WO2020075524A1 - 細胞外マトリックス分解酵素阻害剤 - Google Patents

細胞外マトリックス分解酵素阻害剤 Download PDF

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WO2020075524A1
WO2020075524A1 PCT/JP2019/038054 JP2019038054W WO2020075524A1 WO 2020075524 A1 WO2020075524 A1 WO 2020075524A1 JP 2019038054 W JP2019038054 W JP 2019038054W WO 2020075524 A1 WO2020075524 A1 WO 2020075524A1
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WO
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zinc
component
extracellular matrix
degrading enzyme
amino acid
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PCT/JP2019/038054
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French (fr)
Inventor
奈々 原矢
瀧野　嘉延
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味の素株式会社
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    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Definitions

  • the present invention relates to an extracellular matrix degrading enzyme inhibitor containing a zinc salt and an amino acid or a derivative thereof.
  • the wrinkles on the skin are generally divided into small wrinkles (shallow wrinkles) and large wrinkles (deep wrinkles) depending on their shape.
  • the former is called epidermal wrinkle and is considered to be a temporary one caused by the dryness of the epidermis.
  • the latter is called a dermal wrinkle, and is formed when the structure deep in the skin changes quantitatively and qualitatively due to aging and photoaging.
  • dermal wrinkles are more noticeable than shallow fine wrinkles, and have a great effect on the appearance of tiredness and tiredness. Therefore, prevention and improvement of dermal wrinkles is an important issue in improving the quality of life (QOL) of elderly people.
  • ECM extracellular matrix
  • a basement membrane a basement membrane
  • ECM extracellular matrix
  • Major ECMs include collagen and elastin, and it is considered that the decomposition and denaturation of these induces the formation of dermal wrinkles.
  • Elastase, collagenase and the like are known as enzymes involved in the decomposition of ECM, and at least neutrophil elastase (NE), dermal fibroblast elastase, collagenase (MMP-1) and the like are present in the skin.
  • NE neutrophil elastase
  • MMP-1 collagenase
  • sodium trifluoride isopropyloxopropylaminocarbonylbenzoylaminoacetate is known as a component that inhibits the action of NE, but since it is inactivated in water, it has a good feeling of use. It is difficult to obtain a stable formulation, and versatility in various cosmetic formulations is poor.
  • rutin is known as another ingredient that inhibits the action of NE, but the molecular weight of rutin is 600 or more, and it is hardly transdermally absorbed even when it is incorporated into cosmetics.
  • Patent Document 3 it is known that the pyrrolidonecarboxylic acid zinc salt is effective in promoting the synthesis of collagen, which is one of the main components of ECM.
  • An object of the present invention is to provide a composition which can be easily used in cosmetics and has an excellent extracellular matrix degrading enzyme inhibitory action.
  • composition containing a zinc salt and an amino acid or an amino acid derivative or a salt thereof (excluding the zinc salt) at a predetermined ratio is excellent in extracellular matrix degradation.
  • the present invention has been completed by finding that there is an enzyme inhibitory action.
  • An extracellular matrix degrading enzyme inhibitor which is 45 or more and 100 or less.
  • An extracellular matrix degrading enzyme inhibitor characterized in that the molar ratio of the component (A) to the component (B) is 0.45 or more and 100 or less.
  • the component (A) is selected from the group consisting of zinc carboxylate, zinc sulfonate, zinc halide, zinc sulfate and zinc oxide.
  • [3] The extracellular matrix degrading enzyme inhibitor according to the above [2], wherein the component (A) is zinc carboxylate.
  • [4] The extracellular matrix degrading enzyme inhibitor according to the above [3], wherein the component (A) is zinc pyrrolidonecarboxylate.
  • Inhibitor Inhibition of extracellular matrix degrading enzyme according to any of [1-1] to [5] above, wherein the amino acid derivative is selected from the group consisting of N-acyl amino acids and N-pyridoxyl amino acids.
  • Agent [7] In the above [6], the component (B) is selected from the group consisting of tryptophan, tyrosine, N-tyrosyltyrosine, N-decanoylproline, N-pyridoxylserine and salts thereof.
  • the external cosmetics characterized by the above-mentioned.
  • a cosmetic for external use characterized in that the molar ratio of the component (A) to the component (B) is 0.45 or more and 100 or less.
  • a composition for preventing and / or improving skin aging which comprises the component (A) and the component (B) in a molar ratio of 0.45 or more and 100 or less.
  • composition that can be easily used in cosmetics and has an excellent extracellular matrix degrading enzyme inhibitory action can be obtained.
  • FIG. 1 is a graph showing the amount of change in wrinkle grade when the beauty gels of Example 9 and Comparative Example 6 were used.
  • the present invention comprises (A) a zinc salt, and (B) an amino acid or an amino acid derivative or a salt thereof (excluding a zinc salt), and a molar ratio of the (A) component to the (B) component. Is 0.45 or more and 100 or less, and an extracellular matrix degrading enzyme inhibitor is provided.
  • the extracellular matrix degrading enzyme inhibitor of the present invention can be easily used in cosmetics and has an excellent extracellular matrix degrading enzyme inhibitory effect.
  • the present invention comprises (A) a zinc salt, and (B) an amino acid or an amino acid derivative or a salt thereof (but excluding a zinc salt), wherein Provided is a cosmetic for external use, which has a molar ratio of 0.45 or more and 100 or less.
  • the extracellular matrix degrading enzyme inhibitor is excellent in the extracellular matrix degrading enzyme inhibitory action, so that skin aging caused by the degradation of the extracellular matrix, for example, formation of dermal wrinkles, dermal sagging It is useful for the prevention and / or improvement of the occurrence and reduction of elasticity of the skin.
  • the present invention comprises (A) a zinc salt, and (B) an amino acid or an amino acid derivative or a salt thereof (but excluding a zinc salt), wherein Skin aging caused by decomposition of extracellular matrix characterized by a molar ratio of 0.45 or more and 100 or less, for example, formation of dermal wrinkles, occurrence of dermal sagging, and reduction of skin elasticity
  • the present invention provides a composition for preventing and / or improving such diseases.
  • the extracellular matrix degrading enzyme inhibitor, the cosmetic for external use and the composition of the present invention contain (A) a zinc salt.
  • Examples of the zinc salt in the present invention include zinc carboxylate, zinc sulfonate, zinc halide, zinc sulfate, zinc oxide and the like.
  • the zinc salt may be used alone or in combination of two or more.
  • the zinc carboxylate is, for example, a zinc salt of a carboxylic acid having 1 to 20 carbon atoms, and specifically, zinc formate, zinc acetate, zinc propionate, zinc butyrate, zinc valerate, zinc caproate ( Zinc hexanoate), zinc enanthate, zinc caprylate, zinc pelargonate, zinc caprate (zinc decanoate), zinc laurate, zinc myristate, zinc palmitate, zinc stearate, zinc arachidate, ⁇ -linolenic acid Zinc, zinc salts of fatty acids such as zinc linoleate, zinc palmitoleate, zinc oleate, zinc trimethylacetate and zinc cyclopentanepropionate; aromatics such as zinc benzoate, zinc cinnamate, zinc 3-phenylpropionate and zinc salicylate Zinc salts of group carboxylic acids; zinc oxalate, zinc malonate, zinc succinate, zinc glutarate, adipine Zinc salt
  • the zinc sulfonate is, for example, a zinc salt of a sulfonic acid having 1 to 20 carbon atoms, and specific examples thereof include zinc methanesulfonate, zinc ethanesulfonate, and 10-camphor sulfonate zinc and the like.
  • Zinc salt of sulfonic acid zinc salt of aromatic sulfonic acid such as zinc benzenesulfonate, zinc 4-toluenesulfonate, zinc 4-chlorobenzenesulfonate, zinc 2-naphthalenesulfonate; zinc 2-hydroxyethanesulfonate, etc.
  • Zinc salt of aliphatic hydroxy sulfonic acid Zinc salt of aromatic hydroxy sulfonic acid
  • Zinc salt of aromatic hydroxy sulfonic acid such as zinc 4-hydroxybenzene sulfonate (zinc sulfocarbonate), zinc 2-hydroxybenzene sulfonate, zinc 8-hydroxy-1-naphthalene sulfonate
  • Zinc salts of aliphatic disulfonic acids such as zinc 1,2-ethanedisulfonate
  • 1 Zinc salt of an aromatic disulfonic acid and 5-naphthalene disulfonic acid zinc Zinc salt of aliphatic hydroxy sulfonic acid
  • Zinc salt of aromatic hydroxy sulfonic acid such as zinc 4-hydroxybenzene sulfonate (zinc sulfocarbonate), zinc 2-hydroxybenzene sulfonate, zinc 8-hydroxy-1-naphthalene sulfonate
  • Examples of zinc halides include zinc chloride and zinc bromide.
  • the zinc salt is preferably zinc carboxylate, more preferably a zinc salt of lactam carboxylic acid, and particularly preferably zinc pyroglutamate (zinc pyrrolidone carboxylate).
  • the zinc pyroglutamate may be in the L form or the D form, or may be a mixture of the L form and the D form.
  • the content of the (A) zinc salt in the extracellular matrix degrading enzyme inhibitor, the external cosmetic or the composition is preferably 0.001% by mass or more, and more preferably 0.005% by mass or more. , 0.01% by mass or more is more preferable, and 0.02% by mass or more is particularly preferable.
  • the upper limit of the content is not particularly limited, but may be, for example, 15% by mass or less or 10% by mass or less.
  • the molar ratio of the extracellular matrix degrading enzyme inhibitor, the zinc salt (A) in the cosmetic or composition for external use to the component (B) described below (component (A) / component (B)) is preferably 0. 45 or more, more preferably 0.46 or more, even more preferably 0.48 or more, still more preferably 0.5 or more, particularly preferably 0.55 or more, 0.6 or more, 0.7 or more, 0.8 or more. Or 0.9 or more.
  • the upper limit of the molar ratio is preferably 100 or less, more preferably 50 or less, even more preferably 10 or less, still more preferably 5 or less, and particularly preferably 3 or less.
  • the extracellular matrix degrading enzyme inhibitor, the cosmetic for external use and the composition of the present invention contain (B) an amino acid or an amino acid derivative or a salt thereof (excluding zinc salt).
  • the salt in the component (B) does not include those corresponding to the zinc salt (A).
  • the zinc salt (A) is a zinc salt of an amino acid or an amino acid derivative
  • the amino acid or amino acid derivative in the component (B) is preferably an amino acid or amino acid derivative different from the amino acid or amino acid derivative in the component (A).
  • an amino acid means an organic compound having both an amino group and a carboxyl group in one molecule.
  • Amino acids include not only amino acids that make up proteins but also amino acids that do not make up proteins. The amino acids may be used alone or in combination of two or more. Amino acids include ⁇ -amino acids, ⁇ -amino acids, ⁇ -amino acids and the like as well as ⁇ -amino acids.
  • ⁇ -amino acids examples include glycine, alanine, ⁇ -aminobutyric acid, leucine, isoleucine, valine, phenylalanine, tryptophan, tyrosine, methionine, cysteine, threonine, serine, proline, hydroxyproline, asparagine, glutamine and tryptophan.
  • ⁇ -amino acids acidic ⁇ -amino acids such as aspartic acid and glutamic acid
  • basic ⁇ -amino acids such as lysine, arginine, ornithine, histidine and hydroxylysine.
  • the ⁇ -amino acid may be in the L-form or the D-form, or may be a mixture of the L-form and the D-form.
  • ⁇ -amino acids include ⁇ -alanine and ⁇ -aminobutyric acid.
  • ⁇ -amino acids include ⁇ -aminobutyric acid.
  • ⁇ -amino acids include 5-aminovaleric acid and the like.
  • examples of the amino acid derivative include amino acids in which amino groups and / or carboxy groups are substituted with substituents, and amino acids in which amino groups are mono- or di-substituted with substituents are preferable.
  • substituent of the amino group include a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, a substituted or unsubstituted acyl group.
  • substituent of the carboxy group examples include a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group and the like.
  • the “substituted or unsubstituted alkyl group” means, for example, a halogen atom (eg chlorine atom), a substituted or unsubstituted hydroxy group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted sulfanyl group, A saturated aliphatic hydrocarbon group which may be substituted with a substituent such as a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • the number of carbon atoms in the alkyl group is preferably 1-20, more preferably 1-14.
  • Unsubstituted alkyl groups such as isooctyl, nonyl, isononyl, decyl, isodecyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, icosyl; 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, etc.
  • Alkyl groups halogen-substituted alkyl groups such as 2-chloroethyl and 3-chloropropyl; aryl-substituted alkyl groups such as benzyl; pyridoxyl (5- (hydroxymethyl 3-hydroxy-2-methyl-pyridin-4-ylmethyl) heterocyclic group-substituted alkyl, etc., and the like.
  • the “substituted or unsubstituted alkenyl group” means, for example, a halogen atom, a substituted or unsubstituted hydroxy group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted sulfanyl group, a substituted or unsubstituted It refers to an unsaturated aliphatic hydrocarbon group which may be substituted with a substituent such as an aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group and which has at least one carbon-carbon double bond.
  • the alkenyl group preferably has 2 to 20 carbon atoms, and more preferably has 2 to 14 carbon atoms.
  • the “substituted or unsubstituted acyl group” means, for example, a halogen atom, a substituted or unsubstituted hydroxy group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted sulfanyl group, a substituted or unsubstituted aryl.
  • a carbonyl group which may be substituted with a substituent such as a group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group and to which a saturated or unsaturated hydrocarbon group is bonded.
  • the number of carbon atoms in the acyl group is preferably 2-20, more preferably 2-14.
  • the “substituted or unsubstituted aryl group” means, for example, a halogen atom, a substituted or unsubstituted hydroxy group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted sulfanyl group, a substituted or unsubstituted It refers to an aromatic hydrocarbon group which may be substituted with a substituent such as an alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group and the like.
  • the aryl group preferably has 6 to 14 carbon atoms. Specific examples include phenyl and naphthyl.
  • the “substituted or unsubstituted heterocyclic group” means, for example, a halogen atom, a substituted or unsubstituted hydroxy group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted sulfanyl group, a substituted or unsubstituted Which may be substituted with a substituent such as an alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, and has 1 to 1 heteroatoms such as an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to the carbon atom.
  • a monocyclic, bicyclic or tricyclic cyclic group containing four Specifically, a monocyclic aromatic heterocyclic group such as pyrrolyl, furanyl, thiopheneyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl; benzofuranyl , Isobenzofuranyl, benzothiopheneyl, benzothiopheneyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, pyrrolopyridinyl, imidazopyridinyl, pyr
  • substituents in the “substituted or unsubstituted hydroxy group”, “substituted or unsubstituted amino group”, and “substituted or unsubstituted sulfanyl group” include, for example, a substituted or unsubstituted alkyl group and a substituted group. Alternatively, an unsubstituted alkenyl group and the like can be mentioned.
  • the amino acid derivative is preferably an amino acid whose amino group is mono-substituted with a substituted or unsubstituted acyl group (ie, N-acyl amino acid) or an amino group whose amino group is mono-substituted with a substituted or unsubstituted alkyl group (ie, , N-alkylamino acids); more preferably N-acylamino acids, or amino acids whose amino groups are mono-substituted with pyridoxyl groups (ie, N-pyridoxyl amino acids); and even more preferably amino groups are aminoacyl.
  • amino acid mono-substituted with a group ie, a dipeptide
  • amino acid whose amino group is mono-substituted with an unsubstituted alkylcarbonyl group ie, an N-unsubstituted alkylcarbonyl amino acid
  • N-pyridoxyl amino acid ie, an amino acid mono-substituted with an amino acid whose amino group is mono-substituted with an unsubstituted alkylcarbonyl group
  • dipeptide examples include N-alanyl tyrosine, N-arginyl tyrosine, N-asparaginyl tyrosine, N-aspartyl tyrosine, N-cysteinyl tyrosine, N-glutaminyl tyrosine, N-glutamyl tyrosine, N -Glycyl tyrosine, N-histidyl tyrosine, N-isoleucyl tyrosine, N-leucyl tyrosine, N-lysyl tyrosine, N-methionyl tyrosine, N-phenylalanyl tyrosine, N-prolyl tyrosine, N -C-terminal tyrosine dipeptides such as seryl tyrosine, N-threonyl tyrosine, N-tryptophyll tyrosine, N-t
  • N-unsubstituted alkylcarbonyl amino acid examples include N-hexanoyl amino acid, N-heptanoyl amino acid, N-octanoyl amino acid, N-nonanoyl amino acid, N-decanoyl amino acid, N-undecanoyl amino acid, N -Dodecanoyl amino acid, N-tridecanoyl amino acid, N-tetradecanoyl amino acid and the like can be mentioned, with preference given to N-decanoyl amino acid.
  • N-decanoylamino acid examples include N-decanoylalanine, N-decanoylarginine, N-decanoylasparagine, N-decanoylaspartic acid, N-decanoylcysteine, N-decanoylglutamine, N -Decanoylglutamic acid, N-decanoylglycine, N-decanoylhistidine, N-decanoylisoleucine, N-decanoylleucine, N ⁇ -decanoyllysine, N-decanoylmethionine, N-decanoylphenylalanine, N-deca Examples thereof include noylproline, N-decanoylserine, N-decanoylthreonine, N-decanoyltryptophan, N-decanoyltyrosine, N-decanoylvaline and the like, and preferably N-decan
  • N-pyridoxyl amino acid examples include N-pyridoxylalanine, N-pyridoxylarginine, N-pyridoxyl asparagine, N-pyridoxyl aspartic acid, N-pyridoxyl cysteine, N-pyridoxyl glutamine, N-pyridyl.
  • N-pyridoxylglycine N-pyridoxylhistidine
  • N-pyridoxylisoleucine N-pyridoxylleucine
  • N ⁇ -pyridoxyllysine N-pyridoxylmethionine
  • N-pyridoxylphenylalanine N-pyridoxylproline
  • N-pyridoxylserine N-pyridoxylthreonine
  • N-pyridoxyltryptophan N-pyridoxyltyrosine, N-pyridoxylvaline and the like are preferable
  • N-pyridoxylserine is preferable.
  • the salt of the amino acid or the amino acid derivative (B) may be a cosmetically and / or pharmaceutically acceptable salt.
  • alkali metals such as sodium and potassium are used.
  • Salt with alkaline earth metal such as calcium and magnesium; ammonium salt; aluminum salt; salt with organic amine such as triethylamine, ethanolamine, morpholine, pyrrolidine, piperidine, piperazine and dicyclohexylamine; arginine, lysine, etc.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid
  • formic acid acetic acid, propion Acid, citric acid, benzoic
  • the content of the (B) amino acid or amino acid derivative or a salt thereof (excluding zinc salt) in the extracellular matrix degrading enzyme inhibitor, the external cosmetic or the composition is preferably 0.0001 mass% or more. , 0.001 mass% or more, more preferably 0.005 mass% or more, still more preferably 0.01 mass% or more, still more preferably 0.02 mass% or more. Is particularly preferable.
  • the upper limit of the content is not particularly limited, but may be, for example, 15% by mass or less or 10% by mass or less.
  • the extracellular matrix degrading enzyme inhibitor and composition of the present invention may further contain other components in addition to the components (A) and (B).
  • the elastase inhibitor and composition of the present invention are preferably external compositions applied to the outer skin, and are useful as, for example, cosmetics and quasi drugs.
  • the form of the composition for external use is not limited as long as it can be applied to the outer skin, and examples thereof include an aqueous solution system, an emulsion system, a powder system, an oil liquid system, a gel system, an ointment system, an aerosol system, and a water-oil two-layer system.
  • a wide range of dosage forms such as a system can be mentioned.
  • the external use cosmetic composition of the present invention comprises (A) a zinc salt and (B) an amino acid or an amino acid derivative or a salt thereof (excluding a zinc salt) at a molar ratio of component (A) to component (B) of 0. It is contained in a ratio of 45 or more and 100 or less. Therefore, since the external use cosmetic composition of the present invention is excellent in the extracellular matrix degrading enzyme inhibitory action, skin aging due to the decomposition of the extracellular matrix, for example, the formation of dermal wrinkles, the occurrence of dermal sagging. It is useful for preventing and / or improving the decrease in elasticity of the skin.
  • the form of the external use cosmetic may be any form that can be brought into direct contact with the skin, and examples thereof include paste, cream, lotion, gel, emulsion, solution, suspension and oil solution. Further, it may be in the form of powder, pack, mask or the like.
  • external cosmetics that come into direct contact with the skin are preferable, and examples thereof include lotion (including facial hair, hair, etc.), beauty essence, cosmetic cream, beauty gel, cosmetic emulsion, face wash, and makeup. Soap, eye cream, eye shadow, eye liner, makeup base, BB cream, CC cream, powder foundation, liquid foundation, cream foundation, blusher, mascara, eyebrow, lipstick, lip balm, moisturizing cream, powder, facial pack, shampoo , Rinse, liquid body soap, solid body soap, liquid hand soap, solid hand soap, hand cream, body cream, hair dye, baby oil, shaving cream, shaving lotion, shaving gel, concealer, bath cosmetics, sunburn Oil, sunscreen Yl, suntan lotions, sunscreen lotions, tanning creams, sunscreen creams, massage creams, massage lotions, can be mentioned ointments.
  • Examples of the method of using the external cosmetic include a method of using hands, cotton, puffs, etc., a method of applying it to a non-woven fabric, etc., and a method of spraying from a spray container.
  • External cosmetics may optionally contain any cosmetically acceptable ingredients.
  • Such optional components include, for example, water, lower alcohols, surfactants, fragrances, dyes, preservatives, antioxidants, emulsifiers, oily components, thickeners, sequestering agents, bactericides, deodorants, pH adjuster, cell activator, moisturizer, blood circulation promoter, ultraviolet absorber, ultraviolet scattering agent, vitamins, plant extract, skin astringent, anti-inflammatory agent, whitening agent, sugar, antiseborrheic agent, stabilizer
  • Various known ingredients such as antioxidative ingredients and polyhydric alcohols, especially known ingredients used for external cosmetics are exemplified. These may be used alone or in combination of two or more. Those skilled in the art can appropriately set the compounding amount of each component.
  • lower alcohol examples include ethanol, propanol, isopropanol, butanol and the like.
  • the surfactant include sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monoisostearate and sorbitan monolaurate; glycerin fatty acids such as glyceryl monostearate; polyglyceryl polyglycerin fatty acids monostearate; and propylene glycol monostearate.
  • propylene glycol fatty acid esters Such as propylene glycol fatty acid esters; hydrogenated castor oil derivatives such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil; polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as polyoxyethylene sorbitan monolaurate; polyoxyethylene monococo oil fatty acid glyceryl; glycerin alkyl Ethers; alkyl glucosides; polyoxyalkylene alkyl ethers such as polyoxyethylene cetyl ether; amines such as stearylamine and oleylamine; Silicone-based surfactants such as polyoxyethylene-methylpolysiloxane copolymer.
  • hydrogenated castor oil derivatives such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as polyoxyethylene sorbitan monolaurate
  • polyoxyethylene monococo oil fatty acid glyceryl such as polyoxyethylene sorbitan monolaurate
  • Examples of the flavor include limonene, orange flavor, litchi flavor, lemon flavor, lime flavor, strawberry flavor, pineapple flavor, mint flavor, grapefruit flavor and the like.
  • Examples of the dye include cochineal red A, patent blue, and chlorophyllin.
  • Examples of the preservatives include phenoxyethanol, paraben, sorbic acid, isopropylmethylphenol, benzalkonium chloride, benzoic acid, dehydroacetic acid, hexanediol, pentanediol, chlorhexidine sulfate, N-coconut oil fatty acid acyl-L-arginine ethyl. DL-pyrrolidone carboxylate and the like can be mentioned.
  • antioxidant examples include ⁇ -tocopherol, sodium sulfite, and the like.
  • emulsifier include polyoxyl stearate, sorbitan sesquioleate, polysorbate, sodium lauryl sulfate, lauromacrogol, gum arabic, cholesterol, stearic acid, glyceryl monostearate, and popidone.
  • oils and fats such as soybean oil, corn oil, cottonseed oil, rapeseed oil, sesame oil, perilla oil and the like, and processed oils and fats; Fatty acids such as acid and linolenic acid and esters thereof; paraffins such as light liquid paraffin and heavy liquid paraffin; higher alcohols such as lauryl alcohol, myristyl alcohol, cetanol and stearyl alcohol; jojoba oil, rice wax, propolis and the like And the like.
  • animal and vegetable oils and fats such as soybean oil, corn oil, cottonseed oil, rapeseed oil, sesame oil, perilla oil and the like, and processed oils and fats
  • Fatty acids such as acid and linolenic acid and esters thereof
  • paraffins such as light liquid paraffin and heavy liquid paraffin
  • higher alcohols such as lauryl alcohol, myristyl alcohol, cetanol and stearyl alcohol
  • jojoba oil rice wax, propolis and the like And the like.
  • Examples of the thickener include gum arabic, aluminum monostearate, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, popidone, carboxyvinyl polymer and the like.
  • Examples of the sequestering agent include disodium edetate, trisodium edetate, sodium citrate, sodium polyphosphate, sodium metaphosphate, gluconic acid, and the like.
  • fungicides include 4-hydroxybenzoic acid and salts and esters thereof, triclosan, chlorhexidine, phenoxyethanol, menthol, mint oil, glyceryl caprate, glyceryl caprylate, salicylic acid-N-alkylamide, and N-coconut fatty acid acyl.
  • 4-hydroxybenzoic acid and salts and esters thereof include 4-hydroxybenzoic acid and salts and esters thereof, triclosan, chlorhexidine, phenoxyethanol, menthol, mint oil, glyceryl caprate, glyceryl caprylate, salicylic acid-N-alkylamide, and N-coconut fatty acid acyl.
  • -L-arginineethyl / DL-pyrrolidonecarboxylate benzalkonium chloride, isopropylmethylphenol and the like.
  • Examples of the deodorant include lauryl methacrylate, geranyl crotrate, acetophenone myristate, benzyl acetate, benzyl propionate, methyl benzoate, methyl phenylacetate and the like.
  • Examples of the pH adjuster include citric acid, adipic acid, phosphoric acid, glutamic acid, lactic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, ammonium, sodium citrate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, ⁇ -oryzanol and the like.
  • cell activating agents include vitamins A such as retinol palmitate, collagen, elastin, allantoin, placenta extract, milk protein hydrolyzate, bovine spleen extract, bovine blood hydrolyzate, calf thymus extract, calf blood.
  • vitamins A such as retinol palmitate, collagen, elastin, allantoin, placenta extract, milk protein hydrolyzate, bovine spleen extract, bovine blood hydrolyzate, calf thymus extract, calf blood.
  • vitamins A such as retinol palmitate, collagen, elastin, allantoin, placenta extract, milk protein hydrolyzate, bovine spleen extract, bovine blood hydrolyzate, calf thymus extract, calf blood.
  • examples include dialysate and yeast extract.
  • humectant examples include polyethylene glycol, propylene glycol, glycerin, 1,3-butylene glycol, xylitol, sorbitol, maltitol, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, mucoitin sulfate, caronic acid, atelocollagen, cholesteryl-12-hydroxystearate , Sodium lactate and the like.
  • Examples of the blood circulation promoter include nonylate valerylamide, nicotinic acid benzyl ester, nicotinic acid ⁇ -butoxyethyl ester, capsaicin, zingerone, cantharistinki, ittamol, caffeine, tannic acid, ⁇ -borneol, tocopherol nicotinate, inositol
  • examples include hexanicotinate, cyclandulate, cinnarizine, tolazoline, acetylcholine, verapamil, cepharanthin, ⁇ -oryzanol and the like.
  • Examples of the ultraviolet absorbent include para-aminobenzoic acid, homomenthyl-N-acetylanthranilate, amyl salicylate, octylcinnamate, bisresorcinyl triazine, 3- (4′-methylbenzylidene) -d, l-camphor, 3-benzylidene-d, l-camphor, 2-phenyl-5-methylbenzoxazole and the like.
  • Examples of the ultraviolet scattering agent include fine particle titanium oxide and fine particle zinc oxide.
  • vitamins examples include vitamin A such as retinol, vitamin B 2 such as riboflavin, vitamin B 6 such as pyridoxine hydrochloride, vitamin C such as L-ascorbic acid, pantothenic acid such as calcium pantothenate, Vitamin Ds such as cholecalciferol, nicotinic acids such as nicotinic acid, vitamin Es such as ⁇ -tocopherol, vitamin P, biotin and the like.
  • vitamin A such as retinol
  • vitamin B 2 such as riboflavin
  • vitamin B 6 such as pyridoxine hydrochloride
  • vitamin C such as L-ascorbic acid
  • pantothenic acid such as calcium pantothenate
  • Vitamin Ds such as cholecalciferol
  • nicotinic acids such as nicotinic acid
  • vitamin Es such as ⁇ -tocopherol
  • vitamin P biotin and the like.
  • plant extracts include, for example, turmeric, oak, spinach, cucumbers, siconium, peonies, birch, birch, sage, loquat, carrot, aloe, mallow, iris, grape, yoquinin, loofah, lily, saffron, senkyu, ginger, Extracts such as hypericum, rosemary, garlic, capsicum, waremokou, chimpanzee, and corn can be mentioned.
  • the skin astringent include tannic acid and the like.
  • Anti-inflammatory agents include, for example, allantoin, calamine, dipotassium glycyrrhizinate, sodium glycyrrhizinate, stearyl glycyrrhetinate, 18 ⁇ -hydroxyglycyrrhetinic acid, guaiazulene, pyridoxine hydrochloride, menthol, camphor, turpentine oil, indomethacin, salicylic acid, and the like.
  • whitening agents include arbutin, kojic acid and the like.
  • saccharides include glucose, fructose, mannose, sucrose, trehalose and the like.
  • Antiseborrheic agents include, for example, sulfur, thianthol and the like.
  • the stabilizer include sodium polyacrylate, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole and the like.
  • polyhydric alcohol examples include ethylene glycol, propylene glycol, trimethylene glycol, 1,2-butylene glycol, 1,3-butylene glycol, tetramethylene glycol, 2,3-butylene glycol, pentamethylene glycol and 2-butene.
  • Dihydric alcohols such as -1,4-diol, hexylene glycol and octylene glycol; Trivalent alcohols such as glycerin and trimethylolpropane; Tetrahydric alcohols such as pentaerythritol such as 1,2,6-hexanetriol Pentavalent alcohols such as xylitol; hexavalent alcohols such as sorbitol and mannitol; diethylene glycol, dipropylene glycol, triethylene glycol, polypropylene glycol, tetraethylene glycol, diglycol Polyhydric alcohol polymers such as phosphorus, polyethylene glycol, triglycerin, tetraglycerin, polyglycerin; maltitol, maltotriose, sucrose, erythritol, glucose, fructose, starch-decomposing sugar, maltose, xylitolose, starch-decomposing sugar reducing alcohol And the like.
  • antioxidant component for example, thiotaurine, hypotaurine, ⁇ -tocopherol, ascorbic acid, sodium ascorbate, catechin, albumin, ferritin, bilirubin, metallothionein, uric acid, black tea extract, green tea extract, thyme extract, peach extract, etc. Is mentioned.
  • External cosmetics can be manufactured according to a conventional method.
  • the molar ratio of (A) zinc salt and (B) amino acid or amino acid derivative or salt thereof (excluding zinc salt) to component (B) is 0.1. It is contained in a ratio of 45 or more and 100 or less. Therefore, the external pharmaceutical preparation of the present invention is excellent in the extracellular matrix degrading enzyme inhibitory action, and therefore skin aging caused by the decomposition of extracellular matrix, for example, the formation of dermal wrinkles and the occurrence of dermal sagging. It is useful for preventing and / or improving the decrease in elasticity of the skin.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical preparation for external use include ointments, solutions, suspensions, emulsions and lotions.
  • the external pharmaceutical preparation is prepared by using a cosmetically and / or pharmaceutically acceptable carrier in addition to the components (A) and (B).
  • the carrier include the same components as the external cosmetics described above.
  • the pharmaceutical preparation for external use can be administered by epicutaneous administration, transdermal administration and the like.
  • the dose of the external pharmaceutical preparation may be appropriately selected according to the amount to be mixed, the usage, the age, sex, weight of the subject, the condition of the subject, and other conditions.
  • the external pharmaceutical preparation can be manufactured according to a conventional method.
  • the extracellular matrix degrading enzyme inhibitor, the external cosmetic composition and the composition of the present invention have an inhibitory activity against at least one extracellular matrix degrading enzyme expressed or synthesized near or inside the dermis.
  • extracellular matrix examples include collagen, cadherin, fibronectin, laminin, vitronectin, elastin, entactin, tenascin and the like.
  • the extracellular matrix is an extracellular matrix present in the dermis such as collagen and elastin.
  • extracellular matrix degrading enzymes examples include collagenases such as interstitial collagenase (MMP-1) and neutrophil collagenase (MMP-8); elastases such as neutrophil elastase and fibroblast elastase.
  • MMP-1 interstitial collagenase
  • MMP-8 neutrophil collagenase
  • elastases such as neutrophil elastase and fibroblast elastase.
  • the extracellular matrix degrading enzyme is neutrophil elastase.
  • the extracellular matrix degrading enzyme inhibitor, the cosmetic composition and composition for external use of the present invention can be applied externally to suppress the degradation of the extracellular matrix such as elastin and collagen, and thus the skin caused by the degradation of the extracellular matrix. It is useful for preventing and / or improving aging.
  • Examples of skin aging caused by the decomposition of extracellular matrix include dermal skin aging such as formation of dermal wrinkles, occurrence of dermal sagging, and decrease in skin elasticity.
  • extracellular matrix degrading enzyme inhibitor of the present invention may also be effective as a therapeutic and / or preventive agent for diseases such as distress syndrome.
  • Neutrophil elastase has the property of selectively cleaving the Val carboxy group of the amino acid sequence of proteins. Evaluating the enzyme activity of neutrophil elastase by measuring the luminescence intensity of MCA which is decomposed and released by the enzymatic reaction of neutrophil elastase using a substrate in which the fluorescent substance MCA is modified at the Val terminal of the peptide. did.
  • Substrate Suc (OMe) -Ala-Ala-Pro-Val-MCA was added to DMSO to be 1 mM, dissolved, diluted 10-fold with 200 mM Tris-HCl Buffer (pH 8.5) containing 1 M NaCl, and the substrate solution was added. And Elastase from human leucocytoses was adjusted to 1 mg / mL with 0.1% Triton-X100 aqueous solution, and diluted 1000 times with the above Buffer to prepare an enzyme solution.
  • Each of the components (A) and (B) was dissolved in the above Buffer at a concentration shown in Table 1 below to obtain a sample.
  • NEI (%) (1- (luminescence intensity of specimen / luminescence intensity of control)) ⁇ 100
  • the neutrophil elastase inhibitory activity is higher when the amino acid and the amino acid derivative of the component (B) are contained together with the component (A), as compared with the case where only the component (A) of zinc L-pyrrolidone carboxylate is used. Was found to show.
  • Test Example 2 Separately from Test Example 1, components (A) and (B) each dissolved in Buffer at the concentrations shown in Table 2 below were prepared and used as a sample, and the test was performed in the same manner as in Test Example 1 to obtain neutrophils.
  • component (A) zinc L-pyrrolidone carboxylate, exhibits a high neutrophil elastase inhibitory activity, similar to phenylmethylsulfonyl fluoride and rutin.
  • ⁇ Continuation period was 3 months, the site was the outer corner of the eye, and the test was conducted with 22 subjects.
  • the test subjects were selected by visual evaluation by a skilled judge so as to correspond to wrinkle grades 1 to 3 (Table 6). After washing twice a day (morning and evening) with a makeup remover and a face wash, an appropriate amount (1 pearl size) was picked up and applied to the outer corner of the eye on the designated side. The evaluation was carried out four times in total before continuous use, after 4 weeks, after 8 weeks and after 12 weeks. For the evaluation, after washing the face of the test subject, the subject was acclimated for 15 minutes in a constant temperature and constant humidity room (temperature 20 ° C.
  • the extracellular matrix degrading enzyme inhibitor of the present invention is excellent in the extracellular matrix degrading enzyme inhibitory action, skin aging caused by the decomposition of the extracellular matrix, for example, formation of dermal wrinkles, dermal sagging It is useful for preventing and / or improving the occurrence of skin irritation and a decrease in skin elasticity. Therefore, it is useful for the production of external cosmetics, external pharmaceutical preparations and the like.

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Abstract

本発明の課題は、化粧料に容易に用いることができ且つ優れた細胞外マトリックス分解酵素阻害作用を有する組成物を提供すること。本発明は（Ａ）亜鉛塩、及び（Ｂ）アミノ酸若しくはアミノ酸誘導体又はそれらの塩（ただし亜鉛塩を除く）を含有し、（Ａ）成分の（Ｂ）成分に対するモル比が、０．４５以上１００以下であることを特徴とする細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。

Description

細胞外マトリックス分解酵素阻害剤
　本発明は、亜鉛塩及びアミノ酸又はその誘導体を含有する細胞外マトリックス分解酵素阻害剤等に関する。
　皮膚にみられるしわは、その形状により一般的に小じわ（浅いしわ）と大じわ（深いしわ）に大別される。前者は表皮性のしわと呼ばれ、表皮の乾燥に由来する一過性のものとされている。一方後者は真皮性のしわと呼ばれ、皮膚深部の構造体が加齢や光老化により量的・質的に変化することにより形成される。一般的に真皮性のしわは浅い小じわよりも目立ちやすく、見た目の老けた印象や疲れた印象に与える影響が大きい。したがって、真皮性のしわを予防・改善することは、高齢生活者のクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）向上を考える上で重要な課題である。
　真皮性のしわに関わる構造体には、細胞外マトリクス（ＥＣＭ）と基底膜があり、ＥＣＭは加齢と共に減少し、光老化皮膚ではさらに著しく減少することが知られている。主要なＥＣＭとして、コラーゲンやエラスチン等があげられ、これらが分解・変性することで真皮性のしわ形成が誘導されると考えてられている。このＥＣＭの分解に関与する酵素としてエラスターゼやコラゲナーゼなどが知られており、皮膚には少なくとも好中球エラスターゼ（ＮＥ）、真皮繊維芽細胞エラスターゼ、コラゲナーゼ（ＭＭＰ－１）などが存在する。近年では、これら酵素の活性を低下させるエラスターゼ阻害剤を有効成分として配合したしわの予防及び／又は改善用の化粧料が開示されている（特許文献１）。
　特許文献２によれば、ＮＥの働きを阻害する成分として三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸ナトリウムが知られているが、これは水中で不活性化されるために、使用感が良く安定な製剤を得ることが難しく、様々な化粧品製剤への汎用性は乏しい。
　また、別のＮＥの働きを阻害する成分としてルチンが知られているが、ルチンの分子量は６００以上であり、化粧品に配合してもほとんど経皮吸収されない。
　特許文献３によれば、ピロリドンカルボン酸亜鉛塩は、ＥＣＭの主成分のひとつであるコラーゲンの合成促進に効果があることが知られている。
　しかしながら、これらの技術では、化粧品製剤に容易に用いることができる効果が十分な細胞外マトリックス分解酵素阻害剤は得られていない。
特開２００９－１９１０４３号公報 ＷＯ１９９９－０４３３５２ 特許第５４２３００２号公報
　本発明の課題は、化粧料に容易に用いることができ且つ優れた細胞外マトリックス分解酵素阻害作用を有する組成物を提供することである。
　本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究した結果、亜鉛塩、及びアミノ酸若しくはアミノ酸誘導体又はそれらの塩（ただし亜鉛塩を除く）を所定の割合で含有する組成物に優れた細胞外マトリックス分解酵素阻害作用が存在することを見出し、本発明を完成させた。
［１－１］　（Ａ）亜鉛塩、及び（Ｂ）アミノ酸若しくはアミノ酸誘導体又はそれらの塩（ただし亜鉛塩を除く）を含有し、（Ａ）成分の（Ｂ）成分に対するモル比が、０．４５以上１００以下であることを特徴とする細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。
［１－２］　（Ａ）亜鉛塩（ただし（Ｂ）成分と同種のアミノ酸若しくはアミノ酸誘導体の亜鉛塩を除く）、及び（Ｂ）アミノ酸若しくはアミノ酸誘導体又はそれらの塩（ただし亜鉛塩を除く）を含有し、（Ａ）成分の（Ｂ）成分に対するモル比が、０．４５以上１００以下であることを特徴とする細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。
［２］　（Ａ）成分が、カルボン酸亜鉛、スルホン酸亜鉛、ハロゲン化亜鉛、硫酸亜鉛および酸化亜鉛からなる群から選ばれることを特徴とする上記［１－１］又は［１－２］に記載の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。
［３］　（Ａ）成分が、カルボン酸亜鉛であることを特徴とする上記［２］に記載の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。
［４］　（Ａ）成分が、ピロリドンカルボン酸亜鉛であることを特徴とする上記［３］に記載の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。
［５］　（Ａ）成分の含有量が、０．００１質量％以上１５質量％以下であることを特徴とする上記［１－１］～［４］の何れかに記載の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。
［６］　アミノ酸誘導体が、Ｎ－アシルアミノ酸及びＮ－ピリドキシルアミノ酸からなる群から選ばれることを特徴とする上記［１－１］～［５］の何れかに記載の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。
［７］　（Ｂ）成分が、トリプトファン、チロシン、Ｎ－チロシルチロシン、Ｎ－デカノイルプロリン及びＮ－ピリドキシルセリン並びにそれらの塩からなる群から選ばれることを特徴とする上記［６］に記載の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。
［８］　（Ａ）成分の（Ｂ）成分に対するモル比が、０．６以上であることを特徴とする上記［１－１］～［７］の何れかに記載の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。
［９］　（Ａ）成分の（Ｂ）成分に対するモル比が、１０以下であることを特徴とする上記［１－１］～［８］の何れかに記載の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。
［１０］　細胞外マトリックス分解酵素が、好中球エラスターゼであることを特徴とする上記［１－１］～［９］の何れかに記載の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。
［１１－１］　（Ａ）亜鉛塩、及び（Ｂ）アミノ酸若しくはアミノ酸誘導体又はそれらの塩（ただし亜鉛塩を除く）を含有し、（Ａ）成分の（Ｂ）成分に対するモル比が、０．４５以上１００以下であることを特徴とする外用化粧料。
［１１－２］　（Ａ）亜鉛塩（ただし（Ｂ）成分と同種のアミノ酸若しくはアミノ酸誘導体の亜鉛塩を除く）、及び（Ｂ）アミノ酸若しくはアミノ酸誘導体又はそれらの塩（ただし亜鉛塩を除く）を含有し、（Ａ）成分の（Ｂ）成分に対するモル比が、０．４５以上１００以下であることを特徴とする外用化粧料。
［１２－１］　（Ａ）亜鉛塩、及び（Ｂ）アミノ酸若しくはアミノ酸誘導体又はそれらの塩（ただし亜鉛塩を除く）を含有し、（Ａ）成分の（Ｂ）成分に対するモル比が、０．４５以上１００以下であることを特徴とする皮膚老化の予防及び／又は改善のための組成物。
［１２－２］　（Ａ）亜鉛塩（ただし（Ｂ）成分と同種のアミノ酸若しくはアミノ酸誘導体の亜鉛塩を除く）、及び（Ｂ）アミノ酸若しくはアミノ酸誘導体又はそれらの塩（ただし亜鉛塩を除く）を含有し、（Ａ）成分の（Ｂ）成分に対するモル比が、０．４５以上１００以下であることを特徴とする皮膚老化の予防及び／又は改善のための組成物。
［１３］　皮膚老化が、細胞外マトリックスの分解に起因する皮膚老化であることを特徴とする上記［１２－１］又は［１２－２］に記載の組成物。
［１４］　皮膚老化が、真皮性のシワの形成、真皮性のたるみの発生、及び肌の弾力性の低下から選ばれることを特徴とする上記［１２－１］～［１３］の何れかに記載の組成物。
　本発明によれば、化粧料に容易に用いることができ且つ優れた細胞外マトリックス分解酵素阻害作用を有する組成物を得ることができる。
図１は、実施例９及び比較例６の美容ジェルを使用した場合のシワグレードの変化量を示すグラフである。
　以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。ただし、本発明は、下記実施形態及び例示物に限定されるものではなく、本発明の特許請求の範囲及びその均等の範囲を逸脱しない範囲において任意に変更して実施され得る。
　一実施形態において、本発明は、（Ａ）亜鉛塩、及び（Ｂ）アミノ酸若しくはアミノ酸誘導体又はそれらの塩（ただし亜鉛塩を除く）を含有し、（Ａ）成分の（Ｂ）成分に対するモル比が、０．４５以上１００以下であることを特徴とする細胞外マトリックス分解酵素阻害剤を提供する。
　本発明の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤は、化粧料に容易に用いることができ且つ優れた細胞外マトリックス分解酵素阻害効果を有する。
　したがって、一実施形態において、本発明は、（Ａ）亜鉛塩、及び（Ｂ）アミノ酸若しくはアミノ酸誘導体又はそれらの塩（ただし亜鉛塩を除く）を含有し、（Ａ）成分の（Ｂ）成分に対するモル比が、０．４５以上１００以下であることを特徴とする外用化粧料を提供する。
　また、細胞外マトリックス分解酵素阻害剤は、細胞外マトリックス分解酵素阻害作用に優れていることから、細胞外マトリックスの分解に起因する皮膚老化、例えば、真皮性のシワの形成、真皮性のたるみの発生、肌の弾力性の低下等の予防及び／又は改善に有用である。
　したがって、一実施形態において、本発明は、（Ａ）亜鉛塩、及び（Ｂ）アミノ酸若しくはアミノ酸誘導体又はそれらの塩（ただし亜鉛塩を除く）を含有し、（Ａ）成分の（Ｂ）成分に対するモル比が、０．４５以上１００以下であることを特徴とする細胞外マトリックスの分解に起因する皮膚老化、例えば、真皮性のシワの形成、真皮性のたるみの発生、肌の弾力性の低下等の予防及び／又は改善のための組成物を提供する。
　以下、本発明の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤、外用化粧料及び組成物に含まれる成分について説明する。
（（Ａ）亜鉛塩）
　本発明の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤、外用化粧料及び組成物は、（Ａ）亜鉛塩を含有する。
　本発明における亜鉛塩としては、例えば、カルボン酸亜鉛、スルホン酸亜鉛、ハロゲン化亜鉛、硫酸亜鉛、酸化亜鉛等が挙げられる。亜鉛塩は、１種単独で使用してもよく或いは２種以上を組み合わせたものを使用してもよい。
　カルボン酸亜鉛は、例えば、１～２０個の炭素原子を有するカルボン酸の亜鉛塩であり、具体的には、ギ酸亜鉛、酢酸亜鉛、プロピオン酸亜鉛、酪酸亜鉛、吉草酸亜鉛、カプロン酸亜鉛（ヘキサン酸亜鉛）、エナント酸亜鉛、カプリル酸亜鉛、ペラルゴン酸亜鉛、カプリン酸亜鉛（デカン酸亜鉛）、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、アラキジン酸亜鉛、α-リノレン酸亜鉛、リノール酸亜鉛、パルミトレイン酸亜鉛、オレイン酸亜鉛、トリメチル酢酸亜鉛、シクロペンタンプロピオン酸亜鉛等の脂肪酸の亜鉛塩；安息香酸亜鉛、桂皮酸亜鉛、３－フェニルプロピオン酸亜鉛、サリチル酸亜鉛等の芳香族カルボン酸の亜鉛塩；シュウ酸亜鉛、マロン酸亜鉛、コハク酸亜鉛、グルタル酸亜鉛、アジピン酸亜鉛、マレイン酸亜鉛、フマル酸亜鉛等の脂肪族ジカルボン酸の亜鉛塩；フタル酸亜鉛、イソフタル酸亜鉛等の芳香族ジカルボン酸の亜鉛塩；乳酸亜鉛、グリコール酸亜鉛、タルトロン酸亜鉛、グリセリン酸亜鉛、酒石酸亜鉛、リンゴ酸亜鉛、クエン酸亜鉛、イソクエン酸亜鉛、グルコン酸亜鉛等の脂肪族ヒドロキシ酸の亜鉛塩；マンデル酸亜鉛、ベンジル酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、没食子酸亜鉛、６－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸亜鉛、パモ酸亜鉛等の芳香族ヒドロキシ酸の亜鉛塩；ピルビン酸亜鉛、レブリン酸亜鉛等のオキソカルボン酸の亜鉛塩；ピログルタミン酸亜鉛（ピロリドンカルボン酸亜鉛）、４－ヒドロキシピログルタミン酸亜鉛、６－オキソピペリジン－２－カルボン酸亜鉛等のラクタムカルボン酸の亜鉛塩；アスパラギン酸亜鉛、グルタミン酸亜鉛、ホモグルタミン酸亜鉛等のアミノ酸の亜鉛塩；Ｎ－アセチルプロリン亜鉛、Ｎ－プロパノイルプロリン亜鉛、Ｎ－ドデカノイルプロリン亜鉛、Ｎ－アセチルグリシン亜鉛、Ｎ－ラウロイルグリシン亜鉛、Ｎ－ミリストイルアラニン亜鉛等のＮ－アシルアミノ酸の亜鉛塩等が挙げられる。なお、ラクタムカルボン酸とは、カルボキシ基を有するラクタム化合物をいう。
　スルホン酸亜鉛としては、例えば、１～２０個の炭素原子を有するスルホン酸の亜鉛塩であり、具体的には、メタンスルホン酸亜鉛、エタンスルホン酸亜鉛、１０－カンファースルホン酸亜鉛等の脂肪族スルホン酸の亜鉛塩；ベンゼンスルホン酸亜鉛、４－トルエンスルホン酸亜鉛、４－クロロベンゼンスルホン酸亜鉛、２－ナフタレンスルホン酸亜鉛等の芳香族スルホン酸の亜鉛塩；２－ヒドロキシエタンスルホン酸亜鉛等の脂肪族ヒドロキシスルホン酸の亜鉛塩；４－ヒドロキシベンゼンスルホン酸亜鉛（スルホ石炭酸亜鉛）、２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸亜鉛、８－ヒドロキシ－１－ナフタレンスルホン酸亜鉛等の芳香族ヒドロキシスルホン酸の亜鉛塩；１，２－エタンジスルホン酸亜鉛等の脂肪族ジスルホン酸の亜鉛塩；１，５－ナフタレンジスルホン酸亜鉛等の芳香族ジスルホン酸の亜鉛塩等が挙げられる。
　ハロゲン化亜鉛としては、例えば、塩化亜鉛、臭化亜鉛等が挙げられる。
　本発明において、亜鉛塩は、カルボン酸亜鉛が好ましく、ラクタムカルボン酸の亜鉛塩がより好ましく、ピログルタミン酸亜鉛（ピロリドンカルボン酸亜鉛）が特に好ましい。ピログルタミン酸亜鉛（ピロリドンカルボン酸亜鉛）は、Ｌ体、Ｄ体のいずれであってもよいし、Ｌ体とＤ体との混合物であってもよい。
　細胞外マトリックス分解酵素阻害剤、外用化粧料又は組成物中の（Ａ）亜鉛塩の含有量は、０．００１質量％以上であることが好ましく、０．００５質量％以上であることがより好ましく、０．０１質量％以上であることがさらに好ましく、０．０２質量％以上であることが特に好ましい。含有量の上限は、特に限定されないが、例えば、１５質量％以下又は１０質量％以下であり得る。
　細胞外マトリックス分解酵素阻害剤、外用化粧料又は組成物中の（Ａ）亜鉛塩の下記で説明する（Ｂ）成分に対するモル比（（Ａ）成分／（Ｂ）成分）は、好ましくは０．４５以上、より好ましくは０．４６以上、さらに好ましくは０．４８以上、なお一層好ましくは０．５以上、特に好ましくは０．５５以上、０．６以上、０．７以上、０．８以上、又は０．９以上である。モル比の上限は、好ましくは１００以下、より好ましくは５０以下、さらに好ましくは１０以下、なお一層好ましくは５以下、特に好ましくは３以下である。
（（Ｂ）アミノ酸又はその誘導体）
　本発明の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤、外用化粧料及び組成物は、（Ｂ）アミノ酸若しくはアミノ酸誘導体又はそれらの塩（ただし亜鉛塩を除く）を含有する。（Ｂ）成分における塩には、（Ａ）亜鉛塩に該当するものは含まれない。（Ａ）亜鉛塩が、アミノ酸若しくはアミノ酸誘導体の亜鉛塩である場合、（Ｂ）成分におけるアミノ酸若しくはアミノ酸誘導体は、（Ａ）成分におけるアミノ酸若しくはアミノ酸誘導体と異なるアミノ酸若しくはアミノ酸誘導体であることが好ましい。
　本明細書において、アミノ酸とは、１分子中にアミノ基とカルボキシル基の両方を有する有機化合物を意味する。アミノ酸には、タンパク質を構成するアミノ酸のみならず、タンパク質を構成しないアミノ酸も含まれる。アミノ酸は、１種単独であってもよく或いは２種以上を組み合わせたものであってもよい。アミノ酸には、α－アミノ酸だけでなく、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、δ－アミノ酸等も含まれる。α－アミノ酸としては、例えば、グリシン、アラニン、α－アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、メチオニン、システイン、スレオニン、セリン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン等の中性α－アミノ酸；アルパラギン酸、グルタミン酸等の酸性α－アミノ酸；リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン等の塩基性α－アミノ酸等が挙げられる。α－アミノ酸は、Ｌ体、Ｄ体のいずれであってもよいし、Ｌ体とＤ体との混合物であってもよい。β－アミノ酸としては、例えば、β－アラニン、β－アミノ酪酸等が挙げられる。γ－アミノ酸としては、例えば、γ－アミノ酪酸等が挙げられる。δ－アミノ酸としては、例えば、５－アミノ吉草酸等が挙げられる。
　本明細書において、アミノ酸誘導体としては、例えば、アミノ基及び／又はカルボキシ基が置換基で置換されたアミノ酸が挙げられ、好ましくは、アミノ基が置換基でモノ又はジ置換されたアミノ酸である。アミノ基の置換基としては、例えば、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルケニル基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換の複素環基、置換又は無置換のアシル基等が挙げられる。カルボキシ基の置換基としては、例えば、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルケニル基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換の複素環基等が挙げられる。
　本明細書において「置換又は無置換のアルキル基」とは、例えば、ハロゲン原子（例えば塩素原子）、置換又は無置換のヒドロキシ基、置換又は無置換のアミノ基、置換又は無置換のスルファニル基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換の複素環基等の置換基で置換されていてもよい飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の炭素原子数は、好ましくは１～２０であり、より好ましくは１～１４である。具体的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、イソノニル、デシル、イソデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル等の無置換アルキル基；２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル等のヒドロキシ置換アルキル基、２－クロロエチル、３－クロロプロピル等のハロゲン置換アルキル；ベンジル等のアリール置換アルキル基；ピリドキシル（５－（ヒドロキシメチル）－３－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－４－イルメチル）等の複素環基置換アルキル等が挙げられる。
　本明細書において「置換又は無置換のアルケニル基」とは、例えば、ハロゲン原子、置換又は無置換のヒドロキシ基、置換又は無置換のアミノ基、置換又は無置換のスルファニル基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換の複素環基等の置換基で置換されていてもよく且つ少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルケニル基の炭素原子数は、好ましくは２～２０であり、より好ましくは２～１４である。具体的に、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ペンチル、ヘキセニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタトリエニル、ノネニル、ノナジエニル、ノナトリエニル、デセニル、デカジエニル、デカトリエニル、ウンデセニル、ウンデカジエニル、ウンデカトリエニル、ドデセニル、ドデカジエニル、ドデカトリエニル、トリデセニル、トリデカジエニル、トリデカトリエニル、テトラデセニル、テトラデカジエニル、テトラデカトリエニル、ペンタデセニル、ペンタデカジエニル、ペンタデカトリエニル、ヘキサデセニル、ヘキサデカジエニル、ヘキサデカトリエニル、ヘプタデセニル、ヘプタデカジエニル、ヘプタデカトリエニル、オクタデセニル、オクタデカジエニル、オクタデカトリエニル、ノナデセニル、イコセニル等の無置換アルケニル基；２－クロロ－１－プロペニル等のハロゲン置換アルケニル基等が挙げられる。
　本明細書において「置換又は無置換のアシル基」とは、例えばハロゲン原子、置換又は無置換のヒドロキシ基、置換又は無置換のアミノ基、置換又は無置換のスルファニル基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換の複素環基等の置換基で置換されていてもよく且つ飽和又は不飽和炭化水素基が結合したカルボニル基をいう。アシル基の炭素原子数は、好ましくは２～２０であり、より好ましくは２～１４である。具体的に、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ブタノイル、３－メチルブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル（エナンチル）、オクタノイル（カプリロイル）、ノナノイル（ペラルゴニル）、デカノイル（カプリノイル）、ウンデカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、エイコサノイル等の無置換アルキルカルボニル基；２－ヒドロキシアセチル、３－ヒドロキシプロパノイル等のヒドロキシ置換アルキルカルボニル基；２－クロロアセチル、３－クロロプロパノイル等のハロゲン置換アルキルカルボニル基；アクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、メタクリロイル、チグロイル、アンゲロイル、セネシオイル、オレオイル、リノレイル、リノレニル等の無置換アルケニルカルボニル基；ベンゾイル、ナフトイル等の無置換アリールカルボニル基；グリシル、アルギニル、アスパラギニル、アスパルチル、システイニル、グルタミニル、グルタミル、グリシル、ヒスチジル、イソロイシル、ロイシル、リジル、メチオニル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、トレオニル、トリプトフィル、チロシル、バリル等のアミノアシル基等が挙げられる。
　本明細書において「置換又は無置換のアリール基」とは、例えば、ハロゲン原子、置換又は無置換のヒドロキシ基、置換又は無置換のアミノ基、置換又は無置換のスルファニル基、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルケニル基、置換又は無置換の複素環基等の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基をいう。アリール基の炭素原子数は、好ましくは６～１４である。具体的に、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
　本明細書において「置換又は無置換の複素環基」とは、例えば、ハロゲン原子、置換又は無置換のヒドロキシ基、置換又は無置換のアミノ基、置換又は無置換のスルファニル基、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルケニル基、置換又は無置換のアリール基等の置換基で置換されていてもよく且つ炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子等のヘテロ原子を１ないし４個含む単環、二環又は三環の環状基をいう。具体的に、ピロリル、フラニル、チオフェネイル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニル等の単環式芳香族複素環基；ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェネイル、ベンゾチオフェネイル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、プリニル、インドリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピロロピリダジニル、イミダゾピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリミドピリミジニル、ピラジノピラジニル等の二環式芳香族複素環基；アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル等の単環式非芳香族複素環基；ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル等の二環式芳香族複素環基等が挙げられる。
　本明細書において「置換又は無置換のヒドロキシ基」、「置換又は無置換のアミノ基」、及び「置換又は無置換のスルファニル基」における置換基は、例えば、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルケニル基等が挙げられる。
　アミノ酸誘導体は、好ましくは、アミノ基が置換又は無置換のアシル基でモノ置換されたアミノ酸（すなわち、Ｎ－アシルアミノ酸）又はアミノ基が置換又は無置換のアルキル基でモノ置換されたアミノ酸（すなわち、Ｎ－アルキルアミノ酸）であり；より好ましくは、Ｎ－アシルアミノ酸、又はアミノ基がピリドキシル基でモノ置換されたアミノ酸（すなわち、Ｎ－ピリドキシルアミノ酸）であり；さらに好ましくは、アミノ基がアミノアシル基でモノ置換されたアミノ酸（すなわち、ジペプチド）、アミノ基が無置換アルキルカルボニル基でモノ置換されたアミノ酸（すなわち、Ｎ－無置換アルキルカルボニルアミノ酸）、又はＮ－ピリドキシルアミノ酸である。
　ジペプチドとしては、例えば、Ｎ－アラニルチロシン、Ｎ－アルギニルチロシン、Ｎ－アスパラギニルチロシン、Ｎ－アスパルチルチロシン、Ｎ－システイニルチロシン、Ｎ－グルタミニルチロシン、Ｎ－グルタミルチロシン、Ｎ－グリシルチロシン、Ｎ－ヒスチジルチロシン、Ｎ－イソロイシルチロシン、Ｎ－ロイシルチロシン、Ｎ－リジルチロシン、Ｎ－メチオニルチロシン、Ｎ－フェニルアラニルチロシン、Ｎ－プロリルチロシン、Ｎ－セリルチロシン、Ｎ－トレオニルチロシン、Ｎ－トリプトフィルチロシン、Ｎ－チロシルチロシン、Ｎ－バリルチロシン等のＣ－末端がチロシンのジペプチド；Ｎ－チロシルアラニン、Ｎ－チロシルアルギニン、Ｎ－チロシルアスパラギン、Ｎ－チロシルアスパラギン酸、Ｎ－チロシルシステイン、Ｎ－チロシルグルタミン、Ｎ－チロシルグルタミン酸、Ｎ－チロシルグリシン、Ｎ－チロシルヒスチジン、Ｎ－チロシルイソロイシン、Ｎ－チロシルロイシン、Ｎα－チロシルリジン、Ｎ－チロシルメチオニン、Ｎ－チロシルフェニルアラニン、Ｎ－チロシルプロリン、Ｎ－チロシルセリン、Ｎ－チロシルトレオニン、Ｎ－チロシルトリプトファン、Ｎ－チロシルチロシン、Ｎ－チロシルバリン等のＮ－末端がチロシンのジペプチド等が挙げられ、好ましくは、Ｎ－チロシルチロシン（Ｔｙｒ－Ｔｙｒ）である。
　Ｎ－無置換アルキルカルボニルアミノ酸としては、例えば、Ｎ－ヘキサノイルアミノ酸、Ｎ－ヘプタノイルアミノ酸、Ｎ－オクタノイルアミノ酸、Ｎ－ノナノイルアミノ酸、Ｎ－デカノイルアミノ酸、Ｎ－ウンデカノイルアミノ酸、Ｎ－ドデカノイルアミノ酸、Ｎ－トリデカノイルアミノ酸、Ｎ－テトラデカノイルアミノ酸等が挙げられ、好ましくは、Ｎ－デカノイルアミノ酸である。Ｎ－デカノイルアミノ酸としては、具体的に、Ｎ－デカノイルアラニン、Ｎ－デカノイルアルギニン、Ｎ－デカノイルアスパラギン、Ｎ－デカノイルアスパラギン酸、Ｎ－デカノイルシステイン、Ｎ－デカノイルグルタミン、Ｎ－デカノイルグルタミン酸、Ｎ－デカノイルグリシン、Ｎ－デカノイルヒスチジン、Ｎ－デカノイルイソロイシン、Ｎ－デカノイルロイシン、Ｎα－デカノイルリジン、Ｎ－デカノイルメチオニン、Ｎ－デカノイルフェニルアラニン、Ｎ－デカノイルプロリン、Ｎ－デカノイルセリン、Ｎ－デカノイルトレオニン、Ｎ－デカノイルトリプトファン、Ｎ－デカノイルチロシン、Ｎ－デカノイルバリン等が挙げられ、好ましくは、Ｎ－デカノイルプロリンである。
　Ｎ－ピリドキシルアミノ酸としては、例えば、Ｎ－ピリドキシルアラニン、Ｎ－ピリドキシルアルギニン、Ｎ－ピリドキシルアスパラギン、Ｎ－ピリドキシルアスパラギン酸、Ｎ－ピリドキシルシステイン、Ｎ－ピリドキシルグルタミン、Ｎ－ピリドキシルグルタミン酸、Ｎ－ピリドキシルグリシン、Ｎ－ピリドキシルヒスチジン、Ｎ－ピリドキシルイソロイシン、Ｎ－ピリドキシルロイシン、Ｎα－ピリドキシルリジン、Ｎ－ピリドキシルメチオニン、Ｎ－ピリドキシルフェニルアラニン、Ｎ－ピリドキシルプロリン、Ｎ－ピリドキシルセリン、Ｎ－ピリドキシルトレオニン、Ｎ－ピリドキシルトリプトファン、Ｎ－ピリドキシルチロシン、Ｎ－ピリドキシルバリン等が挙げられ、好ましくは、Ｎ－ピリドキシルセリンである。
　（Ｂ）アミノ酸又はアミノ酸誘導体の塩は、香粧学的及び／又は薬学的に許容される塩であればよく、例えば、カルボキシル基等の酸性基に対しては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；アルミニウム塩；トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩；アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩等が挙げられ、アミノ基等の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、酪酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩等が挙げられる。
　細胞外マトリックス分解酵素阻害剤、外用化粧料又は組成物中の（Ｂ）アミノ酸若しくはアミノ酸誘導体又はそれらの塩（ただし亜鉛塩を除く）の含有量は、０．０００１質量％以上であることが好ましく、０．００１質量％以上であることがより好ましく、０．００５質量％以上であることがさらに好ましく、０．０１質量％以上であることがなお一層好ましく、０．０２質量％以上であることが特に好ましい。含有量の上限は、特に限定されないが、例えば、１５質量％以下又は１０質量％以下であり得る。
　本発明の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤及び組成物は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加えてさらに他の成分を含んでいてもよい。本発明のエラスターゼ阻害剤及び組成物は、外皮に適用される外用組成物であることが好ましく、例えば、化粧料、医薬部外品等として有用である。外用組成物の形態としては、外皮に適用可能な限り限定されるものではなく、例えば、水溶液系、乳化系、粉末系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水－油２層系等の幅広い剤型が挙げられる。
（外用化粧料）
　本発明の外用化粧料は、（Ａ）亜鉛塩、及び（Ｂ）アミノ酸若しくはアミノ酸誘導体又はそれらの塩（ただし亜鉛塩を除く）を、（Ａ）成分の（Ｂ）成分に対するモル比が０．４５以上１００以下となる割合で含有する。したがって、本発明の外用化粧料は、細胞外マトリックス分解酵素阻害作用に優れていることから、細胞外マトリックスの分解に起因する皮膚老化、例えば、真皮性のシワの形成、真皮性のたるみの発生、肌の弾力性の低下等の予防及び／又は改善に有用である。
　外用化粧料の形態としては、肌に直接接触させることができる形態であればよく、例えば、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、乳液、溶液、懸濁液、油液等の形態が挙げられる。また、粉末、パック、マスク等の形態であってもよい。
　外用化粧料の種類としては、肌に直接接触する外用化粧料が好ましく、例えば、化粧水（顔用、毛髪用等を含む）、美容液、化粧クリーム、美容ジェル、化粧乳液、洗顔料、化粧石鹸、アイクリーム、アイシャドウ、アイライナー、化粧下地、ＢＢクリーム、ＣＣクリーム、パウダーファンデーション、リキッドファンデーション、クリームファンデーション、ほお紅、マスカラ、眉墨、口紅、リップクリーム、保湿クリーム、おしろい、顔用パック、シャンプー、リンス、液体ボディソープ、固形ボディソープ、液体ハンドソープ、固形ハンドソープ、ハンドクリーム、ボディークリーム、染毛料、ベビーオイル、ひげそり用クリーム、ひげそり用ローション、ひげそり用ジェル、コンシーラー、浴用化粧料、日焼けオイル、日焼け止めオイル、日焼けローション、日焼け止めローション、日焼けクリーム、日焼け止めクリーム、マッサージ用クリーム、マッサージ用ローション、軟膏等を挙げることができる。
　外用化粧料の使用方法としては、例えば、手やコットン、パフ等を使用する方法、不織布等に塗布して使用する方法、スプレー容器から噴霧する方法等が挙げられる。
　外用化粧料には、香粧学的に許容される任意の成分を必要に応じて含有させてもよい。このような任意の成分としては、例えば、水、低級アルコール、界面活性剤、香料、色素、防腐剤、酸化防止剤、乳化剤、油性成分、増粘剤、金属封鎖剤、殺菌剤、防臭剤、ｐＨ調整剤、細胞賦活剤、保湿剤、血行促進剤、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、ビタミン類、植物エキス、皮膚収斂剤、抗炎症剤、美白剤、糖類、抗脂漏剤、安定化剤、抗酸化成分、多価アルコール等の公知の各種成分、特に外用化粧料に用いられる公知の成分が例示される。これらは１種単独で使用してもよく２種以上を組み合わせて使用してもよい。それぞれの成分の配合量は当業者であれば適宜設定することができる。
　低級アルコールとしては、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等が挙げられる。界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート等のソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸グリセリル等のグリセリン脂肪酸類；モノステアリン酸ポリグリセリルポリグリセリン脂肪酸類；モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の硬化ヒマシ油誘導体類；モノラウリル酸ポリオキシエチレンソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンセチルエーテル等のポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ステアリルアミン、オレイルアミン等のアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体等のシリコーン系界面活性剤等が挙げられる。
　香料としては、例えば、リモネン、オレンジフレーバー、ライチフレーバー、レモンフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、パイナップルフレーバー、ミントフレーバー、グレープフルーツフレーバー等が挙げられる。色素としては、例えば、コチニールレッドＡ、パテントブルー、クロロフィリン等が挙げられる。防腐剤としては、例えば、フェノキシエタノール、パラベン、ソルビン酸、イソプロピルメチルフェノール、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、デヒドロ酢酸、ヘキサンジオール、ペンタンジオール、硫酸クロルヘキシジン、Ｎ－ヤシ油脂肪酸アシル－Ｌ－アルギニンエチル・ＤＬ－ピロリドンカルボン酸塩等が挙げられる。酸化防止剤としては、例えば、α-トコフェロール、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。乳化剤としては、例えば、ステアリン酸ポリオキシル、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール、アラビアゴム、コレステロール、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリン、ポピドン等が挙げられる。
　油性成分としては、例えば、大豆油、とうもろこし油、綿実油、なたね油、ごま油、シソ油等の動植物油脂類及びそれらの加工油脂類；ミリスチン酸、パルミチン酸、イソパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の脂肪酸類及びそれらのエステル類；軽質流動パラフィン、重質流動パラフィン等のパラフィン類；ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール等の高級アルコール；ホホバ油、ライスワックス、プロポリス等のワックス類等が挙げられる。増粘剤としては、例えば、アラビアゴム、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ポピドン、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。金属封鎖剤としては、例えば、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等が挙げられる。
　殺菌剤としては、例えば、４－ヒドロキシ安息香酸並びにその塩及びエステル、トリクロサン、クロルヘキシジン、フェノキシエタノール、メントール、ミント油、カプリン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、サリチル酸－Ｎ－アルキルアミド、Ｎ－ヤシ油脂肪酸アシル－Ｌ－アルギニンエチル・ＤＬ－ピロリドンカルボン酸塩、塩化ベンザルコニウム、イソプロピルメチルフェノール等が挙げられる。防臭剤としては、例えば、ラウリルメタクリレート、ゲラニルクロトレート、ミリスチン酸アセトフェノン、酢酸ベンジル、プロピオン酸ベンジル、安息香酸メチル、フェニル酢酸メチル等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸、アジピン酸、リン酸、グルタミン酸、乳酸、硫酸、塩酸、アンモニウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、γ－オリザノール等が挙げられる。細胞賦活剤としては、パルミチン酸レチノール等のビタミンＡ類、コラ－ゲン、エラスチン、アラントイン、プラセンタエキス、牛乳タンパク質分解物、牛脾臓抽出物、牛血液分解物、仔牛胸腺抽出物、幼牛血液の透析物、酵母エキス等が挙げられる。
　保湿剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３－ブチレングリコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、カロニン酸、アテロコラーゲン、コレステリル－１２－ヒドロキシステアレート、乳酸ナトリウム等が挙げられる。血行促進剤としては、例えば、ノニル酸ワレリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β－ブトキシエチルエステル、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、イクタモール、カフェイン、タンニン酸、α－ボルネオール、ニコチン酸トコフェロール、イノシトールヘキサニコチネート、シクランデレート、シンナリジン、トラゾリン、アセチルコリン、ベラパミル、セファランチン、γ－オリザノール等が挙げられる。紫外線吸収剤としては、例えば、パラアミノ安息香酸、ホモメンチル－Ｎ－アセチルアントラニレート、アミルサリシレート、オクチルシンナメート、ビスレゾルシニルトリアジン、３－（４’－メチルベンジリデン）－ｄ，ｌ－カンファー、３－ベンジリデン－ｄ，ｌ－カンファー、２－フェニル－５－メチルベンゾキサゾール等が挙げられる。紫外線散乱剤としては、例えば、微粒子酸化チタン、微粒子酸化亜鉛等が挙げられる。
　ビタミン類としては、例えば、レチノール等のビタミンＡ類、リボフラビン等のビタミンＢ２類、ピリドキシン塩酸塩等のビタミンＢ６類、Ｌ－アスコルビン酸等のビタミンＣ類、パントテン酸カルシウム等のパントテン酸類、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類、ニコチン酸等のニコチン酸類、α－トコフェロール等のビタミンＥ類、ビタミンＰ、ビオチン等が挙げられる。植物エキスとしては、例えば、ウコン、オウバク、オウレン、カッコン、シコン、シャクヤク、センブリ、バーチ、セージ、ビワ、ニンジン、アロエ、ゼニアオイ、アイリス、ブドウ、ヨクイニン、ヘチマ、ユリ、サフラン、センキュウ、ショウキョウ、オトギリソウ、ローズマリー、ニンニク、トウガラシ、ワレモコウ、チンピ、トウキ等の抽出物が挙げられる。皮膚収斂剤としては、例えば、タンニン酸等が挙げられる。
　抗炎症剤としては、例えば、アラントイン、カラミン、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸ナトリウム、グリチルレチン酸ステアリル、１８α－ヒドロキシグリチルレチン酸、グアイアズレン、塩酸ピリドキシン、メントール、カンフル、テレピン油、インドメタシン、サリチル酸等が挙げられる。美白剤としては、例えば、アルブチン、コウジ酸等が挙げられる。糖類としては、例えば、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロース等が挙げられる。抗脂漏剤としては、例えば、硫黄、チアントール等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。
　多価アルコールとしては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，２－ブチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、２，３－ブチレングリコール、ペンタメチレングリコール、２－ブテン－１，４－ジオール、ヘキシレングリコール、オクチレングリコール等の２価のアルコール；グリセリン、トリメチロールプロパン等の３価のアルコール；１，２，６－ヘキサントリオール等のペンタエリスリトール等の４価アルコール；キシリトール等の５価アルコール；ソルビトール、マンニトール等の６価アルコール；ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール、ジグリセリン、ポリエチレングリコール、トリグリセリン、テトラグリセリン、ポリグリセリン等の多価アルコール重合体；マルチトール、マルトトリオース、ショ糖、エリトリトール、グルコース、フルクトース、デンプン分解糖、マルトース、キシリトース、デンプン分解糖還元アルコール等の糖類等が挙げられる。抗酸化成分としては、例えば、チオタウリン、ヒポタウリン、α－トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、カテキン、アルブミン、フェリチン、ビリルビン、メタロチオネイン、尿酸、紅茶エキス、緑茶抽出物、タイム抽出物、フトモモ抽出物等が挙げられる。
　外用化粧料は、常法に従って製造することができる。
（外用医薬製剤）
　本発明の外用医薬製剤は、（Ａ）亜鉛塩、及び（Ｂ）アミノ酸若しくはアミノ酸誘導体又はそれらの塩（ただし亜鉛塩を除く）を、（Ａ）成分の（Ｂ）成分に対するモル比が０．４５以上１００以下となる割合で含有する。したがって、本発明の外用医薬製剤は、細胞外マトリックス分解酵素阻害作用に優れていることから、細胞外マトリックスの分解に起因する皮膚老化、例えば、真皮性のシワの形成、真皮性のたるみの発生、肌の弾力性の低下等の予防及び／又は改善に有用である。
　外用医薬製剤の剤型としては、軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤等が挙げられる。
　外用医薬製剤は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加えて、香粧学的及び／又は薬学的に許容される担体を用いて調製される。担体としては、上記で説明した外用化粧料と同様の成分が挙げられる。外用医薬製剤は、皮膚上投与、経皮投与等により投与することができる。外用医薬製剤の投与量は、配合量、用法、対象の年齢、性別、体重、対象の状態、その他の条件に応じて適宜選択すればよい。
　外用医薬製剤は、常法に従って製造することができる。
（細胞外マトリックス分解酵素阻害作用）
　本発明の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤、外用化粧料及び組成物は、真皮近傍又は内部で発現するか又は合成される少なくとも１種の細胞外マトリックス分解酵素に対する阻害活性を有する。
　細胞外マトリックスとしては、例えば、コラーゲン、カドヘリン、フィブロネクチン、ラミニン、ビトロネクチン、エラスチン、エンタクチン、テネイシン等が挙げられる。好適な実施形態では、細胞外マトリックスは、コラーゲン、エラスチン等の真皮に存在する細胞外マトリックスである。
　細胞外マトリックス分解酵素としては、例えば、間質コラゲナーゼ（ＭＭＰ－１）、好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ－８）等のコラゲナーゼ；好中球エラスターゼ、線維芽細胞エラスターゼ等のエラスターゼ等が挙げられる。好適な実施形態では、細胞外マトリックス分解酵素は、好中球エラスターゼである。
　本発明の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤、外用化粧料及び組成物は、例えば、外用することで、エラスチン、コラーゲンなどの細胞外マトリックスの分解を抑制できるため、細胞外マトリックスの分解に起因する皮膚老化の予防及び／又は改善に有用である。
　細胞外マトリックスの分解に起因する皮膚老化としては、例えば、真皮性のシワの形成、真皮性のたるみの発生、肌の弾力性の低下等の真皮性の皮膚老化が挙げられる。
　また、本発明の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤、外用化粧料及び組成物は、慢性関節リウマチ、変形性関節症などの関節系疾患、全身性炎症反応症候群、動脈硬化、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群等の疾患の治療及び／又は予防剤としても有効であり得る。
　次に実施例、比較例及び参考例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
（試験例１）
　好中球エラスターゼは、タンパク質のアミノ酸配列のＶａｌカルボキシ基を選択的に切断する性質を持つ。ペプチドのＶａｌ末端に蛍光物質ＭＣＡを修飾した基質を用い、好中球エラスターゼによる酵素反応で本基質が分解されて遊離するＭＣＡによる発光強度を測定することで、好中球エラスターゼの酵素活性を評価した。
　基質Ｓｕｃ（ＯＭｅ）－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－ＭＣＡをＤＭＳＯに１ｍＭとなるように添加、溶解後、１Ｍ　ＮａＣｌ含有２００ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ８．５）にて１０倍希釈し、基質液とした。Ｅｌａｓｔａｓｅ　ｆｒｏｍ　ｈｕｍａｎ　ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓを０．１％のＴｒｉｔｏｎ－Ｘ１００水溶液にて１ｍｇ／ｍＬとし、上記Ｂｕｆｆｅｒで１０００倍希釈して酵素液とした。成分（Ａ）及び（Ｂ）をそれぞれ下記表１に示した濃度で上記Ｂｕｆｆｅｒに溶解し、検体とした。次いで９６ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに、検体を５０μＬ、基質液を５０μＬ添加した後に、最後にマイクロピペットで酵素液を１００μＬ添加し、３７℃、暗所にて下記表１に示した時間インキュベートした。ＭＣＡの遊離を発光強度（Ｅｘ＝３６０ｎｍ，Ｅｍ＝４６０ｎｍ）にて測定し、成分（Ａ）及び（Ｂ）未添加のＢｕｆｆｅｒのみのコントロールに対する各検体の好中球エラスターゼ活性阻害ＮＥＩ（％）を、下記計算式に従って算出した。
　ＮＥＩ（％）＝（１－（検体の発光強度／コントロールの発光強度））ｘ１００
　結果を下記表１にまとめる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１に示す通り、成分（Ａ）のＬ－ピロリドンカルボン酸亜鉛のみの場合に比べて、成分（Ａ）と共に成分（Ｂ）のアミノ酸及びアミノ酸誘導体を含む場合に、高い好中球エラスターゼ阻害活性を示すことがわかった。
（試験例２）
　試験例１とは別途、成分（Ａ）及び（Ｂ）をそれぞれ下記表２に示した濃度でＢｕｆｆｅｒに溶解したもの調製して検体とし、試験例１と同様にして試験を行い、好中球エラスターゼ阻害活性ＮＥＩ（％）を算出した。
　結果を下記表２にまとめる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２に示す通り、（Ａ）成分の（Ｂ）成分に対するモル比が、０．４５以上の場合に、成分（Ａ）のみの場合よりも高い好中球エラスターゼ阻害活性が得られることがわかった。
（参考試験例１）
　下記表３に示した濃度で各成分をＢｕｆｆｅｒに溶解したもの調製して検体とし、試験例１と同様にして試験を行い、好中球エラスターゼ阻害活性ＮＥＩ（％）を算出した。
　結果を下記表３にまとめる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３に示す通り、成分（Ａ）のＬ－ピロリドンカルボン酸亜鉛は、フッ化フェニルメチルスルホニルやルチンと同じように高い好中球エラスターゼ阻害活性を示すことがわかった。
（参考試験例２）
　参考試験例１とは別途、下記表４に示した濃度で各成分をＢｕｆｆｅｒに溶解したもの調製して検体とし、試験例１と同様にして試験を行い、好中球エラスターゼ阻害活性ＮＥＩ（％）を算出した。
　結果を下記表４にまとめる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４に示す通り、亜鉛塩と他の塩を比較すると、亜鉛塩の方が高い好中球エラスターゼ阻害活性を示すことがわかった。
（参考試験例３）
　下記表５に示した濃度で各成分をＢｕｆｆｅｒに溶解したもの調製して検体とし、試験例１と同様にして試験を行い、好中球エラスターゼ阻害活性ＮＥＩ（％）を算出した。
　結果を下記表５にまとめる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表５に示す通り、同じモル濃度のＬ－ピロリドンカルボン酸亜鉛と塩化亜鉛を比較すると、Ｌ－ピロリドンカルボン酸亜鉛の方が高い好中球エラスターゼ阻害活性を示すことがわかった。
（試験例３）
　下記表６に示した濃度で各成分を配合し、ｐＨを５．０に調整した美容ジェルを調製した。２種の美容ジェルを左右それぞれの目尻に塗布し、シワ改善効果を、ヒト試験・目視評価にておいて確認した。
　連用期間は３ヵ月、部位は目尻、被験者数２２名で実施した。被験者は、シワグレード１～３（表６）に該当するよう熟練判定者の目視評価により選定した。１日２回（朝晩）メイク落としや洗顔料で洗顔した後に、適量（パール１個大）を手にとり、指定した側の目尻に塗布した。評価は、連用前、４週間後、８週間後、１２週間後の計４回実施した。評価は、被験者の洗顔後、恒温恒湿室内（温度２０℃±２℃、湿度５０％±５％）で１５分馴化し、熟練判定者により目視判定を行った。評価に用いたシワグレードは、日本香粧品学会作成の「新規効能取得のための抗シワ製品評価ガイドライン」記載のシワグレードを利用した。シワグレードの基準について下記表６に記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　被験者数２２名の連用前に対する４週間後、８週間後、１２週間後のシワグレードの変化量の平均値を下記表７及び図１にまとめる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表７に示す通り、成分（Ａ）と（Ｂ）の両方を所定の割合で含む美容ジェルに高いシワ改善効果が見られることがわかった。
　本発明の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤は、細胞外マトリックス分解酵素阻害作用に優れていることから、細胞外マトリックスの分解に起因する皮膚老化、例えば、真皮性のシワの形成、真皮性のたるみの発生、肌の弾力性の低下等の予防及び／又は改善に有用である。したがって、外用化粧料、外用医薬製剤等の製造に有用である。

Claims (14)

  1. 　（Ａ）亜鉛塩、及び（Ｂ）アミノ酸若しくはアミノ酸誘導体又はそれらの塩（ただし亜鉛塩を除く）を含有し、
    　（Ａ）成分の（Ｂ）成分に対するモル比が、０．４５以上１００以下であることを特徴とする細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。
  2. 　（Ａ）成分が、カルボン酸亜鉛、スルホン酸亜鉛、ハロゲン化亜鉛、硫酸亜鉛および酸化亜鉛からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。
  3. 　（Ａ）成分が、カルボン酸亜鉛であることを特徴とする請求項２に記載の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。
  4. 　（Ａ）成分が、ピロリドンカルボン酸亜鉛であることを特徴とする請求項３に記載の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。
  5. 　（Ａ）成分の含有量が、０．００１質量％以上１５質量％以下であることを特徴とする請求項１～４の何れか１項に記載の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。
  6. 　アミノ酸誘導体が、Ｎ－アシルアミノ酸及びＮ－ピリドキシルアミノ酸からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１～５の何れか１項に記載の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。
  7. 　（Ｂ）成分が、トリプトファン、チロシン、Ｎ－チロシルチロシン、Ｎ－デカノイルプロリン及びＮ－ピリドキシルセリン並びにそれらの塩からなる群から選ばれることを特徴とする請求項６に記載の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。
  8. 　（Ａ）成分の（Ｂ）成分に対するモル比が、０．６以上であることを特徴とする請求項１～７の何れか１項に記載の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。
  9. 　（Ａ）成分の（Ｂ）成分に対するモル比が、１０以下であることを特徴とする請求項１～８の何れか１項に記載の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。
  10. 　細胞外マトリックス分解酵素が、好中球エラスターゼであることを特徴とする請求項１～９の何れか１項に記載の細胞外マトリックス分解酵素阻害剤。
  11. 　（Ａ）亜鉛塩、及び（Ｂ）アミノ酸若しくはアミノ酸誘導体又はそれらの塩（ただし亜鉛塩を除く）を含有し、
    　（Ａ）成分の（Ｂ）成分に対するモル比が、０．４５以上１００以下であることを特徴とする外用化粧料。
  12. 　（Ａ）亜鉛塩、及び（Ｂ）アミノ酸若しくはアミノ酸誘導体又はそれらの塩（ただし亜鉛塩を除く）を含有し、
    　（Ａ）成分の（Ｂ）成分に対するモル比が、０．４５以上１００以下であることを特徴とする皮膚老化の予防及び／又は改善のための組成物。
  13. 　皮膚老化が、細胞外マトリックスの分解に起因する皮膚老化であることを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
  14. 　皮膚老化が、真皮性のシワの形成、真皮性のたるみの発生、及び肌の弾力性の低下から選ばれることを特徴とする請求項１２又は１３に記載の組成物。
     
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