WO2019208807A1 - 芳香族ニトリル化合物の製造方法 - Google Patents

芳香族ニトリル化合物の製造方法 Download PDF

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carboxylic acid
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正樹 長濱
秀貴 大宮
大樹 尾門
裕次 谷池
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株式会社エーピーアイ コーポレーション
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    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/194—Radicals derived from thio- or thiono carboxylic acids

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing aromatic nitrile compounds, preferably 2-naphthyllacetonitrile useful as raw materials for synthesis of various pharmaceuticals, agricultural chemicals and chemical products, and intermediates for synthesis.
  • the present invention is useful as a raw material for synthesis and an intermediate for synthesis of the aromatic nitrile compound of the present invention, and as an aromatic useful as a raw material for synthesis of various pharmaceuticals, agricultural chemicals and chemical products, and an intermediate for synthesis.
  • the present invention relates to a method for producing a carboxylic acid compound, preferably 2-Naphthaleneacetic acid.
  • 2-Naphthylacetonitrile is useful as a raw material for synthesis of various pharmaceuticals, agricultural chemicals and chemical products, and as an intermediate for synthesis.
  • Aromatic nitrile compounds having a chemical structure similar to 2-naphthylacetonitrile are also expected to be used as raw materials for synthesis of various pharmaceuticals, agricultural chemicals and chemical products, and intermediates for synthesis.
  • 2-naphthylacetonitrile is depression (eg, major depressive disorder, bipolar disease), fibromyalgia, pain (eg, neuropathic pain), sleep disorder, attention deficit disorder (ADD), attention deficit activity Disability (ADHD), restless leg syndrome, schizophrenia, anxiety, obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, seasonal affective disorder (SAD), premenstrual ataxia, neurodegenerative diseases (eg, Parkinson's disease, Alzheimer's) Diseases), CNS diseases such as urinary incontinence and irritable bowel syndrome (IBS), drugs used for the prevention and treatment of diabetes, erythropoietin (EPO) inducer, calcium antagonist, histamine receptor antagonist, tachykinin receptor antagonist , Pharmaceuticals such as 12-lipoxygenase inhibitor, protein kinase C (PKC) inhibitor, PDEIV inhibitor Synthetic raw materials, are useful as intermediates for the synthesis.
  • depression eg, major depressive disorder, bipolar disease
  • 2-naphthylacetonitrile is described in (1R, 5S) -1- (naphthalen-2-yl) -3-azabicyclo [3.1.0] in Patent Document 1, Patent Document 2, and Patent Document 3. It can be suitably used as a raw material / intermediate for the production of hexane.
  • 2-naphthylacetonitrile for example, 2-methylnaphthalene is brominated to obtain 2- (bromomethyl) naphthalene, which is reacted with sodium cyanide (Patent Document 4) or 2′- A method is known in which acetonaphthone is reacted with iodic acid or titanium tetranitrate and trimethoxymethane to obtain 2-naphthylacetonitrile (Non-patent Document 1).
  • these methods are not preferred as industrial production methods from the viewpoints of low yield, generation of by-products, insufficient progress of reaction, exothermic reaction, and use of highly toxic compounds. .
  • Patent Document 5 Non-Patent Document 3, Non-Patent Document 4, etc.
  • these methods are also required to be further improved as industrial production methods from the viewpoints of low yield, a large amount of by-products, and insufficient reaction.
  • Non-Patent Document 5 Non-Patent Document 6, Non-Patent Document 7, Non-Patent Document 8, etc.
  • these methods do not provide a sufficient yield, and since sulfur is used in the Wilgelot reaction, it is considered that the produced aromatic carboxylic acid contains a large amount of sulfur. There is a need for further improvements.
  • the present invention provides a method for producing an aromatic nitrile compound and an aromatic carboxylic acid compound that are industrially, safely, inexpensively, highly efficient and highly pure.
  • the present inventors have used an aromatic ketone compound such as 2'-acetonaphthone, which is relatively inexpensive and versatile, by utilizing the Willgerodt rearrangement and aromatic carboxylic acid.
  • an aromatic ketone compound such as 2'-acetonaphthone
  • the present invention has been achieved.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • General formula (1) characterized by containing the following step 1 and step 2 Np-R 5 -CN (1)
  • Np represents an optionally substituted naphthyl group
  • R 5 represents an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Step 1 General formula (2) Np-CO-R 1 (2)
  • Np has the same meaning as described above, and R 1 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the compound represented by general formula (3) obtained by reacting Wilgerott in the presence of an additive as necessary Np—R 5 —C ( ⁇ X) —NR 3 R 4 (3)
  • Np and R 5 are as defined above, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R 3 and R 4 each independently represents a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • An optionally substituted alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a hydrogen atom, and R 3 and R 4 may be bonded to form a ring.
  • the compound represented by general formula (4) is characterized by neutralizing after hydrolysis.
  • Np—R 5 —COOH (4) (In general formula (4), Np and R 5 are as defined above.)
  • R 6 SO 2 R 7 (7) (In general formula (7), R 6 and R 7 each independently represents a chlorine atom, a hydroxyl group, an amino group, an isocyanate group or a p-tolyl group.) A step of reacting with a compound represented by formula (1) to obtain a nitrile compound represented by the general formula (1).
  • Step 2B-1 The carboxylic acid compound represented by the general formula (4) is a halogenated agent and a compound represented by the general formula (7) in an organic solvent at 80 ° C. to 180 ° C. in the presence of a catalyst as necessary.
  • Step 2B-2 A reaction raw material 1 in which a carboxylic acid compound represented by the general formula (4), a halogenating agent, a first organic solvent, and a catalyst as necessary are mixed; a compound represented by the general formula (7); A step of reacting the reaction raw material 2 mixed with the second organic solvent at 80 ° C. to 180 ° C. to obtain a nitrile compound represented by the general formula (1).
  • Np—R 5 —CONH 2 (5) (In general formula (5), Np and R 5 are as defined above.)
  • general formula (6) Np—R 5 —CONHOH (6) (In General Formula (6), Np and R 5 are as defined above.)
  • Step 2B General formula (4) Np—R 5 —COOH (4) (In general formula (4), Np and R 5 are as defined above.)
  • R 6 SO 2 R 7 (7) In general formula (7), R 6 and R 7 each independently represents a chlorine atom, a hydroxyl group, an amino group, an isocyanate group or a p-tolyl group.)
  • Step 2B-1 The carboxylic acid compound represented by the general formula (4) is a halogenated agent and a compound represented by the general formula (7) in an organic solvent at 80 ° C. to 180 ° C. in the presence of a catalyst as necessary.
  • Step 2B-2 A reaction raw material 1 in which a carboxylic acid compound represented by the general formula (4), a halogenating agent, a first organic solvent, and a catalyst as necessary are mixed; a compound represented by the general formula (7); A step of reacting the reaction raw material 2 mixed with the second organic solvent at 80 ° C. to 180 ° C. to obtain a nitrile compound represented by the general formula (1).
  • Np-CO-R 1 (2) (In the general formula (2), Np represents an optionally substituted naphthyl group, and R 1 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.)
  • the compound represented by general formula (3) obtained by reacting Wilgerott in the presence of an additive as necessary Np—R 5 —C ( ⁇ X) —NR 3 R 4 (3)
  • Np has the same meaning as described above, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, R 5 represents an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, and R 3 and R 4 are each independently selected.
  • the compound represented by general formula (4) is characterized by neutralizing after hydrolysis.
  • Np—R 5 —COOH (4) In general formula (4), Np and R 5 are as defined above.
  • aromatic nitrile compounds such as 2-naphthylacetonitrile and aromatic carboxylic acid compounds such as 2-naphthylacetate, which are useful as raw materials for synthesis of various pharmaceuticals, agricultural chemicals and chemical products, and intermediates for synthesis,
  • aromatic nitrile compound such as 2-naphthylacetonitrile
  • aromatic carboxylic acid compounds such as 2-naphthylacetate
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of HPLC analysis of crude crystals of the carboxylic acid compound obtained in Example 1.
  • FIG. FIG. 2 is a diagram showing the results of HPLC analysis of the fine crystal of the carboxylic acid compound obtained in Example 1.
  • FIG. 3 is a diagram showing 1 H-NMR measurement results of a refined crystal of the carboxylic acid compound obtained in Example 1.
  • 4 is a diagram showing the results of HPLC analysis of the carboxylic acid compound obtained in Example 2.
  • FIG. FIG. 5 is a diagram showing 1 H-NMR measurement results of the carboxylic acid compound obtained in Example 2.
  • FIG. 6 is a diagram showing the results of HPLC analysis of the amide compound obtained in Example 4.
  • FIG. 7 is a diagram showing the results of HPLC analysis of the nitrile compound obtained in Example 4.
  • FIG. 8 is a diagram showing the results of HPLC analysis of the nitrile compound obtained in Example 5.
  • FIG. 9 is a diagram showing 1 H-NMR measurement results of the nitrile compound obtained
  • Np is particularly preferably a 2-naphthyl group.
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 1 is preferably an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, and particularly preferably a methyl group.
  • R 3 and R 4 each independently represents a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a hydrogen atom, which may have a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom. Show. R 3 and R 4 may be bonded to form a ring.
  • Step 1 hydrolyzes the amide compound represented by the general formula (3) obtained by subjecting the compound represented by the general formula (2) to the Wilgerott reaction in the presence of an additive as necessary.
  • the carboxylic acid compound represented by the general formula (4) is obtained by neutralization.
  • the Wilgerott reaction means the Willgerott reaction and the Willgerott-Kindler reaction.
  • 2′-acetonaphthone is particularly preferable.
  • a sulfur compound such as sodium sulfide (Na 2 S ⁇ 9H 2 O) or ammonium sulfide ((NH 4 ) 2 S) is allowed to act on the compound represented by the general formula (2) under heating. Can be done.
  • a sulfur compound may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types by arbitrary combinations and a ratio.
  • the reaction can be carried out in the presence of an aqueous solvent such as water.
  • the amount of the sulfur compound used is not particularly limited as long as it is an amount effective for the Wilgelot reaction of the compound represented by the general formula (2).
  • the amount of the sulfur compound to be used is generally 1 mol-5 mol, preferably 1 mol-3 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (2).
  • the Wilgelot reaction of the present invention can be carried out by reacting the compound represented by the general formula (2) with sulfur and a secondary amine such as dialkylamine or morpholine under heating (Wilgelott). ⁇ Kindler reaction).
  • the amount of sulfur used is not particularly limited as long as it is an amount effective for the Wilgelot-Kindler reaction of the compound represented by the general formula (2).
  • the amount of sulfur used is usually 1 mol to 5 mol, preferably 1 mol to 3 mol, relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (2).
  • As the secondary amine, morpholine is preferred for industrial production because the reaction without solvent can be efficiently performed.
  • additives When performing the Wilgelot reaction, additives may be used as necessary.
  • the additive include dehydrating agents such as zeolite, molecular sieves, magnesium sulfate, and sodium sulfate.
  • dehydrating agents such as zeolite, molecular sieves, magnesium sulfate, and sodium sulfate.
  • One type of dehydrating agent may be used alone, or two or more types may be used in any combination and ratio.
  • the amount of the dehydrating agent to be used is generally 1 mol-5 mol, preferably 1.5 mol-4 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (2).
  • the additive examples include organic acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, and trifluoroacetic acid.
  • An organic acid may be used individually by 1 type, and may be used 2 or more types by arbitrary combinations and ratios.
  • p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid are particularly preferable.
  • the production of the thiocarbamate compound represented by is suppressed, and the reaction can proceed efficiently.
  • the amount of the organic acid used is usually 0.01 mol to 5 mol, preferably 0.05 mol to 3 mol, relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (2).
  • the reaction may be performed while dehydrating by distillation.
  • the amide compound represented by the general formula (3) obtained by the Wilgelot reaction may be subjected to hydrolysis after being separated from the reaction system, or may be subjected to the next hydrolysis without being separated.
  • the amide compound represented by the general formula (3) is hydrolyzed with a base.
  • the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; calcium carbonate and the like.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide are preferably used because of cost and availability.
  • a base may be used individually by 1 type and may use 2 or more types by arbitrary combinations and a ratio.
  • the amount of the base used is not particularly limited as long as it is an amount effective for hydrolyzing the amide compound represented by the general formula (3).
  • the amount of the base used is preferably 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 5 mol, relative to 1 mol of the amide compound represented by the general formula (3).
  • the hydrolysis may be carried out without a solvent or in a solvent such as water, but it is preferably carried out in a solvent from the viewpoint of excellent stirring properties and uniformity.
  • the hydrolysis temperature is not particularly limited as long as the hydrolysis proceeds.
  • the hydrolysis temperature is usually 80 ° C. to 115 ° C., preferably 85 ° C. to 110 ° C. Hydrolysis is usually performed at normal pressure.
  • a reaction product (for example, sodium 2-naphthyl acetate) obtained by hydrolysis is neutralized to obtain a carboxylic acid compound represented by the general formula (4).
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or hydrobromic acid can be used.
  • An acid may be used individually by 1 type and may use 2 or more types by arbitrary combinations and a ratio. From the viewpoint of reaction efficiency and cost, hydrochloric acid is preferred industrially.
  • the amount of the acid used is not particularly limited as long as it is an amount effective for neutralization.
  • the amount of the acid used is preferably 1 mol to 20 mol, preferably 3 mol to 10 mol, based on 1 mol of the reaction product obtained by hydrolysis.
  • the pH at the end of neutralization is usually between 0 and 5.
  • the temperature of neutralization is not particularly limited as long as neutralization proceeds.
  • the neutralization temperature is usually 10 ° C. to 80 ° C., preferably 20 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction product obtained by neutralization may be washed once or a plurality of times with an appropriate washing solution such as water or an aqueous solution.
  • the carboxylic acid compound represented by the general formula (4) can be extracted and recovered from the reaction product obtained by neutralization using an organic solvent.
  • an organic solvent the hydrocarbon solvent which can melt
  • the hydrocarbon solvent include alicyclic hydrocarbon solvents such as cyclohexane and methylcyclohexane; benzene, toluene, xylene, mesitylene, ethylbenzene, tert-butylbenzene, trifluoromethylbenzene, nitrobenzene, chlorobenzene, chlorotoluene, and bromobenzene.
  • the reaction product obtained usually contains several mol% or more of sulfur.
  • Sulfur is an impurity for the carboxylic acid compound represented by the general formula (4), which is the object of Step 1, and when a chemical reaction or the like is performed using the carboxylic acid compound represented by the general formula (4) as a raw material. In order to reduce the reaction efficiency, it is preferable to remove as much as possible.
  • the hydrolysis is brought into contact with a hydrocarbon solvent, the hydrocarbon solvent is present during the neutralization, or the reaction product obtained by the neutralization is brought into contact with the hydrocarbon solvent.
  • the sulfur content of the carboxylic acid compound represented by the general formula (4) obtained in step 1 can be reduced.
  • the hydrocarbon solvent When contacting with a hydrocarbon solvent after the hydrolysis, the hydrocarbon solvent is added to the reaction product obtained by the hydrolysis reaction, or the reaction product obtained by the hydrolysis reaction is added to the hydrocarbon solvent. To do. In this case, water or an aqueous solution may be added as necessary.
  • the hydrocarbon solvent is usually 1 to 20 volume times, preferably 1.5 to 10 volume times, particularly preferably 3 to 5 volume times with respect to the carboxylic acid compound represented by the general formula (4). Use twice the capacity.
  • the contacting temperature is usually 50 ° C. to 90 ° C., preferably 60 ° C. to 80 ° C.
  • the contact time is usually 10 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • the hydrocarbon solvent layer is removed by liquid separation or the like, and the aqueous layer containing the reaction product obtained by the hydrolysis reaction is subjected to a neutralization reaction.
  • a hydrocarbon solvent When a hydrocarbon solvent is present during the neutralization, an acid and a hydrocarbon solvent are added to the reaction product obtained by the hydrolysis reaction, or a mixture of the acid and the hydrocarbon solvent is obtained by the hydrolysis reaction.
  • the reaction product is added to carry out a neutralization reaction.
  • water or an aqueous solution may be added as necessary.
  • the hydrocarbon solvent is usually 1 to 30 volume times, preferably 3 to 20 volume times, particularly preferably 5 to 15 volume times with respect to the carboxylic acid compound represented by the general formula (4). use.
  • the aqueous layer is removed by liquid separation or the like to obtain an organic layer containing the carboxylic acid compound represented by the general formula (4).
  • the obtained organic layer may be washed once or a plurality of times with an appropriate washing solution such as water or an aqueous solution.
  • the hydrocarbon solvent is usually 1 to 20 volume times, preferably 1.5 to 10 volume times, particularly preferably 3 to 5 volume times with respect to the carboxylic acid compound represented by the general formula (4). Use twice the capacity.
  • the contacting temperature is usually 50 ° C. to 90 ° C., preferably 60 ° C. to 80 ° C.
  • the contact time is usually 10 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • the contact is preferably performed under acidic conditions of pH 3 or less, preferably pH 2 or less. Then, an aqueous layer is removed by liquid separation etc. and the organic layer containing the carboxylic acid compound represented by General formula (4) is obtained.
  • the obtained organic layer may be washed once or a plurality of times with an appropriate washing solution such as water or an aqueous solution. By concentrating the obtained organic layer as needed and cooling, the carboxylic acid compound represented by the general formula (4) can be precipitated and recovered as a solid.
  • the carboxylic acid compound represented by the general formula (4) obtained by contacting with a hydrocarbon solvent in Step 1 of the present invention has a sulfur content of 0.001 mol% to 1 mol%. Further, it is preferably a high quality product having a purity of 0.001 mol% to 0.5 mol% and a purity of 98 mol% or more, preferably 99 mol% or more.
  • the carboxylic acid compound represented by the general formula (4) obtained in the step 1 is useful as a synthetic raw material for various industrial products and pharmaceuticals, and an intermediate for synthesis, and is used for the step 2 of the present invention. Can do.
  • Step 2 is a step of obtaining the nitrile compound represented by the general formula (1) from the carboxylic acid compound represented by the general formula (4).
  • Step 2 may be any of the following step 2A or step 2B.
  • the carboxylic acid compound represented by the general formula (4) a commercially available product or a product obtained in Step 1 can be used.
  • the carboxylic acid compound represented by the general formula (4) 2-naphthylacetic acid is particularly preferable.
  • Step 2A is a general product obtained by reacting the carboxylic acid compound represented by the general formula (4) with a halogenating agent in an organic solvent in the presence of a catalyst, if necessary, and further with an amidating agent.
  • the amide compound represented by formula (5) or general formula (6) is reacted with a dehydrating agent to obtain the nitrile compound represented by general formula (1).
  • the carboxylic acid compound represented by the general formula (4) is reacted with a halogenating agent in the presence of a catalyst as necessary (acid halogenation).
  • the halogenating agent is not particularly limited as long as it can halogenate the carboxylic acid compound represented by the general formula (4).
  • a chlorinating agent and a brominating agent are preferable, and a chlorinating agent is more preferable.
  • chlorinating agent examples include thionyl chloride, oxalyl chloride, sulfuryl chloride, phosphoryl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, and the like
  • brominating agent examples include thionyl bromide, phosphorus tribromide, and the like.
  • One of these halogenating agents may be used alone, or two or more thereof may be used in any combination and ratio.
  • thionyl chloride phosphoryl chloride, phosphorus pentachloride, thionyl bromide, and phosphorus tribromide are preferable from the viewpoints of cost, versatility, reactivity, and the like, and thionyl chloride is particularly preferable.
  • the amount of the halogenating agent to be used is not particularly limited as long as it is an amount effective for acid halogenation, but is preferably 1 mol to 5 mol, more preferably, with respect to 1 mol of the carboxylic acid compound represented by the general formula (4).
  • the amount is 1 mol to 3 mol, particularly preferably 1 mol to 2 mol.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include ester solvents, ether solvents, ketone solvents, nitrile solvents, amide solvents, sulfoxide solvents, hydrocarbon solvents, and basic organic solvents.
  • One organic solvent may be used alone, or two or more organic solvents may be used in any combination and ratio.
  • hydrocarbon solvents are preferred among these, and alicyclic hydrocarbon solvents such as cyclohexane and methylcyclohexane; benzene, toluene, xylene, mesitylene, ethylbenzene, tert-butylbenzene, trifluoromethylbenzene, nitrobenzene, Aromatic hydrocarbon solvents such as chlorobenzene, chlorotoluene and bromobenzene are preferred. In particular, toluene, xylene, and chlorobenzene are preferable from the viewpoints of cost, versatility, reactivity, and the like. A catalyst may be present to accelerate the reaction during the acid halogenation.
  • the catalyst is not particularly limited as long as it promotes the reaction between the carboxylic acid compound represented by the general formula (4) and the halogenating agent.
  • the catalyst include N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide and the like, and N, N-dimethylformamide is particularly preferable.
  • the amount of the catalyst used is not particularly limited as long as it is an amount effective to function as a catalyst.
  • the amount of the catalyst used is preferably 0.0001 mol to 1 mol, particularly preferably 0.001 mol to 0.1 mol, relative to 1 mol of the carboxylic acid compound represented by the general formula (4).
  • the temperature of the acid halogenation reaction is usually 20 ° C.
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the progress of the reaction, and is usually 0.5 to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the reaction is usually carried out at normal pressure.
  • the obtained acid halogenation reaction solution can be directly used in the next amidation step.
  • the acid halogenated reaction solution obtained as described above is reacted with an amidating agent to obtain an amide compound represented by the general formula (5) or the general formula (6).
  • the amidating agent include ammonia (gas, aqueous solution) and hydroxyamine.
  • ammonia gas, aqueous solution
  • ammonia gas, aqueous solution
  • an amide compound represented by the general formula (5) is obtained
  • hydroxyamine is used
  • an amide compound represented by the general formula (6) is obtained.
  • the amount of the amidating agent used is not particularly limited as long as it can be amidated, but from the viewpoint of cost, reactivity, etc., it is preferably 1 mol to 1 mol relative to 1 mol of the carboxylic acid compound represented by the general formula (4). 20 mol, preferably 2 to 10 mol.
  • an amidating agent may be added to the acid halogenation reaction solution, or the acid halogenation reaction solution may be added to the amidating agent.
  • a solvent such as water or an organic solvent that does not inhibit the amidation reaction may be present.
  • the temperature of the amidation reaction is usually 20 ° C. to 60 ° C., preferably 30 ° C. to 50 ° C. from the viewpoint of productivity and the like.
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the progress of the reaction, and is usually 0.5 to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the reaction is usually carried out at normal pressure.
  • ammonia gas may be purged and supplied to the gas phase part of the reaction vessel, or the reaction vessel may be supplied after being decompressed with ammonia gas. Alternatively, ammonia gas may be bubbled into the reaction solution and supplied.
  • the temperature is usually 10 ° C. to 80 ° C., preferably 20 ° C. to 70 ° C. from the viewpoint of productivity and the like.
  • ammonia gas as an amidating agent
  • ammonia gas it is preferable to reduce ammonia gas contained in the amidation reaction liquid obtained by amidation before the reaction with the dehydrating agent.
  • the usage-amount of the dehydrating agent used next can be reduced, and the improvement of operativity, the production
  • the method for reducing the ammonia gas contained in the reaction solution include heating the reaction solution, purging the gas phase portion in the reaction vessel with nitrogen, and setting the inside of the reaction vessel under reduced pressure.
  • the amide compound represented by the general formula (5) or the general formula (6) may be directly subjected to a reaction with a dehydrating agent, or may be subjected to a reaction with a dehydrating agent after isolation and purification once. May be.
  • the dehydrating agent include a phosphorus-based dehydrating agent, a chlorine-based dehydrating agent, and a nitrogen-based dehydrating agent.
  • diphosphorus pentoxide polyphosphoric acid, phosphorus pentachloride, thionyl chloride, phosphoryl chloride, acetyl chloride, tosyl chloride, cyanuric chloride, benzene sulfonic acid chloride, oxalyl chloride, phosphorus tribromide and the like. It is done.
  • One type of dehydrating agent may be used alone, or two or more types may be used in any combination and ratio.
  • diphosphorus pentoxide, phosphoryl chloride, cyanuric chloride, and phosphorus tribromide are preferable from the viewpoints of cost, reactivity, and the like.
  • the amount of the dehydrating agent to be used is not particularly limited as long as it can be dehydrated and cyanated, but from the viewpoint of cost, reactivity, etc., preferably 0.1 mol to 10 mol, preferably 0.5 mol, relative to 1 mol of the amide compound. ⁇ 10 mol.
  • the dehydrating agent may be added to the amidating reaction solution, or the amidating reaction solution may be added to the dehydrating agent.
  • a solvent such as water or an organic solvent that does not inhibit the dehydration cyanation reaction may be present.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C. to 120 ° C., preferably 50 ° C. to 110 ° C., particularly preferably 70 ° C. to 100 ° C. from the viewpoint of productivity and the like.
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the progress of the reaction, and is usually 0.5 hours to 10 hours, preferably 1 hour to 8 hours.
  • the reaction is usually carried out at normal pressure.
  • the nitrile compound represented by the general formula (1) thus obtained can be extracted and recovered from the dehydration cyanation reaction product using an organic solvent.
  • an organic solvent for example, toluene, ethyl acetate, tert-butyl methyl ether, etc.
  • the nitrile compound represented by the general formula (1) can be deposited and recovered as a solid by cooling after performing washing, separation of the aqueous layer, concentration, and the like.
  • the amide compound represented by the general formula (5) or the general formula (6) has high crystallinity, a high-purity amide compound can be easily isolated and recovered. Moreover, by using the high purity amide compound, a high purity and high quality nitrile compound represented by the general formula (1) can be obtained.
  • step 2B the carboxylic acid compound represented by the general formula (4) is converted into a halogenating agent and the following general formula (7) in an organic solvent in the presence of a catalyst as necessary.
  • R 6 SO 2 R 7 (7) In which the nitrile compound represented by the general formula (1) is obtained.
  • the compound represented by the general formula (7) sulfamide, sulfamic acid, and chlorosulfonyl isocyanate are particularly preferable.
  • the target nitrile compound represented by the general formula (1) can be purified by crystallization using an organic solvent such as toluene or heptane.
  • the said nitrile compound can be precipitated as a crystal
  • Step 2B is industrially preferable because it can be carried out in one reactor.
  • a high-quality nitrile compound represented by the general formula (1) having a purity (HPLC) of preferably 98 Area% or more, particularly preferably 99 Area% or more can be obtained.
  • Step 2B may specifically be either step 2B-1 or step 2B-2 below.
  • Step 2B-1 comprises the step of converting the carboxylic acid compound represented by the general formula (4) into the halogenating agent and the general formula (7) at 80 ° C. to 180 ° C. in an organic solvent, if necessary in the presence of a catalyst.
  • the halogenating agent is not particularly limited as long as it can halogenate the carboxylic acid compound represented by the general formula (4).
  • a chlorinating agent and a brominating agent are preferable, and a chlorinating agent is more preferable.
  • chlorinating agent examples include thionyl chloride, oxalyl chloride, sulfuryl chloride, phosphoryl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, and the like
  • brominating agent examples include thionyl bromide, phosphorus tribromide, and the like.
  • One of these halogenating agents may be used alone, or two or more thereof may be used in any combination and ratio.
  • thionyl chloride phosphoryl chloride, phosphorus pentachloride, thionyl bromide, and phosphorus tribromide are preferable from the viewpoints of cost, versatility, reactivity, and the like, and thionyl chloride is particularly preferable.
  • the amount of the halogenating agent used is not particularly limited as long as it is an amount capable of halogenating the carboxylic acid compound represented by the general formula (4), but in order to sufficiently halogenate the carboxylic acid compound, It is preferable to use 1 mol or more with respect to 1 mol of the acid compound.
  • the amount of the halogenating agent used is 1 mol to 3 mol, more preferably 1.02 mol to 2 mol, and particularly preferably 1.05 mol to 1.5 mol with respect to 1 mol of the carboxylic acid compound.
  • the halogenating agent is preferably used slightly more than the theoretical amount.
  • the amount of the compound represented by the general formula (7) is used by the general formula (8) generated by the reaction of the carboxylic acid compound represented by the general formula (4) and the halogenating agent.
  • Np-R 5 -COZ (8) (In General Formula (8), Z represents a halogen atom, and Np and R 5 have the same definitions as above.) If it is the quantity which can cyanate the acid halogen compound represented by these, it will not specifically limit. Usually, it is preferable to use 1 mol or more per 1 mol of the acid halogen compound.
  • the amount of the compound represented by the general formula (7) is 1 mol to 3 mol, more preferably 1.02 mol to 2 mol, particularly preferably 1.05 mol to 1.5 mol, with respect to 1 mol of the carboxylic acid compound. .
  • the amount of the compound represented by the general formula (7) is preferably larger than the amount of the halogenating agent.
  • the amount of the compound represented by the general formula (7) is 2% to 20%, preferably 5% to 15% more than the amount of the halogenating agent.
  • the target nitrile compound represented by the general formula (1) can be obtained in a high yield.
  • the amount of the compound represented by the general formula (7) is less than the amount of the halogenating agent, many by-products are produced, and the yield of the target nitrile compound may be reduced.
  • the usage-amount of the compound represented by the said General formula (7) is the same as the usage-amount of a halogenating agent, there exists a possibility that reaction cannot fully advance.
  • a catalyst may be present to promote the reaction.
  • the catalyst is not particularly limited as long as it promotes the reaction in Step 2B-1.
  • Examples of the catalyst include N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide and the like, and N, N-dimethylformamide is particularly preferable.
  • the amount of the catalyst used is not particularly limited as long as it is an amount effective to function as a catalyst.
  • the amount of the catalyst used is preferably 0.0001 mol to 1 mol, preferably 0.001 mol to 0.1 mol, with respect to 1 mol of the carboxylic acid compound represented by the general formula (4).
  • the organic solvent is not particularly limited as long as the reaction in Step 2B-1 proceeds.
  • organic solvent examples include ester solvents, ether solvents, ketone solvents, nitrile solvents, amide solvents, sulfoxide solvents, sulfone solvents, hydrocarbon solvents, and basic organic solvents.
  • ester solvents examples include acetates such as ethyl acetate, propyl acetate, and butyl acetate.
  • ether solvent examples include chain ethers such as diethyl ether, di-n-butyl ether, diisopropyl ether and tert-butyl methyl ether; and cyclic ethers such as cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran and dioxane. it can.
  • chain ethers such as diethyl ether, di-n-butyl ether, diisopropyl ether and tert-butyl methyl ether
  • cyclic ethers such as cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran and dioxane.
  • ketone solvent aliphatic ketones, such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone, can be used, for example.
  • nitrile solvent for example, aliphatic nitriles such as acetonitrile, propanonitrile, butyronitrile, isobutyronitrile, valeronitrile, and isovaleronitrile; aromatic nitriles such as benzonitrile can be used.
  • amide solvent for example, an aprotic amide such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone and the like can be used.
  • sulfoxide solvent for example, aprotic sulfoxide such as dimethyl sulfoxide can be used.
  • sulfone solvent for example, aprotic sulfone such as ethyl methyl sulfone, ethyl isopropyl sulfone, 3-methyl sulfolane, sulfolane and the like can be used.
  • hydrocarbon solvent aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, heptane, and cycloheptane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene can be used.
  • basic organic solvent for example, pyridine solvents such as pyridine, 2-methylpyridine, 3-methylpyridine, 4-methylpyridine, 2,6-dimethylpyridine and the like can be used.
  • the amount of the organic solvent used is usually 1 L or more with respect to 1 kg of the carboxylic acid compound represented by the general formula (4), preferably 2 L or more, more preferably 3 L or more from the viewpoint of operability, etc. From the viewpoints of operability, productivity, cost, etc., it is usually 50 L or less, preferably 20 L or less, more preferably 10 L or less, still more preferably 4.5 L or less, and particularly preferably 4 L or less.
  • a sulfone solvent is preferably used as the organic solvent from the viewpoint of reactivity, productivity, and the like, and in particular, sulfolane is preferably used because the yield of the target nitrile compound is improved.
  • the sulfone solvent is preferably used alone, but may be used in combination with other organic solvents at an arbitrary ratio.
  • the reaction temperature with the halogenating agent may vary depending on the organic solvent or catalyst used, but the lower limit is usually 80 ° C. or higher, preferably 85 ° C. or higher, particularly preferably 90 ° C. or higher, from the viewpoint of quality, reactivity, etc.
  • the upper limit is usually 180 ° C. or lower, preferably 150 ° C. or lower, particularly preferably 120 ° C. or lower, from the viewpoints of quality, reactivity, cost, and the like. If the reaction temperature is too low, the progress of the reaction may be slow and productivity may be reduced.
  • reaction temperature is too high, by-products may be generated and the quality of the target nitrile compound may be reduced.
  • the reaction time may vary depending on the organic solvent used, the catalyst, and the like, but can be appropriately selected depending on the progress of the reaction, and is usually 0.5 to 30 hours, preferably 1 to 15 hours.
  • the pressure during the reaction is usually atmospheric pressure.
  • the temperature is raised to 80 ° C. to 180 ° C. after mixing the catalyst.
  • the carboxylic acid compound represented by the general formula (4), the halogenating agent, the compound represented by the general formula (7), an organic solvent, And mixing a catalyst as needed is mentioned.
  • at 20 ° C. to 70 ° C. the carboxylic acid compound represented by the general formula (4), the halogenating agent, the compound represented by the general formula (7), an organic solvent, and as necessary Accordingly, the temperature is raised to 80 ° C. to 180 ° C. after mixing the catalyst.
  • 80 ° C. to 180 ° C. the carboxylic acid compound represented by the general formula (4), the halogenating agent, the compound represented by the general formula (7), an organic solvent, And mixing a catalyst as needed is mentioned.
  • Step 2B-2 includes a reaction raw material 1 in which the carboxylic acid compound represented by the general formula (4), the halogenating agent, the first organic solvent, and a catalyst as necessary are mixed, and the general formula (7).
  • the reaction raw material 2 in which the compound represented by the formula and the second organic solvent are mixed is reacted at 80 ° C. to 180 ° C. to obtain the nitrile compound represented by the general formula (1).
  • Examples of the halogenating agent and the compound represented by the general formula (7) include the same compounds as those in Step 2B-1.
  • the amount of the halogenating agent used is usually preferably 1 mol or more per 1 mol of the carboxylic acid compound represented by the general formula (4). Moreover, it is preferable to set it as 3 mol or less with respect to 1 mol of the said carboxylic acid compounds from viewpoints, such as cost and productivity.
  • the amount of the halogenating agent to be used is preferably 1.02 mol to 2 mol, particularly preferably 1.05 mol to 1.5 mol, per 1 mol of the carboxylic acid compound. In order to complete the reaction, the halogenating agent is preferably used slightly more than the theoretical amount.
  • the amount of the compound represented by the general formula (7) is usually preferably 1 mol or more with respect to 1 mol of the carboxylic acid compound represented by the general formula (4).
  • the amount of the compound represented by the general formula (7) to be used is 1 mol-5 mol, more preferably 1.02 mol-3 mol, particularly preferably 1.05 mol-2 mol, with respect to 1 mol of the carboxylic acid compound.
  • the amount of the compound represented by the general formula (7) is larger than the amount of the halogenating agent. From the viewpoints of effect and cost, it is preferable that the amount of the compound represented by the general formula (7) is 2% to 20%, preferably 5% to 15% more than the amount of the halogenating agent. Thereby, the target nitrile compound represented by the general formula (1) can be obtained in a high yield. When the amount of the compound represented by the general formula (7) is less than the amount of the halogenating agent, many by-products are produced, and the yield of the target nitrile compound may be reduced. Moreover, when the usage-amount of the compound represented by the said General formula (7) is the same as the usage-amount of a halogenating agent, there exists a possibility that reaction cannot fully advance.
  • the first organic solvent is not particularly limited as long as the reaction in Step 2B-2 proceeds.
  • the organic solvent include ester solvents, ether solvents, ketone solvents, nitrile solvents, amide solvents, sulfoxide solvents, sulfone solvents, hydrocarbon solvents, and basic organic solvents.
  • One of these organic solvents may be used alone, or two or more thereof may be used in any combination and ratio.
  • ester solvents that can be used include acetates such as ethyl acetate, propyl acetate, and butyl acetate.
  • ether solvent examples include chain ethers such as diethyl ether, di-n-butyl ether, diisopropyl ether and tert-butyl methyl ether; and cyclic ethers such as cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran and dioxane. it can.
  • chain ethers such as diethyl ether, di-n-butyl ether, diisopropyl ether and tert-butyl methyl ether
  • cyclic ethers such as cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran and dioxane.
  • ketone solvent aliphatic ketones, such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone, can be used, for example.
  • nitrile solvent for example, aliphatic nitriles such as acetonitrile, propanonitrile, butyronitrile, isobutyronitrile, valeronitrile, and isovaleronitrile; aromatic nitriles such as benzonitrile can be used.
  • amide solvent for example, an aprotic amide such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone and the like can be used.
  • sulfoxide solvent for example, aprotic sulfoxide such as dimethyl sulfoxide can be used.
  • sulfone solvent for example, aprotic sulfone such as ethyl methyl sulfone, ethyl isopropyl sulfone, 3-methyl sulfolane, sulfolane and the like can be used.
  • Hydrocarbon solvents include cycloaliphatic hydrocarbons such as cyclohexane and methylcyclohexane; aromatics such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, ethylbenzene, tert-butylbenzene, trifluoromethylbenzene, nitrobenzene, chlorobenzene, chlorotoluene and bromobenzene.
  • Group hydrocarbons can be used.
  • the basic organic solvent for example, pyridine solvents such as pyridine, 2-methylpyridine, 3-methylpyridine, 4-methylpyridine, 2,6-dimethylpyridine and the like can be used.
  • a hydrocarbon solvent is preferable, and toluene, xylene and chlorobenzene are more preferable, and toluene is particularly preferable from the viewpoints of operability, productivity and cost.
  • a sulfone solvent is also preferable, and sulfolane is preferable from the viewpoint of reactivity, productivity, and the like.
  • the first organic solvent a mixture of a hydrocarbon solvent and a sulfone solvent
  • the mixing ratio (volume ratio) of the hydrocarbon solvent and the sulfone solvent can be appropriately selected within the range of 1:99 to 99: 1.
  • the amount of the first organic solvent used is represented by the general formula (4). 1 L or more per 1 kg of the carboxylic acid compound, preferably 2 L or more, more preferably 3 L or more from the viewpoint of operability, etc.
  • the upper limit is usually 50 L from the viewpoint of operability, productivity, cost, etc.
  • a sulfone solvent is preferably used from the viewpoint of reactivity, productivity, and the like.
  • aprotic sulfone such as ethyl methyl sulfone, ethyl isopropyl sulfone, 3-methyl sulfolane, sulfolane and the like can be used.
  • sulfolane is preferably used because the yield of the target nitrile compound is improved.
  • the sulfone solvent is preferably used alone, but may be used by mixing with other organic solvents (for example, hydrocarbon solvents) at an arbitrary ratio.
  • the amount of the second organic solvent used is usually 1 L or more, preferably 2 L or more, more preferably 3 L or more, from the viewpoint of operability, etc. with respect to 1 kg of the carboxylic acid compound represented by the general formula (4).
  • the upper limit is usually 50 L or less, preferably 30 L or less, more preferably 20 L or less, still more preferably 4.5 L or less, and particularly preferably 4 L or less from the viewpoint of operability, productivity, cost, and the like.
  • the type and amount of catalyst used are the same as in step 2B-1.
  • the reaction raw material 1 is prepared by mixing the carboxylic acid compound represented by the general formula (4), the halogenating agent, the first organic solvent and, if necessary, a catalyst.
  • the preparation temperature is usually 15 ° C. to 65 ° C., preferably 20 ° C. to 60 ° C., particularly preferably 30 ° C. to 50 ° C. If the preparation temperature is too low, the progress of the reaction may be delayed and the productivity may be reduced. If the preparation temperature is too high, a by-product may be generated and the quality of the target nitrile compound may be reduced.
  • the reaction raw material 1 may be concentrated, purified, and the like.
  • the reaction raw material 2 is prepared by mixing the compound represented by the general formula (7) and the second organic solvent.
  • the preparation temperature is not particularly limited, but is usually 10 ° C. to 180 ° C., preferably 20 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction raw material 1 or 2 may contain an inorganic additive (for example, diatomaceous earth, anhydrous silicic acid, silicon dioxide, sodium sulfate, magnesium sulfate, sodium chloride, magnesium chloride, calcium carbonate, magnesium carbonate, etc.) as necessary. May be added. By using an inorganic additive, the reaction can proceed smoothly. In this step, the reaction raw material 1 and the reaction raw material 2 may be mixed and then heated to react at 80 ° C. to 180 ° C., or the reaction raw material 1 at 80 ° C. to 180 ° C.
  • an inorganic additive for example, diatomaceous earth, anhydrous silicic acid, silicon dioxide, sodium sulfate, magnesium sulfate, sodium chloride, magnesium chloride, calcium carbonate, magnesium carbonate, etc.
  • reaction raw material 1 may be reacted with 80 ° C. to 180 ° C.
  • the reaction raw material 2 may be mixed and reacted.
  • the reaction raw material 2 may be added and mixed with the reaction raw material 1, or the reaction raw material 1 may be added and mixed with the reaction raw material 2.
  • the reaction time of the reaction raw material 1 and the reaction raw material 2 may vary depending on the halogenating agent, organic solvent, catalyst and the like to be used, but can be appropriately selected depending on the progress of the reaction, usually 0.5 to 30 hours, preferably It is 1 hour to 15 hours, particularly preferably 2 hours to 10 hours.
  • the pressure during the reaction is usually atmospheric pressure.
  • the reaction liquid containing the nitrile compound represented by the general formula (1) obtained by the above-mentioned process 2A or 2B may be subjected to treatments such as neutralization, liquid separation, and filtration, and concentrated.
  • the target nitrile compound represented by the general formula (1) may be isolated by isolation means such as crystallization.
  • the nitrile compound represented by the general formula (1) obtained in the present invention has a high purity of preferably 98% or more, particularly preferably 99% or more, preferably (purity (HPLC)). You may further refine
  • each compound in the present invention may form a solvate such as a hydrate or an organic solvate, and its form is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • Step 1 A step of reacting 2′-acetonaphthone, sulfur and morpholine, followed by hydrolysis to obtain 2-naphthylacetic acid
  • Step 2A A step of reacting 2-naphthylacetate with thionyl chloride and ammonia (gas or aqueous solution) to obtain 2-naphthylacetamide and further reacting with phosphoryl chloride to obtain 2-naphthylacetonitrile.
  • Step 2B-1 A step of reacting 2-naphthylacetic acid salt, sulfolane, thionyl chloride, sulfamide and, if necessary, a catalyst at 80 ° C. to 180 ° C. to obtain 2-naphthylacetonitrile.
  • Step 2B-2 Reaction raw material 1 mixed with 2-naphthyl acetate, thionyl chloride, toluene and, if necessary, a catalyst and reaction raw material 2 mixed with sulfamide and sulfolane are reacted at 80 ° C. to 180 ° C. to give 2- Step of obtaining naphthylacetonitrile
  • FIG. 1 shows the HPLC analysis result of the crude crystal of the obtained carboxylic acid compound (2-naphthylacetic acid). Further, FIG. 2 shows the HPLC analysis result of the purified crystal of the obtained carboxylic acid compound (2-naphthylacetic acid), and FIG. 3 shows the 1 H-NMR measurement result.
  • a 20% strength by weight aqueous sodium hydroxide solution (mixed with 141.00 g of sodium hydroxide and 564.01 g of water. 5 moles of water relative to 2′-acetonaphthone. Sodium oxide) was added and reacted at 90 ° C. to 105 ° C. for 4 hours (hydrolysis).
  • the reaction solution is cooled to 60 ° C. to 70 ° C., 120.00 g of water and 240.00 mL of toluene are added, stirred at 65 ° C. to 75 ° C. and allowed to stand, and then the upper layer is discarded (removal of unreacted sulfur). ).
  • the obtained lower layer was added to a mixed solution of 1200 mL of toluene and hydrochloric acid having a concentration of 35% (a mixture of 205.64 g of hydrochloric acid and 281.90 mL of water. 8 mol times hydrochloric acid with respect to 2′-acetonaphthone), Furthermore, 12.00 g of water was added to the reaction vessel containing the lower layer for washing, and the resulting liquid was also added to the mixture. The mixed solution to which the lower layer or the like was added was stirred at 65 ° C. to 75 ° C. and then allowed to stand (extraction of carboxylic acid compound), and the obtained lower layer was discarded.
  • the obtained lower layer was added to a mixed solution of 1200 mL of toluene and hydrochloric acid having a concentration of 35% (a mixture of 205.64 g of hydrochloric acid and 281.90 mL of water. 8 mol times as hydrochloric acid with respect to 2′-acetonaphthone). After stirring at 65 ° C. to 75 ° C., the mixture was allowed to stand and the lower layer was discarded. 600.00 g of water was added to the upper layer, stirred at 65 ° C. to 75 ° C., and then allowed to stand, and the lower layer was discarded. Further, 600.00 g of water was added to the upper layer, and the mixture was stirred at 65 ° C.
  • the obtained 2-naphthylacetic acid was 104.83 g, and the purity measured by HPLC (HPLC analysis condition-3) was 99.8 Area%.
  • Na 2 SO 4 is sodium sulfate
  • MgSO 4 is magnesium sulfate
  • pTsOH ⁇ H 2 O is paratoluenesulfonic acid monohydrate
  • MsOH is methanesulfonic acid.
  • the amount of thioamide produced is increased by using appropriate additives.
  • the obtained 2-naphthylacetonitrile was 0.26 g, and the purity measured by HPLC (HPLC analysis condition-2) was 97.2 Area%.
  • FIG. 6 shows the HPLC analysis result (HPLC analysis condition-2) of the obtained amide compound
  • FIG. 7 shows the HPLC analysis result of 2-naphthylacetonitrile.
  • the obtained 2-naphthylacetonitrile was 63.2 g, and the purity measured by HPLC (HPLC analysis condition-3) was 99.5 Area%.
  • HPLC analysis result of the obtained 2-naphthylacetonitrile is shown in FIG. 8, and the 1 H-NMR measurement result is shown in FIG.
  • Example 6 Synthesis of nitrile compound In a nitrogen-substituted reaction vessel, 1 g of 2-naphthylacetic acid synthesized in the same manner as in Example 2, 10 mL of toluene (10 volume times with respect to 2-naphthylacetic acid), N, N-dimethyl 10 ⁇ L of formamide and 0.672 g of thionyl chloride (1.05 mol times with respect to 2-naphthylacetic acid) were mixed and reacted at 40 ° C. for 3 hours, and then the solvent was distilled off.
  • Example 7 Synthesis of nitrile compound
  • 2-naphthylacetic acid synthesized in the same manner as in Example 2 5 mL of sulfolane (5 times the volume of 2-naphthylacetic acid), 0. 620 g (1.2 mol times with respect to 2-naphthylacetic acid) was added and mixed, and 0.672 g of thionyl chloride (1.05 mol times with respect to 2-naphthylacetic acid) was added dropwise at 100 ° C. And stirred for 8 hours.
  • HPLC HPLC analysis condition-3
  • Comparative Example 2 Synthesis of nitrile compound In a nitrogen-substituted reaction vessel, 1.00 g of 2-naphthylacetic acid synthesized in the same manner as in Example 2, 10 mL of toluene (10 volume times with respect to 2-naphthylacetic acid), thionyl chloride 0 .672 g (1.05 mol times with respect to 2-naphthylacetic acid) and 10 ⁇ L of N, N-dimethylformamide were added and mixed, followed by stirring at 40 ° C. for 1 hour.
  • Comparative Example 3 Synthesis of nitrile compound In a nitrogen-substituted reaction vessel, 1.00 g of 2-naphthylacetic acid synthesized in the same manner as in Example 2, 10 mL of toluene (10 volume times with respect to 2-naphthylacetic acid), thionyl chloride 0 .672 g (1.05 mol times relative to 2-naphthylacetic acid) and 10 ⁇ L of N, N-dimethylformamide were added and mixed. After stirring at 40 ° C. for 1 hour, the reaction mixture was concentrated.
  • Comparative Example 4 Synthesis of nitrile compound In a nitrogen-substituted reaction vessel, 1.00 g of 2-naphthylacetic acid and 0.620 g of sulfamide synthesized in the same manner as in Example 2 (1.2 mol times relative to 2-naphthylacetic acid) , 10 ⁇ L of N, N-dimethylformamide and 10 mL of acetonitrile (10 volume times with respect to 2-naphthylacetic acid) were mixed and mixed under reflux, 0.672 g of thionyl chloride (1.05 mol times with respect to 2-naphthylacetic acid). ) was added and allowed to react for 1 hour. As a result of analyzing the reaction product by HPLC (HPLC analysis condition-3), 2-naphthylacetonitrile was produced with a purity of 0.3 Area%.
  • Comparative Example 5 Synthesis of nitrile compound In a nitrogen-substituted reaction vessel, 1 g of 2-naphthylacetic acid synthesized in the same manner as in Example 2, 5 mL of sulfolane (5 times volume with respect to 2-naphthylacetic acid), 0.620 g of sulfamide ( 2-naphthyl acetic acid (1.2 mol times) and mixed, and at 60 ° C., thionyl chloride (0.672 g) (2-naphthyl acetic acid (1.05 mol times)) was added dropwise. Stir for hours. After stirring, the reaction solution was solidified by the precipitated crystal components, so the temperature was raised to 80 ° C.
  • Example 8 Synthesis of nitrile compound In a reaction vessel purged with nitrogen, 0.4 g of 2-naphthylacetamide synthesized in the same manner as in Example 4 and 2.8 mL of toluene (7 vol times 2-naphthylacetamide), 0.364 g of phosphorus oxychloride (1.1 mol times with respect to 2-naphthylacetic acid amide) was added, and the mixture was reacted at 80 ° C. with stirring for 2 hours. As a result of analyzing the reaction product by HPLC (HPLC analysis condition-3), 2-naphthylacetonitrile was produced with a purity of 95.2 Area%.
  • Example 10 Synthesis of nitrile compound In a nitrogen-substituted reaction vessel, 0.3 g of 2-naphthylacetic acid amide synthesized in the same manner as in Example 4 and 4.0 mL of toluene (13.3 times the volume of 2-naphthylacetic acid amide) ), 0.253 g of diphosphorus pentoxide (1.1 mol times relative to 2-naphthylacetic acid amide) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours to be reacted. As a result of analyzing the reaction product by HPLC (HPLC analysis condition-3), 2-naphthylacetonitrile was produced with a purity of 94.1 Area%.
  • Example 11 Synthesis of nitrile compound
  • a nitrogen-substituted reaction vessel 0.3 g of an amide compound (2-naphthylacetic acid amide) synthesized in the same manner as in Example 4 and 4.0 mL of toluene (13 with respect to 2-naphthylacetic acid amide) were obtained. .3 volume times), 0.341 g of p-toluenesulfonyl chloride (1.1 mole times with respect to 2-naphthylacetic acid amide), 0.327 ⁇ L of pyridine (2.5 mole times with respect to 2-naphthylacetic acid amide) In addition, the reaction was allowed to stir at 120 ° C. for 1.5 hours. As a result of analyzing the reaction product by HPLC (HPLC analysis condition-3), 2-naphthylacetonitrile was produced with a purity of 84.8 Area%.
  • Comparative Example 6 Synthesis of nitrile compound 0.3 g of amide compound (2-naphthylacetic acid amide) synthesized in the same manner as in Example 4 and 3 mL of toluene (10 volumes with respect to 2-naphthylacetic acid amide) were placed in a nitrogen-substituted reaction vessel. 2 times) and 0.251 g of thionyl chloride (1.3 mol times with respect to 2-naphthylacetic acid amide) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 15 hours for reaction. As a result of analyzing the reaction product by HPLC (HPLC analysis condition-3), 2-naphthylacetonitrile was produced with a purity of 34.4 Area%.
  • HPLC HPLC analysis condition-3
  • Comparative Example 7 Synthesis of Nitrile Compound 0.3 g of an amide compound (2-naphthylacetic acid amide) synthesized in the same manner as in Example 4 and 4.0 mL of toluene (13 with respect to 2-naphthylacetic acid amide) were placed in a nitrogen-substituted reaction vessel. .3 volume times), 0.341 g of p-toluenesulfonyl chloride (1.1 mole times with respect to 2-naphthylacetic acid amide), 0.563 ⁇ L of triethylamine (2.5 mole times with respect to 2-naphthylacetic acid amide) In addition, the mixture was reacted by stirring at 120 ° C. for 9.5 hours. As a result of analyzing the reaction product by HPLC (HPLC analysis condition-3), 2-naphthylacetonitrile was produced with a purity of 51.6 Area%.
  • HPLC HPLC analysis condition-3
  • Comparative Example 8 Synthesis of nitrile compound 0.3 g of an amide compound (2-naphthylacetic acid amide) synthesized in the same manner as in Example 4 and 3.0 mL of toluene (10 with respect to 2-naphthylacetic acid amide) were placed in a nitrogen-substituted reaction vessel.
  • Example 12 Synthesis of 2-naphthylacetonitrile
  • a nitrogen-substituted reaction vessel 1.00 g of 2-naphthylacetic acid obtained in the same manner as in Example 2 and 3.5 mL of sulfolane (3.5 to 2-naphthylacetic acid) Volume times) and 0.620 g of sulfamide (1.2 mol times with respect to 2-naphthylacetic acid) were mixed and mixed at 100 ° C. with 0.704 g of thionyl chloride (1.1 mol times with respect to 2-naphthylacetic acid) ) was added dropwise and the reaction was allowed to stir at 100 ° C. for 7.5 hours.
  • HPLC HPLC analysis condition-3
  • Comparative Example 10 Synthesis of 2-naphthylacetonitrile In a nitrogen-substituted reaction vessel, 0.5 g of the carboxylic acid compound (2-naphthylacetic acid) obtained in Example 2 and 1.5 mL of sulfolane (3 with respect to 2-naphthylacetic acid) 2 times volume) and 0.284 g of sulfamide (1.1 mole times with respect to 2-naphthylacetic acid) and mixed, and at 100 ° C., 0215 ⁇ L of thionyl chloride (1.1 mole times with respect to 2-naphthylacetic acid) It was dripped.
  • Comparative Example 11 Bromination Method A method for synthesizing 2- (bromomethyl) naphthalene from 2-methylnaphthalene was examined.
  • aromatic nitrile compounds such as 2-naphthylacetonitrile and aromatic carboxylic acid compounds such as 2-naphthylacetate, which are useful as raw materials for synthesis of various pharmaceuticals, agricultural chemicals and chemical products, and intermediates for synthesis,
  • aromatic nitrile compound such as 2-naphthylacetonitrile
  • aromatic carboxylic acid compounds such as 2-naphthylacetate

Abstract

本発明は、工業的に、安全にかつ安価に、高効率で、高純度の芳香族ニトリル化合物及び芳香族カルボン酸化合物を製造する方法を提供する。化合物（２）を、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて、得られたアミド化合物（３）を加水分解した後、中和して、カルボン酸化合物（４）を得る。カルボン酸化合物（４）を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、さらにアミド化剤と反応させて、得られたアミド化合物（５）又は（６）を、脱水剤と反応させて、ニトリル化合物（１）を得る。又は、カルボン酸化合物（４）を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び式Ｒ６ＳＯ２Ｒ７で表される化合物と反応させて、ニトリル化合物（１）を得る。Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基、Ｒ５は炭素数１～３のアルキレン基を示し、その他の記号は明細書に記載の通りである。

Description

芳香族ニトリル化合物の製造方法
　本発明は、各種医薬品、農薬、化学製品の合成用原料、合成用中間体として有用な芳香族ニトリル化合物、好ましくは２－ナフチルアセトニトリル（2-Naphthylacetonitrile）の製造方法に関する。
　さらに、本発明は、本発明の芳香族ニトリル化合物の合成用原料や合成用中間体として有用であり、また、各種医薬品、農薬、化学製品の合成用原料、合成用中間体として有用な芳香族カルボン酸化合物、好ましくは２－ナフチル酢酸（2-Naphthaleneacetic Acid）の製造方法に関する。
　２－ナフチルアセトニトリルは、様々な医薬品、農薬、化学製品の合成用原料、合成用中間体として有用である。また、２－ナフチルアセトニトリルに類似する化学構造を有する芳香族ニトリル化合物も、様々な医薬品、農薬、化学製品の合成用原料、合成用中間体としての利用が期待されている。
　例えば、２－ナフチルアセトニトリルは、鬱病（例えば、大鬱病性障害、双極性疾患）、線維筋肉痛、疼痛（例えば、神経障害性疼痛）、睡眠障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥活動性障害（ＡＤＨＤ）、下肢静止不能症候群、統合失調症、不安、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、季節的情動障害（ＳＡＤ）、月経前失調症、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病）などのＣＮＳ疾患、尿失禁および過敏腸症候群（ＩＢＳ）に係わる疾患、糖尿病等の予防、治療等に用いる医薬品、エリスロポエチン（ＥＰＯ）誘導剤、カルシウム拮抗剤、ヒスタミンレセプター拮抗剤、タキキニンレセプター拮抗剤、１２－リポキシゲナーゼ阻害剤、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤、ＰＤＥIV阻害剤等の医薬品の合成用原料、合成用中間体として有用である。
　２－ナフチルアセトニトリルは、特に、特許文献１、特許文献２及び特許文献３等に記載されている（１Ｒ，５Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造用原料・中間体として好適に用いることができる。
　２－ナフチルアセトニトリルの製造方法としては、例えば、２－メチルナフタレンを臭素化して２－（ブロモメチル）ナフタレンを得、それをシアン化ナトリウムと反応させて製造する方法（特許文献４）や２’－アセトナフトンを、ヨウ素酸又は四硝酸チタンとトリメトキシメタンと反応させて２－ナフチルアセトニトリルを得る方法（非特許文献１）が知られている。しかしながら、これらの方法は、収率が低い、副生物の生成が多い、反応が十分進行しない、反応時に発熱する、毒性の強い化合物を使用する等の点から工業的な製造方法としては好ましくない。
　また、酵素等を用いた生物化学的反応により２－メチルナフタレンから２－（ヒドロキシメチル）ナフタレンを得、それをメタンスルホニルクロリド及びシアン化ナトリウムと反応させて２－ナフチルアセトニトリルを得る方法（非特許文献２）が知られているが、収率が低い、副生物の生成が多い、毒性の強い化合物を使用する等の点から工業的な製造方法としては好ましくない。
　さらに、芳香族カルボン酸や芳香族カルボン酸誘導体等からニトリル化合物を合成する方法もいくつか報告されている（特許文献５、非特許文献３、非特許文献４等）。しかしながら、これらの方法も、収率が低い、副生物の生成が多い、反応が十分進行しない等の点から工業的な製造方法としては、更なる改良が求められている。
　また、芳香族ケトンからウィルゲロット反応により芳香族カルボン酸や芳香族チオアミドを合成する方法がいくつか報告されている（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７及び非特許文献８等）。しかしながら、これらの方法は収率が十分ではなく、また、ウィルゲロット反応では硫黄を使用することから、生成する芳香族カルボン酸等に硫黄が多く含まれると考えられるため、工業的な製造方法としては、更なる改良が求められている。
WO2007/016155 WO2015/089111 WO2015/102826 特開２００１－３９９０４号公報 WO2014/001939
ARKIVOC 2011 (V) pp.67-75 Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic, 6(1-2) 234-240, 2010 Tetrahedron Letters, Vol.23, No.14, pp1505-1508, 1982 Organic Process Research & Development 2003,7, 74-81 Green Chemistry Letters and Reviews, 2010, 315-318 Synthetic Communications, Vol.33, No.1, pp.59-63, 2003 Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 7870-7880 J. Soc. Ouest-Afr. Chim. (2010) 029, 89-94
　本発明は、工業的に、安全にかつ安価に、高効率で、高純度の芳香族ニトリル化合物及び芳香族カルボン酸化合物を製造する方法を提供するものである。
　本発明者らは、上記課題を解決するために、比較的安価で汎用的な2'-アセトナフトン（2'-Acetonaphthone）等の芳香族ケトン化合物をウィルゲロット（Willgerodt）転位を利用して芳香族カルボン酸化合物を製造すること、さらに、芳香族カルボン酸化合物から副生物の生成を抑制して高収率で高純度の芳香族ニトリル化合物を製造することについて鋭意検討した結果、本発明に到達した。
　すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
［１］　下記工程１及び工程２を含有することを特徴とする一般式（１）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＮ　　（１）
（一般式（１）中、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示し、Ｒ５は炭素数１～３のアルキレン基を示す。）
で表されるニトリル化合物の製造方法。
工程１：
　一般式（２）
Ｎｐ－ＣＯ－Ｒ１　　（２）
（一般式（２）中、Ｎｐは前記と同義であり、Ｒ１は炭素数１～３のアルキル基を示す。）
で表される化合物を、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて得られた一般式（３）
Ｎｐ－Ｒ５－Ｃ（＝Ｘ）－ＮＲ３Ｒ４　　（３）
（一般式（１）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義であり、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよい炭素数１～３のアルキル基又は水素原子を示し、Ｒ３及びＲ４が結合して環を形成していてもよい。）
で表される化合物を、加水分解した後、中和することを特徴とする、一般式（４）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＯＨ　　（４）
（一般式（４）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表されるカルボン酸化合物を得る工程；
工程２：工程２Ａ又は工程２Ｂのいずれかの工程
工程２Ａ：
　前記工程１で得られた前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、さらにアミド化剤と反応させて得られた一般式（５）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＮＨ２　　（５）
（一般式（５）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
又は一般式（６）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＮＨＯＨ　　（６）
（一般式（６）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表される化合物を、脱水剤と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程；
工程２Ｂ：
　前記工程１で得られた前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び一般式（７）
Ｒ６ＳＯ２Ｒ７　　（７）
（一般式（７）中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、塩素原子、水酸基、アミノ基、イソシアネート基又はｐ－トリル基を示す。）
で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程。
［２］　前記工程２Ｂが、下記工程２Ｂ－１又は工程２Ｂ－２であることを特徴とする、［１］に記載のニトリル化合物の製造方法。
工程２Ｂ－１：
　前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、８０℃～１８０℃で、ハロゲン化剤及び前記一般式（７）で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程；
工程２Ｂ－２：
　前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合した反応原料１と、前記一般式（７）で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料２を、８０℃～１８０℃で反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程。
［３］　下記工程２Ａ又は工程２Ｂのいずれかの工程を含む一般式（１）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＮ　　（１）
（一般式（１）中、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示し、Ｒ５は炭素数１～３のアルキレン基を示す。）
で表されるニトリル化合物の製造方法。
工程２Ａ：
　一般式（４）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＯＨ　　（４）
（一般式（４）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、さらにアミド化剤と反応させて得られた一般式（５）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＮＨ２　　（５）
（一般式（５）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
又は一般式（６）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＮＨＯＨ　　（６）
（一般式（６）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表される化合物を、脱水剤と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程；
工程２Ｂ：
　一般式（４）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＯＨ　　（４）
（一般式（４）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び一般式（７）
Ｒ６ＳＯ２Ｒ７　（７）
（一般式（７）中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、塩素原子、水酸基、アミノ基、イソシアネート基又はｐ－トリル基を示す。）
で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程。
［４］　工程２Ｂが下記工程２Ｂ－１又は工程２Ｂ－２であることを特徴とする、［３］に記載のニトリル化合物の製造方法。
工程２Ｂ－１：
　前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、８０℃～１８０℃で、ハロゲン化剤及び前記一般式（７）で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程；
工程２Ｂ－２：
　前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合した反応原料１と、前記一般式（７）で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料２を、８０℃～１８０℃で反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程。
［５］　一般式（２）
Ｎｐ－ＣＯ－Ｒ１　　（２）
（一般式（２）中、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示し、Ｒ１は炭素数１～３のアルキル基を示す。）
で表される化合物を、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて得られた一般式（３）
Ｎｐ－Ｒ５－Ｃ（＝Ｘ）－ＮＲ３Ｒ４　　（３）
（一般式（１）中、Ｎｐは前記と同義であり、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ５は炭素数１～３のアルキレン基を示し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよい炭素数１～３のアルキル基又は水素原子を示し、Ｒ３及びＲ４が結合して環を形成していてもよい。）
で表される化合物を、加水分解した後、中和することを特徴とする、一般式（４）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＯＨ　　（４）
（一般式（４）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表されるカルボン酸化合物の製造方法。
［６］　前記加水分解の後に、加水分解により得られた反応生成物を炭化水素溶媒と接触させる、前記中和の際に炭化水素溶媒を存在させる、又は、前記中和により得られた反応生成物を炭化水素溶媒と接触させることを特徴とする、［５］に記載のカルボン酸化合物の製造方法。
［７］　硫黄の含有量が０．００１ｍｏｌ％～１ｍｏｌ％であり、純度が９８ｍｏｌ％以上であることを特徴とする一般式（４）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＯＨ　　（４）
（一般式（４）中、Ｒ５は炭素数１～３のアルキレン基を示し、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示す。）
で表されるカルボン酸化合物。
　本発明によれば、各種医薬品、農薬、化学製品の合成用原料、合成用中間体として有用な２－ナフチルアセトニトリル等の芳香族ニトリル化合物及び２－ナフチル酢酸 等の芳香族カルボン酸化合物を、工業的に、安全にかつ安価に、高効率で、高純度で製造する新規な方法を提供することができる。さらに、このようにして得られた２－ナフチルアセトニトリル等の芳香族ニトリル化合物を用いることにより、安全にかつ安価に（１Ｒ，５Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン等の医薬品を製造することができる。
図１は、実施例１で得られたカルボン酸化合物の粗結晶のＨＰＬＣ分析結果を示す図である。 図２は、実施例１で得られたカルボン酸化合物の精結晶のＨＰＬＣ分析結果を示す図である。 図３は、実施例１で得られたカルボン酸化合物の精結晶の１Ｈ－ＮＭＲ測定結果を示す図である。 図４は、実施例２で得られたカルボン酸化合物のＨＰＬＣ分析結果を示す図である。 図５は、実施例２で得られたカルボン酸化合物の１Ｈ－ＮＭＲ測定結果を示す図である。 図６は、実施例４で得られたアミド化合物のＨＰＬＣ分析結果を示す図である。 図７は、実施例４で得られたニトリル化合物のＨＰＬＣ分析結果を示す図である。 図８は、実施例５で得られたニトリル化合物のＨＰＬＣ分析結果を示す図である。 図９は、実施例５で得られたニトリル化合物の１Ｈ－ＮＭＲ測定結果を示す図である。
　以下、本明細書において用いられる用語について説明する。
　本明細書において、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示す。ナフチル基としては、１－ナフチル基及び２－ナフチル基が挙げられ、好ましくは２－ナフチル基である。Ｎｐが有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、炭素数１～６の直鎖状又は分岐のアルキル基（例、メチル基、エチル基）、炭素数１～６の直鎖状又は分岐のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基）等が挙げられる。Ｎｐは特に好ましくは、２－ナフチル基である。
　本明細書において、Ｒ１は炭素数１～３の直鎖状又は分岐のアルキル基を示す。好ましくは、Ｒ１は炭素数１～２のアルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。
　本明細書において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよい炭素数１～３の直鎖状又は分岐のアルキル基又は水素原子を示す。また、Ｒ３及びＲ４が結合して環を形成していてもよい。Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、酸素原子を有していてもよい炭素数１～２のアルキルであって、Ｒ３及びＲ４が結合して環を形成していることが好ましい。特に、－ＮＲ３Ｒ４がモルホリノ基であることが好ましい。
　本明細書において、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。
　本明細書において、Ｒ５は炭素数１～３のアルキレン基を示す。好ましくは、Ｒ５は炭素数１～２のアルキレン基であり、特に好ましくはメチレン基である。
　本明細書において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、塩素原子、水酸基、アミノ基、イソシアネート基又はｐ－トリル基を示す。好ましくは、Ｒ６はアミノ基又はイソシアネート基であり、Ｒ７は水酸基、アミノ基又は塩素原子である。特に、Ｒ６及びＲ７がアミノ基、Ｒ６がアミノ基でＲ７が水酸基、又はＲ６がイソシアネート基でＲ７が塩素原子であることが特に好ましい。
　本明細書において、Ｚはハロゲン原子を示す。好ましくは、臭素原子又は塩素原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
１．工程１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　工程１は、一般式（２）で表される化合物を、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて得られた一般式（３）で表されるアミド化合物を加水分解した後、中和して、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を得る工程である。
　本明細書において、ウィルゲロット反応とは、ウィルゲロット反応及びウィルゲロット・キンドラー反応を意味する。
　一般式（２）で表される化合物としては、特に2'-アセトナフトンが好ましい。
　ウィルゲロット反応は、一般式（２）で表される化合物に、硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ）、硫化アンモニウム（(ＮＨ４)２Ｓ）等の硫黄化合物を、加温下、作用させて行うことができる。硫黄化合物は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。反応は、水等の水性溶媒の存在下で行うことができる。
　硫黄化合物の使用量は、一般式（２）で表される化合物をウィルゲロット反応するのに有効な量であれば特に制限されない。硫黄化合物の使用量は、一般式（２）で表される化合物１ｍｏｌに対して、通常、１ｍｏｌ～５ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌ～３ｍｏｌである。
　反応温度は、通常９０℃～１５０℃、好ましくは１００℃～１４０℃、特に好ましくは１１０℃～１３０℃である。反応は、通常、常圧で行われる。
　反応時間は、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常１時間～１２時間、好ましくは２時間～１０時間である。
　また、本発明のウィルゲロット反応は、一般式（２）で表される化合物に、硫黄と、ジアルキルアミン、モルホリン等の第二級アミンとを、加温下、作用させて行うことができる（ウィルゲロット・キンドラー反応）。
　硫黄の使用量は、一般式（２）で表される化合物をウィルゲロット・キンドラー反応するのに有効な量であれば特に制限されない。硫黄の使用量は、一般式（２）で表される化合物１ｍｏｌに対して、通常、１ｍｏｌ～５ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌ～３ｍｏｌである。
　第二級アミンとしては、無溶媒での反応が効率的に行えることから、工業的製造にはモルホリンが好ましい。
　第二級アミンの使用量は、一般式（２）で表される化合物をウィルゲロット・キンドラー反応するのに有効な量であれば特に制限されない。第二級アミンの使用量は、一般式（２）で表される化合物１ｍｏｌに対して、通常、２ｍｏｌ～６ｍｏｌ、好ましくは２ｍｏｌ～４ｍｏｌである。
　反応は、無溶媒又は反応に不活性な有機溶媒中で行うことができる。このような有機溶媒としては、例えば、ジオキサン、水、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。これらの有機溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
　反応温度は、通常９０℃～１５０℃、好ましくは１００℃～１４０℃、特に好ましくは１１０℃～１３０℃である。反応は、通常、常圧で行われる。
　反応時間は、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常１時間～１２時間以上、好ましくは２時間～１０時間である。
　ウィルゲロット反応を行う際、必要に応じて、添加剤を用いてもよい。添加剤としては、ゼオライト、モレキュラーシーブス、硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウム等の脱水剤が挙げられる。脱水剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。脱水剤を用いて反応系中の水分量が少なくなるよう制御することにより反応を効率的に進行させることができる。脱水剤の使用量は、一般式（２）で表される化合物１ｍｏｌに対して、通常、１ｍｏｌ～５ｍｏｌ、好ましくは１．５ｍｏｌ～４ｍｏｌである。
　また、添加剤としては、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。有機酸は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。有機酸としては、特にｐ－トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸が好ましい。添加剤として、これらの有機酸を用いることにより副生物、特に下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
で示されるチオカルバメート化合物の生成が抑制され、かつ反応を効率的に進行させることができる。
　有機酸の使用量は、一般式（２）で表される化合物１ｍｏｌに対して、通常、０．０１ｍｏｌ～５ｍｏｌ、好ましくは０．０５ｍｏｌ～３ｍｏｌである。
　なお、反応系中の水分量が少なくなるよう制御するために、蒸留により脱水しながら反応を行ってもよい。
　ウィルゲロット反応により得られた一般式（３）で表されるアミド化合物は、反応系から分離した後で加水分解に供してもよいし、分離することなく次の加水分解に供してもよい。
　本発明においては、一般式（３）で表されるアミド化合物を塩基により加水分解する。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸水素カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。コストや入手の容易さから工業的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いることが好ましい。塩基は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
　塩基の使用量は、一般式（３）で表されるアミド化合物を加水分解するのに有効な量であれば特に制限されない。塩基の使用量は、好ましくは一般式（３）で表されるアミド化合物１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ～１０ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌ～５ｍｏｌである。
　加水分解は、無溶媒で行ってもよく、水等の溶媒中で行ってもよいが、撹拌性及び均一性に優れる観点から、溶媒中で実施することが好ましい。
　加水分解の温度は、加水分解が進行する温度であれば特に制限されない。加水分解の温度は、通常８０℃～１１５℃、好ましくは８５℃～１１０℃である。
　加水分解は、通常、常圧で行われる。
　加水分解によって得られる反応生成物（例えば、２－ナフチル酢酸 ナトリウム）を中和して一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を得る。中和には、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の酸を使用することができる。酸は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。反応効率及びコスト等の観点から、工業的には塩酸が好ましい。
　酸の使用量は、中和するのに有効な量であれば特に制限されない。酸の使用量は、好ましくは加水分解によって得られる反応生成物１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ～２０ｍｏｌ、好ましくは３ｍｏｌ～１０ｍｏｌである。
　中和の終点におけるｐＨは、通常０～５の間である。
　中和の温度は、中和が進行する温度であれば特に制限されない。中和の温度は、通常１０℃～８０℃、好ましくは２０℃～５０℃である。
　中和により得られた反応生成物は、水や水溶液等の適切な洗浄液により１回又は複数回洗浄してもよい。
　一般式（４）で表されるカルボン酸化合物は、中和により得られた反応生成物から、有機溶媒を用いて抽出、回収することができる。有機溶媒としては、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を溶解することができる炭化水素溶媒が挙げられる。炭化水素溶媒としては、例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ｔｅｒｔ－ブチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ブロモベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒が好ましい。炭化水素溶媒は、単独又は２種以上を任意の割合で組み合わせて使用することができる。炭化水素溶媒としては、特に、シクロヘキサン、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンが好ましい。
　例えば、中和により得られた反応生成物に、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を溶解することができる有機溶媒（例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、クロロベンゼン等）を添加し、酸性条件（例えば、ｐＨ３以下）且つ加温下（例えば、５０℃～９０℃）で撹拌し、必要に応じて洗浄、水層の分離、濃縮等を行った後、冷却することにより、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を固体として析出させ回収することができる。
　ウィルゲロット反応においては硫黄や硫黄化合物を使用するため、得られる反応生成物は、通常、数ｍｏｌ％以上の硫黄を含有する。硫黄は、工程１の目的物である一般式（４）で表されるカルボン酸化合物にとって不純物であり、また、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を原料として化学反応等を行う際に反応効率を低下させるおそれがあるため、できるだけ除去しておくことが好ましい。
　本発明においては、前記加水分解の後に炭化水素溶媒と接触させる、前記中和の際に炭化水素溶媒を存在させる、又は、前記中和により得られた反応生成物に炭化水素溶媒を接触させることにより、工程１で得られる一般式（４）で表されるカルボン酸化合物の硫黄含有量を低減することができる。炭化水素溶媒と接触させる場合、必要に応じて、水や水溶液等を存在させてもよい。
　炭化水素溶媒としては、例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ｔｅｒｔ－ブチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ブロモベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒が好ましく、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンがより好ましく、特にトルエンが好ましい。
　前記加水分解の後に炭化水素溶媒と接触させる場合は、加水分解反応によって得られた反応生成物に炭化水素溶媒を添加する、又は、炭化水素溶媒に加水分解反応によって得られた反応生成物を添加する。この場合、必要に応じて、水や水溶液等を添加してもよい。
　炭化水素溶媒は、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物に対して、通常１容量倍～２０容量倍、好ましくは１．５容量倍～１０容量倍、特に好ましくは３容量倍～５容量倍使用する。
　接触させる温度は、通常５０℃～９０℃、好ましくは６０℃～８０℃である。接触時間は、通常１０分～５時間、好ましくは３０分～２時間である。
　その後、炭化水素溶媒層を分液等により除去し、加水分解反応によって得られた反応生成物を含有する水層を中和反応に供する。
　前記中和の際に炭化水素溶媒を存在させる場合は、加水分解反応によって得られた反応生成物に酸及び炭化水素溶媒を添加、又は、酸及び炭化水素溶媒の混合物に加水分解反応によって得られた反応生成物を添加して、中和反応を行う。この場合、必要に応じて、水や水溶液等を添加してもよい。
　炭化水素溶媒は、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物に対して、通常１容量倍～３０容量倍、好ましくは３容量倍～２０容量倍、特に好ましくは５容量倍～１５容量倍使用する。
　中和反応の後、水層を分液等により除去し、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を含有する有機層を得る。得られた有機層は、水や水溶液等の適切な洗浄液により１回又は複数回洗浄してもよい。
　前記中和により得られた反応生成物に炭化水素溶媒を接触させる場合は、中和によって得られた反応生成物に炭化水素溶媒を添加する、又は、炭化水素溶媒に中和によって得られた反応生成物を添加する。この場合、必要に応じて、水や水溶液等を添加してもよい。
　炭化水素溶媒は、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物に対して、通常１容量倍～２０容量倍、好ましくは１．５容量倍～１０容量倍、特に好ましくは３容量倍～５容量倍使用する。
　接触させる温度は、通常５０℃～９０℃、好ましくは６０℃～８０℃である。接触時間は、通常１０分～５時間、好ましくは３０分～２時間である。また、接触は、ｐＨ３以下、好ましくはｐＨ２以下の酸性条件下で行うことが好ましい。
　その後、水層を分液等により除去し、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を含有する有機層を得る。得られた有機層は、水や水溶液等の適切な洗浄液により１回又は複数回洗浄してもよい。得られた有機層を必要に応じて濃縮し、冷却することにより、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を固体として析出させ回収することができる。
　本発明においては、硫黄の除去及び一般式（４）で表されるカルボン酸化合物の抽出を単一溶媒で行うことができるため、前記炭化水素溶媒としては、特にトルエンが好ましい。
　このように、本発明の工程１において、炭化水素溶媒と接触させる等を行って得られた一般式（４）で表されるカルボン酸化合物は、硫黄の含有量が０．００１ｍｏｌ％～１ｍｏｌ％、好ましくは０．００１ｍｏｌ％～０．５ｍｏｌ％であり、且つ純度が９８ｍｏｌ％以上、好ましくは９９ｍｏｌ％以上の高品質なものである。
　工程１で得られる一般式（４）で表されるカルボン酸化合物は、様々な工業用製品や医薬品等の合成原料、合成用中間体として有用であり、また、本発明の工程２に供することができる。
２．工程２
　工程２は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物から前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程である。
　工程２は、下記工程２Ａ又は工程２Ｂのいずれの工程であってもよい。
　一般式（４）で表されるカルボン酸化合物は、市販のものや前記工程１で得られたものを用いることができる。一般式（４）で表されるカルボン酸化合物としては、特に２－ナフチル酢酸 が好ましい。
（１）工程２Ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　工程２Ａは、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、さらにアミド化剤と反応させて得られた一般式（５）又は一般式（６）で表されるアミド化合物を、脱水剤と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程である。
　まず、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、ハロゲン化剤と反応させる（酸ハロゲン化）。
　ハロゲン化剤としては、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物をハロゲン化できるものであれば特に限定されない。ハロゲン化剤としては、塩素化剤及び臭素化剤が好ましく、塩素化剤がより好ましい。塩素化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化スルフリル、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられ、臭素化剤としては、臭化チオニル、三臭化リン等が挙げられる。これらのハロゲン化剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。これらの中でも、コスト、汎用性、反応性等の観点から、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、臭化チオニル、三臭化リンが好ましく、特に塩化チオニルが好ましい。
　ハロゲン化剤の使用量は、酸ハロゲン化に有効な量であれば特に制限されないが、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対して、好ましくは１ｍｏｌ～５ｍｏｌ、より好ましくは、１ｍｏｌ～３ｍｏｌ、特に好ましくは１ｍｏｌ～２ｍｏｌである。
　有機溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エステル溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒、炭化水素溶媒、塩基性有機溶媒が挙げられる。有機溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
　有機溶媒としては、これらの中でも炭化水素溶媒が好ましく、例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ｔｅｒｔ－ブチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ブロモベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒が好ましい。特に、コスト、汎用性、反応性等の観点から、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンが好ましい。
　酸ハロゲン化の際に、反応を促進させるため触媒を存在させていてもよい。触媒としては、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物とハロゲン化剤との反応を促進するものであればよく、特に限定されない。触媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド等が挙げられ、特にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。
　触媒の使用量は、触媒として機能するのに有効な量であれば特に制限されない。触媒の使用量は、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対して、好ましくは０．０００１ｍｏｌ～１ｍｏｌ、特に好ましくは０．００１ｍｏｌ～０．１ｍｏｌである。
　酸ハロゲン化反応の温度は、生産性等の観点から、通常２０℃～６０℃、好ましくは３０℃～５０℃である。反応時間は、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常、０．５時間～１０時間、好ましくは１時間～５時間である。反応は、通常、常圧で行われる。
　得られた酸ハロゲン化反応液はそのまま次のアミド化工程に供することができる。
　上記のようにして得られた酸ハロゲン化反応液をアミド化剤と反応させて、一般式（５）又は一般式（６）で表されるアミド化合物を得る。
　アミド化剤としては、例えば、アンモニア（ガス、水溶液）及びヒドロキシアミンが挙げられる。アミド化剤としては、コスト、汎用性、反応性等の観点から、アンモニア（ガス、水溶液）が好ましい。
　アミド化剤として、アンモニア（ガス、水溶液）を使用すると一般式（５）で表されるアミド化合物が得られ、ヒドロキシアミンを使用すると一般式（６）で表されるアミド化合物が得られる。
　アミド化剤の使用量は、アミド化可能な量であれば特に制限されないが、コスト、反応性等の観点から、好ましくは一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ～２０ｍｏｌ、好ましくは２ｍｏｌ～１０ｍｏｌである。
　アミド化反応は、前記酸ハロゲン化反応液にアミド化剤を添加してもよいし、アミド化剤に前記酸ハロゲン化反応液を添加してもよい。必要に応じて、アミド化反応を阻害しない、水、有機溶媒等の溶媒を存在させてもよい。
　アミド化反応の温度は、生産性等の観点から、通常２０℃～６０℃、好ましくは３０℃～５０℃である。反応時間は、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常、０．５時間～１０時間、好ましくは１時間～５時間である。反応は、通常、常圧で行われる。
　なお、アミド化剤としてアンモニアガスを使用する場合は、反応容器の気相部にアンモニアガスをパージして供給してもよいし、反応容器を減圧後アンモニアガスで復圧して供給してもよいし、反応液にアンモニアガスをバブリングして供給してもよい。この場合の温度は、生産性等の観点から、通常１０℃～８０℃、好ましくは２０℃～７０℃である。
　また、アミド化剤としてアンモニアガスを使用する場合は、脱水剤との反応の前に、アミド化で得られたアミド化反応液に含まれているアンモニアガスを低減させることが好ましい。これにより、次に使用する脱水剤の使用量を低減することができ、操作性の向上、副生物の生成抑制及びコストを低減することができる。
　反応液に含まれているアンモニアガスを低減する方法としては、反応液を加熱する、反応容器中の気相部を窒素パージする、反応容器内を減圧条件にする等が挙げられる。
　上記のようにして得られた一般式（５）又は一般式（６）で表されるアミド化合物を脱水剤と反応させて（脱水シアノ化）、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る。
　一般式（５）又は一般式（６）で表されるアミド化合物は、そのまま脱水剤との反応に供してもよいし、一旦、単離、精製等を行ってから脱水剤との反応に供してもよい。
　脱水剤としては、例えば、リン系脱水剤、塩素系脱水剤、窒素系脱水剤が挙げられる。具体的には、五酸化二リン、ポリリン酸、五塩化リン、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化アセチル、塩化トシル・ピリジン、シアヌル酸クロライド、ベンゼンスルホン酸クロライド、塩化オキサリル、三臭化リン等が挙げられる。脱水剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
　脱水剤としては、コスト、反応性等の観点から、五酸化二リン、塩化ホスホリル、シアヌル酸クロライド、三臭化リンが好ましい。
　脱水剤の使用量は、脱水シアノ化可能な量であれば特に制限されないが、コスト、反応性等の観点から、好ましくは前記アミド化合物１ｍｏｌに対して０．１ｍｏｌ～１０ｍｏｌ、好ましくは０．５ｍｏｌ～１０ｍｏｌである。
　アミド化合物と脱水剤との反応は、前記アミド化反応液に脱水剤を添加してもよいし、脱水剤に前記アミド化反応液を添加してもよい。必要に応じて、脱水シアノ化反応を阻害しない、水、有機溶媒等の溶媒を存在させてもよい。
　反応温度は、生産性等の観点から、通常２０℃～１２０℃、好ましくは５０℃～１１０℃、特に好ましくは７０℃～１００℃である。反応時間は、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常、０．５時間～１０時間、好ましくは１時間～８時間である。反応は、通常、常圧で行われる。
　このようにして得られた前記一般式（１）で表されるニトリル化合物は、脱水シアノ化反応生成物から、有機溶媒を用いて抽出、回収することができる。例えば、脱水シアノ化反応生成物と、一般式（１）で表されるニトリル化合物を溶解することができる有機溶媒（例えば、トルエン、酢酸エチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等）を混合し、必要に応じて洗浄、水層の分離、濃縮等を行った後、冷却することにより、一般式（１）で表されるニトリル化合物を固体として析出させ回収することができる。
　本工程２Ａにおいては、一般式（５）又は一般式（６）で表されるアミド化合物の結晶性が高いため、高純度のアミド化合物を容易に単離し回収することができる。また、当該高純度のアミド化合物を使用することにより、高純度で高品質の前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得ることができる。
（２）工程２Ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　工程２Ｂは、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び下記一般式（７）
Ｒ６ＳＯ２Ｒ７　（７）
で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程である。
　一般式（７）で表される化合物としては、特に、スルファミド、スルファミン酸及びイソシアン酸クロロスルホニルが好ましい。
　目的とする一般式（１）で表されるニトリル化合物は、トルエン、ヘプタン等の有機溶媒により晶析精製することができる。
　また、目的とする一般式（１）で表されるニトリル化合物を含有する反応液に水を添加することにより、当該ニトリル化合物を結晶として析出させることができる。
　工程２Ｂは、１つの反応器で実施することができるため、工業的に好ましい。
　工程２Ｂにおいては、純度（ＨＰＬＣ）が、好ましくは９８Ａｒｅａ％以上、特に好ましくは９９Ａｒｅａ％以上の高品質な一般式（１）で表されるニトリル化合物を得ることができる。
　工程２Ｂは、具体的には、下記工程２Ｂ－１及び工程２Ｂ－２のいずれの工程であってもよい。
工程２Ｂ－１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　工程２Ｂ－１は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、８０℃～１８０℃で、ハロゲン化剤及び一般式（７）で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程である。
　ハロゲン化剤としては、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物をハロゲン化できるものであれば特に限定されない。ハロゲン化剤としては、塩素化剤及び臭素化剤が好ましく、塩素化剤がより好ましい。塩素化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化スルフリル、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられ、臭素化剤としては、臭化チオニル、三臭化リン等が挙げられる。これらのハロゲン化剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。これらの中でも、コスト、汎用性、反応性等の観点から、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、臭化チオニル、三臭化リンが好ましく、特に塩化チオニルが好ましい。
　ハロゲン化剤の使用量は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物をハロゲン化可能な量であれば特に限定されないが、当該カルボン酸化合物を十分にハロゲン化するためには当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ以上使用することが好ましい。
　使用量の上限としては特に限定されないが、コスト、生産性等の観点から当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して３ｍｏｌ以下とすることが好ましい。すなわち、ハロゲン化剤の使用量は、当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して、１ｍｏｌ～３ｍｏｌ、より好ましくは１．０２ｍｏｌ～２ｍｏｌ、特に好ましくは１．０５ｍｏｌ～１．５ｍｏｌである。ハロゲン化剤は、反応を完遂させるために、理論量よりも若干多めに使用することが好ましい。
　前記一般式（７）で表される化合物の使用量は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物とハロゲン化剤の反応により生成する一般式（８）
Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＺ　　（８）
（一般式（８）中、Ｚはハロゲン原子を示し、Ｎｐ及びＲ５は前記定義と同義である。）
で表される酸ハロゲン化合物をシアノ化可能な量であれば特に限定されない。通常、当該酸ハロゲン化合物１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ以上使用することが好ましい。前記一般式（７）で表される化合物の使用量は、当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して、１ｍｏｌ～３ｍｏｌ、より好ましくは１．０２ｍｏｌ～２ｍｏｌ、特に好ましくは１．０５ｍｏｌ～１．５ｍｏｌである。
　工程２Ｂ－１においては、前記一般式（７）で表される化合物の使用量をハロゲン化剤の使用量より多くすることが好ましい。効果及びコスト等の観点から、前記一般式（７）で表される化合物の使用量をハロゲン化剤の使用量より２％～２０％、好ましくは５％～１５％多くすることが好ましい。これにより、目的とする前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を高収率で得ることができる。前記一般式（７）で表される化合物の使用量がハロゲン化剤の使用量より少ない場合は、多くの副生物が生成し、目的とするニトリル化合物の収率が低下するおそれがある。また、前記一般式（７）で表される化合物の使用量がハロゲン化剤の使用量と同じ場合は、反応を十分に進行させることができないおそれがある。
　なお、反応を促進させるため触媒を存在させていてもよい。触媒としては、工程２Ｂ－１の反応を促進するものであればよく、特に限定されない。触媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド等が挙げられ、特にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。
　触媒の使用量は、触媒として機能するのに有効な量であれば特に制限されない。触媒の使用量は、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対して、好ましくは０．０００１ｍｏｌ～１ｍｏｌ、好ましくは０．００１ｍｏｌ～０．１ｍｏｌである。
　有機溶媒としては、工程２Ｂ－１の反応が進行する限り特に限定されない。有機溶媒としては、例えば、エステル溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒、スルホン溶媒、炭化水素溶媒、塩基性有機溶媒が挙げられる。これらの有機溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
　エステル溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の酢酸エステルを用いることができる。
　エーテル溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジ－ｎ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等の鎖状エーテル；シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテルを用いることができる。
　ケトン溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の脂肪族ケトンを用いることができる。
　ニトリル溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロパノニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、イソバレロニトリル等の脂肪族ニトリル；ベンゾニトリル等の芳香族ニトリルを用いることができる。
　アミド溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン等の非プロトン性アミドを用いることができる。
　スルホキシド溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性スルホキシドを用いることができる。
　スルホン溶媒としては、例えば、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホン、３－メチルスルホラン、スルホラン等の非プロトン性スルホンを用いることができる。
　炭化水素溶媒としては、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン等の脂肪族炭化水素；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素を用いることができる。
　塩基性有機溶媒としては、例えば、ピリジン、２－メチルピリジン、３－メチルピリジン、４－メチルピリジン、２，６－ジメチルピリジン等のピリジン系溶媒を用いることができる。
　有機溶媒の使用量は、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｋｇに対して、通常１Ｌ以上、操作性等の観点から好ましくは２Ｌ以上、さらに好ましくは３Ｌ以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコスト等の観点から、通常５０Ｌ以下、好ましくは２０Ｌ以下、より好ましくは１０Ｌ以下、さらに好ましくは４．５Ｌ以下、特に好ましくは４Ｌ以下である。
　本工程においては、反応性、生産性等の観点から、有機溶媒としてスルホン溶媒を用いることが好ましく、特に、目的とするニトリル化合物の収率が向上することからスルホランを用いることが好ましい。スルホン溶媒は、単独で使用することが好ましいが、他の有機溶媒と任意の割合で組み合わせて使用してもよい。
　ハロゲン化剤との反応温度は、用いる有機溶媒や触媒等により異なり得るが、下限としては、品質、反応性等の観点から、通常８０℃以上、好ましくは８５℃以上、特に好ましくは９０℃以上であり、上限としては、品質、反応性、コスト等の観点から、通常１８０℃以下、好ましくは１５０℃以下、特に好ましくは１２０℃以下である。
　当該反応温度は、低すぎると反応の進行が遅くなり生産性が低下する場合があり、高すぎると副生物が生成して目的とするニトリル化合物の品質が低下する場合がある。
　前記一般式（７）で表される化合物との反応温度は、反応が進行する限り特に制限されないが、下限としては、生産性等の観点から、通常０℃以上、好ましくは１０℃以上、より好ましくは１５℃以上であり、上限としては、品質及びコスト等の観点から、通常１８０℃以下、好ましくは１５０℃以下、より好ましくは１２０℃以下であり、特に好ましくは２０℃～１１０℃である。
　当該反応温度は、低すぎると反応の進行が遅くなり生産性が低下する場合があり、高すぎると副生物が生成して目的とするニトリル化合物の品質が低下する場合がある。
　反応時間は、用いる有機溶媒や触媒等により異なり得るが、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常０．５時間～３０時間、好ましくは１時間～１５時間である。反応時の圧力は、通常、常圧である。
　本工程の一態様としては、２０℃～７０℃において、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、一般式（７）で表される化合物、有機溶媒、及び必要に応じて触媒を混合した後で、８０℃～１８０℃に昇温することが挙げられる。
　また、本工程の別の態様としては、８０℃～１８０℃において、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、一般式（７）で表される化合物、有機溶媒、及び必要に応じて触媒を混合することが挙げられる。
　さらに、本工程のその他の態様としては、２０℃～７０℃において、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、一般式（７）で表される化合物、有機溶媒、及び必要に応じて触媒を混合した後で８０℃～１８０℃に昇温し、ハロゲン化剤を添加することが挙げられる。この態様は、反応中間体であるスルホンアミド化合物の析出を容易に抑制することができるため好ましい。
工程２Ｂ－２：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　工程２Ｂ－２は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合した反応原料１と、前記一般式（７）で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料２を、８０℃～１８０℃で反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程である。
　ハロゲン化剤及び前記一般式（７）で表される化合物としては、工程２Ｂ－１と同じものが挙げられる。
　ハロゲン化剤の使用量は、通常、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ以上使用することが好ましい。また、コスト、生産性等の観点から当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して３ｍｏｌ以下とすることが好ましい。ハロゲン化剤の使用量は、当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して、好ましくは１．０２ｍｏｌ～２ｍｏｌ、特に好ましくは１．０５ｍｏｌ～１．５ｍｏｌである。ハロゲン化剤は、反応を完遂させるために、理論量よりも若干多めに使用することが好ましい。
　前記一般式（７）で表される化合物の使用量は、通常、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ以上使用することが好ましい。前記一般式（７）で表される化合物の使用量は、当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して、１ｍｏｌ～５ｍｏｌ、より好ましくは１．０２ｍｏｌ～３ｍｏｌ、特に好ましくは１．０５ｍｏｌ～２ｍｏｌである。
　工程２Ｂ－２においては、前記一般式（７）で表される化合物の使用量をハロゲン化剤の使用量より多くすることが好ましい。効果及びコスト等の観点から、前記一般式（７）で表される化合物の使用量をハロゲン化剤の使用量より２％～２０％、好ましくは５％～１５％多くすることが好ましい。これにより、目的とする前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を高収率で得ることができる。前記一般式（７）で表される化合物の使用量がハロゲン化剤の使用量より少ない場合は、多くの副生物が生成し、目的とするニトリル化合物の収率が低下するおそれがある。また、前記一般式（７）で表される化合物の使用量がハロゲン化剤の使用量と同じ場合は、反応を十分に進行させることができないおそれがある。
　第一の有機溶媒としては、工程２Ｂ－２の反応が進行する限り特に限定されない。有機溶媒としては、例えば、エステル溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒、スルホン溶媒、炭化水素溶媒、塩基性有機溶媒が挙げられる。これらの有機溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
　エステル溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の酢酸エステルを用いることができる。
　エーテル溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジ－ｎ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等の鎖状エーテル；シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテルを用いることができる。
　ケトン溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の脂肪族ケトンを用いることができる。
　ニトリル溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロパノニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、イソバレロニトリル等の脂肪族ニトリル；ベンゾニトリル等の芳香族ニトリルを用いることができる。
　アミド溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン等の非プロトン性アミドを用いることができる。
　スルホキシド溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性スルホキシドを用いることができる。
　スルホン溶媒としては、例えば、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホン、３－メチルスルホラン、スルホラン等の非プロトン性スルホンを用いることができる。
　炭化水素溶媒としては、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ｔｅｒｔ－ブチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ブロモベンゼン等の芳香族炭化水素を用いることができる。
　塩基性有機溶媒としては、例えば、ピリジン、２－メチルピリジン、３－メチルピリジン、４－メチルピリジン、２，６－ジメチルピリジン等のピリジン系溶媒を用いることができる。
　第一の有機溶媒としては、炭化水素溶媒が好ましく、操作性、生産性及びコスト等の観点から、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンがより好ましく、特にトルエンが好ましい。
　また、第一の有機溶媒としては、スルホン溶媒も好ましく、反応性、生産性等の観点からスルホランが好ましい。
　さらに、第一の有機溶媒として、炭化水素溶媒とスルホン溶媒の混合物を用いることも好ましく、特に、トルエンとスルホランの混合物が好ましい。炭化水素溶媒とスルホン溶媒の混合比率（容量比）は、１：９９～９９：１の範囲で適宜選択することができる
　第一の有機溶媒の使用量は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｋｇに対して、通常１Ｌ以上、操作性等の観点から好ましくは２Ｌ以上、さらに好ましくは３Ｌ以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコスト等の観点から、通常５０Ｌ以下、好ましくは３０Ｌ以下、より好ましくは２０Ｌ以下、さらに好ましくは４．５Ｌ以下、特に好ましくは４Ｌ以下である。
　第二の有機溶媒としては、反応性、生産性等の観点から、スルホン溶媒を用いることが好ましい。スルホン溶媒としては、例えば、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホン、３－メチルスルホラン、スルホラン等の非プロトン性スルホンを用いることができる。
特に、目的とするニトリル化合物の収率が向上することからスルホランを用いることが好ましい。スルホン溶媒は、単独で使用することが好ましいが、他の有機溶媒（例えば、炭化水素溶媒）と任意の割合で混合して使用してもよい。
　第二の有機溶媒の使用量は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｋｇに対して、通常１Ｌ以上、操作性等の観点から好ましくは２Ｌ以上、さらに好ましくは３Ｌ以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコスト等の観点から、通常５０Ｌ以下、好ましくは３０Ｌ以下、より好ましくは２０Ｌ以下、さらに好ましくは４．５Ｌ以下、特に好ましくは４Ｌ以下である。
　触媒の種類及び使用量は、工程２Ｂ－１と同様である。
　反応原料１は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合して調製する。調製温度は、通常、１５℃～６５℃、好ましくは２０℃～６０℃、特に好ましくは３０℃～５０℃である。調製温度が低すぎると、反応の進行が遅くなり生産性が低下する場合があり、高すぎると副生物が生成して目的とするニトリル化合物の品質が低下する場合がある。
　反応原料１は、濃縮、精製等を行ってもよい。
　反応原料２は、前記一般式（７）で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合して調製する。調製温度は、特に限定されないが、通常、１０℃～１８０℃、好ましくは２０℃～１５０℃である。
　また、反応原料１又は２には、必要に応じて、無機系添加剤（例えば、珪藻土、無水ケイ酸、二酸化ケイ素、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等）を添加してもよい。無機系添加剤を用いることにより、反応の進行をスムーズに行うことができる。
　本工程においては、反応原料１と反応原料２を混合した後、昇温して８０℃～１８０℃で反応させてもよいし、８０℃～１８０℃の反応原料１と８０℃～１８０℃の反応原料２を混合して反応させてもよい。また、反応原料１に反応原料２を添加して混合してもよいし、反応原料２に反応原料１を添加して混合してもよい。
　反応原料１と反応原料２の反応時間は、用いるハロゲン化剤、有機溶媒、触媒等により異なり得るが、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常０．５時間～３０時間、好ましくは１時間～１５時間、特に好ましくは２時間～１０時間である。反応時の圧力は、通常、常圧である。
（３）後工程
　前記工程２Ａ又は２Ｂにより得られた一般式（１）で表されるニトリル化合物を含有する反応液は、中和、分液、濾過等の処理を施してもよいし、濃縮、晶析等の単離手段により目的とする一般式（１）で表されるニトリル化合物を単離してもよい。
　また、本発明で得られる一般式（１）で表されるニトリル化合物は、純度（ＨＰＬＣ）が、好ましくは９８％以上、特に好ましくは９９％以上の高品質であるが、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段により、さらに精製してもよい。
　本発明の製造方法はバッチ的であっても連続的であってもよい。
　また、本発明における各化合物は、水和物又は有機溶媒和物等の溶媒和物を形成していてもよく、また反応を阻害しない限り特にその形態は限定されない。
　本発明においては、特に以下の工程が好ましい。
工程１：2'-アセトナフトン、硫黄及びモルホリンを反応させた後、加水分解して、２－ナフチル酢酸 を得る工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
工程２Ａ：２－ナフチル酢酸 と塩化チオニル、アンモニア（ガス又は水溶液）を反応させて２－ナフチルアセトアミドを得て、更に塩化ホスホリルと反応させて２－ナフチルアセトニトリルを得る工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
工程２Ｂ－１：２－ナフチル酢酸 、スルホラン、塩化チオニル、スルファミド及び必要に応じて触媒を、８０℃～１８０℃で反応させて２－ナフチルアセトニトリルを得る工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
工程２Ｂ－２：２－ナフチル酢酸 、塩化チオニル、トルエン及び必要に応じて触媒を混合した反応原料１と、スルファミド及びスルホランを混合した反応原料２を、８０℃～１８０℃で反応させて２－ナフチルアセトニトリルを得る工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により制限されるものではない。
　なお、以下の実施例及び比較例において、2'-アセトナフトンは市販のものを使用した。また、得られた化合物の純度は、以下の分析条件によりＨＰＬＣで測定した。
（ＨＰＬＣ分析条件－１）
　分析機器　　：Agilent社製HPLC　(1200 series)
　カラム　　　：Cadenza CD-C18, 3 μm, 150 mm × 4.6 mm
　移動相Ａ　　：0.1容量% トリフルオロ酢酸水溶液
　移動相Ｂ　　：アセトニトリル
　グラジェント：0分(B:15%)-15分(B:90%)-20分(B:90%) 
　流量　　　　：1.0 mL/min
　注入量　　　：5 μL
　検出波長　　：215 nm
　カラム温度　：40℃
（ＨＰＬＣ分析条件－２）
　分析機器　　：Agilent社製HPLC　(1200 series)
　カラム　　　：Cadenza CD-C18, 3 μm, 150 mm × 4.6 mm
　移動相Ａ　　：0.1容量% トリフルオロ酢酸水溶液
　移動相Ｂ　　：アセトニトリル
　グラジェント：0分(B:15%)-20分(B:90%)-25分(B:90%)
　流量　　　　：1.0 mL/min
　注入量　　　：5 μL
　検出波長　　：280 nm
　カラム温度　：40℃
（ＨＰＬＣ分析条件－３）
　分析機器　　：Agilent社製HPLC　(1200 series)
　カラム　　　：Zorbax Eclipse Plus Phenyl-Hexyl, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm
　移動相Ａ　　：0.1容量% トリフルオロ酢酸水溶液
　移動相Ｂ　　：アセトニトリル
　グラジェント：0分(B:30%)-15分(B:60%)-20分(B:95%)-30分(B:95%)
　流量　　　　：1.0 mL/min
　注入量　　　：5 μL
　検出波長　　：280 nm
　カラム温度　：40℃
実施例１：カルボン酸化合物の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン３．００ｇと硫黄０．８５ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．５モル倍）を入れ、さらにモルホリン４．６１ｇ（2'-アセトナフトンに対して３モル倍）を入れて撹拌した後、１１５℃～１２５℃で４時間反応させた（チオアミド体（thioamide compound）が生成）。
　反応液を７０℃～８０℃まで冷却した後、濃度２０重量％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム３．５３ｇと水１４．１ｇを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して５モル倍の水酸化ナトリウム）を添加し、９０℃～１０５℃で８時間反応させた（加水分解）。反応液を５０℃～６０℃まで冷却し、活性炭（精製白鷺）０．１５ｇを添加し、撹拌した後、ろ過した。得られたろ液に、濃度３５％の塩酸（塩酸１４．６９ｇと水１２．４ｍＬを混合したもの）を添加し、撹拌した後、冷却し、２－ナフチル酢酸 を粗結晶として回収した。
　得られた２－ナフチル酢酸 の粗結晶２．０ｇ（純度（ＨＰＬＣ分析条件－１）９２．６％）を、１１５℃でトルエン２０ｍＬに溶解した後、１０℃以下まで冷却し、カルボン酸化合物を析出させた。得られた２－ナフチル酢酸 は１．３ｇであり、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－１）で測定した純度は９８．２Ａｒｅａ％であった。
１Ｈ－ＮＭＲ（400MHz, CDCl3）δ3.80 (2H, s), 7.40 (1H, dd, J=8.4, 3.0Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.78-7.82 (3H, m)
　得られたカルボン酸化合物（２－ナフチル酢酸 ）の粗結晶のＨＰＬＣ分析結果を図１に示す。また、得られたカルボン酸化合物（２－ナフチル酢酸 ）の精結晶のＨＰＬＣ分析結果を図２に、１Ｈ－ＮＭＲ測定結果を図３にそれぞれ示す。
実施例２：カルボン酸化合物の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン１２０．００ｇ、硫黄２８．２６ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．２５モル倍）、パラトルエンスルホン酸一水和物（p-Toluenesulfonic acid monohydrate）１３．４１ｇ（2'-アセトナフトンに対して０．１０モル倍）及びモルホリン１８４．２６ｇ（2'-アセトナフトンに対して３モル倍）を入れて撹拌した後、１１５℃～１２５℃で９時間反応させた（チオアミド体が生成）。
　反応液を７０℃～８０℃まで冷却した後、濃度２０重量％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム１４１．００ｇと水５６４．０１ｇを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して５モル倍の水酸化ナトリウム）を添加し、９０℃～１０５℃で４時間反応させた（加水分解）。反応液を６０℃～７０℃まで冷却し、水１２０．００ｇ及びトルエン２４０．００ｍＬを添加し、６５℃～７５℃で撹拌し、静置した後、上層を廃棄した（未反応の硫黄の除去）。
　得られた下層を、トルエン１２００ｍＬ及び濃度３５％の塩酸（塩酸２０５．６４ｇと水２８１．９０ｍＬを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して８モル倍の塩酸）の混合液中へ添加し、さらに、下層が入っていた反応容器に水１２．００ｇを加えて洗浄し、得られた液体も混合液中へ添加した。前記下層等が添加された混合液を６５℃～７５℃で撹拌した後、静置し（カルボン酸化合物の抽出）、得られた下層を廃棄した。残った上層に水６００．００gを添加し、６５℃～７５℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。さらに、残った上層に水６００．００gを添加し、６５℃～７５℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。
　得られた上層を濃縮した後、１０℃以下まで冷却し、析出したカルボン酸化合物（２－ナフチル酢酸 ）の結晶を回収した。得られたカルボン酸化合物（２－ナフチル酢酸 ）は１０４．１４ｇであり、ＨＰＬＣで測定した純度（ＨＰＬＣ分析条件－３）は９９．６Ａｒｅａ％であった。
１Ｈ－ＮＭＲ（400MHz, CDCl3）δ3.80 (2H, s), 7.40 (1H, dd, J=8.4, 3.0Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.78-7.82 (3H ,m)
　得られたカルボン酸化合物（２－ナフチル酢酸 ）のＨＰＬＣ分析結果を図４に、１Ｈ－ＮＭＲ測定結果を図５に、それぞれ示す。
実施例３：カルボン酸化合物の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン１２０．００ｇとトルエン１２０ｍＬ（2'-アセトナフトンに対して１．０容量倍）、メシル酸０．３４ｇ（2'-アセトナフトンに対して０．００５モル倍）、さらにモルホリン１８４．２６ｇ（2'-アセトナフトンに対して３モル倍）を入れて撹拌した後、１５時間蒸留した。
　その後、濃縮を行い、硫黄２８．２６ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．２５モル倍）を加えたのち、９５℃～１０５℃で７時間反応させた（チオアミド体が生成）。
　反応液を７０℃～８０℃まで冷却した後、濃度２０重量％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム１４１．００ｇと水５６４．０１ｇを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して５モル倍の水酸化ナトリウム）を添加し、９０℃～１０５℃で７時間反応させた（加水分解）。反応液を６０℃～７０℃まで冷却し、水１２０．００ｇ及びトルエン２４０．００ｍＬを添加し、６５℃～７５℃で撹拌、静置後、上層を分液し廃棄した。
　得られた下層を、トルエン１２００ｍＬ及び濃度３５％の塩酸（塩酸２０５．６４ｇと水２８１．９０ｍＬを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して塩酸として８モル倍）の混合液中へ添加した。６５℃～７５℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。上層に水６００．００ｇを添加し、６５℃～７５℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。さらに、上層に水６００．００ｇを添加し、６５℃～７５℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。
　得られた上層を濃縮後、１０℃以下まで冷却し、２－ナフチル酢酸 の結晶を得た。得られた２－ナフチル酢酸 は１０４．８３ｇであり、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）で測定した純度は９９．８Ａｒｅａ％であった。
比較例１：カルボン酸化合物の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン１．００ｇと硫黄０．２４ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．２５モル倍）、さらにピペリジン（piperidine）１．５０ｇ（2'-アセトナフトンに対して３．０モル倍）を入れて撹拌した後、１１５℃～１２５℃で５時間反応させた（チオアミド体が生成）。
　反応液を７０℃～８０℃まで冷却した後、濃度２０重量％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム０．７０ｇと水２．８２ｇを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して３モル倍の水酸化ナトリウム）を添加し、９０℃～１０５℃で６時間反応させた後、さらに、濃度４８重量％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム０．７０ｇと水０．７６ｇを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して３モル倍の水酸化ナトリウム）を添加し、９０℃～１０５℃で３時間反応させた（加水分解）。
　ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－３）の結果、カルボン酸化合物（２－ナフチル酢酸 ）が７Ａｒｅａ％の純度で生成していた。
　カルボン酸化合物の収量が少なかったことから、モルホリンの代わりにピペリジンを使用した場合は反応が十分進行しないと考えられる。
参考例１：チオアミド体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン１．００ｇと硫黄０．２０～０．２８ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．０５～１．５０モル倍）、さらにモルホリン１．５３ｇ（2'-アセトナフトンに対して３．０モル倍）を入れて撹拌した後、８０℃～１２０℃で６～２２時間反応させ、チオアミド体を合成した。
　ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－３）の結果、チオアミド体が７７Ａｒｅａ％～８５Ａｒｅａ％の純度で生成していた。結果を表１に示す。
参考例２：チオアミド体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン１．００ｇと硫黄０．２３ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．２５モル倍）、添加剤（表１参照）、さらにモルホリン(morpholine) １．５４ｇ（2'-アセトナフトンに対して３．０モル倍）を入れて撹拌した後、１１５℃～１２５℃で３～２５時間反応させ、チオアミド体を合成した。
　ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－３）の結果、チオアミド体が８４Ａｒｅａ％～８８Ａｒｅａ％の純度で生成していた。結果を表１に示す。
　表１中、Na2SO4は硫酸ナトリウム、MgSO4は硫酸マグネシウム、pTsOH・H2Oはパラトルエンスルホン酸一水和物、MsOHはメタンスルホン酸を意味する。
　表１から明らかなように、適切な添加剤を使用することによりチオアミド体の生成量が増加する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
参考例３：チオアミド体の合成
　非特許文献５（Green Chemistry Letters and Reviews, 2010, 315-318）に記載の方法に準じてチオアミド体を合成した。
　窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン１．００ｇと硫黄０．２１ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．１０モル倍）、さらにモルホリン０．５６ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．１０モル倍）とポリエチレングリコール（ＰＥＧ－６００）３．０ｍＬ（2'-アセトナフトンに対して３．０容量倍）を入れて撹拌した後、１００℃で７時間反応させ、チオアミド体を合成した。
　ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件－３）の結果、チオアミド体が３４Ａｒｅａ％の純度で生成していた。
　ポリエチレングリコールを使用した場合、チオアミド体の収量が低く、ポリエチレングリコール使用による反応性の向上は確認できなかった。
実施例４：ニトリル化合物の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　窒素置換した反応容器に、実施例１で得られた２－ナフチル酢酸 ０．５０ｇ、塩化チオニル（thionyl chloride）０．３８ｇ（カルボン酸化合物に対して１．２モル倍）及びトルエン２．５ｍＬ（カルボン酸化合物に対して５容量倍）を混合し、触媒としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを１滴添加し、４０℃で３時間反応させた（酸クロライド化）。
　さらに酸クロライド化反応液を、濃度２８％のアンモニア水溶液０．８２ｇ（カルボン酸化合物に対して５モル倍のアンモニア）に滴下して、５０℃で１時間反応させた。室温まで冷却した後、析出したアミド化合物（amide compound）をろ過により回収した（収率７７％）。
　上記のようにして得られたアミド化合物０．４０ｇと塩化ホスホリル（phosphoryl chloride）０．３６ｇ（アミド化合物に対して１．１モル倍）を８５℃で４時間反応させた。得られた反応液を分液処理した後、得られた有機層を減圧濃縮し、得られた濃縮残さに０．８ｍＬのトルエンと３．２ｍＬのヘプタン混合液（アミド化合物に対してそれぞれ２容量倍と８容量倍）を添加して、撹拌後、析出した２－ナフチルアセトニトリルを回収した。得られた２－ナフチルアセトニトリルは０．２６ｇであり、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－２）で測定した純度は９７．２Ａｒｅａ％であった。
　得られたアミド化合物のＨＰＬＣ分析結果（ＨＰＬＣ分析条件－２）を図６に、２－ナフチルアセトニトリルのＨＰＬＣ分析結果を図７に、それぞれ示す。
実施例５：ニトリル化合物の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　窒素置換した反応容器に、実施例２で得られた２－ナフチル酢酸 ９０．０ｇ、スルファミド（sulfamide）５１．１ｇ（カルボン酸化合物に対して１．１モル倍）、スルホラン（sulfolane）３１５ｍＬ（カルボン酸化合物に対して３．５容量倍）を入れて撹拌した後、昇温し、９５℃～１０５℃で塩化チオニル６９．０ｇ（カルボン酸化合物に対して１．２モル倍）を添加した。９５℃～１０５℃で７時間反応した後、反応液を冷却し、５０℃～６０℃で活性炭（強力白鷺）１．８ｇ（カルボン酸化合物に対して０．０２重量倍）とメタノール１８０ｍＬ（カルボン酸化合物に対して２容量倍）を添加し、撹拌した後、ろ過した。ろ過残渣をメタノール９０ｍＬ（カルボン酸化合物に対して１容量倍）で洗浄した。ろ液と洗浄後の液を混合した後、３５℃～４５℃で水５４０ｍＬ（カルボン酸化合物に対して６容量倍）を添加し、撹拌した後、０℃～１０℃に冷却し、析出した２－ナフチルアセトニトリルを回収した。得られた２－ナフチルアセトニトリルは６３．２ｇであり、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）で測定した純度は９９．５Ａｒｅａ％であった。
　得られた２－ナフチルアセトニトリルのＨＰＬＣ分析結果を図８に、１Ｈ－ＮＭＲ測定結果を図９に、それぞれ示す。
実施例６：ニトリル化合物の合成
　窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして合成した２－ナフチル酢酸 １ｇ、トルエン１０ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して１０容量倍）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０μＬ、塩化チオニル０．６７２ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．０５モル倍）を混合し、４０℃で３時間反応後、溶媒を留去した。残渣をスルホラン１０ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して１０容量倍）、スルファミド０．６２０ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）と混合し、１２０℃で３時間反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが９４．１Ａｒｅａ％生成していた。
実施例７：ニトリル化合物の合成
　窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして合成した２－ナフチル酢酸 １．００ｇ、スルホラン５ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して５容量倍）、スルファミド０．６２０ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）を入れて混合し、１００℃にて塩化チオニル０．６７２ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．０５モル倍）を滴下し、１００℃で８時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが９６．８Ａｒｅａ％の純度で生成していた。
比較例２：ニトリル化合物の合成
　窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして合成した２－ナフチル酢酸 １．００ｇ、トルエン１０ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して１０容量倍）、塩化チオニル０．６７２ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．０５モル倍）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０μＬを入れて混合し、４０℃で１時間撹拌した。得られた反応液に、スルファミド０．６２０ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）を加えて、１２０℃にて３時間反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが１８．６Ａｒｅａ％の純度で生成していた。
比較例３：ニトリル化合物の合成
　窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして合成した２－ナフチル酢酸 １．００ｇ、トルエン１０ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して１０容量倍）、塩化チオニル０．６７２ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．０５モル倍）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０μＬを入れて混合し、４０℃で１時間撹拌後、反応液を濃縮した。別途、スルファミド０．６２０ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）とＮ－メチルピロリドン５ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して５容量倍）を混合した溶液に、先に準備した濃縮残渣を滴下し、１００℃で７時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが６３．４Ａｒｅａ％の純度で生成していた。
比較例４：ニトリル化合物の合成
　窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして合成した２－ナフチル酢酸 １．００ｇ、スルファミド０．６２０ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０μＬ、アセトニトリル１０ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して１０容量倍）を入れて混合し、還流下、塩化チオニル０．６７２ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．０５モル倍）を加え１時間反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが０．３Ａｒｅａ％の純度で生成していた。
比較例５：ニトリル化合物の合成
　窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして合成した２－ナフチル酢酸 １ｇ、スルホラン５ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して５容量倍）、スルファミド０．６２０ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）を入れて混合し、６０℃にて塩化チオニル０．６７２ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．０５モル倍）を滴下し、６０℃で２時間撹拌した。撹拌後、析出した結晶成分により反応液が固化していたため、８０℃に昇温し撹拌した。８０℃で撹拌することにより溶液状態となったため、その状態で５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルは検出されなかった。
実施例８：ニトリル化合物の合成
　窒素置換した反応容器に、実施例４と同様にして合成した２－ナフチル酢酸アミド０．４ｇ、トルエン２．８ｍＬ（２－ナフチル酢酸 アミドに対し７容量倍）、オキシ塩化リン０．３６４ｇ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して１．１モル倍）を加え、８０℃で２時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが９５．２Ａｒｅａ％の純度で生成していた。
実施例９：ニトリル化合物の合成
　窒素置換した反応容器に、実施例４と同様にして合成した２－ナフチル酢酸アミド０．３ｇ、トルエン４ｍＬ（２－ナフチル酢酸アミドに対し１３．３容量倍）、シアヌル酸クロリド０．３２８ｇ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して１．１モル倍）を加え、１２０℃で６時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが７３．８Ａｒｅａ％の純度で生成していた。
実施例１０：ニトリル化合物の合成
　窒素置換した反応容器に、実施例４と同様にして合成した２－ナフチル酢酸 アミド０．３ｇ、トルエン４．０ｍＬ（２－ナフチル酢酸 アミドに対し１３．３容量倍）、五酸化二リン０．２５３ｇ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して１．１モル倍）を加え、８０℃で５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが９４．１Ａｒｅａ％の純度で生成していた。
実施例１１：ニトリル化合物の合成
　窒素置換した反応容器に、実施例４と同様にして合成したアミド化合物（２－ナフチル酢酸 アミド）０．３ｇ、トルエン４．０ｍＬ（２－ナフチル酢酸 アミドに対し１３．３容量倍）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド０．３４１ｇ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して１．１モル倍）、ピリジン０．３２７μＬ（２－ナフチル酢酸アミドに対して２．５モル倍）を加え、１２０℃で１．５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが８４．８Ａｒｅａ％の純度で生成していた。
比較例６：ニトリル化合物の合成
　窒素置換した反応容器に、実施例４と同様にして合成したアミド化合物（２－ナフチル酢酸 アミド）０．３ｇ、トルエン３ｍＬ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して１０容量倍）、塩化チオニル０．２５１ｇ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して１．３モル倍）を加え、９０℃で１５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが３４．４Ａｒｅａ％の純度で生成していた。
比較例７：ニトリル化合物の合成
　窒素置換した反応容器に、実施例４と同様にして合成したアミド化合物（２－ナフチル酢酸 アミド）０．３ｇ、トルエン４．０ｍＬ（２－ナフチル酢酸 アミドに対し１３．３容量倍）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド０．３４１ｇ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して１．１モル倍）、トリエチルアミン０．５６３μＬ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して２．５モル倍）を加え、１２０℃で９．５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが５１．６Ａｒｅａ％の純度で生成していた。
比較例８：ニトリル化合物の合成
　窒素置換した反応容器に、実施例４と同様にして合成したアミド化合物（２－ナフチル酢酸 アミド）０．３ｇ、トルエン３．０ｍＬ（２－ナフチル酢酸 アミドに対し１０．０容量倍）、トリエチルアミン０．４０９ｇ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して２．５モル倍）、ジメチルスルホキシド１．２μＬ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して０．０１モル倍）、オキサリルクロリド０．２４７ｇ（２－ナフチル酢酸 アミドに対して１．２モル倍）を加え、２５℃で１時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが２８．２Ａｒｅａ％の純度で生成していた。
実施例１２：２－ナフチルアセトニトリルの合成
　窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして得られた２－ナフチル酢酸 １．００ｇ、スルホラン３．５ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して３．５容量倍）、スルファミド０．６２０ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）を入れて混合し、１００℃にて塩化チオニル０．７０４ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．１モル倍）を滴下し、１００℃で７．５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが９６．２Ａｒｅａ％の純度で生成していた。
比較例９：２－ナフチルアセトニトリルの合成
　窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして得られた２－ナフチル酢酸 １．００ｇ、スルホラン３．５ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して３．５容量倍）、スルファミド０．５６８ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．１モル倍）を入れて混合し、１００℃にて塩化チオニル０．７６８ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）を滴下し、１００℃で４．５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが８４．１Ａｒｅａ％の純度で生成していた。
比較例１０：２－ナフチルアセトニトリルの合成
　窒素置換した反応容器に、実施例２で得られたカルボン酸化合物（２－ナフチル酢酸 ）０．５ｇ、スルホラン１．５ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して３容量倍）、スルファミド０．２８４ｇ（２－ナフチル酢酸 に対して１．１モル倍）を入れて混合し、１００℃にて塩化チオニル０２１５μＬ（２－ナフチル酢酸 に対して１．１モル倍）を滴下した。更に、スルホラン０．２５ｍＬ（２－ナフチル酢酸 に対して０．５容量倍）を加え、１００℃で７．５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－３）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが７９．２Ａｒｅａ％の純度で生成していた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　表２から明らかなように、スルファミドの量が塩化チオニルの量より多い場合、高純度の２－ナフチルアセトニトリルを得ることができる（実施例１２）。一方、スルファミドの量が塩化チオニルの量より少ない場合は、副生物として高極性不純物が多く生成し、得られる２－ナフチルアセトニトリルの純度も低い（比較例９）。また、スルファミドの量が塩化チオニルの量と同じ場合は、副生物である高極性不純物の生成量は比較的少ないが、２－ナフチルアセトニトリルの純度が低く、反応が十分に進行しなかったと考えられる。
比較例１１：臭素化法
　２－メチルナフタレンから２－（ブロモメチル）ナフタレンを合成する方法について検討した。
（１）２－（ブロモメチル）ナフタレンの合成
　窒素置換した反応容器に、市販の２－メチルナフタレン（2-Methylnaphthalene）１．０ｇ、シクロヘキサン４．０ｍＬ（２－メチルナフタレンに対して４．０容量倍）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）１．００ｇ－１．４６ｇ（２－メチルナフタレンに対して０．８０－１．１７モル倍）及びアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）３．５ｍｇ（２－メチルナフタレンに対して０．００３モル倍）を加え、４０℃、６０℃、及び８０℃（ｒｅｆｌｕｘ）にて２時間反応させた。反応後、室温に冷却し、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液を２．０ｍＬ添加して反応を停止させた。その後、上層をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－１）にて分析し反応組成を分析した。結果を表３に示す。
　なお、以下の表３～表５中、ＭＲは２－メチルナフタレンに対するモル比、ＶＲは２－メチルナフタレンに対する容量比、ｃ－Ｈｅｘはシクロヘキサン、Ｐｒｏｄｕｃｔは２－（ブロモメチル）ナフタレン、Ｓ．Ｍ．は２-メチルナフタレン、ＤｉＢｒはジブロモ体、Ａ％はＨＰＬＣ分析によるＡｒｅａ％、Ｎ．Ｄ．は検出されなかったことを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
（２）２－（ブロモメチル）ナフタレンの合成
　窒素置換した反応容器に、市販の２－メチルナフタレン１．０ｇ、シクロヘキサン４．０ｍＬ（２－メチルナフタレンに対して４．０容量倍）、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＢＭＨ）０．９１－１．２１ｇ（２－メチルナフタレンに対して０．４５－０．６０モル倍）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）３．５ｍｇ（２－メチルナフタレンに対して０．００３モル倍）を加え、８０℃（ｒｅｆｌｕｘ）で２時間反応させた。反応後、室温に冷却し、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液を２．０ｍＬ添加して反応を停止させた。その後、上層をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－１）にて分析し反応組成を分析した。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
（３）２－（ブロモメチル）ナフタレンの合成
　窒素置換した反応容器に、市販の２－メチルナフタレン１．０ｇ、溶媒４．０ｍＬ（２－メチルナフタレンに対して４．０容量倍）、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＢＭＨ）１．２１ｇ（２－メチルナフタレンに対して０．６０モル倍）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）３．５ｍｇ（２－メチルナフタレンに対して０．００３モル倍）を加え、８０℃で２時間反応させた。反応後、室温に冷却し２０重量％水酸化ナトリウム水溶液を２．０ｍＬ添加して反応を停止させた。その後、上層をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－１）にて分析し反応組成を分析した。結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　以上の検討結果から、目的物（２－（ブロモメチル）ナフタレン）の収率を上げると、副生物のジブロモ体が増加し、ジブロモ体の生成を抑制するためには目的物の収率を下げる必要があることが確認できた。その後の検討でもこの関係性を改善することが難しく、２－メチルナフタレンの臭素化による２－（ブロモメチル）ナフタレンの合成においては、収率の向上は困難であることが分かった。
（４）２－（ブロモメチル）ナフタレンから２－ナフチルアセトニトリルの合成
　上記Run６と同様の方法で合成した２－（ブロモメチル）ナフタレン２．０ｇ（ジブロモ体１７Ａｒｅａ％含有）、ジメチルスルホキシド１０．０ｍＬ（２－（ブロモメチル）ナフタレンに対して５．０容量倍）、シアン化ナトリウム０．８９ｇ（２－（ブロモメチル）ナフタレンに対して２．０モル倍）を加え、４０℃で３．５時間反応させた。反応後、水１０．０ｍＬ（２－（ブロモメチル）ナフタレンに対して５．０容量倍）を滴下すると結晶が析出した。冷却し、１３℃で２．５時間撹拌した後、ろ過により結晶を回収した。得られた結晶をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件－１）にて分析した結果、２－ナフチルアセトニトリルが６０．２Ａｒｅａ％の純度で生成しており、また、ジブロモ体が５．４Ａｒｅａ％含有されていた。
　本発明によれば、各種医薬品、農薬、化学製品の合成用原料、合成用中間体として有用な２－ナフチルアセトニトリル等の芳香族ニトリル化合物及び２－ナフチル酢酸 等の芳香族カルボン酸化合物を、工業的に、安全にかつ安価に、高効率で、高純度で製造する新規な方法を提供することができる。さらに、このようにして得られた２－ナフチルアセトニトリル等の芳香族ニトリル化合物を用いることにより、安全にかつ安価に（１Ｒ，５Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン等の医薬品を製造することができる。
　本出願は、米国仮特許出願第６２／６６３，０１４号（出願日：２０１８年４月２６日）及び米国仮特許出願第６２／７８０，４４５号（出願日：２０１８年１２月１７日）を基礎としており、その内容は参照により本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (7)

  1. 　下記工程１及び工程２を含有することを特徴とする一般式（１）
    Ｎｐ－Ｒ５－ＣＮ　　（１）
    （一般式（１）中、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示し、Ｒ５は炭素数１～３のアルキレン基を示す。）
    で表されるニトリル化合物の製造方法。
    工程１：
    　一般式（２）
    Ｎｐ－ＣＯ－Ｒ１　　（２）
    （一般式（２）中、Ｎｐは前記と同義であり、Ｒ１は炭素数１～３のアルキル基を示す。）
    で表される化合物を、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて得られた一般式（３）
    Ｎｐ－Ｒ５－Ｃ（＝Ｘ）－ＮＲ３Ｒ４　　（３）
    （一般式（１）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義であり、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよい炭素数１～３のアルキル基又は水素原子を示し、Ｒ３及びＲ４が結合して環を形成していてもよい。）
    で表される化合物を、加水分解した後、中和することを特徴とする、一般式（４）
    Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＯＨ　　（４）
    （一般式（４）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
    で表されるカルボン酸化合物を得る工程；
    工程２：工程２Ａ又は工程２Ｂのいずれかの工程
    工程２Ａ：
    　前記工程１で得られた前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、さらにアミド化剤と反応させて得られた一般式（５）
    Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＮＨ２　　（５）
    （一般式（５）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
    又は一般式（６）
    Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＮＨＯＨ　　（６）
    （一般式（６）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
    で表される化合物を、脱水剤と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程；
    工程２Ｂ：
    　前記工程１で得られた前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び一般式（７）
    Ｒ６ＳＯ２Ｒ７　　（７）
    （一般式（７）中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、塩素原子、水酸基、アミノ基、イソシアネート基又はｐ－トリル基を示す。）
    で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程。
  2. 　前記工程２Ｂが、下記工程２Ｂ－１又は工程２Ｂ－２であることを特徴とする、請求項１に記載のニトリル化合物の製造方法。
    工程２Ｂ－１：
    　前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、８０℃～１８０℃で、ハロゲン化剤及び前記一般式（７）で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程；
    工程２Ｂ－２：
    　前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合した反応原料１と、前記一般式（７）で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料２を、８０℃～１８０℃で反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程。
  3. 　下記工程２Ａ又は工程２Ｂのいずれかの工程を含む一般式（１）
    Ｎｐ－Ｒ５－ＣＮ　　（１）
    （一般式（１）中、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示し、Ｒ５は炭素数１～３のアルキレン基を示す。）
    で表されるニトリル化合物の製造方法。
    工程２Ａ：
    　一般式（４）
    Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＯＨ　　（４）
    （一般式（４）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
    で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、さらにアミド化剤と反応させて得られた一般式（５）
    Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＮＨ２　　（５）
    （一般式（５）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
    又は一般式（６）
    Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＮＨＯＨ　　（６）
    （一般式（６）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
    で表される化合物を、脱水剤と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程；
    工程２Ｂ：
    　一般式（４）
    Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＯＨ　　（４）
    （一般式（４）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
    で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び一般式（７）
    Ｒ６ＳＯ２Ｒ７　（７）
    （一般式（７）中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、塩素原子、水酸基、アミノ基、イソシアネート基又はｐ－トリル基を示す。）
    で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程。
  4. 　工程２Ｂが下記工程２Ｂ－１又は工程２Ｂ－２であることを特徴とする、請求項３に記載のニトリル化合物の製造方法。
    工程２Ｂ－１：
    　前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、８０℃～１８０℃で、ハロゲン化剤及び前記一般式（７）で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程；
    工程２Ｂ－２：
    　前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合した反応原料１と、前記一般式（７）で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料２を、８０℃～１８０℃で反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程。
  5. 　一般式（２）
    Ｎｐ－ＣＯ－Ｒ１　　（２）
    （一般式（２）中、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示し、Ｒ１は炭素数１～３のアルキル基を示す。）
    で表される化合物を、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて得られた一般式（３）
    Ｎｐ－Ｒ５－Ｃ（＝Ｘ）－ＮＲ３Ｒ４　　（３）
    （一般式（１）中、Ｎｐは前記と同義であり、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ５は炭素数１～３のアルキレン基を示し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよい炭素数１～３のアルキル基又は水素原子を示し、Ｒ３及びＲ４が結合して環を形成していてもよい。）
    で表される化合物を、加水分解した後、中和することを特徴とする、一般式（４）
    Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＯＨ　　（４）
    （一般式（４）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
    で表されるカルボン酸化合物の製造方法。
  6. 　前記加水分解の後に、加水分解により得られた反応生成物を炭化水素溶媒と接触させる、前記中和の際に炭化水素溶媒を存在させる、又は、前記中和により得られた反応生成物を炭化水素溶媒と接触させることを特徴とする、請求項５に記載のカルボン酸化合物の製造方法。
  7. 　硫黄の含有量が０．００１ｍｏｌ％～１ｍｏｌ％であり、純度が９８ｍｏｌ％以上であることを特徴とする一般式（４）
    Ｎｐ－Ｒ５－ＣＯＯＨ　　（４）
    （一般式（４）中、Ｒ５は炭素数１～３のアルキレン基を示し、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示す。）
    で表されるカルボン酸化合物。
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