hydroxy, carboxy, alkyloxy, alkyloxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, alkylamino, aromatic carbocyclic groups); unsubstituted alkyloxy; Substituted alkylcarbonyl (amino as a substituent); Unsubstituted alkyloxycarbonyl; Unsubstituted alkyl sulfanyl; Unsubstituted alkyl sulfinyl; Unsubstituted alkyl sulfonyl; Substi
- substituent of the "substituted or unsubstituted non - aromatic carbocyclic group" in R3 include, for example. Hydroxy; substituted or unsubstituted alkyloxy; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted non - aromatic carbocyclic group" in R3 include, for example. Hydroxy; unsubstituted alkyloxy; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group" in R3 include , for example. Halogen; hydroxy; Substituted or unsubstituted alkyl; Substituted or unsubstituted alkyloxy; Substituted or unsubstituted amino; Substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic groups; Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic groups; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group" in R3 include , for example. Halogen; hydroxy; Substituent alkyl (substituted groups include halogen, hydroxy, alkyloxy, haloalkyloxy, alkylamino, alkylcarbonylamino, alkylcarbamoyl, alkylsulfonyl, non-aromatic carbocyclic group, non-aromatic heterocyclic group); Alkyl; Unsubstituted alkyloxy; Substituted amino (substituted groups include alkyl, alkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl); unsubstituted amino; Substitutable non-aromatic carbocyclic groups (substituted groups include halogen and hydroxy); unsubstituted non-aromatic carbocyclic groups; Substituent non-aromatic heterocyclic group (alkylcarbon
- substituent of the "substituted or unsubstituted non - aromatic heterocyclic group" in R3 include, for example. Halogen; oxo; Substituted or unsubstituted alkyl; Substituted or unsubstituted alkyloxy; Substituted or unsubstituted amino; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted non - aromatic heterocyclic group" in R3 include, for example. Halogen; oxo; Substituted alkyl (carbamoyl as a substituent); unsubstituted alkyl; Unsubstituted alkyloxy; Substituted amino (alkylcarbonyl as a substituent); Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group" in R1 include, for example. halogen; Cyano; Hydroxy; Substituted or unsubstituted alkyl; Substituted or unsubstituted alkynyl; Substituted or unsubstituted alkyloxy; Substituted or unsubstituted amino; Substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl; Substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic groups; Substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic groups; Substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic groups; may be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituents of the "substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group" in R1 include, for example. halogen; Cyano; Hydroxy; Substituent alkyl (as substituents are halogen, hydroxy, alkyloxy, alkyloxycarbonyl, carbamoyl; may be substituted with one or more groups selected from these); unsubstituted alkyl; Unsubstituted alkynyl; Unsubstituted alkyloxy; Substituted amino (alkyl as a substituent); unsubstituted amino; Unsubstituted alkyloxycarbonyl; Unsubstituted aromatic carbocyclic groups; Unsubstituted, non-aromatic carbocyclic groups; Substituted aromatic heterocyclic groups (the substituents include alkyl); It may be substituted with one or more groups selected from these.
- the substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group" in R1 is halogen;
- Substituent alkyl as substituents are halogen, hydroxy, alkyloxy, alkyloxycarbonyl, carbamoyl; may be substituted with one or more groups selected from these); unsubstituted alkyl; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- Halogen unsubstituted alkyl, unsubstituted alkenyl, unsubstituted alkynyl, haloalkyl and unsubstituted alkyloxy; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group" in R1 include, for example. Oxo; Chioxo; halogen; Cyano; Carboxy; Substituted or unsubstituted carbamoyl; Substituted or unsubstituted alkyl; Substituted or unsubstituted alkyloxy; Substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic groups; Substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic groups; Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic groups; It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group" in R1 include, for example. Oxo; Chioxo; halogen; Cyano; Carboxy; Substituent carbomoyl (as a substituent, an alkyl, an alkylaminoalkyl, a non-aromatic carbocyclic group, an alkyl aromatic heterocyclic group alkyl; may be substituted with one or more groups selected from these); non- Substituted carbamoyl; Substituent alkyl (halogen as a substituent), unsubstituted alkyl; Unsubstituted alkyloxy; Unsubstituted aromatic carbocyclic groups; Substituent aromatic heterocyclic group (alkyl as substituent); unsubstituted aromatic heterocyclic group; An unsubstituted non-aromatic heterocyclic group; may be mentioned. It may be substituted with one or more
- substituent of the "substituted or unsubstituted carbamoyl" in R1 include, for example. Substituted or unsubstituted alkyl; Substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic groups; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted carbamoyl" in R1 include, for example.
- An unsubstituted alkyl; an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group; can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted amino" in R1 include, for example. Unsubstituted alkyl; unsubstituted alkylcarbonyl; unsubstituted alkyloxycarbonyl; unsubstituted alkylaminocarbonyl; unsubstituted alkylsulfonyl; It may be substituted with one or more groups selected from these.
- R1 As one embodiment, as the substituent of the "substituted or unsubstituted amino" in R1 , Unsubstituted alkyl; It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group" in R2 include, for example. halogen; Cyano; Nitro; Hydroxy; Substituted or unsubstituted alkyl; Substituted or unsubstituted alkenyl; Substituted or unsubstituted alkynyl; Substituted or unsubstituted alkyloxy; Substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl; Substituted or unsubstituted amino; Substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic groups; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group" in R2 include, for example. halogen; Cyano; Nitro; Hydroxy; Substituent alkyl (as the substituent, halogen, hydroxy, aromatic carbocyclic group, halogen aromatic carbocyclic group, hydroxyalkyl aromatic carbocyclic group, alkyl aromatic heterocyclic group; 1 selected from these.
- unsubstituted alkyl Unsubstituted alkenyl; Unsubstituted alkynyl; Substituent alkyloxy (as the substituent, halogen, hydroxy, halogen aromatic carbocyclic group, non-aromatic carbocyclic group; may be substituted with one or more groups selected from these); unsubstituted alkyl Oxy; Unsubstituted alkyloxycarbonyl; Substituted amino (alkylcarbonyl as a substituent); unsubstituted amino; An unsubstituted non-aromatic carbocyclic group; It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group" in R2 halogen; Cyano; Substituent alkyl (as the substituent, halogen, hydroxy, aromatic carbocyclic group, halogen aromatic carbocyclic group, hydroxyalkyl aromatic carbocyclic group, alkyl aromatic heterocyclic group; 1 selected from these. It may be substituted with the above groups); unsubstituted alkyl; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group" in R2 halogen; Cyano; Substituted alkyl (halogen as a substituent); unsubstituted alkyl; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group" in R2 include halogen; It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituents of the "substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group" in R2 include, for example. Halogen; cyano; substituted or unsubstituted alkyl; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituents of the "substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group" in R2 include, for example. Halogen; cyano; unsubstituted alkyl; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group" in R2 include, for example. Halogen; substituted or unsubstituted alkylcarbonyl; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group" in R2 include, for example. Halogen; substituted alkylcarbonyl (haloalkylcarbonylamino as a substituent); Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group" in R3 include , for example. halogen; Hydroxy; Carboxy; Substituted or unsubstituted alkyl; Substituted or unsubstituted alkyloxy; Substituted or unsubstituted alkylsulfonyls; Substituted or unsubstituted dialkyl sulfoxyiminyl; Substituted or unsubstituted cyclic sulfoxyiminyl; Substituted or unsubstituted amino; Substituted or unsubstituted carbamoyl; Substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic groups; Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic groups; Substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy; Substituted or unsub
- substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group" in R3 include , for example. halogen; Hydroxy; Carboxy; Substituted alkyl (halogen as a substituent); unsubstituted alkyl; Substituent alkyloxy (substituted groups include halogen, hydroxy, carboxy, alkyloxy, alkyloxycarbonyl, alkylcarbamoyl; may be substituted with one or more groups selected from these); unsubstituted alkyloxy; Unsubstituted alkyl sulfonyl; Unsubstituted dialkyl sulfoxyiminyl; Unsubstituted cyclic sulfoxyiminyl; Substituted amino (alkylsulfonyl as a substituent); Substituted carbamoyl (alkyl as a substituent); Unsubstituted aromatic heterocyclic
- substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group" in R3 halogen; Hydroxy; Unsubstituted alkyloxy; Unsubstituted dialkyl sulfoxyiminyl; Unsubstituted cyclic sulfoxyiminyl; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group" in R3 halogen; Unsubstituted alkyloxy; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted non - aromatic carbocyclic group" in R3 include, for example. halogen; Substituted or unsubstituted alkyloxy; Substituted or unsubstituted amino; Substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic groups; Substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic groups; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the “substituted or unsubstituted non - aromatic carbocyclic group” in R3 include, for example. halogen; Unsubstituted alkyloxy; Substituent Amino (as a substituent, an alkyloxycarbonyl, an aromatic heterocyclic group, a halogenated aromatic heterocyclic group, a dihalogenated aromatic heterocyclic group, an alkyl aromatic heterocyclic group, a dialkyl aromatic heterocycle Formula group, haloalkyl aromatic heterocyclic group, alkyloxy aromatic heterocyclic group, dialkyloxy aromatic heterocyclic group, non-aromatic carbocyclic group aromatic heterocyclic group; one or more selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group" in R3 include , for example. halogen; Cyano; Substituted or unsubstituted alkyl; Substituted or unsubstituted alkyloxy; Substituted or unsubstituted amino; Substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic groups; Substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic groups; Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic groups; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituents of the "substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group" in R3 include , for example. halogen; Cyano;
- Substituent alkyl (substituted groups include halogen, hydroxy, cyano, carboxy, alkyloxy, haloalkyloxy, alkyloxycarbonyl, amino, alkylamino, alkylcarbamoyl, substituted carbamoyl (substituents: alkyloxyalkyl and alkyl), substituted carbamoyl (substituents: alkyloxyalkyl and alkyl)
- alkylsulfonyl non-aromatic carbocyclic group, cyano non-aromatic carbocyclic group, hydroxy non-aromatic carbocyclic group, amino non-aromatic carbocyclic group Group, alkyl
- Substitutable non-aromatic carbocyclic group (as a substituent, halogen, hydroxy, amino; may be substituted with one or more groups selected from these); unsubstituted non-aromatic carbocyclic group; Unsubstituted aromatic heterocyclic groups;
- Substituent non-aromatic heterocyclic group (substituents include oxo, alkyl, alkylcarbonyl; may be substituted with one or more groups selected from these); unsubstituted non-aromatic heterocyclic group; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- Substituent alkyl substituted groups include halogen, hydroxy, cyano, carboxy, alkyloxy, haloalkyloxy, alkyloxycarbonyl, amino, alkylamino, alkylcarbamoyl, substituted carbamoyl (substituents: alkyloxyalkyl and alkyl), substituted carbamoyl (substituents: alkyloxyalkyl and alkyl).
- Substituents non-aromatic carbocyclic groups and alkyl), alkylsulfonyls, non-aromatic carbocyclic groups, hydroxy non-aromatic carbocyclic groups, alkyl non-aromatic heterocyclic groups, non-aromatic carbocyclic groups; It may be substituted with one or more groups selected from these); unsubstituted alkyl; Substituent amino (substituted groups include alkyl, haloalkyl, non-aromatic carbocyclic group alkyl, alkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, non-aromatic carbocyclic group; substituted with one or more groups selected from these.
- Substitutable non-aromatic carbocyclic group (as a substituent, halogen, hydroxy, amino; may be substituted with one or more groups selected from these); unsubstituted non-aromatic carbocyclic group; Unsubstituted aromatic heterocyclic groups;
- Substituent non-aromatic heterocyclic group (substituents include oxo, alkyl, alkylcarbonyl; may be substituted with one or more groups selected from these); unsubstituted non-aromatic heterocyclic group; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group" in R3 for example, halogen;
- Substituent alkyl (as a substituent is a halogen, a non-aromatic carbocyclic group; may be substituted with one or more groups selected from these); unsubstituted alkyl;
- Substituted amino (alkyl as a substituent); unsubstituted amino; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted non - aromatic heterocyclic group" in R3 include, for example. halogen; Oxo; Substituted or unsubstituted alkyl; Substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl; Substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic groups; Substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic groups; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted non - aromatic heterocyclic group" in R3 include, for example. halogen; Oxo; Unsubstituted alkyl; Unsubstituted alkyloxycarbonyl; Substituted aromatic carbocyclic group (halogen as a substituent); Unsubstituted aromatic heterocyclic groups; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted alkyl" in R3 include , for example. halogen; Substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic groups; Substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic groups; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted alkyl" in R3 include , for example. halogen; Substituent aromatic carbocyclic group (as the substituent, halogen, hydroxy; may be substituted with one or more groups selected from these); unsubstituted aromatic carbocyclic group; Unsubstituted, non-aromatic carbocyclic groups; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted alkyl" in R7 include, for example. halogen; Hydroxy; Unsubstituted alkyloxy; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted alkyl" in R6 include, for example. halogen; Hydroxy; Unsubstituted alkyloxy; It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituent of the "substituted or unsubstituted alkyl" in R 6' for example, halogen; Hydroxy; Unsubstituted alkyloxy; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituents of the "substituted or unsubstituted alkyl" in R5a include, for example. halogen; Hydroxy; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituents of the "substituted or unsubstituted alkyl" in R5b include, for example. halogen; Hydroxy; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituents of the "substituted or unsubstituted alkyl" in R4a include, for example. halogen; Hydroxy; Unsubstituted alkyloxy; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- substituents of the "substituted or unsubstituted alkyl" in R4b include, for example. halogen; Hydroxy; Unsubstituted alkyloxy; Can be mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
- Equation (I) In the compounds represented by, Y, R 7 , R 1 , R 2 , R 3 , -X-, R 6 , R 6' , m, R 5a , R 5b , n, R 4a , R 4b , Z, R. Preferred embodiments of 1a , R 1b and R 1c are shown below. Examples of the compound represented by the formula (I) are examples of all combinations of the specific examples shown below. In the present specification, “may be substituted with the substituent group ⁇ " means “may be substituted with one or more groups selected from the substituent group ⁇ ". The same applies to the substituent groups ⁇ 1, ⁇ 2, ⁇ 3, ⁇ 4, ⁇ 5 and ⁇ '.
- Examples of Y include N and CR 7 (hereinafter referred to as AA-1). As Y, N is mentioned (hereinafter, referred to as AA-2). Y includes CH (hereinafter referred to as AA-3). Examples of R7 include a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as AA-4). Examples of R 7 include a hydrogen atom (hereinafter referred to as AA-5).
- R 1 examples include a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted carbamoyl or a substituted or unsubstituted amino (hereinafter, A-). 1).
- R 1 examples include a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, and a substituted or unsubstituted carbamoyl (hereinafter referred to as A-2).
- R 1 examples include a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group (hereinafter referred to as A-3). Examples of R 1 include substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic groups (hereinafter referred to as A-4). Examples of R 1 include substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic groups (hereinafter referred to as A-5).
- R 1 is a substituted or unsubstituted 5-membered non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 6-membered non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 10-membered non-aromatic heterocyclic group, a substituted.
- Examples include heterocyclic groups (hereinafter referred to as A-6).
- R 1 is a 5-membered non-aromatic heterocyclic group substituted with oxo and further substituted with one or more groups, a six-membered group optionally substituted with oxo and further substituted with one or more groups.
- an unsubstituted 6-membered aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 9-membered aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 10-membered aromatic heterocyclic group can be mentioned (hereinafter referred to as A-7).
- R 1 is a 5-membered non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with a substituent group C, a 6-membered non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with a substituent group C, and a substituent group C.
- R1 is a 5-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with oxo and further substituted with substituent group C, 6-membered optionally substituted with oxo and further substituted with substituent group C.
- Non-aromatic heterocyclic group, 10-membered non-aromatic heterocyclic group substituted with oxo and further substituted with substituent group C, 5-membered aromatic group may be substituted with substituent group B.
- Examples thereof include a 10-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with (hereinafter referred to as A-9).
- R1 is a 5-membered non-aromatic heterocyclic group which is substituted with oxo and may be further substituted with a substituent group ⁇ 2, a 6-membered group which may be substituted with oxo and further substituted with a substituent group ⁇ 2.
- Non-aromatic heterocyclic group 10-membered non-aromatic heterocyclic group substituted with oxo and further substituted with substituent group ⁇ 2, 5-membered aromatic group optionally substituted with substituent group ⁇ 1 Heterocyclic group, 6-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with substituent group ⁇ 1, 9-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with substituent group ⁇ 1, or substituent group ⁇ 1
- Examples thereof include a 10-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with (hereinafter referred to as A-10).
- Substituent group ⁇ 1 Halogen, cyano, nitro, hydroxy, carboxy, Carbamoyl which may be substituted with substituent group ⁇ ', Alkyl which may be substituted with substituent group ⁇ ', Substituent group ⁇ '. Alkenyl which may be substituted, alkynyl which may be substituted with the substituent group ⁇ ', alkyloxy which may be substituted with the substituent group ⁇ ', alkenyloxy which may be substituted with the substituent group ⁇ '.
- Alkinyloxy which may be substituted with the substituent group ⁇ ' Alkynylcarbonyl which may be substituted with the substituent group ⁇ ', Alkenylcarbonyl which may be substituted with the substituent group ⁇ ', Substituent group ⁇ It may be substituted with alkynylcarbonyl which may be substituted with', alkyloxycarbonyl which may be substituted with the substituent group ⁇ ', or alkenyloxycarbonyl which may be substituted with the substituent group ⁇ '.
- alkylsulfanyl optionally substituted with substituent group ⁇ ', alkenylsulfanyl optionally substituted with substituent group ⁇ ', alkynylsulfanyl optionally substituted with substituents ⁇ ', substituted Amino optionally substituted with group ⁇ ', aromatic carbocyclic group optionally substituted with substituent group ⁇ ', aromatic heterocyclic group optionally substituted with substituent group ⁇ '.
- R1 is a 5-membered non-aromatic heterocyclic group substituted with oxo and further substituted with substituent group C, 6-membered optionally substituted with oxo and further substituted with substituent group C.
- R1 is a 5-membered non-aromatic heterocyclic group substituted with oxo and further substituted with a substituent group ⁇ 2, a 6-membered group optionally substituted with oxo and further substituted with a substituent group ⁇ 2.
- A-12 examples thereof include a non-aromatic heterocyclic group or a 10-membered non-aromatic heterocyclic group substituted with oxo and further substituted with a substituent group ⁇ 2 (hereinafter referred to as A-12).
- R1 is substituted with a 5-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with the substituent group B, a 6-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with the substituent group B, and a substituent group B.
- substituent group B examples thereof include a 9-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted, or a 10-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with the substituent group B (hereinafter referred to as A-13).
- R1 is substituted with a 5-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with the substituent group ⁇ 1, a 6-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with the substituent group ⁇ 1, and a substituent group ⁇ 1.
- R 1 is a substituted or unsubstituted dihydropyridinyl, a substituted or unsubstituted dihydropyrimidinyl, a substituted or unsubstituted dihydropyridadinyl, a substituted or unsubstituted dihydropyrazinyl, a substituted or unsubstituted dihydroki.
- R 1 is substituted or unsubstituted oxodihydropyridinyl, substituted or unsubstituted oxodihydropyrimidinyl, substituted or unsubstituted oxodihydropyrazinyl, substituted or unsubstituted oxodihydroquinolinyl, substituted or unsubstituted.
- R 1 examples include substituted or unsubstituted dihydropyridinyl (hereinafter referred to as A-17).
- R1 examples include dihydropyridinyl which may be substituted with the substituent group ⁇ 2 (hereinafter referred to as A-18).
- Examples of R 1 include substituted or unsubstituted dihydronaphthyldinyl (hereinafter referred to as A-19).
- Examples of R1 include dihydronaphthyldinyl which may be substituted with the substituent group ⁇ 2 (hereinafter referred to as A-20).
- R 1 examples include substituted or unsubstituted triazolyl (hereinafter referred to as A-21).
- R1 examples include triazolyl substituted with one or more substituents selected from the substituent group ⁇ 1 (hereinafter referred to as A-22).
- Examples of R 1 include alkyl-substituted triazolyl (hereinafter referred to as A-23).
- Examples of R 1 include unsubstituted triazolyl (hereinafter referred to as A-24).
- Examples of R1 include substituted or unsubstituted pyridinyl (hereinafter referred to as A-25).
- Examples of R1 include pyridinyl substituted with one or more substituents selected from the substituent group ⁇ 1 (hereinafter referred to as A-26).
- R1 examples include pyridinyl substituted with one or more substituents selected from the substituent group ⁇ 4 (hereinafter referred to as A-27).
- Substituent group ⁇ 4 Halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl and alkyloxy
- R 1 includes unsubstituted pyridinyl (hereinafter referred to as A-28).
- Examples of R 1 include substituted or unsubstituted isoquinolinyl (hereinafter referred to as A-29).
- R1 examples include isoquinolinyl substituted with one or more substituents selected from the substituent group ⁇ 1 (hereinafter referred to as A-30).
- R 1 examples include unsubstituted isoquinolinyl (hereinafter referred to as A-31).
- R 1 is the formula: (In the formula, Z is CR 1b or N; R 1a is a hydrogen atom, halogen, substituted or unsubstituted alkyl; R1b is a hydrogen atom, halogen, carboxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl.
- R1c is a hydrogen atom, halogen, carboxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl.
- R 1 is the formula: (In the formula, R 1a , R 1b and R 1c have the same meaning as A-32 above. Z is CR 1b and R 1b and R 1c may be combined with the carbon atom to be bonded to form a substituted or unsubstituted aromatic carbocycle or a substituted or unsubstituted aromatic heterocycle). (Hereinafter referred to as A-33).
- R 1 is the formula: (In the equation, R 1a is a hydrogen atom, Z is CR 1b , and R 1b is a hydrogen atom, a halogen, an alkyl, a haloalkyl, a hydroxyalkyl, a carbamoyl, an alkylcarbamoyl, and R 1c is a group represented by (hydrogen atom) (hereinafter referred to as A-34).
- R 1 is the formula: (In the formula, R 1a is a hydrogen atom, Z is CH, and R 1c is a hydrogen atom).
- R 1 is the formula: (In the formula, R 1d is a substituted or unsubstituted alkyl), and examples thereof include groups (hereinafter referred to as A-36).
- R 1 is the formula: (In the formula, R 1d is an unsubstituted alkyl), and examples thereof include groups (hereinafter referred to as A-37).
- R 1 is the formula: (In the formula, R 1e includes a group represented by halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkyloxy, amino or alkylamino) (hereinafter referred to as A-38).
- R 1 is the formula: (In the formula, R 1e is a halogen or an unsubstituted alkyl), and examples thereof include groups (hereinafter referred to as A-39).
- R 2 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic complex. Examples thereof include a cyclic group or a substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as B-1).
- R 2 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group (excluding paramonofluorophenyl, paramonochlorophenyl and paramonomethylphenyl), a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or non-substituted. Examples thereof include a substituted aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group (hereinafter referred to as B-2).
- R2 is a substituted or unsubstituted 6, 10 or 14-membered aromatic carbocyclic group (excluding paramonofluorophenyl, paramonochromophenyl and paramonomethylphenyl), substituted or unsubstituted 5, 6, 9 Alternatively, a 10-membered non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted 5,6,9 or 10-membered aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted 5,6,9 or 10-membered non-aromatic heterocyclic group.
- the group is mentioned (hereinafter, referred to as B-3-1).
- R2 is a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic carbocyclic group (excluding paramonofluorophenyl, paramonochlorophenyl and paramonomethylphenyl), and a substituted or unsubstituted 6-membered non-aromatic carbocyclic group.
- Substituted or unsubstituted 9-10 member non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted 5-6 member aromatic heterocyclic group or substituted or unsubstituted 9-10 member non-aromatic heterocyclic group (Hereinafter referred to as B-3).
- R2 is a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic carbocyclic group (excluding paramonofluorophenyl, paramonochlorophenyl and paramonomethylphenyl), a substituted or unsubstituted 9-10 member non-aromatic carbocyclic ring.
- Examples include a formula group, a substituted or unsubstituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted 9 to 10-membered non-aromatic heterocyclic group (hereinafter referred to as B-4).
- R2 is a 6-membered aromatic carbocyclic group substituted with one halogen or cyano and further substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the substituent group G, or 1 Examples thereof include a 6-membered aromatic heterocyclic group substituted with 1 or 2 substituents selected from the substituent group G, which are substituted with 16 halogens or cyanos (hereinafter referred to as B-5).
- Substituent group G halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy and haloalkyloxy.
- R2 is a 6-membered aromatic substituted with metamonochromophenyl; metamonocyanophenyl; 1 halogen or cyano and further substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the substituent group G.
- B-15 6-membered aromatic carbocyclic groups substituted with one halogen or cyano and further substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the substituent group G (1).
- B-6 6-membered aromatic carbocyclic groups substituted with one halogen or cyano and further substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the substituent group G (1).
- B-6 6-membered aromatic carbocyclic groups substituted with one halogen or cyano and further substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the substituent group G (1).
- R2 are 6-membered aromatic carbocyclic groups substituted with one halogen or cyano and further substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the substituent group G'.
- Substituent group G' Halogen and cyano.
- R2 include a 6-membered aromatic carbocyclic group substituted with one halogen or cyano and further substituted with one or two substituents selected from the substituent group G (hereinafter, B-). 8).
- R2 include a 6-membered aromatic carbocyclic group substituted with one halogen or cyano and further substituted with one or two substituents selected from the substituent group G'(hereinafter, B). -9).
- R2 examples include phenyls substituted with one halogen or cyano and further substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the substituent group G (hereinafter referred to as B-10). ). Examples of R 2 include phenyl substituted with one halogen or cyano and further substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the substituent group G'(hereinafter referred to as B-11). do). Examples of R2 include phenyls substituted with one halogen or cyano and further substituted with one or two substituents selected from the substituent group G (hereinafter referred to as B-12).
- R2 examples include phenyls substituted with one halogen or cyano and further substituted with one or two substituents selected from the substituent group G'(hereinafter referred to as B-13).
- R2 examples include phenyl substituted with three halogens (hereinafter referred to as B-14).
- R 3 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic complex. Examples thereof include a cyclic group or a substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as C-1).
- R 3 is a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 10-membered non-aromatic carbocyclic group, and a substituted or unsubstituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group. , Substituted or unsubstituted 9-10-membered aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted 13-15 membered aromatic heterocyclic group or substituted or unsubstituted 3-20 member non-aromatic heterocyclic group. (Hereinafter referred to as C-2).
- Examples of R 3 include substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as C-33).
- R 3 is a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 10-membered non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group. , Substituted or unsubstituted 9 to 10-membered aromatic heterocyclic group or substituted or unsubstituted 3 to 10-membered non-aromatic heterocyclic group (hereinafter referred to as C-3).
- R 3 is a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted 9 to 10-membered aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted 9 to 10-membered non-aromatic heterocyclic group.
- C-4 substituted or unsubstituted 6-membered aromatic carbocyclic groups
- C-6 substituted or unsubstituted 9 to 10-membered aromatic heterocyclic groups or substituted or unsubstituted 9 to 10-membered non-aromatic heterocyclic groups
- R3 is a 6 -membered aromatic carbocyclic group which may be substituted with the substituent group B, and a 9-10-membered aromatic heterocyclic group or a substituent group C which may be substituted with the substituent group B. Examples thereof include 9-10 member non-aromatic heterocyclic groups which may be substituted with (hereinafter referred to as C-7). Examples of R3 include 6 -membered aromatic carbocyclic groups which may be substituted with the substituent group B (hereinafter referred to as C-8). R3 includes a 9-10 - membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with the substituent group B or a 9-10 member non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with the substituent group C.
- R3 include 6 -membered aromatic carbocyclic groups substituted with the substituent group ⁇ 3 (hereinafter referred to as C-10).
- Substituent group ⁇ 3 Halogen, cyano, hydroxy, carboxy, substituted alkyl (substituted group is halogen), unsubstituted alkyl, substituted alkyloxy (substituted group is halogen, hydroxy, carboxy, alkyloxy, alkyloxycarbonyl, Carbamoyl, alkylcarbamoyl, alkylamino, aromatic carbocyclic group), unsubstituted alkyloxy, substituted alkylcarbonyl (amino as substituent), unsubstituted alkyloxycarbonyl, unsubstituted alkylsulfanyl, unsubstituted alkylsulfinyl, non-substituted alkylsulfinyl Sub
- R 3 is a 6-membered aromatic carbocyclic group substituted with halogen and alkyloxy, dihydrobenzofuranyl optionally substituted with substituent group B, dihydrobenzofuranyl substituted with halogen, unsubstituted dihydro.
- substituent group B examples thereof include benzothiazolyl which may be substituted with, or benzoimidazolyl which may be substituted with the substituent group B (hereinafter referred to as C-11).
- R3 examples include a 6 -membered aromatic carbocyclic group substituted with halogen and alkyloxy (hereinafter referred to as C-12).
- Examples of R3 include dihydrobenzofuranyl which may be substituted with the substituent group B (hereinafter referred to as C-13).
- Examples of R3 include halogen - substituted dihydrobenzofuranyl (hereinafter referred to as C-14).
- Examples of R3 examples include unsubstituted dihydrobenzofuranyl (hereinafter referred to as C-15).
- examples of R3 include indazolyl which may be substituted with the substituent group C (hereinafter referred to as C-16).
- R3 examples include halogen- and alkyl - substituted indazolyl (hereinafter referred to as C-17). Examples of R3 include unsubstituted indazolyl ( hereinafter referred to as C-18). Examples of R3 include benzoxazolyl which may be substituted with the substituent group B (hereinafter referred to as C'-1). Examples of R3 include benzothiazolyl which may be substituted with the substituent group B (hereinafter referred to as C'-2). Examples of R3 include benzoimidazolyl which may be substituted with the substituent group B (hereinafter referred to as C'- 3 ).
- R3 examples include benzoxazolyl substituted with one or more groups selected from the substituent group ⁇ 5 (hereinafter referred to as C'-4).
- Substituent group ⁇ 5 Halogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, alkylcarbonylalkyl, alkylamino, and alkyloxycarbonylamino.
- Examples of R3 include unsubstituted benzoxazolyl (hereinafter referred to as C'-5).
- R3 examples include benzothiazolyl substituted with one or more groups selected from the substituent group ⁇ 5 (hereinafter referred to as C'-6).
- R3 examples include unsubstituted benzothiazolyl ( hereinafter referred to as C'-7).
- examples of R3 include benzoimidazolyl substituted with one or more groups selected from the substituent group ⁇ 5 (hereinafter referred to as C'-8).
- Examples of R3 include unsubstituted benzoimidazolyl ( hereinafter referred to as C'-9).
- R 3 is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic carbon.
- a cyclic group may be mentioned (hereinafter referred to as C-19).
- R3 include a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group (hereinafter referred to as C-20).
- R 3 is an aromatic heterocyclic formula substituted with one or more substituents selected from the substituent group d (substituent group d: substituted or unsubstituted alkyl; substituted or unsubstituted amino; and halogen). Examples thereof include a group or an unsubstituted aromatic heterocyclic group (hereinafter referred to as C-21).
- R 3 is a substituent group d'(substituent group d': substituted alkyl (substituent: halogen, non-aromatic carbocyclic group) or unsubstituted alkyl; substituted amino (substituent: alkyl) or unsubstituted amino; And, an aromatic heterocyclic group or an unsubstituted aromatic heterocyclic group substituted with one or more substituents selected from (halogen) can be mentioned (hereinafter referred to as C-22).
- R3 include an aromatic heterocyclic group substituted with an alkyl and a halogen or an unsubstituted aromatic heterocyclic group ( hereinafter referred to as C-23).
- R3 examples include aromatic heterocyclic groups substituted with alkyl and halogen ( hereinafter referred to as C-24).
- R3 examples include an aromatic heterocyclic group substituted with an unsubstituted alkyl and a halogen or an unsubstituted aromatic heterocyclic group ( hereinafter referred to as C-25).
- examples of R3 include an aromatic heterocyclic group substituted with an unsubstituted alkyl and a halogen ( hereinafter referred to as C-26).
- R3 examples include a 9 -membered aromatic heterocyclic group substituted with an unsubstituted alkyl and a halogen or an unsubstituted 9-membered aromatic heterocyclic group (hereinafter referred to as C-27).
- Examples of R3 include a 9 -membered aromatic heterocyclic group substituted with an unsubstituted alkyl and a halogen (hereinafter referred to as C-28).
- Examples of R3 include unsubstituted alkyl and halogen - substituted indazolyl (hereinafter referred to as C-29).
- R 3 is the formula: (In the formula, R 3a is a hydrogen atom or a halogen; R 3b is a substituted or unsubstituted alkyl), and examples thereof include groups (hereinafter referred to as C-30).
- R 3 is the formula: (In the formula, R 3a is a halogen; Examples of R 3b include a group represented by a substituted alkyl (substituent: a halogen or a non-aromatic carbocyclic group) or a unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as C-31).
- R 3 is the formula: (In the formula, R 3a is a halogen; Examples of R 3b include a group represented by a halogen-substituted alkyl or an unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as C-32).
- -X- may be -NR 6- , -CR 6 R 6'- , -O-, -S- or a single bond (hereinafter referred to as D-1).
- D-X- may be -NR 6- , -O- or a single bond (hereinafter referred to as D-2).
- -X- may be -NH- or a single bond (hereinafter referred to as D-4).
- Examples of -X- include -NH- (hereinafter referred to as D-3).
- Examples of m include 0, 1 or 2 (hereinafter referred to as F-1).
- F-2 For m, 0 or 1 can be mentioned (hereinafter referred to as F-2).
- For m, 0 is mentioned (hereinafter, referred to as F-3).
- each of R 5a may be a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as G-1).
- Each of R 5a independently includes a hydrogen atom (hereinafter referred to as G-2).
- each of R 5b may be a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as G'-1).
- Each of R 5b has a hydrogen atom (hereinafter referred to as G'-2).
- n may be 0, 1 or 2 (hereinafter referred to as H-1).
- n may be 0 or 1 (hereinafter referred to as H-2).
- H-3 For n, 0 is mentioned (hereinafter, referred to as H-3).
- R 4a may be a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as J-1).
- J-1 a hydrogen atom or an unsubstituted alkyl
- J-3 a hydrogen atom
- R 4b can be independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as J'-1).
- J'-2 a hydrogen atom
- R 4a and R 4b together form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocycle (hereinafter referred to as K-1).
- Equation (I) In the compound represented by, the following embodiments are exemplified. Examples of the compound represented by the formula (I) are examples of all combinations of the specific examples shown below.
- Y AA-2 is preferable.
- R1 A-5, A-6, A-7, A-9, A-10, A-13, A-14, A-15, A-16, A-21, A-22, A -23, A-25, A-26, A-27, A-28, A-36, A-37, A-38, or A-39 are preferred.
- R2 includes B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, or B-14. preferable.
- R 3 includes C-6, C-9, C-16, C-17, C-19, C-20, C-21, C-22, C-23, C-24, C-25, C. -26, C-27, C-28, C-29, C-30, C-31, or C-32 are preferred.
- D-3 is preferable.
- m F-2, F-3, or F-4 is preferable.
- R5a G-2 is preferable.
- R 5b G'-2 is preferable.
- n H-4 is preferable.
- R4a J-3 is preferable.
- R 4b J'-2 is preferable.
- A1 R1 is A-36, A-37, A-38, or A-39.
- R2 is B-12, B-13, or B-14, R3 is C- 30 , C-31, or C-32 and is m is F-2, F-3, or F-4.
- A2) R 1 is A-37, R2 is B-14, R3 is C- 32 and is m is F-4.
- the compounds represented by the formulas (I), formula (I') and formula (I'') are not limited to specific isomers, but all possible isomers (eg, keto-enol isomer, imine). -Contains enamin isomers, diastereoisomers, optical isomers, rotational isomers, etc.), racemates or mixtures thereof.
- a compound in which Y is N and X is NH in formula (I) includes the following tautomers.
- a compound in which Y is C and X is NH in formula (I) includes the following tautomers.
- compound (I-0113) includes the following tautomers.
- compound (I-0115) includes the following tautomers.
- One or more hydrogen, carbon and / or other atoms of the compounds of formula (I), formula (I') and formula (I'') are isotopes of hydrogen, carbon and / or other atoms, respectively. Can be replaced with. Examples of such isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and, respectively. 36 Like Cl, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included.
- the compounds represented by formulas (I), formula (I') and formula (I'') also include compounds substituted with such isotopes.
- the isotope-substituted compounds are also useful as pharmaceuticals and include all radiolabeled compounds of formula (I), formula (I') and formula (I'').
- the present invention also includes a "radiolabeling method" for producing the "radiolabeled body", and the "radiolabeled body” is useful as a tool for research and / or diagnosis in metabolic pharmacokinetics research, binding assay. Is.
- the crystal of the present invention may be a deuterium converter.
- the crystals of the present invention may be labeled with isotopes (eg, 3H , 14C , 35S , 125I , etc.).
- Radiolabels of the compounds of formula (I), formula (I') and formula (I'') can be prepared by methods well known in the art.
- the tritium-labeled compounds represented by the formulas (I), formula (I') and formula (I'') are subjected to a catalytic dehalogenation reaction using tritium to formula (I), formula (I') and formula (I'). It can be prepared by introducing tritium into a specific compound represented by the formula (I''). This method is suitable for compounds represented by formulas (I), formulas (I') and formulas (I'') in the presence or absence of suitable catalysts such as Pd / C, bases.
- the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
- Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I), formula (I') and formula (I'') include, for example, formula (I), formula (I') and formula (I'').
- alkali metals eg, lithium, sodium, potassium, etc.
- alkaline earth metals eg, calcium, barium, etc.
- magnesium transition metals
- transition metals eg, zinc, iron, etc.
- ammonia organic bases (eg, zinc, iron, etc.).
- inorganic acids eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitrate, carbonic acid, odor. Hydrochloric acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, etc.
- organic acids eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, Examples thereof include salts with mandelic acid, glutaric acid, malic acid, benzoic acid, phthalic acid, ascorbic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.).
- a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (IA) comprises, for example, the compound represented by the formula (IA) and a counter molecule or a counter ion, and any number of counter molecules or counter ions can be used. It may be included.
- the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (IA) refers to one that mediates an ionic bond by proton transfer between the compound and a counter molecule or a counter atom.
- the compounds represented by the formulas (I), (I') and (I ′′) of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof are solvates (eg, hydrates and the like), co-crystals and /. Alternatively, they may form polymorphs, and the invention also includes such various solvates, cocrystals and polymorphs.
- the "solvate” is coordinated with an arbitrary number of solvent molecules (eg, water molecule, etc.) with respect to the compounds represented by the formula (I), the formula (I') and the formula (I''). May be good.
- a crystal polymorph may be formed by recrystallizing the compound represented by the formula (I), the formula (I ′) and the formula (I ′′) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the term "crystal” means a solid in which the constituent atoms, ions, molecules, etc. are regularly arranged in three dimensions, and is distinguished from an amorphous solid that does not have such a regular internal structure.
- the crystal of the present invention may be a single crystal, a twin crystal, a polycrystal, or the like. Further, the “crystal” may have a “crystal polymorph” having the same composition but a different arrangement in the crystal, and is referred to as a "crystal morphology” including these.
- the compounds of formula (I), formula (I') and formula (I'') may be converted to these pharmaceutically acceptable salts or their pharmaceutically acceptable solvates. good.
- the crystals of the present invention may be any of these salts, hydrates, solvates, polymorphs of crystals, and even a mixture of two or more thereof is intended to be included within the scope of the invention. Will be done.
- the crystal morphology and crystallinity can be measured by many techniques including, for example, powder X-ray diffraction measurement, Raman spectroscopy, infrared absorption spectrum measurement, water absorption / desorption measurement, differential scanning calorimetry, and dissolution characteristics. can.
- cocrystal means, for example, that the compound represented by the formula (IB) and the counter molecule are regularly arranged in the same crystal lattice, and any number of counter molecules are used. May include. Further, the co-crystal means that the intermolecular interaction between the compound and the counter molecule is mediated by a non-covalent and non-ionic chemical interaction such as a hydrogen bond and a van der Waals force. Cocrystals are distinguished from salts in that the compound remains essentially uncharged or neutral. Cocrystals are distinguished from hydrates or solvates in that the counter molecule is not water or solvent.
- the complex containing the compound represented by the formula (IB) of the present invention includes, in a broad sense, a salt, a co-crystal and an inclusion compound, or a solvate thereof.
- the "solvate” is, for example, a compound represented by the formula (I), the formula (I'), the formula (I''), the formula (IA) and the formula (IB).
- it means a compound that is regularly arranged with an arbitrary number of solvent molecules.
- the solvent molecule include acetonitrile, chlorobenzene, chloroform, cyclohexane, 1,2-dichloroethane, dichloromethane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide and 1,4-dioxane.
- acetic acid anisol, 1-butanol, 2-butanol, n-butyl acetate, t-butylmethyl ether, cumene, dimethylsulfoxide, ethyl acetate, diethyl ether, ethyl formate, formate, heptane, isobutyl acetate, isopropyl acetate.
- the compounds represented by the formulas (I), the formula (I') and the formula (I''), or the pharmaceutically acceptable salts, cocrystals and complexes thereof are allowed to retain water by being left in the air. It may be absorbed and adsorbed water may adhere to it, or it may form hydrate.
- the compounds represented by the formulas (I), (I') and (I ′′) of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof may form prodrugs, and the present invention has various such compounds. Also includes prodrugs.
- a prodrug is a derivative of the compound of the invention having a chemically or metabolically degradable group, which is a compound of the invention that is pharmaceutically active in vivo by solvolysis or under physiological conditions.
- a prodrug is a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. under physiological conditions in vivo and converted into a compound represented by the formula (I), the formula (I'), and the formula (I'').
- Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985". Prodrugs may have activity in themselves.
- the compound represented by the formula (I), the formula (I') and the formula (I'') or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group, for example, a compound having a hydroxyl group and an appropriate acyl halide
- Prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting with the appropriate acid anhydrides, the appropriate sulfonyl chlorides, the appropriate sulfonylanhydrides and mixed hydrides or by reacting with a condensing agent. Is exemplified.
- Powder X-ray diffraction is one of the most sensitive analytical methods for measuring the crystal morphology and crystallinity of solids.
- X-rays When X-rays are applied to a crystal, they are reflected by the crystal lattice plane and interfere with each other, showing ordered diffraction lines corresponding to the period of the structure.
- the amorphous solid since the amorphous solid usually does not have an ordered repetition period in its structure, the diffraction phenomenon does not occur and it shows a broad XRPD pattern (also called a halo pattern) having no characteristics.
- the crystal morphology of the compounds represented by the formulas (IA) and (IB) can be identified by the powder X-ray diffraction pattern and the characteristic diffraction peak.
- the crystal morphology of the compounds represented by the formulas (IA) and (IB) can be distinguished from other crystal morphologies by the presence of characteristic diffraction peaks.
- the characteristic diffraction peaks used herein are peaks selected from the observed diffraction patterns.
- the characteristic diffraction peak is preferably selected from about 10 in the diffraction pattern, more preferably about 5, and even more preferably about 3.
- a peak that is confirmed in the crystal and is not confirmed in other crystals is a characteristic peak that is preferable for identifying the crystal, rather than the intensity of the peak. With such characteristic peaks, one or two peaks can characterize the crystal. If the charts obtained by measurement are compared and these characteristic peaks match, it can be said that the powder X-ray diffraction patterns substantially match.
- the diffraction angle (2 ⁇ ) in powder X-ray diffraction may have an error within the range of ⁇ 0.2 °, so the value of the diffraction angle in powder X-ray diffraction may be a value within the range of ⁇ 0.2 °. It needs to be understood as including. Therefore, the present invention includes not only crystals in which the diffraction angles of the peaks in powder X-ray diffraction completely match, but also crystals in which the diffraction angles of the peaks match with an error of about ⁇ 0.2 °.
- Single crystal structure analysis One of the methods for identifying a crystal is to obtain crystallographic parameters in the crystal, atomic coordinates (values indicating the spatial positional relationship of each atom), and a three-dimensional structural model. See Toshio Sakurai's "Guide to X-ray Structure Analysis” published by Shokabo (1983), Stout &Jensen's X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968). Single crystal structure analysis is useful in identifying crystal structures of complexes, salts, optical isomers, tautomers, and geometric isomers as in the present invention.
- Raman spectra show the vibrational characteristics of molecules or complex systems. Its origin is inelastic collisions between molecules and photons, which are particles of light containing light rays. Collisions between molecules and photons result in the exchange of energy, resulting in a change in energy, which in turn changes the wavelength of the photon. That is, since the Raman spectrum is a spectral line having an extremely narrow wavelength emitted when a photon is incident on the target molecule, a laser or the like is used as a light source. The wavelength of each Raman line is represented by the wavenumber shift from the incident light, which is the difference between the reciprocal of the wavelength of the Raman line and the incident light.
- the Raman spectrum measures the vibrational state of a molecule, which is determined by its molecular structure.
- the Raman spectrum peak (cm -1 ) may have an error within the range of ⁇ 2 cm -1
- the above Raman spectrum peak value is understood to include the numerical value within the range of about ⁇ 2 cm -1 .
- the present invention includes not only crystals in which Raman spectrum peaks in the Raman spectrum completely match, but also crystals in which Raman spectrum peaks match with an error of about ⁇ 2 cm -1 .
- DSC Different Scanning Calorimetry
- DSC is one of the main measurement methods for thermal analysis, and is a method for measuring the thermal properties of a substance as an aggregate of atoms and molecules.
- a differential scanning calorimetry is obtained by measuring the change in calorie over temperature or time of the pharmaceutically active ingredient by DSC and plotting the obtained data against temperature or time. From the differential scanning calorimetry curve, it is possible to obtain information on the onset temperature at which the pharmaceutical active ingredient melts, the maximum value of the endothermic peak curve associated with melting, and the enthalpy.
- the observed temperature may depend on the rate of temperature change as well as the sample preparation technique and specific equipment used.
- the "melting point” in DSC refers to the onset temperature that is not easily affected by the sample preparation technique.
- the error range at the onset temperature obtained from the differential scanning calorimetry is approximately ⁇ 2 ° C. Not only the melting point but also the overall pattern is important in the determination of crystal identity, and it may change to some extent depending on the measurement conditions and measuring equipment.
- TG / DTA is one of the main measurement methods for thermal analysis, and is a method for measuring the weight and thermal properties of a substance as an aggregate of atoms and molecules.
- TG / DTA is a method for measuring changes in weight and calorie of a pharmaceutical active ingredient with respect to temperature or time, and by plotting the obtained data against temperature or time, TG (thermogravimetric) and DTA (thermogravimetric) and DTA (heat weight) Differential thermal) curve is obtained.
- TG / DTA From the TG / DTA curve, information on weight and calorific value changes related to decomposition, dehydration, oxidation, reduction, sublimation, and evaporation of the pharmaceutically active ingredient can be obtained.
- the "melting point" in TG / DTA refers to the onset temperature that is not easily affected by the sample preparation technique. Not only the melting point but also the overall pattern is important in the determination of crystal identity, and it may change to some extent depending on the measurement conditions and measuring equipment.
- the compound according to the present invention has coronavirus 3CL protease inhibitory activity, it is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases associated with coronavirus 3CL protease.
- the term "therapeutic agent and / or preventive agent" in the present invention also includes a symptom-improving agent.
- Diseases associated with coronavirus 3CL protease include viral infections, preferably coronavirus infections.
- the coronavirus includes a coronavirus that infects humans.
- Coronaviruses that infect humans include HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV, and / or SARS-CoV-2.
- the coronavirus includes alpha coronavirus and / or beta coronavirus, more preferably beta coronavirus.
- alpha coronaviruses include HCoV-229E and HCoV-NL63. Particularly preferred is HCoV-229E.
- beta coronaviruses include HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV, and / or SARS-CoV-2.
- the beta coronavirus includes beta coronavirus A strain ( ⁇ -coronavirus lineage A), beta coronavirus B strain ( ⁇ -coronavirus lineage B), and beta coronavirus C strain ( ⁇ -coronavirus lineage C).
- beta coronavirus A strain ⁇ -coronavirus lineage A
- beta coronavirus B strain ⁇ -coronavirus lineage B
- beta coronavirus C strain ⁇ -coronavirus lineage C
- beta coronavirus A strain ⁇ -coronavirus lineage A
- beta coronavirus B strain ⁇ -coronavirus lineage B
- beta coronavirus B strain ⁇ -coronavirus lineage B
- the beta coronavirus includes the subgenus Salvecovirus.
- beta coronavirus A lineage examples include HCoV-HKU1 and HCoV-OC43, preferably HCoV-OC43.
- beta coronavirus B strain examples include SARS-CoV and SARS-CoV-2, preferably SARS-CoV-2.
- the beta-coronavirus C lineage ( ⁇ -coronavirus lineage C) is preferably MERS-CoV.
- the coronavirus includes HCoV-229E, HCoV-OC43, and / or SARS-CoV-2, particularly preferably SARS-CoV-2.
- Coronavirus infections include infections with HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43, HCoV-HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV, and / or SARS-CoV-2.
- infections with HCoV-229E, HCoV-OC43, and / or SARS-CoV-2 and particularly preferably infections with SARS-CoV-2.
- the coronavirus infection is particularly preferably a new type coronavirus infection (COVID-19).
- the compounds represented by the formulas (I), (I') and (I ′′) according to the present invention can be produced, for example, by the general synthetic method shown below. Extraction, purification, etc. may be performed by the treatment performed in a normal organic chemistry experiment.
- the compound of the present invention can be produced with reference to a method known in the art. For example, it can be manufactured with reference to WO2010092666, WO2012020749, WO2013089212, WO2014200078, WO2012020742, and WO2013118855.
- a carbonylating agent such as 1,1'-carbonyldiimidazole, phosgene, triphosgene
- a base such as DBU, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine (preferably DBU).
- the compound (a-3) can be produced by reacting at 20 ° C. to 50 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to ice-cooled. (Second step)
- the compound (a-3) is mixed in a solvent such as acetonitrile, acetone, DMF, DMSO, etc. in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, N, N-diisopropylethylamine, from 50 ° C. to heated reflux, preferably under heated reflux.
- a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, N, N-diisopropylethylamine
- Examples of the leaving group include halogen and —OSO 2 (Ct F 2t + 1 ) (in the formula, t is an integer of 1 to 4) and the like.
- the halogen is preferably chlorine, iodine and bromine
- the —OSO 2 (Ct F 2t + 1 ) group is preferably a —OTf group (trifluoromethanesulfonic acid ester).
- the compound (a-5) is preferably prepared at 60 ° C. to 150 ° C. in a solvent such as NMP, DMF, DMA, DMSO, tert-butanol and 2-methyl-2-butanol in the presence or absence of an acid such as acetic acid.
- the compound (b-2) can be produced by reacting the compound (b-1) with the compound (a-2) or (a-2') in the same manner as in the first step of the above method A. .. (Second step)
- the compound represented by the compound (Ib) can be produced in the same manner as in the second step of the above method A.
- the compound (c-2) can be produced by reacting the compound (c-1) with the compound (a-2) or (a-2') in the same manner as in the first step of the above method A. .. (Second step)
- the compound represented by the compound (IC) can be produced in the same manner as in the second step of the above method A.
- the compound (d-2) can be produced from the compound (d-1) in the same manner as in the second step of the above method A.
- Compound (d-3) can be produced by treating compound (d-2) with a strong acid such as TFA at ⁇ 20 ° C. to room temperature, preferably room temperature, in the presence or absence of an organic solvent. can.
- the compound (d-4) can be produced from the compound (d-3) in the same manner as in the third step of the above method A.
- Compound (ID) can be produced by a Goldberg amination reaction using compound (d-4) and compound (d-5).
- Examples of the leaving group include the leaving group described in the above-mentioned method A step 1.
- the catalyst a commercially available copper catalyst such as copper iodide, copper cyanide, copper bromide and the like can be used.
- the ligand 1,2-dimethylethylenediamine, trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine and the like can be used.
- potassium carbonate, potassium phosphate and the like can be used as the base.
- the reaction temperature the reaction may be carried out at a temperature at which the solvent refluxes from room temperature, and preferably, the reaction may be carried out under heating and reflux.
- the compound (f-2) can be produced by reacting the compound (f-1) with the compound (a-4) in the presence of a base and an organolithium reagent.
- the leaving group include the leaving group described in the above-mentioned method A step 1.
- the base sodium hydride or the like can be used.
- the organolithium reagent lithium bromide, lithium iodide and the like can be used.
- the solvent DMF, DMA or the like can be used.
- the reaction temperature may be from ⁇ 20 ° C. to room temperature, and preferably from 0 ° C.
- Compound (IF) can be produced by reacting compound (f-3) with compound (a-6) in the presence of a palladium catalyst, a phosphine ligand and a base.
- Palladium catalysts include Pd 2 (dba) 3 , PdCl 2 dppf, PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (OAc) 2 , Pd (PPh 3 ) 4 , Pd / C, PdCl 2 , Pd-PEPPSI TM -IPr.
- phosphine ligand examples include Xantphos, P (2-furyl) 3 , PPh 3 , P (o-trol) 3, P (OPh) 3 , P (OMe) 3 , dpppp, dppb, dppf, BINAP, X-.
- Phos, P (t-Bu) 3 , P (Oi-Pr) 3 , P (p-MeOPh) 3 , DPEHos and the like can be used.
- Examples of the base include cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium phosphate and the like.
- the solvent 1,4-dioxane, THF and the like can be used.
- the reaction temperature the reaction may be carried out at a temperature at which the solvent refluxes from room temperature, and preferably, the reaction may be carried out under heating and reflux.
- the compound according to the present invention has coronavirus 3CL protease inhibitory activity, it is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for viral infections. Further, the compound of the present invention has medicinal usefulness, and preferably has one or more of the following excellent characteristics. a) It has a weak inhibitory effect on CYP enzymes (for example, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, etc.). b) Shows good pharmacokinetics such as high bioavailability and appropriate clearance. c) High metabolic stability.
- CYP enzymes eg, CYP3A4
- e Has no mutagenicity.
- f Low cardiovascular risk.
- g Shows high solubility.
- the protein non-binding rate (fu value) is high.
- i) Has high coronavirus 3CL protease selectivity.
- j) Has high coronavirus growth inhibitory activity. For example, it has high coronavirus growth inhibitory activity under the addition of human serum (HS) or human serum albumin (HSA).
- HS human serum
- HSA human serum albumin
- the coronavirus growth inhibitor examples include an embodiment in which the EC50 is 10 ⁇ M or less, preferably 1 ⁇ M or less, and more preferably 100 nM or less in the CPE suppression effect confirmation test (SARS-CoV-2) described later.
- the salt, crystal, complex, and co-crystal of the compound according to the present invention have usefulness as a pharmaceutical, and preferably have any one of the following or a plurality of excellent characteristics.
- bb) Shows good pharmacokinetics such as high bioavailability, moderate clearance, high AUC, and high maximum blood concentration.
- gg Shows high solubility, high chemical stability, and low hygroscopicity.
- the pharmaceutical composition of the present invention can be administered by either an oral method or a parenteral method.
- parenteral administration method include transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, instillation, ear instillation, and intravaginal administration.
- solid preparations for internal use eg tablets, powders, granules, capsules, pills, film preparations, etc.
- liquid preparations for internal use eg, suspensions, emulsions, elixirs, syrups, etc.
- an agent e.g., a limonade agent, a liquor agent, an aromatic water agent, an extract agent, a decoction agent, a tincture agent, etc.
- the tablets may be sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained release tablets, troche tablets, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets or orally disintegrating tablets, and powders and granules may be dry syrup.
- Capsules may be soft capsules, microcapsules or sustained release capsules.
- injections, instillations, external preparations eg, eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injectables, coatings, gargles, enemas, etc.
- Any commonly used dosage form such as ointment, plaster, jelly, cream, patch, pap, external powder, suppository, etc. can be suitably administered.
- the injection may be an emulsion of O / W, W / O, O / W / O, W / O / W type or the like.
- a pharmaceutical composition such as excipients, binders, disintegrants, lubricants and the like suitable for the dosage form can be mixed with an effective amount of the compound of the present invention as necessary to prepare a pharmaceutical composition.
- the pharmaceutical composition can be used as a pharmaceutical composition for children, the elderly, severely ill patients or surgery by appropriately changing the effective amount, dosage form and / or various pharmaceutical additives of the compound of the present invention. You can also do it.
- pediatric pharmaceutical compositions include newborns (4 weeks to less than 1 year old), infants (4 weeks to less than 1 year old), infants (1 to 7 years old), children (7 to less than 15 years old) or 15 It can be administered to patients aged 18 to 18 years.
- a pharmaceutical composition for the elderly can be administered to a patient aged 65 years or older.
- the pharmaceutical composition of the present invention (for example, a pharmaceutical composition containing a p-toluenesulfonate type I crystal of the compound represented by the formula (IA), or the fumaric acid of the compound represented by the formula (IB).
- the dose of the pharmaceutical composition containing the co-crystal I form is preferably set in consideration of the age, weight, type and degree of the disease, administration route, etc. of the patient, but in the case of oral administration, it is usually 0. It is 05 to 200 mg / kg / day, preferably in the range of 0.1 to 100 mg / kg / day.
- parenteral administration it is usually 0.005 to 200 mg / kg / day, preferably in the range of 0.01 to 100 mg / kg / day, although it varies greatly depending on the administration route. This may be administered once to several times a day.
- the compound of the present invention is, for example, a therapeutic agent for another new type coronavirus infection (COVID-19) (approved as the therapeutic agent) for the purpose of enhancing the action of the compound or reducing the dose of the compound. It may be used in combination with a drug received and a drug under development or developed in the future) (hereinafter referred to as a concomitant drug).
- a concomitant drug a drug received and a drug under development or developed in the future
- the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration target at the same time or may be administered with a time lag.
- the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two or more kinds of preparations containing the respective active ingredients, or may be administered as a single preparation containing those active ingredients.
- the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
- the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration target, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration target is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used with respect to 1 part by weight of the compound of the present invention.
- DSC differential scanning calorimetry
- the DSC of the crystals obtained in each example was measured. About 3 mg of the sample was weighed in an aluminum pan and crimped for measurement. The measurement conditions are shown below. In addition, the measurement by the differential scanning calorimetry (DSC) may cause an error within the range of ⁇ 2 ° C.
- the reaction solution was ice-cooled, CDI (17.6 g, 109 mmol) and DBU (16.4 mL, 109 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
- the reaction solution was ice-cooled, CDI (11.7 g, 72.4 mmol) and DBU (10.9 mL, 72.4 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
- the reaction solution was poured into a 2 mol / L hydrochloric acid aqueous solution (362 mL, 724 mmol) under an ice bath, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The resulting solid was filtered off and washed with water.
- Step 2 Synthesis of Compound 2
- Compound 1 (5.0 g, 16.7 mmol) was dissolved in DMA (50 mL), DIEA (3.78 mL, 21.7 mmol) and 3,4,5-trifluorobenzyl bromide (2. 33 mL, 17.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours.
- the reaction solution was cooled to room temperature and ice water (200 mL) was added.
- the resulting precipitate was filtered off and dissolved in ethyl acetate.
- the resulting solution was dried over sodium sulfate and filtered.
- Step 3 Synthesis of Compound 3 2-Chloro-4-fluoroaniline (16.0 ⁇ L, 0.135 mmol) and Compound 2 were dissolved in NMP (0.5 mL) under a nitrogen atmosphere. Methanesulfonic acid (7.31 ⁇ L, 0.113 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour and 35 minutes. Ethyl acetate (5 mL) and water (5 mL) were added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate and filtered.
- Step 4 Synthesis of compound (I-0001)
- Compound 3 (32.7 mg, 0.063 mmol) and sodium iodide (18.8 mg, 0.125 mmol) are dissolved in acetonitrile (0.7 mL) at room temperature under a nitrogen atmosphere. did.
- TMSCl (0.016 mL, 0.125 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 50 minutes.
- Ethyl acetate (5 mL) and 10% aqueous sodium thiosulfate solution (5 mL) were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered.
- Step 3 Synthesis of Compound 7
- Compound 6 (515 mg, 1.62 mmol), p-anisidine (300 mg, 2.44 mmol), tert-butanol (5.2 mL) and acetic acid (1.39 mL, 24.4 mmol) are mixed and mixed.
- the obtained solution was stirred at 100 ° C. for 2 hours and 15 minutes.
- the reaction solution was cooled in an ice bath, the resulting precipitate was collected by filtration and washed with tert-butanol.
- the obtained residue was dried under reduced pressure to obtain Compound 7 (473 mg, 1.25 mmol, yield 77%).
- Step 4 Synthesis of compound (I-0135) Under a nitrogen atmosphere, compound 7 (10.0 mg, 0.026 mmol), 3-bromopyridine (5.01 mg, 0.032 mmol), copper iodide (1.51 mg, 7. 93 ⁇ mol), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (racemi, 2.26 mg, 0.016 mmol) and DMA (400 ⁇ L) were mixed, and the obtained solution was stirred at 100 ° C. for 17 hours. .. A saturated aqueous solution of ammonium chloride (10 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- Step 2 Synthesis of Compound 10 A crude product of Compound 10 was obtained in the same manner as in the second step of Example 1.
- the obtained compound 10 was used in the next step without purification.
- Step 2 Synthesis of Compound 12 Compound 11 (100 mg, 0.344 mmol), 3- (chloromethyl) -2-methoxypyridine (65.1 mg, 0.413 mmol), potassium carbonate (71.3 mg, 0.516 mmol) and iodine.
- Sodium iodide (77 mg, 0.516 mg) was mixed in DMF (1000 ⁇ L). The obtained reaction solution was stirred at 60 ° C. for 4 hours and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered.
- Step 3 Synthesis of Compound 13 Compound 12 (94 mg, 0.228 mmol), p-anisidine (30.9 mg, 0.251 mmol), Pd (OAc) 2 (5.13 mg, 0.023 mmol), Xantphos (19.81 mg,). 0.034 mmol), cesium carbonate (112 mg, 0.342 mmol) was mixed in 1,4-dioxane (1880 ⁇ L). The obtained reaction solution was stirred at 120 ° C. for 4 hours and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated, and the obtained residue was pulverized with ethyl acetate and filtered.
- Step 2 Synthesis of Compound 15
- the crude product of compound 14 (8.3 g), DMF (85 mL) and methyl iodide (4.84 mL, 77 mmol) were mixed and the reaction solution was stirred at 50 ° C. for 40 minutes. Water was added to the reaction solution, the mixture was extracted with ethyl acetate, and washed with water. A 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine and dried over sodium sulfate.
- Step 4 Synthesis of Compound 17 CDI (2.78 g, 17.2 mmol), Compound 16 (1.58 g, 4.29 mmol) and DMF (12.6 mL) were mixed. Diisopropylethylamine (3.00 mL, 17.2 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was irradiated with microwaves for 30 minutes while stirring at 110 ° C. The reaction solution was poured into ice, the precipitate formed was filtered off and washed with water. The obtained residue was dried under reduced pressure to obtain a crude product of compound 17 (649 mg, 1.51 mmol, yield 35%).
- Step 5 Synthesis of compound (I-0113) 6-Chloro-2-methyl-2H-indazole-5-amine (55.3 mg, 0.304 mmol), compound 17 (100 mg, 0.254 mmol) and THF (1 mL) Mixed. The reaction solution was cooled in an ice bath and LHMDS (0.761 mL, 0.761 mmol) was added. The reaction solution was stirred in an ice bath for 40 minutes, and saturated aqueous ammonium chloride solution was added. The organic layer was extracted with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain compound (I-0113) (80 mg, 0.145 mmol, yield 57.4%).
- Step 2 Synthesis of Compound 19
- Compound 18 (1.51 g, 4.04 mmol) and TFA (3.02 mL) were mixed. The reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours and allowed to stand overnight. The TFA was distilled off under reduced pressure, toluene was added to the residue, and the mixture was azeotropically heated. Isopropyl ether was added to the residue, suspended, and then collected by filtration to give compound 19 (1.22 g, 3.84 mmol, yield 95%).
- Step 3 Synthesis of Compound 20 Compound 19 (200 mg, 0.63 mmol), DMF (1.8 mL), potassium carbonate (261 mg, 1.89 mmol) and 3- (chloromethyl) -1-methyl-1H-1,2, 4-Triazole hydrochloride (159 mg, 0.946 mmol) was mixed. The reaction solution was stirred at 60 ° C. for 2 hours, and a saturated aqueous ammonium chloride solution was added. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
- the residue was suspended in a mixed solvent of isopropyl ether, hexane, ethyl acetate and chloroform and collected by filtration. Mix the residue, DMF (1.8 mL), potassium carbonate (261 mg, 1.89 mmol) and 3- (chloromethyl) -1-methyl-1H-1,2,4-triazole hydrochloride (159 mg, 0.946 mmol). did.
- the reaction solution was stirred at 60 ° C. for 6 hours, and a saturated aqueous ammonium chloride solution was added. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
- Step 4 Synthesis of compound (I-0115) Compound 20 (115 mg, 0.279 mmol), THF (2.30 mL) and 6-chloro-2-methyl-2H-indazole-5-amine (60.8 mg, 0.335 mmol). ) was mixed. LHMDS (558 ⁇ L, 0.558 mmol) was added dropwise to the reaction solution at 0 ° C. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 2.5 hours and at room temperature for 40 minutes, and a saturated aqueous ammonium chloride solution was added. Extraction was performed with chloroform and the organic layer was concentrated.
- the following compounds were synthesized according to the above general synthetic method and the method described in Examples.
- the structure and physical properties are shown in the table below.
- the compound in which Y is N and X is NH in the formula (I) described in the above is the imino structure:
- the compound shown by the imino structure may also take the amino structure. That is, even if the same compound has an imino structure or an amino structure depending on crystallization conditions and the like, even when a salt or a complex is formed, the counter molecule of the salt or the complex may be formed.
- Volume means the unit cell volume
- Z means the number of molecules in the unit cell.
- Table 190 the atomic coordinates of the hydrogen atom are shown in Table 190.
- U (iso) means an isotropic temperature factor.
- the numbers of hydrogen atoms in Table 190 are assigned in relation to the numbers of bonded non-hydrogen atoms.
- the bond distance of N3-C9 showed about 1.27 ⁇ and the bond distance of N4-C9 showed about 1.37 ⁇ . Since the bond distance of N3-C9 (about 1.27 ⁇ ) is shorter than the bond distance of N4-C9 (about 1.37 ⁇ ), it is represented by the formula (IA) in the p-toluenesulfonate type I crystal.
- the compound is imino structure: Was identified as. Further, the results of powder X-ray diffraction of the p-toluenesulfonate type I crystal of the compound represented by the formula (IA) are shown.
- a peak was observed at 2 °.
- the peak of 24.9 ⁇ 0.2 ° is particularly characteristic as a p-toluenesulfonate type I crystal of the compound represented by the formula (IA).
- Volume means the unit cell volume
- Z means the number of molecules in the unit cell.
- the bond distance of N10-C9 was about 1.26 ⁇ and the bond distance of N16-C9 was about 1.37 ⁇ . Since the bond distance of N10-C9 (about 1.26 ⁇ ) is shorter than the bond distance of N16-C9 (about 1.37 ⁇ ), the compound represented by the formula (IB) of fumaric acid co-crystal type I can be used. Imino structure: Was identified as. Moreover, the result of the powder X-ray diffraction of the fumaric acid co-crystal type I crystal of the compound represented by the formula (IB) is shown.
- a peak was observed at 2 °.
- the peak of 24.6 ⁇ 0.2 ° is particularly characteristic as a fumaric acid co-crystal type I crystal of the compound represented by the formula (IB).
- the fumaric acid co-crystal type I crystals of the compound represented by the formula (IB) are 676.3 cm -1 ⁇ 2 cm -1 , 748.0 cm -1 ⁇ 2 cm -1 , 1029.3 cm-. 1 ⁇ 2cm -1 , 1374.4cm -1 ⁇ 2cm -1 , 1515.5cm -1 ⁇ 2cm -1 , 1665.7cm -1 ⁇ 2cm -1 , 1715.7cm -1 ⁇ 2cm -1 and 1739.1cm- It has a Raman spectrum peak at 1 ⁇ 2 cm -1 .
- the fumaric acid co-crystal type I crystal of the compound represented by the formula (IB) has a Raman spectral peak at 676.3 cm -1 ⁇ 2 cm -1 . In one embodiment, the fumaric acid co-crystal type I crystal of the compound represented by the formula (IB) has a Raman spectral peak at 748.0 cm -1 ⁇ 2 cm -1 . In one embodiment, the fumaric acid co-crystal type I crystal of the compound represented by the formula (IB) has a Raman spectral peak at 1029.3 cm -1 ⁇ 2 cm -1 .
- the fumaric acid co-crystal type I crystal of the compound represented by the formula (IB) has a Raman spectral peak at 1374.4 cm -1 ⁇ 2 cm -1 . In one embodiment, the fumaric acid co-crystal type I crystal of the compound represented by the formula (IB) has a Raman spectral peak at 1515.5 cm -1 ⁇ 2 cm -1 . In one embodiment, the fumaric acid co-crystal type I crystal of the compound represented by the formula (IB) has a Raman spectral peak at 1665.7 cm -1 ⁇ 2 cm -1 .
- the fumaric acid co-crystal type I crystal of the compound represented by the formula (IB) has a Raman spectral peak at 1715.7 cm -1 ⁇ 2 cm -1 . In one embodiment, the fumaric acid co-crystal type I crystals of the compound represented by formula (IB) have a Raman spectral peak at 1739.1 cm -1 ⁇ 2 cm -1 . In one embodiment, the fumaric acid co-crystal type I crystal of the compound represented by the formula (IB) has a Raman spectrum peak of 676.3 cm -1 ⁇ 2 cm -1 and a Raman spectrum peak of 748.0 cm -1 ⁇ 2 cm -1 .
- Raman spectrum peak 1029.3 cm -1 ⁇ 2 cm -1 Raman spectrum peak, 1374.4 cm -1 ⁇ 2 cm -1 Raman spectrum peak, 1515.5 cm -1 ⁇ 2 cm -1 Raman spectrum peak, 1665.7 cm- It has one or more Raman spectral peaks selected from the group consisting of 1 ⁇ 2 cm -1 Raman spectral peaks, 1715.7 cm -1 ⁇ 2 cm -1 and 1739.1 cm -1 ⁇ 2 cm -1 Raman spectral peaks.
- FIG. 6 shows the DSC analysis results of the fumaric acid co-crystal type I crystal of the compound represented by the formula (IB).
- the onset temperature (endothermic peak) was about 272 ° C.
- the peak of 25.3 ⁇ 0.2 ° is particularly characteristic as a potassium salt I-type crystal of the compound represented by the formula (IB).
- the potassium salt I-shaped crystals of the compound represented by the formula (IB) are 749.1 cm -1 ⁇ 2 cm -1 1008.7 cm -1 ⁇ 2 cm -1 , 1363.1 cm -1 ⁇ . It has Raman spectral peaks at 2 cm -1 , 1506.4 cm -1 ⁇ 2 cm -1 , 1577.4 cm -1 ⁇ 2 cm -1 and 1624.1 cm -1 ⁇ 2 cm -1 .
- the peak of 24.4 ⁇ 0.2 ° is particularly characteristic as the succinic acid co-crystal I form of the compound represented by the formula (IB).
- the succinic acid co-crystal I form of the compound represented by the formula (IB) is 676.4 cm -1 ⁇ 2 cm -1 , 748.1 cm -1 ⁇ 2 cm -1 -1 , 1025.2 cm -1 . It has Raman spectral peaks at ⁇ 2 cm -1 , 1374.6 cm -1 ⁇ 2 cm -1 , 1515.7 cm -1 ⁇ 2 cm -1 , and 1665.0 cm -1 ⁇ 2 cm -1 .
- the anhydrous I-form crystals of the compound represented by formula (IB) are 630.4 cm -1 ⁇ 2 cm -1 , 744.6 cm -1 ⁇ 2 cm -1 , 997.8 cm -1 ⁇ .
- the result of powder X-ray diffraction of the sodium salt type I crystal of the compound represented by the formula (IB) is shown in FIG.
- a peak was observed at 2 °.
- the sodium salt I-shaped crystals of the compound represented by the formula (IB) are 746.8 cm -1 ⁇ 2 cm -1, 1013.0 cm -1 ⁇ 2 cm -1 , 1367.2 cm -1 ⁇ . It has Raman spectral peaks at 2 cm -1 , 1504.4 cm -1 ⁇ 2 cm -1 , 1526.5 cm -1 ⁇ 2 cm -1 , and 1581.3 cm -1 ⁇ 2 cm -1 .
- FIG. 15 shows the results of differential thermogravimetric simultaneous measurement (TG / DTA) analysis of the sodium salt I-type crystals of the compound represented by the formula (IB). As a result, it was confirmed that the weight decreased by 8.1% from about 72 ° C to about 105 ° C with an endothermic peak. From the above measurement results, it is considered that the sodium salt type I crystals of the compound represented by the formula (IB) are crystals containing water equivalent to 2.5 to 3 waters.
- the compounds represented by the formulas (I), (I') and (I ′′) according to the present invention may have a coronavirus 3CL protease inhibitory action and may inhibit the coronavirus 3CL protease.
- the IC50 is preferably 50 ⁇ M or less, more preferably 1 ⁇ M or less, and even more preferably 100 nM or less.
- Test Example 1 Cytopathic effect (CPE) suppression effect confirmation test using human TMPRSS2 expressing Vero E6 cells (Vero E6 / TMPRSS2 cells) ⁇ Operation procedure> -Dilution and dispensing of the test sample
- the test sample is diluted in advance with DMSO to an appropriate concentration to prepare a 2- to 5-fold serial dilution series, and then dispensed into a 384-well plate.
- -Diluted cells and SARS-CoV-2 dispensed VeroE6 / TMPRSS2 cells (JCRB1819, 5 ⁇ 10 3 cells / well) and SARS-CoV-2 (100-300TCID 50 / well) in medium (MEM, 2% FBS).
- the compounds of the invention were tested essentially as described above. The results are shown in the table below.
- the EC 50 value is defined as "A” for less than 1 ⁇ M and “B” for 1 ⁇ M or more and less than 10 ⁇ M.
- Patent Document 1 Compounds I-0779, I-0683, I-0685 and I-1603 of International Publication No. 2012/020749 (Patent Document 1), and Compounds I-575 and I- of International Publication No. 2013/089212 (Patent Document 2). 580 and Compound I-066 of WO2010 / 099266 (Patent Document 3) showed no coronavirus growth inhibitory activity at concentrations up to 50 ⁇ M.
- Test Example 2 Inhibition activity test against SARS-CoV-2 3CL protease ⁇ Material> -Commercial Recombinant SARS-CoV-2 3CL Protease -Commercially available substrate peptide Phenyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu-Gln-Ser-Gly-Phe-Arg-Lys-Met-Glu (Edans) -NH2 (SEQ ID NO: 1) -Internal Standard Peptide Davidyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu (13C6,15N) -Gln (SEQ ID NO: 2) Davidyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu (13C6,15N) -Gln is a reference to the literature (Atherton, E .; Sheppard, RC, "In Solid Phase Peptide Synthesis, A Practical Approach", IRL Press at Oxford University.
- test sample is diluted in advance with DMSO to an appropriate concentration to prepare a 2- to 5-fold serial dilution series, and then dispensed into a 384-well plate.
- enzyme reaction Add 8 ⁇ M substrate and 6 or 0.6 nM enzyme solution to the prepared compound plate, and incubate at room temperature for 3 to 5 hours.
- reaction terminator (0.067 ⁇ M Internal Standard, 0.1% formic acid, 10 or 25% acetonitrile) is added to terminate the enzymatic reaction.
- a reaction terminator (0.067 ⁇ M Internal Standard, 0.1% formic acid, 10 or 25% acetonitrile) is added to terminate the enzymatic reaction.
- -Measurement of reaction products The reaction-completed plate is measured using a RapidFire System 360 and a mass spectrometer (Agilent, 6550 iFunnel Q-TOF), or a Rapid Fire System 365 and a mass spectrometer (Agilent, 6495C Triple Quadrupe).
- solution A (75% isopropanol, 15% acetonitrile, 5 mM ammonium formate
- solution B 0.01% trifluoroacetic acid, 0.09% formic acid
- the reaction product detected by the mass spectrometer is calculated using RapidFire Integrator or a program capable of equivalent analysis and used as a Product area value.
- the internal standard detected at the same time is also calculated and used as the internal standard area value.
- P / IS Product area value / International Standard area value ⁇ 50% SARS-CoV-2 3CL protease inhibitory concentration (IC 50 ) calculation
- x is the logarithmic value of the compound concentration and y is% Approximation
- the compounds of the invention were tested essentially as described above. The results are shown in the table below.
- the IC 50 value is defined as "A” for less than 0.1 ⁇ M, “B” for 0.1 ⁇ M or more and less than 1 ⁇ M, and “C” for 1 ⁇ M or more and less than 10 ⁇ M.
- the compounds of the invention are topical by any conventional route, in particular enteral, eg, orally, eg, in the form of tablets or capsules, or parenterally, eg, in the form of injections or suspensions. It can be administered as a pharmaceutical composition, for example, in the form of lotions, gels, ointments or creams, or in the form of nasal or suppositories.
- Pharmaceutical compositions comprising the compounds of the invention in free or pharmaceutically acceptable salt form, together with at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent, are mixed, in the conventional manner. It can be manufactured by granulation or coating methods.
- the oral composition can be a tablet, a granule, or a capsule containing an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, etc., an active ingredient, and the like.
- the composition for injection may be a solution or a suspension, may be sterilized, or may contain a preservative, a stabilizer, a buffering agent and the like.
- the compound according to the present invention has an inhibitory effect on coronavirus 3CL protease and is considered to be useful as a therapeutic agent and / or a preventive agent for a disease or condition in which coronavirus 3CL protease is involved.
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Abstract
本発明は、コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害活性を示す化合物またはその製薬上許容される塩およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。ならびに、医薬原体として有用な結晶およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。 式(I):(式中、YはN等であり、R1は置換もしくは非置換の芳香族複素環式基等であり、R2は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基等であり、R3は置換もしくは非置換の芳香族複素環式基等であり、-X-は-NH-等であり、mは1等であり、R5aはそれぞれ独立して水素原子等であり、R5bはそれぞれ独立して水素原子等であり、nは1等であり、R4aはそれぞれ独立して水素原子等であり、R4bはそれぞれ独立して水素原子等である)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
Description
本発明は、コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、およびコロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害活性を示す化合物を含有する医薬組成物に関する。また、本発明は、3CLプロテアーゼ阻害活性を示す化合物またはその製薬上許容される塩の結晶および共結晶、ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
ニドウイルス目コロナウイルス科オルトコロナウイルス亜科に属するコロナウイルスは、約30キロベースのゲノムサイズを有し、既知のRNAウイルスでは最大級の一本鎖+鎖RNAウイルスである。コロナウイルスはアルファコロナウイルス属、ベータコロナウイルス属、ガンマコロナウイルス属およびデルタコロナウイルス属の4つに分類され、ヒトに感染するコロナウイルスとして、アルファコロナウイルス属の2種類(HCoV-229E、HCoV-NL63)およびベータコロナウイルス属の5種類(HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2)の計7種類が知られている。この内、4種類(HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43)は風邪の病原体であるが、残りの3種類は重症肺炎を引き起こす重症急性呼吸器症候群(SARS)コロナウイルス(SARS-CoV)、中東呼吸器症候群(MERS)コロナウイルス(MERS-CoV)および新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)である。
2019年12月に中国武漢で発生した新型コロナウイルス感染症(COVID-19)は急速に国際社会に蔓延し、2020年3月11日にWHOよりパンデミックが表明された。2022年1月28日時点で確認された感染者数は3.6億人以上、死者数は563万人以上に達する(非特許文献1)。SARS-CoV-2の主な感染経路として飛沫感染、接触感染およびエアロゾル感染が報告されており、SARS-CoV-2は3時間程度エアロゾルと共に空気中を漂い続け、感染力を維持することが確認されている(非特許文献2)。潜伏期間は2~14日程度であり、発熱(87.9%)、空咳(67.7%)、倦怠感(38.1%)、痰(33.4%)等の風邪様症状が典型的である(非特許文献3)。重症例では、急性呼吸窮迫症候群や急性肺障害、間質性肺炎等による呼吸器不全が起こる。また、腎不全や肝不全などの多臓器不全も報告されている。
本邦においては、既存薬のドラッグリポジショニングから、抗ウイルス薬であるレムデシビル、抗炎症薬であるデキサメタゾン、リウマチ薬であるバリシチニブがCOVID-19に対する治療薬として承認され、2022年1月に抗IL-6受容体抗体であるトシリズマブが追加承認されている。また、2021年7月に、抗体カクテル療法であるロナプリーブ(カシリビマブ/イムデビマブ)が特例承認され、2021年9月にソトロビマブが特例承認され、2021年12月にモルヌピラビルが特例承認された。これらの薬剤についての有効性や安全性については、十分なエビデンスが得られていない。したがって、COVID-19に対する治療薬の創製は急務である。
コロナウイルスは、細胞に感染すると、2つのポリタンパク質を合成する。この2つのポリタンパク質中には、新たなウイルス粒子を作り出すための構造タンパク質、ウイルスゲノムを作る複製複合体、2つのプロテアーゼが含まれている。プロテアーゼは、ウイルスから合成されたポリタンパク質を切断し、それぞれのタンパク質を機能させるために不可欠な働きをする。2つのプロテアーゼのうち、ポリタンパク質の切断のほとんどを担うのが、3CLプロテアーゼ(メインプロテアーゼ)である(非特許文献4)。
3CLプロテアーゼを標的とした、COVID-19治療薬としては、2021年6月、Pfizer社によるPF-00835231のプロドラッグであるLufotrelvir(PF-07304814)のPhase1b試験の完了がClinicalTrials.govに掲載された(NCT04535167)。また、2021年3月、Pfizer社は新型コロナウイルス感染症に対する治療薬PF-07321332のPhase1試験を開始すると発表した。PF-00835231、LufotrelvirおよびPF-07321332の構造式は以下に示す通りで、本発明化合物とは化学構造が異なる(非特許文献5、12および13、ならびに特許文献6および7)。
PF-00835231:
Lufotrelvir(PF-07304814):
PF-07321332:
さらに2021年7月、ハイリスク因子を持つCOVID-19患者を対象とした、PF-07321332およびリトナビル併用のPhase2/3試験が開始されることがClinicalTrials.govに掲載された(NCT04960202)。また、2021年11月、Pfizer社のホームページにおいて、PAXLOVID(TM)(PF-07321332;リトナビル)は、成人のハイリスク患者において、プラセボと比較して入院または死亡のリスクを89%減少させたことが報告された(非特許文献14)。さらに、2021年12月、PAXLOVID(TM)は米国で緊急使用許可が承認され、2022年2月10日、パキロビッド(登録商標)パックが日本で特例承認された。
3CLプロテアーゼを標的とした、COVID-19治療薬としては、2021年6月、Pfizer社によるPF-00835231のプロドラッグであるLufotrelvir(PF-07304814)のPhase1b試験の完了がClinicalTrials.govに掲載された(NCT04535167)。また、2021年3月、Pfizer社は新型コロナウイルス感染症に対する治療薬PF-07321332のPhase1試験を開始すると発表した。PF-00835231、LufotrelvirおよびPF-07321332の構造式は以下に示す通りで、本発明化合物とは化学構造が異なる(非特許文献5、12および13、ならびに特許文献6および7)。
PF-00835231:
Lufotrelvir(PF-07304814):
PF-07321332:
さらに2021年7月、ハイリスク因子を持つCOVID-19患者を対象とした、PF-07321332およびリトナビル併用のPhase2/3試験が開始されることがClinicalTrials.govに掲載された(NCT04960202)。また、2021年11月、Pfizer社のホームページにおいて、PAXLOVID(TM)(PF-07321332;リトナビル)は、成人のハイリスク患者において、プラセボと比較して入院または死亡のリスクを89%減少させたことが報告された(非特許文献14)。さらに、2021年12月、PAXLOVID(TM)は米国で緊急使用許可が承認され、2022年2月10日、パキロビッド(登録商標)パックが日本で特例承認された。
3CLプロテアーゼ阻害活性を有する化合物が非特許文献5~8に開示されているが、いずれの文献においても本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
Ρ2X3および/またはΡ2X2/3受容体拮抗作用を有するトリアジン誘導体およびウラシル誘導体が特許文献1~4および8~12に開示されているが、いずれの文献においても、3CLプロテアーゼ阻害活性および抗ウイルス効果については記載も示唆もされていない。
抗腫瘍効果を有するトリアジン誘導体が非特許文献9~11に開示されているが、いずれの文献においても、コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害活性および抗ウイルス効果については記載されておらず、また、本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
ガラニン受容体調節作用を有するトリアジン誘導体が特許文献5に開示されているが、いずれの文献においても、コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害活性および抗ウイルス効果については記載されておらず、また、本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
Ρ2X3および/またはΡ2X2/3受容体拮抗作用を有するトリアジン誘導体およびウラシル誘導体が特許文献1~4および8~12に開示されているが、いずれの文献においても、3CLプロテアーゼ阻害活性および抗ウイルス効果については記載も示唆もされていない。
抗腫瘍効果を有するトリアジン誘導体が非特許文献9~11に開示されているが、いずれの文献においても、コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害活性および抗ウイルス効果については記載されておらず、また、本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
ガラニン受容体調節作用を有するトリアジン誘導体が特許文献5に開示されているが、いずれの文献においても、コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害活性および抗ウイルス効果については記載されておらず、また、本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
"COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering at Johns Hopkins University"、[online]、Johns Hopkins University、[2022年1月28日検索]、インターネット<URL:https://coronavirus.jhu.edu/map.html>
The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE(2020年)、382巻、1564~1567頁
"Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)"、[online]、2020年2月28日、WHO、[2021年2月8日検索]、インターネット<URL:https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf>
Science(2003年)、300巻、1763~1767頁
"A comparative analysis of SARS-CoV-2 antivirals characterizes 3CLpro inhibitor PF-00835231 as a potential new treatment for COVID-19"、Journal of Virology、2021年4月26日、[2022年2月15日検索]、インターネット<URL: https://journals.asm.org/doi/10.1128/JVI.01819-20><doi: 10.1128/JVI.01819-20>
Cell Research(2020年)、30巻、678~692頁
Science(2020年)、368巻、409~412頁
ACS Central Science(2021年)、7巻、3号、467~475頁
Cancer Treatment Reviews(1984年)、11巻、Supplement 1、99~110頁
Contributions to Oncology(1984年)、18巻、221~234頁
Arzneimittel-Forschung(1984年)、11巻、6号、663~668頁
261st Am Chem Soc (ACS) Natl Meet ・ 2021-04-05 / 2021-04-16 ・ Virtual, N/A ・ Abst 243
Science(2021年)、374巻、1586~1593頁
"Pfizer’s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk Of Hospitalization Or Death By 89% In Interim Analysis Of Phase 2/3 EPIC-HR Study"、[online]、2021年11月5日、 Pfizer Press Release、[2022年2月15日検索]、インターネット<URL:https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate>
本発明の目的は、コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害活性を有する化合物を提供することにある。好ましくは、本発明は、抗ウイルス作用、特にコロナウイルスの増殖阻害作用を有する化合物、および該化合物を含有する医薬を提供する。また、本発明の目的は、3CLプロテアーゼ阻害活性を示す化合物またはその製薬上許容される塩の結晶および共結晶、ならびにそれらを含有する医薬を提供することにある。
本発明は、以下に関する。
(1’’’)式(I):
(式中、Yは、NまたはCR7であり;
R7は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R1は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり;
R2は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基(ただし、パラモノフルオロフェニル、パラモノクロロフェニルおよびパラモノメチルフェニルを除く)、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R3は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルであり;
-X-は、-NR6-、-CR6R6’-、-O-、-S-または単結合であり;
R6およびR6’はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
mは、0、1または2であり;
R5aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R5bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
nは、0、1または2であり;
R4aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R4bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R4aおよびR4bが一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい)で示される化合物(ただし、以下の化合物:
を除く)、またはその製薬上許容される塩。
(1’’)式(I):
(式中、Yは、NまたはCR7であり;
R7は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R1は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり;
R2は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基(ただし、パラモノフルオロフェニル、パラモノクロロフェニルおよびパラモノメチルフェニルを除く)、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R3は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルであり;
-X-は、-NR6-、-CR6R6’-、-O-、-S-または単結合であり;
R6およびR6’はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
mは、0、1または2であり;
R5aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R5bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
nは、0、1または2であり;
R4aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R4bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである)で示される化合物(ただし、以下の化合物:
を除く)、またはその製薬上許容される塩。
(2’’)YがNである、上記項目(1’’)または(1’’’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(3’’)-X-が-NH-である、上記項目(1’’)、(2’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(4’’)R2が、置換もしくは非置換の6~14員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5~10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5~10員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の5~10員非芳香族複素環式基である、上記項目(1’’)~(3’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(5’’)R2が、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換された6員芳香族炭素環式基、または、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1もしくは2個の置換基で置換された6員芳香族複素環式基であり;
置換基群Gが、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびハロアルキルオキシからなる群である、上記項目(1’’)~(4’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(6’’)mが0または1である、上記項目(1’’)~(5’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(7’’)nが0または1である、上記項目(1’’)~(6’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(8’’)R4aがそれぞれ独立して水素原子または非置換アルキルであり、R4bがそれぞれ独立して水素原子である、上記項目(1’’)~(7’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(9’’)R5aがそれぞれ独立して水素原子であり、R5bがそれぞれ独立して水素原子である、上記項目(1’’)~(8’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(10’’)R1が、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、上記項目(1’’)~(9’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(11’’)R1が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、mが1であり、R5aが水素原子であり、R5bが水素原子である、上記項目(1’’)~(9’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(12’’)R1が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、mが0である、上記項目(1’’)~(9’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(13’’)R3が、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の3~10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5~6員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の9~10員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の13~15員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の3~20員非芳香族複素環式基である、上記項目(1’’)~(12’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(14’’)R3が、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の9~10員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の9~13員非芳香族複素環式基である、上記項目(1’’)~(12’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(15’’)式(I)が、
式(I’):
(式中、R1’は、式:
で示される基であり;
R2’は、式:
で示される基であり;
R3’は、式:
で示される基である)である、上記項目(1’’)または(1’’’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(16’’)式(I)が、
式(I’):
(式中、R1’は、式:
で示される基であり;
R2’は、式:
で示される基であり;
R3’は、式:
で示される基である)である、上記項目(1’’)または(1’’’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(17’’)化合物が、以下の化合物:
からなる群から選択される、上記項目(1’’)または(1’’’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(18’’)上記項目(1’’)~(17’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
(19’’)上記項目(1’’)~(17’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害剤。
(20’’)上記項目(1’’)~(17’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス増殖阻害剤。
(21’’)コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび/またはベータコロナウイルスである、上記項目(20’’)記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
(22’’)コロナウイルスが、SARS-CoV-2である、上記項目(20’’)記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
(23’’)上記項目(1’’)~(17’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、コロナウイルス3CLプロテアーゼの関与する疾患の治療および/または予防方法。
(24’’)コロナウイルス3CLプロテアーゼの関与する疾患の治療および/または予防に使用するための、上記項目(1’’)~(17’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、Yは、NまたはCR7であり;
R7は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R1は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり;
R2は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基(ただし、パラモノフルオロフェニル、パラモノクロロフェニルおよびパラモノメチルフェニルを除く)、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R3は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルであり;
-X-は、-NR6-、-CR6R6’-、-O-、-S-または単結合であり;
R6およびR6’はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
mは、0、1または2であり;
R5aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R5bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
nは、0、1または2であり;
R4aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R4bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R4aおよびR4bが一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい)で示される化合物(ただし、以下の化合物:
を除く)、またはその製薬上許容される塩。
(1’’)式(I):
(式中、Yは、NまたはCR7であり;
R7は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R1は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり;
R2は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基(ただし、パラモノフルオロフェニル、パラモノクロロフェニルおよびパラモノメチルフェニルを除く)、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R3は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルであり;
-X-は、-NR6-、-CR6R6’-、-O-、-S-または単結合であり;
R6およびR6’はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
mは、0、1または2であり;
R5aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R5bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
nは、0、1または2であり;
R4aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R4bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである)で示される化合物(ただし、以下の化合物:
を除く)、またはその製薬上許容される塩。
(2’’)YがNである、上記項目(1’’)または(1’’’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(3’’)-X-が-NH-である、上記項目(1’’)、(2’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(4’’)R2が、置換もしくは非置換の6~14員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5~10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5~10員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の5~10員非芳香族複素環式基である、上記項目(1’’)~(3’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(5’’)R2が、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換された6員芳香族炭素環式基、または、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1もしくは2個の置換基で置換された6員芳香族複素環式基であり;
置換基群Gが、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびハロアルキルオキシからなる群である、上記項目(1’’)~(4’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(6’’)mが0または1である、上記項目(1’’)~(5’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(7’’)nが0または1である、上記項目(1’’)~(6’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(8’’)R4aがそれぞれ独立して水素原子または非置換アルキルであり、R4bがそれぞれ独立して水素原子である、上記項目(1’’)~(7’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(9’’)R5aがそれぞれ独立して水素原子であり、R5bがそれぞれ独立して水素原子である、上記項目(1’’)~(8’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(10’’)R1が、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、上記項目(1’’)~(9’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(11’’)R1が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、mが1であり、R5aが水素原子であり、R5bが水素原子である、上記項目(1’’)~(9’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(12’’)R1が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、mが0である、上記項目(1’’)~(9’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(13’’)R3が、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の3~10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5~6員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の9~10員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の13~15員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の3~20員非芳香族複素環式基である、上記項目(1’’)~(12’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(14’’)R3が、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の9~10員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の9~13員非芳香族複素環式基である、上記項目(1’’)~(12’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(15’’)式(I)が、
式(I’):
(式中、R1’は、式:
で示される基であり;
R2’は、式:
で示される基であり;
R3’は、式:
で示される基である)である、上記項目(1’’)または(1’’’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(16’’)式(I)が、
式(I’):
(式中、R1’は、式:
で示される基であり;
R2’は、式:
で示される基であり;
R3’は、式:
で示される基である)である、上記項目(1’’)または(1’’’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(17’’)化合物が、以下の化合物:
からなる群から選択される、上記項目(1’’)または(1’’’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(18’’)上記項目(1’’)~(17’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
(19’’)上記項目(1’’)~(17’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害剤。
(20’’)上記項目(1’’)~(17’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス増殖阻害剤。
(21’’)コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび/またはベータコロナウイルスである、上記項目(20’’)記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
(22’’)コロナウイルスが、SARS-CoV-2である、上記項目(20’’)記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
(23’’)上記項目(1’’)~(17’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、コロナウイルス3CLプロテアーゼの関与する疾患の治療および/または予防方法。
(24’’)コロナウイルス3CLプロテアーゼの関与する疾患の治療および/または予防に使用するための、上記項目(1’’)~(17’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(1’)式(I):
(式中、Yは、NまたはCR7であり;
R7は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R1は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり;
R2は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基(ただし、パラモノフルオロフェニル、パラモノクロロフェニルおよびパラモノメチルフェニルを除く)、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R3は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルであり;
-X-は、-NR6-、-CR6R6’-、-O-、-S-または単結合であり;
R6およびR6’はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
mは、0、1または2であり;
R5aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R5bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
nは、0、1または2であり;
R4aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R4bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである)で示される化合物(ただし、以下の化合物:
を除く)、またはその製薬上許容される塩。
(1)式(I):
(式中、
Yは、NまたはCR7であり;
R7は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R1は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり;
R2は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基(ただし、パラフルオロフェニル、パラクロロフェニルおよびパラメチルフェニルを除く)、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R3は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
-X-は、-NR6-、-CR6R6’-、-O-、-S-または単結合であり;
R6およびR6’はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
mは、0、1または2であり;
R5aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R5bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
nは、0、1または2であり;
R4aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R4bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである)で示される化合物(ただし、以下の化合物:
を除く)、またはその製薬上許容される塩。
(2)YがNである、上記項目(1)または(1’)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(3)-X-が-NH-である、上記項目(1)、(2)または(1’)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(4’)R2が、置換もしくは非置換の6、10もしくは14員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5、6、9もしくは10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5、6、9もしくは10員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の5、6、9もしくは10員非芳香族複素環式基である、上記項目(1)~(3)および(1’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(4)R2が、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の9~10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5~6員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の9~10員非芳香族複素環式基である、上記項目(1)~(3)および(1’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(5’)R2が、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換された6員芳香族炭素環式基、または、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1もしくは2個の置換基で置換された6員芳香族複素環式基であり;
置換基群Gが、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびハロアルキルオキシからなる群である、上記項目(1)~(4)、(1’)および(4’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
ここで、置換基群Gから選択される1、2、3もしくは4個の置換基は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。
(5)R2が、1個のハロゲンで置換され、さらに置換基群Gから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換された6員芳香族炭素環式基、または、1のハロゲンで置換され、さらに置換基群Gから選択される1もしくは2個の置換基で置換された6員芳香族複素環式基であり;
置換基群Gが、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびハロアルキルオキシからなる群である、上記項目(1)~(4)、(1’)および(4’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(6)mが0または1である、上記項目(1)~(5)、(1’)、(4’)および(5’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(7)nが0または1である、上記項目(1)~(6)、(1’)、(4’)および(5’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(8)R4aがそれぞれ独立して水素原子または非置換アルキルであり、R4bがそれぞれ独立して水素原子である、上記項目(1)~(7)、(1’)、(4’)および(5’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(9)R5aがそれぞれ独立して水素原子であり、R5bがそれぞれ独立して水素原子である、上記項目(1)~(8)、(1’)、(4’)および(5’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(10)R1が、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、上記項目(1)~(9)、(1’)、(4’)および(5’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(10’)R1が、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、上記項目(1)~(9)、(1’)、(4’)および(5’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(11)R1が置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、mが1であり、R5aが水素原子であり、R5bが水素原子である、上記項目(1)~(9)、(1’)、(4’)および(5’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(11’)R1が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、mが1であり、R5aが水素原子であり、R5bが水素原子である、上記項目(1)~(9)、(1’)、(4’)および(5’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(12)R1が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、mが0である、上記項目(1)~(9)、(1’)、(4’)および(5’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(13)R3が、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の3~10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5~6員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の9~10員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の13~15員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の3~20員非芳香族複素環式基である、上記項目(1)~(12)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)および(11’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(14)R3が、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の9~10員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の9~13員非芳香族複素環式基である、上記項目(1)~(13)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)および(11’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(15-1)式(I)が、式(I’):
(式中、R1’は、式:
で示される基であり;
R2’は、式:
で示される基であり;
R3’は、式:
で示される基である)である、上記項目(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(16-1)式(I)が、式(I’):
(式中、R1’は、式:
で示される基であり;
R2’は、式:
で示される基であり;
R3’は、式:
で示される基である)である、上記項目(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(15’)式(I)が、式(I’):
(式中、R1’は、式:
で示される基であり;
R2’は、式:
で示される基であり;
R3’は、式:
で示される基である)である、上記項目(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(16’)式(I)が、式(I’):
(式中、R1’は、式:
で示される基であり;
R2’は、式:
で示される基であり;
R3’は、式:
で示される基である)である、上記項目(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(17’)化合物が、以下の化合物:
からなる群から選択される上記項目(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(15)上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)(10’)、(11’)、および(15’)~(17’)、(15-1)および(16-1)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
(16)上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)(10’)、(11’)、および(15’)~(17’)、(15-1)および(16-1)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害剤。
(17)上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、および(15’)~(17’)、(15-1)および(16-1)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス増殖阻害剤。
(18)コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび/またはベータコロナウイルスである、上記項目(17)に記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
(19)コロナウイルスが、SARS-CoV-2である、上記項目(17)に記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
(20)上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、(15’)~(17’)、(15-1)、(16-1)、(1’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス感染症の予防および/または治療のための、医薬組成物。
(21)新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の予防および/または治療のための、上記項目(20)に記載の医薬組成物。
(22)SARS-CoV-2による感染症の予防および/または治療のための、上記項目(20)に記載の医薬組成物。
(23)上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、(15’)~(17’)、(15-1)、(16-1)、(1’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、コロナウイルスの増殖阻害方法。
(23-1)コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび/またはベータコロナウイルスである、上記項目(23)に記載の増殖阻害方法。
(24)コロナウイルスが、SARS-CoV-2である、上記項目(23)に記載の増殖阻害方法。
(25)上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、(15’)~(17’)、(15-1)、(16-1)、(1’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、コロナウイルス3CLプロテアーゼの関与する疾患の治療および/または予防方法。
(26)上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、(15’)~(17’)、(15-1)、(16-1)、(1’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、コロナウイルス感染症の治療および/または予防方法。
(27)コロナウイルス感染症が、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)である、上記項目(26)に記載の予防および/または治療方法。
(28)コロナウイルス感染症が、SARS-CoV-2による感染症である、上記項目(26)に記載の予防および/または治療方法。
(29)コロナウイルス3CLプロテアーゼの関与する疾患の治療および/または予防剤を製造するための、上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、(15’)~(17’)、(15-1)、(16-1)、(1’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
(30)コロナウイルスの増殖阻害剤を製造するための、上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、(15’)~(17’)、(15-1)、(16-1)、(1’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
(31)コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび/またはベータコロナウイルスである、上記項目(30)に記載の使用。
(32)コロナウイルスが、SARS-CoV-2である、上記項目(30)に記載の使用。
(33)コロナウイルス感染症の治療および/または予防剤を製造するための、上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、(15’)~(17’)、(15-1)、(16-1)、(1’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
(34)コロナウイルス感染症が、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)である、上記項目(33)に記載の使用。
(35)コロナウイルス感染症が、SARS-CoV-2による感染症である、上記項目(33)に記載の使用。
(36)コロナウイルス3CLプロテアーゼの関与する疾患の治療および/または予防に使用するための、上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、(15’)~(17’)、(15-1)、(16-1)、(1’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(37)コロナウイルスの増殖阻害に使用するための、上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、(15’)~(17’)、(15-1)、(16-1)、(1’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(37-1)コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび/またはベータコロナウイルスである、上記項目(37)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(37-2)コロナウイルスが、SARS-CoV-2である、上記項目(37)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(38)コロナウイルス感染症の治療および/または予防に使用するための、上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、(15’)~(17’)、(15-1)、(16-1)、(1’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(39)コロナウイルス感染症が、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)である、上記項目(38)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(40)コロナウイルス感染症が、SARS-CoV-2による感染症である、上記項目(38)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(41)式(I):
(式中、Yは、NまたはCR7であり;
R7は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R1は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり;
R2は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R3は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
-X-は、-NR6-、-CR6R6’-、-O-、-S-または単結合であり;
R6およびR6’はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
mは、0、1または2であり;
R5aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R5bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
nは、0、1または2であり;
R4aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R4bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(42)YがNである、上記項目(41)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(43)R1が、置換または非置換の芳香族複素環式基である、上記項目(41)または(42)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(44)R2が、置換または非置換の6員芳香族炭素環式基である、上記項目(41)~(43)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(45)R3が、置換または非置換の芳香族複素環式基である、上記項目(41)~(44)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(46)-X-が-NH-である、上記項目(41)~(45)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(47)mが0または1である、上記項目(41)~(46)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(48)R5aが水素原子である、上記項目(41)~(47)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(49)R5bが水素原子である、上記項目(41)~(48)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(50)nが1である、上記項目(41)~(49)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(51)R4aが水素原子である、上記項目(41)~(50)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(52)R4bが水素原子である、上記項目(41)~(51)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(53)R1が、置換または非置換の5~6員芳香族複素環式基である、上記項目(41)~(52)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(54)R2が、置換基群Gから選択される1、2または3個の置換基で置換された6員芳香族炭素環式基であり;
ここで置換基群Gは、ハロゲン、シアノおよびアルキルからなる群である、上記項目(41)~(53)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(55)R3が、置換または非置換の9~10員芳香族複素環式基である、上記項目(41)~(54)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、Yは、NまたはCR7であり;
R7は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R1は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり;
R2は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基(ただし、パラモノフルオロフェニル、パラモノクロロフェニルおよびパラモノメチルフェニルを除く)、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R3は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルであり;
-X-は、-NR6-、-CR6R6’-、-O-、-S-または単結合であり;
R6およびR6’はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
mは、0、1または2であり;
R5aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R5bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
nは、0、1または2であり;
R4aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R4bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである)で示される化合物(ただし、以下の化合物:
を除く)、またはその製薬上許容される塩。
(1)式(I):
(式中、
Yは、NまたはCR7であり;
R7は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R1は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり;
R2は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基(ただし、パラフルオロフェニル、パラクロロフェニルおよびパラメチルフェニルを除く)、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R3は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
-X-は、-NR6-、-CR6R6’-、-O-、-S-または単結合であり;
R6およびR6’はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
mは、0、1または2であり;
R5aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R5bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
nは、0、1または2であり;
R4aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R4bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである)で示される化合物(ただし、以下の化合物:
を除く)、またはその製薬上許容される塩。
(2)YがNである、上記項目(1)または(1’)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(3)-X-が-NH-である、上記項目(1)、(2)または(1’)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(4’)R2が、置換もしくは非置換の6、10もしくは14員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5、6、9もしくは10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5、6、9もしくは10員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の5、6、9もしくは10員非芳香族複素環式基である、上記項目(1)~(3)および(1’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(4)R2が、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の9~10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5~6員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の9~10員非芳香族複素環式基である、上記項目(1)~(3)および(1’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(5’)R2が、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換された6員芳香族炭素環式基、または、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1もしくは2個の置換基で置換された6員芳香族複素環式基であり;
置換基群Gが、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびハロアルキルオキシからなる群である、上記項目(1)~(4)、(1’)および(4’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
ここで、置換基群Gから選択される1、2、3もしくは4個の置換基は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。
(5)R2が、1個のハロゲンで置換され、さらに置換基群Gから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換された6員芳香族炭素環式基、または、1のハロゲンで置換され、さらに置換基群Gから選択される1もしくは2個の置換基で置換された6員芳香族複素環式基であり;
置換基群Gが、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびハロアルキルオキシからなる群である、上記項目(1)~(4)、(1’)および(4’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(6)mが0または1である、上記項目(1)~(5)、(1’)、(4’)および(5’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(7)nが0または1である、上記項目(1)~(6)、(1’)、(4’)および(5’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(8)R4aがそれぞれ独立して水素原子または非置換アルキルであり、R4bがそれぞれ独立して水素原子である、上記項目(1)~(7)、(1’)、(4’)および(5’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(9)R5aがそれぞれ独立して水素原子であり、R5bがそれぞれ独立して水素原子である、上記項目(1)~(8)、(1’)、(4’)および(5’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(10)R1が、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、上記項目(1)~(9)、(1’)、(4’)および(5’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(10’)R1が、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、上記項目(1)~(9)、(1’)、(4’)および(5’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(11)R1が置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、mが1であり、R5aが水素原子であり、R5bが水素原子である、上記項目(1)~(9)、(1’)、(4’)および(5’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(11’)R1が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、mが1であり、R5aが水素原子であり、R5bが水素原子である、上記項目(1)~(9)、(1’)、(4’)および(5’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(12)R1が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、mが0である、上記項目(1)~(9)、(1’)、(4’)および(5’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(13)R3が、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の3~10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5~6員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の9~10員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の13~15員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の3~20員非芳香族複素環式基である、上記項目(1)~(12)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)および(11’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(14)R3が、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の9~10員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の9~13員非芳香族複素環式基である、上記項目(1)~(13)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)および(11’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(15-1)式(I)が、式(I’):
(式中、R1’は、式:
で示される基であり;
R2’は、式:
で示される基であり;
R3’は、式:
で示される基である)である、上記項目(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(16-1)式(I)が、式(I’):
(式中、R1’は、式:
で示される基であり;
R2’は、式:
で示される基であり;
R3’は、式:
で示される基である)である、上記項目(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(15’)式(I)が、式(I’):
(式中、R1’は、式:
で示される基であり;
R2’は、式:
で示される基であり;
R3’は、式:
で示される基である)である、上記項目(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(16’)式(I)が、式(I’):
(式中、R1’は、式:
で示される基であり;
R2’は、式:
で示される基であり;
R3’は、式:
で示される基である)である、上記項目(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(17’)化合物が、以下の化合物:
からなる群から選択される上記項目(1)または(1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(15)上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)(10’)、(11’)、および(15’)~(17’)、(15-1)および(16-1)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
(16)上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)(10’)、(11’)、および(15’)~(17’)、(15-1)および(16-1)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害剤。
(17)上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、および(15’)~(17’)、(15-1)および(16-1)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス増殖阻害剤。
(18)コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび/またはベータコロナウイルスである、上記項目(17)に記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
(19)コロナウイルスが、SARS-CoV-2である、上記項目(17)に記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
(20)上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、(15’)~(17’)、(15-1)、(16-1)、(1’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス感染症の予防および/または治療のための、医薬組成物。
(21)新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の予防および/または治療のための、上記項目(20)に記載の医薬組成物。
(22)SARS-CoV-2による感染症の予防および/または治療のための、上記項目(20)に記載の医薬組成物。
(23)上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、(15’)~(17’)、(15-1)、(16-1)、(1’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、コロナウイルスの増殖阻害方法。
(23-1)コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび/またはベータコロナウイルスである、上記項目(23)に記載の増殖阻害方法。
(24)コロナウイルスが、SARS-CoV-2である、上記項目(23)に記載の増殖阻害方法。
(25)上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、(15’)~(17’)、(15-1)、(16-1)、(1’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、コロナウイルス3CLプロテアーゼの関与する疾患の治療および/または予防方法。
(26)上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、(15’)~(17’)、(15-1)、(16-1)、(1’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、コロナウイルス感染症の治療および/または予防方法。
(27)コロナウイルス感染症が、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)である、上記項目(26)に記載の予防および/または治療方法。
(28)コロナウイルス感染症が、SARS-CoV-2による感染症である、上記項目(26)に記載の予防および/または治療方法。
(29)コロナウイルス3CLプロテアーゼの関与する疾患の治療および/または予防剤を製造するための、上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、(15’)~(17’)、(15-1)、(16-1)、(1’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
(30)コロナウイルスの増殖阻害剤を製造するための、上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、(15’)~(17’)、(15-1)、(16-1)、(1’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
(31)コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび/またはベータコロナウイルスである、上記項目(30)に記載の使用。
(32)コロナウイルスが、SARS-CoV-2である、上記項目(30)に記載の使用。
(33)コロナウイルス感染症の治療および/または予防剤を製造するための、上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、(15’)~(17’)、(15-1)、(16-1)、(1’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
(34)コロナウイルス感染症が、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)である、上記項目(33)に記載の使用。
(35)コロナウイルス感染症が、SARS-CoV-2による感染症である、上記項目(33)に記載の使用。
(36)コロナウイルス3CLプロテアーゼの関与する疾患の治療および/または予防に使用するための、上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、(15’)~(17’)、(15-1)、(16-1)、(1’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(37)コロナウイルスの増殖阻害に使用するための、上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、(15’)~(17’)、(15-1)、(16-1)、(1’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(37-1)コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび/またはベータコロナウイルスである、上記項目(37)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(37-2)コロナウイルスが、SARS-CoV-2である、上記項目(37)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(38)コロナウイルス感染症の治療および/または予防に使用するための、上記項目(1)~(14)、(1’)、(4’)、(5’)、(10’)、(11’)、(15’)~(17’)、(15-1)、(16-1)、(1’’)および(1’’’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(39)コロナウイルス感染症が、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)である、上記項目(38)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(40)コロナウイルス感染症が、SARS-CoV-2による感染症である、上記項目(38)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(41)式(I):
(式中、Yは、NまたはCR7であり;
R7は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R1は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり;
R2は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R3は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
-X-は、-NR6-、-CR6R6’-、-O-、-S-または単結合であり;
R6およびR6’はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
mは、0、1または2であり;
R5aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R5bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
nは、0、1または2であり;
R4aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R4bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(42)YがNである、上記項目(41)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(43)R1が、置換または非置換の芳香族複素環式基である、上記項目(41)または(42)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(44)R2が、置換または非置換の6員芳香族炭素環式基である、上記項目(41)~(43)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(45)R3が、置換または非置換の芳香族複素環式基である、上記項目(41)~(44)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(46)-X-が-NH-である、上記項目(41)~(45)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(47)mが0または1である、上記項目(41)~(46)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(48)R5aが水素原子である、上記項目(41)~(47)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(49)R5bが水素原子である、上記項目(41)~(48)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(50)nが1である、上記項目(41)~(49)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(51)R4aが水素原子である、上記項目(41)~(50)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(52)R4bが水素原子である、上記項目(41)~(51)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(53)R1が、置換または非置換の5~6員芳香族複素環式基である、上記項目(41)~(52)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(54)R2が、置換基群Gから選択される1、2または3個の置換基で置換された6員芳香族炭素環式基であり;
ここで置換基群Gは、ハロゲン、シアノおよびアルキルからなる群である、上記項目(41)~(53)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(55)R3が、置換または非置換の9~10員芳香族複素環式基である、上記項目(41)~(54)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(AA1)式:
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(AA1’)式:
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(AA2)上記項目(AA1)または(AA1’)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
(AA3)上記項目(AA1)または(AA1’)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害剤。
(AA4)上記項目(AA1)または(AA1’)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス増殖阻害剤。
(AA5)コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび/またはベータコロナウイルスである、上記項目(AA4)記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
(AA6)コロナウイルスが、SARS-CoV-2である、上記項目(AA4)記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
(AA7)上記項目(AA1)または(AA1’)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、コロナウイルス3CLプロテアーゼの関与する疾患の治療および/または予防方法。
(AA8)コロナウイルス3CLプロテアーゼの関与する疾患の治療および/または予防に使用するための、上記項目(AA1)または(AA1’)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(AA1’)式:
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(AA2)上記項目(AA1)または(AA1’)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
(AA3)上記項目(AA1)または(AA1’)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害剤。
(AA4)上記項目(AA1)または(AA1’)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス増殖阻害剤。
(AA5)コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび/またはベータコロナウイルスである、上記項目(AA4)記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
(AA6)コロナウイルスが、SARS-CoV-2である、上記項目(AA4)記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
(AA7)上記項目(AA1)または(AA1’)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、コロナウイルス3CLプロテアーゼの関与する疾患の治療および/または予防方法。
(AA8)コロナウイルス3CLプロテアーゼの関与する疾患の治療および/または予防に使用するための、上記項目(AA1)または(AA1’)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
また、本発明は以下に関する。
(1A)式(I-A):
で示される化合物のp-トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物。
(2A)式(I-A):
で示される化合物のp-トルエンスルホン酸塩の結晶。
(3A)粉末X線回折パターンにおいて、回折角度(2θ):9.1±0.2°、15.2±0.2°、18.8±0.2°、23.6±0.2°および24.9±0.2°にピークを有する、上記項目(2A)記載のp-トルエンスルホン酸塩I形結晶。
(4A)粉末X線回折パターンにおいて、回折角度(2θ):9.1±0.2°、11.5±0.2°、14.6±0.2°、15.2±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、23.6±0.2°、24.2±0.2°、24.9±0.2°および26.9±0.2°にピークを有する、上記項目(2A)記載のp-トルエンスルホン酸塩I形結晶。
(5A)上記項目(2A)~(4A)のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
(6A)298Kで測定した場合に、以下の結晶学的データ:
空間群:P-1
a = 8.8ű0.5Å
b = 10.3ű0.5Å
c = 18.0ű0.5Å
α = 103.7°±0.5°
β = 97.4°±0.5°
γ = 100.4°±0.5°
により特徴付けられる、上記項目(2A)記載のp-トルエンスルホン酸塩I形結晶。
(7A)298Kで測定した場合に、実質的に以下と等しい結晶学的データ:
空間群:P-1
a = 8.7844Å
b = 10.2991Å
c = 18.0182Å
α = 103.727°
β = 97.411°
γ = 100.358°
により特徴付けられる、上記項目(2A)記載のp-トルエンスルホン酸塩I形結晶。
(8A)図1に実質的に一致する粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、上記項目(2A)記載のp-トルエンスルホン酸塩I形結晶。
(9A)上記項目(6A)~(8A)記載の結晶を含む医薬組成物。
(1A)式(I-A):
で示される化合物のp-トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物。
(2A)式(I-A):
で示される化合物のp-トルエンスルホン酸塩の結晶。
(3A)粉末X線回折パターンにおいて、回折角度(2θ):9.1±0.2°、15.2±0.2°、18.8±0.2°、23.6±0.2°および24.9±0.2°にピークを有する、上記項目(2A)記載のp-トルエンスルホン酸塩I形結晶。
(4A)粉末X線回折パターンにおいて、回折角度(2θ):9.1±0.2°、11.5±0.2°、14.6±0.2°、15.2±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、23.6±0.2°、24.2±0.2°、24.9±0.2°および26.9±0.2°にピークを有する、上記項目(2A)記載のp-トルエンスルホン酸塩I形結晶。
(5A)上記項目(2A)~(4A)のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
(6A)298Kで測定した場合に、以下の結晶学的データ:
空間群:P-1
a = 8.8ű0.5Å
b = 10.3ű0.5Å
c = 18.0ű0.5Å
α = 103.7°±0.5°
β = 97.4°±0.5°
γ = 100.4°±0.5°
により特徴付けられる、上記項目(2A)記載のp-トルエンスルホン酸塩I形結晶。
(7A)298Kで測定した場合に、実質的に以下と等しい結晶学的データ:
空間群:P-1
a = 8.7844Å
b = 10.2991Å
c = 18.0182Å
α = 103.727°
β = 97.411°
γ = 100.358°
により特徴付けられる、上記項目(2A)記載のp-トルエンスルホン酸塩I形結晶。
(8A)図1に実質的に一致する粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、上記項目(2A)記載のp-トルエンスルホン酸塩I形結晶。
(9A)上記項目(6A)~(8A)記載の結晶を含む医薬組成物。
(1B)式(I-B):
で示される化合物およびフマル酸を含む複合体。
(2B)式(I-B):
で示される化合物およびフマル酸が、1:1のモル比で存在する上記項目(1B)記載の複合体。
(3B)上記項目(1B)または(2B)記載のフマル酸共結晶。
(4B)粉末X線回折パターンにおいて、回折角度(2θ):9.5±0.2°、10.9±0.2°、18.6±0.2°、23.5±0.2°および24.6±0.2°にピークを有する、上記項目(3B)記載のフマル酸共結晶I形。
(5B)粉末X線回折パターンにおいて、回折角度(2θ):7.8±0.2°、9.5±0.2°、10.1±0.2°、10.9±0.2°、13.8±0.2°、14.7±0.2°、18.6±0.2°、22.6±0.2°、23.5±0.2°および24.6±0.2°にピークを有する、上記項目(3B)記載のフマル酸共結晶I形。
(6B’)ラマンスペクトルにおいて、676.3cm-1±2cm-1、748.0cm-1±2cm-1、1029.3cm-1±2cm-1、1374.4cm-1±2cm-1、1515.5cm-1±2cm-1、1665.7cm-1±2cm-1、1715.7cm-1±2cm-1および1739.1cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する、上記項目(3B)記載のフマル酸共結晶I形。
(6B)上記項目(3B)~(5B)、(6B’)のいずれかに記載の共結晶を含む医薬組成物。
(7B)298Kで測定した場合に、以下の結晶学的データ:
空間群:P-1
a = 8.4ű0.5Å
b = 11.7ű0.5Å
c = 15.2ű0.5Å
α = 83.8°±0.5°
β = 78.9°±0.5°
γ = 77.1°±0.5°
により特徴付けられる、上記項目(3B)記載のフマル酸共結晶I形。
(8B)298Kで測定した場合に、実質的に以下と等しい結晶学的データ:
空間群:P-1
a = 8.4374Å
b = 11.6780Å
c = 15.1612Å
α = 83.827°
β = 78.868°
γ = 77.147°
により特徴付けられる、上記項目(3B)記載のフマル酸共結晶I形。
(9B)以下の(a)~(c):
(a)図3に実質的に一致する粉末X線回折パターン;
(b)図5に実質的に一致するラマンスペクトル;および
(c)図6に実質的に一致する示差走査熱量曲線;
から選択される1以上のスペクトルおよび/または曲線により特徴付けられる、上記項目(3B)記載のフマル酸共結晶I形。
(10B)上記項目(7B)~(9B)のいずれかに記載の共結晶を含む医薬組成物。
で示される化合物およびフマル酸を含む複合体。
(2B)式(I-B):
で示される化合物およびフマル酸が、1:1のモル比で存在する上記項目(1B)記載の複合体。
(3B)上記項目(1B)または(2B)記載のフマル酸共結晶。
(4B)粉末X線回折パターンにおいて、回折角度(2θ):9.5±0.2°、10.9±0.2°、18.6±0.2°、23.5±0.2°および24.6±0.2°にピークを有する、上記項目(3B)記載のフマル酸共結晶I形。
(5B)粉末X線回折パターンにおいて、回折角度(2θ):7.8±0.2°、9.5±0.2°、10.1±0.2°、10.9±0.2°、13.8±0.2°、14.7±0.2°、18.6±0.2°、22.6±0.2°、23.5±0.2°および24.6±0.2°にピークを有する、上記項目(3B)記載のフマル酸共結晶I形。
(6B’)ラマンスペクトルにおいて、676.3cm-1±2cm-1、748.0cm-1±2cm-1、1029.3cm-1±2cm-1、1374.4cm-1±2cm-1、1515.5cm-1±2cm-1、1665.7cm-1±2cm-1、1715.7cm-1±2cm-1および1739.1cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する、上記項目(3B)記載のフマル酸共結晶I形。
(6B)上記項目(3B)~(5B)、(6B’)のいずれかに記載の共結晶を含む医薬組成物。
(7B)298Kで測定した場合に、以下の結晶学的データ:
空間群:P-1
a = 8.4ű0.5Å
b = 11.7ű0.5Å
c = 15.2ű0.5Å
α = 83.8°±0.5°
β = 78.9°±0.5°
γ = 77.1°±0.5°
により特徴付けられる、上記項目(3B)記載のフマル酸共結晶I形。
(8B)298Kで測定した場合に、実質的に以下と等しい結晶学的データ:
空間群:P-1
a = 8.4374Å
b = 11.6780Å
c = 15.1612Å
α = 83.827°
β = 78.868°
γ = 77.147°
により特徴付けられる、上記項目(3B)記載のフマル酸共結晶I形。
(9B)以下の(a)~(c):
(a)図3に実質的に一致する粉末X線回折パターン;
(b)図5に実質的に一致するラマンスペクトル;および
(c)図6に実質的に一致する示差走査熱量曲線;
から選択される1以上のスペクトルおよび/または曲線により特徴付けられる、上記項目(3B)記載のフマル酸共結晶I形。
(10B)上記項目(7B)~(9B)のいずれかに記載の共結晶を含む医薬組成物。
本発明に係る化合物は、コロナウイルス3CLプロテアーゼに対する阻害活性を有し、コロナウイルス感染症の治療剤および/または予防剤として有用である。
また、本発明に係る化合物のうち、化合物(I-0113)または化合物(I-0115)は、医薬原体として有用である。
さらに、化合物(I-0113)のp-トルエンスルホン酸塩結晶または化合物(I-0115)のフマル酸共結晶を含有する医薬組成物は、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の治療剤として非常に有用である。
また、本発明に係る化合物のうち、化合物(I-0113)または化合物(I-0115)は、医薬原体として有用である。
さらに、化合物(I-0113)のp-トルエンスルホン酸塩結晶または化合物(I-0115)のフマル酸共結晶を含有する医薬組成物は、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の治療剤として非常に有用である。
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞(例えば、英語の場合は「a」、「an」、「the」など)は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書(定義を含めて)が優先する。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞(例えば、英語の場合は「a」、「an」、「the」など)は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書(定義を含めて)が優先する。
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子および塩素原子が好ましい。
「アルキル」とは、炭素数1~15、好ましくは炭素数1~10、より好ましくは炭素数1~6、さらに好ましくは炭素数1~4の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-へプチル、イソヘプチル、n-オクチル、イソオクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチルが挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチルが挙げられる。
「アルケニル」とは、任意の位置に1以上の二重結合を有する、炭素数2~15、好ましくは炭素数2~10、より好ましくは炭素数2~6、さらに好ましくは炭素数2~4の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。さらに好ましい態様として、エテニル、n-プロペニル、等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。さらに好ましい態様として、エテニル、n-プロペニル、等が挙げられる。
「アルキニル」とは、任意の位置に1以上の三重結合を有する、炭素数2~10、好ましくは炭素数2~8、さらに好ましくは炭素数2~6、さらに好ましくは炭素数2~4の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。さらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。さらに好ましい態様として、エチニル、プロピニル等が挙げられる。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。さらに好ましい態様として、エチニル、プロピニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」とは、単環または2環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。6員芳香族炭素環式基としては、例えば、フェニルが挙げられる。10員芳香族炭素環式基としては、例えば、ナフチル等が挙げられる。14員芳香族炭素環式基としては、例えば、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
「芳香族炭素環」とは、上記「芳香族炭素環式基」から導かれる環を意味する。
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または2環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。2環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または2環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数3~16が好ましく、より好ましくは炭素数3~12、さらに好ましくは炭素数4~8である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。5員非芳香族炭素環式基としては、例えば、シクロペンチル、シクロペンテニル等が挙げられる。6員非芳香族炭素環式基としては、例えば、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数4~20が好ましく、より好ましくは炭素数8~16である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。4員非芳香族炭素環式基としては、例えば、ビシクロ[1.1.1]ペンチル等が挙げられる。9員非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル等が挙げられる。10員非芳香族炭素環式基としては、例えば、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数3~16が好ましく、より好ましくは炭素数3~12、さらに好ましくは炭素数4~8である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。5員非芳香族炭素環式基としては、例えば、シクロペンチル、シクロペンテニル等が挙げられる。6員非芳香族炭素環式基としては、例えば、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数4~20が好ましく、より好ましくは炭素数8~16である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。4員非芳香族炭素環式基としては、例えば、ビシクロ[1.1.1]ペンチル等が挙げられる。9員非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル等が挙げられる。10員非芳香族炭素環式基としては、例えば、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環」とは、上記「非芳香族炭素環式基」から導かれる環を意味する。
「芳香族複素環式基」とは、O、SおよびNから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環または2環以上の、芳香族環式基を意味する。
2環以上の芳香族複素環式基は、単環または2環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
単環の芳香族複素環式基としては、5~8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。5員芳香族複素環式基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。6員芳香族複素環式基としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
2環の芳香族複素環式基としては、8~10員が好ましく、より好ましくは9員または10員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。9員芳香族複素環式基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。10員芳香族複素環式基としては、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プテリジニル、ピラジノピリダジニル等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環式基としては、13~15員が好ましい。例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
2環以上の芳香族複素環式基は、単環または2環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
単環の芳香族複素環式基としては、5~8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。5員芳香族複素環式基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。6員芳香族複素環式基としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
2環の芳香族複素環式基としては、8~10員が好ましく、より好ましくは9員または10員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。9員芳香族複素環式基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。10員芳香族複素環式基としては、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プテリジニル、ピラジノピリダジニル等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環式基としては、13~15員が好ましい。例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
「芳香族複素環」とは、上記「芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。
「非芳香族複素環式基」とは、O、SおよびNから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環または2環以上の、非芳香族環式基を意味する。2環以上の非芳香族複素環式基は、単環または2環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および/または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したもの、さらに、単環または2環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族複素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族複素環式基としては、3~8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。
3員非芳香族複素環式基としては、例えば、チイラニル、オキシラニル、アジリジニル等が挙げられる。4員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキセタニル、アゼチジニル等が挙げられる。5員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキサチオラニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジオキソラニル、ジオキソリル、チオラニル等が挙げられる。6員非芳香族複素環式基としては、例えば、ジオキサニル、チアニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキサジニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。7員非芳香族複素環式基としては、例えば、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、オキセパニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環式基としては、8~20員が好ましく、より好ましくは8~13員、さらに好ましくは8~10員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。9員非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル等が挙げられる。10員非芳香族複素環式基としては、例えば、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族複素環式基としては、3~8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。
3員非芳香族複素環式基としては、例えば、チイラニル、オキシラニル、アジリジニル等が挙げられる。4員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキセタニル、アゼチジニル等が挙げられる。5員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキサチオラニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジオキソラニル、ジオキソリル、チオラニル等が挙げられる。6員非芳香族複素環式基としては、例えば、ジオキサニル、チアニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキサジニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。7員非芳香族複素環式基としては、例えば、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、オキセパニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環式基としては、8~20員が好ましく、より好ましくは8~13員、さらに好ましくは8~10員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。9員非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル等が挙げられる。10員非芳香族複素環式基としては、例えば、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環」とは、上記「非芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。
「トリアルキルシリル」とは、上記「アルキル」3個がケイ素原子に結合している基を意味する。3個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
本明細書中、「置換基群αで置換されていてもよい」とは、「置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい」ことを意味する。置換基群β、γおよびγ’についても同様である。
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルケニルオキシ」、「置換アルキニルオキシ」、「置換アルキルカルボニルオキシ」、「置換アルケニルカルボニルオキシ」、「置換アルキニルカルボニルオキシ」、「置換アルキルカルボニル」、「置換アルケニルカルボニル」、「置換アルキニルカルボニル」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換アルケニルオキシカルボニル」、「置換アルキニルオキシカルボニル」、「置換アルキルスルファニル」、「置換アルケニルスルファニル」、「置換アルキニルスルファニル」、「置換アルキルスルフィニル」、「置換アルケニルスルフィニル」、「置換アルキニルスルフィニル」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アルケニルスルホニル」、「置換アルキニルスルホニル」、「置換ジアルキルスルホキシイミノ」等の置換基としては、次の置換基群Aが挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基群Aから選択される1以上の基と結合していてもよい。
置換基群A:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、トリアルキルシリル、
置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群A:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、トリアルキルシリル、
置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群α:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、スルファニル、およびシアノ。
置換基群β:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群γ:置換基群α、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニル。
置換基群γ’:置換基群γおよびオキソ。
「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」、「置換芳香族炭素環オキシ」、「置換芳香族複素環オキシ」、「置換芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換芳香族炭素環カルボニル」、「置換芳香族複素環カルボニル」、「置換芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換芳香族炭素環スルファニル」、「置換芳香族複素環スルファニル」、「置換芳香族炭素環スルフィニル」、「置換芳香族複素環スルフィニル」、「置換芳香族炭素環スルホニル」および「置換芳香族複素環スルホニル」等の「芳香族炭素環」および「芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Bが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Bから選択される1以上の基と結合していてもよい。
置換基群B:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、トリアルキルシリル、
置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群B:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、トリアルキルシリル、
置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換非芳香族炭素環オキシ」、「置換非芳香族複素環オキシ」、「置換非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換非芳香族炭素環カルボニル」、「置換非芳香族複素環カルボニル」、「置換非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換非芳香族炭素環スルファニル」、「置換非芳香族複素環スルファニル」、「置換非芳香族炭素環スルフィニル」、「置換非芳香族複素環スルフィニル」、「置換非芳香族炭素環スルホニル」、「置換非芳香族複素環スルホニル」、「R4aおよびR4bが一緒になって形成する置換非芳香族炭素環」、および「R4aおよびR4bが一緒になって形成する置換非芳香族複素環」の「非芳香族炭素環」および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Cが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Cから選択される1以上の基と結合していてもよい。
置換基群C:置換基群Bおよびオキソ。
置換基群C:置換基群Bおよびオキソ。
「置換アミノ」、「置換イミノ」、「置換カルバモイル」および「置換スルファモイル」の置換基としては、次の置換基群Dが挙げられる。置換基群Dから選択される1または2の基で置換されていてもよい。
置換基群D:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群D:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
R1における「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
オキソ;チオキソ;ハロゲン;シアノ;ニトロ;カルボキシ;
置換もしくは非置換のカルバモイル;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換のアルキルカルボニル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換もしくは非置換のアルキルスルファニル;
置換もしくは非置換のアミノ;
置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の芳香族複素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
オキソ;チオキソ;ハロゲン;シアノ;ニトロ;カルボキシ;
置換もしくは非置換のカルバモイル;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換のアルキルカルボニル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換もしくは非置換のアルキルスルファニル;
置換もしくは非置換のアミノ;
置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の芳香族複素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R1における「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
オキソ;チオキソ;ハロゲン;シアノ;ニトロ;カルボキシ;
置換カルバモイル(置換基としては、アルキル、アルキルアミノアルキル、非芳香族炭素環式基);非置換カルバモイル;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ);非置換アルキル;
非置換アルキルオキシ;
非置換アルキルカルボニル;
非置換アルキルオキシカルボニル;
非置換アルキルスルファニル;
置換アミノ(置換基としては、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル);
置換芳香族炭素環式基(置換基としては、ハロゲン);非置換芳香族炭素環式基;
置換芳香族複素環式基(置換基としては、アルキル);非置換芳香族複素環式基;
非置換非芳香族炭素環式基;
非置換非芳香族複素環式基;
非置換非芳香族複素環カルボニル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
オキソ;チオキソ;ハロゲン;シアノ;ニトロ;カルボキシ;
置換カルバモイル(置換基としては、アルキル、アルキルアミノアルキル、非芳香族炭素環式基);非置換カルバモイル;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ);非置換アルキル;
非置換アルキルオキシ;
非置換アルキルカルボニル;
非置換アルキルオキシカルボニル;
非置換アルキルスルファニル;
置換アミノ(置換基としては、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル);
置換芳香族炭素環式基(置換基としては、ハロゲン);非置換芳香族炭素環式基;
置換芳香族複素環式基(置換基としては、アルキル);非置換芳香族複素環式基;
非置換非芳香族炭素環式基;
非置換非芳香族複素環式基;
非置換非芳香族複素環カルボニル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R1における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R1における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルバモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基);非置換アルキル;
非置換アルキルオキシ;
非置換アルキルオキシカルボニル;
非置換芳香族炭素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルバモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基);非置換アルキル;
非置換アルキルオキシ;
非置換アルキルオキシカルボニル;
非置換芳香族炭素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R1における「置換もしくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、例えば、
置換もしくは非置換のアルキル;置換もしくは非置換のアミノ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
置換もしくは非置換のアルキル;置換もしくは非置換のアミノ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R1における「置換もしくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、例えば、
置換アルキル(置換基としては、芳香族炭素環式基);非置換アルキル;非置換アミノ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
置換アルキル(置換基としては、芳香族炭素環式基);非置換アルキル;非置換アミノ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R2における「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;シアノ;
置換もしくは非置換のアルキル;置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;シアノ;
置換もしくは非置換のアルキル;置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R2における「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;シアノ;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン);非置換アルキル;
置換アルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、芳香族炭素環式基);非置換アルキルオキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;シアノ;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン);非置換アルキル;
置換アルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、芳香族炭素環式基);非置換アルキルオキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R2における「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R2における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;置換もしくは非置換のアルキル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;置換もしくは非置換のアルキル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R2における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;非置換アルキル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;非置換アルキル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R3における「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;カルボキシ;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルキニル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換のアルキルカルボニル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換もしくは非置換のアルキルスルファニル;
置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル;
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル;
置換もしくは非置換のアミノ;
置換もしくは非置換のカルバモイル;
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の芳香族複素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;カルボキシ;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルキニル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換のアルキルカルボニル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換もしくは非置換のアルキルスルファニル;
置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル;
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル;
置換もしくは非置換のアミノ;
置換もしくは非置換のカルバモイル;
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の芳香族複素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R3における「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;カルボキシ;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン);非置換アルキル;
非置換アルキニル;
置換アルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルアミノ、芳香族炭素環式基);非置換アルキルオキシ;
置換アルキルカルボニル(置換基としては、アミノ);
非置換アルキルオキシカルボニル;
非置換アルキルスルファニル;
非置換アルキルスルフィニル;
非置換アルキルスルホニル;
置換アミノ(置換基としては、アルキルカルボニル、アルキルカルバモイル、アルキルスルホニル);
置換カルバモイル(置換基としては、アルキル);非置換カルバモイル;
非置換非芳香族炭素環式基;
置換芳香族複素環式基(置換基としては、アルキル);非置換芳香族複素環式基;
置換非芳香族複素環式基(置換基としては、オキソ);
非置換非芳香族炭素環オキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;カルボキシ;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン);非置換アルキル;
非置換アルキニル;
置換アルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルアミノ、芳香族炭素環式基);非置換アルキルオキシ;
置換アルキルカルボニル(置換基としては、アミノ);
非置換アルキルオキシカルボニル;
非置換アルキルスルファニル;
非置換アルキルスルフィニル;
非置換アルキルスルホニル;
置換アミノ(置換基としては、アルキルカルボニル、アルキルカルバモイル、アルキルスルホニル);
置換カルバモイル(置換基としては、アルキル);非置換カルバモイル;
非置換非芳香族炭素環式基;
置換芳香族複素環式基(置換基としては、アルキル);非置換芳香族複素環式基;
置換非芳香族複素環式基(置換基としては、オキソ);
非置換非芳香族炭素環オキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R3における「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ヒドロキシ;置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ;置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R3における「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ヒドロキシ;非置換アルキルオキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ;非置換アルキルオキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R3における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;ヒドロキシ;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換のアミノ;
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;ヒドロキシ;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換のアミノ;
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R3における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;ヒドロキシ;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルスルホニル、非芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基);非置換アルキル;
非置換アルキルオキシ;
置換アミノ(置換基としては、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル);非置換アミノ;
置換非芳香族炭素環式基(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ);非置換非芳香族炭素環式基;
置換非芳香族複素環式基(置換基としては、アルキルカルボニル);非置換非芳香族複素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;ヒドロキシ;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルスルホニル、非芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基);非置換アルキル;
非置換アルキルオキシ;
置換アミノ(置換基としては、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル);非置換アミノ;
置換非芳香族炭素環式基(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ);非置換非芳香族炭素環式基;
置換非芳香族複素環式基(置換基としては、アルキルカルボニル);非置換非芳香族複素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R3における「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;オキソ;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換のアミノ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;オキソ;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換のアミノ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R3における「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;オキソ;
置換アルキル(置換基としては、カルバモイル);非置換アルキル;
非置換アルキルオキシ;
置換アミノ(置換基としては、アルキルカルボニル);
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;オキソ;
置換アルキル(置換基としては、カルバモイル);非置換アルキル;
非置換アルキルオキシ;
置換アミノ(置換基としては、アルキルカルボニル);
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R1における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
シアノ;
ヒドロキシ;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルキニル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換のアミノ;
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の芳香族複素環式基;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
シアノ;
ヒドロキシ;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルキニル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換のアミノ;
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の芳香族複素環式基;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R1における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
シアノ;
ヒドロキシ;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、カルバモイル;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アルキル;
非置換アルキニル;
非置換アルキルオキシ;
置換アミノ(置換基としては、アルキル);非置換アミノ;
非置換アルキルオキシカルボニル;
非置換芳香族炭素環式基;
非置換非芳香族炭素環式基;
置換芳香族複素環式基(置換基としては、アルキル);が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
シアノ;
ヒドロキシ;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、カルバモイル;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アルキル;
非置換アルキニル;
非置換アルキルオキシ;
置換アミノ(置換基としては、アルキル);非置換アミノ;
非置換アルキルオキシカルボニル;
非置換芳香族炭素環式基;
非置換非芳香族炭素環式基;
置換芳香族複素環式基(置換基としては、アルキル);が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
一つの態様として、R1における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、
ハロゲン;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、カルバモイル;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アルキル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、カルバモイル;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アルキル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
一つの態様として、R1における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、
ハロゲン、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、ハロアルキルおよび非置換アルキルオキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、ハロアルキルおよび非置換アルキルオキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R1における「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
オキソ;
チオキソ;
ハロゲン;
シアノ;
カルボキシ;
置換もしくは非置換のカルバモイル;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の芳香族複素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
オキソ;
チオキソ;
ハロゲン;
シアノ;
カルボキシ;
置換もしくは非置換のカルバモイル;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の芳香族複素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R1における「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
オキソ;
チオキソ;
ハロゲン;
シアノ;
カルボキシ;
置換カルバモイル(置換基としては、アルキル、アルキルアミノアルキル、非芳香族炭素環式基、アルキル芳香族複素環式基アルキル;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換カルバモイル;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン)、非置換アルキル;
非置換アルキルオキシ;
非置換芳香族炭素環式基;
置換芳香族複素環式基(置換基としては、アルキル);非置換芳香族複素環式基;
非置換非芳香族複素環式基;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
オキソ;
チオキソ;
ハロゲン;
シアノ;
カルボキシ;
置換カルバモイル(置換基としては、アルキル、アルキルアミノアルキル、非芳香族炭素環式基、アルキル芳香族複素環式基アルキル;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換カルバモイル;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン)、非置換アルキル;
非置換アルキルオキシ;
非置換芳香族炭素環式基;
置換芳香族複素環式基(置換基としては、アルキル);非置換芳香族複素環式基;
非置換非芳香族複素環式基;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R1における「置換もしくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、例えば、
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R1における「置換もしくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、例えば、
非置換アルキル;非置換非芳香族炭素環式基;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
非置換アルキル;非置換非芳香族炭素環式基;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R1における「置換もしくは非置換のアミノ」の置換基としては、例えば、
非置換アルキル;非置換アルキルカルボニル;非置換アルキルオキシカルボニル;非置換アルキルアミノカルボニル;非置換アルキルスルホニル;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
非置換アルキル;非置換アルキルカルボニル;非置換アルキルオキシカルボニル;非置換アルキルアミノカルボニル;非置換アルキルスルホニル;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
一つの態様として、R1における「置換もしくは非置換のアミノ」の置換基としては、
非置換アルキル;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
非置換アルキル;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R2における「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
シアノ;
ニトロ;
ヒドロキシ;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルケニル;
置換もしくは非置換のアルキニル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換もしくは非置換のアミノ;
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
シアノ;
ニトロ;
ヒドロキシ;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルケニル;
置換もしくは非置換のアルキニル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換もしくは非置換のアミノ;
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R2における「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
シアノ;
ニトロ;
ヒドロキシ;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、芳香族炭素環式基、ハロゲン芳香族炭素環式基、ヒドロキシアルキル芳香族炭素環式基、アルキル芳香族複素環式基;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アルキル;
非置換アルケニル;
非置換アルキニル;
置換アルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アルキルオキシ;
非置換アルキルオキシカルボニル;
置換アミノ(置換基としては、アルキルカルボニル);非置換アミノ;
非置換非芳香族炭素環式基;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
シアノ;
ニトロ;
ヒドロキシ;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、芳香族炭素環式基、ハロゲン芳香族炭素環式基、ヒドロキシアルキル芳香族炭素環式基、アルキル芳香族複素環式基;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アルキル;
非置換アルケニル;
非置換アルキニル;
置換アルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アルキルオキシ;
非置換アルキルオキシカルボニル;
置換アミノ(置換基としては、アルキルカルボニル);非置換アミノ;
非置換非芳香族炭素環式基;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
一つの態様として、R2における「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、
ハロゲン;
シアノ;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、芳香族炭素環式基、ハロゲン芳香族炭素環式基、ヒドロキシアルキル芳香族炭素環式基、アルキル芳香族複素環式基;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アルキル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
シアノ;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、芳香族炭素環式基、ハロゲン芳香族炭素環式基、ヒドロキシアルキル芳香族炭素環式基、アルキル芳香族複素環式基;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アルキル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
一つの態様として、R2における「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、
ハロゲン;
シアノ;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン);非置換アルキル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
シアノ;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン);非置換アルキル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R2における「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、ハロゲン;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R2における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;シアノ;置換もしくは非置換のアルキル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;シアノ;置換もしくは非置換のアルキル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R2における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;シアノ;非置換アルキル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;シアノ;非置換アルキル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R2における「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;置換もしくは非置換のアルキルカルボニル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;置換もしくは非置換のアルキルカルボニル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R2における「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;置換アルキルカルボニル(置換基としては、ハロアルキルカルボニルアミノ);
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;置換アルキルカルボニル(置換基としては、ハロアルキルカルボニルアミノ);
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R3における「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
ヒドロキシ;
カルボキシ;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル;
置換もしくは非置換のジアルキルスルホキシイミニル;
置換もしくは非置換の環状スルホキシイミニル;
置換もしくは非置換のアミノ;
置換もしくは非置換のカルバモイル;
置換もしくは非置換の芳香族複素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ;
置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
ヒドロキシ;
カルボキシ;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル;
置換もしくは非置換のジアルキルスルホキシイミニル;
置換もしくは非置換の環状スルホキシイミニル;
置換もしくは非置換のアミノ;
置換もしくは非置換のカルバモイル;
置換もしくは非置換の芳香族複素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ;
置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R3における「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
ヒドロキシ;
カルボキシ;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン);非置換アルキル;
置換アルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アルキルオキシ;
非置換アルキルスルホニル;
非置換ジアルキルスルホキシイミニル;
非置換環状スルホキシイミニル;
置換アミノ(置換基としては、アルキルスルホニル);
置換カルバモイル(置換基としては、アルキル);
非置換芳香族複素環式基;
非置換非芳香族複素環式基;
非置換非芳香族炭素環オキシ;
置換芳香族複素環オキシ(置換基としては、アルキル);
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
ヒドロキシ;
カルボキシ;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン);非置換アルキル;
置換アルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アルキルオキシ;
非置換アルキルスルホニル;
非置換ジアルキルスルホキシイミニル;
非置換環状スルホキシイミニル;
置換アミノ(置換基としては、アルキルスルホニル);
置換カルバモイル(置換基としては、アルキル);
非置換芳香族複素環式基;
非置換非芳香族複素環式基;
非置換非芳香族炭素環オキシ;
置換芳香族複素環オキシ(置換基としては、アルキル);
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
一つの態様として、R3における「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、
ハロゲン;
ヒドロキシ;
非置換アルキルオキシ;
非置換ジアルキルスルホキシイミニル;
非置換環状スルホキシイミニル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
ヒドロキシ;
非置換アルキルオキシ;
非置換ジアルキルスルホキシイミニル;
非置換環状スルホキシイミニル;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
一つの態様として、R3における「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、
ハロゲン;
非置換アルキルオキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
非置換アルキルオキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R3における「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換のアミノ;
置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の芳香族複素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換のアミノ;
置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の芳香族複素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R3における「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
非置換アルキルオキシ;
置換アミノ(置換基としては、アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環式基、ハロゲン化芳香族複素環式基、ジハロゲン化芳香族複素環式基、アルキル芳香族複素環式基、ジアルキル芳香族複素環式基、ハロアルキル芳香族複素環式基、アルキルオキシ芳香族複素環式基、ジアルキルオキシ芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基芳香族複素環式基;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);
置換芳香族炭素環式基(置換基としては、アルキルカルバモイル);
置換芳香族複素環式基(置換基としては、アルキル);
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
非置換アルキルオキシ;
置換アミノ(置換基としては、アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環式基、ハロゲン化芳香族複素環式基、ジハロゲン化芳香族複素環式基、アルキル芳香族複素環式基、ジアルキル芳香族複素環式基、ハロアルキル芳香族複素環式基、アルキルオキシ芳香族複素環式基、ジアルキルオキシ芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基芳香族複素環式基;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);
置換芳香族炭素環式基(置換基としては、アルキルカルバモイル);
置換芳香族複素環式基(置換基としては、アルキル);
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R3における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
シアノ;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換のアミノ;
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の芳香族複素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
シアノ;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
置換もしくは非置換のアミノ;
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の芳香族複素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R3における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
シアノ;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルバモイル、置換カルバモイル(置換基:アルキルオキシアルキルおよびアルキル)、置換カルバモイル(置換基:非芳香族炭素環式基およびアルキル)、アルキルスルホニル、非芳香族炭素環式基、シアノ非芳香族炭素環式基、ヒドロキシ非芳香族炭素環式基、アミノ非芳香族炭素環式基、アルキルオキシカルバモイル非芳香族炭素環式基、アルキル芳香族複素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アルキル非芳香族複素環式基、ヒドロキシアルキル非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族複素環カルボニル、ハロゲン化非芳香族複素環カルボニル;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アルキル;
置換アルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン);非置換アルキルオキシ;
置換アミノ(置換基としては、アルキル、ハロアルキル、非芳香族炭素環式基アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、非芳香族炭素環式基;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アミノ;
置換非芳香族炭素環式基(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換非芳香族炭素環式基;
非置換芳香族複素環式基;
置換非芳香族複素環式基(置換基としては、オキソ、アルキル、アルキルカルボニル;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換非芳香族複素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
シアノ;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルバモイル、置換カルバモイル(置換基:アルキルオキシアルキルおよびアルキル)、置換カルバモイル(置換基:非芳香族炭素環式基およびアルキル)、アルキルスルホニル、非芳香族炭素環式基、シアノ非芳香族炭素環式基、ヒドロキシ非芳香族炭素環式基、アミノ非芳香族炭素環式基、アルキルオキシカルバモイル非芳香族炭素環式基、アルキル芳香族複素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アルキル非芳香族複素環式基、ヒドロキシアルキル非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族複素環カルボニル、ハロゲン化非芳香族複素環カルボニル;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アルキル;
置換アルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン);非置換アルキルオキシ;
置換アミノ(置換基としては、アルキル、ハロアルキル、非芳香族炭素環式基アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、非芳香族炭素環式基;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アミノ;
置換非芳香族炭素環式基(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換非芳香族炭素環式基;
非置換芳香族複素環式基;
置換非芳香族複素環式基(置換基としては、オキソ、アルキル、アルキルカルボニル;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換非芳香族複素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
一つの態様として、R3における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルバモイル、置換カルバモイル(置換基:アルキルオキシアルキルおよびアルキル)、置換カルバモイル(置換基:非芳香族炭素環式基およびアルキル)、アルキルスルホニル、非芳香族炭素環式基、ヒドロキシ非芳香族炭素環式基、アルキル非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環カルバモイル;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アルキル;
置換アミノ(置換基としては、アルキル、ハロアルキル、非芳香族炭素環式基アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、非芳香族炭素環式基;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アミノ;
置換非芳香族炭素環式基(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換非芳香族炭素環式基;
非置換芳香族複素環式基;
置換非芳香族複素環式基(置換基としては、オキソ、アルキル、アルキルカルボニル;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換非芳香族複素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルバモイル、置換カルバモイル(置換基:アルキルオキシアルキルおよびアルキル)、置換カルバモイル(置換基:非芳香族炭素環式基およびアルキル)、アルキルスルホニル、非芳香族炭素環式基、ヒドロキシ非芳香族炭素環式基、アルキル非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環カルバモイル;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アルキル;
置換アミノ(置換基としては、アルキル、ハロアルキル、非芳香族炭素環式基アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、非芳香族炭素環式基;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アミノ;
置換非芳香族炭素環式基(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換非芳香族炭素環式基;
非置換芳香族複素環式基;
置換非芳香族複素環式基(置換基としては、オキソ、アルキル、アルキルカルボニル;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換非芳香族複素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
一つの態様として、R3における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン、非芳香族炭素環式基;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アルキル;
置換アミノ(置換基としては、アルキル);非置換アミノ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
置換アルキル(置換基としては、ハロゲン、非芳香族炭素環式基;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換アルキル;
置換アミノ(置換基としては、アルキル);非置換アミノ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R3における「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
オキソ;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の芳香族複素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
オキソ;
置換もしくは非置換のアルキル;
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の芳香族複素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R3における「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
オキソ;
非置換アルキル;
非置換アルキルオキシカルボニル;
置換芳香族炭素環式基(置換基としては、ハロゲン);
非置換芳香族複素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
オキソ;
非置換アルキル;
非置換アルキルオキシカルボニル;
置換芳香族炭素環式基(置換基としては、ハロゲン);
非置換芳香族複素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R3における「置換もしくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基;
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R3における「置換もしくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
置換芳香族炭素環式基(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換芳香族炭素環式基;
非置換非芳香族炭素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
置換芳香族炭素環式基(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ;これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい);非置換芳香族炭素環式基;
非置換非芳香族炭素環式基;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R7における「置換もしくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
ヒドロキシ;
非置換アルキルオキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
ヒドロキシ;
非置換アルキルオキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R6における「置換もしくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
ヒドロキシ;
非置換アルキルオキシ;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
ヒドロキシ;
非置換アルキルオキシ;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R6’における「置換もしくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
ヒドロキシ;
非置換アルキルオキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
ヒドロキシ;
非置換アルキルオキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R5aにおける「置換もしくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
ヒドロキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
ヒドロキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R5bにおける「置換もしくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
ヒドロキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
ヒドロキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R4aにおける「置換もしくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
ヒドロキシ;
非置換アルキルオキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
ヒドロキシ;
非置換アルキルオキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R4bにおける「置換もしくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、
ハロゲン;
ヒドロキシ;
非置換アルキルオキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン;
ヒドロキシ;
非置換アルキルオキシ;
が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
式(I):
で示される化合物における、Y、R7、R1、R2、R3、-X-、R6、R6’、m、R5a、R5b、n、R4a、R4b、Z、R1a、R1bおよびR1cの好ましい態様を以下に示す。式(I)で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。
本明細書中、「置換基群ωで置換されていてもよい」とは、「置換基群ωから選択される1以上の基で置換されていてもよい」ことを意味する。置換基群ω1、ω2、ω3、ω4、ω5およびω’についても同様である。
Yは、NまたはCR7が挙げられる(以下、AA-1とする)。
Yは、Nが挙げられる(以下、AA-2とする)。
Yは、CHが挙げられる(以下、AA-3とする)。
R7は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる(以下、AA-4とする)。
R7は、水素原子が挙げられる(以下、AA-5とする)。
R1は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる(以下、A-1とする)。
R1は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる(以下、A-2とする)。
R1は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-3とする)。
R1は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-4とする)。
R1は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-5とする)。
R1は、置換もしくは非置換の5員非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の6員非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の10員非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の5員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の6員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の9員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の10員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-6とする)。
R1は、オキソで置換され、さらに1以上の基で置換されていてもよい5員非芳香族複素環式基、オキソで置換され、さらに1以上の基で置換されていてもよい6員非芳香族複素環式基、オキソで置換され、さらに1以上の基で置換されていてもよい10員非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の5員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の6員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の9員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の10員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-7とする)。
R1は、置換基群Cで置換されていてもよい5員非芳香族複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい6員非芳香族複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい10員非芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい5員芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい6員芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい9員芳香族複素環式基、または置換基群Bで置換されていてもよい10員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-8とする)。
R1は、オキソで置換され、さらに置換基群Cで置換されていてもよい5員非芳香族複素環式基、オキソで置換され、さらに置換基群Cで置換されていてもよい6員非芳香族複素環式基、オキソで置換され、さらに置換基群Cで置換されていてもよい10員非芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい5員芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい6員芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい9員芳香族複素環式基、または置換基群Bで置換されていてもよい10員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-9とする)。
R1は、オキソで置換され、さらに置換基群ω2で置換されていてもよい5員非芳香族複素環式基、オキソで置換され、さらに置換基群ω2で置換されていてもよい6員非芳香族複素環式基、オキソで置換され、さらに置換基群ω2で置換されていてもよい10員非芳香族複素環式基、置換基群ω1で置換されていてもよい5員芳香族複素環式基、置換基群ω1で置換されていてもよい6員芳香族複素環式基、置換基群ω1で置換されていてもよい9員芳香族複素環式基、または置換基群ω1で置換されていてもよい10員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-10とする)。
置換基群ω1:ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群ω’で置換されていてもよいカルバモイル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルキル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルケニル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルキニル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群ω’で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群ω’で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群ω’で置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、で置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群ω’で置換されていてもよいアミノ、置換基群ω’で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群ω’で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群ω’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群ω’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、および置換基群ω’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル;
置換基群ω2:置換基群ω1、オキソ、およびチオキソ;
置換基群ω’:ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルカルボニル、カルバモイル、芳香族炭素環式基、および非芳香族炭素環式基。
R1は、オキソで置換され、さらに置換基群Cで置換されていてもよい5員非芳香族複素環式基、オキソで置換され、さらに置換基群Cで置換されていてもよい6員非芳香族複素環式基、またはオキソで置換され、さらに置換基群Cで置換されていてもよい10員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-11とする)。
R1は、オキソで置換され、さらに置換基群ω2で置換されていてもよい5員非芳香族複素環式基、オキソで置換され、さらに置換基群ω2で置換されていてもよい6員非芳香族複素環式基、またはオキソで置換され、さらに置換基群ω2で置換されていてもよい10員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-12とする)。
R1は、置換基群Bで置換されていてもよい5員芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい6員芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい9員芳香族複素環式基、または置換基群Bで置換されていてもよい10員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-13とする)。
R1は、置換基群ω1で置換されていてもよい5員芳香族複素環式基、置換基群ω1で置換されていてもよい6員芳香族複素環式基、置換基群ω1で置換されていてもよい9員芳香族複素環式基、または置換基群ω1で置換されていてもよい10員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-14とする)。
R1は、置換もしくは非置換のジヒドロピリジニル、置換もしくは非置換のジヒドロピリミジニル、置換もしくは非置換のジヒドロピリダジニル、置換もしくは非置換のジヒドロピラジニル、置換もしくは非置換のジヒドロキノリニル、置換もしくは非置換のジヒドロナフチリジニル、置換もしくは非置換のジヒドロチエノピリジニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロピリミジニル、置換もしくは非置換のベンゾピラニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のジヒドロピラゾリル、
置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、置換もしくは非置換のピリジニル、
置換もしくは非置換のイミダゾピリジニル、置換もしくは非置換のインダゾリル、置換もしくは非置換のベンゾイソオキサジアゾリル、置換もしくは非置換のピラゾロピリジニル、置換もしくは非置換のナフチリジニル、または置換もしくは非置換のイソキノリニルが挙げられる(以下、A-15とする)。
R1は、置換もしくは非置換のオキソジヒドロピリジニル、置換もしくは非置換のオキソジヒドロピリミジニル、置換もしくは非置換のオキソジヒドロピラジニル、置換もしくは非置換のオキソジヒドロキノリニル、置換もしくは非置換のオキソジヒドロナフチリジニル、置換もしくは非置換のオキソジヒドロチエノピリジニル、置換もしくは非置換のジオキソテトラヒドロピリミジニル、置換もしくは非置換のオキソチオキソテトラヒドロピリミジニル、置換もしくは非置換のジオキソジヒドロピリダジニル、置換もしくは非置換のオキソベンゾピラニル、置換もしくは非置換のオキソピロリジニル、置換もしくは非置換のオキソジヒドロピラゾリル、
置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、置換もしくは非置換のピリジニル、
置換もしくは非置換のイミダゾピリジニル、置換もしくは非置換のインダゾリル、置換もしくは非置換のベンゾイソオキサジアゾリル、置換もしくは非置換のピラゾロピリジニル、置換もしくは非置換のナフチリジニル、または置換もしくは非置換のイソキノリニルが挙げられる(以下、A-16とする)。
R1は、置換もしくは非置換のジヒドロピリジニルが挙げられる(以下、A-17とする)。
R1は、置換基群ω2で置換されていてもよいジヒドロピリジニルが挙げられる(以下、A-18とする)。
R1は、置換もしくは非置換のジヒドロナフチリジニルが挙げられる(以下、A-19とする)。
R1は、置換基群ω2で置換されていてもよいジヒドロナフチリジニルが挙げられる(以下、A-20とする)。
R1は、置換もしくは非置換のトリアゾリルが挙げられる(以下、A-21とする)。
R1は、置換基群ω1から選択される1以上の置換基で置換されたトリアゾリルが挙げられる(以下、A-22とする)。
R1は、アルキルで置換されたトリアゾリルが挙げられる(以下、A-23とする)。
R1は、非置換トリアゾリルが挙げられる(以下、A-24とする)。
R1は、置換もしくは非置換のピリジニルが挙げられる(以下、A-25とする)。
R1は、置換基群ω1から選択される1以上の置換基で置換されたピリジニルが挙げられる(以下、A-26とする)。
R1は、置換基群ω4から選択される1以上の置換基で置換されたピリジニルが挙げられる(以下、A-27とする)。
置換基群ω4:ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルおよびアルキルオキシ
R1は、非置換ピリジニルが挙げられる(以下、A-28とする)。
R1は、置換もしくは非置換のイソキノリニルが挙げられる(以下、A-29とする)。
R1は、置換基群ω1から選択される1以上の置換基で置換されたイソキノリニルが挙げられる(以下、A-30とする)。
R1は、非置換イソキノリニルが挙げられる(以下、A-31とする)。
R1は、式:
(式中、Zは、CR1bまたはNであり;
R1aは、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルであり;
R1bは、水素原子、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルであり;
R1cは、水素原子、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルである)で示される基が挙げられる(以下、A-32とする)。
R1は、式:
(式中、R1a、R1bおよびR1cは上記A-32と同義であり、
Zは、CR1bであり、
R1bおよびR1cは、結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の芳香族炭素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環を形成してもよい)で示される基が挙げられる(以下、A-33とする)。
R1は、式:
(式中、R1aは水素原子であり、ZはCR1bであり、
R1bは、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイルであり、
R1cは水素原子)で示される基が挙げられる(以下、A-34とする)。
R1は、式:
(式中、R1aは水素原子であり、ZはCHであり、R1cは水素原子)で示される基が挙げられる(以下、A-35とする)。
R1は、式:
(式中、R1dは置換もしくは非置換のアルキル)で示される基が挙げられる(以下、A-36とする)。
R1は、式:
(式中、R1dは非置換アルキル)で示される基が挙げられる(以下、A-37とする)
R1は、式:
(式中、R1eは、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アミノまたはアルキルアミノ)で示される基が挙げられる(以下、A-38とする)。
R1は、式:
(式中、R1eは、ハロゲンまたは非置換アルキル)で示される基が挙げられる(以下、A-39とする)。
R2は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる(以下、B-1とする)。
R2は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基(ただし、パラモノフルオロフェニル、パラモノクロロフェニルおよびパラモノメチルフェニルを除く)、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、B-2とする)。
R2は、置換もしくは非置換の6、10もしくは14員芳香族炭素環式基(ただし、パラモノフルオロフェニル、パラモノクロロフェニルおよびパラモノメチルフェニルを除く)、置換もしくは非置換の5、6、9もしくは10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5、6、9もしくは10員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の5、6、9もしくは10員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、B-3-1とする)。
R2は、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基(ただし、パラモノフルオロフェニル、パラモノクロロフェニルおよびパラモノメチルフェニルを除く)、置換もしくは非置換の6員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の9~10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5~6員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の9~10員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、B-3とする)。
R2は、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基(ただし、パラモノフルオロフェニル、パラモノクロロフェニルおよびパラモノメチルフェニルを除く)、置換もしくは非置換の9~10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5~6員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の9~10員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、B-4とする)。
R2は、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換された6員芳香族炭素環式基、または、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1もしくは2個の置換基で置換された6員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、B-5とする)。
置換基群G:ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびハロアルキルオキシ。
R2は、メタモノクロロフェニル;メタモノシアノフェニル;1個のハロゲンもしくはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換された6員芳香族炭素環式基;または、1個のハロゲンもしくはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1もしくは2個の置換基で置換された6員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、B-15とする)。
R2は、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換された6員芳香族炭素環式基が挙げられる(以下、B-6とする)。
R2は、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群G’から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換された6員芳香族炭素環式基が挙げられる(以下、B-7とする)。
置換基群G’:ハロゲンおよびシアノ。
R2は、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1もしくは2個の置換基で置換された6員芳香族炭素環式基が挙げられる(以下、B-8とする)。
R2は、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群G’から選択される1もしくは2個の置換基で置換された6員芳香族炭素環式基が挙げられる(以下、B-9とする)。
R2は、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されたフェニルが挙げられる(以下、B-10とする)。
R2は、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群G’から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されたフェニルが挙げられる(以下、B-11とする)。
R2は、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルが挙げられる(以下、B-12とする)。
R2は、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群G’から選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルが挙げられる(以下、B-13とする)。
R2は、3個のハロゲンで置換されたフェニルが挙げられる(以下、B-14とする)。
R3は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる(以下、C-1とする)。
R3は、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の3~10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5~6員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の9~10員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の13~15員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の3~20員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-2とする)。
R3は、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる(以下、C-33とする)。
R3は、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の3~10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5~6員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の9~10員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の3~10員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-3とする)。
R3は、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の9~10員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の9~10員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-4とする)。
R3は、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基が挙げられる(以下、C-5とする)。
R3は、置換もしくは非置換の9~10員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の9~10員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-6とする)。
R3は、置換基群Bで置換されていてもよい6員芳香族炭素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい9~10員芳香族複素環式基または置換基群Cで置換されていてもよい9~10員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-7とする)。
R3は、置換基群Bで置換されていてもよい6員芳香族炭素環式基が挙げられる(以下、C-8とする)。
R3は、置換基群Bで置換されていてもよい9~10員芳香族複素環式基または置換基群Cで置換されていてもよい9~10員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-9とする)。
R3は、置換基群ω3で置換された6員芳香族炭素環式基が挙げられる(以下、C-10とする)。
置換基群ω3:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換アルキル(置換基としては、ハロゲン)、非置換アルキル、置換アルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルアミノ、芳香族炭素環式基)、非置換アルキルオキシ、置換アルキルカルボニル(置換基としては、アミノ)、非置換アルキルオキシカルボニル、非置換アルキルスルファニル、非置換アルキルスルフィニル、非置換アルキルスルホニル、置換アミノ(置換基としては、アルキルカルボニル、アルキルカルバモイル、アルキルスルホニル)、置換カルバモイル(置換基としては、アルキル)、非置換カルバモイル、非置換ジアルキルスルホキシイミノ、非置換非芳香族炭素環式基、置換芳香族複素環式基(置換基としては、アルキル)、非置換芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基(置換基としては、オキソ)、非置換非芳香族炭素環オキシ。
R3は、ハロゲンおよびアルキルオキシで置換された6員芳香族炭素環式基、置換基群Bで置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、ハロゲンで置換されたジヒドロベンゾフラニル、非置換ジヒドロベンゾフラニル、置換基群Cで置換されていてもよいインダゾリル、ハロゲンおよびアルキルで置換されたインダゾリル、非置換インダゾリル、置換基群Bで置換されていてもよいベンゾオキサゾリル、置換基群Bで置換されていてもよいベンゾチアゾリル、または置換基群Bで置換されていてもよいベンゾイミダゾリルが挙げられる(以下、C-11とする)。
R3は、ハロゲンおよびアルキルオキシで置換された6員芳香族炭素環式基が挙げられる(以下、C-12とする)。
R3は、置換基群Bで置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニルが挙げられる(以下、C-13とする)。
R3は、ハロゲンで置換されたジヒドロベンゾフラニルが挙げられる(以下、C-14とする)。
R3は、非置換ジヒドロベンゾフラニルが挙げられる(以下、C-15とする)。
R3は、置換基群Cで置換されていてもよいインダゾリルが挙げられる(以下、C-16とする)。
R3は、ハロゲンおよびアルキルで置換されたインダゾリルが挙げられる(以下、C-17とする)。
R3は、非置換インダゾリルが挙げられる(以下、C-18とする)。
R3は、置換基群Bで置換されていてもよいベンゾオキサゾリルが挙げられる(以下、C’-1とする)。
R3は、置換基群Bで置換されていてもよいベンゾチアゾリルが挙げられる(以下、C’-2とする)。
R3は、置換基群Bで置換されていてもよいベンゾイミダゾリルが挙げられる(以下、C’-3とする)。
R3は、置換基群ω5から選択される1以上の基で置換されたベンゾオキサゾリルが挙げられる(以下、C’-4とする)。
置換基群ω5:ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルアミノ、およびアルキルオキシカルボニルアミノ。
R3は、非置換ベンゾオキサゾリルが挙げられる(以下、C’-5とする)。
R3は、置換基群ω5から選択される1以上の基で置換されたベンゾチアゾリルが挙げられる(以下、C’-6とする)。
R3は、非置換ベンゾチアゾリルが挙げられる(以下、C’-7とする)。
R3は、置換基群ω5から選択される1以上の基で置換されたベンゾイミダゾリルが挙げられる(以下、C’-8とする)。
R3は、非置換ベンゾイミダゾリルが挙げられる(以下、C’-9とする)。
R3は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる(以下、C-19とする)。
R3は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-20とする)。
R3は、置換基群d(置換基群d:置換もしくは非置換のアルキル;置換もしくは非置換のアミノ;および、ハロゲン)から選択される1以上の置換基で置換された芳香族複素環式基または非置換芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-21とする)。
R3は、置換基群d’(置換基群d’:置換アルキル(置換基:ハロゲン、非芳香族炭素環式基)もしくは非置換アルキル;置換アミノ(置換基:アルキル)もしくは非置換アミノ;および、ハロゲン)から選択される1以上の置換基で置換された芳香族複素環式基または非置換芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-22とする)。
R3は、アルキルおよびハロゲンで置換された芳香族複素環式基または非置換芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-23とする)。
R3は、アルキルおよびハロゲンで置換された芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-24とする)。
R3は、非置換アルキルおよびハロゲンで置換された芳香族複素環式基または非置換芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-25とする)。
R3は、非置換アルキルおよびハロゲンで置換された芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-26とする)。
R3は、非置換アルキルおよびハロゲンで置換された9員芳香族複素環式基または非置換9員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-27とする)。
R3は、非置換アルキルおよびハロゲンで置換された9員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-28とする)。
R3は、非置換アルキルおよびハロゲンで置換されたインダゾリルが挙げられる(以下、C-29とする)。
R3は、式:
(式中、R3aは、水素原子またはハロゲンであり;
R3bは、置換もしくは非置換のアルキルである)で示される基が挙げられる(以下、C-30とする)。
R3は、式:
(式中、R3aは、ハロゲンであり;
R3bは、置換アルキル(置換基:ハロゲンまたは非芳香族炭素環式基)もしくは非置換アルキルである)で示される基が挙げられる(以下、C-31とする)。
R3は、式:
(式中、R3aは、ハロゲンであり;
R3bは、ハロゲンで置換されたアルキルもしくは非置換アルキルである)で示される基が挙げられる(以下、C-32とする)。
-X-は、-NR6-、-CR6R6’-、-O-、-S-または単結合が挙げられる(以下、D-1とする)。
-X-は、-NR6-、-O-または単結合が挙げられる(以下、D-2とする)。
-X-は、-NH-または単結合が挙げられる(以下、D-4とする)。
-X-は、-NH-が挙げられる(以下、D-3とする)。
R6およびR6’はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる(以下、E-1とする)。
R6およびR6’はそれぞれ独立して、水素原子が挙げられる(以下、E-2とする)。
mは、0、1または2が挙げられる(以下、F-1とする)。
mは、0または1が挙げられる(以下、F-2とする)。
mは、0が挙げられる(以下、F-3とする)。
mは、1が挙げられる(以下、F-4とする)。
R5aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる(以下、G-1とする)。
R5aはそれぞれ独立して、水素原子が挙げられる(以下、G-2とする)。
R5bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる(以下、G’-1とする)。
R5bはそれぞれ独立して、水素原子が挙げられる(以下、G’-2とする)。
nは、0、1または2が挙げられる(以下、H-1とする)。
nは、0または1が挙げられる(以下、H-2とする)。
nは、0が挙げられる(以下、H-3とする)。
nは、1が挙げられる(以下、H-4とする)。
R4aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる(以下、J-1とする)。
R4aはそれぞれ独立して、水素原子または非置換アルキルが挙げられる(以下、J-2とする)。
R4aはそれぞれ独立して、水素原子が挙げられる(以下、J-3とする)。
R4bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる(以下、J’-1とする)。
R4bはそれぞれ独立して、水素原子が挙げられる(以下、J’-2とする)。
R4aおよびR4bが一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環を形成する(以下、K-1とする)。
で示される化合物における、Y、R7、R1、R2、R3、-X-、R6、R6’、m、R5a、R5b、n、R4a、R4b、Z、R1a、R1bおよびR1cの好ましい態様を以下に示す。式(I)で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。
本明細書中、「置換基群ωで置換されていてもよい」とは、「置換基群ωから選択される1以上の基で置換されていてもよい」ことを意味する。置換基群ω1、ω2、ω3、ω4、ω5およびω’についても同様である。
Yは、NまたはCR7が挙げられる(以下、AA-1とする)。
Yは、Nが挙げられる(以下、AA-2とする)。
Yは、CHが挙げられる(以下、AA-3とする)。
R7は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる(以下、AA-4とする)。
R7は、水素原子が挙げられる(以下、AA-5とする)。
R1は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる(以下、A-1とする)。
R1は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる(以下、A-2とする)。
R1は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-3とする)。
R1は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-4とする)。
R1は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-5とする)。
R1は、置換もしくは非置換の5員非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の6員非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の10員非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の5員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の6員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の9員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の10員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-6とする)。
R1は、オキソで置換され、さらに1以上の基で置換されていてもよい5員非芳香族複素環式基、オキソで置換され、さらに1以上の基で置換されていてもよい6員非芳香族複素環式基、オキソで置換され、さらに1以上の基で置換されていてもよい10員非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の5員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の6員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の9員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の10員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-7とする)。
R1は、置換基群Cで置換されていてもよい5員非芳香族複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい6員非芳香族複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい10員非芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい5員芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい6員芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい9員芳香族複素環式基、または置換基群Bで置換されていてもよい10員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-8とする)。
R1は、オキソで置換され、さらに置換基群Cで置換されていてもよい5員非芳香族複素環式基、オキソで置換され、さらに置換基群Cで置換されていてもよい6員非芳香族複素環式基、オキソで置換され、さらに置換基群Cで置換されていてもよい10員非芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい5員芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい6員芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい9員芳香族複素環式基、または置換基群Bで置換されていてもよい10員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-9とする)。
R1は、オキソで置換され、さらに置換基群ω2で置換されていてもよい5員非芳香族複素環式基、オキソで置換され、さらに置換基群ω2で置換されていてもよい6員非芳香族複素環式基、オキソで置換され、さらに置換基群ω2で置換されていてもよい10員非芳香族複素環式基、置換基群ω1で置換されていてもよい5員芳香族複素環式基、置換基群ω1で置換されていてもよい6員芳香族複素環式基、置換基群ω1で置換されていてもよい9員芳香族複素環式基、または置換基群ω1で置換されていてもよい10員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-10とする)。
置換基群ω1:ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群ω’で置換されていてもよいカルバモイル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルキル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルケニル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルキニル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群ω’で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群ω’で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群ω’で置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、で置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群ω’で置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群ω’で置換されていてもよいアミノ、置換基群ω’で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群ω’で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群ω’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群ω’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、および置換基群ω’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル;
置換基群ω2:置換基群ω1、オキソ、およびチオキソ;
置換基群ω’:ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルカルボニル、カルバモイル、芳香族炭素環式基、および非芳香族炭素環式基。
R1は、オキソで置換され、さらに置換基群Cで置換されていてもよい5員非芳香族複素環式基、オキソで置換され、さらに置換基群Cで置換されていてもよい6員非芳香族複素環式基、またはオキソで置換され、さらに置換基群Cで置換されていてもよい10員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-11とする)。
R1は、オキソで置換され、さらに置換基群ω2で置換されていてもよい5員非芳香族複素環式基、オキソで置換され、さらに置換基群ω2で置換されていてもよい6員非芳香族複素環式基、またはオキソで置換され、さらに置換基群ω2で置換されていてもよい10員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-12とする)。
R1は、置換基群Bで置換されていてもよい5員芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい6員芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい9員芳香族複素環式基、または置換基群Bで置換されていてもよい10員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-13とする)。
R1は、置換基群ω1で置換されていてもよい5員芳香族複素環式基、置換基群ω1で置換されていてもよい6員芳香族複素環式基、置換基群ω1で置換されていてもよい9員芳香族複素環式基、または置換基群ω1で置換されていてもよい10員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、A-14とする)。
R1は、置換もしくは非置換のジヒドロピリジニル、置換もしくは非置換のジヒドロピリミジニル、置換もしくは非置換のジヒドロピリダジニル、置換もしくは非置換のジヒドロピラジニル、置換もしくは非置換のジヒドロキノリニル、置換もしくは非置換のジヒドロナフチリジニル、置換もしくは非置換のジヒドロチエノピリジニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロピリミジニル、置換もしくは非置換のベンゾピラニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のジヒドロピラゾリル、
置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、置換もしくは非置換のピリジニル、
置換もしくは非置換のイミダゾピリジニル、置換もしくは非置換のインダゾリル、置換もしくは非置換のベンゾイソオキサジアゾリル、置換もしくは非置換のピラゾロピリジニル、置換もしくは非置換のナフチリジニル、または置換もしくは非置換のイソキノリニルが挙げられる(以下、A-15とする)。
R1は、置換もしくは非置換のオキソジヒドロピリジニル、置換もしくは非置換のオキソジヒドロピリミジニル、置換もしくは非置換のオキソジヒドロピラジニル、置換もしくは非置換のオキソジヒドロキノリニル、置換もしくは非置換のオキソジヒドロナフチリジニル、置換もしくは非置換のオキソジヒドロチエノピリジニル、置換もしくは非置換のジオキソテトラヒドロピリミジニル、置換もしくは非置換のオキソチオキソテトラヒドロピリミジニル、置換もしくは非置換のジオキソジヒドロピリダジニル、置換もしくは非置換のオキソベンゾピラニル、置換もしくは非置換のオキソピロリジニル、置換もしくは非置換のオキソジヒドロピラゾリル、
置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、置換もしくは非置換のピリジニル、
置換もしくは非置換のイミダゾピリジニル、置換もしくは非置換のインダゾリル、置換もしくは非置換のベンゾイソオキサジアゾリル、置換もしくは非置換のピラゾロピリジニル、置換もしくは非置換のナフチリジニル、または置換もしくは非置換のイソキノリニルが挙げられる(以下、A-16とする)。
R1は、置換もしくは非置換のジヒドロピリジニルが挙げられる(以下、A-17とする)。
R1は、置換基群ω2で置換されていてもよいジヒドロピリジニルが挙げられる(以下、A-18とする)。
R1は、置換もしくは非置換のジヒドロナフチリジニルが挙げられる(以下、A-19とする)。
R1は、置換基群ω2で置換されていてもよいジヒドロナフチリジニルが挙げられる(以下、A-20とする)。
R1は、置換もしくは非置換のトリアゾリルが挙げられる(以下、A-21とする)。
R1は、置換基群ω1から選択される1以上の置換基で置換されたトリアゾリルが挙げられる(以下、A-22とする)。
R1は、アルキルで置換されたトリアゾリルが挙げられる(以下、A-23とする)。
R1は、非置換トリアゾリルが挙げられる(以下、A-24とする)。
R1は、置換もしくは非置換のピリジニルが挙げられる(以下、A-25とする)。
R1は、置換基群ω1から選択される1以上の置換基で置換されたピリジニルが挙げられる(以下、A-26とする)。
R1は、置換基群ω4から選択される1以上の置換基で置換されたピリジニルが挙げられる(以下、A-27とする)。
置換基群ω4:ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルおよびアルキルオキシ
R1は、非置換ピリジニルが挙げられる(以下、A-28とする)。
R1は、置換もしくは非置換のイソキノリニルが挙げられる(以下、A-29とする)。
R1は、置換基群ω1から選択される1以上の置換基で置換されたイソキノリニルが挙げられる(以下、A-30とする)。
R1は、非置換イソキノリニルが挙げられる(以下、A-31とする)。
R1は、式:
(式中、Zは、CR1bまたはNであり;
R1aは、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルであり;
R1bは、水素原子、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルであり;
R1cは、水素原子、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルである)で示される基が挙げられる(以下、A-32とする)。
R1は、式:
(式中、R1a、R1bおよびR1cは上記A-32と同義であり、
Zは、CR1bであり、
R1bおよびR1cは、結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の芳香族炭素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環を形成してもよい)で示される基が挙げられる(以下、A-33とする)。
R1は、式:
(式中、R1aは水素原子であり、ZはCR1bであり、
R1bは、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイルであり、
R1cは水素原子)で示される基が挙げられる(以下、A-34とする)。
R1は、式:
(式中、R1aは水素原子であり、ZはCHであり、R1cは水素原子)で示される基が挙げられる(以下、A-35とする)。
R1は、式:
(式中、R1dは置換もしくは非置換のアルキル)で示される基が挙げられる(以下、A-36とする)。
R1は、式:
(式中、R1dは非置換アルキル)で示される基が挙げられる(以下、A-37とする)
R1は、式:
(式中、R1eは、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アミノまたはアルキルアミノ)で示される基が挙げられる(以下、A-38とする)。
R1は、式:
(式中、R1eは、ハロゲンまたは非置換アルキル)で示される基が挙げられる(以下、A-39とする)。
R2は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる(以下、B-1とする)。
R2は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基(ただし、パラモノフルオロフェニル、パラモノクロロフェニルおよびパラモノメチルフェニルを除く)、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、B-2とする)。
R2は、置換もしくは非置換の6、10もしくは14員芳香族炭素環式基(ただし、パラモノフルオロフェニル、パラモノクロロフェニルおよびパラモノメチルフェニルを除く)、置換もしくは非置換の5、6、9もしくは10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5、6、9もしくは10員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の5、6、9もしくは10員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、B-3-1とする)。
R2は、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基(ただし、パラモノフルオロフェニル、パラモノクロロフェニルおよびパラモノメチルフェニルを除く)、置換もしくは非置換の6員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の9~10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5~6員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の9~10員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、B-3とする)。
R2は、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基(ただし、パラモノフルオロフェニル、パラモノクロロフェニルおよびパラモノメチルフェニルを除く)、置換もしくは非置換の9~10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5~6員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の9~10員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、B-4とする)。
R2は、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換された6員芳香族炭素環式基、または、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1もしくは2個の置換基で置換された6員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、B-5とする)。
置換基群G:ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびハロアルキルオキシ。
R2は、メタモノクロロフェニル;メタモノシアノフェニル;1個のハロゲンもしくはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換された6員芳香族炭素環式基;または、1個のハロゲンもしくはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1もしくは2個の置換基で置換された6員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、B-15とする)。
R2は、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換された6員芳香族炭素環式基が挙げられる(以下、B-6とする)。
R2は、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群G’から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換された6員芳香族炭素環式基が挙げられる(以下、B-7とする)。
置換基群G’:ハロゲンおよびシアノ。
R2は、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1もしくは2個の置換基で置換された6員芳香族炭素環式基が挙げられる(以下、B-8とする)。
R2は、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群G’から選択される1もしくは2個の置換基で置換された6員芳香族炭素環式基が挙げられる(以下、B-9とする)。
R2は、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されたフェニルが挙げられる(以下、B-10とする)。
R2は、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群G’から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されたフェニルが挙げられる(以下、B-11とする)。
R2は、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルが挙げられる(以下、B-12とする)。
R2は、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群G’から選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルが挙げられる(以下、B-13とする)。
R2は、3個のハロゲンで置換されたフェニルが挙げられる(以下、B-14とする)。
R3は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる(以下、C-1とする)。
R3は、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の3~10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5~6員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の9~10員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の13~15員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の3~20員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-2とする)。
R3は、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる(以下、C-33とする)。
R3は、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の3~10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5~6員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の9~10員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の3~10員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-3とする)。
R3は、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の9~10員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の9~10員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-4とする)。
R3は、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基が挙げられる(以下、C-5とする)。
R3は、置換もしくは非置換の9~10員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の9~10員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-6とする)。
R3は、置換基群Bで置換されていてもよい6員芳香族炭素環式基、置換基群Bで置換されていてもよい9~10員芳香族複素環式基または置換基群Cで置換されていてもよい9~10員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-7とする)。
R3は、置換基群Bで置換されていてもよい6員芳香族炭素環式基が挙げられる(以下、C-8とする)。
R3は、置換基群Bで置換されていてもよい9~10員芳香族複素環式基または置換基群Cで置換されていてもよい9~10員非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-9とする)。
R3は、置換基群ω3で置換された6員芳香族炭素環式基が挙げられる(以下、C-10とする)。
置換基群ω3:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換アルキル(置換基としては、ハロゲン)、非置換アルキル、置換アルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルアミノ、芳香族炭素環式基)、非置換アルキルオキシ、置換アルキルカルボニル(置換基としては、アミノ)、非置換アルキルオキシカルボニル、非置換アルキルスルファニル、非置換アルキルスルフィニル、非置換アルキルスルホニル、置換アミノ(置換基としては、アルキルカルボニル、アルキルカルバモイル、アルキルスルホニル)、置換カルバモイル(置換基としては、アルキル)、非置換カルバモイル、非置換ジアルキルスルホキシイミノ、非置換非芳香族炭素環式基、置換芳香族複素環式基(置換基としては、アルキル)、非置換芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基(置換基としては、オキソ)、非置換非芳香族炭素環オキシ。
R3は、ハロゲンおよびアルキルオキシで置換された6員芳香族炭素環式基、置換基群Bで置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、ハロゲンで置換されたジヒドロベンゾフラニル、非置換ジヒドロベンゾフラニル、置換基群Cで置換されていてもよいインダゾリル、ハロゲンおよびアルキルで置換されたインダゾリル、非置換インダゾリル、置換基群Bで置換されていてもよいベンゾオキサゾリル、置換基群Bで置換されていてもよいベンゾチアゾリル、または置換基群Bで置換されていてもよいベンゾイミダゾリルが挙げられる(以下、C-11とする)。
R3は、ハロゲンおよびアルキルオキシで置換された6員芳香族炭素環式基が挙げられる(以下、C-12とする)。
R3は、置換基群Bで置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニルが挙げられる(以下、C-13とする)。
R3は、ハロゲンで置換されたジヒドロベンゾフラニルが挙げられる(以下、C-14とする)。
R3は、非置換ジヒドロベンゾフラニルが挙げられる(以下、C-15とする)。
R3は、置換基群Cで置換されていてもよいインダゾリルが挙げられる(以下、C-16とする)。
R3は、ハロゲンおよびアルキルで置換されたインダゾリルが挙げられる(以下、C-17とする)。
R3は、非置換インダゾリルが挙げられる(以下、C-18とする)。
R3は、置換基群Bで置換されていてもよいベンゾオキサゾリルが挙げられる(以下、C’-1とする)。
R3は、置換基群Bで置換されていてもよいベンゾチアゾリルが挙げられる(以下、C’-2とする)。
R3は、置換基群Bで置換されていてもよいベンゾイミダゾリルが挙げられる(以下、C’-3とする)。
R3は、置換基群ω5から選択される1以上の基で置換されたベンゾオキサゾリルが挙げられる(以下、C’-4とする)。
置換基群ω5:ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルアミノ、およびアルキルオキシカルボニルアミノ。
R3は、非置換ベンゾオキサゾリルが挙げられる(以下、C’-5とする)。
R3は、置換基群ω5から選択される1以上の基で置換されたベンゾチアゾリルが挙げられる(以下、C’-6とする)。
R3は、非置換ベンゾチアゾリルが挙げられる(以下、C’-7とする)。
R3は、置換基群ω5から選択される1以上の基で置換されたベンゾイミダゾリルが挙げられる(以下、C’-8とする)。
R3は、非置換ベンゾイミダゾリルが挙げられる(以下、C’-9とする)。
R3は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる(以下、C-19とする)。
R3は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-20とする)。
R3は、置換基群d(置換基群d:置換もしくは非置換のアルキル;置換もしくは非置換のアミノ;および、ハロゲン)から選択される1以上の置換基で置換された芳香族複素環式基または非置換芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-21とする)。
R3は、置換基群d’(置換基群d’:置換アルキル(置換基:ハロゲン、非芳香族炭素環式基)もしくは非置換アルキル;置換アミノ(置換基:アルキル)もしくは非置換アミノ;および、ハロゲン)から選択される1以上の置換基で置換された芳香族複素環式基または非置換芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-22とする)。
R3は、アルキルおよびハロゲンで置換された芳香族複素環式基または非置換芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-23とする)。
R3は、アルキルおよびハロゲンで置換された芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-24とする)。
R3は、非置換アルキルおよびハロゲンで置換された芳香族複素環式基または非置換芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-25とする)。
R3は、非置換アルキルおよびハロゲンで置換された芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-26とする)。
R3は、非置換アルキルおよびハロゲンで置換された9員芳香族複素環式基または非置換9員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-27とする)。
R3は、非置換アルキルおよびハロゲンで置換された9員芳香族複素環式基が挙げられる(以下、C-28とする)。
R3は、非置換アルキルおよびハロゲンで置換されたインダゾリルが挙げられる(以下、C-29とする)。
R3は、式:
(式中、R3aは、水素原子またはハロゲンであり;
R3bは、置換もしくは非置換のアルキルである)で示される基が挙げられる(以下、C-30とする)。
R3は、式:
(式中、R3aは、ハロゲンであり;
R3bは、置換アルキル(置換基:ハロゲンまたは非芳香族炭素環式基)もしくは非置換アルキルである)で示される基が挙げられる(以下、C-31とする)。
R3は、式:
(式中、R3aは、ハロゲンであり;
R3bは、ハロゲンで置換されたアルキルもしくは非置換アルキルである)で示される基が挙げられる(以下、C-32とする)。
-X-は、-NR6-、-CR6R6’-、-O-、-S-または単結合が挙げられる(以下、D-1とする)。
-X-は、-NR6-、-O-または単結合が挙げられる(以下、D-2とする)。
-X-は、-NH-または単結合が挙げられる(以下、D-4とする)。
-X-は、-NH-が挙げられる(以下、D-3とする)。
R6およびR6’はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる(以下、E-1とする)。
R6およびR6’はそれぞれ独立して、水素原子が挙げられる(以下、E-2とする)。
mは、0、1または2が挙げられる(以下、F-1とする)。
mは、0または1が挙げられる(以下、F-2とする)。
mは、0が挙げられる(以下、F-3とする)。
mは、1が挙げられる(以下、F-4とする)。
R5aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる(以下、G-1とする)。
R5aはそれぞれ独立して、水素原子が挙げられる(以下、G-2とする)。
R5bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる(以下、G’-1とする)。
R5bはそれぞれ独立して、水素原子が挙げられる(以下、G’-2とする)。
nは、0、1または2が挙げられる(以下、H-1とする)。
nは、0または1が挙げられる(以下、H-2とする)。
nは、0が挙げられる(以下、H-3とする)。
nは、1が挙げられる(以下、H-4とする)。
R4aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる(以下、J-1とする)。
R4aはそれぞれ独立して、水素原子または非置換アルキルが挙げられる(以下、J-2とする)。
R4aはそれぞれ独立して、水素原子が挙げられる(以下、J-3とする)。
R4bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる(以下、J’-1とする)。
R4bはそれぞれ独立して、水素原子が挙げられる(以下、J’-2とする)。
R4aおよびR4bが一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環を形成する(以下、K-1とする)。
式(I):
で示される化合物において、以下の態様が例示される。式(I)で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。
Yとしては、AA-2が好ましい。
R1としては、A-5、A-6、A-7、A-9、A-10、A-13、A-14、A-15、A-16、A-21、A-22、A-23、A-25、A-26、A-27、A-28、A-36、A-37、A-38、またはA-39が好ましい。
R2としては、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、またはB-14が好ましい。
R3としては、C-6、C-9、C-16、C-17、C-19、C-20、C-21、C-22、C-23、C-24、C-25、C-26、C-27、C-28、C-29、C-30、C-31、またはC-32が好ましい。
Xとしては、D-3が好ましい。
mとしては、F-2、F-3、またはF-4が好ましい。
R5aとしては、G-2が好ましい。
R5bとしては、G’-2が好ましい。
nとしては、H-4が好ましい。
R4aとしては、J-3が好ましい。
R4bとしては、J’-2が好ましい。
で示される化合物において、以下の態様が例示される。式(I)で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。
Yとしては、AA-2が好ましい。
R1としては、A-5、A-6、A-7、A-9、A-10、A-13、A-14、A-15、A-16、A-21、A-22、A-23、A-25、A-26、A-27、A-28、A-36、A-37、A-38、またはA-39が好ましい。
R2としては、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、またはB-14が好ましい。
R3としては、C-6、C-9、C-16、C-17、C-19、C-20、C-21、C-22、C-23、C-24、C-25、C-26、C-27、C-28、C-29、C-30、C-31、またはC-32が好ましい。
Xとしては、D-3が好ましい。
mとしては、F-2、F-3、またはF-4が好ましい。
R5aとしては、G-2が好ましい。
R5bとしては、G’-2が好ましい。
nとしては、H-4が好ましい。
R4aとしては、J-3が好ましい。
R4bとしては、J’-2が好ましい。
式(I’’):
で示される化合物(ここで、Yは、AA-2であり、Xは、D-3であり、R5aは、G-2であり、R5bは、G’-2であり、nは、H-4であり、R4aは、J-3であり、R4bは、J’-2である)における実施形態として、以下の組み合わせが挙げられる。
(a1)
R1は、A-36、A-37、A-38、またはA-39であり、
R2は、B-12、B-13、またはB-14であり、
R3は、C-30、C-31、またはC-32であり、
mは、F-2、F-3、またはF-4である。
(a2)
R1は、A-37であり、
R2は、B-14であり、
R3は、C-32であり、
mは、F-4である。
(a3)
R1は、A-39であり、
R2は、B-12であり、
R3は、C-30またはC-32であり、
mは、F-3である。
で示される化合物(ここで、Yは、AA-2であり、Xは、D-3であり、R5aは、G-2であり、R5bは、G’-2であり、nは、H-4であり、R4aは、J-3であり、R4bは、J’-2である)における実施形態として、以下の組み合わせが挙げられる。
(a1)
R1は、A-36、A-37、A-38、またはA-39であり、
R2は、B-12、B-13、またはB-14であり、
R3は、C-30、C-31、またはC-32であり、
mは、F-2、F-3、またはF-4である。
(a2)
R1は、A-37であり、
R2は、B-14であり、
R3は、C-32であり、
mは、F-4である。
(a3)
R1は、A-39であり、
R2は、B-12であり、
R3は、C-30またはC-32であり、
mは、F-3である。
式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体(例えば、ケト-エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等)、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。例えば、式(I)においてYがNであり、XがNHである化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
例えば、式(I)においてYがCであり、XがNHである化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
例えば、化合物(I-0113)は、以下のような互変異性体を包含する。
例えば、化合物(I-0115)は、以下のような互変異性体を包含する。
例えば、式(I)においてYがCであり、XがNHである化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
例えば、化合物(I-0113)は、以下のような互変異性体を包含する。
例えば、化合物(I-0115)は、以下のような互変異性体を包含する。
式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および/または他の原子は、それぞれ水素、炭素および/または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123Iおよび36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および/または診断のツールとして有用である。
また、本発明の結晶は重水素変換体であってもよい。本発明の結晶は同位元素(例、3H,14C,35S,125I等)で標識されていてもよい。
また、本発明の結晶は重水素変換体であってもよい。本発明の結晶は同位元素(例、3H,14C,35S,125I等)で標識されていてもよい。
式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式(I)、式(I’)および式(I’’)で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds (Part A),Chapter 6 (1987年)”を参照することができる。14C-標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物と、アルカリ金属(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム、バリウム等)、マグネシウム、遷移金属(例えば、亜鉛、鉄等)、アンモニア、有機塩基(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等)およびアミノ酸との塩、または無機酸(例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等)、および有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等)との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
式(I-A)で示される化合物の製薬上許容される塩は、例えば、式(I-A)で示される化合物とカウンター分子又はカウンターイオンからなり、任意の数のカウンター分子又はカウンターイオンを含んでいても良い。式(I-A)で示される化合物の製薬上許容される塩は、化合物とカウンター分子又はカウンター原子との間でプロトン移動することにより、イオン結合を介するものをいう。
式(I-A)で示される化合物の製薬上許容される塩は、例えば、式(I-A)で示される化合物とカウンター分子又はカウンターイオンからなり、任意の数のカウンター分子又はカウンターイオンを含んでいても良い。式(I-A)で示される化合物の製薬上許容される塩は、化合物とカウンター分子又はカウンター原子との間でプロトン移動することにより、イオン結合を介するものをいう。
本発明の式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物(例えば、水和物等)、共結晶および/または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子(例えば、水分子等)と配位していてもよい。また、式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。
本明細書中で用いる「結晶」とは、構成する原子、イオン、分子などが三次元的に規則正しく配列した固体を意味し、そのような規則正しい内部構造を持たない非晶質固体とは区別される。本発明の結晶は、単結晶、双晶、多結晶などであってもよい。
さらに、「結晶」には、組成が同一でありながら結晶中の配列が異なる「結晶多形」が存在することがあり、それらを含めて「結晶形態」という。
加えて、式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物は、これらの製薬上許容される塩又はこれらの製薬上許容される溶媒和物に変換してもよい。本発明の結晶は、これらの塩、水和物、溶媒和物、結晶多形のいずれであってもよく、二つ以上の混合物であっても、発明の範囲内に包含されることが意図される。
結晶形態および結晶化度は、例えば、粉末X線回折測定、ラマン分光法、赤外吸収スペクトル測定法、水分吸脱着測定、示差走査熱量測定、溶解特性を含めた多くの技術によって測定することができる。
さらに、「結晶」には、組成が同一でありながら結晶中の配列が異なる「結晶多形」が存在することがあり、それらを含めて「結晶形態」という。
加えて、式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物は、これらの製薬上許容される塩又はこれらの製薬上許容される溶媒和物に変換してもよい。本発明の結晶は、これらの塩、水和物、溶媒和物、結晶多形のいずれであってもよく、二つ以上の混合物であっても、発明の範囲内に包含されることが意図される。
結晶形態および結晶化度は、例えば、粉末X線回折測定、ラマン分光法、赤外吸収スペクトル測定法、水分吸脱着測定、示差走査熱量測定、溶解特性を含めた多くの技術によって測定することができる。
本明細書中で用いる「共結晶」とは、例えば、式(I-B)で示される化合物とカウンター分子が同一結晶格子内に規則的に配列することを意味し、任意の数のカウンター分子を含んでいても良い。また、共結晶とは、化合物とカウンター分子との分子間相互作用が、水素結合、ファンデルワールス力などの、非共有結合性かつ非イオン性の化学的相互作用を介するものをいう。共結晶は、化合物が本質的に無電荷または中性のままであるという点で、塩と区別される。共結晶は、カウンター分子が水もしくは溶媒ではないという点で水和物または溶媒和物と区別される。
本発明の式(I-B)で示される化合物を含む複合体は、広義には、塩、共結晶および包接化合物、またはその溶媒和物を含む。
本明細書中で用いる「溶媒和物」とは、例えば式(I)、式(I’)、式(I’’)、式(I-A)および式(I-B)で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子と規則正しく配列しているものをいう。
溶媒分子としては、例えば、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、1,2‐ジクロロエテン、ジクロロメタン、1,2‐ジメトキシエタン、N,N‐ジメチルアセトアミド、N,N‐ジメチルホルムアミド、1,4‐ジオキサン、2‐エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、2‐メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、N‐メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、1,1,2‐トリクロロエテン、キシレン、酢酸、アニソール、1‐ブタノール、2‐ブタノール、酢酸n‐ブチル、t‐ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、3‐メチル‐1‐ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、2‐メチル‐1‐プロパノール、ペンタン、1‐ペンタノール、1‐プロパノール、2‐プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、水(すなわち水和物)、エタノール、アセトン、1,1‐ジエトキシプロパン、1,1‐ジメトキシメタン、2,2‐ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸、好ましくは、酢酸、アニソール、1‐ブタノール、2‐ブタノール、酢酸n‐ブチル、t‐ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、3‐メチル‐1‐ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、2‐メチル‐1‐プロパノール、ペンタン、1‐ペンタノール、1‐プロパノール、2‐プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、水(すなわち水和物)、エタノール、アセトン、1,1‐ジエトキシプロパン、1,1‐ジメトキシメタン、2,2‐ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸、より好ましくは、水(すなわち水和物)、エタノール、アセトン、1,1‐ジエトキシプロパン、1,1‐ジメトキシメタン、2,2‐ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などが挙げられる。
また、式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、共結晶および複合体は、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。
溶媒分子としては、例えば、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、1,2‐ジクロロエテン、ジクロロメタン、1,2‐ジメトキシエタン、N,N‐ジメチルアセトアミド、N,N‐ジメチルホルムアミド、1,4‐ジオキサン、2‐エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、2‐メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、N‐メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、1,1,2‐トリクロロエテン、キシレン、酢酸、アニソール、1‐ブタノール、2‐ブタノール、酢酸n‐ブチル、t‐ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、3‐メチル‐1‐ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、2‐メチル‐1‐プロパノール、ペンタン、1‐ペンタノール、1‐プロパノール、2‐プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、水(すなわち水和物)、エタノール、アセトン、1,1‐ジエトキシプロパン、1,1‐ジメトキシメタン、2,2‐ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸、好ましくは、酢酸、アニソール、1‐ブタノール、2‐ブタノール、酢酸n‐ブチル、t‐ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、3‐メチル‐1‐ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、2‐メチル‐1‐プロパノール、ペンタン、1‐ペンタノール、1‐プロパノール、2‐プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、水(すなわち水和物)、エタノール、アセトン、1,1‐ジエトキシプロパン、1,1‐ジメトキシメタン、2,2‐ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸、より好ましくは、水(すなわち水和物)、エタノール、アセトン、1,1‐ジエトキシプロパン、1,1‐ジメトキシメタン、2,2‐ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などが挙げられる。
また、式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、共結晶および複合体は、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。
本発明の式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば“Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、CH3COO-、C2H5COO-、tert-BuCOO-、C15H31COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH2CH2COO-、CH3CH(NH2)COO-、CH2N(CH3)2COO-、CH3SO3-、CH3CH2SO3-、CF3SO3-、CH2FSO3-、CF3CH2SO3-、p-CH3O-PhSO3-、PhSO3-、p-CH3PhSO3-が挙げられる。
(粉末X線回折(XRPD))
粉末X線回折(XRPD)は、固体の結晶形態及び結晶性を測定するための最も感度の良い分析法の1つである。X線が結晶に照射されると、結晶格子面で反射し、互いに干渉しあい、構造の周期に対応した秩序だった回折線を示す。一方、非晶質固体については、通常、その構造の中に秩序だった繰返し周期をもたないため、回折現象は起こらず、特徴のないブロードなXRPDパターン(ハローパターンとも呼ばれる)を示す。
粉末X線回折(XRPD)は、固体の結晶形態及び結晶性を測定するための最も感度の良い分析法の1つである。X線が結晶に照射されると、結晶格子面で反射し、互いに干渉しあい、構造の周期に対応した秩序だった回折線を示す。一方、非晶質固体については、通常、その構造の中に秩序だった繰返し周期をもたないため、回折現象は起こらず、特徴のないブロードなXRPDパターン(ハローパターンとも呼ばれる)を示す。
式(I-A)および式(I-B)で示される化合物の結晶形態は、粉末X線回折パターンおよび特徴的な回折ピークにより識別可能である。式(I-A)および式(I-B)で示される化合物の結晶形態は、特徴的な回折ピークの存在によって他の結晶形態と区別することができる。
本明細書中で用いる特徴的な回折ピークは、観測された回折パターンから選択されるピークである。特徴的な回折ピークは、好ましくは回折パターンにおける約10本、より好ましくは約5本、さらに好ましくは約3本から選択される。
複数の結晶を区別する上では、ピークの強度よりも、当該結晶で確認され、他の結晶では確認されないピークが、その結晶を特定する上で好ましい特徴的なピークとなる。そういった特徴的なピークであれば、一つまたは二つのピークでも、当該結晶を特徴付けることができる。測定して得られたチャートを比較し、これらの特徴的なピークが一致すれば、粉末X線回折パターンが実質的に一致するといえる。
本明細書中で用いる特徴的な回折ピークは、観測された回折パターンから選択されるピークである。特徴的な回折ピークは、好ましくは回折パターンにおける約10本、より好ましくは約5本、さらに好ましくは約3本から選択される。
複数の結晶を区別する上では、ピークの強度よりも、当該結晶で確認され、他の結晶では確認されないピークが、その結晶を特定する上で好ましい特徴的なピークとなる。そういった特徴的なピークであれば、一つまたは二つのピークでも、当該結晶を特徴付けることができる。測定して得られたチャートを比較し、これらの特徴的なピークが一致すれば、粉末X線回折パターンが実質的に一致するといえる。
一般に、粉末X線回折における回折角度(2θ)は±0.2°の範囲内で誤差が生じ得るため、粉末X線回折の回折角度の値は±0.2°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末X線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±0.2°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
以下の表および図において表示されるピークの強度は、一般に、多くの因子、例えばX線ビームに対する結晶の選択配向の効果、粗大粒子の影響、分析される物質の純度またはサンプルの結晶化度によって変動し得ることが知られている。また、ピーク位置についても、サンプル高の変動に基づいてシフトし得る。さらに、異なる波長を使用して測定するとブラッグ式(nλ=2dsinθ)に従って異なるシフトが得られるが、このような別の波長の使用により得られる別のXRPDパターンも、本発明の範囲に含まれる。
(単結晶構造解析)
結晶を特定する方法の一つで、当該結晶における結晶学的パラメーター、さらに、原子座標(各原子の空間的な位置関係を示す値)および3次元構造モデルを得ることができる。桜井敏雄著「X線構造解析の手引き」裳華房発行(1983年)、Stout & Jensen著 X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968)などを参照。本発明のような複合体、塩、光学異性体、互変異性体、幾何異性体の結晶の構造を同定する際には、単結晶構造解析が有用である。
結晶を特定する方法の一つで、当該結晶における結晶学的パラメーター、さらに、原子座標(各原子の空間的な位置関係を示す値)および3次元構造モデルを得ることができる。桜井敏雄著「X線構造解析の手引き」裳華房発行(1983年)、Stout & Jensen著 X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968)などを参照。本発明のような複合体、塩、光学異性体、互変異性体、幾何異性体の結晶の構造を同定する際には、単結晶構造解析が有用である。
(ラマン分光法)
ラマンスペクトルは分子または複合体系の振動の特徴を示す。その起源は分子と光線を含む光の粒子である光子との間の非弾性的な衝突にある。分子と光子の衝突はエネルギーの交換をもたらし、その結果エネルギーが変化し、これにより光子の波長が変化する。即ち、ラマンスペクトルは、対象分子に光子が入射されたときに発せられる、極めて波長の狭いスペクトル線であるため、光源としてはレーザー等が用いられる。各ラマン線の波長は入射光からの波数シフトにより表示され、これはラマン線と入射光の波長の逆数の間の差である。ラマンスペクトルは分子の振動状態を測定するものであり、これはその分子構造により決定される。
一般に、ラマンスペクトルピーク(cm-1)は±2cm-1の範囲内で誤差が生じ得るから、上記のラマンスペクトルピークの値は±2cm-1程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、ラマンスペクトルにおけるラマンスペクトルピークが完全に一致する結晶だけでなく、ラマンスペクトルピークが±2cm-1程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
ラマンスペクトルは分子または複合体系の振動の特徴を示す。その起源は分子と光線を含む光の粒子である光子との間の非弾性的な衝突にある。分子と光子の衝突はエネルギーの交換をもたらし、その結果エネルギーが変化し、これにより光子の波長が変化する。即ち、ラマンスペクトルは、対象分子に光子が入射されたときに発せられる、極めて波長の狭いスペクトル線であるため、光源としてはレーザー等が用いられる。各ラマン線の波長は入射光からの波数シフトにより表示され、これはラマン線と入射光の波長の逆数の間の差である。ラマンスペクトルは分子の振動状態を測定するものであり、これはその分子構造により決定される。
一般に、ラマンスペクトルピーク(cm-1)は±2cm-1の範囲内で誤差が生じ得るから、上記のラマンスペクトルピークの値は±2cm-1程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、ラマンスペクトルにおけるラマンスペクトルピークが完全に一致する結晶だけでなく、ラマンスペクトルピークが±2cm-1程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
(示差走査熱量測定法(DSC))
DSCは、熱分析の主要な測定方法の一つで、原子・分子の集合体としての物質の熱的性質を測定する方法である。
DSCにより、医薬活性成分の温度または時間に係る熱量の変化を測定し、得られたデータを温度または時間に対してプロットすることにより示差走査熱量曲線が得られる。示差走査熱量曲線より、医薬活性成分が融解する際のオンセット温度、融解に伴う吸熱ピーク曲線の最大値およびエンタルピーに関する情報を得ることができる。
DSCについて、観察される温度は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法および特定の装置に依存し得ることが知られている。したがって、DSCにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度のことを指す。示差走査熱量曲線から得られるオンセット温度における誤差範囲はおよそ±2℃である。結晶の同一性の認定においては、融点のみならず全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少は変化し得る。
DSCは、熱分析の主要な測定方法の一つで、原子・分子の集合体としての物質の熱的性質を測定する方法である。
DSCにより、医薬活性成分の温度または時間に係る熱量の変化を測定し、得られたデータを温度または時間に対してプロットすることにより示差走査熱量曲線が得られる。示差走査熱量曲線より、医薬活性成分が融解する際のオンセット温度、融解に伴う吸熱ピーク曲線の最大値およびエンタルピーに関する情報を得ることができる。
DSCについて、観察される温度は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法および特定の装置に依存し得ることが知られている。したがって、DSCにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度のことを指す。示差走査熱量曲線から得られるオンセット温度における誤差範囲はおよそ±2℃である。結晶の同一性の認定においては、融点のみならず全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少は変化し得る。
(示差熱熱重量同時測定法(TG/DTA))
TG/DTAは、熱分析の主要な測定方法の一つで、原子・分子の集合体としての物質の重量および熱的性質を測定する方法である。
TG/DTAは、医薬活性成分の温度または時間に係る重量および熱量の変化を測定する方法であり、得られたデータを温度または時間に対してプロットすることにより、TG(熱重量)およびDTA(示差熱)曲線が得られる。TG/DTA曲線より、医薬活性成分の分解、脱水、酸化、還元、昇華、蒸発に関する重量および熱量変化の情報を得ることができる。
TG/DTAについて、観察される温度、重量変化は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法および特定の装置に依存し得ることが知られている。したがって、TG/DTAにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度のことを指す。結晶の同一性の認定においては、融点のみならず全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少は変化し得る。
TG/DTAは、熱分析の主要な測定方法の一つで、原子・分子の集合体としての物質の重量および熱的性質を測定する方法である。
TG/DTAは、医薬活性成分の温度または時間に係る重量および熱量の変化を測定する方法であり、得られたデータを温度または時間に対してプロットすることにより、TG(熱重量)およびDTA(示差熱)曲線が得られる。TG/DTA曲線より、医薬活性成分の分解、脱水、酸化、還元、昇華、蒸発に関する重量および熱量変化の情報を得ることができる。
TG/DTAについて、観察される温度、重量変化は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法および特定の装置に依存し得ることが知られている。したがって、TG/DTAにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度のことを指す。結晶の同一性の認定においては、融点のみならず全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少は変化し得る。
本発明に係る化合物は、コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害活性を有するため、コロナウイルス3CLプロテアーゼが関与する疾患の治療および/または予防剤として有用である。本発明において「治療剤および/または予防剤」という場合、症状改善剤も包含する。コロナウイルス3CLプロテアーゼが関与する疾患としては、ウイルス感染症が挙げられ、好ましくはコロナウイルス感染症が挙げられる。
一つの態様として、コロナウイルスとしては、ヒトに感染するコロナウイルスが挙げられる。ヒトに感染するコロナウイルスとしては、HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV、MERS-CoV、および/またはSARS-CoV-2が挙げられる。
一つの態様として、コロナウイルスとしては、アルファコロナウイルスおよび/またはベータコロナウイルス、より好ましくはベータコロナウイルスが挙げられる。
一つの態様として、アルファコロナウイルスとしては、HCoV-229EおよびHCoV-NL63が挙げられる。特に好ましくは、HCoV-229Eが挙げられる。
一つの態様として、ベータコロナウイルスとしては、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV、MERS-CoV、および/またはSARS-CoV-2が挙げられる。好ましくはHCoV-OC43またはSARS-CoV-2、特に好ましくはSARS-CoV-2が挙げられる。
一つの態様として、ベータコロナウイルスとしては、ベータコロナウイルスA系統(β-coronavirus lineage A)、ベータコロナウイルスB系統(β-coronavirus lineage B)、およびベータコロナウイルスC系統(β-coronavirus lineage C)が挙げられる。より好ましくは、ベータコロナウイルスA系統(β-coronavirus lineage A)、およびベータコロナウイルスB系統(β-coronavirus lineage B)、特に好ましくはベータコロナウイルスB系統(β-coronavirus lineage B)が挙げられる。
一つの態様として、ベータコロナウイルスとしては、サルベコウイルス亜属が挙げられる。
ベータコロナウイルスA系統(β-coronavirus lineage A)としては、例えばHCoV-HKU1およびHCoV-OC43、好ましくは、HCoV-OC43が挙げられる。ベータコロナウイルスB系統(β-coronavirus lineage B)としては、例えばSARS-CoVおよびSARS-CoV-2、好ましくはSARS-CoV-2が挙げられる。ベータコロナウイルスC系統(β-coronavirus lineage C)としては、好ましくはMERS-CoVが挙げられる。
一つの態様として、コロナウイルスとしては、HCoV-229E、HCoV-OC43、および/またはSARS-CoV-2、特に好ましくはSARS-CoV-2が挙げられる。
コロナウイルス感染症としては、HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV、および/またはSARS-CoV-2による感染症が挙げられる。好ましくは、HCoV-229E、HCoV-OC43、および/またはSARS-CoV-2による感染症、特に好ましくは、SARS-CoV-2による感染症が挙げられる。
コロナウイルス感染症としては、特に好ましくは、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)が挙げられる。
一つの態様として、コロナウイルスとしては、ヒトに感染するコロナウイルスが挙げられる。ヒトに感染するコロナウイルスとしては、HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV、MERS-CoV、および/またはSARS-CoV-2が挙げられる。
一つの態様として、コロナウイルスとしては、アルファコロナウイルスおよび/またはベータコロナウイルス、より好ましくはベータコロナウイルスが挙げられる。
一つの態様として、アルファコロナウイルスとしては、HCoV-229EおよびHCoV-NL63が挙げられる。特に好ましくは、HCoV-229Eが挙げられる。
一つの態様として、ベータコロナウイルスとしては、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV、MERS-CoV、および/またはSARS-CoV-2が挙げられる。好ましくはHCoV-OC43またはSARS-CoV-2、特に好ましくはSARS-CoV-2が挙げられる。
一つの態様として、ベータコロナウイルスとしては、ベータコロナウイルスA系統(β-coronavirus lineage A)、ベータコロナウイルスB系統(β-coronavirus lineage B)、およびベータコロナウイルスC系統(β-coronavirus lineage C)が挙げられる。より好ましくは、ベータコロナウイルスA系統(β-coronavirus lineage A)、およびベータコロナウイルスB系統(β-coronavirus lineage B)、特に好ましくはベータコロナウイルスB系統(β-coronavirus lineage B)が挙げられる。
一つの態様として、ベータコロナウイルスとしては、サルベコウイルス亜属が挙げられる。
ベータコロナウイルスA系統(β-coronavirus lineage A)としては、例えばHCoV-HKU1およびHCoV-OC43、好ましくは、HCoV-OC43が挙げられる。ベータコロナウイルスB系統(β-coronavirus lineage B)としては、例えばSARS-CoVおよびSARS-CoV-2、好ましくはSARS-CoV-2が挙げられる。ベータコロナウイルスC系統(β-coronavirus lineage C)としては、好ましくはMERS-CoVが挙げられる。
一つの態様として、コロナウイルスとしては、HCoV-229E、HCoV-OC43、および/またはSARS-CoV-2、特に好ましくはSARS-CoV-2が挙げられる。
コロナウイルス感染症としては、HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV、および/またはSARS-CoV-2による感染症が挙げられる。好ましくは、HCoV-229E、HCoV-OC43、および/またはSARS-CoV-2による感染症、特に好ましくは、SARS-CoV-2による感染症が挙げられる。
コロナウイルス感染症としては、特に好ましくは、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)が挙げられる。
(本発明の化合物の製造法)
本発明に係る式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら製造することができる。例えば、WO2010092966、WO2012020749、WO2013089212、WO2014200078、WO2012020742およびWO2013118855を参考にして製造することができる。
本発明に係る式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら製造することができる。例えば、WO2010092966、WO2012020749、WO2013089212、WO2014200078、WO2012020742およびWO2013118855を参考にして製造することができる。
(A法)YがNであり、XがNR6またはOである場合
(式中、AlkはC1-C3アルキルであり、Lg1は脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。)
(第1工程)
化合物(a-1)またはその塩酸塩もしくは臭素酸塩等を、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセタミド、N,N’-ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、THF等の溶媒中、DBU、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基(好ましくは、DBU)の存在下、-20℃~50℃、好ましくは-10℃~氷冷下で、イソシアネート(a-2)または1-カルバモイルイミダゾール(a-2’)と反応させる。続けて、反応混合物を、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン等のカルボニル化剤、およびDBU、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基(好ましくは、DBU)と、-20℃~50℃、好ましくは-10℃~氷冷下で、反応させることにより化合物(a-3)を製造することができる。
(第2工程)
化合物(a-3)をアセトニトリル、アセトン、DMF、DMSO等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、50℃~加熱還流下、好ましくは加熱還流下で、化合物(a-4)と反応させることで、化合物(a-5)を製造することができる。
脱離基としては、例えば、ハロゲンおよび-OSO2(CtF2t+1)(式中、tは1~4の整数)等が挙げられる。ハロゲンとしては、塩素、ヨウ素および臭素が好ましく、-OSO2(CtF2t+1)基としては、-OTf基(トリフルオロメタンスルホン酸エステル)が好ましい。
(第3工程)
化合物(a-5)をNMP、DMF、DMA、DMSO、tert-ブタノール、2-メチル-2-ブタノール等の溶媒中、酢酸等の酸の存在下または非存在下、60℃~150℃、好ましくは80℃~120℃で、化合物(a-6)または化合物(a-6’)と反応させることにより、化合物(I-a)で示される化合物を製造することができる。
光学活性なイソシアネート(a-2)を用いることで、光学活性である化合物(I-a)で示される化合物を製造することができる。
(式中、AlkはC1-C3アルキルであり、Lg1は脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。)
(第1工程)
化合物(a-1)またはその塩酸塩もしくは臭素酸塩等を、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセタミド、N,N’-ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、THF等の溶媒中、DBU、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基(好ましくは、DBU)の存在下、-20℃~50℃、好ましくは-10℃~氷冷下で、イソシアネート(a-2)または1-カルバモイルイミダゾール(a-2’)と反応させる。続けて、反応混合物を、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン等のカルボニル化剤、およびDBU、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基(好ましくは、DBU)と、-20℃~50℃、好ましくは-10℃~氷冷下で、反応させることにより化合物(a-3)を製造することができる。
(第2工程)
化合物(a-3)をアセトニトリル、アセトン、DMF、DMSO等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、50℃~加熱還流下、好ましくは加熱還流下で、化合物(a-4)と反応させることで、化合物(a-5)を製造することができる。
脱離基としては、例えば、ハロゲンおよび-OSO2(CtF2t+1)(式中、tは1~4の整数)等が挙げられる。ハロゲンとしては、塩素、ヨウ素および臭素が好ましく、-OSO2(CtF2t+1)基としては、-OTf基(トリフルオロメタンスルホン酸エステル)が好ましい。
(第3工程)
化合物(a-5)をNMP、DMF、DMA、DMSO、tert-ブタノール、2-メチル-2-ブタノール等の溶媒中、酢酸等の酸の存在下または非存在下、60℃~150℃、好ましくは80℃~120℃で、化合物(a-6)または化合物(a-6’)と反応させることにより、化合物(I-a)で示される化合物を製造することができる。
光学活性なイソシアネート(a-2)を用いることで、光学活性である化合物(I-a)で示される化合物を製造することができる。
(B法)YがNであり、Xが-S-または-CR6R6’-である場合
(式中、記号は前記と同義である。)
(第1工程)
上記A法の第1工程と同様にして、化合物(b-1)と化合物(a-2)または(a-2’)を反応させることにより、化合物(b-2)を製造することができる。
(第2工程)
上記A法の第2工程と同様にして、化合物(I-b)で示される化合物を製造することができる。
(式中、記号は前記と同義である。)
(第1工程)
上記A法の第1工程と同様にして、化合物(b-1)と化合物(a-2)または(a-2’)を反応させることにより、化合物(b-2)を製造することができる。
(第2工程)
上記A法の第2工程と同様にして、化合物(I-b)で示される化合物を製造することができる。
(C法)YがNであり、Xが単結合である場合
(式中、記号は前記と同義である。)
(第1工程)
上記A法の第1工程と同様にして、化合物(c-1)と化合物(a-2)または(a-2’)を反応させることにより、化合物(c-2)を製造することができる。
(第2工程)
上記A法の第2工程と同様にして、化合物(I-C)で示される化合物を製造することができる。
(式中、記号は前記と同義である。)
(第1工程)
上記A法の第1工程と同様にして、化合物(c-1)と化合物(a-2)または(a-2’)を反応させることにより、化合物(c-2)を製造することができる。
(第2工程)
上記A法の第2工程と同様にして、化合物(I-C)で示される化合物を製造することができる。
(D法)YがNであり、mが0である場合
(式中、ProはC1-C4アルキルまたはtert-ブトキシカルボニル、Lg2は脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。)
(第1工程)
上記A法の第2工程と同様にして、化合物(d-1)から化合物(d-2)を製造することができる。
(第2工程)
化合物(d-2)を有機溶媒の存在下または非存在下において、-20℃~室温、好ましくは室温で、TFA等の強酸で処理することにより、化合物(d-3)を製造することができる。
(第3工程)
上記A法の第3工程と同様にして、化合物(d-3)から化合物(d-4)を製造することができる。
(第4工程)
化合物(d-4)および化合物(d-5)を用いたゴールドバーグアミノ化反応により、化合物(I-D)を製造することができる。
脱離基としては、上記A法工程1に記載の脱離基が挙げられる。
触媒としては、例えば、ヨウ化銅、シアン化銅、臭化銅等、市販の銅触媒を用いることができる。
配位子としては、1,2-ジメチルエチレンジアミン、trans-N,N‘-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン等を用いることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、リン酸カリウム等を用いることができる。
溶媒としては、NMP、ジオキサン、DMSO等を用いることができる。
反応温度は、室温から溶媒が還流する温度で反応を行えばよく、好ましくは、加熱還流下で反応すればよい。
(式中、ProはC1-C4アルキルまたはtert-ブトキシカルボニル、Lg2は脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。)
(第1工程)
上記A法の第2工程と同様にして、化合物(d-1)から化合物(d-2)を製造することができる。
(第2工程)
化合物(d-2)を有機溶媒の存在下または非存在下において、-20℃~室温、好ましくは室温で、TFA等の強酸で処理することにより、化合物(d-3)を製造することができる。
(第3工程)
上記A法の第3工程と同様にして、化合物(d-3)から化合物(d-4)を製造することができる。
(第4工程)
化合物(d-4)および化合物(d-5)を用いたゴールドバーグアミノ化反応により、化合物(I-D)を製造することができる。
脱離基としては、上記A法工程1に記載の脱離基が挙げられる。
触媒としては、例えば、ヨウ化銅、シアン化銅、臭化銅等、市販の銅触媒を用いることができる。
配位子としては、1,2-ジメチルエチレンジアミン、trans-N,N‘-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン等を用いることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、リン酸カリウム等を用いることができる。
溶媒としては、NMP、ジオキサン、DMSO等を用いることができる。
反応温度は、室温から溶媒が還流する温度で反応を行えばよく、好ましくは、加熱還流下で反応すればよい。
(E法)YがNであり、mが1または2である場合
(式中、AlkはC1-C3アルキルであり、Lg3は脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。)
(第1工程)
上記A法の第2工程と同様にして、化合物(e-2)を製造することができる。
脱離基としては、上記A法工程1に記載の脱離基が挙げられる。
(第2工程)
上記A法の第3工程と同様にして、化合物(I-E)で示される化合物を製造することができる。
(式中、AlkはC1-C3アルキルであり、Lg3は脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。)
(第1工程)
上記A法の第2工程と同様にして、化合物(e-2)を製造することができる。
脱離基としては、上記A法工程1に記載の脱離基が挙げられる。
(第2工程)
上記A法の第3工程と同様にして、化合物(I-E)で示される化合物を製造することができる。
(F法)YがCである場合
(式中、Lg4は脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。)
(第1工程)
化合物(f-1)と化合物(a-4)を塩基および有機リチウム試薬存在下で反応させることにより、化合物(f-2)を製造することができる。
脱離基としては、上記A法工程1に記載の脱離基が挙げられる。
塩基としては、水素化ナトリウム等を用いることができる。
有機リチウム試薬としては、臭化リチウム、ヨウ化リチウム等を用いることができる。
溶媒としては、DMF、DMA等を用いることができる。
反応温度は、-20℃から室温で反応を行えばよく、好ましくは、0℃から室温で反応すればよい。
(第2工程)
上記E法の第1工程と同様にして、化合物(f-3)を製造することができる。
(第3工程)
化合物(f-3)と化合物(a-6)をパラジウム触媒、ホスフィン配位子および塩基存在下で反応させることにより、化合物(I-F)を製造することができる。
パラジウム触媒としては、Pd2(dba)3、PdCl2dppf、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd/C、PdCl2、Pd-PEPPSITM-IPr、Bis[cinnamyl palladium Cl]、PdCl2(Xantphos)またはPd(OH)2等を用いることができる。
ホスフィン配位子としては、Xantphos、P(2-furyl)3、PPh3、P(o-tol)3、P(OPh)3、P(OMe)3、dppp、dppb、dppf、BINAP、X-Phos、P(t-Bu)3、P(Oi-Pr)3、P(p-MeOPh)3またはDPEPhos等を用いることができる。
塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、1,4-ジオキサン、THF等を用いることができる。
反応温度は、室温から溶媒が還流する温度で反応を行えばよく、好ましくは、加熱還流下で反応すればよい。
(式中、Lg4は脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。)
(第1工程)
化合物(f-1)と化合物(a-4)を塩基および有機リチウム試薬存在下で反応させることにより、化合物(f-2)を製造することができる。
脱離基としては、上記A法工程1に記載の脱離基が挙げられる。
塩基としては、水素化ナトリウム等を用いることができる。
有機リチウム試薬としては、臭化リチウム、ヨウ化リチウム等を用いることができる。
溶媒としては、DMF、DMA等を用いることができる。
反応温度は、-20℃から室温で反応を行えばよく、好ましくは、0℃から室温で反応すればよい。
(第2工程)
上記E法の第1工程と同様にして、化合物(f-3)を製造することができる。
(第3工程)
化合物(f-3)と化合物(a-6)をパラジウム触媒、ホスフィン配位子および塩基存在下で反応させることにより、化合物(I-F)を製造することができる。
パラジウム触媒としては、Pd2(dba)3、PdCl2dppf、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd/C、PdCl2、Pd-PEPPSITM-IPr、Bis[cinnamyl palladium Cl]、PdCl2(Xantphos)またはPd(OH)2等を用いることができる。
ホスフィン配位子としては、Xantphos、P(2-furyl)3、PPh3、P(o-tol)3、P(OPh)3、P(OMe)3、dppp、dppb、dppf、BINAP、X-Phos、P(t-Bu)3、P(Oi-Pr)3、P(p-MeOPh)3またはDPEPhos等を用いることができる。
塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、1,4-ジオキサン、THF等を用いることができる。
反応温度は、室温から溶媒が還流する温度で反応を行えばよく、好ましくは、加熱還流下で反応すればよい。
本発明に係る化合物は、コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害活性を有するため、ウイルス感染症の治療および/または予防剤として有用である。
さらに本発明化合物は、医薬としての有用性を備えており、好ましくは、下記のいずれか、または複数の優れた特徴を有している。
a)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)に対する阻害作用が弱い。
b)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
c)代謝安定性が高い。
d)CYP酵素(例えば、CYP3A4)に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
e)変異原性を有さない。
f)心血管系のリスクが低い。
g)高い溶解性を示す。
h)タンパク質非結合率(fu値)が高い。
i)高いコロナウイルス3CLプロテアーゼ選択性を有している。
j)高いコロナウイルス増殖阻害活性を有している。例えば、ヒト血清(HS)またはヒト血清アルブミン(HSA)添加下において、高いコロナウイルス増殖阻害活性を有している。
コロナウイルス増殖阻害剤としては、例えば後述のCPE抑制効果確認試験(SARS-CoV-2)において、例えばEC50が10μM以下、好ましくは1μM以下、より好ましくは100nM以下である態様が挙げられる。
また、本発明に係る化合物の塩・結晶・複合体・共結晶は、医薬としての有用性を備えており、好ましくは、下記のいずれか、または複数の優れた特徴を有している。
bb)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス、高いAUC、高い最高血中濃度等、良好な薬物動態を示す。
gg)高い溶解性、高い化学安定性、低い吸湿性を示す。
さらに本発明化合物は、医薬としての有用性を備えており、好ましくは、下記のいずれか、または複数の優れた特徴を有している。
a)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)に対する阻害作用が弱い。
b)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
c)代謝安定性が高い。
d)CYP酵素(例えば、CYP3A4)に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
e)変異原性を有さない。
f)心血管系のリスクが低い。
g)高い溶解性を示す。
h)タンパク質非結合率(fu値)が高い。
i)高いコロナウイルス3CLプロテアーゼ選択性を有している。
j)高いコロナウイルス増殖阻害活性を有している。例えば、ヒト血清(HS)またはヒト血清アルブミン(HSA)添加下において、高いコロナウイルス増殖阻害活性を有している。
コロナウイルス増殖阻害剤としては、例えば後述のCPE抑制効果確認試験(SARS-CoV-2)において、例えばEC50が10μM以下、好ましくは1μM以下、より好ましくは100nM以下である態様が挙げられる。
また、本発明に係る化合物の塩・結晶・複合体・共結晶は、医薬としての有用性を備えており、好ましくは、下記のいずれか、または複数の優れた特徴を有している。
bb)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス、高いAUC、高い最高血中濃度等、良好な薬物動態を示す。
gg)高い溶解性、高い化学安定性、低い吸湿性を示す。
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤(例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等)、内用液剤(例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等)等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤(例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等)等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等のエマルジョンであってもよい。
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および/または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。例えば、小児用医薬組成物は、新生児(出生後4週未満)、乳児(出生後4週~1歳未満)幼児(1歳以上7歳未満)、小児(7歳以上15歳未満)若しくは15歳~18歳の患者に投与されうる。例えば、高齢者用医薬組成物は、65歳以上の患者に投与されうる。
本発明の医薬組成物(例えば、式(I-A)で示される化合物のp-トルエンスルホン酸塩I形結晶を含む医薬組成物、または、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形を含む医薬組成物)の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常0.05~200mg/kg/日であり、好ましくは0.1~100mg/kg/日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常0.005~200mg/kg/日であり、好ましくは0.01~100mg/kg/日の範囲内である。これを1日1回~数回に分けて投与すれば良い。
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、例えば、他の新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の治療薬(該治療薬としては、承認を受けた薬剤、および開発中または今後開発される薬剤を含む)(以下、併用薬剤と称する)と組み合わせて用いてもよい。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む2種類以上の製剤として投与されてもよいし、それらの活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01~100重量部用いればよい。
以下に実施例および参考例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Boc:tert-ブトキシカルボニル
CDI:カルボニルジイミダゾール
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DTT:ジチオトレイトール
EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDT:1,2-エタンジチオール
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
FBS:ウシ胎児血清
HOBT:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
LHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MEM:イーグル最小必須培地
NMP:N-メチルピロリドン
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TMSCl:クロロトリメチルシラン
Xantphos:4,5’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9’-ジメチルキサンテン
mM:mmol/L
μM:μmol/L
nM:nmol/L
Boc:tert-ブトキシカルボニル
CDI:カルボニルジイミダゾール
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DTT:ジチオトレイトール
EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDT:1,2-エタンジチオール
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
FBS:ウシ胎児血清
HOBT:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
LHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MEM:イーグル最小必須培地
NMP:N-メチルピロリドン
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TMSCl:クロロトリメチルシラン
Xantphos:4,5’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9’-ジメチルキサンテン
mM:mmol/L
μM:μmol/L
nM:nmol/L
(化合物の同定方法)
各実施例で得られたNMR分析は400MHzで行い、DMSO-d6、CDCl3、MeOH-d4を用いて測定した。また、NMRデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
明細書中にRTとあるのは、LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。
(測定条件1)
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント:3.5分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定条件2)
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.55mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント:3分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定条件3)
カラム:Shim-pack XR-ODS (2.2μm、i.d.3.0x50mm) (Shimadzu)
流速:1.6mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント:3分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定条件4)
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mmol/L炭酸アンモニウム含有水溶液、[B]はアセトニトリル
グラジエント:3.5分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定条件5)
カラム:Shim-pack XR-ODS (2.2μm、i.d.3.0x50mm) (Shimadzu)
流速:1.6mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント:8分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
なお、明細書中、MS(m/z)との記載は、質量分析で観測された値を示す。
各実施例で得られたNMR分析は400MHzで行い、DMSO-d6、CDCl3、MeOH-d4を用いて測定した。また、NMRデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
明細書中にRTとあるのは、LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。
(測定条件1)
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント:3.5分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定条件2)
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.55mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント:3分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定条件3)
カラム:Shim-pack XR-ODS (2.2μm、i.d.3.0x50mm) (Shimadzu)
流速:1.6mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント:3分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定条件4)
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mmol/L炭酸アンモニウム含有水溶液、[B]はアセトニトリル
グラジエント:3.5分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定条件5)
カラム:Shim-pack XR-ODS (2.2μm、i.d.3.0x50mm) (Shimadzu)
流速:1.6mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント:8分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
なお、明細書中、MS(m/z)との記載は、質量分析で観測された値を示す。
(粉末X線回折パターンの測定)
日本薬局方の一般試験法に記載された粉末X線回折測定法に従い、各実施例で得られた結晶の粉末X線回折測定を行った。測定条件を以下に示す。
(装置)
リガク社製SmartLab
(操作方法)
測定法:反射法
使用波長:CuKα線
管電流:200mA
管電圧:45kV
試料プレート:アルミニウム
X線の入射角:2.5°
サンプリング幅:0.02°
検出器:HyPix-3000(2次元検出モード)
日本薬局方の一般試験法に記載された粉末X線回折測定法に従い、各実施例で得られた結晶の粉末X線回折測定を行った。測定条件を以下に示す。
(装置)
リガク社製SmartLab
(操作方法)
測定法:反射法
使用波長:CuKα線
管電流:200mA
管電圧:45kV
試料プレート:アルミニウム
X線の入射角:2.5°
サンプリング幅:0.02°
検出器:HyPix-3000(2次元検出モード)
(単結晶構造解析の測定と解析方法)
単結晶構造解析の測定条件および解析方法を以下に示す。
(装置)
リガク社製 XtaLAB P200 MM007
(測定条件)
測定温度:25℃
使用波長:CuKα線(λ=1.5418Å)
ソフト:CrysAlisPro 1.171.39.46e (Rigaku Oxford Diffraction, 2018)
(データ処理)
ソフト:CrysAlisPro 1.171.39.46e (Rigaku Oxford Diffraction, 2018)
データはローレンツ及び偏光補正、吸収補正を行った。
(結晶構造解析)
直接法プログラムShelXT(Sheldrick, G.M.,2015)を用いて位相決定を行い、精密化はShelXL(Sheldrick, G.M.,2015)を用いて、full-matrix最小二乗法を実施した。非水素原子の温度因子はすべて異方性で精密化を行った。水素原子はShelXLのデフォルトパラメータを用いて計算により導入し、riding atomとして取り扱った。全ての水素原子は、等方性パラメーターで精密化を行った。
図2および図4の作図にはPLATON(Spek,1991)/ORTEP(Johnson,1976)を使用した。
単結晶構造解析の測定条件および解析方法を以下に示す。
(装置)
リガク社製 XtaLAB P200 MM007
(測定条件)
測定温度:25℃
使用波長:CuKα線(λ=1.5418Å)
ソフト:CrysAlisPro 1.171.39.46e (Rigaku Oxford Diffraction, 2018)
(データ処理)
ソフト:CrysAlisPro 1.171.39.46e (Rigaku Oxford Diffraction, 2018)
データはローレンツ及び偏光補正、吸収補正を行った。
(結晶構造解析)
直接法プログラムShelXT(Sheldrick, G.M.,2015)を用いて位相決定を行い、精密化はShelXL(Sheldrick, G.M.,2015)を用いて、full-matrix最小二乗法を実施した。非水素原子の温度因子はすべて異方性で精密化を行った。水素原子はShelXLのデフォルトパラメータを用いて計算により導入し、riding atomとして取り扱った。全ての水素原子は、等方性パラメーターで精密化を行った。
図2および図4の作図にはPLATON(Spek,1991)/ORTEP(Johnson,1976)を使用した。
(ラマンスペクトルの測定)
各実施例で得られた結晶のラマンスペクトルの測定を行った。測定条件を以下に示す。
測定機器:RAMANTouch Vis2-NIR-SNU (ナノフォトン株式会社製)
測定方法:顕微レーザラマン分光法
レーザ波長:671nm
回折格子:600grooves/mm
検出器:CCD検出器
対物レンズ:50×(NA 0.80)
積算回数:3-10回
露光時間:1-10秒
各実施例で得られた結晶のラマンスペクトルの測定を行った。測定条件を以下に示す。
測定機器:RAMANTouch Vis2-NIR-SNU (ナノフォトン株式会社製)
測定方法:顕微レーザラマン分光法
レーザ波長:671nm
回折格子:600grooves/mm
検出器:CCD検出器
対物レンズ:50×(NA 0.80)
積算回数:3-10回
露光時間:1-10秒
(示差走査熱量(DSC)の測定)
各実施例で得られた結晶のDSCの測定を行った。アルミニウムパンに試料約3mgを量り、クリンプして測定した。測定条件を以下に示す。なお、示差走査熱量(DSC)による測定は±2℃の範囲内で誤差が生じうる。
装置:TA Instrument Q1000/TA Instrument
測定温度範囲:0℃-295℃
昇温速度:10℃/分
雰囲気:N2 50mL/分
各実施例で得られた結晶のDSCの測定を行った。アルミニウムパンに試料約3mgを量り、クリンプして測定した。測定条件を以下に示す。なお、示差走査熱量(DSC)による測定は±2℃の範囲内で誤差が生じうる。
装置:TA Instrument Q1000/TA Instrument
測定温度範囲:0℃-295℃
昇温速度:10℃/分
雰囲気:N2 50mL/分
(TG/DTAデータの測定)
各実施例で得られた結晶約3mgを量り、アルミニウムパンにつめ、開放系にて測定した。測定条件は以下のとおりである。
(測定条件1)
装置:日立ハイテクノロジーズ TG/DTA STA7200RV
測定温度範囲:室温-400℃
昇温速度:10℃/分
各実施例で得られた結晶約3mgを量り、アルミニウムパンにつめ、開放系にて測定した。測定条件は以下のとおりである。
(測定条件1)
装置:日立ハイテクノロジーズ TG/DTA STA7200RV
測定温度範囲:室温-400℃
昇温速度:10℃/分
化合物(I-0001)の合成
工程1 化合物1の合成
窒素雰囲気下で、[(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]アミン(10.0g、72.4mmol)にDMA(50mL)を加え、氷冷した。反応溶液にCDI(12.9g、80.0mmol)をゆっくり加え、室温で50分間攪拌した。反応溶液を氷冷し、1-アミジノピラゾール塩酸塩(10.6g、72.4mmol)およびDBU(11.5mL、76.0mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、CDI(17.6g、109mmol)およびDBU(16.4mL、109mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、CDI(11.7g、72.4mmol)およびDBU(10.9mL、72.4mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
氷浴下で反応液を2mol/L塩酸水溶液(362mL、724mmol)に注ぎ、0℃で1時間攪拌した。生じた固体を濾別し、水で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、化合物1(17.5g、58.3mmol、収率81%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=301[M+H]+、RT=1.27min、LC/MS測定条件1
工程1 化合物1の合成
窒素雰囲気下で、[(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]アミン(10.0g、72.4mmol)にDMA(50mL)を加え、氷冷した。反応溶液にCDI(12.9g、80.0mmol)をゆっくり加え、室温で50分間攪拌した。反応溶液を氷冷し、1-アミジノピラゾール塩酸塩(10.6g、72.4mmol)およびDBU(11.5mL、76.0mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、CDI(17.6g、109mmol)およびDBU(16.4mL、109mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、CDI(11.7g、72.4mmol)およびDBU(10.9mL、72.4mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
氷浴下で反応液を2mol/L塩酸水溶液(362mL、724mmol)に注ぎ、0℃で1時間攪拌した。生じた固体を濾別し、水で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、化合物1(17.5g、58.3mmol、収率81%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=301[M+H]+、RT=1.27min、LC/MS測定条件1
工程2 化合物2の合成
化合物1(5.0g、16.7mmol)をDMA(50mL)に溶解し、DIEA(3.78mL、21.7mmol)および3,4,5-トリフルオロベンジルブロミド(2.33mL、17.5mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、氷水(200mL)を加えた。生じた沈殿物を濾別し、酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテル/ヘキサン混合溶液で洗浄し、化合物2(5.46g、12.3mmol、収率74%)を得た。ジイソプロピルエーテル/ヘキサン混合溶液のろ液を濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテル/ヘキサン混合溶液で洗浄し、化合物2(1.19g、2.68mmol、収率22%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=445[M+H]+、RT=2.27min、LC/MS測定条件1
化合物1(5.0g、16.7mmol)をDMA(50mL)に溶解し、DIEA(3.78mL、21.7mmol)および3,4,5-トリフルオロベンジルブロミド(2.33mL、17.5mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、氷水(200mL)を加えた。生じた沈殿物を濾別し、酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテル/ヘキサン混合溶液で洗浄し、化合物2(5.46g、12.3mmol、収率74%)を得た。ジイソプロピルエーテル/ヘキサン混合溶液のろ液を濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテル/ヘキサン混合溶液で洗浄し、化合物2(1.19g、2.68mmol、収率22%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=445[M+H]+、RT=2.27min、LC/MS測定条件1
工程3 化合物3の合成
窒素雰囲気下、2-クロロ-4-フルオロアニリン(16.0μL、 0.135mmol)および化合物2をNMP(0.5mL)に溶解した。反応溶液にメタンスルホン酸(7.31μL、0.113mmol)を加え、80℃で1時間35分間攪拌した。酢酸エチル(5mL)および水(5mL)を反応溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、溶媒を減圧留去し、化合物3(33.6mg、0.064mmol、収率57.2%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=522[M+H]+、RT=2.51min、LC/MS測定条件3
窒素雰囲気下、2-クロロ-4-フルオロアニリン(16.0μL、 0.135mmol)および化合物2をNMP(0.5mL)に溶解した。反応溶液にメタンスルホン酸(7.31μL、0.113mmol)を加え、80℃で1時間35分間攪拌した。酢酸エチル(5mL)および水(5mL)を反応溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、溶媒を減圧留去し、化合物3(33.6mg、0.064mmol、収率57.2%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=522[M+H]+、RT=2.51min、LC/MS測定条件3
工程4 化合物(I-0001)の合成
窒素雰囲気下、化合物3(32.7mg、0.063mmol)およびヨウ化ナトリウム(18.8mg、0.125mmol)を室温下、アセトニトリル(0.7mL)に溶解した。反応溶液にTMSCl(0.016mL、0.125mmol)を加え、65℃で50分間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル(5mL)および10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(5mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去し、得られた固体をヘキサン/酢酸エチル混合溶液(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で洗浄し、化合物(I-0001)(28.8mg、0.057mmol、収率91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.63(s,2H), 5.13(s,2H), 6.15(t,1H,J=6.7Hz), 6.96(brs,1H), 7.13(brs,1H), 7.30(d,1H,J=6.0Hz), 7.31-7.40 (m,2H), 7.40-7.47 (m,2H), 11.01(brs,1H), 11.69(s,1H)
LC/MS(ESI):m/z=507[M+H]+、RT=2.05min、LC/MS測定条件3
窒素雰囲気下、化合物3(32.7mg、0.063mmol)およびヨウ化ナトリウム(18.8mg、0.125mmol)を室温下、アセトニトリル(0.7mL)に溶解した。反応溶液にTMSCl(0.016mL、0.125mmol)を加え、65℃で50分間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル(5mL)および10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(5mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去し、得られた固体をヘキサン/酢酸エチル混合溶液(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で洗浄し、化合物(I-0001)(28.8mg、0.057mmol、収率91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.63(s,2H), 5.13(s,2H), 6.15(t,1H,J=6.7Hz), 6.96(brs,1H), 7.13(brs,1H), 7.30(d,1H,J=6.0Hz), 7.31-7.40 (m,2H), 7.40-7.47 (m,2H), 11.01(brs,1H), 11.69(s,1H)
LC/MS(ESI):m/z=507[M+H]+、RT=2.05min、LC/MS測定条件3
化合物(I-0135)の合成
工程1 化合物5の合成
窒素雰囲気下、化合物4(20.0g、87.0mmol)(合成法はWO2012020749、WO2013089212およびWO2014200078参照)、アセトニトリル(160mL)、炭酸カリウム(15.7g、113mmol)および3,4,5-トリフルオロベンジルブロミド(21.6g、96.0mmol)を混合し、得られた溶液を80℃で1時間25分間攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチル(50mL)で希釈した。生じた沈殿物をろ別し、酢酸エチルで洗浄した。溶液を濃縮し、酢酸エチル:ヘキサン=1:10の混合溶液(30mL)を加え、生じた沈殿物をろ取し、酢酸エチル:ヘキサン=1:10の混合溶液で洗浄した。得られた残渣を減圧乾燥させ、化合物5(31.0g、83.0mmol、収率95%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=374、RT=2.65min、LC/MS測定条件1
工程1 化合物5の合成
窒素雰囲気下、化合物4(20.0g、87.0mmol)(合成法はWO2012020749、WO2013089212およびWO2014200078参照)、アセトニトリル(160mL)、炭酸カリウム(15.7g、113mmol)および3,4,5-トリフルオロベンジルブロミド(21.6g、96.0mmol)を混合し、得られた溶液を80℃で1時間25分間攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチル(50mL)で希釈した。生じた沈殿物をろ別し、酢酸エチルで洗浄した。溶液を濃縮し、酢酸エチル:ヘキサン=1:10の混合溶液(30mL)を加え、生じた沈殿物をろ取し、酢酸エチル:ヘキサン=1:10の混合溶液で洗浄した。得られた残渣を減圧乾燥させ、化合物5(31.0g、83.0mmol、収率95%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=374、RT=2.65min、LC/MS測定条件1
工程2 化合物6の合成
窒素雰囲気下、化合物5(15.0g、40.2mmol)にトリフルオロ酢酸(45.0mL)を加え、室温で2時間20分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、トルエン(20mL)で共沸し、トリフルオロ酢酸を除去した。残渣にジイソプロピルエーテル(15mL)を加え、生じた沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた残渣を減圧乾燥し、化合物6(12.2g、38.5mmol、収率96%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=318、RT=1.88min、LC/MS測定条件1
窒素雰囲気下、化合物5(15.0g、40.2mmol)にトリフルオロ酢酸(45.0mL)を加え、室温で2時間20分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、トルエン(20mL)で共沸し、トリフルオロ酢酸を除去した。残渣にジイソプロピルエーテル(15mL)を加え、生じた沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた残渣を減圧乾燥し、化合物6(12.2g、38.5mmol、収率96%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=318、RT=1.88min、LC/MS測定条件1
工程3 化合物7の合成
化合物6(515mg、1.62mmol)、p-アニシジン(300mg、2.44mmol)、tert-ブタノール(5.2mL)および酢酸(1.39mL、24.4mmol)を混合し、得られた溶液を100℃で2時間15分間攪拌した。反応溶液を氷浴中で冷却し、得られた沈殿物をろ取し、tert-ブタノールで洗浄した。得られた残渣を減圧乾燥し、化合物7(473mg、1.25mmol、収率77%)を得た。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:2~4:6)で精製し、溶媒を減圧留去し、化合物7(129mg、0.341mmol、収率21%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=379、RT=1.85min、LC/MS測定条件1
化合物6(515mg、1.62mmol)、p-アニシジン(300mg、2.44mmol)、tert-ブタノール(5.2mL)および酢酸(1.39mL、24.4mmol)を混合し、得られた溶液を100℃で2時間15分間攪拌した。反応溶液を氷浴中で冷却し、得られた沈殿物をろ取し、tert-ブタノールで洗浄した。得られた残渣を減圧乾燥し、化合物7(473mg、1.25mmol、収率77%)を得た。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:2~4:6)で精製し、溶媒を減圧留去し、化合物7(129mg、0.341mmol、収率21%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=379、RT=1.85min、LC/MS測定条件1
工程4 化合物(I-0135)の合成
窒素雰囲気下、化合物7(10.0mg、0.026mmol)、3-ブロモピリジン(5.01mg、0.032mmol)、ヨウ化銅(1.51mg、7.93μmol)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(ラセミ、2.26mg、0.016mmol)およびDMA(400μL)を混合し、得られた溶液を100℃で17時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、化合物(I-0135)(8.0mg、0.018mmol、収率67%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.75(s,3H),5.25(s,2H),6.88-7.00(m,2H),7.19-7.32(m,2H),7.42-7.54(m,2H),7.80(d,J=6.1Hz,1H),8.48-8.69(m,2H),9.31(s,1H)
LC/MS(ESI):m/z=456、RT=1.85min、LC/MS測定条件1
窒素雰囲気下、化合物7(10.0mg、0.026mmol)、3-ブロモピリジン(5.01mg、0.032mmol)、ヨウ化銅(1.51mg、7.93μmol)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(ラセミ、2.26mg、0.016mmol)およびDMA(400μL)を混合し、得られた溶液を100℃で17時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、化合物(I-0135)(8.0mg、0.018mmol、収率67%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.75(s,3H),5.25(s,2H),6.88-7.00(m,2H),7.19-7.32(m,2H),7.42-7.54(m,2H),7.80(d,J=6.1Hz,1H),8.48-8.69(m,2H),9.31(s,1H)
LC/MS(ESI):m/z=456、RT=1.85min、LC/MS測定条件1
化合物(I-0335)の合成
工程1 化合物8の合成
化合物6(100mg、0.315mmol)、炭酸カリウム(56.6mg、0.410mmol)、3-(クロロメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(45.6mg、0.347mmol)およびDMF(1.0mL)を混合し、得られた溶液を60℃で2時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、化合物8(109mg、0.264mmol、収率84%)を得た。得られた化合物8は精製することなく次工程に用いた。
LC/MS(ESI):m/z=413、RT=1.82min、LC/MS測定条件1
工程1 化合物8の合成
化合物6(100mg、0.315mmol)、炭酸カリウム(56.6mg、0.410mmol)、3-(クロロメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(45.6mg、0.347mmol)およびDMF(1.0mL)を混合し、得られた溶液を60℃で2時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、化合物8(109mg、0.264mmol、収率84%)を得た。得られた化合物8は精製することなく次工程に用いた。
LC/MS(ESI):m/z=413、RT=1.82min、LC/MS測定条件1
工程2 化合物(I-0335)の合成
実施例2の第3工程と同様にして、化合物(I-0335)(26.5mg、0.056mmol、収率46%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.75(s,3H),3.79(s,3H),4.94(s,2H),5.27(s,2H),6.93(d,J=7.8Hz,2H),7.22(d,7.8Hz,2H),7.33(dd,J=6.5,9.0Hz,2H),8.35(s,1H),9.28(s,1H)
LC/MS(ESI):m/z=474.15、RT=1.78min、LC/MS測定条件1
実施例2の第3工程と同様にして、化合物(I-0335)(26.5mg、0.056mmol、収率46%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.75(s,3H),3.79(s,3H),4.94(s,2H),5.27(s,2H),6.93(d,J=7.8Hz,2H),7.22(d,7.8Hz,2H),7.33(dd,J=6.5,9.0Hz,2H),8.35(s,1H),9.28(s,1H)
LC/MS(ESI):m/z=474.15、RT=1.78min、LC/MS測定条件1
化合物(I-0329)の合成
工程1 化合物9の合成
[(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]アミン(200mg、1.45mmol)およびDMA(2.0mL)を混合し、得られた溶液を0℃に冷却した。溶液にCDI(258mg、1.60mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応溶液にベンズアミジン塩酸塩(227mg、1.45mmol)およびDBU(240μL、1.59mmol)を室温で加え、30分間攪拌した。CDI(352mg、2.17mmol)およびDBU(327μL、2.17mmol)を加え、室温で10分間攪拌し、3日間静置した。反応溶液に氷水を加え、2mol/L塩酸水溶液でpHを3~4に調整し、生じた沈殿物をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。残渣を40℃で減圧乾燥し、化合物9(324mg、1.04mmol、収率72%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=311、RT=1.41min、LC/MS測定条件1
工程1 化合物9の合成
[(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]アミン(200mg、1.45mmol)およびDMA(2.0mL)を混合し、得られた溶液を0℃に冷却した。溶液にCDI(258mg、1.60mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応溶液にベンズアミジン塩酸塩(227mg、1.45mmol)およびDBU(240μL、1.59mmol)を室温で加え、30分間攪拌した。CDI(352mg、2.17mmol)およびDBU(327μL、2.17mmol)を加え、室温で10分間攪拌し、3日間静置した。反応溶液に氷水を加え、2mol/L塩酸水溶液でpHを3~4に調整し、生じた沈殿物をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。残渣を40℃で減圧乾燥し、化合物9(324mg、1.04mmol、収率72%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=311、RT=1.41min、LC/MS測定条件1
工程2 化合物10の合成
実施例1の第2工程と同様にして、化合物10の粗生成物を得た。
LC/MS(ESI):m/z=455、RT=2.32min、LC/MS測定条件1
得られた化合物10は精製することなく次工程に用いた。
実施例1の第2工程と同様にして、化合物10の粗生成物を得た。
LC/MS(ESI):m/z=455、RT=2.32min、LC/MS測定条件1
得られた化合物10は精製することなく次工程に用いた。
工程3 化合物(I-0329)の合成
実施例1の第4工程と同様にして、化合物(I-0329)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.76(s,2H), 4.87(s,2H), 6.16(t,J=6.4Hz,1H), 7.25(dd,J=6.8,9.2Hz,2H), 7.31-7.35(m,2H), 7.44-7.56(m,5H), 11.71,(brs,1H).
LC/MS(ESI):m/z=441、RT=1.89min、LC/MS測定条件1
実施例1の第4工程と同様にして、化合物(I-0329)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.76(s,2H), 4.87(s,2H), 6.16(t,J=6.4Hz,1H), 7.25(dd,J=6.8,9.2Hz,2H), 7.31-7.35(m,2H), 7.44-7.56(m,5H), 11.71,(brs,1H).
LC/MS(ESI):m/z=441、RT=1.89min、LC/MS測定条件1
化合物(I-0326)の合成
工程1 化合物11の合成
6-クロロウラシル(600mg、4.09mmol)をDMF(6000μL)に溶解させ0℃に冷却した。水素化ナトリウム(197mg、4.91mmol)を加え、0℃で5分攪拌した。臭化リチウム(356mg、4.09mmol)を加え、0℃で30分攪拌した。さらに、5-(ブロモメチル)-1,2,3-トリフルオロベンゼン(1013mg、4.50mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。得られた反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル混合溶液中で懸濁させ、ろ過した。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル混合溶液で洗浄し、化合物11(202mg、0.695mmol、収率17%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=296、RT=1.76min、LC/MS測定条件1
工程1 化合物11の合成
6-クロロウラシル(600mg、4.09mmol)をDMF(6000μL)に溶解させ0℃に冷却した。水素化ナトリウム(197mg、4.91mmol)を加え、0℃で5分攪拌した。臭化リチウム(356mg、4.09mmol)を加え、0℃で30分攪拌した。さらに、5-(ブロモメチル)-1,2,3-トリフルオロベンゼン(1013mg、4.50mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。得られた反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル混合溶液中で懸濁させ、ろ過した。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル混合溶液で洗浄し、化合物11(202mg、0.695mmol、収率17%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=296、RT=1.76min、LC/MS測定条件1
工程2 化合物12の合成
化合物11(100mg、0.344mmol)、3-(クロロメチル)-2-メトキシピリジン(65.1mg、0.413mmol)、炭酸カリウム(71.3mg、0.516mmol)およびヨウ化ナトリウム(77mg、0.516mg)をDMF(1000μL)中で混合した。得られた反応溶液を60℃で4時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、化合物12(119.4mg、0.29mmol、収率84%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=412、RT=2.33min、LC/MS測定条件1
化合物11(100mg、0.344mmol)、3-(クロロメチル)-2-メトキシピリジン(65.1mg、0.413mmol)、炭酸カリウム(71.3mg、0.516mmol)およびヨウ化ナトリウム(77mg、0.516mg)をDMF(1000μL)中で混合した。得られた反応溶液を60℃で4時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、化合物12(119.4mg、0.29mmol、収率84%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=412、RT=2.33min、LC/MS測定条件1
工程3 化合物13の合成
化合物12(94mg、0.228mmol)、p-アニシジン(30.9mg、0.251mmol)、Pd(OAc)2(5.13mg、0.023mmol)、Xantphos(19.81mg、0.034mmol)、炭酸セシウム(112mg、0.342mmol)を1,4-ジオキサン(1880μL)中で混合した。得られた反応溶液を120℃で4時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで粉砕化し、ろ過した。残渣をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、化合物13(62.1mg、0.125mmol、収率55%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=499、RT=2.27min、LC/MS測定条件1
化合物12(94mg、0.228mmol)、p-アニシジン(30.9mg、0.251mmol)、Pd(OAc)2(5.13mg、0.023mmol)、Xantphos(19.81mg、0.034mmol)、炭酸セシウム(112mg、0.342mmol)を1,4-ジオキサン(1880μL)中で混合した。得られた反応溶液を120℃で4時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで粉砕化し、ろ過した。残渣をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、化合物13(62.1mg、0.125mmol、収率55%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=499、RT=2.27min、LC/MS測定条件1
工程4 化合物(I-0326)の合成
実施例1の第4工程と同様にして、化合物(I-0326)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.77(s,3H),4.49(s,1H),4.68(s,2H),5.26(s,2H),6.05-6.11(m,1H),6.87-6.89(m,1H),6.97-7.02(m,2H),7.12-7.18(m,2H),7.22-7.31(m,3H),8.51(s,1H),11.6(brs,1H)
LC/MS(ESI):m/z=485、RT=1.83min、LC/MS測定条件1
実施例1の第4工程と同様にして、化合物(I-0326)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.77(s,3H),4.49(s,1H),4.68(s,2H),5.26(s,2H),6.05-6.11(m,1H),6.87-6.89(m,1H),6.97-7.02(m,2H),7.12-7.18(m,2H),7.22-7.31(m,3H),8.51(s,1H),11.6(brs,1H)
LC/MS(ESI):m/z=485、RT=1.83min、LC/MS測定条件1
化合物(I-0113)の合成
工程1 化合物14の合成
3,4,5-トリフルオロベンジルアミン(3.34g、20.7mmol)をジクロロメタン(33.4mL)に溶解し、水浴で冷却した。反応溶液にイソチオシアン酸ベンゾイル(2.93mL、21.8mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。
溶媒を留去し、残渣をメタノールで希釈し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(7.45mL、7.45mmol)を加えた。反応溶液を室温で30分間攪拌し、2mol/L塩酸水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して化合物14の粗生成物(8.3g)を得た。この粗生成物はこれ以上精製することなく収率100%として次の工程に用いた。
LC/MS(ESI):m/z=221、RT=1.45min、LC/MS測定条件3
工程1 化合物14の合成
3,4,5-トリフルオロベンジルアミン(3.34g、20.7mmol)をジクロロメタン(33.4mL)に溶解し、水浴で冷却した。反応溶液にイソチオシアン酸ベンゾイル(2.93mL、21.8mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。
溶媒を留去し、残渣をメタノールで希釈し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(7.45mL、7.45mmol)を加えた。反応溶液を室温で30分間攪拌し、2mol/L塩酸水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して化合物14の粗生成物(8.3g)を得た。この粗生成物はこれ以上精製することなく収率100%として次の工程に用いた。
LC/MS(ESI):m/z=221、RT=1.45min、LC/MS測定条件3
工程2 化合物15の合成
化合物14の粗生成物(8.3g)、DMF(85mL)、ヨウ化メチル(4.84mL、77mmol)を混合し、反応溶液を50℃で40分間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。水層に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物15の粗生成物(3.86g、16.5mmol、収率80%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=235、RT=0.84min、LC/MS測定条件3
化合物14の粗生成物(8.3g)、DMF(85mL)、ヨウ化メチル(4.84mL、77mmol)を混合し、反応溶液を50℃で40分間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。水層に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物15の粗生成物(3.86g、16.5mmol、収率80%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=235、RT=0.84min、LC/MS測定条件3
工程3 化合物16の合成
トリホスゲン(0.507g、1.71mmol)およびTHF(6mL)を混合し、反応溶液を氷浴で冷却した。3-アミノ-5-メチルピリジン(0.462g、4.27mmol)およびトリエチルアミン(1.48mL、10.7mmol)をTHF(6mL)中で混合し、得られた溶液を反応溶液に滴下した。反応溶液を室温で40分間攪拌した後、氷浴中で冷却した。化合物15(1g、4.27mmol)を反応溶液に加え、室温で55分間攪拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物16の粗生成物(1.57g、4.26mmol、収率:定量)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=369、RT=1.52min、LC/MS測定条件1
トリホスゲン(0.507g、1.71mmol)およびTHF(6mL)を混合し、反応溶液を氷浴で冷却した。3-アミノ-5-メチルピリジン(0.462g、4.27mmol)およびトリエチルアミン(1.48mL、10.7mmol)をTHF(6mL)中で混合し、得られた溶液を反応溶液に滴下した。反応溶液を室温で40分間攪拌した後、氷浴中で冷却した。化合物15(1g、4.27mmol)を反応溶液に加え、室温で55分間攪拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物16の粗生成物(1.57g、4.26mmol、収率:定量)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=369、RT=1.52min、LC/MS測定条件1
工程4 化合物17の合成
CDI(2.78g、17.2mmol)、化合物16(1.58g、4.29mmol)およびDMF(12.6mL)を混合した。反応溶液にジイソプロピルエチルアミン(3.00mL、17.2mmol)を加え、110℃で攪拌しながら30分間マイクロウェーブを照射した。反応溶液を氷に注ぎ、生成した沈殿物を濾別し、水で洗浄した。得られた残渣を減圧乾燥し、化合物17の粗生成物(649mg、1.51mmol、収率35%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=395、RT=1.74min、LC/MS測定条件1
CDI(2.78g、17.2mmol)、化合物16(1.58g、4.29mmol)およびDMF(12.6mL)を混合した。反応溶液にジイソプロピルエチルアミン(3.00mL、17.2mmol)を加え、110℃で攪拌しながら30分間マイクロウェーブを照射した。反応溶液を氷に注ぎ、生成した沈殿物を濾別し、水で洗浄した。得られた残渣を減圧乾燥し、化合物17の粗生成物(649mg、1.51mmol、収率35%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=395、RT=1.74min、LC/MS測定条件1
工程5 化合物(I-0113)の合成
6-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(55.3mg、0.304mmol)、化合物17(100mg、0.254mmol)およびTHF(1mL)を混合した。反応溶液を氷浴中で冷却し、LHMDS(0.761mL、0.761mmol)を加えた。反応溶液を氷浴中で40分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物(I-0113)(80mg、0.145mmol、収率57.4%)を得た。
1H-NMR (Methanol-d4) δ: 8.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
LC/MS(ESI):m/z=528、RT=1.93min、LC/MS測定条件1
6-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(55.3mg、0.304mmol)、化合物17(100mg、0.254mmol)およびTHF(1mL)を混合した。反応溶液を氷浴中で冷却し、LHMDS(0.761mL、0.761mmol)を加えた。反応溶液を氷浴中で40分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物(I-0113)(80mg、0.145mmol、収率57.4%)を得た。
1H-NMR (Methanol-d4) δ: 8.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
LC/MS(ESI):m/z=528、RT=1.93min、LC/MS測定条件1
化合物(I-0115)の合成
工程1 化合物18の合成
化合物4(926mg、4.04mmol)、アセトニトリル(7.41mL)、炭酸カリウム(726mg、5.25mmol)および2,4,5-トリフルオロベンジルブロミド(1000mg、4.44mmol)を混合した。反応溶液を80℃で40分間攪拌し、放冷後、酢酸エチルで希釈した。不溶物を濾別後、ろ液を濃縮し、化合物18の粗生成物(1.51g、4.04mmol、収率:定量)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=374、RT=2.54min、LC/MS測定条件1
工程1 化合物18の合成
化合物4(926mg、4.04mmol)、アセトニトリル(7.41mL)、炭酸カリウム(726mg、5.25mmol)および2,4,5-トリフルオロベンジルブロミド(1000mg、4.44mmol)を混合した。反応溶液を80℃で40分間攪拌し、放冷後、酢酸エチルで希釈した。不溶物を濾別後、ろ液を濃縮し、化合物18の粗生成物(1.51g、4.04mmol、収率:定量)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=374、RT=2.54min、LC/MS測定条件1
工程2 化合物19の合成
化合物18(1.51g、4.04mmol)およびTFA(3.02mL)を混合した。反応溶液を室温で4時間攪拌し、一晩静置した。TFAを減圧留去し、残渣にトルエンを加え共沸した。残渣にイソプロピルエーテルを加え懸濁後、ろ取し、化合物19(1.22g、3.84mmol、収率95%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=318、RT=1.68min、LC/MS測定条件1
化合物18(1.51g、4.04mmol)およびTFA(3.02mL)を混合した。反応溶液を室温で4時間攪拌し、一晩静置した。TFAを減圧留去し、残渣にトルエンを加え共沸した。残渣にイソプロピルエーテルを加え懸濁後、ろ取し、化合物19(1.22g、3.84mmol、収率95%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=318、RT=1.68min、LC/MS測定条件1
工程3 化合物20の合成
化合物19(200mg、0.63mmol)、DMF(1.8mL)、炭酸カリウム(261mg、1.89mmol)および3-(クロロメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール 塩酸塩(159mg、0.946mmol)を混合した。反応溶液を60℃で2時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル、ヘキサン、酢酸エチルおよびクロロホルムの混合溶媒で懸濁し、ろ取した。残渣、DMF(1.8mL)、炭酸カリウム(261mg、1.89mmol)および3-(クロロメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール 塩酸塩(159mg、0.946mmol)を混合した。反応溶液を60℃で6時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル、ヘキサン、酢酸エチルおよびクロロホルムの混合溶媒で懸濁してろ取し、化合物20(116mg、0.281mmol、収率45%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=413、RT=1.84min、LC/MS測定条件:1
化合物19(200mg、0.63mmol)、DMF(1.8mL)、炭酸カリウム(261mg、1.89mmol)および3-(クロロメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール 塩酸塩(159mg、0.946mmol)を混合した。反応溶液を60℃で2時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル、ヘキサン、酢酸エチルおよびクロロホルムの混合溶媒で懸濁し、ろ取した。残渣、DMF(1.8mL)、炭酸カリウム(261mg、1.89mmol)および3-(クロロメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール 塩酸塩(159mg、0.946mmol)を混合した。反応溶液を60℃で6時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル、ヘキサン、酢酸エチルおよびクロロホルムの混合溶媒で懸濁してろ取し、化合物20(116mg、0.281mmol、収率45%)を得た。
LC/MS(ESI):m/z=413、RT=1.84min、LC/MS測定条件:1
工程4 化合物(I-0115)の合成
化合物20(115mg、0.279mmol)、THF(2.30mL)および6-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(60.8mg、0.335mmol)を混合した。反応溶液に、LHMDS(558μL、0.558mmol)を0℃で滴下した。反応溶液を0℃で2時間半、室温で40分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、化合物(I-0115)(61.8mg、0.116mmol、収率42%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.5Hz, 2H), 7.48 (br s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
LC/MS(ESI):m/z=532、RT=1.70min、LC/MS測定条件1
化合物20(115mg、0.279mmol)、THF(2.30mL)および6-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(60.8mg、0.335mmol)を混合した。反応溶液に、LHMDS(558μL、0.558mmol)を0℃で滴下した。反応溶液を0℃で2時間半、室温で40分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、化合物(I-0115)(61.8mg、0.116mmol、収率42%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.5Hz, 2H), 7.48 (br s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
LC/MS(ESI):m/z=532、RT=1.70min、LC/MS測定条件1
上記一般的合成法および実施例に記載の方法に準じて、以下の化合物を合成した。構造および物性(LC/MSおよびNMRデータ)を以下の表に示す。
表中にアミノ構造:
で記載した、式(I)においてYがNであり、XがNHである化合物は、イミノ構造:
を取ることもあり、イミノ構造で示した化合物もアミノ構造を取ることがある。
すなわち、同一の化合物でも、結晶化条件等により、イミノ構造を取る場合とアミノ構造を取る場合が存在し、塩や複合体を形成している場合においても、その塩や複合体のカウンター分子の種類により、イミノ構造を取る場合とアミノ構造を取る場合が存在し、同一カウンター分子であっても、結晶化条件等により、イミノ構造を取る場合とアミノ構造を取る場合が存在する。また、イミノ構造を取る化合物、その塩またはそれらの複合体と、アミノ構造を取る化合物、その塩またはそれらの複合体の混合物であることもある。
なお、構造式中、「くさび形」および「破線」は立体配置を示す。特に、立体配置が記載された化合物において、「立体」の項目に「a」と記載されている化合物は、化学構造に示した通りに立体が決定されていることを示す。
また、不斉炭素を形成する結合が実線で記載されている化合物において、「立体」の項目に「b」と記載されている化合物はラセミ体化合物である。
表中にアミノ構造:
で記載した、式(I)においてYがNであり、XがNHである化合物は、イミノ構造:
を取ることもあり、イミノ構造で示した化合物もアミノ構造を取ることがある。
すなわち、同一の化合物でも、結晶化条件等により、イミノ構造を取る場合とアミノ構造を取る場合が存在し、塩や複合体を形成している場合においても、その塩や複合体のカウンター分子の種類により、イミノ構造を取る場合とアミノ構造を取る場合が存在し、同一カウンター分子であっても、結晶化条件等により、イミノ構造を取る場合とアミノ構造を取る場合が存在する。また、イミノ構造を取る化合物、その塩またはそれらの複合体と、アミノ構造を取る化合物、その塩またはそれらの複合体の混合物であることもある。
なお、構造式中、「くさび形」および「破線」は立体配置を示す。特に、立体配置が記載された化合物において、「立体」の項目に「a」と記載されている化合物は、化学構造に示した通りに立体が決定されていることを示す。
また、不斉炭素を形成する結合が実線で記載されている化合物において、「立体」の項目に「b」と記載されている化合物はラセミ体化合物である。
化合物(I-0113)1400mgに、酢酸エチル7mLおよび5mol/Lのp-トルエンスルホン酸水溶液557μL(1.05eq)を加えた。60℃で15分間攪拌した後、25℃で2時間攪拌した。固体をろ取し、乾燥することで、式(I-A)で示される化合物のp-トルエンスルホン酸塩I形結晶(1289.6mg、69%)を得た。
式(I-A)で示される化合物のp-トルエンスルホン酸塩I形結晶の単結晶構造解析の結果を以下に示す。
R1 (I>2.00s(I))は0.0444であり、最終の差フーリエから電子密度の欠如も誤置もないことを確認した。
結晶学的データを表187に示す。
R1 (I>2.00s(I))は0.0444であり、最終の差フーリエから電子密度の欠如も誤置もないことを確認した。
結晶学的データを表187に示す。
また、非水素原子の原子座標を表188~表189に示す。ここで、U(eq)とは、等価等方性温度因子を意味する。
次に、水素原子の原子座標を表190に示す。ここで、U(iso)とは、等方性温度因子を意味する。また、表190の水素原子の番号は、結合している非水素原子の番号に関連して付けた。
さらに、原子間結合距離(単位:オングストローム)を表191に示す。
式(I-A)で示される化合物のp-トルエンスルホン酸塩I形結晶は、非対称単位中に、式(I-A)で示される化合物が1分子存在していた。式(I-A)で示される化合物の非対称単位中の構造を、図2に示す。
なお、表188~表189および表191における非水素原子の番号は、それぞれ図2に記載された番号に対応している。
なお、表188~表189および表191における非水素原子の番号は、それぞれ図2に記載された番号に対応している。
表191に記載の通り、N3-C9の結合距離は約1.27Åを示し、N4-C9の結合距離は約1.37Åを示した。
N3-C9の結合距離(約1.27Å)は、N4-C9の結合距離(約1.37Å)よりも短いため、p-トルエンスルホン酸塩I形結晶中の式(I-A)で示される化合物は、イミノ構造:
であると同定した。
また、式(I-A)で示される化合物のp-トルエンスルホン酸塩I形結晶の粉末X線回折の結果を示す。
粉末X線回折パターンにおいて、回折角度(2θ):9.1±0.2°、11.5±0.2°、14.6±0.2°、15.2±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、23.6±0.2°、24.2±0.2°、24.9±0.2°および26.9±0.2°にピークが認められた。
上記粉末X線回折ピークにおいて、回折角度(2θ):9.1±0.2°、15.2±0.2°、18.8±0.2°、23.6±0.2°および24.9±0.2°のピークが式(I-A)で示される化合物のp-トルエンスルホン酸塩I形結晶として特に特徴的である。
N3-C9の結合距離(約1.27Å)は、N4-C9の結合距離(約1.37Å)よりも短いため、p-トルエンスルホン酸塩I形結晶中の式(I-A)で示される化合物は、イミノ構造:
であると同定した。
また、式(I-A)で示される化合物のp-トルエンスルホン酸塩I形結晶の粉末X線回折の結果を示す。
粉末X線回折パターンにおいて、回折角度(2θ):9.1±0.2°、11.5±0.2°、14.6±0.2°、15.2±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、23.6±0.2°、24.2±0.2°、24.9±0.2°および26.9±0.2°にピークが認められた。
上記粉末X線回折ピークにおいて、回折角度(2θ):9.1±0.2°、15.2±0.2°、18.8±0.2°、23.6±0.2°および24.9±0.2°のピークが式(I-A)で示される化合物のp-トルエンスルホン酸塩I形結晶として特に特徴的である。
化合物(I-0115)1170mgにフマル酸 278mg(1.1eq)および酢酸エチル 5.85mLを加え、室温下で45分間攪拌した。固体をろ取し、乾燥することで、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶(1369.4mg、94.6%)を得た。
式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形の単結晶構造解析の結果を以下に示す。
R1 (I>2.00s(I))は0.0470であり、最終の差フーリエから電子密度の欠如も誤置もないことを確認した。
結晶学的データを表192に示す。
R1 (I>2.00s(I))は0.0470であり、最終の差フーリエから電子密度の欠如も誤置もないことを確認した。
結晶学的データを表192に示す。
また、非水素原子の原子座標を表193~表194に示す。ここで、U(eq)とは、等価等方性温度因子を意味する。
次に、水素原子の原子座標を表195に示す。ここで、U(iso)とは、等方性温度因子を意味する。また、表195の水素原子の番号は、結合している非水素原子の番号に関連して付けた。
さらに、原子間結合距離(単位:オングストローム)を表196に示す。
式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形は、非対称単位中に、式(I-B)で示される化合物が1分子存在していた。式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形の非対称単位中の構造を、図4に示す。
なお、表193~表194および表196における非水素原子の番号は、それぞれ図4に記載された番号に対応している。
なお、表193~表194および表196における非水素原子の番号は、それぞれ図4に記載された番号に対応している。
表196に記載の通り、N10-C9の結合距離は約1.26Åを示し、N16-C9の結合距離は約1.37Åを示した。
N10-C9の結合距離(約1.26Å)は、N16-C9の結合距離(約1.37Å)よりも短いため、フマル酸共結晶I形の式(I-B)で示される化合物は、イミノ構造:
であると同定した。
また、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶の粉末X線回折の結果を示す。
粉末X線回折パターンにおいて、回折角度(2θ):7.8±0.2°、9.5±0.2°、10.1±0.2°、10.9±0.2°、13.8±0.2°、14.7±0.2°、18.6±0.2°、22.6±0.2°、23.5±0.2°および24.6±0.2°にピークが認められた。
上記粉末X線回折ピークにおいて、回折角度(2θ):9.5±0.2°、10.9±0.2°、18.6±0.2°、23.5±0.2°および24.6±0.2°のピークが式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶として特に特徴的である。
N10-C9の結合距離(約1.26Å)は、N16-C9の結合距離(約1.37Å)よりも短いため、フマル酸共結晶I形の式(I-B)で示される化合物は、イミノ構造:
であると同定した。
また、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶の粉末X線回折の結果を示す。
粉末X線回折パターンにおいて、回折角度(2θ):7.8±0.2°、9.5±0.2°、10.1±0.2°、10.9±0.2°、13.8±0.2°、14.7±0.2°、18.6±0.2°、22.6±0.2°、23.5±0.2°および24.6±0.2°にピークが認められた。
上記粉末X線回折ピークにおいて、回折角度(2θ):9.5±0.2°、10.9±0.2°、18.6±0.2°、23.5±0.2°および24.6±0.2°のピークが式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶として特に特徴的である。
式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶のラマンスペクトルの結果を図5に示す。
637.3cm-1±2cm-1、676.3cm-1±2cm-1、688.8cm-1±2cm-1、748.0cm-1±2cm-1、758.1cm-1±2cm-1、1029.3cm-1±2cm-1、1114.4cm-1±2cm-1、1281.3cm-1±2cm-1、1332.1cm-1±2cm-1、1374.4cm-1±2cm-1、1456.0cm-1±2cm-1、1515.5cm-1±2cm-1、1636.0cm-1±2cm-1、1665.7cm-1±2cm-1、1715.7cm-1±2cm-1、1739.1cm-1±2cm-1、2951.2cm-1±2cm-1、3068.3cm-1±2cm-1および3126.2cm-1±2cm-1に主なラマンスペクトルピークが認められた。
637.3cm-1±2cm-1、676.3cm-1±2cm-1、688.8cm-1±2cm-1、748.0cm-1±2cm-1、758.1cm-1±2cm-1、1029.3cm-1±2cm-1、1114.4cm-1±2cm-1、1281.3cm-1±2cm-1、1332.1cm-1±2cm-1、1374.4cm-1±2cm-1、1456.0cm-1±2cm-1、1515.5cm-1±2cm-1、1636.0cm-1±2cm-1、1665.7cm-1±2cm-1、1715.7cm-1±2cm-1、1739.1cm-1±2cm-1、2951.2cm-1±2cm-1、3068.3cm-1±2cm-1および3126.2cm-1±2cm-1に主なラマンスペクトルピークが認められた。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶は、676.3cm-1±2cm-1、748.0cm-1±2cm-1、1029.3cm-1±2cm-1、1374.4cm-1±2cm-1、1515.5cm-1±2cm-1、1665.7cm-1±2cm-1、1715.7cm-1±2cm-1および1739.1cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶は、676.3cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶は、748.0cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶は、1029.3cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶は、1374.4cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶は、1515.5cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶は、1665.7cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶は、1715.7cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶は、1739.1cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶は、676.3cm-1±2cm-1のラマンスペクトルピーク、748.0cm-1±2cm-1のラマンスペクトルピーク、1029.3cm-1±2cm-1のラマンスペクトルピーク、1374.4cm-1±2cm-1のラマンスペクトルピーク、1515.5cm-1±2cm-1のラマンスペクトルピーク、1665.7cm-1±2cm-1のラマンスペクトルピーク、1715.7cm-1±2cm-1および1739.1cm-1±2cm-1のラマンスペクトルピークからなる群から選択される1以上のラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶は、676.3cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶は、748.0cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶は、1029.3cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶は、1374.4cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶は、1515.5cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶は、1665.7cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶は、1715.7cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶は、1739.1cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶は、676.3cm-1±2cm-1のラマンスペクトルピーク、748.0cm-1±2cm-1のラマンスペクトルピーク、1029.3cm-1±2cm-1のラマンスペクトルピーク、1374.4cm-1±2cm-1のラマンスペクトルピーク、1515.5cm-1±2cm-1のラマンスペクトルピーク、1665.7cm-1±2cm-1のラマンスペクトルピーク、1715.7cm-1±2cm-1および1739.1cm-1±2cm-1のラマンスペクトルピークからなる群から選択される1以上のラマンスペクトルピークを有する。
式(I-B)で示される化合物のフマル酸共結晶I形結晶のDSC分析結果を図6に示す。オンセット温度(吸熱ピーク)は約272℃を示した。
化合物(I-0115)200mgに1mol/L水酸化カリウム水溶液395μL(1.05eq)およびアセトニトリル2mLを加え、溶媒乾固した。酢酸エチルを1mL加え、60℃で10分攪拌後、25℃で終夜攪拌した。固体をろ取し、乾燥することで、式(I-B)で示される化合物のカリウム塩I形結晶を得た。式(I-B)で示される化合物のカリウム塩I形結晶については、分子構造(アミノ体/イミノ体)は同定していない。
式(I-B)で示される化合物のカリウム塩I形結晶の粉末X線回折の結果を図7に示す。
粉末X線回折パターンにおいて、回折角度(2θ):7.7±0.2°、8.1±0.2°、12.6±0.2°、16.7±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、20.7±0.2°、22.0±0.2°、23.7±0.2°および25.3±0.2°にピークが認められた。
上記粉末X線回折ピークにおいて、回折角度(2θ):8.1±0.2°、16.7±0.2°、20.7±0.2°、22.0±0.2°および25.3±0.2°のピークが式(I-B)で示される化合物のカリウム塩I形結晶として特に特徴的である。
粉末X線回折パターンにおいて、回折角度(2θ):7.7±0.2°、8.1±0.2°、12.6±0.2°、16.7±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、20.7±0.2°、22.0±0.2°、23.7±0.2°および25.3±0.2°にピークが認められた。
上記粉末X線回折ピークにおいて、回折角度(2θ):8.1±0.2°、16.7±0.2°、20.7±0.2°、22.0±0.2°および25.3±0.2°のピークが式(I-B)で示される化合物のカリウム塩I形結晶として特に特徴的である。
式(I-B)で示される化合物のカリウム塩I形結晶のラマンスペクトルの結果を図8に示す。
638.4cm-1±2cm-1、676.3cm-1±2cm-1、724.1cm-1±2cm-1、749.1cm-1±2cm-1、876.9cm-1±2cm-1、1008.7cm-1±2cm-1、1105.9cm-1±2cm-1、1294.8cm-1±2cm-1、1363.1cm-1±2cm-1、1409.2cm-1±2cm-1、1457.0cm-1±2cm-1、1506.4cm-1±2cm-1、1526.5cm-1±2cm-1、1577.4cm-1±2cm-1、1624.1cm-1±2cm-1、1688.3cm-1±2cm-1、2952.0cm-1±2cm-1、2980.5cm-1±2cm-1、3073.7cm-1±2cm-1および3121.6cm-1±2cm-1に主なラマンスペクトルピークが認められた。
638.4cm-1±2cm-1、676.3cm-1±2cm-1、724.1cm-1±2cm-1、749.1cm-1±2cm-1、876.9cm-1±2cm-1、1008.7cm-1±2cm-1、1105.9cm-1±2cm-1、1294.8cm-1±2cm-1、1363.1cm-1±2cm-1、1409.2cm-1±2cm-1、1457.0cm-1±2cm-1、1506.4cm-1±2cm-1、1526.5cm-1±2cm-1、1577.4cm-1±2cm-1、1624.1cm-1±2cm-1、1688.3cm-1±2cm-1、2952.0cm-1±2cm-1、2980.5cm-1±2cm-1、3073.7cm-1±2cm-1および3121.6cm-1±2cm-1に主なラマンスペクトルピークが認められた。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のカリウム塩I形結晶は、749.1cm-1±2cm-1、1008.7cm-1±2cm-1、1363.1cm-1±2cm-1、1506.4cm-1±2cm-1、1577.4cm-1±2cm-1および1624.1cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する。
化合物(I-0115)190mgにコハク酸46.4mg(1.1eq)およびアセトニトリル3.8mLを加え、室温下で1時間攪拌した。固体をろ取し、乾燥することで、式(I-B)で示される化合物のコハク酸共結晶I形を得た。式(I-B)で示される化合物のコハク酸共結晶I形については、分子構造(アミノ体/イミノ体)は同定していない。
式(I-B)で示される化合物のコハク酸共結晶I形の粉末X線回折の結果を図9に示す。
粉末X線回折パターンにおいて、回折角度(2θ):9.5±0.2°、10.9±0.2°、11.3±0.2°、13.4±0.2°、14.4±0.2°、18.7±0.2°、19.4±0.2°、22.6±0.2°、23.4±0.2°および24.4±0.2°にピークが認められた。
上記粉末X線回折ピークにおいて、回折角度(2θ):10.9±0.2°、18.7±0.2°、22.6±0.2°、23.4±0.2°および24.4±0.2°のピークが式(I-B)で示される化合物のコハク酸共結晶I形として特に特徴的である。
粉末X線回折パターンにおいて、回折角度(2θ):9.5±0.2°、10.9±0.2°、11.3±0.2°、13.4±0.2°、14.4±0.2°、18.7±0.2°、19.4±0.2°、22.6±0.2°、23.4±0.2°および24.4±0.2°にピークが認められた。
上記粉末X線回折ピークにおいて、回折角度(2θ):10.9±0.2°、18.7±0.2°、22.6±0.2°、23.4±0.2°および24.4±0.2°のピークが式(I-B)で示される化合物のコハク酸共結晶I形として特に特徴的である。
式(I-B)で示される化合物のコハク酸共結晶I形のラマンスペクトルの結果を図10に示す。
631.6cm-1±2cm-1、676.4cm-1±2cm-1、748.1cm-1±2cm-1、812.3cm-1±2cm-1、1025.2cm-1±2cm-1、1114.6cm-1±2cm-1、1229.2cm-1±2cm-1、1331.3cm-1±2cm-1、1374.6cm-1±2cm-1、1515.7cm-1±2cm-1、1636.3cm-1±2cm-1、1665.0cm-1±2cm-1、1712.1cm-1±2cm-1、1737.5cm-1±2cm-1、2953.3cm-1±2cm-1、2982.6cm-1±2cm-1、3069.5cm-1±2cm-1、および3127.5cm-1±2cm-1に主なラマンスペクトルピークが認められた。
631.6cm-1±2cm-1、676.4cm-1±2cm-1、748.1cm-1±2cm-1、812.3cm-1±2cm-1、1025.2cm-1±2cm-1、1114.6cm-1±2cm-1、1229.2cm-1±2cm-1、1331.3cm-1±2cm-1、1374.6cm-1±2cm-1、1515.7cm-1±2cm-1、1636.3cm-1±2cm-1、1665.0cm-1±2cm-1、1712.1cm-1±2cm-1、1737.5cm-1±2cm-1、2953.3cm-1±2cm-1、2982.6cm-1±2cm-1、3069.5cm-1±2cm-1、および3127.5cm-1±2cm-1に主なラマンスペクトルピークが認められた。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のコハク酸共結晶I形は、676.4cm-1±2cm-1、748.1cm-1±2cm-1、1025.2cm-1±2cm-1、1374.6cm-1±2cm-1、1515.7cm-1±2cm-1、および1665.0cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する。
化合物(I-0115)150mgに酢酸エチル750μLを加え、60℃で終夜攪拌した。固体をろ取し、乾燥することで、式(I-B)で示される化合物の無水物I形結晶を得た。式(I-B)で示される化合物の無水物I形結晶については、分子構造(アミノ体/イミノ体)は同定していない。
式(I-B)で示される化合物の無水物I形結晶の粉末X線回折の結果を図11に示す。
粉末X線回折パターンにおいて、回折角度(2θ):6.6±0.2°、9.6±0.2°、12.2±0.2°、13.2±0.2°、16.2±0.2°、17.5±0.2°、19.8±0.2°、23.3±0.2°、24.5±0.2°、および26.1±0.2°にピークが認められた。
上記粉末X線回折ピークにおいて、回折角度(2θ):6.6±0.2°、9.6±0.2°、13.2±0.2°、17.5±0.2°、および19.8±0.2°のピークが式(I-B)で示される化合物の無水物I形結晶として特に特徴的である。
粉末X線回折パターンにおいて、回折角度(2θ):6.6±0.2°、9.6±0.2°、12.2±0.2°、13.2±0.2°、16.2±0.2°、17.5±0.2°、19.8±0.2°、23.3±0.2°、24.5±0.2°、および26.1±0.2°にピークが認められた。
上記粉末X線回折ピークにおいて、回折角度(2θ):6.6±0.2°、9.6±0.2°、13.2±0.2°、17.5±0.2°、および19.8±0.2°のピークが式(I-B)で示される化合物の無水物I形結晶として特に特徴的である。
式(I-B)で示される化合物の無水物I形結晶のラマンスペクトルの結果を図12に示す。
630.4cm-1±2cm-1、672.8cm-1±2cm-1、744.6cm-1±2cm-1、805.4cm-1±2cm-1、997.8cm-1±2cm-1、1020.7cm-1±2cm-1、1297.9cm-1±2cm-1、1335.2cm-1±2cm-1、1362.0cm-1±2cm-1、1461.0cm-1±2cm-1、1505.4cm-1±2cm-1、1527.5cm-1±2cm-1、1629.1cm-1±2cm-1、1645.9cm-1±2cm-1、1755.7cm-1±2cm-1、2943.3cm-1±2cm-1、2982.1cm-1±2cm-1、3060.5cm-1±2cm-1、3104.7cm-1±2cm-1、および3123.2cm-1±2cm-1に主なラマンスペクトルピークが認められた。
630.4cm-1±2cm-1、672.8cm-1±2cm-1、744.6cm-1±2cm-1、805.4cm-1±2cm-1、997.8cm-1±2cm-1、1020.7cm-1±2cm-1、1297.9cm-1±2cm-1、1335.2cm-1±2cm-1、1362.0cm-1±2cm-1、1461.0cm-1±2cm-1、1505.4cm-1±2cm-1、1527.5cm-1±2cm-1、1629.1cm-1±2cm-1、1645.9cm-1±2cm-1、1755.7cm-1±2cm-1、2943.3cm-1±2cm-1、2982.1cm-1±2cm-1、3060.5cm-1±2cm-1、3104.7cm-1±2cm-1、および3123.2cm-1±2cm-1に主なラマンスペクトルピークが認められた。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物の無水物I形結晶は、630.4cm-1±2cm-1、744.6cm-1±2cm-1、997.8cm-1±2cm-1、1362.0cm-1±2cm-1、1461.0cm-1±2cm-1、1505.4cm-1±2cm-1、および1755.7cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する。
化合物(I-0115)95mgに1mol/L水酸化ナトリウム水溶液187μL(1.05eq)およびアセトニトリル1mLを加え、溶媒乾固した。得られた固体5mgにアセトニトリル100μLを加え、25℃で終夜攪拌した。固体をろ取し、乾燥することで、式(I-B)で示される化合物のナトリウム塩I形結晶を得た。式(I-B)で示される化合物のナトリウム塩I形結晶については、分子構造(アミノ体/イミノ体)は同定していない。
式(I-B)で示される化合物のナトリウム塩I形結晶の粉末X線回折の結果を図13に示す。
粉末X線回折パターンにおいて、回折角度(2θ):6.6±0.2°、8.1±0.2°、10.9±0.2°、11.6±0.2°、13.2±0.2°、16.0±0.2°、22.1±0.2°、23.4±0.2°、26.6±0.2°、および28.9±0.2°にピークが認められた。
上記粉末X線回折ピークにおいて、回折角度(2θ):8.1±0.2°、10.9±0.2°、13.2±0.2°、23.4±0.2°、および26.6±0.2°のピークが式(I-B)で示される化合物のナトリウム塩I形結晶として特に特徴的である。
粉末X線回折パターンにおいて、回折角度(2θ):6.6±0.2°、8.1±0.2°、10.9±0.2°、11.6±0.2°、13.2±0.2°、16.0±0.2°、22.1±0.2°、23.4±0.2°、26.6±0.2°、および28.9±0.2°にピークが認められた。
上記粉末X線回折ピークにおいて、回折角度(2θ):8.1±0.2°、10.9±0.2°、13.2±0.2°、23.4±0.2°、および26.6±0.2°のピークが式(I-B)で示される化合物のナトリウム塩I形結晶として特に特徴的である。
式(I-B)で示される化合物のナトリウム塩I形結晶のラマンスペクトルの結果を図14に示す。
638.4cm-1±2cm-1、675.1cm-1±2cm-1、746.8cm-1±2cm-1、1013.0cm-1±2cm-1、1106.9cm-1±2cm-1、1126.2cm-1±2cm-1、1299.0cm-1±2cm-1、1367.2cm-1±2cm-1、1407.1cm-1±2cm-1、1457.0cm-1±2cm-1、1504.4cm-1±2cm-1、1526.5cm-1±2cm-1、1581.3cm-1±2cm-1、1629.1cm-1±2cm-1、1711.8cm-1±2cm-1、2959.1cm-1±2cm-1、3062.0cm-1±2cm-1、および3125.5cm-1±2cm-1に主なラマンスペクトルピークが認められた。
638.4cm-1±2cm-1、675.1cm-1±2cm-1、746.8cm-1±2cm-1、1013.0cm-1±2cm-1、1106.9cm-1±2cm-1、1126.2cm-1±2cm-1、1299.0cm-1±2cm-1、1367.2cm-1±2cm-1、1407.1cm-1±2cm-1、1457.0cm-1±2cm-1、1504.4cm-1±2cm-1、1526.5cm-1±2cm-1、1581.3cm-1±2cm-1、1629.1cm-1±2cm-1、1711.8cm-1±2cm-1、2959.1cm-1±2cm-1、3062.0cm-1±2cm-1、および3125.5cm-1±2cm-1に主なラマンスペクトルピークが認められた。
一つの実施形態において、式(I-B)で示される化合物のナトリウム塩I形結晶は、746.8cm-1±2cm-1、1013.0cm-1±2cm-1、1367.2cm-1±2cm-1、1504.4cm-1±2cm-1、1526.5cm-1±2cm-1、および1581.3cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する。
式(I-B)で示される化合物のナトリウム塩I形結晶の示差熱熱重量同時測定(TG/DTA)分析結果を図15に示す。この結果、約72℃から約105℃に、吸熱ピークを伴う、8.1%の重量減少を確認した。
以上の測定結果から、式(I-B)で示される化合物のナトリウム塩I型結晶は、2.5~3水相当の水を含む結晶であると考えられる。
以上の測定結果から、式(I-B)で示される化合物のナトリウム塩I型結晶は、2.5~3水相当の水を含む結晶であると考えられる。
以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。
本発明に係る式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物は、コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害作用を有し、コロナウイルス3CLプロテアーゼを阻害するものであればよい。
具体的には、以下に記載する評価方法において、IC50は50μM以下が好ましく、より好ましくは、1μM以下、さらにより好ましくは100nM以下である。
本発明に係る式(I)、式(I’)および式(I’’)で示される化合物は、コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害作用を有し、コロナウイルス3CLプロテアーゼを阻害するものであればよい。
具体的には、以下に記載する評価方法において、IC50は50μM以下が好ましく、より好ましくは、1μM以下、さらにより好ましくは100nM以下である。
試験例1:human TMPRSS2発現Vero E6細胞(Vero E6/TMPRSS2細胞)を用いたCytopathic effect(CPE)抑制効果確認試験
<操作手順>
・被験試料の希釈、分注
予め被験試料をDMSOで適度な濃度に希釈し、2~5倍段階希釈系列を作製後、384ウェルプレートに分注する。
・細胞およびSARS-CoV-2の希釈、分注
VeroE6/TMPRSS2細胞(JCRB1819、5×103cells/well)とSARS-CoV-2(100-300TCID50/well)を培地(MEM、2%FBS、ペニシリン-ストレプトマイシン)で混合し、被験試料が入ったウェルに分注した後、CO2インキュベーターで3日間培養する。
・CellTiter-Glo(登録商標)2.0の分注および発光シグナルの測定
3日間培養したプレートを室温に戻した後、CellTiter-Glo(登録商標)2.0を各ウェルに分注し、プレートミキサーで混和する。一定時間置いた後、プレートリーダーで発光シグナル(Lum)を測定する。
<操作手順>
・被験試料の希釈、分注
予め被験試料をDMSOで適度な濃度に希釈し、2~5倍段階希釈系列を作製後、384ウェルプレートに分注する。
・細胞およびSARS-CoV-2の希釈、分注
VeroE6/TMPRSS2細胞(JCRB1819、5×103cells/well)とSARS-CoV-2(100-300TCID50/well)を培地(MEM、2%FBS、ペニシリン-ストレプトマイシン)で混合し、被験試料が入ったウェルに分注した後、CO2インキュベーターで3日間培養する。
・CellTiter-Glo(登録商標)2.0の分注および発光シグナルの測定
3日間培養したプレートを室温に戻した後、CellTiter-Glo(登録商標)2.0を各ウェルに分注し、プレートミキサーで混和する。一定時間置いた後、プレートリーダーで発光シグナル(Lum)を測定する。
<各測定項目値の算出>
・50% SARS-CoV-2感染細胞死阻害濃度(EC50)算出
xを化合物濃度の対数値、yを%Efficacyとしたとき、以下のLogistic回帰式で阻害曲線を近似し、y=50(%)を代入したときのxの値をEC50として算出する。
y = min + (max - min)/{1 + (X50/x) ^Hill}
%Efficacy = {(Sample - virus control) / (cell control - virus control)} * 100%
cell control: the average of Lum of cell control wells
virus control: the average of Lum of virus control wells
min:y軸下限値、max:y軸上限値、X50:変曲点のx座標、Hill:minとmaxの中間点でのカーブの傾き
・50% SARS-CoV-2感染細胞死阻害濃度(EC50)算出
xを化合物濃度の対数値、yを%Efficacyとしたとき、以下のLogistic回帰式で阻害曲線を近似し、y=50(%)を代入したときのxの値をEC50として算出する。
y = min + (max - min)/{1 + (X50/x) ^Hill}
%Efficacy = {(Sample - virus control) / (cell control - virus control)} * 100%
cell control: the average of Lum of cell control wells
virus control: the average of Lum of virus control wells
min:y軸下限値、max:y軸上限値、X50:変曲点のx座標、Hill:minとmaxの中間点でのカーブの傾き
本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。結果を以下の表に示す。
なお、EC50値は、1μM未満を「A」、1μM以上10μM未満を「B」とする。
なお、EC50値は、1μM未満を「A」、1μM以上10μM未満を「B」とする。
[参考例1]
国際公開第2012/020749号(特許文献1)の化合物I-0679、I-0683、I-0685およびI-1603、国際公開第2013/089212号(特許文献2)の化合物I-575およびI-580、および国際公開第2010/092966号(特許文献3)の化合物I-066を、本質的に試験例1の通り試験した。結果を以下の表に示す。
国際公開第2012/020749号(特許文献1)の化合物I-0679、I-0683、I-0685およびI-1603、国際公開第2013/089212号(特許文献2)の化合物I-575およびI-580、および国際公開第2010/092966号(特許文献3)の化合物I-066を、本質的に試験例1の通り試験した。結果を以下の表に示す。
国際公開第2012/020749号(特許文献1)の化合物I-0679、I-0683、I-0685およびI-1603、国際公開第2013/089212号(特許文献2)の化合物I-575およびI-580、および国際公開第2010/092966号(特許文献3)の化合物I-066は、50μMまでの濃度で、コロナウイルス増殖阻害活性を示さなかった。
試験例2:SARS-CoV-2 3CLプロテアーゼに対する阻害活性試験
<材料>
・市販のRecombinant SARS-CoV-2 3CL Protease
・市販の基質ペプチド
Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu-Gln-Ser-Gly-Phe-Arg-Lys-Met-Glu(Edans)-NH2(配列番号:1)
・Internal Standardペプチド
Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Gln(配列番号:2)
Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Glnは、文献(Atherton, E.; Sheppard, R. C.、“In Solid Phase Peptide Synthesis, A Practical Approach”、IRL Press at Oxford University Pres、1989.およびBioorg. Med. Chem.、5巻、9号、1997年、1883-1891頁、等)を参考に合成できる。以下に一例を示す。
Rinkアミド樹脂を用いて、Fmoc固相合成によって、H-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Glu(resin)-OαOtBu(Lys側鎖はBoc保護、Thr側鎖はtert-ブチル基で保護、Ser側鎖はtert-ブチル基で保護、GluのC末端OHはtert-ブチル基で保護されており、Glu側鎖のカルボン酸を樹脂に縮合)を合成する。N末端Dabcyl基の修飾は4-ジメチルアミノアゾベンゼン-4’-カルボン酸(Dabcyl-OH)をEDC/HOBTを用いて樹脂上で縮合する。最終脱保護、および樹脂からの切り出しはTFA/EDT=95:5で処理することで行う。その後、逆相HPLCによって精製する。
・RapidFire Cartridge C4 typeA
<操作手順>
・アッセイバッファーの調製
本試験では、20mM Tris-HCl、100mM 塩化ナトリウム、1mM EDTA、10mM DTT、0.01% BSAからなるアッセイバッファーを使用する。IC50値が10nM以下の化合物については、20mM Tris-HCl、1mM EDTA、10mM DTT、0.01% BSAからなるアッセイバッファーを使用する。
・被験試料の希釈、分注
予め被験試料をDMSOで適度な濃度に希釈し、2~5倍段階希釈系列を作製後、384ウェルプレートに分注する。
・酵素と基質の添加、酵素反応
準備した化合物プレートに、8μMの基質、及び6または0.6nMの酵素溶液を添加し、室温で3~5時間インキュベーションを行う。その後、反応停止液(0.067μM Internal Standard、0.1% ギ酸、10または25% アセトニトリル)を加え酵素反応を停止させる。
・反応産物の測定
反応完了したプレートはRapidFire System 360及び質量分析器(Agilent、6550 iFunnel Q-TOF)、またはRapid Fire System 365及び質量分析器(Agilent、 6495C Triple Quadrupole)を用いて測定する。測定時の移動相としてA溶液(75% イソプロパノール、15% アセトニトリル、5mM ギ酸アンモニウム)とB溶液(0.01% トリフルオロ酢酸、0.09% ギ酸)を用いる。
質量分析器によって検出された反応産物は、RapidFire Integratorまたは同等の解析が可能なプログラムを用いて算出しProduct area値とする。また、同時に検出されたInternal Standardも算出しInternal Standard area値とする。
<各測定項目値の算出>
・P/ISの算出
前項目で得られたarea値を下記の式によって計算し、P/ISを算出する。
P/IS= Product area値/ Internal Standard area値
・50% SARS-CoV-2 3CLプロテアーゼ阻害濃度(IC50)算出
xを化合物濃度の対数値、yを%Inhibitionとしたとき、以下のLogistic回帰式で阻害曲線を近似し、y=50(%)を代入したときのxの値をIC50として算出する。
y = min + (max - min)/{1 + (X50/x) ^Hill}
%Inhibition = {1-(Sample - Control(-)) / Control(+)-Control(-))} * 100
Control(-):the average of P/IS of enzyme inhibited condition wells
Control(+):the average of P/IS of DMSO control wells
min:y軸下限値、max:y軸上限値、X50:変曲点のx座標、Hill:minとmaxの中間点でのカーブの傾き
<材料>
・市販のRecombinant SARS-CoV-2 3CL Protease
・市販の基質ペプチド
Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu-Gln-Ser-Gly-Phe-Arg-Lys-Met-Glu(Edans)-NH2(配列番号:1)
・Internal Standardペプチド
Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Gln(配列番号:2)
Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Glnは、文献(Atherton, E.; Sheppard, R. C.、“In Solid Phase Peptide Synthesis, A Practical Approach”、IRL Press at Oxford University Pres、1989.およびBioorg. Med. Chem.、5巻、9号、1997年、1883-1891頁、等)を参考に合成できる。以下に一例を示す。
Rinkアミド樹脂を用いて、Fmoc固相合成によって、H-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Glu(resin)-OαOtBu(Lys側鎖はBoc保護、Thr側鎖はtert-ブチル基で保護、Ser側鎖はtert-ブチル基で保護、GluのC末端OHはtert-ブチル基で保護されており、Glu側鎖のカルボン酸を樹脂に縮合)を合成する。N末端Dabcyl基の修飾は4-ジメチルアミノアゾベンゼン-4’-カルボン酸(Dabcyl-OH)をEDC/HOBTを用いて樹脂上で縮合する。最終脱保護、および樹脂からの切り出しはTFA/EDT=95:5で処理することで行う。その後、逆相HPLCによって精製する。
・RapidFire Cartridge C4 typeA
<操作手順>
・アッセイバッファーの調製
本試験では、20mM Tris-HCl、100mM 塩化ナトリウム、1mM EDTA、10mM DTT、0.01% BSAからなるアッセイバッファーを使用する。IC50値が10nM以下の化合物については、20mM Tris-HCl、1mM EDTA、10mM DTT、0.01% BSAからなるアッセイバッファーを使用する。
・被験試料の希釈、分注
予め被験試料をDMSOで適度な濃度に希釈し、2~5倍段階希釈系列を作製後、384ウェルプレートに分注する。
・酵素と基質の添加、酵素反応
準備した化合物プレートに、8μMの基質、及び6または0.6nMの酵素溶液を添加し、室温で3~5時間インキュベーションを行う。その後、反応停止液(0.067μM Internal Standard、0.1% ギ酸、10または25% アセトニトリル)を加え酵素反応を停止させる。
・反応産物の測定
反応完了したプレートはRapidFire System 360及び質量分析器(Agilent、6550 iFunnel Q-TOF)、またはRapid Fire System 365及び質量分析器(Agilent、 6495C Triple Quadrupole)を用いて測定する。測定時の移動相としてA溶液(75% イソプロパノール、15% アセトニトリル、5mM ギ酸アンモニウム)とB溶液(0.01% トリフルオロ酢酸、0.09% ギ酸)を用いる。
質量分析器によって検出された反応産物は、RapidFire Integratorまたは同等の解析が可能なプログラムを用いて算出しProduct area値とする。また、同時に検出されたInternal Standardも算出しInternal Standard area値とする。
<各測定項目値の算出>
・P/ISの算出
前項目で得られたarea値を下記の式によって計算し、P/ISを算出する。
P/IS= Product area値/ Internal Standard area値
・50% SARS-CoV-2 3CLプロテアーゼ阻害濃度(IC50)算出
xを化合物濃度の対数値、yを%Inhibitionとしたとき、以下のLogistic回帰式で阻害曲線を近似し、y=50(%)を代入したときのxの値をIC50として算出する。
y = min + (max - min)/{1 + (X50/x) ^Hill}
%Inhibition = {1-(Sample - Control(-)) / Control(+)-Control(-))} * 100
Control(-):the average of P/IS of enzyme inhibited condition wells
Control(+):the average of P/IS of DMSO control wells
min:y軸下限値、max:y軸上限値、X50:変曲点のx座標、Hill:minとmaxの中間点でのカーブの傾き
本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。結果を以下の表に示す。
なお、IC50値は、0.1μM未満を「A」、0.1μM以上1μM未満を「B」、1μM以上10μM未満を「C」とする。
なお、IC50値は、0.1μM未満を「A」、0.1μM以上1μM未満を「B」、1μM以上10μM未満を「C」とする。
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
本発明の化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも1種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
本発明の化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも1種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
本発明に係る化合物は、コロナウイルス3CLプロテアーゼに対する阻害作用を有し、コロナウイルス3CLプロテアーゼが関与する疾患または状態の治療剤および/または予防剤として有用であると考えられる。
Claims (36)
- 式(I):
(式中、Yは、NまたはCR7であり;
R7は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R1は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり;
R2は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基(ただし、パラモノフルオロフェニル、パラモノクロロフェニルおよびパラモノメチルフェニルを除く)、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R3は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルであり;
-X-は、-NR6-、-CR6R6’-、-O-、-S-または単結合であり;
R6およびR6’はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
mは、0、1または2であり;
R5aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R5bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
nは、0、1または2であり;
R4aはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R4bはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである)で示される化合物(ただし、以下の化合物:
を除く)、またはその製薬上許容される塩。 - YがNである、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- -X-が-NH-である、請求項1または2記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R2が、置換もしくは非置換の6~14員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5~10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5~10員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の5~10員非芳香族複素環式基である、請求項1~3のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R2が、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換された6員芳香族炭素環式基、または、1個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Gから選択される1もしくは2個の置換基で置換された6員芳香族複素環式基であり;
置換基群Gが、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびハロアルキルオキシからなる群である、請求項1~4のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。 - mが0または1である、請求項1~5のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- nが0または1である、請求項1~6のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R4aがそれぞれ独立して水素原子または非置換アルキルであり、R4bがそれぞれ独立して水素原子である、請求項1~7のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R5aがそれぞれ独立して水素原子であり、R5bがそれぞれ独立して水素原子である、請求項1~8のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R1が、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、請求項1~9のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R1が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、mが1であり、R5aが水素原子であり、R5bが水素原子である、請求項1~9のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R1が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり、mが0である、請求項1~9のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R3が、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の3~10員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の5~6員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の9~10員芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の13~15員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の3~20員非芳香族複素環式基である、請求項1~12のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R3が、置換もしくは非置換の6員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の9~10員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の9~13員非芳香族複素環式基である、請求項1~12のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 請求項1~17のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
- 請求項1~17のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害剤。
- 請求項1~17のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス増殖阻害剤。
- コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび/またはベータコロナウイルスである、請求項20記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
- コロナウイルスが、SARS-CoV-2である、請求項20記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
- 請求項1~17のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、コロナウイルス3CLプロテアーゼの関与する疾患の治療および/または予防方法。
- コロナウイルス3CLプロテアーゼの関与する疾患の治療および/または予防に使用するための、請求項1~17のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):9.1±0.2°、15.2±0.2°、18.8±0.2°、23.6±0.2°および24.9±0.2°にピークを有する、請求項26記載のp-トルエンスルホン酸塩I形結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):9.1±0.2°、11.5±0.2°、14.6±0.2°、15.2±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、23.6±0.2°、24.2±0.2°、24.9±0.2°および26.9±0.2°にピークを有する、請求項26記載のp-トルエンスルホン酸塩I形結晶。
- 請求項26~28のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
- 請求項30または31記載のフマル酸共結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):9.5±0.2°、10.9±0.2°、18.6±0.2°、23.5±0.2°および24.6±0.2°にピークを有する、請求項32記載のフマル酸共結晶I形。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):7.8±0.2°、9.5±0.2°、10.1±0.2°、10.9±0.2°、13.8±0.2°、14.7±0.2°、18.6±0.2°、22.6±0.2°、23.5±0.2°および24.6±0.2°にピークを有する、請求項32記載のフマル酸共結晶I形。
- ラマンスペクトルにおいて、676.3cm-1±2cm-1、748.0cm-1±2cm-1、1029.3cm-1±2cm-1、1374.4cm-1±2cm-1、1515.5cm-1±2cm-1、1665.7cm-1±2cm-1、1715.7cm-1±2cm-1および1739.1cm-1±2cm-1にラマンスペクトルピークを有する、請求項32記載のフマル酸共結晶I形。
- 請求項32~35のいずれかに記載の共結晶を含む医薬組成物。
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US17/790,358 US20230128162A1 (en) | 2021-04-14 | 2022-02-17 | Triazine derivatives having virus replication inhibitory activity and pharmaceutical composition comprising the same |
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CN202310437344.8A CN116650498A (zh) | 2021-04-14 | 2022-02-17 | 具有病毒增殖抑制作用的三嗪衍生物及含有其的药物组合物 |
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