JP2004517844A - Mmp1阻害剤としてのdna修復酵素の使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ヒト皮膚の光誘発老化を防止するために、化粧用または医薬用製剤中にMMP−1阻害物質としてフォトリアーゼ酵素およびT4エンドヌクレアーゼVを使用することに関する。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、ヒト皮膚の老化、特に光誘発老化を防止するための化粧組成物または医薬組成物に、一定のDNA修復酵素を、コラーゲン分解性マトリックス金属プロテイナーゼ1(MMP1)の阻害剤として使用することに関する。
【背景技術】
【0002】
太陽光への曝露は皮膚の生化学的平衡に変化をもたらす。
真皮、特に真皮線維芽細胞では、UV成分および赤外線(熱)が、結合組織のコラーゲン成分を分解する酵素である間質コラゲナーゼMMP1の誘導を、様々な機序で引き起こす。本発明に関して、コラゲナーゼMMP1の誘導とは、この酵素の増量およびその活性の増加またはその両方を意味すると解釈することができる。MMP1は繊維状三重らせんコラーゲンをその分子の特定の位置で切断する。2つの部分に分割された三重らせんは溶解し、他のコラゲナーゼによる分解を受けることが可能になる。巨視的には、コラーゲン量の減少は皮膚の弾性の低下およびシワの形成に反映される。UV線によるコラゲナーゼMMP1の誘導は、巨視的な皮膚老化作用の主な原因であると考えられる。
【0003】
本発明に関して、MMP1阻害剤とは、
(a)酵素MMP1をコードするmRNAの産生を阻害し、よって同酵素の発現を減少させるかまたは防止し、そして/または、
(b)酵素MMP1の活性化を減少させ、そして/または、
(c)酵素MMP1の活性を減少させる
物質である。
【0004】
したがってMMP1の合成および/またはMMP1活性を減少させることは、老化防止用皮膚化粧品、すなわち皮膚の老化を抑制する化粧製品の開発における重要な目標である。理想的な老化防止物質はMMP1の発現を低濃度でも阻害する。さらにその物質は、細胞にとって無毒であると共に、化粧用製剤および医薬製剤中で安定であるべきである。
【0005】
皮膚にはMMP1の他にもマトリックス金属プロテイナーゼが存在する。他のMMPは生理的に重要な機能を果たしているので、それらの合成または活性の減少は有利であるとは思われない。
【0006】
先行技術から知られている老化防止物質は前記条件を十分には満たさない。WO 98/55075は、皮膚の光誘発老化を抑制する、UV−A遮断剤、UV−B遮断剤およびMMP阻害剤の三剤併用を特許請求している。この組成物はUV光に曝露される7〜48時間前に皮膚に適用しなければ有効でない。レチノイン酸(トレチノイン)およびレチノールは好ましいMMP阻害剤である。レチノイドは皮膚細胞の代謝に関与し、表皮角化細胞の増殖および分化を刺激する他、線維芽細胞によるコラーゲンの産生を増加させる。さらにレチノールはコラーゲン分解酵素の形成を減少させるとされている(New Scientist 2031, 42−46, 1996)。しかしレチノイン酸には催奇性があり、処方箋調剤薬でしか使用することができない。化粧用および医薬用局所製剤におけるレチノールの使用にはいくつかの理由で問題がある。例えばレチノールは比較的高い細胞毒性、特に光毒性を持つので、ヒトへの適用を意図する組成物には低濃度でしか使用できない。さらにレチノールは熱および/または光の作用下で酸化によって容易に分解され、化粧用製剤および医薬製剤中で安定化することが難しい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明が取り組んだ課題は、先行技術の欠点を改善し、太陽光誘発皮膚老化の美容処置に、より適した製剤を提供することだった。本発明が取り込んだもう一つの課題は、太陽光誘発皮膚老化の医薬処置に適した組成物を提供することだった。
【課題を解決するための手段】
【0008】
驚くべきことに、酵素フォトリアーゼおよびT4エンドヌクレアーゼVは皮膚におけるMMP1のUV誘導発現を阻害することが、ここに見いだされた。
【0009】
フォトリアーゼおよびT4エンドヌクレアーゼV(以下「T4N5」と略記する)はいわゆるDNA修復酵素として先行技術では既に知られている。本発明に関してDNA修復とはDNAからのUV誘導ピリミジン二量体の切断または除去であると解釈される。
【0010】
「ピリミジン二量体」は、DNAの一定のピリミジン塩基から例えばUV−B線などによって光化学的に生成する二量体に対して、先行技術でよく使用されている名称である。ピリミジンそのものはDNA塩基ではないが、以下の説明では「ピリミジン塩基二量体」という正しい用語の代わりに「ピリミジン二量体」という用語を使用する。ピリミジン塩基チミンでの二量化は、一本のDNA鎖の隣接するチミン単位が二量化して三環式化合物を形成することによって起こる。二量化生成物cis−syn−シクロブタンジピリミジン単位は遺伝暗号の伝達にエラーを引き起こしうる。特に表皮角化細胞はピリミジン誘導体の形成による影響を受ける。
【0011】
フォトリアーゼは分類番号がEC4.1.99.3である酵素デオキシリボジピリミジンフォトリアーゼまたはDNAフォトリアーゼの略称である。フォトリアーゼは下等真核生物、例えば酵母に見いだされた。活性化状態になるには波長範囲350〜500nmの光が必要である。この光はフォトリアーゼ分子中に存在する発色団によって吸収され、その発色団はさらに第2の発色団に電子を伝達する。さらなる電子伝達により、シクロブタンジピリミジン単位が分割され、元の2つのチミン塩基が再生される。特に効率のよいフォトリアーゼは光合成海洋微生物アナシスティス・ニデュランス(Anacystis nidulans)から得られる。また、アナシスティス・ニデュランス由来のフォトリアーゼは、大腸菌から、商業上有意義な量で得られている。
【0012】
酵素T4エンドヌクレアーゼVはバクテリオファージT4のdenV遺伝子によって産生され、核酸の(5´−3´)結合を加水分解するホスホジエステラーゼに属する。エンドヌクレアーゼとしてT4N5は核酸鎖の内部を攻撃する。その際、この酵素はUV誘導ピリミジン二量体による損傷を受けたDNA領域を選択的に認識し、それらを除去する。相補鎖を鋳型としてポリメラーゼによって新たな正しい塩基が組み込まれ、リガーゼによって元のDNA鎖に連結される。この除去修復機構は光活性化を必要としない暗反応である。T4N5は原核生物酵素であるが、この酵素はヒト細胞にも作用する。この酵素はdenV遺伝子を持つ大腸菌株から工業的に生産することができる。
【0013】
フォトリアーゼおよびT4N5によるDNA修復に関する重要な研究結果の概要は、D. Yarosh および E. Klein により、Trends in Photochemistry & Photobiology 3, 175−181, 1994に記載されている。
【0014】
DNA修復酵素は興味深い化粧組成物用活性物質である。先行技術において、好ましい化粧組成物は日焼け防止製剤および日焼け手入れ製品である。T4N5のリポソーム封入は Ceccoli らによって J. Invest. Dermatol. 93, 190−194, 1989に記載されている。化粧製剤におけるリポソーム封入型T4N5またはフォトリアーゼの使用は Yarosh(US 5,190,762;WO 94/14419 A1)および Gilchrest ら(WO 94/17781 A1)によって記載されている。Burmeister ら(EP 0 707 844 A2)は、DNA修復酵素と、チロシン、チロシン誘導体、ビタミン群A、CおよびEのビタミンまたはプロビタミン、銅、亜鉛またはマグネシウムの糖タンパク質複合体、フォルスコリン、環状アデノシン一リン酸(c−AMP)、バイオフラボノイドまたは10〜14のHLB値を持つ乳化剤とのリポソーム封入型複合剤を含有する組成物、ならびに日焼け用化粧製剤および皮膚ケア製品の製造方法を開示している。
【0015】
T4N5はメラニン形成の増加を促進するので、これを日焼け用製剤に使用することができるという事実は EP 0 707 844 A2、WO 94/14419 A1および WO 94/17781 A1に記載されている。フォトリアーゼはメラニン形成には影響しないので、皮膚美白製品に使用することができる(S.H. Lee, KR 97032828 A)。リポソーム封入型フォトリアーゼは例えば Photosome(商標)として、またリポソーム封入型T4N5は例えば Ultrasome(商標)として、Applied Genetics(米国フリーポート)から市販されている。
【0016】
先行技術では、フォトリアーゼまたはT4N5はピリミジン二量体損傷DNAの修復に関連して開示されているにすぎない。また、T4N5の場合はメラニン形成の増加に関する記載がある。既知の効果はとりわけ表皮に関係する効果である。とりわけ真皮に関係するMMP1阻害効果は、先行技術では知られていない。フォトリアーゼまたはT4N5のMMP1阻害効果に関する仮説を以下に提示する。DNAのUV損傷が起こると、通常は、細胞内修復機構−転写共役修復−が活性化される。この機構は表皮におけるインターロイキンIL−1およびIL−6の合成を増加させる。インターロイキンは真皮に移動し、線維芽細胞の受容体に結合する。これに反応してコラーゲン分解性MMP1が線維芽細胞によって合成される。驚くべきことに、また当業者にとっても予想外なことに、DNA修復酵素フォトリアーゼおよびT4N5は、細胞内転写共役修復機構が活性化されてUV誘導MMP1合成の因果連鎖が始動する前にUV誘導DNA損傷を回復させる能力を、明らかに持っている。
【0017】
MMP1の発現を阻害することおよびコラーゲンの分解を遅延させることを目的とする本発明によるフォトリアーゼまたはT4N5の使用は新規である。これは、皮膚老化の美容処置に、既知の応用を超えた新しい応用を切り開く。MMP1阻害剤は、美容上望ましい効果がMMP1の阻害と関係する場合には、どの化粧品にも有効に使用することができる。したがって、例えばシワ防止クリーム剤、特に常に光に曝露されている顔、首または手の皮膚部分用のシワ防止クリーム剤に、フォトリアーゼまたはT4N5の使用が推奨される。MMP1阻害剤としてフォトリアーゼまたはT4N5を含有する濃厚クリーム剤、ローション剤、プラスター剤およびパッチ剤を、シワの局所処置用に製造することができる。T4N5は、通常はまれにしか光に曝露されない身体部分に対して、例えば全身用クリーム剤およびローション剤として、UV曝露後のシワ処置にも使用することができる。というのも、この酵素の活性化には、処置部分の光への曝露は必要ないからである。本発明によれば、DNA修復酵素は予防的美容処置に使用することができると共に、皮膚老化、特にヒト皮膚の太陽光誘発老化の巨視的効果を遅延させるために使用することもできる。
【0018】
本発明の皮膚処置製剤は、最小紅斑量(MED)未満の日光曝露の場合にも、MEDを超える曝露の場合にも、皮膚の太陽光誘発老化を防止するのに適している。したがって、これらの製剤は、長期防止処置(日光への曝露がごくわずかな場合でも、毎日使用することにより皮膚が長期間にわたって保護される)にも、太陽光への大量曝露に対する防止にも適している。特に後者の場合は、MMP1阻害組成物を日光への曝露前に使用しても曝露後にも使用してもよい。すなわち、本発明が要求する皮膚への効果はどちらの場合にも達成される。太陽光に曝露される比較的直前に皮膚に局所適用した場合でも、本発明のMMP1阻害剤が皮膚の太陽光誘発老化を防止する点は、特に有利である。この場合、比較的直前とは、具体的には1〜5時間前であると解釈される。
【0019】
したがって第1の態様として、本発明は、コラーゲンの光誘発分解を阻害するための化粧用局所皮膚処置組成物におけるDNA修復酵素の使用に関する。
【0020】
また本発明は、マトリックス金属プロテイナーゼMMP1の発現または活性を阻害するための化粧用局所皮膚処置組成物におけるDNA修復酵素の使用に関する。さらに本発明は、コラーゲンの光誘発分解を阻害する医薬用局所皮膚処置組成物を製造するためのDNA修復酵素の使用、およびマトリックス金属プロテイナーゼMMP1の発現または活性を阻害する医薬用局所皮膚処置組成物を製造するためのDNA修復酵素の使用に関する。
【0021】
もう一つの態様として、本発明は、老化皮膚の弾性低下およびシワを減少させるための局所皮膚処置組成物または老化防止組成物におけるDNA修復酵素の使用に関する。好ましい一態様では、本発明で使用されるDNA修復酵素はフォトリアーゼである。リポソーム封入型フォトリアーゼは特に好ましい。
【0022】
もう一つの態様では、本発明で使用されるDNA修復酵素はT4エンドヌクレアーゼVである。リポソーム封入型T4エンドヌクレアーゼVは特に好ましい。本発明によるフォトリアーゼとT4エンドヌクレアーゼVとの混合物(好ましくはリポソーム封入型のもの)の使用は特に好ましい。もう一つの好ましい態様では、本発明の使用は予防のための使用である。好ましい一態様では、本発明で使用されるDNA修復酵素の量は、皮膚処置組成物全体に対して、1×10−6〜5×10−2重量%、より具体的には1×10−5〜1×10−2重量%である。
【0023】
また本発明は、フォトリアーゼおよび/またはT4エンドヌクレアーゼVを含むと共に、ビタミンB群のビタミン、プロビタミンもしくはビタミン前駆体またはその誘導体および2−フラノンの誘導体から選択される少なくとも1つの物質を含む、化粧用または医薬用皮膚処置組成物に関する。
【0024】
ビタミンB群、別名ビタミンB複合体には、例えば以下に挙げる物質が含まれる。
・ビタミンB1、慣用名チアミン、化学名3−[(4´−アミノ−2´−メチル−5´−ピリミジニル)メチル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチアゾリウム塩化物。チアミン塩酸塩は、好ましくは、組成物全体に対して0.05〜1重量%の量で使用される。
【0025】
・ビタミンB2、慣用名リボフラビン、化学名7,8−ジメチル−10−(1−D−リビチル)ベンゾ[g]プテリジン−2,4(3H,10H)−ジオン。遊離型では、リボフラビンは例えば乳清に見いだされる。他のリボフラビン誘導体は細菌および酵母から単離することができる。本発明の目的に同様に適しているリボフラビンの立体異性体はリキソフラビンである。これは魚粉または肝臓から単離することができ、D−リビチルの代わりにD−アラビチル残基を持っている。リボフラビンまたはその誘導体は、好ましくは、組成物全体に対して0.05〜1重量%の量で使用される。
【0026】
・ビタミンB3。化合物ニコチン酸およびニコチン酸アミド(ナイアシンアミド)はしばしばこの名称で呼ばれる。ニコチン酸アミドは本発明の目的にとって好ましく、本発明の組成物中に好ましくは0.05〜1重量%の量で存在する。
【0027】
・ビタミンB5(パントテン酸およびパンテノール)。パンテノールの使用は好ましい。本発明での使用に適したパンテノールの誘導体は、特に、パンテノールのエステルおよびエーテル、ならびに陽イオン的に誘導体化されたパンテノールである。本発明のもう一つの好ましい態様として、パントテン酸もしくはパンテノールに加えて、またはそれらの代わりに、以下の一般構造式を持つ2−フラノンの誘導体を使用してもよい。
【化学式1】
【0028】
好ましい2−フラノン誘導体は、置換基R1〜R6が互いに独立して水素原子、ヒドロキシル基、メチル、メトキシ、アミノメチルまたはヒドロキシメチル基、飽和または一もしくは二不飽和直鎖または分枝鎖C2〜C4炭化水素基、飽和または一もしくは二不飽和分枝鎖または直鎖モノヒドロキシ−、ジヒドロキシ−またはトリヒドロキシ−C2〜C4炭化水素基、あるいは飽和または一もしくは二不飽和分枝鎖または直鎖モノアミノ−、ジアミノ−またはトリアミノ−C2〜C4炭化水素基を表す誘導体である。他の特に好ましい誘導体には、市販されている物質で、慣用名パントラクトンという慣用名を持つジヒドロ−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−2(3H)−フラノン(Merck)、4−ヒドロキシメチル−γ−ブチロラクトン(Merck)、3,3−ジメチル−2−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン(Aldrich)および2,5−ジヒドロ−5−メトキシ−2−フラノン(Merck)があり、すべての立体異性体が明らかに包含される。本発明の目的に最も好ましい2−フラノン誘導体は、式(I)においてR1がヒドロキシル基であり、R2が水素原子であり、R3およびR4がメチル基であり、R5およびR6が水素原子であるパントラクトン(ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−2(3H)−フラノン)である。立体異性体(R)−パントラクトンはパントテン酸の分解時に生成する。
【0029】
上述のビタミンB5型化合物および2−フラノン誘導体は、好ましくは、本発明の組成物中に組成物全体に対して0.05〜10重量%の総量で存在する。0.1〜5重量%の総量は特に好ましい。
【0030】
・ビタミンB6。これは単一の物質ではなく、ピリドキシン、ピリドキサミンおよびピリドキサールという慣用名で知られている5−ヒドロキシメチル−2−メチルピリジン−3−オールの誘導体である。ビタミンB6は、好ましくは、本発明の組成物中に0.0001〜1.0重量%の量で、より具体的には0.001〜0.01重量%の量で存在する。
【0031】
・ビタミンB7(ビオチン)。ビタミンHまたは「皮膚ビタミン」とも呼ばれる。ビオチンは(3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロチエノール[3,4−d]イミダゾール−4−吉草酸である。ビオチンは、好ましくは、本発明の組成物中に0.0001〜1.0重量%の量で、より具体的には0.001〜0.01重量%の量で存在する。
【0032】
パンテノール、パントラクトン、ニコチン酸アミドおよびビオチンは本発明の目的には最も好ましい。
【0033】
また本発明は、フォトリアーゼおよび/またはT4エンドヌクレアーゼVを含むと共に少なくとも1つの植物抽出物を含む化粧用または医薬用皮膚処置組成物に関する。植物抽出物は通常は植物を丸ごと抽出することによって製造されるが、場合によっては花および/または葉および/または種子および/または他の植物部分だけから製造される。とりわけ分裂組織(すなわち植物の分裂可能な新細胞形成組織)の抽出物、および特別な植物、例えば緑茶、ハマメリス、カミツレ、マリゴールド、パンジー、シャクヤク、アロエベラ、セイヨウトチノキ、セージ、ヤナギ樹皮、シナモン、キク、オーク樹皮、イラクサ、ホップ、ゴボウ根、トクサ、サンザシ、ライム花、アーモンド、松葉、ビャクダン、ビャクシン、ココナツ、キーウィ、グアバ、ライム、マンゴ、アンズ、コムギ、メロン、オレンジ、グレープフルーツ、アボカド、ローズマリー、カバノキ、ブナ苗条、ゼニアオイ、ハナタネツケバナ、ヨウノコギリソウ、ヨウシュイブキジャコウソウ、タイム、セイヨウヤマハッカ、ハリモクシュク、ハイビスカス(タチアオイ)、ゼニアオイ(Malva sylvestris)、スミレ、クロフサスグリ葉、セイヨウワサビ、キジムシロ、ヤクヨウニンジン、ショウガ根およびサツマイモなどの抽出物は、本発明の目的にとって好ましい。
【0034】
藻類抽出物も有効に使用しうる。本発明で使用される藻類抽出物は緑藻類、褐藻類、紅藻類または藍藻類(シアノバクテリア)から得られる。抽出に使用される藻類は天然の藻類でもよいし、生物工学的方法によって得ることもでき、所望により、天然型に対して改変を加えてもよい。これらの生物は、選択した栄養素を強化した培地で生育または培養することにより、遺伝的に改変することができる。好ましい藻類抽出物は海藻、藍藻、緑藻イモセミル(Codium tomentosum)および褐藻コンブ(Fucus vesiculosus)から得られる。特に好ましい藻類抽出物はマグネシウム強化培地で培養されたスピルリナ属の藍藻から得られる。
【0035】
スピルリナ、緑茶、アロエベラ、分裂組織、ハマメリス、アンズ、マリゴールド、グアバ、サツマイモ、ライム、マンゴ、キーウィ、キュウリ、ゼニアオイ、ハイビスカスおよびスミレの抽出物は特に好ましい。本発明の組成物は、いくつかの、より具体的には2つの、異なる植物抽出物の混合物を含んでもよい。
【0036】
上述した植物抽出物の製造に適した抽出剤は、例えば水、アルコール類およびその混合物などである。好ましいアルコール類はエタノールおよびイソプロパノールなどの低級アルコール、また特に、エチレングリコール、プロピレングリコールおよびブチレングリコールなどの多価アルコールであり、これらは単独で使用しても、水との混合物の形で使用してもよい。比率1:10〜10:1の水/プロピレングリコールに基づく植物抽出物は、特に適切であることが判明した。本発明では蒸気蒸留は好ましい抽出方法の一つである。
【0037】
本発明では、植物抽出物は純粋な形態でも希釈された形態でも使用することができる。希釈された形態で使用する場合、通常はそれらは約2〜80重量%の活性物質を含むと共に、溶媒として、それらの製造に使用された抽出剤または抽出剤混合物を含む。選択した抽出剤によっては、可溶化剤の添加によって植物抽出物を安定化することが有利な場合もある。適切な可溶化剤は、例えば所望により水添されていてもよい植物油および動物油のエトキシル化生成物である。好ましい可溶化剤は4〜50個のエチレンオキシド単位を持つC8〜C22脂肪酸のエトキシル化モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド、例えばエトキシル化水添ヒマシ油、オリーブ油エトキシレート、扁桃油エトキシレート、ミンク油エトキシレート、ポリオキシエチレングリコールカプリル/カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレングリコールヤシ油脂肪酸グリセリドなどである。
【0038】
もう一つの好ましい態様では、いくつかの、より具体的には2つの、異なる植物抽出物の混合物を、本発明の組成物に使用する。
【0039】
本発明で使用することができる植物抽出物としては、例えば「Leitfaden zur Inhaltsstoffdeklaration kosmetischer Mittel」第3版(Industrieverband Koerperpflege− und Waschmittel e.V.(IKW)(フランクフルト)発行)の44頁から始まる表に列挙されている抽出物などを挙げることができる。
【0040】
また本発明は、フォトリアーゼおよび/またはT4エンドヌクレアーゼVと、没食子酸プロピル、プレコセン類、6−ヒドロキシ−7−メトキシ−2,2−ジメチル−1(2H)−ベンゾピラン、3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−7−メトキシ−2,2−ジメチル−1(2H)−ベンゾピラン(Lipotec S.A. から Lipochroman 6(登録商標)として市販されている)およびその混合物から選択される少なくとも1つの他のMMP1阻害物質とを含む化粧用または医薬用皮膚処置組成物に関する。プレコセン類は植物中に見いだされるクロメン誘導体であり、ホルモンとして知られている(「The Merck Index」第12版, Merck & Co. 1996)。これらの物質のMMP1阻害効果は DE 10016016 A1に記載されている。これらは、組成物全体に対して0.1〜5重量%、好ましくは0.5〜2重量%の量で使用される。
【0041】
特に好ましい一態様では、本発明の皮膚処置組成物はさらに、レチノール(ビタミンA1)とC2〜C18カルボン酸とのエステルを少なくとも1つは含む。好ましいレチノールエステルは酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニルである。パルミチン酸レチニルは特に好ましい。レチノールエスエルは、組成物全体に対して0.1〜5重量%の量で、また好ましくは0.5〜2重量%の量で使用される。
【0042】
もう一つの好ましい態様では、本発明の皮膚処置組成物は、乳化剤または分散剤として少なくとも1つの界面活性剤を含む。乳化剤は、分散した液滴が融合するのを防いでエマルションを安定化する水安定性または油安定性吸着層の、相界面での形成を促進する。したがって、乳化剤は界面活性剤と同様に疎水性分子部分と親水性分子部分から構成される。親水性乳化剤はo/w型エマルションを優先的に形成し、疎水性乳化剤はw/o型エマルションを優先的に形成する。親水性乳化剤なしで安定化されたw/o型エマルションは DE 19816665 A1および DE 19801593 A1に開示されている。エマルションとは、界面活性剤によって安定化相界面を生成するのにエネルギーを使う、ある液体中の別の液体の液滴状分散物であると解釈される。これらの乳化界面活性剤または乳化剤の選択は分散させようとする物質、エマルションの外相および液滴粒径によって決定される。
【0043】
本発明で使用することができる乳化剤の例を以下に挙げる。
・直鎖C8〜C22脂肪アルコール、C12〜C22脂肪酸およびC8〜C15アルキルフェノールにエチレンオキシド4〜30モルおよび/またはプロピレンオキシド0〜5モルが付加した生成物。
・C3〜C6ポリオール(より具体的にはグリセロール)にエチレンオキシド1〜30モルが付加した生成物のC12〜C22脂肪酸モノエスエルおよびジエステル。
・メチルグルコシド/脂肪酸エステル、脂肪酸アルカノールアミドおよび脂肪酸グルカミドへのエチレンオキシドおよびポリグリセロール付加生成物。
・C8〜C22アルキルモノグリコシドおよびオリゴグリコシドならびにそのエトキシル化類似体。この場合、好ましいオリゴマー化度は1.1〜5、より具体的には1.2〜2.0であり、糖成分としてはグルコースが好ましい。
・アルキル(オリゴ)グルコシドと脂肪アルコールとの混合物、例えば市販品 Montanov(登録商標)68。
【0044】
・ヒマシ油および水添ヒマシ油へのエチレンオキシド5〜60モルの付加生成物。
・3〜6個の炭素原子を含むポリオールの飽和C8〜C22脂肪酸との部分エステル。
・ステロール類(ステリン類)。ステロール類とは、ステロイド骨格の3位の炭素原子にヒドロキシル基を持ち、動物組織(動物ステロール)からも植物性脂肪(植物ステロール)からも単離されるステロイドの群であると解釈される。動物ステロールの例はコレステロールおよびラノステロールである。適切な植物ステロールの例はβ−シトステロール、スチグマステロール、カンペステロールおよびエルゴステロールである。ステロールは真菌および酵母からも単離される(いわゆる菌類ステロール)。
【0045】
・例えばレシチンまたはホスファチジルコリンなどとして卵黄や植物種子(例えばダイズ)などから得られるリン脂質、とりわけグルコースリン脂質。
・糖および糖アルコール(例えばソルビトール)の脂肪酸エステル。
・ポリグリセロールおよびポリグリセロール誘導体、好ましくはポリグリセリル−2−ジポリヒドロキシステアレート(市販品 Dehymuls(登録商標)PGPH)およびポリグリセリル−3−ジイソステアレート(市販品 Lameform(登録商標)TGI)。
・直鎖および分枝鎖C6〜C30脂肪酸ならびにそのNa、K、アンモニウム、Ca、MgおよびZn塩。
【0046】
本発明の組成物は、組成物全体に対して好ましくは0.1〜25重量%、より具体的には0.5〜15重量%の乳化剤を含有する。
【0047】
特に好ましい一態様では、8またはそれ以下のHLB値を持つ非イオン性乳化剤が少なくとも1つは存在する(HLB値の定義については、J. Falbe、M. Regitz 編「Roempp−Lexikon Chemie」第10版、Georg Thieme Verlag、シュトゥットガルト/ニューヨーク(1997)、1764頁を参照されたい)。適切な乳化剤は、例えば、一般式:R1−O−R2に対応する化合物である[式中、R1は20〜30個の炭素原子を含む1級直鎖アルキル、アルケニルまたはアシル基であり、R2は水素、式:−(CnH2nO)x−Hで表される基(式中、x=1または2かつn=2〜4)、または4〜6個の炭素原子と2〜5個のヒドロキシル基とを含むポリヒドロキシアルキル基である]。特に好ましい式:R1−O−R2の乳化剤は、R1が22個の炭素原子を含む直鎖末端置換アルキル、アルケニルまたはアシル基であるベヘニルまたはエルシル誘導体である。
【0048】
その他、8またはそれ以下のHLB値を持つ特に適切な乳化剤には、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、アラキジルアルコール、さらにはベヘン酸またはエルカ酸へのエチレンオキシまたはプロピレンオキシド1または2モルの付加生成物がある。他の好ましい乳化剤には、例えばペンタエリトリトール、トリメチロールプロパン、ジグリセロール、ソルビトール、グルコースおよびメチルグルコースなどのポリオールのC16〜C30脂肪酸モノエステルがある。そのような生成物の例にはモノベヘン酸ソルビタンまたはモノエルカ酸ペンタエリトリトールなどがある。
【0049】
もう一つの特に好ましい態様では、陰イオン性、双性イオン性、両性および陽イオン性乳化剤から選択される少なくとも1つのイオン性乳化剤が存在する。好ましい陰イオン性乳化剤は、アルキルサルフェート、アルキルポリグリコールエーテルサルフェートおよびエーテルカルボン酸(アルキル基中に10〜18個の炭素原子を含みかつ分子中に最大12個のグリコールエーテル基を含む)、アルキル基中に8〜18個の炭素原子を含むスルホコハク酸モノアルキルおよびジアルキルエステルならびにアルキル基中に8〜18個の炭素原子を含みかつ1〜6個のオキシエチル基を含むスルホコハク酸モノアルキルポリオキシエチルエステル、モノグリセリドサルフェート、アルキルおよびアルケニルエーテルホスフェート、ならびにタンパク質脂肪酸縮合物である。
【0050】
双性イオン性乳化剤はその分子中に少なくとも1つの4級アンモニウム基と、少なくとも1つの−COO−または−SO3 −基とを持っている。特に適切な双性イオン性乳化剤はいわゆるベタイン類、例えばアルキル基またはアシル基中に8〜18個の炭素原子を含むN−アルキル−N,N−ジメチルアンモニウムグリシネート、N−アシルアミノプロピル−N,N−ジメチルアンモニウムグリシネートおよび2−アルキル−3−カルボキシメチル−3−ヒドロキシエチルイミダゾリン、ならびにココアシルアミノエチルヒドロキシエチルカルボキシメチルグリシネートなどである。
【0051】
両性乳化剤は、C8〜C24アルキルまたはアシル基の他に、少なくとも1つの遊離アミノ基と少なくとも1つの−COOHまたは−SO3H基とをその分子中に含み、分子内塩を形成することができる。適切な両性乳化剤の例は、アルキル基中に8〜24個程度の炭素原子を含むN−アルキルグリシン、N−アルキルアミノプロピオン酸、N−アルキルアミノ酪酸、N−アルキルイミノジプロピオン酸、N−ヒドロキシエチル−N−アルキルアミドプロピルグリシン、N−アルキルタウリン、N−アルキルサルコシン、2−アルキルアミノプロピオン酸およびアルキルアミノ酢酸である。
【0052】
イオン性乳化剤は、組成物全体に対して0.01〜5重量%の量、好ましくは0.05〜3重量%の量、より具体的には0.1〜1重量%の量で存在する。
【0053】
もう一つの好ましい態様では、本発明の皮膚処置組成物は、少なくとも1つの有機または無機もしくは改質無機光フィルタを含む。光フィルタは、室温で液体または結晶体であり、紫外線を吸収すると共に吸収したエネルギーをより長波長の放射線、例えば熱の形で放出する能力を持つ物質である。UVAフィルタとUVBフィルタがある。UVAフィルタとUVBフィルタは個別に使用してもよいし、混合物の形で使用してもよい。フィルタ混合物の使用は本発明の目的には特に好ましい。
【0054】
本発明で使用される有機UVフィルタは、ジベンゾイルメタンの誘導体、ケイ皮酸エステル、ジフェニルアクリル酸エステル、ベンゾフェノン、カンファー、p−アミノ安息香酸エスエル、o−アミノ安息香酸エステル、サリチル酸エステル、ベンゾイミダゾール類、1,3,5−トリアジン類、4,4−ジアリールブタジエンカルボン酸エステルおよびカルボン酸アミドモノマーおよびオリゴマー、ケトトリシクロ(5.2.1.0)デカン、ベンザルマロン酸エステル、ならびに前記成分の混合物から選択される。有機UVフィルタは油溶性であっても水溶性であってもよい。
【0055】
本発明によれば、特に好ましい油溶性UVフィルタは、1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(4´−メトキシフェニル)プロパン−1,3−ジオン(Parsol(登録商標)1789)、1−フェニル−3−(4´−イソプロピルフェニル)プロパン−1,3−ジオン、3−(4´−メチルベンジリデン)−D,L−カンファー、4−(ジメチルアミノ)安息香酸2−エチルヘキシルエステル、4−(ジメチルアミノ)安息香酸2−オクチルエステル、4−(ジメチルアミノ)安息香酸アミルエステル、4−メトキシケイ皮酸2−エチルヘキシルエステル、4−メトキシケイ皮酸プロピルエステル、4−メトキシケイ皮酸イソペンチルエステル、2−シアノ−3,3−フェニルケイ皮酸2−エチルヘキシルエステル(オクトクリレン)、サリチル酸2−エチルヘキシルエステル、サリチル酸4−イソプロピルベンジルエスエル、サリチル酸ホモメンチルエステル(サリチル酸3,3,5−トリメチルシクロヘキシル)、2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン、2−ヒドロキシ−4−メトキシ−4´−メチルベンゾフェノン、2,2´−ジヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン、4−メトキシベンズマロン酸ジ−2−エチルヘキシルエステル、2,4,6−トリアニリノ−(p−カルボ−2´−エチル−1´−ヘキシルオキシ)−1,3,5−トリアジン(オクチルトリアゾン)およびジオクチルブタミドトリアジン(Uvasorb(登録商標)HEB)ならびに前記化合物の混合物である。
【0056】
好ましい水溶性UVフィルタは、2−フェニルベンゾイミダゾール−5−スルホン酸ならびにそのアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、アルキルアンモニウム、アルカノールアンモニウムおよびグルカンモニウム塩、ベンゾフェノン類のスルホン酸誘導体、好ましくは2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン−5−スルホン酸およびその塩、3−ベンジリデンカンファーのスルホン酸誘導体、例えば4−(2−オキソ−3−ボルニリデンメチル)ベンゼンスルホン酸および2−メチル−5−(2−オキソ−3−ボルニリデン)スルホン酸ならびにそれらの塩である。
【0057】
本発明で好ましく使用される無機UV保護顔料は、微細分散金属酸化物および金属塩、例えば二酸化チタン、酸化亜鉛、酸化鉄、酸化アルミニウム、酸化セリウム、酸化ジルコニウム、ケイ酸塩(タルク)、硫酸バリウムおよびステアリン酸亜鉛などである。粒子は100nm未満、好ましくは5〜50nm、より好ましくは15〜30nmの平均直径を持つべきである。それらの形状は球形であってよいが、楕円粒子または非球状粒子も使用することができる。顔料は表面処理すなわち親水化または疎水化されていてもよい。典型例は、例えば Titandioxid T 805(Degussa)または Eusolex(登録商標)T2000(Merck)などの被覆二酸化チタンである。適切な疎水性被覆材料には、例えばシリコーン、特にトリアルコキシオクチルシランまたはシメチコンなどがある。日焼け止め製品へのいわゆるマイクロ顔料またはナノ顔料の使用は好ましい。微粉化酸化亜鉛の使用は好ましい。
【0058】
さらに、少なくとも1つのタンパク質加水分解物またはその誘導体を含むことは、本発明の皮膚処置組成物にとって特に有利であることが判明した。本発明では植物性および動物性タンパク質加水分解物をどちらも使用することができる。動物性タンパク質加水分解物は、例えばエラスチン、コラーゲン、ケラチン、シルクおよび乳タンパク質加水分解物などであり、これらは塩の形態でも存在しうる。植物性タンパク質加水分解物、例えばダイズ、コムギ、アーモンド、エンドウ、バレイショおよびコメタンパク質加水分解物などは、本発明の目的にとって好ましい。対応する市販品は、例えば DiaMin(登録商標)(Diamalt)、Gluadin(登録商標)(Cognis)、Lexein(登録商標)(Inolex)およびCrotein(登録商標)(Croda)である。
【0059】
タンパク質加水分解物の代わりに、一方ではアミノ酸混合物を、また他方では個々のアミノ酸および生理学的に適合するその塩を使用することもできる。本発明の目的にとって好ましいアミノ酸としては、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミン、ピログルタミン酸、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニンおよびヒスチジン、ならびに前記アミノ酸の亜鉛塩および酸付加塩が挙げられる。
【0060】
タンパク質加水分解物の誘導体、例えばその脂肪酸縮合産物も、使用することができる。対応する市販品は、例えばLamepon(登録商標)(Cognis)、Gluadin(登録商標)(Cognis)、Lexein(登録商標)(Inolex)、Crolastin(登録商標)またはCrotein(登録商標)(Croda)などである。
【0061】
本発明では、植物もしくは海洋生物に由来するかまたは生物工学によって得られるタンパク質加水分解物を基礎とする、陽イオン化タンパク質加水分解物も使用することができる。基礎となるタンパク質成分が100〜25,000ダルトン、好ましくは250〜5,000ダルトンの分子量を持つ陽イオン性タンパク質加水分解物は好ましい。また、陽イオン性タンパク質加水分解物は、4級アミノ酸およびその混合物を含むとも解釈される。また、陽イオン性タンパク質加水分解物を、さらに誘導体化することもできる。
【0062】
本発明で使用される陽イオン性タンパク質加水分解物および誘導体の典型例には、「International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook」(第7版、1997、米国化粧品工業会、ワシントン DC 20036−4702, スイート300, N.W., 17th ストリート1101)にINCI名で挙げられている市販の製品のいくつかが含まれる:ココジモニウムヒドロキシプロピル加水分解コラーゲン、ココジモニウムヒドロキシプロピル加水分解カゼイン、ステアルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解コラーゲン、ステアルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解毛髪ケラチン、ラウリルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解ケラチン、ココジモニウムヒドロキシプロピル加水分解コメタンパク質、ココジモニウムヒドロキシプロピル加水分解シルク、ココジモニウムヒドロキシプロピル加水分解ダイズタンパク質、ココジモニウムヒドロキシプロピル加水分解コムギタンパク質、ココジモニウムヒドロキシプロピルシルクアミノ酸、ヒドロキシプロピルアルギニンラウリル/ミリスチルエーテルHCl、ヒドロキシプロピルトリモニウムゼラチン。植物原材料に基づく陽イオン性タンパク質加水分解物および誘導体は最も好ましい。
【0063】
タンパク質加水分解物およびその誘導体またはアミノ酸およびその誘導体は、本発明の組成物中に、組成物全体に対して0.01〜10重量%の量で存在する。0.1〜5重量%、より具体的には0.1〜3重量%の量は、特に好ましい。
【0064】
もう一つの有利な態様では、本発明の皮膚処置組成物は、少なくとも1つの単糖、オリゴ糖もしくは多糖またはその誘導体を含む。
【0065】
本発明の目的に適した単糖は、例えばグルコース、フルクトース、ガラクトース、アラビノース、リボース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、マンノース、グロース、イドースおよびタロース、デオキシ糖であるフコースおよびラムノース、ならびに例えばグルコサミンまたはガラクトサミンなどのアミノ糖である。グルコース、フルクトース、ガラクトース、アラビノースおよびフコースは好ましく、グルコースは特に好ましい。
【0066】
本発明の目的に適したオリゴ糖は、例えばショ糖、乳糖またはトレハロースなどで、2〜10個の単糖単位から構成される。特に好ましいオリゴ糖はショ糖である。主にグルコースとショ糖を含むハチミツの使用もとりわけ好ましい。
【0067】
本発明の目的に適した多糖は10個を超える単糖単位から構成される。好ましい多糖はα−D−グルコース単位から構成されるデンプン、ならびにアミロース、アミロペクチンおよびデキストリンなどのデンプン分解産物である。本発明によれば、化工デンプンおよび/または熱変性デンプン、例えばヒドロキシプロピルデンプンリン酸、ジヒドロキシプロピル二デンプンリン酸または市販品 Dry Flo(登録商標)は特に有利である。デキストランおよびデキストラン誘導体、例えばデキストラン硫酸も好ましく、同様に、非イオン性セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース、および陽イオン性セルロース誘導体、例えば市販品 Celquat(登録商標)および Polymer JR(登録商標)、好ましくは Celquat(登録商標)H 100、Celquat(登録商標)L 200および Polymer JR(登録商標)400(ポリクオタニウム−10)およびポリクオタニウム−24なども好ましい。他の好ましい例には、フコース単位の多糖、例えば市販品 Fucogel(登録商標)がある。アミノ糖単位で構成された多糖、より具体的にはキチン、および脱アセチル化キチン誘導体、キトサン、およびムコ多糖は、特に好ましい。本発明の目的にとって好ましいムコ多糖には、ヒアルロン酸およびその誘導体、例えばヒアルロン酸ナトリウムおよびジメチルシラノールヒアルロネート、ならびにコンドロイチンおよびその誘導体、例えばコンドロイチン硫酸などがある。
【0068】
特に有利な一態様では、本発明の皮膚処置組成物は、陽イオン性ポリマー、陰イオン性ポリマー、両性荷電ポリマーまたは非イオン性ポリマーのいずれであってもよい天然および合成ポリマーから選択される、少なくとも1つの薄膜形成性、エマルション安定化、増粘性または接着性ポリマーを含む。
【0069】
陽イオン性、陰イオン性および非イオン性ポリマーは本発明の目的にとって好ましい。陽イオン性ポリマーのなかでは、4級化された基を含むポリシロキサン、例えば市販品 Q2−7224(Dow Corning)、Dow Corning(登録商標)929 Emulsion(アモジメチコン含有)、SM−2059(General Electric)、SLM−55067(Wacker)および Abil(登録商標)−Quat 3270および3272(Th. Goldschmidt)が好ましい。
【0070】
本発明で使用される活性物質の効果を補助することができる好ましい陰イオン性ポリマーはカルボキシレート基および/またはスルホネート基を含み、モノマーとして、例えばアクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、無水マレイン酸および2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸などを含む。酸性基はその全てまたは一部がナトリウム、カリウム、アンモニウム、モノまたはトリエタノールアンモニウム塩として存在しうる。好ましいモノマーは2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸およびアクリル酸である。最も好ましい陰イオン性ポリマーは唯一のモノマーまたはコモノマーとして2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸を含み、そのスルホン酸基は全てまたは一部が塩型で存在する。この態様では、少なくとも1つの陰イオン性モノマーと少なくとも1つの非イオン性モノマーとのコポリマーを使用することが好ましい。陰イオン性モノマーとしては、上記の物質が挙げられる。好ましい非イオン性モノマーはアクリルアミド、メタクリルアミド、アクリレート、メタクリレート、ビニルピロリドン、ビニルエーテルおよびビニルエステルである。
【0071】
好ましい陰イオン性コポリマーは、アクリル酸/アクリルアミドコポリマー、そして特に、スルホン酸基を含むモノマーとのポリアクリルアミドコポリマーである。特に好ましい陰イオン性コポリマーは70〜55モル%のアクリルアミドと30〜45モル%の2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸とからなり、そのスルホン酸基は全てまたは一部がナトリウム、カリウム、アンモニウム、モノまたはトリエタノールアンモニウム塩として存在する。このコポリマーは架橋することもでき、好ましい架橋剤はオレフィン系ポリ不飽和化合物、例えばテトラアリルオキシエタン、アリルショ糖、アリルペンタエリトリトールおよびメチレンビスアクリルアミドなどである。そのようなポリマーの一つは SEPPIC の市販品 Sepigel(登録商標)305に含まれている。この化合物の使用は、本発明の目的には特に有利であることが判明した。イソヘキサデカンおよびポリソルベート80との配合物の形で Simulgel(登録商標)600として販売されているアクリロイルジメチルタウリンナトリウムコポリマーは、本発明の目的にはとりわけ有効であることが判明した。
【0072】
特に好ましい他の陰イオン性ホモポリマーおよびコポリマーは無架橋および架橋ポリアクリル酸である。ペンタエリトリトール、ショ糖およびプロピレンのアリルエーテルは好ましい架橋剤になりうる。このような化合物は例えば市販品 Carbopol(登録商標)である。特に好ましい陰イオン性コポリマーの80〜98%は、置換されていてもよい不飽和C3〜C6カルボン酸またはカルボン酸無水物を、また2〜20%は、飽和C10〜C30カルボン酸の置換されていてもよいアクリレートを含み、このコポリマーは所望により上述の架橋剤で架橋されていてもよい。これに相当する市販品は Pemulen(登録商標)ならびにCarbopol(登録商標)954、980、1342および ETD 2020タイプ(ex B.F. Goodrich)である。
【0073】
適切な非イオン性ポリマーは、例えば一部が鹸化されていてもよいポリビニルアルコール、例えば市販品 Mowiol(登録商標)、ならびにビニルピロリドン/ビニルエーテルコポリマーおよびポリビニルピロリドン、例えば市販品Luviskol(登録商標)(BASF)である。
【0074】
本発明のもう一つの好ましい態様では、脂肪化合物によって本発明組成物の効果をさらに最適化することができる。適切な脂肪化合物の例を以下に挙げる。
・植物油、例えばヒマワリ油、オリーブ油、大豆油、菜種油、アーモンド油、ホホバ油、オレンジ油、麦芽油、桃仁油、およびヤシ油の液体画分。
・流動パラフィン油、イソパラフィン油および合成炭化水素、例えば1,3−ジ(2−エチルヘキシル)シクロヘキサン(Cetiol(登録商標)S)またはポリデセン。
・合計12〜36個、より具体的には12〜24個の炭素原子を含むジ−n−アルキルエーテル、例えばジ−n−オクチルエーテル(Cetiol(登録商標)OE)、ジ−n−ヘキシル−n−オクチルエーテルおよびn−オクチル−n−デシルエーテル。
【0075】
・脂肪酸、特に直鎖および/または分枝鎖飽和および/または不飽和C8〜C30脂肪酸。C10〜C22脂肪酸は好ましい。例としては、イソステアリン酸およびイソパルミチン酸、例えば Edenor(登録商標)という名称で販売されている脂肪酸などが挙げられる。このような脂肪酸の他の典型例は、カプロン酸、カプリル酸、2−エチルヘキサン酸、カプリン酸、ラウリン酸、イソトリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ペトロセリン酸、リノール酸、リノレン酸、エレオステアリン酸、アラキドン酸、ガドレイン酸、ベヘン酸およびエルカ酸ならびにその工業用混合物である。通常、ヤシ油またはパーム油から得ることができる脂肪酸画分は特に好ましく、ステアリン酸の使用は特に好ましい。
【0076】
・脂肪アルコール、特に6〜30個、好ましくは10〜22個、より具体的には12〜22個の炭素原子を含む飽和またはモノもしくはポリ不飽和分枝鎖または非分枝鎖脂肪アルコール。これに相当する本発明での使用に適した脂肪アルコールは、例えばデカノール、オクタノール、オクテノール、ドデセノール、デセノール、オクタジエノール、ドデカジエノール、デカジエノール、オレイルアルコール、エルシルアルコール、リシノリルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、アラキジルアルコール、カプリルアルコール、カプリンアルコール、リノレイルアルコール、リノレニルアルコールおよびベヘニルアルコール、ならびにそのゲルベアルコール、例えば2−エチルヘキサノールであるが、これらは単なる代表例であって、限定を意図するものではない。
【0077】
・エステル油、すなわちC6〜C30脂肪酸とC2〜C30脂肪アルコールとのエステル。前記脂肪酸とC2〜C24アルコールとのモノエステルは好ましい。エステル油のアルコール成分および酸成分は上に挙げた物質から選択してよい。ミリスチル酸イソプロピル、イソノナン酸C16〜C18アルキルエステル、パルミチン酸2−エチルヘキシル、ステアリン酸2−エチルヘキシルエステル、オレイン酸セチル、トリカプリル酸グリセロール、カプリン酸/カプリル酸ヤシ油脂肪アルコール、n−ブチルステアレート、エルカ酸オレイル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、ラウリン酸ヘキシルエステル、アジピン酸ジ−n−ブチル、ミリスチン酸ミリスチル、イソノナン酸セテアリルおよびオレイン酸デシルエステルは、本発明の目的にとって特に好ましい。
【0078】
・ヒドロキシカルボン酸アルキルエステル、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸の完全エステルは好ましいが、β−ヒドロキシプロピオン酸、タルトロン酸、D−グルコン酸、糖酸、粘液酸またはグルクロン酸のエステルも好適であり、C12〜C15脂肪アルコールのエステル、例えば EniChem, Augusta Industrialeの市販品 Cosmacol(登録商標)は特に好ましい。
【0079】
・ジカルボン酸エステル、例えばアジピン酸ジ−n−ブチル、アジピン酸ジ−(2−エチルヘキシル)、コハク酸ジ−(2−エチルヘキシル)およびアゼライン酸ジイソトリデシルなど、ならびにジオールエステル、例えばジオレイン酸エチレングリコール、ジイソトリデカン酸エチレングリコール、ジ(2−エチルヘキサン酸)プロピレングリコール、ジイソステアリン酸プロピレングリコール、ジペラルゴン酸プロピレングリコール、ジイソステアリン酸ブタンジオール、ジカプリル酸ネオペンチルグリコールなど。
【0080】
・炭酸と脂肪アルコールとの対称、非対称または環状エステル、例えば炭酸グリセロールまたは炭酸ジカプリリル(Cetiol(登録商標)CC)。
・飽和および/または不飽和直鎖および/または分枝鎖脂肪酸とグリセロールとのモノ、ジおよびトリ脂肪酸エステル、例えば Monomuls(登録商標)90−O18、Monomuls(登録商標)90−L12またはCutina(登録商標)MD。
【0081】
・ロウ、特に密ロウおよびマルハナバチロウなどの昆虫ロウ、カンデリラロウおよびカルナウバロウなどの植物ロウ、果実ロウ、地ロウ、マイクロワックス、セレシン、パラフィン、ヒドロキシル化されていてもよい飽和C16〜C30脂肪酸のトリグリセリド、例えば水素添加トリグリセリド脂肪(水添パーム油、水添ヤシ油、水添ヒマシ油)、トリベヘン酸グリセリルまたはトリ−12−ヒドロキシステアリン酸グリセリルなど、脂肪酸とグリコール(例えばSyncrowachs(登録商標))またはC2〜C6ポリオールとの合成完全エステル、ヒドロキシル化されていてもよいC2〜C4カルボン酸とラノリンアルコールおよびC12〜C18脂肪アルコールとのエスエル、C10〜C30脂肪酸のコレステロールまたはラノステロールエステル、エトキシル化C12〜C20脂肪酸グリコールエステル、C12〜C22アシル基とC2〜C4アルカノール基とを含む脂肪酸モノアルカノールアミド、合成脂肪酸/脂肪アルコールエステル、例えばステアリン酸ステアリルまたはパルミチン酸セチル、および天然脂肪酸と合成C20〜C40脂肪アルコールとのエステルロウ(INCI名:C20−40 アルキルステアレート)。
【0082】
・デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサンおよび架橋されていてもよいシリコーンポリマー、例えばポリジアルキルシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサン、エトキシル化ポリジアルキルシロキサン、好ましくはジメチコンコポリオールというINCI名を持つ物質、およびアミンおよび/またはヒドロキシ基を持つポリジアルキルシロキサンから選択されるシリコーン化合物。
【0083】
脂肪化合物は、組成物全体に対して0.1〜50重量%の量、好ましくは0.1〜20重量%の量、より具体的には0.1〜15重量%の量で使用される。
【0084】
本発明の組成物は、例えば以下に挙げるような他の活性物質、助剤および添加剤を含んでもよい。
・ビタミン群A、C、EおよびFから選択されるビタミン、プロビタミン、およびビタミン前駆体、より具体的には3,4−ジデヒドロレチノール(ビタミンA2)、β−カロテン(ビタミンA1のプロビタミン)、アスコルビン酸(ビタミンC)およびパルミチン酸エステル、アスコルビン酸のグルコシドまたはリン酸エステル、トコフェロール、より具体的にはα−トコフェロールおよびそのエステル、例えば酢酸エステル、ニコチン酸エステル、リン酸エステルおよびコハク酸エステル、ならびにビタミンF、すなわち必須脂肪酸、具体的にはリノール酸、リノレン酸およびアラキドン酸。
・アラントイン。
・ビサボロール。
【0085】
・酸化防止剤、例えばイミダゾール類(例えばウロカニン酸)およびその誘導体、D,L−カルノシン、D−カルノシン、L−カルノシンおよびその誘導体(例えばアンセリン)などのペプチド、クロロゲン酸およびその誘導体、リポ酸およびその誘導体(例えばジヒドロリポ酸)、金チオグルコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール(例えばチオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、システアミン、およびそのグリコシル、N−アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチルおよびラウリル、パルミトイル、オレイル、γ−リノレイル、コレステリルおよびグリセリルエステル)およびそれらの塩、ジラウリルチオジプロピオネート、ジステアリルチオジプロピオネート、チオジプロピオン酸およびその誘導体(エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩)、およびスルホキシミン化合物(例えばブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−およびヘプタ−チオニンスルホキシミン)(極わずかな適合投与量(例えばpmolないしμmol/kg)で)、
【0086】
ならびに(金属)キレート剤(例えばα−ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン)、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、EDTA、EGTAおよびその誘導体、不飽和脂肪酸およびその誘導体(例えばγ−リノレン酸、リノール酸、オレイン酸)、葉酸およびその誘導体、ユビキノンおよびユビキノールならびにそれらの誘導体、ベンゾイン樹脂の安息香酸コニフェリル、ルチン酸およびその誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤク樹脂酸、ノルジヒドログアヤレト酸、トリヒドロキシブチロフェノン、尿酸およびその誘導体、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、亜鉛および亜鉛誘導体(例えばZnO、ZnSO4)、セレンおよびその誘導体(例えばセレンメチオニン)、スチルベンおよびその誘導体(例えばスチルベンオキシド、トランス−スチルベンオキシド)、ならびにこれらの活性物質の、酸化防止剤として適切な誘導体(塩、エステル、エーテル、糖、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ペプチドおよび脂質)。
【0087】
・セラミドおよびプソイドセラミド。
・トリテルペン、より具体的にはトリテルペン酸、例えばウルソール酸、ロスマリン酸、ベツリン酸、ボスウェリア酸およびブリオノール酸。
・カテコール類モノマー、より具体的にはカテコールおよびエピカテコール、ロイコアントシアニジン、カテコールポリマー(カテコールタンニン)ならびにガロタンニン。
・増粘剤、例えばゼラチン、植物性ガム、例えば寒天、グアーガム、アルギネート、キサンタンガム、アラビアガム、カラヤガムまたはローカストビーンガム、天然および合成粘土ならびに層状ケイ酸塩、例えばベントナイト、ヘクトライト、モンモリロナイトまたは Laponite(登録商標)、例えばポリビニルアルコールなどの完全合成親水コロイド、ならびに脂肪酸のCa、MgまたはZnセッケン。
・植物グリコシド。
・マレイン酸および乳酸などの構造剤。
・ジメチルイソソルビド。
・α−、β−およびγ−シクロデキストリン、特にレチノール安定化用。
【0088】
・溶剤、膨潤および浸透剤、例えばエタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノエチルエーテル、グリセロールおよびジエチレングリコール、カーボネート、水素カーボネート、グアニジン、尿素、ならびに第一、第二および第三ホスフェート。
・香油、組成物着色用の顔料および染料。
・pH調節剤、例えばα−およびβ−ヒドロキシカルボン酸。
・錯化剤、例えばEDTA、NTA、β−アラニン二酢酸およびホスホン酸。
・乳白剤、例えばラテックス、スチレン/PVPおよびスチレン/アシルアミドコポリマー。
・パール光沢付与剤、例えばモノステアリン酸およびジステアリン酸エチレングリコールならびにジステアリン酸PEG−3。
・噴射剤、例えばプロパン/ブタン混合物、N2O、ジメチルエーテル、CO2および空気。
【0089】
本発明の皮膚処置組成物は、液体または固体の水中油型エマルション、油中水型エマルション、多重エマルション、マイクロエマルション、PITエマルションまたはピカリングエマルション、ヒドロゲル、リポゲル、単相または多相溶液、泡状物、粉末、または医薬接着剤として適切な少なくとも1つのポリマーを含む混合物の形をとると有利である。本組成物は、無水型で、例えばオイルまたは香膏として投与することもできる。この場合は、植物油、動物油、鉱油、合成油またはそのような油の混合物を担体にすることができる。
【0090】
ある特定の態様では、本発明の組成物をマイクロエマルションとして製剤化する。本発明に関して、マイクロエマルションは、熱力学的に安定なマイクロエマルジョンだけでなく、いわゆるPITエマルションも包含すると解釈される。PITエマルションは水、油および乳化剤という三成分を含み、室温では水中油型エマルションとして存在する系である。加熱すると、これらの系は、一定の温度範囲(転相温度またはPITと呼ばれる)でマイクロエマルションを形成し、さらに加熱すると、油中水型(w/o)エマルションに変化する。冷却するとo/wエマルションが再形成されるが、これは−室温でさえ−マイクロエマルションとして、または超微粒子エマルションとして存在する(400nm未満の平均粒径、より具体的には100〜300nmの範囲の平均粒径を持つ)。本発明の目的には約200nmの平均粒径を持つマイクロエマルションまたはPITエマルションが好ましい場合がある。これらPITエマルションの詳細は、例えば雑誌Angew. Chem. 97, 655−669 (1985)などに見ることができる。
【0091】
以下、実施例によって本発明を例示するが、これらの実施例は決して本発明を限定するものではない。
【実施例】
【0092】
1. 多層皮膚モデルの研究
MMP1の阻害に関するリポソーム封入型DNA修復酵素の効果を、多層インビトロ皮膚モデルを使って調べた。この皮膚モデルは、線維芽細胞を含む真皮と角化細胞の表皮とからなるヒト皮膚等価物である。
【0093】
この多層構造は特別な培養方法で形成される。培養培地に懸濁したヒト包皮の線維芽細胞2×105個/cm2を、キトサン、コラーゲンおよびグリコサミノグリカンからなるマトリックス(Collombel, C.ら「コラーゲン、キトサンおよびグリコサミノグリカンを基礎とする生体材料、その製造方法およびヒト医学への応用(原題:Biomaterials with a base of collagen, chitosane and glycosaminoglycans, process for preparing them and their application in human medicine)」、米国特許第5,166,187号に記載のマトリックス)に、ピペットで移すことにより、まず真皮等価物(DE)を作製した。培養培地は、10%ウシ胎仔血清(FCS)、25μg/mlゲンタマイシン、100UI/mlペニシリン、1μg/mlアンフォテリシンB、50μg/mlアスコルビン酸ナトリウムおよび4mM L−グルタミンを添加したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)からなった。この培地中で、真皮等価物を、CO2/空気雰囲気(5%/95%,v/v)下に37℃、湿度90%で、培地を毎日新しくしながら、14日間培養した。
【0094】
皮膚等価物(SE)を得るために、14日齢のDE上にヒト包皮の角化細胞を200,000細胞/cm2の密度で播種し、25μg/mlゲンタマイシン、100UI/mlペニシリン、1μg/mlアンフォテリシンB、50μg/mlアスコルビン酸ナトリウム、4mM L−グルタミン、10ng/ml表皮成長因子(EGF)、0.4μg/mlヒドロコルチゾン、0.12UI/mlインスリン、10−9Mコレラ毒素、5ng/mlトランスフェリンおよび180μMアデニンを添加した60%DMEM、30%HAM F12および10%FCSからなる培地に浸漬した条件で、さらに7日間培養した。次に、皮膚等価物を、改変角化細胞培地(0.4μg/mlヒドロコルチゾンおよび0.12UI/mlインスリンを添加したDMEM−HAM F12)中、気液界面で、さらに14日間培養した。
【0095】
このモデルでは角化細胞と線維芽細胞とが互いに密接に接触していて、生体内と同様にシグナル物質を交換することができるので、通常使用される単層培養物と比較すると、このモデルの方が生体内の状況にはるかによく対応している。また、上側の皮膚層は例えばUVB線などに対してフィルター機能も果たす。
【0096】
2. リポソーム封入型フォトリアーゼによるMMP1阻害の検出
リポソーム封入型フォトリアーゼによるMMP1阻害を検出するために、まず皮膚モデルをUVB線に曝露して、ピリミジン二量体を生成させた。次に、それらをUVA線に曝露することにより、この放射線が、角化細胞DNAの修復および線維芽細胞におけるMMP1の阻害に対して効果を発揮することができるように、フォトリアーゼを活性化した。
【0097】
2.1 フォトリアーゼの活性化に必要なUVA量の決定
フォトリアーゼを活性化するには9J UVA/cm2の線量で十分であることが文献からわかっていた。使用したUVAランプの出力は1.7mW/cm2なので、フォトリアーゼ活性化線量を得るには90分の曝露時間が必要だった。
【0098】
2.2 組み合わせUVB/UVA照射後の細胞活性の評価
皮膚等価物の細胞が認容する高エネルギーUVB線の線量を決定するために、一連の予備
試験をもう一つ行なった。そのために、皮膚モデルをまず様々な線量のUVB(100mJ/cm2か
ら800mJ/cm2まで変化、すなわち使用したUVBランプの出力1.2mW/cm2で、曝露時間を83秒
から11.1分まで変化させた)に曝露し、次に9J UVA/cm2の線量に曝露した。
【0099】
曝露後に、皮膚モデルを、栄養培地中、気液界面で標準条件(37℃、5体積%CO2および湿度90%)で24時間培養した。
最後に、MTT試験(2.1.1で説明する方法)によって細胞の生存性を評価した。表1にこの生存性試験の結果を示す。無処置対照の生存性を基準(=100%)として使用し、他の全ての測定値をこれに関連づけた。
【0100】
【表1】
【0101】
上記の結果は、最高800mJ/cm2のUVBに曝露した後でも、細胞の約80%はまだ生きていることを示している。ピリミジン二量体を生成させるためまたはMMP1合成を活性化するための皮膚モデルのUVB照射には、MTT試験結果に基づいて、試験した線量の算術平均値に相当する線量360mJ UVB/cm2(=UVBへの5分間の曝露)を選択した。
【0102】
2.2.1 生存性を評価するためのMTT試験
MTT試験は細胞増殖および細胞毒性に関する情報を与える。この試験では生細胞の代謝活性が測定される。テトラゾリウム塩である3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)は生細胞内で還元され、水不溶性のホルマザン塩に変換される。そのホルマザン塩を抽出し、光度測定法によって定量する。生成するホルマザン塩の量は、被験試料中の生細胞数の尺度である。詳しい試験操作は J. Immunol. Methods 65, 55, 1983(T. Mosmann)に開示されているので、参照されたい。
【0103】
MTT溶液を調製するために、2mlのMTT溶液(濃度はリン酸緩衝食塩水(=PBS)中、1mg MTT/ml)を24穴トレーの各ウェルにピペットで分注した。皮膚モデルをそのトレーに移し、CO2/空気(5%/95%,v/v)雰囲気下に湿度90%、37℃で3時間インキュベートした。インキュベーションが完了したら、皮膚モデルを遠心管に移し、生成したホルマザン塩を、4mlの抽出剤(イソプロパノール292ml+1M HCl 8ml)により、振とう機で1.5時間抽出した。試料200μlの540nmの波長での光学密度を96穴プレートで測定した(Titerek Multiscan MCC 340, Flow Laboratories)。
【0104】
2.3 MMP1阻害の解析
フォトリアーゼを含むクリーム製剤による被照射ヒト皮膚等価物の処置が、UVBへの曝露によって誘導されるMMP1の合成を、どの程度低下させることができるかを評価するための試験を行なった。そのために、ヒト多層皮膚モデルを360mJ/cm2のUVB線量に曝露した後、0.1重量%Photosome(商標)を含むクリーム剤で処置した。対照実験では、同時にUVB照射した皮膚モデルを(b)Photosome(商標)を含まないプラセボクリーム剤で処置するか、または(c)無処置のままにしておいた。そのために、本発明のクリーム剤およびプラセボクリーム剤5μl(3.8mg/cm2に相当)を適用し、軟らかい刷毛で注意深く広げた。
【0105】
もう一つの対照実験では、皮膚モデルを曝露せず、処置も行なわなかった。次に、活性成分が確実に浸透するように、全ての皮膚等価物を、CO2/空気(5%/95%,v/v)雰囲気下に湿度90%、37℃(標準条件)で3時間インキュベートした後、9J/cm2のUVA線量に曝露してフォトリアーゼを活性化した。
【0106】
皮膚モデルを標準条件でさらに48時間インキュベートした。次に、F.M. Ausubelら編「Current Protocols in Molecular Biology」(John Wiley and Sons Inc.)の第4章、R.E. Kingstonら著「RNAの調製と解析(原題:Preparation and Analysis of RNA)」(1997)の方法によって、細胞のRNAを調製した。
【0107】
MMP1遺伝子の発現をノーザンブロット実験で解析した。MMP1のmRNAに特異的な放射性遺伝子プローブをこの目的に使用した。mRNAの産生はMMP1の合成における最初のそしてそれゆえに最も重要なステップである。したがってmRNA産生に影響を及ぼす物質は、MMP1のタンパク質量および酵素活性にも影響を及ぼす。
【0108】
18S−RNA用のプローブを使った対照実験により、匹敵する量のRNAを解析していることがわかった。ノーザンブロットシグナル強度を定量するために、オートラジオグラムをデンシトメトリーによって評価した。MMP1のシグナルを18S−RNAのシグナルに付随する値に対して標準化した。
【0109】
これらの解析方法は当業者には広く知られており、特に Brenneisen, P.ら(1996), Photochem. Photobiol. 64, 877−885および Poswig, A.ら(1999), J. Invest. Dermatol. 112, 13−18に詳述されているので、参照されたい。
【0110】
クリーム剤で処置しなかった被曝皮膚モデルの標準化MMP1シグナル値を基準(=100%)として使用し、他の皮膚モデルの値は全てこれに関連づけた(表3)。
以下の皮膚モデル試料のMMP1を評価した。
試料1:UVBに曝露、クリーム剤による処置なし
試料2:UVBに曝露+プラセボクリーム剤による処置
試料3:UVBに曝露+本発明の Photosome(商標)クリーム剤による処置
試料4:UVBへの曝露なし、クリーム剤による処置なし
【0111】
【表2】
【0112】
【表3】
【0113】
フォトリアーゼを含むクリーム製剤による皮膚モデルの処置(試料3)は、MMP1の発現を80%近く減少させた。
9J/cm2の線量に相当するUVA光に対するヒト皮膚等価物の曝露は、MMP1の有意な誘導をもたらさなかったので、測定された効果はUVBによって誘導されたMMP1合成だけに帰することができた。
これらの解析の結果は、リポソーム封入型フォトリアーゼが、UVBによって誘導されるMMP1発現を効果的に減少させる能力を持つことを示している。
【0114】
3. 他の製剤例
【表4】
【0115】
【表5−1】
【0116】
【表5−2】
【0117】
【表6】
【0118】
【表7】
【0119】
【表8】
【0120】
【表9−1】
【0121】
【表9−2】
【0122】
【表9−3】
【0001】
本発明は、ヒト皮膚の老化、特に光誘発老化を防止するための化粧組成物または医薬組成物に、一定のDNA修復酵素を、コラーゲン分解性マトリックス金属プロテイナーゼ1(MMP1)の阻害剤として使用することに関する。
【背景技術】
【0002】
太陽光への曝露は皮膚の生化学的平衡に変化をもたらす。
真皮、特に真皮線維芽細胞では、UV成分および赤外線(熱)が、結合組織のコラーゲン成分を分解する酵素である間質コラゲナーゼMMP1の誘導を、様々な機序で引き起こす。本発明に関して、コラゲナーゼMMP1の誘導とは、この酵素の増量およびその活性の増加またはその両方を意味すると解釈することができる。MMP1は繊維状三重らせんコラーゲンをその分子の特定の位置で切断する。2つの部分に分割された三重らせんは溶解し、他のコラゲナーゼによる分解を受けることが可能になる。巨視的には、コラーゲン量の減少は皮膚の弾性の低下およびシワの形成に反映される。UV線によるコラゲナーゼMMP1の誘導は、巨視的な皮膚老化作用の主な原因であると考えられる。
【0003】
本発明に関して、MMP1阻害剤とは、
(a)酵素MMP1をコードするmRNAの産生を阻害し、よって同酵素の発現を減少させるかまたは防止し、そして/または、
(b)酵素MMP1の活性化を減少させ、そして/または、
(c)酵素MMP1の活性を減少させる
物質である。
【0004】
したがってMMP1の合成および/またはMMP1活性を減少させることは、老化防止用皮膚化粧品、すなわち皮膚の老化を抑制する化粧製品の開発における重要な目標である。理想的な老化防止物質はMMP1の発現を低濃度でも阻害する。さらにその物質は、細胞にとって無毒であると共に、化粧用製剤および医薬製剤中で安定であるべきである。
【0005】
皮膚にはMMP1の他にもマトリックス金属プロテイナーゼが存在する。他のMMPは生理的に重要な機能を果たしているので、それらの合成または活性の減少は有利であるとは思われない。
【0006】
先行技術から知られている老化防止物質は前記条件を十分には満たさない。WO 98/55075は、皮膚の光誘発老化を抑制する、UV−A遮断剤、UV−B遮断剤およびMMP阻害剤の三剤併用を特許請求している。この組成物はUV光に曝露される7〜48時間前に皮膚に適用しなければ有効でない。レチノイン酸(トレチノイン)およびレチノールは好ましいMMP阻害剤である。レチノイドは皮膚細胞の代謝に関与し、表皮角化細胞の増殖および分化を刺激する他、線維芽細胞によるコラーゲンの産生を増加させる。さらにレチノールはコラーゲン分解酵素の形成を減少させるとされている(New Scientist 2031, 42−46, 1996)。しかしレチノイン酸には催奇性があり、処方箋調剤薬でしか使用することができない。化粧用および医薬用局所製剤におけるレチノールの使用にはいくつかの理由で問題がある。例えばレチノールは比較的高い細胞毒性、特に光毒性を持つので、ヒトへの適用を意図する組成物には低濃度でしか使用できない。さらにレチノールは熱および/または光の作用下で酸化によって容易に分解され、化粧用製剤および医薬製剤中で安定化することが難しい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明が取り組んだ課題は、先行技術の欠点を改善し、太陽光誘発皮膚老化の美容処置に、より適した製剤を提供することだった。本発明が取り込んだもう一つの課題は、太陽光誘発皮膚老化の医薬処置に適した組成物を提供することだった。
【課題を解決するための手段】
【0008】
驚くべきことに、酵素フォトリアーゼおよびT4エンドヌクレアーゼVは皮膚におけるMMP1のUV誘導発現を阻害することが、ここに見いだされた。
【0009】
フォトリアーゼおよびT4エンドヌクレアーゼV(以下「T4N5」と略記する)はいわゆるDNA修復酵素として先行技術では既に知られている。本発明に関してDNA修復とはDNAからのUV誘導ピリミジン二量体の切断または除去であると解釈される。
【0010】
「ピリミジン二量体」は、DNAの一定のピリミジン塩基から例えばUV−B線などによって光化学的に生成する二量体に対して、先行技術でよく使用されている名称である。ピリミジンそのものはDNA塩基ではないが、以下の説明では「ピリミジン塩基二量体」という正しい用語の代わりに「ピリミジン二量体」という用語を使用する。ピリミジン塩基チミンでの二量化は、一本のDNA鎖の隣接するチミン単位が二量化して三環式化合物を形成することによって起こる。二量化生成物cis−syn−シクロブタンジピリミジン単位は遺伝暗号の伝達にエラーを引き起こしうる。特に表皮角化細胞はピリミジン誘導体の形成による影響を受ける。
【0011】
フォトリアーゼは分類番号がEC4.1.99.3である酵素デオキシリボジピリミジンフォトリアーゼまたはDNAフォトリアーゼの略称である。フォトリアーゼは下等真核生物、例えば酵母に見いだされた。活性化状態になるには波長範囲350〜500nmの光が必要である。この光はフォトリアーゼ分子中に存在する発色団によって吸収され、その発色団はさらに第2の発色団に電子を伝達する。さらなる電子伝達により、シクロブタンジピリミジン単位が分割され、元の2つのチミン塩基が再生される。特に効率のよいフォトリアーゼは光合成海洋微生物アナシスティス・ニデュランス(Anacystis nidulans)から得られる。また、アナシスティス・ニデュランス由来のフォトリアーゼは、大腸菌から、商業上有意義な量で得られている。
【0012】
酵素T4エンドヌクレアーゼVはバクテリオファージT4のdenV遺伝子によって産生され、核酸の(5´−3´)結合を加水分解するホスホジエステラーゼに属する。エンドヌクレアーゼとしてT4N5は核酸鎖の内部を攻撃する。その際、この酵素はUV誘導ピリミジン二量体による損傷を受けたDNA領域を選択的に認識し、それらを除去する。相補鎖を鋳型としてポリメラーゼによって新たな正しい塩基が組み込まれ、リガーゼによって元のDNA鎖に連結される。この除去修復機構は光活性化を必要としない暗反応である。T4N5は原核生物酵素であるが、この酵素はヒト細胞にも作用する。この酵素はdenV遺伝子を持つ大腸菌株から工業的に生産することができる。
【0013】
フォトリアーゼおよびT4N5によるDNA修復に関する重要な研究結果の概要は、D. Yarosh および E. Klein により、Trends in Photochemistry & Photobiology 3, 175−181, 1994に記載されている。
【0014】
DNA修復酵素は興味深い化粧組成物用活性物質である。先行技術において、好ましい化粧組成物は日焼け防止製剤および日焼け手入れ製品である。T4N5のリポソーム封入は Ceccoli らによって J. Invest. Dermatol. 93, 190−194, 1989に記載されている。化粧製剤におけるリポソーム封入型T4N5またはフォトリアーゼの使用は Yarosh(US 5,190,762;WO 94/14419 A1)および Gilchrest ら(WO 94/17781 A1)によって記載されている。Burmeister ら(EP 0 707 844 A2)は、DNA修復酵素と、チロシン、チロシン誘導体、ビタミン群A、CおよびEのビタミンまたはプロビタミン、銅、亜鉛またはマグネシウムの糖タンパク質複合体、フォルスコリン、環状アデノシン一リン酸(c−AMP)、バイオフラボノイドまたは10〜14のHLB値を持つ乳化剤とのリポソーム封入型複合剤を含有する組成物、ならびに日焼け用化粧製剤および皮膚ケア製品の製造方法を開示している。
【0015】
T4N5はメラニン形成の増加を促進するので、これを日焼け用製剤に使用することができるという事実は EP 0 707 844 A2、WO 94/14419 A1および WO 94/17781 A1に記載されている。フォトリアーゼはメラニン形成には影響しないので、皮膚美白製品に使用することができる(S.H. Lee, KR 97032828 A)。リポソーム封入型フォトリアーゼは例えば Photosome(商標)として、またリポソーム封入型T4N5は例えば Ultrasome(商標)として、Applied Genetics(米国フリーポート)から市販されている。
【0016】
先行技術では、フォトリアーゼまたはT4N5はピリミジン二量体損傷DNAの修復に関連して開示されているにすぎない。また、T4N5の場合はメラニン形成の増加に関する記載がある。既知の効果はとりわけ表皮に関係する効果である。とりわけ真皮に関係するMMP1阻害効果は、先行技術では知られていない。フォトリアーゼまたはT4N5のMMP1阻害効果に関する仮説を以下に提示する。DNAのUV損傷が起こると、通常は、細胞内修復機構−転写共役修復−が活性化される。この機構は表皮におけるインターロイキンIL−1およびIL−6の合成を増加させる。インターロイキンは真皮に移動し、線維芽細胞の受容体に結合する。これに反応してコラーゲン分解性MMP1が線維芽細胞によって合成される。驚くべきことに、また当業者にとっても予想外なことに、DNA修復酵素フォトリアーゼおよびT4N5は、細胞内転写共役修復機構が活性化されてUV誘導MMP1合成の因果連鎖が始動する前にUV誘導DNA損傷を回復させる能力を、明らかに持っている。
【0017】
MMP1の発現を阻害することおよびコラーゲンの分解を遅延させることを目的とする本発明によるフォトリアーゼまたはT4N5の使用は新規である。これは、皮膚老化の美容処置に、既知の応用を超えた新しい応用を切り開く。MMP1阻害剤は、美容上望ましい効果がMMP1の阻害と関係する場合には、どの化粧品にも有効に使用することができる。したがって、例えばシワ防止クリーム剤、特に常に光に曝露されている顔、首または手の皮膚部分用のシワ防止クリーム剤に、フォトリアーゼまたはT4N5の使用が推奨される。MMP1阻害剤としてフォトリアーゼまたはT4N5を含有する濃厚クリーム剤、ローション剤、プラスター剤およびパッチ剤を、シワの局所処置用に製造することができる。T4N5は、通常はまれにしか光に曝露されない身体部分に対して、例えば全身用クリーム剤およびローション剤として、UV曝露後のシワ処置にも使用することができる。というのも、この酵素の活性化には、処置部分の光への曝露は必要ないからである。本発明によれば、DNA修復酵素は予防的美容処置に使用することができると共に、皮膚老化、特にヒト皮膚の太陽光誘発老化の巨視的効果を遅延させるために使用することもできる。
【0018】
本発明の皮膚処置製剤は、最小紅斑量(MED)未満の日光曝露の場合にも、MEDを超える曝露の場合にも、皮膚の太陽光誘発老化を防止するのに適している。したがって、これらの製剤は、長期防止処置(日光への曝露がごくわずかな場合でも、毎日使用することにより皮膚が長期間にわたって保護される)にも、太陽光への大量曝露に対する防止にも適している。特に後者の場合は、MMP1阻害組成物を日光への曝露前に使用しても曝露後にも使用してもよい。すなわち、本発明が要求する皮膚への効果はどちらの場合にも達成される。太陽光に曝露される比較的直前に皮膚に局所適用した場合でも、本発明のMMP1阻害剤が皮膚の太陽光誘発老化を防止する点は、特に有利である。この場合、比較的直前とは、具体的には1〜5時間前であると解釈される。
【0019】
したがって第1の態様として、本発明は、コラーゲンの光誘発分解を阻害するための化粧用局所皮膚処置組成物におけるDNA修復酵素の使用に関する。
【0020】
また本発明は、マトリックス金属プロテイナーゼMMP1の発現または活性を阻害するための化粧用局所皮膚処置組成物におけるDNA修復酵素の使用に関する。さらに本発明は、コラーゲンの光誘発分解を阻害する医薬用局所皮膚処置組成物を製造するためのDNA修復酵素の使用、およびマトリックス金属プロテイナーゼMMP1の発現または活性を阻害する医薬用局所皮膚処置組成物を製造するためのDNA修復酵素の使用に関する。
【0021】
もう一つの態様として、本発明は、老化皮膚の弾性低下およびシワを減少させるための局所皮膚処置組成物または老化防止組成物におけるDNA修復酵素の使用に関する。好ましい一態様では、本発明で使用されるDNA修復酵素はフォトリアーゼである。リポソーム封入型フォトリアーゼは特に好ましい。
【0022】
もう一つの態様では、本発明で使用されるDNA修復酵素はT4エンドヌクレアーゼVである。リポソーム封入型T4エンドヌクレアーゼVは特に好ましい。本発明によるフォトリアーゼとT4エンドヌクレアーゼVとの混合物(好ましくはリポソーム封入型のもの)の使用は特に好ましい。もう一つの好ましい態様では、本発明の使用は予防のための使用である。好ましい一態様では、本発明で使用されるDNA修復酵素の量は、皮膚処置組成物全体に対して、1×10−6〜5×10−2重量%、より具体的には1×10−5〜1×10−2重量%である。
【0023】
また本発明は、フォトリアーゼおよび/またはT4エンドヌクレアーゼVを含むと共に、ビタミンB群のビタミン、プロビタミンもしくはビタミン前駆体またはその誘導体および2−フラノンの誘導体から選択される少なくとも1つの物質を含む、化粧用または医薬用皮膚処置組成物に関する。
【0024】
ビタミンB群、別名ビタミンB複合体には、例えば以下に挙げる物質が含まれる。
・ビタミンB1、慣用名チアミン、化学名3−[(4´−アミノ−2´−メチル−5´−ピリミジニル)メチル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチアゾリウム塩化物。チアミン塩酸塩は、好ましくは、組成物全体に対して0.05〜1重量%の量で使用される。
【0025】
・ビタミンB2、慣用名リボフラビン、化学名7,8−ジメチル−10−(1−D−リビチル)ベンゾ[g]プテリジン−2,4(3H,10H)−ジオン。遊離型では、リボフラビンは例えば乳清に見いだされる。他のリボフラビン誘導体は細菌および酵母から単離することができる。本発明の目的に同様に適しているリボフラビンの立体異性体はリキソフラビンである。これは魚粉または肝臓から単離することができ、D−リビチルの代わりにD−アラビチル残基を持っている。リボフラビンまたはその誘導体は、好ましくは、組成物全体に対して0.05〜1重量%の量で使用される。
【0026】
・ビタミンB3。化合物ニコチン酸およびニコチン酸アミド(ナイアシンアミド)はしばしばこの名称で呼ばれる。ニコチン酸アミドは本発明の目的にとって好ましく、本発明の組成物中に好ましくは0.05〜1重量%の量で存在する。
【0027】
・ビタミンB5(パントテン酸およびパンテノール)。パンテノールの使用は好ましい。本発明での使用に適したパンテノールの誘導体は、特に、パンテノールのエステルおよびエーテル、ならびに陽イオン的に誘導体化されたパンテノールである。本発明のもう一つの好ましい態様として、パントテン酸もしくはパンテノールに加えて、またはそれらの代わりに、以下の一般構造式を持つ2−フラノンの誘導体を使用してもよい。
【化学式1】
【0028】
好ましい2−フラノン誘導体は、置換基R1〜R6が互いに独立して水素原子、ヒドロキシル基、メチル、メトキシ、アミノメチルまたはヒドロキシメチル基、飽和または一もしくは二不飽和直鎖または分枝鎖C2〜C4炭化水素基、飽和または一もしくは二不飽和分枝鎖または直鎖モノヒドロキシ−、ジヒドロキシ−またはトリヒドロキシ−C2〜C4炭化水素基、あるいは飽和または一もしくは二不飽和分枝鎖または直鎖モノアミノ−、ジアミノ−またはトリアミノ−C2〜C4炭化水素基を表す誘導体である。他の特に好ましい誘導体には、市販されている物質で、慣用名パントラクトンという慣用名を持つジヒドロ−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−2(3H)−フラノン(Merck)、4−ヒドロキシメチル−γ−ブチロラクトン(Merck)、3,3−ジメチル−2−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン(Aldrich)および2,5−ジヒドロ−5−メトキシ−2−フラノン(Merck)があり、すべての立体異性体が明らかに包含される。本発明の目的に最も好ましい2−フラノン誘導体は、式(I)においてR1がヒドロキシル基であり、R2が水素原子であり、R3およびR4がメチル基であり、R5およびR6が水素原子であるパントラクトン(ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−2(3H)−フラノン)である。立体異性体(R)−パントラクトンはパントテン酸の分解時に生成する。
【0029】
上述のビタミンB5型化合物および2−フラノン誘導体は、好ましくは、本発明の組成物中に組成物全体に対して0.05〜10重量%の総量で存在する。0.1〜5重量%の総量は特に好ましい。
【0030】
・ビタミンB6。これは単一の物質ではなく、ピリドキシン、ピリドキサミンおよびピリドキサールという慣用名で知られている5−ヒドロキシメチル−2−メチルピリジン−3−オールの誘導体である。ビタミンB6は、好ましくは、本発明の組成物中に0.0001〜1.0重量%の量で、より具体的には0.001〜0.01重量%の量で存在する。
【0031】
・ビタミンB7(ビオチン)。ビタミンHまたは「皮膚ビタミン」とも呼ばれる。ビオチンは(3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロチエノール[3,4−d]イミダゾール−4−吉草酸である。ビオチンは、好ましくは、本発明の組成物中に0.0001〜1.0重量%の量で、より具体的には0.001〜0.01重量%の量で存在する。
【0032】
パンテノール、パントラクトン、ニコチン酸アミドおよびビオチンは本発明の目的には最も好ましい。
【0033】
また本発明は、フォトリアーゼおよび/またはT4エンドヌクレアーゼVを含むと共に少なくとも1つの植物抽出物を含む化粧用または医薬用皮膚処置組成物に関する。植物抽出物は通常は植物を丸ごと抽出することによって製造されるが、場合によっては花および/または葉および/または種子および/または他の植物部分だけから製造される。とりわけ分裂組織(すなわち植物の分裂可能な新細胞形成組織)の抽出物、および特別な植物、例えば緑茶、ハマメリス、カミツレ、マリゴールド、パンジー、シャクヤク、アロエベラ、セイヨウトチノキ、セージ、ヤナギ樹皮、シナモン、キク、オーク樹皮、イラクサ、ホップ、ゴボウ根、トクサ、サンザシ、ライム花、アーモンド、松葉、ビャクダン、ビャクシン、ココナツ、キーウィ、グアバ、ライム、マンゴ、アンズ、コムギ、メロン、オレンジ、グレープフルーツ、アボカド、ローズマリー、カバノキ、ブナ苗条、ゼニアオイ、ハナタネツケバナ、ヨウノコギリソウ、ヨウシュイブキジャコウソウ、タイム、セイヨウヤマハッカ、ハリモクシュク、ハイビスカス(タチアオイ)、ゼニアオイ(Malva sylvestris)、スミレ、クロフサスグリ葉、セイヨウワサビ、キジムシロ、ヤクヨウニンジン、ショウガ根およびサツマイモなどの抽出物は、本発明の目的にとって好ましい。
【0034】
藻類抽出物も有効に使用しうる。本発明で使用される藻類抽出物は緑藻類、褐藻類、紅藻類または藍藻類(シアノバクテリア)から得られる。抽出に使用される藻類は天然の藻類でもよいし、生物工学的方法によって得ることもでき、所望により、天然型に対して改変を加えてもよい。これらの生物は、選択した栄養素を強化した培地で生育または培養することにより、遺伝的に改変することができる。好ましい藻類抽出物は海藻、藍藻、緑藻イモセミル(Codium tomentosum)および褐藻コンブ(Fucus vesiculosus)から得られる。特に好ましい藻類抽出物はマグネシウム強化培地で培養されたスピルリナ属の藍藻から得られる。
【0035】
スピルリナ、緑茶、アロエベラ、分裂組織、ハマメリス、アンズ、マリゴールド、グアバ、サツマイモ、ライム、マンゴ、キーウィ、キュウリ、ゼニアオイ、ハイビスカスおよびスミレの抽出物は特に好ましい。本発明の組成物は、いくつかの、より具体的には2つの、異なる植物抽出物の混合物を含んでもよい。
【0036】
上述した植物抽出物の製造に適した抽出剤は、例えば水、アルコール類およびその混合物などである。好ましいアルコール類はエタノールおよびイソプロパノールなどの低級アルコール、また特に、エチレングリコール、プロピレングリコールおよびブチレングリコールなどの多価アルコールであり、これらは単独で使用しても、水との混合物の形で使用してもよい。比率1:10〜10:1の水/プロピレングリコールに基づく植物抽出物は、特に適切であることが判明した。本発明では蒸気蒸留は好ましい抽出方法の一つである。
【0037】
本発明では、植物抽出物は純粋な形態でも希釈された形態でも使用することができる。希釈された形態で使用する場合、通常はそれらは約2〜80重量%の活性物質を含むと共に、溶媒として、それらの製造に使用された抽出剤または抽出剤混合物を含む。選択した抽出剤によっては、可溶化剤の添加によって植物抽出物を安定化することが有利な場合もある。適切な可溶化剤は、例えば所望により水添されていてもよい植物油および動物油のエトキシル化生成物である。好ましい可溶化剤は4〜50個のエチレンオキシド単位を持つC8〜C22脂肪酸のエトキシル化モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド、例えばエトキシル化水添ヒマシ油、オリーブ油エトキシレート、扁桃油エトキシレート、ミンク油エトキシレート、ポリオキシエチレングリコールカプリル/カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレングリコールヤシ油脂肪酸グリセリドなどである。
【0038】
もう一つの好ましい態様では、いくつかの、より具体的には2つの、異なる植物抽出物の混合物を、本発明の組成物に使用する。
【0039】
本発明で使用することができる植物抽出物としては、例えば「Leitfaden zur Inhaltsstoffdeklaration kosmetischer Mittel」第3版(Industrieverband Koerperpflege− und Waschmittel e.V.(IKW)(フランクフルト)発行)の44頁から始まる表に列挙されている抽出物などを挙げることができる。
【0040】
また本発明は、フォトリアーゼおよび/またはT4エンドヌクレアーゼVと、没食子酸プロピル、プレコセン類、6−ヒドロキシ−7−メトキシ−2,2−ジメチル−1(2H)−ベンゾピラン、3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−7−メトキシ−2,2−ジメチル−1(2H)−ベンゾピラン(Lipotec S.A. から Lipochroman 6(登録商標)として市販されている)およびその混合物から選択される少なくとも1つの他のMMP1阻害物質とを含む化粧用または医薬用皮膚処置組成物に関する。プレコセン類は植物中に見いだされるクロメン誘導体であり、ホルモンとして知られている(「The Merck Index」第12版, Merck & Co. 1996)。これらの物質のMMP1阻害効果は DE 10016016 A1に記載されている。これらは、組成物全体に対して0.1〜5重量%、好ましくは0.5〜2重量%の量で使用される。
【0041】
特に好ましい一態様では、本発明の皮膚処置組成物はさらに、レチノール(ビタミンA1)とC2〜C18カルボン酸とのエステルを少なくとも1つは含む。好ましいレチノールエステルは酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニルである。パルミチン酸レチニルは特に好ましい。レチノールエスエルは、組成物全体に対して0.1〜5重量%の量で、また好ましくは0.5〜2重量%の量で使用される。
【0042】
もう一つの好ましい態様では、本発明の皮膚処置組成物は、乳化剤または分散剤として少なくとも1つの界面活性剤を含む。乳化剤は、分散した液滴が融合するのを防いでエマルションを安定化する水安定性または油安定性吸着層の、相界面での形成を促進する。したがって、乳化剤は界面活性剤と同様に疎水性分子部分と親水性分子部分から構成される。親水性乳化剤はo/w型エマルションを優先的に形成し、疎水性乳化剤はw/o型エマルションを優先的に形成する。親水性乳化剤なしで安定化されたw/o型エマルションは DE 19816665 A1および DE 19801593 A1に開示されている。エマルションとは、界面活性剤によって安定化相界面を生成するのにエネルギーを使う、ある液体中の別の液体の液滴状分散物であると解釈される。これらの乳化界面活性剤または乳化剤の選択は分散させようとする物質、エマルションの外相および液滴粒径によって決定される。
【0043】
本発明で使用することができる乳化剤の例を以下に挙げる。
・直鎖C8〜C22脂肪アルコール、C12〜C22脂肪酸およびC8〜C15アルキルフェノールにエチレンオキシド4〜30モルおよび/またはプロピレンオキシド0〜5モルが付加した生成物。
・C3〜C6ポリオール(より具体的にはグリセロール)にエチレンオキシド1〜30モルが付加した生成物のC12〜C22脂肪酸モノエスエルおよびジエステル。
・メチルグルコシド/脂肪酸エステル、脂肪酸アルカノールアミドおよび脂肪酸グルカミドへのエチレンオキシドおよびポリグリセロール付加生成物。
・C8〜C22アルキルモノグリコシドおよびオリゴグリコシドならびにそのエトキシル化類似体。この場合、好ましいオリゴマー化度は1.1〜5、より具体的には1.2〜2.0であり、糖成分としてはグルコースが好ましい。
・アルキル(オリゴ)グルコシドと脂肪アルコールとの混合物、例えば市販品 Montanov(登録商標)68。
【0044】
・ヒマシ油および水添ヒマシ油へのエチレンオキシド5〜60モルの付加生成物。
・3〜6個の炭素原子を含むポリオールの飽和C8〜C22脂肪酸との部分エステル。
・ステロール類(ステリン類)。ステロール類とは、ステロイド骨格の3位の炭素原子にヒドロキシル基を持ち、動物組織(動物ステロール)からも植物性脂肪(植物ステロール)からも単離されるステロイドの群であると解釈される。動物ステロールの例はコレステロールおよびラノステロールである。適切な植物ステロールの例はβ−シトステロール、スチグマステロール、カンペステロールおよびエルゴステロールである。ステロールは真菌および酵母からも単離される(いわゆる菌類ステロール)。
【0045】
・例えばレシチンまたはホスファチジルコリンなどとして卵黄や植物種子(例えばダイズ)などから得られるリン脂質、とりわけグルコースリン脂質。
・糖および糖アルコール(例えばソルビトール)の脂肪酸エステル。
・ポリグリセロールおよびポリグリセロール誘導体、好ましくはポリグリセリル−2−ジポリヒドロキシステアレート(市販品 Dehymuls(登録商標)PGPH)およびポリグリセリル−3−ジイソステアレート(市販品 Lameform(登録商標)TGI)。
・直鎖および分枝鎖C6〜C30脂肪酸ならびにそのNa、K、アンモニウム、Ca、MgおよびZn塩。
【0046】
本発明の組成物は、組成物全体に対して好ましくは0.1〜25重量%、より具体的には0.5〜15重量%の乳化剤を含有する。
【0047】
特に好ましい一態様では、8またはそれ以下のHLB値を持つ非イオン性乳化剤が少なくとも1つは存在する(HLB値の定義については、J. Falbe、M. Regitz 編「Roempp−Lexikon Chemie」第10版、Georg Thieme Verlag、シュトゥットガルト/ニューヨーク(1997)、1764頁を参照されたい)。適切な乳化剤は、例えば、一般式:R1−O−R2に対応する化合物である[式中、R1は20〜30個の炭素原子を含む1級直鎖アルキル、アルケニルまたはアシル基であり、R2は水素、式:−(CnH2nO)x−Hで表される基(式中、x=1または2かつn=2〜4)、または4〜6個の炭素原子と2〜5個のヒドロキシル基とを含むポリヒドロキシアルキル基である]。特に好ましい式:R1−O−R2の乳化剤は、R1が22個の炭素原子を含む直鎖末端置換アルキル、アルケニルまたはアシル基であるベヘニルまたはエルシル誘導体である。
【0048】
その他、8またはそれ以下のHLB値を持つ特に適切な乳化剤には、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、アラキジルアルコール、さらにはベヘン酸またはエルカ酸へのエチレンオキシまたはプロピレンオキシド1または2モルの付加生成物がある。他の好ましい乳化剤には、例えばペンタエリトリトール、トリメチロールプロパン、ジグリセロール、ソルビトール、グルコースおよびメチルグルコースなどのポリオールのC16〜C30脂肪酸モノエステルがある。そのような生成物の例にはモノベヘン酸ソルビタンまたはモノエルカ酸ペンタエリトリトールなどがある。
【0049】
もう一つの特に好ましい態様では、陰イオン性、双性イオン性、両性および陽イオン性乳化剤から選択される少なくとも1つのイオン性乳化剤が存在する。好ましい陰イオン性乳化剤は、アルキルサルフェート、アルキルポリグリコールエーテルサルフェートおよびエーテルカルボン酸(アルキル基中に10〜18個の炭素原子を含みかつ分子中に最大12個のグリコールエーテル基を含む)、アルキル基中に8〜18個の炭素原子を含むスルホコハク酸モノアルキルおよびジアルキルエステルならびにアルキル基中に8〜18個の炭素原子を含みかつ1〜6個のオキシエチル基を含むスルホコハク酸モノアルキルポリオキシエチルエステル、モノグリセリドサルフェート、アルキルおよびアルケニルエーテルホスフェート、ならびにタンパク質脂肪酸縮合物である。
【0050】
双性イオン性乳化剤はその分子中に少なくとも1つの4級アンモニウム基と、少なくとも1つの−COO−または−SO3 −基とを持っている。特に適切な双性イオン性乳化剤はいわゆるベタイン類、例えばアルキル基またはアシル基中に8〜18個の炭素原子を含むN−アルキル−N,N−ジメチルアンモニウムグリシネート、N−アシルアミノプロピル−N,N−ジメチルアンモニウムグリシネートおよび2−アルキル−3−カルボキシメチル−3−ヒドロキシエチルイミダゾリン、ならびにココアシルアミノエチルヒドロキシエチルカルボキシメチルグリシネートなどである。
【0051】
両性乳化剤は、C8〜C24アルキルまたはアシル基の他に、少なくとも1つの遊離アミノ基と少なくとも1つの−COOHまたは−SO3H基とをその分子中に含み、分子内塩を形成することができる。適切な両性乳化剤の例は、アルキル基中に8〜24個程度の炭素原子を含むN−アルキルグリシン、N−アルキルアミノプロピオン酸、N−アルキルアミノ酪酸、N−アルキルイミノジプロピオン酸、N−ヒドロキシエチル−N−アルキルアミドプロピルグリシン、N−アルキルタウリン、N−アルキルサルコシン、2−アルキルアミノプロピオン酸およびアルキルアミノ酢酸である。
【0052】
イオン性乳化剤は、組成物全体に対して0.01〜5重量%の量、好ましくは0.05〜3重量%の量、より具体的には0.1〜1重量%の量で存在する。
【0053】
もう一つの好ましい態様では、本発明の皮膚処置組成物は、少なくとも1つの有機または無機もしくは改質無機光フィルタを含む。光フィルタは、室温で液体または結晶体であり、紫外線を吸収すると共に吸収したエネルギーをより長波長の放射線、例えば熱の形で放出する能力を持つ物質である。UVAフィルタとUVBフィルタがある。UVAフィルタとUVBフィルタは個別に使用してもよいし、混合物の形で使用してもよい。フィルタ混合物の使用は本発明の目的には特に好ましい。
【0054】
本発明で使用される有機UVフィルタは、ジベンゾイルメタンの誘導体、ケイ皮酸エステル、ジフェニルアクリル酸エステル、ベンゾフェノン、カンファー、p−アミノ安息香酸エスエル、o−アミノ安息香酸エステル、サリチル酸エステル、ベンゾイミダゾール類、1,3,5−トリアジン類、4,4−ジアリールブタジエンカルボン酸エステルおよびカルボン酸アミドモノマーおよびオリゴマー、ケトトリシクロ(5.2.1.0)デカン、ベンザルマロン酸エステル、ならびに前記成分の混合物から選択される。有機UVフィルタは油溶性であっても水溶性であってもよい。
【0055】
本発明によれば、特に好ましい油溶性UVフィルタは、1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(4´−メトキシフェニル)プロパン−1,3−ジオン(Parsol(登録商標)1789)、1−フェニル−3−(4´−イソプロピルフェニル)プロパン−1,3−ジオン、3−(4´−メチルベンジリデン)−D,L−カンファー、4−(ジメチルアミノ)安息香酸2−エチルヘキシルエステル、4−(ジメチルアミノ)安息香酸2−オクチルエステル、4−(ジメチルアミノ)安息香酸アミルエステル、4−メトキシケイ皮酸2−エチルヘキシルエステル、4−メトキシケイ皮酸プロピルエステル、4−メトキシケイ皮酸イソペンチルエステル、2−シアノ−3,3−フェニルケイ皮酸2−エチルヘキシルエステル(オクトクリレン)、サリチル酸2−エチルヘキシルエステル、サリチル酸4−イソプロピルベンジルエスエル、サリチル酸ホモメンチルエステル(サリチル酸3,3,5−トリメチルシクロヘキシル)、2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン、2−ヒドロキシ−4−メトキシ−4´−メチルベンゾフェノン、2,2´−ジヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン、4−メトキシベンズマロン酸ジ−2−エチルヘキシルエステル、2,4,6−トリアニリノ−(p−カルボ−2´−エチル−1´−ヘキシルオキシ)−1,3,5−トリアジン(オクチルトリアゾン)およびジオクチルブタミドトリアジン(Uvasorb(登録商標)HEB)ならびに前記化合物の混合物である。
【0056】
好ましい水溶性UVフィルタは、2−フェニルベンゾイミダゾール−5−スルホン酸ならびにそのアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、アルキルアンモニウム、アルカノールアンモニウムおよびグルカンモニウム塩、ベンゾフェノン類のスルホン酸誘導体、好ましくは2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン−5−スルホン酸およびその塩、3−ベンジリデンカンファーのスルホン酸誘導体、例えば4−(2−オキソ−3−ボルニリデンメチル)ベンゼンスルホン酸および2−メチル−5−(2−オキソ−3−ボルニリデン)スルホン酸ならびにそれらの塩である。
【0057】
本発明で好ましく使用される無機UV保護顔料は、微細分散金属酸化物および金属塩、例えば二酸化チタン、酸化亜鉛、酸化鉄、酸化アルミニウム、酸化セリウム、酸化ジルコニウム、ケイ酸塩(タルク)、硫酸バリウムおよびステアリン酸亜鉛などである。粒子は100nm未満、好ましくは5〜50nm、より好ましくは15〜30nmの平均直径を持つべきである。それらの形状は球形であってよいが、楕円粒子または非球状粒子も使用することができる。顔料は表面処理すなわち親水化または疎水化されていてもよい。典型例は、例えば Titandioxid T 805(Degussa)または Eusolex(登録商標)T2000(Merck)などの被覆二酸化チタンである。適切な疎水性被覆材料には、例えばシリコーン、特にトリアルコキシオクチルシランまたはシメチコンなどがある。日焼け止め製品へのいわゆるマイクロ顔料またはナノ顔料の使用は好ましい。微粉化酸化亜鉛の使用は好ましい。
【0058】
さらに、少なくとも1つのタンパク質加水分解物またはその誘導体を含むことは、本発明の皮膚処置組成物にとって特に有利であることが判明した。本発明では植物性および動物性タンパク質加水分解物をどちらも使用することができる。動物性タンパク質加水分解物は、例えばエラスチン、コラーゲン、ケラチン、シルクおよび乳タンパク質加水分解物などであり、これらは塩の形態でも存在しうる。植物性タンパク質加水分解物、例えばダイズ、コムギ、アーモンド、エンドウ、バレイショおよびコメタンパク質加水分解物などは、本発明の目的にとって好ましい。対応する市販品は、例えば DiaMin(登録商標)(Diamalt)、Gluadin(登録商標)(Cognis)、Lexein(登録商標)(Inolex)およびCrotein(登録商標)(Croda)である。
【0059】
タンパク質加水分解物の代わりに、一方ではアミノ酸混合物を、また他方では個々のアミノ酸および生理学的に適合するその塩を使用することもできる。本発明の目的にとって好ましいアミノ酸としては、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミン、ピログルタミン酸、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニンおよびヒスチジン、ならびに前記アミノ酸の亜鉛塩および酸付加塩が挙げられる。
【0060】
タンパク質加水分解物の誘導体、例えばその脂肪酸縮合産物も、使用することができる。対応する市販品は、例えばLamepon(登録商標)(Cognis)、Gluadin(登録商標)(Cognis)、Lexein(登録商標)(Inolex)、Crolastin(登録商標)またはCrotein(登録商標)(Croda)などである。
【0061】
本発明では、植物もしくは海洋生物に由来するかまたは生物工学によって得られるタンパク質加水分解物を基礎とする、陽イオン化タンパク質加水分解物も使用することができる。基礎となるタンパク質成分が100〜25,000ダルトン、好ましくは250〜5,000ダルトンの分子量を持つ陽イオン性タンパク質加水分解物は好ましい。また、陽イオン性タンパク質加水分解物は、4級アミノ酸およびその混合物を含むとも解釈される。また、陽イオン性タンパク質加水分解物を、さらに誘導体化することもできる。
【0062】
本発明で使用される陽イオン性タンパク質加水分解物および誘導体の典型例には、「International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook」(第7版、1997、米国化粧品工業会、ワシントン DC 20036−4702, スイート300, N.W., 17th ストリート1101)にINCI名で挙げられている市販の製品のいくつかが含まれる:ココジモニウムヒドロキシプロピル加水分解コラーゲン、ココジモニウムヒドロキシプロピル加水分解カゼイン、ステアルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解コラーゲン、ステアルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解毛髪ケラチン、ラウリルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解ケラチン、ココジモニウムヒドロキシプロピル加水分解コメタンパク質、ココジモニウムヒドロキシプロピル加水分解シルク、ココジモニウムヒドロキシプロピル加水分解ダイズタンパク質、ココジモニウムヒドロキシプロピル加水分解コムギタンパク質、ココジモニウムヒドロキシプロピルシルクアミノ酸、ヒドロキシプロピルアルギニンラウリル/ミリスチルエーテルHCl、ヒドロキシプロピルトリモニウムゼラチン。植物原材料に基づく陽イオン性タンパク質加水分解物および誘導体は最も好ましい。
【0063】
タンパク質加水分解物およびその誘導体またはアミノ酸およびその誘導体は、本発明の組成物中に、組成物全体に対して0.01〜10重量%の量で存在する。0.1〜5重量%、より具体的には0.1〜3重量%の量は、特に好ましい。
【0064】
もう一つの有利な態様では、本発明の皮膚処置組成物は、少なくとも1つの単糖、オリゴ糖もしくは多糖またはその誘導体を含む。
【0065】
本発明の目的に適した単糖は、例えばグルコース、フルクトース、ガラクトース、アラビノース、リボース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、マンノース、グロース、イドースおよびタロース、デオキシ糖であるフコースおよびラムノース、ならびに例えばグルコサミンまたはガラクトサミンなどのアミノ糖である。グルコース、フルクトース、ガラクトース、アラビノースおよびフコースは好ましく、グルコースは特に好ましい。
【0066】
本発明の目的に適したオリゴ糖は、例えばショ糖、乳糖またはトレハロースなどで、2〜10個の単糖単位から構成される。特に好ましいオリゴ糖はショ糖である。主にグルコースとショ糖を含むハチミツの使用もとりわけ好ましい。
【0067】
本発明の目的に適した多糖は10個を超える単糖単位から構成される。好ましい多糖はα−D−グルコース単位から構成されるデンプン、ならびにアミロース、アミロペクチンおよびデキストリンなどのデンプン分解産物である。本発明によれば、化工デンプンおよび/または熱変性デンプン、例えばヒドロキシプロピルデンプンリン酸、ジヒドロキシプロピル二デンプンリン酸または市販品 Dry Flo(登録商標)は特に有利である。デキストランおよびデキストラン誘導体、例えばデキストラン硫酸も好ましく、同様に、非イオン性セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース、および陽イオン性セルロース誘導体、例えば市販品 Celquat(登録商標)および Polymer JR(登録商標)、好ましくは Celquat(登録商標)H 100、Celquat(登録商標)L 200および Polymer JR(登録商標)400(ポリクオタニウム−10)およびポリクオタニウム−24なども好ましい。他の好ましい例には、フコース単位の多糖、例えば市販品 Fucogel(登録商標)がある。アミノ糖単位で構成された多糖、より具体的にはキチン、および脱アセチル化キチン誘導体、キトサン、およびムコ多糖は、特に好ましい。本発明の目的にとって好ましいムコ多糖には、ヒアルロン酸およびその誘導体、例えばヒアルロン酸ナトリウムおよびジメチルシラノールヒアルロネート、ならびにコンドロイチンおよびその誘導体、例えばコンドロイチン硫酸などがある。
【0068】
特に有利な一態様では、本発明の皮膚処置組成物は、陽イオン性ポリマー、陰イオン性ポリマー、両性荷電ポリマーまたは非イオン性ポリマーのいずれであってもよい天然および合成ポリマーから選択される、少なくとも1つの薄膜形成性、エマルション安定化、増粘性または接着性ポリマーを含む。
【0069】
陽イオン性、陰イオン性および非イオン性ポリマーは本発明の目的にとって好ましい。陽イオン性ポリマーのなかでは、4級化された基を含むポリシロキサン、例えば市販品 Q2−7224(Dow Corning)、Dow Corning(登録商標)929 Emulsion(アモジメチコン含有)、SM−2059(General Electric)、SLM−55067(Wacker)および Abil(登録商標)−Quat 3270および3272(Th. Goldschmidt)が好ましい。
【0070】
本発明で使用される活性物質の効果を補助することができる好ましい陰イオン性ポリマーはカルボキシレート基および/またはスルホネート基を含み、モノマーとして、例えばアクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、無水マレイン酸および2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸などを含む。酸性基はその全てまたは一部がナトリウム、カリウム、アンモニウム、モノまたはトリエタノールアンモニウム塩として存在しうる。好ましいモノマーは2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸およびアクリル酸である。最も好ましい陰イオン性ポリマーは唯一のモノマーまたはコモノマーとして2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸を含み、そのスルホン酸基は全てまたは一部が塩型で存在する。この態様では、少なくとも1つの陰イオン性モノマーと少なくとも1つの非イオン性モノマーとのコポリマーを使用することが好ましい。陰イオン性モノマーとしては、上記の物質が挙げられる。好ましい非イオン性モノマーはアクリルアミド、メタクリルアミド、アクリレート、メタクリレート、ビニルピロリドン、ビニルエーテルおよびビニルエステルである。
【0071】
好ましい陰イオン性コポリマーは、アクリル酸/アクリルアミドコポリマー、そして特に、スルホン酸基を含むモノマーとのポリアクリルアミドコポリマーである。特に好ましい陰イオン性コポリマーは70〜55モル%のアクリルアミドと30〜45モル%の2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸とからなり、そのスルホン酸基は全てまたは一部がナトリウム、カリウム、アンモニウム、モノまたはトリエタノールアンモニウム塩として存在する。このコポリマーは架橋することもでき、好ましい架橋剤はオレフィン系ポリ不飽和化合物、例えばテトラアリルオキシエタン、アリルショ糖、アリルペンタエリトリトールおよびメチレンビスアクリルアミドなどである。そのようなポリマーの一つは SEPPIC の市販品 Sepigel(登録商標)305に含まれている。この化合物の使用は、本発明の目的には特に有利であることが判明した。イソヘキサデカンおよびポリソルベート80との配合物の形で Simulgel(登録商標)600として販売されているアクリロイルジメチルタウリンナトリウムコポリマーは、本発明の目的にはとりわけ有効であることが判明した。
【0072】
特に好ましい他の陰イオン性ホモポリマーおよびコポリマーは無架橋および架橋ポリアクリル酸である。ペンタエリトリトール、ショ糖およびプロピレンのアリルエーテルは好ましい架橋剤になりうる。このような化合物は例えば市販品 Carbopol(登録商標)である。特に好ましい陰イオン性コポリマーの80〜98%は、置換されていてもよい不飽和C3〜C6カルボン酸またはカルボン酸無水物を、また2〜20%は、飽和C10〜C30カルボン酸の置換されていてもよいアクリレートを含み、このコポリマーは所望により上述の架橋剤で架橋されていてもよい。これに相当する市販品は Pemulen(登録商標)ならびにCarbopol(登録商標)954、980、1342および ETD 2020タイプ(ex B.F. Goodrich)である。
【0073】
適切な非イオン性ポリマーは、例えば一部が鹸化されていてもよいポリビニルアルコール、例えば市販品 Mowiol(登録商標)、ならびにビニルピロリドン/ビニルエーテルコポリマーおよびポリビニルピロリドン、例えば市販品Luviskol(登録商標)(BASF)である。
【0074】
本発明のもう一つの好ましい態様では、脂肪化合物によって本発明組成物の効果をさらに最適化することができる。適切な脂肪化合物の例を以下に挙げる。
・植物油、例えばヒマワリ油、オリーブ油、大豆油、菜種油、アーモンド油、ホホバ油、オレンジ油、麦芽油、桃仁油、およびヤシ油の液体画分。
・流動パラフィン油、イソパラフィン油および合成炭化水素、例えば1,3−ジ(2−エチルヘキシル)シクロヘキサン(Cetiol(登録商標)S)またはポリデセン。
・合計12〜36個、より具体的には12〜24個の炭素原子を含むジ−n−アルキルエーテル、例えばジ−n−オクチルエーテル(Cetiol(登録商標)OE)、ジ−n−ヘキシル−n−オクチルエーテルおよびn−オクチル−n−デシルエーテル。
【0075】
・脂肪酸、特に直鎖および/または分枝鎖飽和および/または不飽和C8〜C30脂肪酸。C10〜C22脂肪酸は好ましい。例としては、イソステアリン酸およびイソパルミチン酸、例えば Edenor(登録商標)という名称で販売されている脂肪酸などが挙げられる。このような脂肪酸の他の典型例は、カプロン酸、カプリル酸、2−エチルヘキサン酸、カプリン酸、ラウリン酸、イソトリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ペトロセリン酸、リノール酸、リノレン酸、エレオステアリン酸、アラキドン酸、ガドレイン酸、ベヘン酸およびエルカ酸ならびにその工業用混合物である。通常、ヤシ油またはパーム油から得ることができる脂肪酸画分は特に好ましく、ステアリン酸の使用は特に好ましい。
【0076】
・脂肪アルコール、特に6〜30個、好ましくは10〜22個、より具体的には12〜22個の炭素原子を含む飽和またはモノもしくはポリ不飽和分枝鎖または非分枝鎖脂肪アルコール。これに相当する本発明での使用に適した脂肪アルコールは、例えばデカノール、オクタノール、オクテノール、ドデセノール、デセノール、オクタジエノール、ドデカジエノール、デカジエノール、オレイルアルコール、エルシルアルコール、リシノリルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、アラキジルアルコール、カプリルアルコール、カプリンアルコール、リノレイルアルコール、リノレニルアルコールおよびベヘニルアルコール、ならびにそのゲルベアルコール、例えば2−エチルヘキサノールであるが、これらは単なる代表例であって、限定を意図するものではない。
【0077】
・エステル油、すなわちC6〜C30脂肪酸とC2〜C30脂肪アルコールとのエステル。前記脂肪酸とC2〜C24アルコールとのモノエステルは好ましい。エステル油のアルコール成分および酸成分は上に挙げた物質から選択してよい。ミリスチル酸イソプロピル、イソノナン酸C16〜C18アルキルエステル、パルミチン酸2−エチルヘキシル、ステアリン酸2−エチルヘキシルエステル、オレイン酸セチル、トリカプリル酸グリセロール、カプリン酸/カプリル酸ヤシ油脂肪アルコール、n−ブチルステアレート、エルカ酸オレイル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、ラウリン酸ヘキシルエステル、アジピン酸ジ−n−ブチル、ミリスチン酸ミリスチル、イソノナン酸セテアリルおよびオレイン酸デシルエステルは、本発明の目的にとって特に好ましい。
【0078】
・ヒドロキシカルボン酸アルキルエステル、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸の完全エステルは好ましいが、β−ヒドロキシプロピオン酸、タルトロン酸、D−グルコン酸、糖酸、粘液酸またはグルクロン酸のエステルも好適であり、C12〜C15脂肪アルコールのエステル、例えば EniChem, Augusta Industrialeの市販品 Cosmacol(登録商標)は特に好ましい。
【0079】
・ジカルボン酸エステル、例えばアジピン酸ジ−n−ブチル、アジピン酸ジ−(2−エチルヘキシル)、コハク酸ジ−(2−エチルヘキシル)およびアゼライン酸ジイソトリデシルなど、ならびにジオールエステル、例えばジオレイン酸エチレングリコール、ジイソトリデカン酸エチレングリコール、ジ(2−エチルヘキサン酸)プロピレングリコール、ジイソステアリン酸プロピレングリコール、ジペラルゴン酸プロピレングリコール、ジイソステアリン酸ブタンジオール、ジカプリル酸ネオペンチルグリコールなど。
【0080】
・炭酸と脂肪アルコールとの対称、非対称または環状エステル、例えば炭酸グリセロールまたは炭酸ジカプリリル(Cetiol(登録商標)CC)。
・飽和および/または不飽和直鎖および/または分枝鎖脂肪酸とグリセロールとのモノ、ジおよびトリ脂肪酸エステル、例えば Monomuls(登録商標)90−O18、Monomuls(登録商標)90−L12またはCutina(登録商標)MD。
【0081】
・ロウ、特に密ロウおよびマルハナバチロウなどの昆虫ロウ、カンデリラロウおよびカルナウバロウなどの植物ロウ、果実ロウ、地ロウ、マイクロワックス、セレシン、パラフィン、ヒドロキシル化されていてもよい飽和C16〜C30脂肪酸のトリグリセリド、例えば水素添加トリグリセリド脂肪(水添パーム油、水添ヤシ油、水添ヒマシ油)、トリベヘン酸グリセリルまたはトリ−12−ヒドロキシステアリン酸グリセリルなど、脂肪酸とグリコール(例えばSyncrowachs(登録商標))またはC2〜C6ポリオールとの合成完全エステル、ヒドロキシル化されていてもよいC2〜C4カルボン酸とラノリンアルコールおよびC12〜C18脂肪アルコールとのエスエル、C10〜C30脂肪酸のコレステロールまたはラノステロールエステル、エトキシル化C12〜C20脂肪酸グリコールエステル、C12〜C22アシル基とC2〜C4アルカノール基とを含む脂肪酸モノアルカノールアミド、合成脂肪酸/脂肪アルコールエステル、例えばステアリン酸ステアリルまたはパルミチン酸セチル、および天然脂肪酸と合成C20〜C40脂肪アルコールとのエステルロウ(INCI名:C20−40 アルキルステアレート)。
【0082】
・デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサンおよび架橋されていてもよいシリコーンポリマー、例えばポリジアルキルシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサン、エトキシル化ポリジアルキルシロキサン、好ましくはジメチコンコポリオールというINCI名を持つ物質、およびアミンおよび/またはヒドロキシ基を持つポリジアルキルシロキサンから選択されるシリコーン化合物。
【0083】
脂肪化合物は、組成物全体に対して0.1〜50重量%の量、好ましくは0.1〜20重量%の量、より具体的には0.1〜15重量%の量で使用される。
【0084】
本発明の組成物は、例えば以下に挙げるような他の活性物質、助剤および添加剤を含んでもよい。
・ビタミン群A、C、EおよびFから選択されるビタミン、プロビタミン、およびビタミン前駆体、より具体的には3,4−ジデヒドロレチノール(ビタミンA2)、β−カロテン(ビタミンA1のプロビタミン)、アスコルビン酸(ビタミンC)およびパルミチン酸エステル、アスコルビン酸のグルコシドまたはリン酸エステル、トコフェロール、より具体的にはα−トコフェロールおよびそのエステル、例えば酢酸エステル、ニコチン酸エステル、リン酸エステルおよびコハク酸エステル、ならびにビタミンF、すなわち必須脂肪酸、具体的にはリノール酸、リノレン酸およびアラキドン酸。
・アラントイン。
・ビサボロール。
【0085】
・酸化防止剤、例えばイミダゾール類(例えばウロカニン酸)およびその誘導体、D,L−カルノシン、D−カルノシン、L−カルノシンおよびその誘導体(例えばアンセリン)などのペプチド、クロロゲン酸およびその誘導体、リポ酸およびその誘導体(例えばジヒドロリポ酸)、金チオグルコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール(例えばチオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、システアミン、およびそのグリコシル、N−アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチルおよびラウリル、パルミトイル、オレイル、γ−リノレイル、コレステリルおよびグリセリルエステル)およびそれらの塩、ジラウリルチオジプロピオネート、ジステアリルチオジプロピオネート、チオジプロピオン酸およびその誘導体(エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩)、およびスルホキシミン化合物(例えばブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−およびヘプタ−チオニンスルホキシミン)(極わずかな適合投与量(例えばpmolないしμmol/kg)で)、
【0086】
ならびに(金属)キレート剤(例えばα−ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン)、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、EDTA、EGTAおよびその誘導体、不飽和脂肪酸およびその誘導体(例えばγ−リノレン酸、リノール酸、オレイン酸)、葉酸およびその誘導体、ユビキノンおよびユビキノールならびにそれらの誘導体、ベンゾイン樹脂の安息香酸コニフェリル、ルチン酸およびその誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤク樹脂酸、ノルジヒドログアヤレト酸、トリヒドロキシブチロフェノン、尿酸およびその誘導体、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、亜鉛および亜鉛誘導体(例えばZnO、ZnSO4)、セレンおよびその誘導体(例えばセレンメチオニン)、スチルベンおよびその誘導体(例えばスチルベンオキシド、トランス−スチルベンオキシド)、ならびにこれらの活性物質の、酸化防止剤として適切な誘導体(塩、エステル、エーテル、糖、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ペプチドおよび脂質)。
【0087】
・セラミドおよびプソイドセラミド。
・トリテルペン、より具体的にはトリテルペン酸、例えばウルソール酸、ロスマリン酸、ベツリン酸、ボスウェリア酸およびブリオノール酸。
・カテコール類モノマー、より具体的にはカテコールおよびエピカテコール、ロイコアントシアニジン、カテコールポリマー(カテコールタンニン)ならびにガロタンニン。
・増粘剤、例えばゼラチン、植物性ガム、例えば寒天、グアーガム、アルギネート、キサンタンガム、アラビアガム、カラヤガムまたはローカストビーンガム、天然および合成粘土ならびに層状ケイ酸塩、例えばベントナイト、ヘクトライト、モンモリロナイトまたは Laponite(登録商標)、例えばポリビニルアルコールなどの完全合成親水コロイド、ならびに脂肪酸のCa、MgまたはZnセッケン。
・植物グリコシド。
・マレイン酸および乳酸などの構造剤。
・ジメチルイソソルビド。
・α−、β−およびγ−シクロデキストリン、特にレチノール安定化用。
【0088】
・溶剤、膨潤および浸透剤、例えばエタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノエチルエーテル、グリセロールおよびジエチレングリコール、カーボネート、水素カーボネート、グアニジン、尿素、ならびに第一、第二および第三ホスフェート。
・香油、組成物着色用の顔料および染料。
・pH調節剤、例えばα−およびβ−ヒドロキシカルボン酸。
・錯化剤、例えばEDTA、NTA、β−アラニン二酢酸およびホスホン酸。
・乳白剤、例えばラテックス、スチレン/PVPおよびスチレン/アシルアミドコポリマー。
・パール光沢付与剤、例えばモノステアリン酸およびジステアリン酸エチレングリコールならびにジステアリン酸PEG−3。
・噴射剤、例えばプロパン/ブタン混合物、N2O、ジメチルエーテル、CO2および空気。
【0089】
本発明の皮膚処置組成物は、液体または固体の水中油型エマルション、油中水型エマルション、多重エマルション、マイクロエマルション、PITエマルションまたはピカリングエマルション、ヒドロゲル、リポゲル、単相または多相溶液、泡状物、粉末、または医薬接着剤として適切な少なくとも1つのポリマーを含む混合物の形をとると有利である。本組成物は、無水型で、例えばオイルまたは香膏として投与することもできる。この場合は、植物油、動物油、鉱油、合成油またはそのような油の混合物を担体にすることができる。
【0090】
ある特定の態様では、本発明の組成物をマイクロエマルションとして製剤化する。本発明に関して、マイクロエマルションは、熱力学的に安定なマイクロエマルジョンだけでなく、いわゆるPITエマルションも包含すると解釈される。PITエマルションは水、油および乳化剤という三成分を含み、室温では水中油型エマルションとして存在する系である。加熱すると、これらの系は、一定の温度範囲(転相温度またはPITと呼ばれる)でマイクロエマルションを形成し、さらに加熱すると、油中水型(w/o)エマルションに変化する。冷却するとo/wエマルションが再形成されるが、これは−室温でさえ−マイクロエマルションとして、または超微粒子エマルションとして存在する(400nm未満の平均粒径、より具体的には100〜300nmの範囲の平均粒径を持つ)。本発明の目的には約200nmの平均粒径を持つマイクロエマルションまたはPITエマルションが好ましい場合がある。これらPITエマルションの詳細は、例えば雑誌Angew. Chem. 97, 655−669 (1985)などに見ることができる。
【0091】
以下、実施例によって本発明を例示するが、これらの実施例は決して本発明を限定するものではない。
【実施例】
【0092】
1. 多層皮膚モデルの研究
MMP1の阻害に関するリポソーム封入型DNA修復酵素の効果を、多層インビトロ皮膚モデルを使って調べた。この皮膚モデルは、線維芽細胞を含む真皮と角化細胞の表皮とからなるヒト皮膚等価物である。
【0093】
この多層構造は特別な培養方法で形成される。培養培地に懸濁したヒト包皮の線維芽細胞2×105個/cm2を、キトサン、コラーゲンおよびグリコサミノグリカンからなるマトリックス(Collombel, C.ら「コラーゲン、キトサンおよびグリコサミノグリカンを基礎とする生体材料、その製造方法およびヒト医学への応用(原題:Biomaterials with a base of collagen, chitosane and glycosaminoglycans, process for preparing them and their application in human medicine)」、米国特許第5,166,187号に記載のマトリックス)に、ピペットで移すことにより、まず真皮等価物(DE)を作製した。培養培地は、10%ウシ胎仔血清(FCS)、25μg/mlゲンタマイシン、100UI/mlペニシリン、1μg/mlアンフォテリシンB、50μg/mlアスコルビン酸ナトリウムおよび4mM L−グルタミンを添加したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)からなった。この培地中で、真皮等価物を、CO2/空気雰囲気(5%/95%,v/v)下に37℃、湿度90%で、培地を毎日新しくしながら、14日間培養した。
【0094】
皮膚等価物(SE)を得るために、14日齢のDE上にヒト包皮の角化細胞を200,000細胞/cm2の密度で播種し、25μg/mlゲンタマイシン、100UI/mlペニシリン、1μg/mlアンフォテリシンB、50μg/mlアスコルビン酸ナトリウム、4mM L−グルタミン、10ng/ml表皮成長因子(EGF)、0.4μg/mlヒドロコルチゾン、0.12UI/mlインスリン、10−9Mコレラ毒素、5ng/mlトランスフェリンおよび180μMアデニンを添加した60%DMEM、30%HAM F12および10%FCSからなる培地に浸漬した条件で、さらに7日間培養した。次に、皮膚等価物を、改変角化細胞培地(0.4μg/mlヒドロコルチゾンおよび0.12UI/mlインスリンを添加したDMEM−HAM F12)中、気液界面で、さらに14日間培養した。
【0095】
このモデルでは角化細胞と線維芽細胞とが互いに密接に接触していて、生体内と同様にシグナル物質を交換することができるので、通常使用される単層培養物と比較すると、このモデルの方が生体内の状況にはるかによく対応している。また、上側の皮膚層は例えばUVB線などに対してフィルター機能も果たす。
【0096】
2. リポソーム封入型フォトリアーゼによるMMP1阻害の検出
リポソーム封入型フォトリアーゼによるMMP1阻害を検出するために、まず皮膚モデルをUVB線に曝露して、ピリミジン二量体を生成させた。次に、それらをUVA線に曝露することにより、この放射線が、角化細胞DNAの修復および線維芽細胞におけるMMP1の阻害に対して効果を発揮することができるように、フォトリアーゼを活性化した。
【0097】
2.1 フォトリアーゼの活性化に必要なUVA量の決定
フォトリアーゼを活性化するには9J UVA/cm2の線量で十分であることが文献からわかっていた。使用したUVAランプの出力は1.7mW/cm2なので、フォトリアーゼ活性化線量を得るには90分の曝露時間が必要だった。
【0098】
2.2 組み合わせUVB/UVA照射後の細胞活性の評価
皮膚等価物の細胞が認容する高エネルギーUVB線の線量を決定するために、一連の予備
試験をもう一つ行なった。そのために、皮膚モデルをまず様々な線量のUVB(100mJ/cm2か
ら800mJ/cm2まで変化、すなわち使用したUVBランプの出力1.2mW/cm2で、曝露時間を83秒
から11.1分まで変化させた)に曝露し、次に9J UVA/cm2の線量に曝露した。
【0099】
曝露後に、皮膚モデルを、栄養培地中、気液界面で標準条件(37℃、5体積%CO2および湿度90%)で24時間培養した。
最後に、MTT試験(2.1.1で説明する方法)によって細胞の生存性を評価した。表1にこの生存性試験の結果を示す。無処置対照の生存性を基準(=100%)として使用し、他の全ての測定値をこれに関連づけた。
【0100】
【表1】
【0101】
上記の結果は、最高800mJ/cm2のUVBに曝露した後でも、細胞の約80%はまだ生きていることを示している。ピリミジン二量体を生成させるためまたはMMP1合成を活性化するための皮膚モデルのUVB照射には、MTT試験結果に基づいて、試験した線量の算術平均値に相当する線量360mJ UVB/cm2(=UVBへの5分間の曝露)を選択した。
【0102】
2.2.1 生存性を評価するためのMTT試験
MTT試験は細胞増殖および細胞毒性に関する情報を与える。この試験では生細胞の代謝活性が測定される。テトラゾリウム塩である3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)は生細胞内で還元され、水不溶性のホルマザン塩に変換される。そのホルマザン塩を抽出し、光度測定法によって定量する。生成するホルマザン塩の量は、被験試料中の生細胞数の尺度である。詳しい試験操作は J. Immunol. Methods 65, 55, 1983(T. Mosmann)に開示されているので、参照されたい。
【0103】
MTT溶液を調製するために、2mlのMTT溶液(濃度はリン酸緩衝食塩水(=PBS)中、1mg MTT/ml)を24穴トレーの各ウェルにピペットで分注した。皮膚モデルをそのトレーに移し、CO2/空気(5%/95%,v/v)雰囲気下に湿度90%、37℃で3時間インキュベートした。インキュベーションが完了したら、皮膚モデルを遠心管に移し、生成したホルマザン塩を、4mlの抽出剤(イソプロパノール292ml+1M HCl 8ml)により、振とう機で1.5時間抽出した。試料200μlの540nmの波長での光学密度を96穴プレートで測定した(Titerek Multiscan MCC 340, Flow Laboratories)。
【0104】
2.3 MMP1阻害の解析
フォトリアーゼを含むクリーム製剤による被照射ヒト皮膚等価物の処置が、UVBへの曝露によって誘導されるMMP1の合成を、どの程度低下させることができるかを評価するための試験を行なった。そのために、ヒト多層皮膚モデルを360mJ/cm2のUVB線量に曝露した後、0.1重量%Photosome(商標)を含むクリーム剤で処置した。対照実験では、同時にUVB照射した皮膚モデルを(b)Photosome(商標)を含まないプラセボクリーム剤で処置するか、または(c)無処置のままにしておいた。そのために、本発明のクリーム剤およびプラセボクリーム剤5μl(3.8mg/cm2に相当)を適用し、軟らかい刷毛で注意深く広げた。
【0105】
もう一つの対照実験では、皮膚モデルを曝露せず、処置も行なわなかった。次に、活性成分が確実に浸透するように、全ての皮膚等価物を、CO2/空気(5%/95%,v/v)雰囲気下に湿度90%、37℃(標準条件)で3時間インキュベートした後、9J/cm2のUVA線量に曝露してフォトリアーゼを活性化した。
【0106】
皮膚モデルを標準条件でさらに48時間インキュベートした。次に、F.M. Ausubelら編「Current Protocols in Molecular Biology」(John Wiley and Sons Inc.)の第4章、R.E. Kingstonら著「RNAの調製と解析(原題:Preparation and Analysis of RNA)」(1997)の方法によって、細胞のRNAを調製した。
【0107】
MMP1遺伝子の発現をノーザンブロット実験で解析した。MMP1のmRNAに特異的な放射性遺伝子プローブをこの目的に使用した。mRNAの産生はMMP1の合成における最初のそしてそれゆえに最も重要なステップである。したがってmRNA産生に影響を及ぼす物質は、MMP1のタンパク質量および酵素活性にも影響を及ぼす。
【0108】
18S−RNA用のプローブを使った対照実験により、匹敵する量のRNAを解析していることがわかった。ノーザンブロットシグナル強度を定量するために、オートラジオグラムをデンシトメトリーによって評価した。MMP1のシグナルを18S−RNAのシグナルに付随する値に対して標準化した。
【0109】
これらの解析方法は当業者には広く知られており、特に Brenneisen, P.ら(1996), Photochem. Photobiol. 64, 877−885および Poswig, A.ら(1999), J. Invest. Dermatol. 112, 13−18に詳述されているので、参照されたい。
【0110】
クリーム剤で処置しなかった被曝皮膚モデルの標準化MMP1シグナル値を基準(=100%)として使用し、他の皮膚モデルの値は全てこれに関連づけた(表3)。
以下の皮膚モデル試料のMMP1を評価した。
試料1:UVBに曝露、クリーム剤による処置なし
試料2:UVBに曝露+プラセボクリーム剤による処置
試料3:UVBに曝露+本発明の Photosome(商標)クリーム剤による処置
試料4:UVBへの曝露なし、クリーム剤による処置なし
【0111】
【表2】
【0112】
【表3】
【0113】
フォトリアーゼを含むクリーム製剤による皮膚モデルの処置(試料3)は、MMP1の発現を80%近く減少させた。
9J/cm2の線量に相当するUVA光に対するヒト皮膚等価物の曝露は、MMP1の有意な誘導をもたらさなかったので、測定された効果はUVBによって誘導されたMMP1合成だけに帰することができた。
これらの解析の結果は、リポソーム封入型フォトリアーゼが、UVBによって誘導されるMMP1発現を効果的に減少させる能力を持つことを示している。
【0114】
3. 他の製剤例
【表4】
【0115】
【表5−1】
【0116】
【表5−2】
【0117】
【表6】
【0118】
【表7】
【0119】
【表8】
【0120】
【表9−1】
【0121】
【表9−2】
【0122】
【表9−3】
Claims (22)
- コラーゲンの光誘発分解を阻害するための化粧用局所皮膚処置組成物におけるDNA修復酵素の使用。
- マトリックス金属プロテイナーゼMMP1の発現または活性を阻害するための化粧用局所皮膚処置組成物におけるDNA修復酵素の使用。
- コラーゲンの光誘発分解を阻害するための医薬用局所皮膚処置組成物を製造するためのDNA修復酵素の使用。
- マトリックス金属プロテイナーゼMMP1の発現または活性を阻害するための医薬用局所皮膚処置組成物を製造するためのDNA修復酵素の使用。
- フォトリアーゼをDNA修復酵素として使用する請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- T4エンドヌクレアーゼVをDNA修復酵素として使用する請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- フォトリアーゼとT4エンドヌクレアーゼVとの混合物をDNA修復酵素として使用する請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- 皮膚処置が予防的処置である請求項1〜7のいずれかに記載の使用。
- DNA修復酵素を皮膚処置組成物全体に対して1×10−6〜5×10−2重量%の量で使用する請求項1〜8のいずれかに記載の使用。
- ビタミンB群のビタミン、プロビタミンもしくはビタミン前駆体またはその誘導体および2−フラノンの誘導体から選択される少なくとも1つの物質を含む、フォトリアーゼおよび/またはT4エンドヌクレアーゼVを含む化粧用または医薬用皮膚処置組成物。
- パンテノール、パントラクトン、ニコチン酸アミドおよびビオチンから選択される少なくとも1つの物質を含む、フォトリアーゼおよび/またはT4エンドヌクレアーゼVを含む化粧用または医薬用皮膚処置組成物。
- 少なくとも1つの植物抽出物を含む、フォトリアーゼおよび/またはT4エンドヌクレアーゼVを含む化粧用または医薬用皮膚処置組成物。
- 没食子酸プロピル、プレコセン類、6−ヒドロキシ−7−メトキシ−2,2−ジメチル−1(2H)−ベンゾピラン、3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−7−メトキシ−2,2−ジメチル−1(2H)−ベンゾピランおよびその混合物から選択される他のMMP1阻害物質を少なくとも1つは含む、フォトリアーゼおよび/またはT4エンドヌクレアーゼVを含む化粧用または医薬用皮膚処置組成物。
- レチノール(ビタミンA1)とC2〜C18カルボン酸とのエステルを少なくとも1つは含む請求項10〜13のいずれかに記載の組成物。
- 少なくとも1つのイオン性界面活性剤を含む請求項10〜14のいずれかに記載の組成物。
- 8またはそれ以下のHLB値を持つ非イオン性界面活性剤を少なくとも1つは含む請求項10〜15のいずれかに記載の組成物。
- 少なくとも1つの有機または無機もしくは改質無機UVフィルタを含む請求項10〜16のいずれかに記載の組成物。
- 少なくとも1つのタンパク質加水分解物および/またはその誘導体を含む請求項10〜17のいずれかに記載の組成物。
- グリシン、セリン、スレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミン、ピログルタミン酸、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニンおよびヒスチジン、ならびにこれらのアミノ酸の亜鉛塩および酸付加塩から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む請求項10〜18のいずれかに記載の組成物。
- 少なくとも1つの単糖、オリゴ糖もしくは多糖および/またはその誘導体を含む請求項10〜19のいずれかに記載の組成物。
- 少なくとも1つの薄膜形成性および/またはエマルション安定化および/または増粘性および/または接着性ポリマーを含む請求項10〜20のいずれかに記載の組成物。
- 老化皮膚の弾性低下およびシワを減少させるための局所皮膚処置組成物または老化防止組成物としての請求項10〜21のいずれかに記載の組成物の使用。
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