CN117069708A - 一种化合物的结晶形式及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种式(I)化合物与富马酸的结晶形式，其制备方法、组合物和/或其在制备用于在受试者(例如儿童、成年人或老年人)中治疗冠状病毒特别是新型冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。本申请所述的结晶形式纯度高、稳定性好并且具有较高的熔点。

Description

一种化合物的结晶形式及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及具体化合物与富马酸的结晶形式，其制备方法、组合物和/或其在制备用于在受试者中治疗冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。
背景技术
由于2003年严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome,SARS)和2012 年中东呼吸综合征(Middle East Respiratory Syndrome,MERS)的爆发，冠状病毒逐渐成为病毒学领域的一个研究热点。新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019)为新发急性呼吸道传染病，由SARS-CoV-2(又称2019-nCoV)引发，目前已成为全球性重大公共卫生事件，对全球社会经济也带来了重大的影响。目前，鉴于疫情的严峻形势，目前迫切需要切实有效的治疗手段。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了解决上述问题的技术方案。
在本发明的第一方面，提供了一种式(I)化合物与富马酸的结晶形式，
在本发明的第二方面，提供了一种组合物，其包含本申请所述的式(I)化合物与富马酸的结晶形式或其与无定型形式的混合物；以及生理上可接受的/可药用的赋形剂。
在本发明的第三方面，提供了本申请所述的式(I)化合物与富马酸的结晶形式的制备方法，其包含以下步骤：
方法a
(1)将式(I)化合物的富马酸固体形式悬浮在溶剂中，20-25℃悬浮搅拌；
(2)将步骤(1)所得的反应物离心分离悬浮液，干燥；
或方法b
将式(I)化合物的富马酸固体形式溶解在溶剂中，20-25℃静置挥发，得到固体；
或方法c
将式(I)化合物的富马酸固体形式溶解在溶剂中，将含有式(I)化合物的富马酸形式的溶液中加入不同溶剂，待固体析出后离心分离，干燥；
其中，所述溶剂选自C1-C6烷基酮、C1-C6烷基醇、C1-C10烷烃、C3-C6环烷烃、二C1-C6烷基醚、C1-C6卤代烷烃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、甲苯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜、4-甲基-2-戊酮和/或四氢呋喃。。
在本发明的第四方面，提供了本申请所述的式(I)化合物与富马酸的结晶形式或其组合物在制备用于在受试者中治疗冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。
本发明的式(I)化合物与富马酸的结晶形式纯度高(＞98.5面积％HPLC)，稳定性好 (包括在光照、高温、高湿的条件下稳定性和加速稳定性)并且具有较高的熔点。因此，本发明的结晶形式作为药品原料可有效延长药品有效期，且能够满足生产、加工、运输、储存的制药要求。有利于常温下保存，有利于质量可控。
使用本发明的制备方法，获得具有高纯度(＞98.5面积％HPLC)的式(I)化合物与富马酸的结晶形式。
附图说明
图1是式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的X射线粉末衍射图。其中，横坐标为 2θ(°)，纵坐标为强度(计数)。
图2是实施例1制备得到式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的HPLC图谱。
图3是式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的差示扫描量热(DSC)图谱和热重分析(TGA) 图谱。
图4是式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的DVS图谱。
图5是式(I)化合物与富马酸的结晶形式A经DVS实验前后的XRPD对比图。
图6是式(I)化合物与富马酸的结晶形式B的X射线粉末衍射图。其中，横坐标为 2θ(°)，纵坐标为强度(计数)。
图7是式(I)化合物与富马酸的结晶形式B的HPLC图谱。
图8是式(I)化合物与富马酸的结晶形式B的差示扫描量热(DSC)图谱。
图9是式(I)化合物与富马酸的结晶形式B的热重分析(TGA)图谱。
图10是式(I)化合物与富马酸的结晶形式A在40℃、RH75％条件下考察2个月后的X射线粉末衍射对比图。
图11是式(I)化合物与富马酸的结晶形式B在40℃、RH75％条件下考察2个月后的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
术语“卤素”、“卤素原子”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘，特别是溴、氯或氟，优选氯或氟。
术语“C1-C6烷基”表示具有具体指定的碳原子数(例如一个、两个、三个、四个、五个或六个碳原子)的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2- 二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。如果未具体指定碳原子数，则术语“烷基”通常表示具有1至10个，特别是1至6个，优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。特别地，所述烷基具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1-C6烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。优选地，所述烷基具有1、 2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C6烷烃”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷烃。其实例包括但不限于甲烷、乙烷、正丙烷、异丙烷、正丁烷、叔丁烷、正戊烷、正己烷、正庚烷等。
术语“C3-C6环烷烃”是指含有3-6个碳原子的环状烷烃。其实例包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷等。
术语“C1-C6烷基酮”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基醇，即具有酮基(C＝O) 的C1-C6烷基。其实例包括但不限于丙酮、甲基异丁基酮等。
术语“C1-C6烷基醇”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基醇，即具有羟基(-OH)的C1-C6烷基。其实例包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、2-戊醇、3-戊醇、正己醇等。
术语“C1-C6烷基酸”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基酸，即具有羧基(-COOH)的C1-C6烷基。其实例包括但不限于选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸等。
术语“二C1-C6烷基醚”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基醚，即具有醚基(-O- )的C1-C6烷基。其实例包括但不限于甲醚、乙醚、甲基丁基醚、正丙醚、异丙醚、1,2- 环氧乙烷、顺-2,3-环氧丁烷、反-2,3-环氧丁烷等。
术语“C1-C6卤代烷烃”是指卤素取代的含有1-6个碳原子的直链或支链烷烃，即C1-C6烷烃中的一个或多个氢原子被卤素替代。其实例包括但不限于选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、溴乙烷、1,2-二氯乙烷等。
在本发明中，相对湿度用RH表示，表示气体中(通常为空气中)所含水蒸气量(水蒸气压)与其空气相同情况下饱和水蒸气量(饱和水蒸气压)的百分比。
如本申请所使用，术语“生理上可接受的/可药用的赋形剂”指不对生物体引起显著的刺激并且不妨碍被给予的活性成分(如本申请所述的化合物与富马酸的结晶形式)的生物学活性和特性的赋形剂。
与本申请所述的化合物与富马酸的结晶形式混合以形成药物组合物的生理上可接受的/ 可药用的赋形剂可取决于给予所述药物组合物的预期方法而定。
本申请所述的化合物与富马酸的结晶形式可具有全身和/或局部的活性。为此，其可以以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺部、经鼻、舌下、经舌、口腔、直肠、阴道、皮肤、透皮、结膜、经耳途径给药或作为植入物或支架。
对于这些给药途径，本申请所述的化合物与富马酸的结晶形式可以以合适的给药形式给药。
例如，对于口服给药，可将本申请所述的化合物与富马酸的结晶形式配制成本领域已知的剂型，其快速和/或以缓和方式递送，所述剂型为例如片剂(未包衣或包衣的片剂，例如具有延迟溶解或不溶的肠溶包衣或控释包衣)、口服崩解片剂、薄片(wafer)、冻干剂(lyophylisate)、胶囊(例如硬明胶胶囊或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气溶胶或溶液。可将本申请所述的化合物与富马酸盐以结晶形式和/或无定形形式和/或溶解形式纳入所述剂型中。
例如，肠胃外给药可通过避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰椎内的)或包括吸收步骤(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内的)进行。适于肠胃外给药的给药形式尤其是溶液、悬浮剂、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射用和输液用制剂。
如本申请所使用的，术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。具体地，所述受试者是0岁或更大、1岁或更大、2岁或更大、4岁或更大、5岁或更大、10岁或更大、12岁或更大、13 岁或更大、15岁或更大、16岁或更大、18岁或更大、20岁或更大、25岁或更大、30岁或更大、35岁或更大、40岁或更大、45岁或更大、50岁或更大、55岁或更大、60岁或更大、65岁或更大、70岁或更大、75岁或更大、80岁或更大、85岁或更大、90岁或更大、 95岁或更大、100岁或更大、或105岁或更大。
如本申请所使用的，术语“冠状病毒”在系统分类上属冠状病毒科(Coronaviridae)冠状病毒属(Coronavirus)。冠状病毒的一个变种是引起非典型肺炎的病原体。冠状病毒包括但不限于2019新型冠状病毒(2019-nCoV或SARS-CoV-2，引发新型冠状病毒肺炎 COVID-19)、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV(引发重症急性呼吸综合征)和MERS-CoV(引发中东呼吸综合征)。冠状病毒引起的疾病主要是呼吸系统感染(包括严重急性呼吸综合征，SARS)。
如本申请所使用的，术语“新型冠状病毒”是指国际病毒分类委员会于2020年2月发表的2019新型冠状病毒(2019-nCoV)或SARS-CoV-2(severe acute respiratorysyndrome coronavirus 2)。本申请中SARS-CoV-2与2019-nCoV具有相同的含义，其还包括2019新型冠状病毒其所有的变异株，例如NCBI或GISAID(全球共享流感数据倡议组织)收录的所有变异株，尤其包括传播性、致病性或免疫逃逸性等较强的重要变异株，例如WHO 指定的Alpha、Beta、Gamma、Delta、Eta、Iota、Kappa或Lambda变异株，及后续被指定的重要变异株。
在本申请中，式(I)化合物与富马酸的结晶形式也称为式(I)化合物与富马酸的结晶形式A。
在一个具体的实施方案中，所述式(I)化合物与富马酸的结晶形式可为无水物或水合物 (例如一水合物，其可具有一个结晶水)。
在一个具体的实施方案中，所述式(I)化合物与富马酸的结晶形式在所述组合物中的重量百分比为0.1-85％，优选1-70％，最优选2-45％。
在一个具体的实施方案中，式(I)化合物与富马酸的结晶形式，其使用Cu-Kα辐射，以 2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰选自10.94、19.06、23.50、24.66中任意三个。
式(I)化合物与富马酸的结晶形式，其使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括9.5、13.81、18.61、22.59、23.8中的任意一个或多个，优先地还包括7.81、10.14、11.50、11.93、12.31中的任意一个或多个，还优先地包括 14.73、20.87、21.49、21.97、25.39中的任意一个或多个，进一步优选地在10.94、 19.06、23.50、24.66、9.5、13.81、18.61、22.59、23.8处，最优选地，其使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。优选地，式(I)化合物与富马酸的结晶形式的差示扫描量热图谱在274℃±2℃处具有吸热峰；更优选地，其差示扫描量热图谱如图3所示。优选地，式(I)化合物与富马酸的结晶形式的热重分析图谱在150℃范围内基本无失重或小于0.5％的失重，在240℃±2℃发生分解；更优选地，其热重分析图谱如图3所示。
在一个具体的实施方案中，在本申请所述的式(I)化合物与富马酸的结晶形式中，式(I) 化合物与富马酸的比例是1:1。
在一个具体的实施方案中，本发明的式(I)化合物与富马酸的结晶形式的HPLC纯度为 98％以上，优选98.5％以上，进一步优选99％以上，更优选99.95％以上，进一步优选地， 99.95％以上且单一杂至含量小于0.1％。
在一个具体的实施方案中，本发明的组合物为稳定的药物组合物。
在一个具体的实施方案中，本发明的制备方法中，所述干燥为真空干燥或高温干燥。优选地，高温为40-80℃。
在一个具体的实施方案中，所述受试者为人，例如儿童、成年人或老年人。
在一个具体地实施方案中，冠状病毒为新型冠状病毒。
本申请述及的各实施方案或者不同优选级别的方案，除非另有说明，均可任意组合。
以下通过实施例形式举例说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。
实施例
I.制备实施例
制备实施例1
取(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1- (2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮富马酸固体形式(15.2mg)加入1.0mL溶剂配置得到悬浮液，在室温悬浮搅拌3-7天，或在20-50摄氏度下搅拌1天，分离悬浮液，固体真空干燥，得到白色固体结晶形式A(14.7mg,收率97％)。
按照实施例1相同或类似方式，进行结晶方法和条件的筛选，如下表所示：
对上述实施例1制备得到的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H- 1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮富马酸的结晶形式A，进行 HPLC检测，其纯度99.98％，单一杂质含量低于0.1％。具体如图2所示。
制备实施例11
取(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1- (2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮富马酸固体形式(165.1mg)溶于2.2mL二甲基甲酰胺中，将含有约15mg样品的溶液加入一定量的不良溶剂中，搅拌0.5-24小时后待固体析出后，离心分离，固体室温真空干燥，得白色固体结晶形式A(14.6mg,收率97％)。
按照实施例11相同或类似方式，进行结晶方法和条件的筛选，结果如下表：
对上述实施例11制备得到的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲-1H- 1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮富马酸的结晶形式A，进行HPLC检测，其纯度99.95％，单一杂质含量低于0.1％。
对比实施例1
将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,,4-三唑-3-基)甲基]-1- (2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(1.17g,2.2mmol)与富马酸(278mg,2.4mmol)在EtOAc(5.9mL)中的混合物在室温下搅拌45min。将悬浮液过滤得到白色固体的(6E)-6-[(6- 氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)- 1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮富马酸共晶，为结晶形式B(1.37g)。
II.本发明结晶形式的图谱测定及数据
1.XRPD图谱测定条件及衍射峰数据
实验所得固体样品用X射线粉末衍射仪PANalytical Empyrean(PANalytical，NL)进行分析。2θ扫描角度从3°到45°，扫描步长为0.013°，测试时间为5分8秒。测试样品时光管电压和电流分别为45kV和40mA，样品盘为零背景样品盘。
本发明制备实施例制得的式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的XRPD衍射峰数据
上述特征衍射峰，主要特征衍射峰选自10.94、19.06、23.50、24.66中任意三个，进一步还包括9.5、13.81、18.61、22.59、23.8中的任意一个或多个，还可包括7.81、 10.14、11.50、11.93、12.31中的任意一个或多个，或还可包括14.73、20.87、21.49、 21.97、25.39中的任意一个或多个，或还在10.94、19.06、23.50、24.66、9.5、13.81、 18.61、22.59、23.8处，具体地，式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的XRPD图谱如图1 所示。
本发明对比实施例制得的式(I)化合物与富马酸的结晶形式B的XRPD衍射峰数据
衍射角度2θ(°) d值 相对强度(％)
7.37 12.00 28.8
10.68 8.28 14.5
12.13 7.29 10.2
14.74 6.01 33.9
19.26 4.61 28.9
19.68 4.51 24.7
22.80 3.90 54.9
25.03 3.55 25.4
28.80 3.10 100.0
29.42 3.03 39.8
31.80 2.81 19.8
37.30 2.41 9.5
37.85 2.38 9.7
在上述衍射峰中，主要特征峰选自14.74、22.80、28.80和29.42中任意三个或者在14.74、22.80、28.80和29.42处。除以上主要特征峰以外，其使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还在7.37、10.68、12.13、19.26、19.68、 25.03、31.80、37.30和37.85。具体地，式(I)化合物与富马酸的结晶形式B的XRPD图谱如图6所示。
经两种晶型的XRPD特征峰对比，两种结晶形式具有明显区别的特征峰，可确定为两种不同晶型。
2.HPLC图谱测定条件及数据
HPLC图谱在Agilent Technologies 1260Infinity上测得，测试条件为：
色谱柱：C18柱
进样体积：10μl
流动性：水+乙腈；95:5持续25min→10:90持续6min→95:5持续5min
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
检测波长：254nm
结果：本发明制备实施例1制得的式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的HPLC纯度为 99.98％以上，如图2所示。结晶形式B的HPLC纯度为97.80％，如图7所示。
3.差示扫描量热图谱测定条件及数据
本发明制备实施例制得的式(I)化合物与富马酸的结晶形式A和和对比实施例制备得到的结晶形式B的DSC图谱由以下方式获得：
差示扫描量热分析仪的型号为TA Discovery 2500(TA，US)。1-2mg样品经精确称重后置于扎孔的DSC Tzero样品盘中，以10℃/min的速率加热至最终温度，炉内氮气吹扫速度为50mL/min。
结果：本发明制备实施例制得的式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的DSC图谱如图 3所示和对比实施例制备得到的结晶形式B的DSC图谱如8所示，其中结晶形式A在 274℃左右内具有熔融吸热峰，是结晶形式A的熔融点。结晶形式B在132℃开始相变，在266.4℃左右具有熔融吸热峰。
结晶形式A相比结晶形式B具有更高的熔点和热力学稳定性。
4.热重分析图谱测定条件及数据
热重分析仪的型号为TA Discovery 55(TA，US)。将2-5mg样品置于已平衡的开口铝制样品盘中，在TGA加热炉内自动称量。样品以10℃/min的速率加热至最终温度，样品处氮气吹扫速度为60mL/min，天平处氮气吹扫速度为40mL/min。
结果：本发明制备实施例制得的式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的热重分析图谱如图3所示，结晶形式A的TGA被加热至150℃过程基本无失重，在240℃后可能发生分解，表明结晶形式A为无水晶型或未吸附溶剂；本发明对比实施例制得的式(I)化合物与富马酸的结晶形式B的热重分析图谱如图9所示，结晶形式B被加热至110℃开始失去少量吸附水或溶剂，至140℃，失重0.737％。
5.动态水分吸脱附分析(DVS)
动态水分吸脱附分析采用DVS Intrinsic(SMS，UK)进行测定。测试采用梯度模式，湿度变化为50％-95％-0％-50％，在0％至90％范围内每个梯度的湿度变化量为10％，梯度终点采用dm/dt方式进行判断，以dm/dt小于0.002％并维持10分钟为梯度终点。
结果显示：DVS结果如图4所示；在0％湿度下失重0.02％，在80％湿度下增重0.06％，样品几乎无引湿性，对比DVS实验前和DVS实验后的结晶形式A的XRPD图谱，如图5所示。结果表明，结晶形式A非常稳定，不容易发生转晶，不容易吸湿。
III.稳定性测定
1.影响因素实验
将本发明制备实施例制得的式(I)化合物与富马酸的结晶形式A与对比实施例制得的式 (I)化合物与富马酸的结晶形式B均匀分摊至敞口培养皿中，厚度约5mm，分别放置于高温(60℃)、高湿(92.5％，25℃)和光照(4500lx±500lx)条件下，分别于5天、10天和 30天取样，观察外观并检测纯度，并与0天的结果进行对比，详见下表：
结果：式(I)化合物与富马酸的结晶形式A在高温、高湿和光照下稳定性良好，在30天内均保持稳定的外观和纯度。对比实施例1的式(I)化合物与富马酸的结晶形式B在高湿条件下，出现微结块或团聚，在光照下不稳定，出现颜色变化。因此，结晶形式A与对比实施例1的结晶形式B相比体现出更优的稳定性。结晶形式A具有非常好的稳定性，有利于药品的制备、运输和储藏，保证药物使用的有效性和安全性。
2.加速稳定性实验
将本发明制备实施例制得的式(I)化合物与富马酸的结晶形式A和对比实施例制得的式 (I)化合物富马酸晶体形式B置于40℃、相对湿度(RH)75％条件下的稳定性试验箱中，放置2个月，分别于1个月和2个月取样，观察外观并检测纯度，并与0天的结果进行对比，详见下表。2个月时取样的样品的X射线粉末衍射图见图10和11.
结果：式(I)化合物与富马酸的结晶形式A在40℃、相对湿度(RH)75％条件下稳定性良好，在2个月内均保持稳定的外观和纯度，如图10所示，通过2个月后结晶形式A 与初始的结晶形式A的XRPD图谱对比可知，结晶形式A未发生解离或转晶，与0个月结果一致。结晶形式B不稳定性，且2个月的晶体形式B的XRPD谱图和特征峰出现变化，如图11所示，可能发生解离。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解，以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明的保护范围，凡在本发明的精神和主旨之内所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围。

Claims (13)

1.式(I)化合物与富马酸的结晶形式，
其特征在于，其使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括14.74、22.80、28.80和29.42中任意三个。
2.根据权利要求1的式(I)化合物与富马酸的结晶形式，其特征在于，其使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括7.37、10.68、12.13、19.26、19.68、25.03、31.80、37.30和37.85。
3.根据权利要求1的式(I)化合物与富马酸的结晶形式，其特征在于，式(I)化合物与富马酸的结晶形式的X射线粉末衍射图如图6所示。
4.根据权利要求1的式(I)化合物与富马酸的结晶形式，其特征在于，其差示扫描量热图谱在266.4℃左右具有熔融吸热峰。
5.根据权利要求1的式(I)化合物与富马酸的结晶形式，其特征在于，其热重分析图谱加热至110℃开始失去少量吸附水或溶剂，至140℃失重0.737％。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物与富马酸的结晶形式的制备方法，其包含以下步骤：将式(I)化合物与富马酸在EtOAc中的混合物在室温下搅拌45min，将悬浮液过滤得到。
7.纯度为98.5％以上的式(I)化合物与富马酸的结晶形式，
其特征在于，其使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括10.94、19.06、23.50、24.66中任意三个。
8.根据权利要求7的式(I)化合物与富马酸的结晶形式，其特征在于，式(I)化合物与富马酸的结晶形式的X射线粉末衍射图如图1所示。
9.根据权利要求7或8的式(I)化合物与富马酸的结晶形式，其特征在于，式(I)化合物与富马酸的结晶形式的HPLC纯度为99％以上，优选的，式(I)化合物与富马酸的结晶形式的HPLC纯度为99.95％以上。
10.一种组合物，其包含式(I)化合物与富马酸的结晶形式或其与无定型形式的混合物；以及生理上可接受的/可药用的赋形剂；
所述的式(I)化合物与富马酸的结晶形式包括权利要求1-5所述的结晶形式和/或权利要求7-9所述的富马酸的结晶形式。
11.根据权利要求10的组合物，其中，所述权利要求7-9所述的富马酸的结晶形式在所述组合物中的重量百分比为0.1-85％。
12.权利要求1-5以及7-9中任一项所述的式(I)化合物与富马酸的结晶形式或权利要求10-11中任一项的组合物在制备用于在受试者中治疗冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求12的用途，其中所述冠状病毒为新型冠状病毒。
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