WO2019172175A1 - 糖化反応阻害剤 - Google Patents

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佐藤　弘一
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Definitions

  • the present invention relates to a saccharification reaction inhibitor.
  • the saccharification reaction is a series of reactions starting from the non-enzymatic bond between the amino group of protein or amino acid and the carbonyl group of reducing sugar such as glucose, and the first reaction that produces an Amadori compound via a Schiff base. And a late reaction that produces glycation end products (AGEs) through reactions such as dehydration, oxidation, condensation, and transfer.
  • AGEs glycation end products
  • the generated AGEs are a kind of AGEs receptors, and RAGE (expressed in cell membranes such as monosite / macrophages, T cells, endothelial cells, fibroblasts, smooth muscle cells, nerve cells, glial cells, chondrocytes, etc.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 It has been reported that reactive oxygen species are produced by binding to Receptor for AGEs), activating the RAGE signal and activating NADPH oxidase, and causing an inflammatory reaction via the transcription factor NF- ⁇ B (for example, Non-Patent Documents 1 and 2).
  • RAGE is localized in the vascular endothelium, activation of RAGE signal is considered to be involved in the onset and progression of diseases related to arteriosclerosis, and other diabetic complications (for example, diabetic nephropathy).
  • AGEs derived from saccharification intermediates such as glyoxal (GO), glycolaldehyde (GA), methylglyoxal (MGO), 3-deoxyglucosone, and sugar metabolites such as glyceraldehyde (GLA) is also saccharified.
  • AGEs are known to produce much faster than AGEs derived from glucose.
  • GLA-derived GLAP glycolaldehyde-derived pyridinium
  • MGO-derived MG-H1 methyllyoxidyl hydratedazoleone 1
  • GA-pyridine produced by GA and oxy-stress (N-oxidative, N-oxidative, N-oxidative, N-oxidative, N-oxidative, N-oxidative, N-oxidative, N-oxidative, N-oxidative, N-oxidative, N-oxidative, and N-oxidative stress )
  • GA and oxy-stress N-oxidative, N-oxidative, N-oxidative, N-oxidative, N-oxidative, N-oxidative, N-oxidative, N-oxidative, N-oxidative, and N-oxidative stress
  • TAGE Toxic AGEs
  • the main object of the present invention is to provide a novel saccharification reaction inhibitor.
  • Examples of the present invention include the following.
  • Saccharification reaction inhibitor containing, as an active ingredient, an extract of one or more kinds of plants selected from a plant group consisting of horseradish, lotus cup, cornflower mint, handkerchief, red-tailed beetle, taconia reed, mugwort and bovine clover (Hereinafter referred to as “the inhibitor of the present invention”).
  • the inhibitor of the present invention containing the plant extract according to (1) above.
  • a composition for preventing, improving or treating osteoporosis comprising the plant extract according to (1) above.
  • the saccharification reaction inhibitor according to the present invention has an excellent saccharification reaction inhibitory action.
  • the saccharification reaction inhibitor according to the present invention has a food safety experience and contains a plant extract with few side effects as an active ingredient and has high safety.
  • Plant extract The plant extract according to the present invention is an extract of one or more kinds of plants selected from the group of plants consisting of horseradish, lotus cup, cornflower mint, handkerchief, red-tailed beetle, taconia reed, mugwort and bovine jujube. is there.
  • Horseradish is a plant belonging to the Brassicaceae genus Horseradish, whose scientific name is Armoria rusticana P. Gaertn. , B. Mey. et Schreb. That's it. Also known as Horseradish, Lehore, Rehore, Horseradish, Horseradish or Ainu Wasabi.
  • the lotus cup is a plant belonging to the genus Honeysuckle family, whose scientific name is Lonicera caerulea L. That's it. It is also called Kurominomuisukagura, Yunomi or Keyonomi.
  • Cornflower mint is a plant belonging to the genus Cornflower genus Lamiaceae, and its scientific name is Monarda fistulosa L. That's it. Also known as horse mint.
  • Handkerchief is a plant belonging to the genus Metacaraceae, and its scientific name is Ligularia japonica Less. That's it.
  • Tachikijimiro is a plant belonging to the genus Rosaceae, and the scientific name is Potentilla ereta (L.) Raeusch. Also known as Tomentil or Chishienkon.
  • Taconoa rein is a plant belonging to the genus Taconoa reed genus, and the scientific name is Penthorum chinense Pursh. It is also called Kankanso. Mukuge is a plant belonging to the genus Fusuoaceae and has the scientific name Hibiscus syriacus L. That's it.
  • the bullhorn is a plant of the genus Leguminosae, and the scientific name is Bauhinia forficata Link. Also known as Pata debaka.
  • the part of the plant used for production of the plant extract according to the present invention is not particularly limited, and each part of the plant can be used.
  • flowers, spikes, pericarps, fruits, stems, leaves, branches, branches and leaves, stems, bark, rhizomes, root barks, roots, seeds, insect gills, heartwood, above-ground parts, underground parts or whole plants can be used.
  • the manufacturing method of the plant extract which concerns on this invention is not specifically limited, It can manufacture by the method used normally. For example, it can be produced by cutting each part of the plant as it is or by cutting it into an appropriate size and extracting it with juice or a solvent.
  • the extraction solvent for example, water, various organic solvents, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the organic solvent for extraction examples include lower alcohols (methanol, ethanol, etc.), chloroform, ethyl acetate, and n-hexane.
  • the extraction solvents water, methanol, and ethanol are particularly preferable. These solvents can be used alone or in combination.
  • the amount of the extraction solvent to be used varies depending on the plant raw material, the extraction solvent, etc., but the weight ratio is suitably in the range of 1: 2 to 1:30 (plant raw material: extraction solvent), and 1: 3 to 1: A range of 20 is preferable, and a range of 1: 5 to 1:10 is more preferable.
  • the extraction time is suitably in the range of 1 hour to 15 days.
  • the extraction temperature is suitably in the range of 5 to 100 ° C.
  • the extraction method is not particularly limited, and any method such as batch extraction or continuous extraction using a column can be applied.
  • the obtained plant extract can be used as it is, but if necessary, further purification treatment may be added within a range that does not affect its activity.
  • Such purification treatment may be performed by a normal method, for example, by filtering a plant extract by a conventional method. Thereafter, the obtained filtrate can be concentrated under reduced pressure and freeze-dried to obtain a plant extract according to the present invention.
  • the composition of the present invention is a normal method, for example, by filtering a plant extract by a conventional method. Thereafter, the obtained filtrate can be concentrated under reduced pressure and freeze-dried to obtain a plant extract according to the present invention.
  • the composition for prevention, improvement or treatment contains one or more plant extracts obtained as described above.
  • the plant extract obtained as described above is mixed with a raw material that can be used as it is or as a carrier, and then in various forms such as powder, lump, and liquid by a conventional method. It can manufacture by processing.
  • the composition of the present invention may optionally contain a pharmaceutical, cosmetic or food acceptable additive.
  • additives examples include binders, disintegrants, lubricants, dispersants, suspending agents, emulsifiers, buffers, antioxidants, excipients, surfactants, UV inhibitors, and sequestering agents. , Thickeners, preservatives, antibacterial agents, humectants, and pigments, and one or more of these may be used in appropriate amounts.
  • the blending amount of the plant extract in the composition of the present invention is not particularly limited, and is preferably 0.0001% by weight (hereinafter simply referred to as “%”) or more, preferably in terms of solid content in the total weight of the composition of the present invention. 0.01% by weight or more, and more preferably 0.05 to 50%.
  • the composition of the present invention can be appropriately prepared in a dosage form such as tablets, powders, granules, capsules, solutions, syrups, drops, tonics, lotions, ointments, creams and the like by conventional methods.
  • the intake of the composition of the present invention varies depending on the type of plant extract to be contained, dosage form, administration method, age, body weight, symptom of the subject of administration, etc.
  • Such daily intake may be taken once, or may be taken divided into a plurality of times.
  • the usage form of this invention composition is not restrict
  • the plant extract according to the present invention is used as it is or as necessary, with a pharmaceutically or food acceptable additive used in producing the oral preparation. It can be obtained by formulating an appropriate amount in a conventional manner.
  • a pharmaceutically or food acceptable additive used in producing the oral preparation.
  • additives include excipients, fillers, extenders, binders, disintegrants, surfactants, seasonings, fragrances, lubricants, and the like.
  • materials having other physiological functions can be blended.
  • the dosage form of an oral preparation is not specifically limited, For example, the form of a tablet, a powder, a granule, a capsule, a liquid agent, a syrup agent, and a drop agent is mentioned.
  • the content of the plant extract in the oral preparation may be appropriately adjusted according to the type and dosage form of the plant extract.
  • the plant extract in the total amount of the preparation, is 0.5 to It may be blended within a range of 60%, preferably 3 to 50%, particularly preferably 5 to 10%.
  • the pharmaceutically or cosmetically acceptable additive used when producing the external preparation as it is or as needed, the plant extract according to the present invention can be obtained by blending a proper amount and formulating by a conventional method.
  • Such additives include base materials for ointments, alcohols, polyhydric alcohols, water-soluble polymers, antioxidants, pH adjusters, UV inhibitors, sequestering agents, thickeners, surfactants, purified water, Preservatives, antibacterial agents, oil agents, higher fatty acids, fatty acid esters, humectants, pigments, vitamins, amino acids and the like can be mentioned.
  • this invention composition can also be mix
  • the external preparation may further contain a component for enhancing the saccharification reaction inhibiting action or a material having another physiological function.
  • examples of such components include ultraviolet light inhibitors, antioxidants, humectants, cell activators, and blood flow promoters. These 1 type (s) or 2 or more types can be used in an appropriate amount.
  • Specific usage modes of the external preparation are not particularly limited, and examples thereof include skin lotion, emulsion, cream, ointment, lotion, oil, and pack.
  • the content of the plant extract in the external preparation may be appropriately prepared according to the kind of the plant extract contained, the dosage form, etc., for example, in the total amount of the preparation, for example, in terms of solid content, It may be blended within the range of 0.0001 to 30%, preferably 0.001 to 25%, particularly preferably 0.5 to 20%.
  • composition When using this invention composition with the form of food / beverage products, it can obtain by mixing the plant extract concerning this invention, a well-known foodstuff, or food / beverage products, and processing into a foodstuff by a conventional method.
  • the form of the food or drink is not particularly limited, and examples thereof include powder, lump, liquid, syrup, and jelly.
  • the food and drink may contain other ingredients that are acceptable in food. Examples of such components include nutrients, excipients, extenders, sweeteners, flavoring agents, coloring agents, preservatives, emulsifiers, solubilizers, polyhydric alcohols, organic acids, inorganic acids, and water-soluble polymers. be able to. These 1 type (s) or 2 or more types can be used in an appropriate amount.
  • Examples of the types of food and drink include beverages, powdered beverages, prepared dishes, noodles, cooked bread, bread, confectionery, and seasonings.
  • the amount of the plant extract added to the food or drink varies depending on the presence or absence of the additive, the type of food, etc., but it should be in the range of 0.01 to 50% in terms of solid content of the contained plant extract. It is suitable and is preferably in the range of 0.1 to 30%, but is not necessarily limited to this range.
  • the “glycation reaction” is a series of reactions in which an amino group of a protein or amino acid and a carbonyl group of a reducing sugar react to generate AGEs, and is also called a Maillard reaction.
  • AGEs are generated not only from glucose and fructose, but also from saccharification reaction intermediates and sugar metabolites.
  • the “saccharification reaction inhibitor” according to the present invention is a composition having an action of inhibiting the saccharification reaction and inhibiting the production of AGEs.
  • the saccharification reaction inhibitor according to the present invention inhibits the generation of AGEs generated by a saccharification reaction between a saccharification reaction intermediate or a sugar metabolite and a protein, and prevents, ameliorates or treats various phenomena caused by the saccharification reaction.
  • cartilage reaction is known to be involved in the reduction of elasticity of cartilage, skin aging (decrease in skin elasticity, collagen cross-linking causing wrinkles and sagging, skin dullness and Pigmentation, etc.), diabetic complications (eg myocardial infarction, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy), inflammation, cancer metastasis, hypertension, dementia, cancer, non-alcoholic steatohepatitis Prevention of infertility, obesity, male erectile dysfunction, periodontal disease, Alzheimer's disease, cataract, osteoporosis or vascular disorders (eg vascular inflammation, arteriosclerosis, diabetic vascular complications, vascular endothelial disorders) It can be used to improve or treat.
  • diabetic complications eg myocardial infarction, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy
  • inflammation eg myocardial infarction, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuro
  • Example 1 Production of Plant Extract Each of plants Nos. 1 and 3 to 8 described in Table 1 was air-dried and then dried at 60 ° C. overnight. After pulverization with a blender, 100 g of the obtained pulverized product was immersed in 500 mL of methanol and allowed to stand at room temperature for one week. Methanol was distilled off from the filtrate obtained by filtering the obtained extract with a rotary evaporator to obtain extracts of plants Nos. 1 and 3 to 8. The obtained plant extracts (Nos. 1 and 3 to 8 in Table 1) were each dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) at a concentration of 50 mg / mL, and used as specimens. The plant of No.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Test Example 1 Measurement of AGE generation inhibitory activity derived from glyceraldehyde (GLA) (1) Test method Each sample obtained in Example 1 was diluted with DMSO to a final concentration of 10, 100, 500 ⁇ g / mL. 25 ⁇ L of a sample was 50 mg / mL bovine serum albumin (manufactured by Sigma), 50 ⁇ L, 100 mM DL-glyceraldehyde (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (hereinafter referred to as “GLA solution”), 25 ⁇ L, 1 M phosphate buffer (pH 7.
  • reaction solution 50 ⁇ L and 100 ⁇ L of ultrapure water were mixed and reacted in a 96-well multi-plate (IWAKI) for 24 hours at 37 ° C. to obtain a reaction solution.
  • IWAKI 96-well multi-plate
  • aminoguanidine was used instead of the specimen.
  • the obtained reaction solution was measured for fluorescence intensity at an excitation wavelength of 370 nm and a fluorescence wavelength of 440 nm using a microplate reader (manufactured by Corona Electric, SH-9000).
  • reaction solution composition a reaction solution (blank 1) to which no GLA solution is added, a reaction solution (sample-) to which only a sample is not added, and a reaction solution (blank 2) to which neither a sample nor a GLA solution is added are used.
  • Each sample was prepared by adding ultrapure water instead of DMSO and GLA solution, and the fluorescence intensity was measured in the same manner as described above. Using the obtained fluorescence intensity value, the inhibitory activity rate (%) of the saccharification reaction was calculated by the following formula.
  • the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) (ppm) was calculated from a logarithmic approximate curve equation in which the obtained inhibitory activity rate was plotted on the vertical axis and the analyte concentration ( ⁇ g / mL) was plotted on the horizontal axis. The results are shown in Table 2.
  • GAGE-derived AGEs (hereinafter referred to as “GLA-AGEs”) equivalent to or more than aminoguanidine known as a potent saccharification reaction inhibitor. It was also shown to have an activity of inhibiting the production of glycation reaction and an excellent inhibitory effect on saccharification.
  • Test Example 2 Measurement of AGE generation inhibition derived from methylglyoxal (MGO) (1) Test method Each specimen obtained in Example 1 was diluted with DMSO to a final concentration of 10, 100, or 500 ⁇ g / mL. Each sample 25 ⁇ L, 50 mg / mL bovine serum albumin (manufactured by Sigma) 50 ⁇ L, 100 mM methylglycolic solution (manufactured by Sigma) (hereinafter referred to as “MGO solution”) 25 ⁇ L, 1 M phosphate buffer (pH 7.4) 50 ⁇ L, super It mixed with 100 microliters of pure waters, and it reacted at 37 degreeC for 72 hours by 96 well multiplate (made by IWAKI), and obtained the reaction liquid.
  • MGO solution 100 mM methylglycolic solution
  • reaction solution was measured for fluorescence intensity at an excitation wavelength of 370 nm and a fluorescence wavelength of 440 nm using a microplate reader (manufactured by Corona Electric, SH-9000).
  • a reaction solution having the above composition with no MGO solution added (blank 1), a reaction solution without adding only the sample (sample-), and a reaction solution without adding both the sample and the MGO solution (blank 2), respectively.
  • the sample was prepared by adding ultrapure water instead of DMSO and MGO solution, and the fluorescence intensity was measured in the same manner as described above. Using the obtained fluorescence intensity value, the inhibitory activity rate (%) of the saccharification reaction was calculated by the following formula.
  • the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) (ppm) was calculated from a logarithmic approximate curve equation in which the obtained inhibitory activity rate was plotted on the vertical axis and the analyte concentration ( ⁇ g / mL) was plotted on the horizontal axis. The results are shown in Table 2.
  • the plant extract according to the present invention has an activity to inhibit the production of MGO-derived AGEs (hereinafter also referred to as “MGO-AGEs”), and has an excellent saccharification reaction. It was shown to have an inhibitory effect.
  • MGO-AGEs MGO-derived AGEs
  • Example 2 Manufacture of a plant extract
  • Each plant of the numbers 5 and 6 described in Table 1 was air-dried and then dried at 60 ° C overnight. After pulverization with a blender, 100 g of the obtained pulverized product was immersed in 500 mL of water or ethanol and allowed to stand at 80 ° C. for 1 hour. The filtrate obtained by filtering the obtained extract was evaporated using a rotary evaporator to obtain extracts of plants Nos. 5 and 6.
  • Each obtained plant extract (Nos. 5 and 6 in Table 1) was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) at a concentration of 50 mg / mL, and used as a specimen.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Test Example 3 Measurement of AGE generation inhibitory activity derived from GLA, MGO and glycolaldehyde (GA) (1) Test method Each specimen obtained in Example 2 was diluted with DMSO to a final concentration of 500 ⁇ g / mL. The production inhibitory activity of GLA-AGEs and MGO-AGEs was measured by the same method as described in Test Examples 1 and 2. The production inhibitory activity of GA-derived AGEs (hereinafter also referred to as “GA-AGEs”) was measured by the following method.
  • 25 ⁇ L of each specimen was 100 mg / mL bovine serum albumin (manufactured by Sigma) 50 ⁇ L, 30 mM Glycoldehyde-dimer (manufactured by Sigma) (hereinafter referred to as “GA solution”) 25 ⁇ L, 25 ⁇ L of 1M phosphate buffer (pH 7.4), It mixed with 125 microliters of ultrapure water, and it reacted at 37 degreeC for 24 hours by 96 well multiplate (made by IWAKI), and obtained the reaction liquid. As a positive control, aminoguanidine was used instead of the specimen.
  • the obtained reaction solution was measured for fluorescence intensity at an excitation wavelength of 370 nm and a fluorescence wavelength of 440 nm using a microplate reader (manufactured by Corona Electric, SH-9000).
  • a reaction solution to which no GA solution is added (blank 1)
  • a reaction solution to which only the sample is not added (sample-)
  • a reaction solution to which neither the sample and the GA solution are added (blank 2)
  • Each sample was prepared by adding ultrapure water instead of DMSO and GA solution, and the fluorescence intensity was measured in the same manner as described above.
  • the inhibitory activity rate (%) of the saccharification reaction was calculated by the following formula.
  • Serum albumin 50 ⁇ L, 2 M glucose (Nacalai Tesque) 25 ⁇ L, 100 mM phosphate buffer (pH 7.4) 125 ⁇ L, ultrapure water 45 ⁇ L, mixed with 96-well multiplate (IWAKI) 24 The reaction was performed at 60 ° C. for a time to obtain a reaction solution. As a positive control, aminoguanidine was used instead of the specimen. Next, 0.4 ⁇ g / mL CML-BSA / N ⁇ - (carboxymethyl) lysine-BSA (manufactured by CycLex) was added to the ELISA plate at 100 ⁇ L / well and solidified by incubation at 37 ° C. for 1 hour.
  • Production Example 1 Preparation of oral preparation (tablet) According to the following blending ratio, each component is mixed, and a tablet is produced according to a conventional method.
  • Manufacture example 6 Preparation of food-drinks (beverage) According to the following compounding ratios, each component is mixed and a drink is manufactured according to a conventional method.
  • Manufacture example 7 Preparation of food-drinks (candy) According to the following mixture ratios, each component is mixed and a candy is manufactured according to a conventional method.

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Abstract

【課題】新規な糖化反応阻害剤を提供する。 【解決手段】セイヨウワサビ、ハスカップ、ヤグルマハッカ、ハンカイソウ、タチキジムシロ、タコノアシ、ムクゲ及びウシノツメからなる植物群から選択される１種又は２種以上の植物の抽出物を有効成分として含有する糖化反応阻害剤。

Description

糖化反応阻害剤
　本発明は、糖化反応阻害剤に関する。
　糖化反応は、タンパク質又はアミノ酸のアミノ基とグルコースなどの還元糖のカルボニル基が非酵素的に結合することを起点とする一連の反応であり、シッフ塩基を経由してアマドリ化合物を生成する前期反応と、脱水、酸化、縮合、転移などの反応を経て糖化最終産物（ＡＧＥｓ）を生成する後期反応で構成される。生成されたＡＧＥｓは、ＡＧＥｓの受容体の一種であり、モノサイト／マクロファージ、Ｔ細胞、内皮細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、神経細胞、グリア細胞、軟骨細胞などの細胞膜に発現するＲＡＧＥ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ＡＧＥｓ）に結合し、ＲＡＧＥシグナルを活性化、ＮＡＤＰＨオキシダーゼを賦活化することで活性酸素種を産生し、転写因子ＮＦ－κＢを介した炎症反応を惹起することが報告されている（例えば、非特許文献１及び２参照）。また、ＲＡＧＥは血管内皮に局在するため、ＲＡＧＥシグナルの活性化は動脈硬化に関連する疾患の発症や進展に関与すると考えられており、他にも糖尿病性合併症（例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害）、高血圧症、認知症、がん、非アルコール性脂肪肝炎、不妊症、肥満、男性勃起不全症、歯周病、アルツハイマー病、白内障、骨粗鬆症などの進展に関与することが報告されている（例えば、特許文献１、２及び非特許文献３参照）。
　グリオキサール（ＧＯ）、グリコールアルデヒド（ＧＡ）、メチルグリオキサール（ＭＧＯ）、３－デオキシグルコソンなどの糖化反応中間体や、グリセルアルデヒド（ＧＬＡ）などの糖代謝産物に由来するＡＧＥｓの生成も糖化反応に含まれる。これらのＡＧＥｓはグルコースに由来するＡＧＥｓよりもはるかに早く生成することが知られている。ＧＬＡに由来するＧＬＡＰ（ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ）やＭＧＯに由来するＭＧ－Ｈ１（ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｏｘａｌ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｅ １）、ＧＡに由来するＧＡ－ｐｙｒｉｄｉｎｅ、ＧＯや酸化ストレスにより生成するＣＭＬ（Ｎε－（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｌｙｓｉｎｅ）はＲＡＧＥと結合することが報告されている（例えば、非特許文献４～６参照）。また、ＧＬＡに由来するＡＧＥｓはＴｏｘｉｃ　ＡＧＥｓ（ＴＡＧＥ）と呼ばれ、ＲＡＧＥを介して、様々な疾患に関連することが示唆されている（例えば、非特許文献７参照）。生体内における糖化反応の制御は、生活習慣病や加齢関連疾患の発症・進展の予防や改善、治療に向けたターゲットとなりうる。
特許第３８３７４９４号公報 特許第４１４３７１６号公報
日薬理誌（Ｆｏｌｉａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｊｐｎ），　２０１４，　Ｖｏｌ．１４３，　ｐ．１０－１３ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，　２０１３，　Ｖｏｌ．９４，　ｐ．５５－６８ ＭＩＮＥＲＶＡ　ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬ．，　２０１４，　Ｖｏｌ．３９，　ｐ．１６７－７４ Ｂｉｏｓｃｉ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ．，　２０１８，　Ｖｏｌ．８２，　ｐ．３１２－３１９ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　２０１４，　Ｖｏｌ．５３，　ｐ．３３２７－３３３５ Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，　１９９９，　Ｖｏｌ．２７４，　ｐ．３１７４０－３１７４９ 日薬理誌（Ｆｏｌｉａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｊｐｎ），　２０１２，　Ｖｏｌ．１３９．　ｐ．１９３－１９７
　本発明は、新規な糖化反応阻害剤を提供することを主な目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、特定の植物抽出物が優れた糖化反応阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
　本発明として、例えば下記のものを挙げることができる。
（１）セイヨウワサビ、ハスカップ、ヤグルマハッカ、ハンカイソウ、タチキジムシロ、タコノアシ、ムクゲ及びウシノツメからなる植物群から選択される１種又は２種以上の植物の抽出物を有効成分として含有する糖化反応阻害剤（以下、「本発明阻害剤」という。）。
（２）上記（１）に記載の植物抽出物を含有する、高血圧症、認知症、がん、非アルコール性脂肪肝炎、不妊症、肥満、男性勃起不全症、歯周病、アルツハイマー病、白内障、骨粗鬆症の予防、改善若しくは治療用組成物。
（３）上記（１）に記載の植物抽出物を含有する、血管障害の予防、改善又は治療用組成物。
（４）血管障害が、血管の炎症、動脈硬化、糖尿病性血管合併症又は血管内皮障害である、上記（３）に記載の血管障害の予防、改善又は治療用組成物。
　本発明にかかる糖化反応阻害剤は、優れた糖化反応阻害作用を有する。また、本発明にかかる糖化反応阻害剤は、食経験があり、副作用が少ない植物抽出物を有効成分として含有し、安全性が高いものである。
植物抽出物
　本発明にかかる植物抽出物は、セイヨウワサビ、ハスカップ、ヤグルマハッカ、ハンカイソウ、タチキジムシロ、タコノアシ、ムクゲ及びウシノツメからなる植物群から選択される１種又は２種以上の植物の抽出物である。
　セイヨウワサビは、アブラナ科セイヨウワサビ属の植物であり、学名をＡｒｍｏｒａｃｉａ　ｒｕｓｔｉｃａｎａ　Ｐ．　Ｇａｅｒｔｎ．，　Ｂ．　Ｍｅｙ．　ｅｔ　Ｓｃｈｒｅｂ．という。別名でホースラディッシュ、ルホール、レホール、ウマワサビ、ウマダイコン又はアイヌワサビとも呼ばれる。
　ハスカップは、スイカズラ科スイカズラ属の植物であり、学名をＬｏｎｉｃｅｒａ　ｃａｅｒｕｌｅａ　Ｌ．という。別名でクロミノウグイスカグラ、ユノミ又はケヨノミとも呼ばれる。
　ヤグルマハッカは、シソ科ヤグルマハッカ属の植物であり、学名をＭｏｎａｒｄａ　ｆｉｓｔｕｌｏｓａ　Ｌ．という。別名でホースミントとも呼ばれる。
　ハンカイソウはキク科メタカラコウ属の植物であり、学名をＬｉｇｕｌａｒｉａ　ｊａｐｏｎｉｃａ　Ｌｅｓｓ．という。
　タチキジムシロは、バラ科キジムシロ属の植物であり、学名をＰｏｔｅｎｔｉｌｌａ　ｅｒｅｃｔａ　（Ｌ.）　Ｒａｅｕｓｃｈという。別名でトーメンティル又はチシエンコンとも呼ばれる。
　タコノアシは、タコノアシ科タコノアシ属の植物であり、学名をＰｅｎｔｈｏｒｕｍ　ｃｈｉｎｅｎｓｅ　Ｐｕｒｓｈという。別名でカンコウソウとも呼ばれる。
　ムクゲは、アオイ科フヨウ属の植物であり、学名をＨｉｂｉｓｃｕｓ　ｓｙｒｉａｃｕｓ　Ｌ．という。
　ウシノツメは、マメ科ハカマカズラ属の植物であり、学名をＢａｕｈｉｎｉａ　ｆｏｒｆｉｃａｔａ　Ｌｉｎｋという。別名パタデバカとも呼ばれる。
　本発明に係る植物抽出物の製造に用いる植物の部位は特に限定されず、上記植物の各部位を用いることができる。例えば、花、花穂、果皮、果実、茎、葉、枝、枝葉、幹、樹皮、根茎、根皮、根、種子、虫えい、心材、地上部、地下部又は全草を用いることができる。
　本発明に係る植物抽出物の製造方法は、特に限定されず、通常用いられる方法により製造することができる。例えば、植物の各部位をそのまま又は適当な大きさに切断し、搾汁又は溶媒で抽出することにより製造することができる。抽出溶媒としては、例えば、水、各種有機溶媒、あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。抽出のための有機溶媒としては、例えば、低級アルコール（メタノール、エタノールなど）、クロロホルム、酢酸エチル、ｎ－ヘキサンを挙げることができる。抽出溶媒の中で、特に水、メタノール、エタノールが好ましい。また、これらの溶媒を１種又は２種以上混合して用いることもできる。抽出溶媒の使用量は、用いる植物原料や抽出溶媒等により異なるが、重量比で、１：２～１：３０（植物原料：抽出溶媒）の範囲内が適当であり、１：３～１：２０の範囲内が好ましく、１：５～１：１０の範囲内がより好ましい。抽出時間は、1時間～１５日の範囲内が適当である。抽出温度は、５～１００℃の範囲内が適当である。抽出方法については特に制限されず、バッチ抽出、カラムを用いた連続抽出等、任意の方法を適用することができる。
　得られた植物抽出物は、そのままの状態で用いることもできるが、必要に応じ、その活性に影響のない範囲内で更に精製処理を加えてもよい。このような精製処理は、通常の方法によって行えばよく、例えば、植物抽出物を常法によりろ過することにより行うことができる。その後、得られたろ液を減圧濃縮、凍結乾燥して、本発明に係る植物抽出物とすることができる。
本発明組成物
　本発明にかかる糖化反応阻害剤又は、高血圧症、認知症、がん、非アルコール性脂肪肝炎、、不妊症、肥満、男性勃起不全症、歯周病、アルツハイマー病、白内障、骨粗鬆症若しくは血管障害の予防、改善若しくは治療用組成物（以下、まとめて「本発明組成物」という。）は、上記のようにして得られた植物抽出物を１種又は２種以上含有するものである。本発明組成物は、例えば、上記のようにして得られた植物抽出物を、そのまま又は担体として使用することのできる素材と混合し、次いで、常法により粉末状、塊状、液状などの各種形態に加工することにより製造することができる。
　本発明組成物には、任意に医薬上、化粧料上又は食品上許容される添加物を配合することができる。かかる添加剤としては、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、緩衝剤、酸化防止剤、賦形剤、界面活性剤、紫外線防止剤、金属イオン封鎖剤、増粘剤、防腐剤、抗菌剤、保湿剤、色素を挙げることができ、これらの１種又は２種以上を適当量使用することができる。
　本発明組成物における植物抽出物の配合量は、特に限定されず、本発明組成物の総重量中、固形分換算で０．０００１重量％（以下、単に「％」という。）以上、好ましくは、０．０１重量％以上、さらに好ましくは、０．０５～５０％である。
　本発明組成物は、常法により、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、トニック、ローション、軟膏、クリーム等の剤型に適宜調製することができる。
　本発明組成物の摂取量は、含有する植物抽出物の種類、剤型、投与方法、投与対象者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常、成人１日当り、植物抽出物の重量として、０．１～１００ｇの範囲内とするのが適当であり、１～６０ｇの範囲内とするのが好ましいが、必ずしもこの範囲に限られるものではない。かかる１日当りの摂取量は、１回で摂取してもよく、また、複数回に分割して摂取してもよい。
　本発明組成物の使用形態は特に制限されないが、医薬組成物、食品組成物又は化粧料組成物などとして、例えば、経口剤、飲食品、外用剤の形態で用いることができる。
　本発明組成物を経口剤の形態で用いる場合には、本発明にかかる植物抽出物をそのまま又は必要に応じて、経口剤を製造する際に用いられる医薬上又は食品上許容される添加剤と適量配合したものを常法により製剤化することにより得ることができる。かかる添加剤としては、賦形剤、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、調味料、香料、滑沢剤等を挙げることができる。経口剤の製剤化に際して、他の生理機能を有する素材を配合することもできる。また、経口剤の剤型は特に限定されず、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤の形態が挙げられる。
　経口剤における植物抽出物の含有量としては、植物抽出物の種類、剤型等に合わせて適宜調製すればよいが、例えば、製剤全量中、植物抽出物を固形分換算で、０．５～６０％、好ましくは３～５０％、特に好ましくは５～１０％の範囲内で配合すれば良い。
　本発明組成物を外用剤の形態で用いる場合には、本発明にかかる植物抽出物をそのまま又は必要に応じて、外用剤を製造する際に用いられる医薬上若しくは化粧料上許容される添加剤と適量配合し、常法により製剤化することにより得ることができる。かかる添加剤としては、軟膏用基材、アルコール、多価アルコール、水溶性高分子、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、紫外線防止剤、金属イオン封鎖剤、増粘剤、界面活性剤、精製水、防腐剤、抗菌剤、油剤、高級脂肪酸、脂肪酸エステル、保湿剤、色素、ビタミン類、アミノ酸類等を挙げることができる。さらに、本発明組成物を、公知の医薬部外品、化粧品等に配合して外用剤として用いることもできる。外用剤には、本発明組成物のほか、糖化反応阻害作用を高めるための成分を更に配合したり、他の生理機能を有する素材を配合することもできる。かかる成分としては、例えば、紫外線防止剤、酸化防止剤、保湿剤、細胞賦活剤、血流促進剤を挙げることができる。これらの１種又は２種以上を適当量使用することができる。外用剤の具体的な使用態様としては、特に限定されず、例えば、化粧水、乳液、クリーム、軟膏、ローション、オイル、パックを挙げることができる。
　外用剤における植物抽出物の含有量としては、含有されている本発明に係る植物抽出物の種類、剤型等に合わせて適宜調製すればよいが、例えば、製剤全量中、固形分換算で、０．０００１～３０％、好ましくは０．００１～２５％、特に好ましくは０．５～２０％の範囲内で配合すればよい。
　本発明組成物を飲食品の形態で用いる場合は、本発明にかかる植物抽出物と公知の食材又は飲食品とを混合して、常法により、食品に加工することにより得ることができる。かかる飲食品の形態は特に限定されず、例えば、粉末状、塊状、液状、シロップ状、ゼリー状を挙げることができる。飲食品には、食品上許容される他の成分を配合することができる。かかる成分としては、例えば、栄養素、賦形剤、増量剤、甘味料、香味剤、着色剤、防腐剤、乳化剤、可溶化剤、多価アルコール、有機酸、無機酸、水溶性高分子を挙げることができる。これらの１種又は２種以上を適当量使用することができる。飲食品の種類としては、例えば、飲料、粉末飲料、惣菜、麺類、調理パン、パン、菓子、調味料を挙げることができる。
　飲食品への植物抽出物の添加量は、添加剤の有無や食品の種類等により異なるが、含有されている植物抽出物の固形分換算で０．０１～５０％の範囲内とするのが適当であり、０．１～３０％の範囲内とするのが好ましいが、必ずしもこの範囲に限られるものではない。
　本明細書における「糖化反応」とは、タンパク質又はアミノ酸のアミノ基と還元糖のカルボニル基が反応して、ＡＧＥｓを生成する一連の反応であり、メイラード反応とも呼ばれる反応である。ＡＧＥｓはグルコースやフルクトースからだけでなく、糖化反応中間体や糖代謝産物からも生成される。
　本発明にかかる「糖化反応阻害剤」は、糖化反応を阻害し、ＡＧＥｓの産生を阻害する作用を有する組成物である。本発明にかかる糖化反応阻害剤は、糖化反応中間体や糖代謝産物とタンパク質との糖化反応により生成するＡＧＥｓの生成を阻害し、糖化反応に伴って生じる様々な現象を予防、改善又は治療することができるため、例えば、糖化反応が関与することが知られている軟骨の弾力低下、皮膚の老化（皮膚の弾力低下、しわやたるみの原因となるコラーゲンの架橋形成、肌のくすみの原因となる色素沈着等）、糖尿病合併症（例えば、心筋梗塞、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害）、炎症、癌転移、高血圧症、認知症、がん、非アルコール性脂肪肝炎、、不妊症、肥満、男性勃起不全症、歯周病、アルツハイマー病、白内障、骨粗鬆症又は血管障害（例えば、血管の炎症、動脈硬化、糖尿病性血管合併症、血管内皮障害）の予防、改善若しくは治療に用いることができる。
　以下に実施例、試験例、製造例を掲げて本発明をさらに詳述する。但し、本発明は下記実施例に示される範囲に限定されるものではない。
実施例１　植物抽出物の製造
　表１に記載の番号１及び３～８の各植物を風乾後、６０℃で一晩乾燥させた。ブレンダーにて粉砕後、得られた粉砕物１００ｇをメタノール５００ｍＬに浸漬し、常温で一週間静置した。得られた抽出液をろ過して得られたろ液はロータリーエバポレーターでメタノールを留去し、番号１及び３～８の各植物の抽出物を得た。
　得られた各植物抽出物（表１の番号１及び３～８）は、それぞれジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に５０ｍｇ/ｍＬの濃度で溶解し、検体とした。
　表１に記載の番号２の植物は、凍結果実を解凍後、固体部と液体部に分離した。固体部１００ｇを７０％含水エタノール１Ｌに浸漬し、常温で１時間静置した。得られた抽出液をろ過して得られたろ液と残渣のうち、残渣をさらに１０倍量の７０％含水エタノールに浸漬し、８５℃で１時間静置した。得られた抽出液をろ過して得られたろ液と、解凍後の液体部、はじめにろ過して得られたろ液を混合し、スチレン－ジビニルベンゼン系カラムにて精製したものを濃縮、噴霧乾燥し、抽出物を得た。
　得られた抽出物（表１の番号２）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍｇ/ｍＬの濃度で溶解し、検体とした。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
試験例１　グリセルアルデヒド（ＧＬＡ）由来のＡＧＥｓ生成阻害活性測定
（１）試験方法
　実施例１で得られた各検体を最終濃度１０、１００、５００μｇ／ｍＬとなるようにＤＭＳＯで希釈後、各検体２５μＬを５０ｍｇ／ｍＬ　牛血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ社製）５０μＬ、１００ｍＭ　ＤＬ－グリセルアルデヒド（和光純薬工業社製）（以下、「ＧＬＡ溶液」という。）２５μＬ、１Ｍ　リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）５０μＬ、超純水１００μＬと混合し、９６ウェルマルチプレート（ＩＷＡＫＩ社製）で２４時間、３７℃で反応し、反応液を得た。陽性対照には検体に代えてアミノグアニジンを用いた。
　得られた反応液はマイクロプレートリーダー（コロナ電気社製、ＳＨ－９０００）を用いて、励起波長３７０ｎｍ、蛍光波長４４０ｎｍの蛍光強度を測定した。また、上記の反応液の組成において、ＧＬＡ溶液を添加しない反応液（ブランク１）、検体のみを添加しない反応液（検体－）、検体とＧＬＡ溶液をどちらも添加しない反応液（ブランク２）を、それぞれ検体の代わりにＤＭＳＯ、ＧＬＡ溶液の代わりに超純水を添加して調製し、上記と同様に蛍光強度を測定した。
　得られた蛍光強度の値を用いて、糖化反応の阻害活性率（％）を以下の計算式で算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
 　得られた阻害活性率を縦軸、検体濃度（μｇ／ｍＬ）を横軸として描いた対数近似曲線の式から、５０％阻害濃度（ＩＣ50）（ｐｐｍ）を算出した。
　結果を表２に示す。
（２）結果
　表２から明らかなように、本発明にかかる植物抽出物は、強力な糖化反応阻害剤として知られるアミノグアニジンと同等又はそれ以上にＧＬＡ由来のＡＧＥｓ（以下、「ＧＬＡ－ＡＧＥｓ」ともいう。）の生成を阻害する活性を示し、優れた糖化反応阻害作用を有することが示された。
試験例２．メチルグリオキサール（ＭＧＯ）由来のＡＧＥｓ生成阻害測定
（１）試験方法
　実施例１で得られた各検体を最終濃度１０、１００、５００μｇ／ｍＬになるようにＤＭＳＯで希釈した。各検体２５μＬ、５０ｍｇ／ｍＬ　牛血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ社製）５０μＬ、１００ｍＭ　Ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｏｘａｌ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｓｉｇｍａ社製）（以下、「ＭＧＯ溶液」という。）２５μＬ、１Ｍ　リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）５０μＬ、超純水１００μＬと混合し、９６ウェルマルチプレート（ＩＷＡＫＩ社製）で７２時間、３７℃で反応し、反応液を得た。陽性対照には検体に代えてアミノグアニジンを用いた。
　得られた反応液はマイクロプレートリーダー（コロナ電気社製、ＳＨ－９０００）を用いて、励起波長３７０ｎｍ、蛍光波長４４０ｎｍの蛍光強度を測定した。また、上記組成の反応液でＭＧＯ溶液を添加しない反応液（ブランク１）、検体のみを添加しない反応液（検体－）、検体とＭＧＯ溶液をどちらも添加しない反応液（ブランク２）を、それぞれ検体の代わりにＤＭＳＯ、ＭＧＯ溶液の代わりに超純水を添加して調製し、上記と同様に蛍光強度を測定した。
　得られた蛍光強度の値を用いて、糖化反応の阻害活性率（％）を以下の計算式で算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
 　得られた阻害活性率を縦軸、検体濃度（μｇ／ｍＬ）を横軸として描いた対数近似曲線の式から、５０％阻害濃度（ＩＣ50）（ｐｐｍ）を算出した。
結果を表２に示す。
（２）結果
　表２から明らかなように、本発明にかかる植物抽出物は、ＭＧＯ由来のＡＧＥｓ（以下、「ＭＧＯ－ＡＧＥｓ」ともいう。）の生成を阻害する活性を示し、優れた糖化反応阻害作用を有することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 実施例２　植物抽出物の製造
　表１に記載の番号５及び６の各植物を風乾後、６０℃で一晩乾燥させた。ブレンダーにて粉砕後、得られた粉砕物１００ｇを水またはエタノール５００ｍＬに浸漬し、８０℃で１時間静置した。得られた抽出液をろ過して得られたろ液はロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、番号５及び６の各植物の抽出物を得た。
　得られた各植物抽出物（表１の番号５及び６）は、それぞれジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に５０ｍｇ/ｍＬの濃度で溶解し、検体とした。

試験例３　ＧＬＡ、ＭＧＯおよびグリコールアルデヒド（ＧＡ）由来のＡＧＥｓ生成阻害活性測定
（１）試験方法
　実施例２で得られた各検体を最終濃度５００μｇ／ｍＬとなるようにＤＭＳＯで希釈した。ＧＬＡ－ＡＧＥｓ、ＭＧＯ－ＡＧＥｓの生成阻害活性は試験例１及び２の記載方法と同様の方法により測定した。
　ＧＡ由来のＡＧＥｓ（以下、「ＧＡ－ＡＧＥｓ」ともいう。）の生成阻害活性は、以下の方法により測定した。各検体２５μＬを１００ｍｇ／ｍＬ　牛血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ社製）５０μＬ、３０ｍＭ　Ｇｌｙｃｏｌａｌｄｅｈｙｄｅ－ｄｉｍｅｒ（Ｓｉｇｍａ社製）（以下、「ＧＡ溶液」という。）２５μＬ、１Ｍ　リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）２５μＬ、超純水１２５μＬと混合し、９６ウェルマルチプレート（ＩＷＡＫＩ社製）で２４時間、３７℃で反応し、反応液を得た。陽性対照には検体に代えてアミノグアニジンを用いた。
　得られた反応液はマイクロプレートリーダー（コロナ電気社製、ＳＨ－９０００）を用いて、励起波長３７０ｎｍ、蛍光波長４４０ｎｍの蛍光強度を測定した。また、上記の反応液の組成において、ＧＡ溶液を添加しない反応液（ブランク１）、検体のみを添加しない反応液（検体－）、検体とＧＡ溶液をどちらも添加しない反応液（ブランク２）を、それぞれ検体の代わりにＤＭＳＯ、ＧＡ溶液の代わりに超純水を添加して調製し、上記と同様に蛍光強度を測定した。
　得られた蛍光強度の値を用いて、糖化反応の阻害活性率（％）を以下の計算式で算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000005
 　結果を表３に示す。

（２）結果
　表３から明らかなように、タチキジムシロ、タコノアシの水及びエタノール抽出物は、ＧＬＡ－ＡＧＥｓ、ＭＧＯ－ＡＧＥｓおよびＧＡ－ＡＧＥｓの生成を阻害する活性を示し、優れた糖化反応阻害作用を有することが示された。

試験例４　カルボキシメチルリジン（ＣＭＬ）生成阻害活性測定
（１）試験方法
　実施例２で得られた各検体を最終濃度１μｇ／ｍＬとなるようにＤＭＳＯで希釈後、各検体５μＬを４ｍｇ／ｍＬ　牛血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ社製）５０μＬ、２Ｍ　グルコース（ナカライテスク社製）２５μＬ、１００ｍＭ　リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１２５μＬ、超純水４５μＬと混合し、９６ウェルマルチプレート（ＩＷＡＫＩ社製）で２４時間、６０℃で反応し、反応液を得た。陽性対照には検体に代えてアミノグアニジンを用いた。
　次に、０．４μｇ／ｍＬ　ＣＭＬ－ＢＳＡ／Ｎε－（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｌｙｓｉｎｅ－ＢＳＡ（ＣｙｃＬｅｘ社製）をＥＬＩＳＡ　ｐｌａｔｅに１００μＬ／ｗｅｌｌで添加し、３７℃で１時間インキュベートして固相化した後、０．０５％　Ｔｗｅｅｎ－２０含有リン酸緩衝液を用いて洗浄した。その後、１％ブロックエース（雪印メグミルク社製）２００μＬ／ｗｅｌｌを添加し、３７℃で１時間ブロッキングした後、０．０５％　Ｔｗｅｅｎ－２０含有リン酸緩衝液を用いて洗浄した。さらに、０．０５μｇ／ｍＬ　Ａｎｔｉ　Ｎε－（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｌｙｓｉｎｅ（コスモバイオ社製）５０μＬ／ｗｅｌｌとＣＭＬ－ＢＳＡ（検量線用）または上記反応液　５０μＬ／ｗｅｌｌの混合液を添加し、室温で１時間静置した。０．０５％　Ｔｗｅｅｎ－２０含有リン酸緩衝液を用いて洗浄後、５０００倍希釈したＡｎｔｉ－Ｍｏｕｓｅ　ＩｇＧ（γ－ｃｈａｉｎ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ）－ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｐｒｏｄｕｃｅｄ　ｉｎ　ｇｏａｔ（Ｓｉｇｍａ社製）を１００μＬ／ｗｅｌｌ添加後、室温で１時間静置した。０．０５％　Ｔｗｅｅｎ－２０含有リン酸緩衝液を用いて洗浄後、ＴＭＢ溶液（ナカライテスク社製）を１００μＬ／ｗｅｌｌ添加し、１０分後に１Ｎ　硫酸を１００μＬ／ｗｅｌｌ加えた後、４５０ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダー（コロナ電気社製、ＳＨ－９０００）を用いて測定した。
　検量線から各反応液中のＣＭＬ量を求め、検体無添加の反応液のＣＭＬ量を１００％として検体添加によるＣＭＬ生成阻害率（％）を算出した。

（２）結果
　表３から明らかなように、タコノアシの水及びエタノール抽出物は、強力な糖化反応阻害剤として知られるアミノグアニジンと比較して、ＣＭＬの生成をより高度に阻害する活性を示し、優れた糖化反応阻害作用を有することが示された。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　次に、本発明阻害剤を含有する経口剤、外用剤、飲食品の製造例を示す。
製造例１ 経口剤（錠剤）の調製
  以下の配合割合に従い、各成分を混合して、常法に従って錠剤を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 製造例２ 経口剤（顆粒剤）の調製
  以下の配合割合に従い、各成分を混合して、常法に従って顆粒剤を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
 製造例３ 経口剤（ソフトカプセル剤）の調製
  以下の配合割合に従い、各成分を混合して、常法に従ってソフトカプセル剤を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
 製造例４ 外用剤（クリーム）の調製
  以下の配合割合に従い、各成分を混合して、常法に従ってクリームを製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
 製造例５ 外用剤（化粧水）の調製
  以下の配合割合に従い、各成分を混合して、常法に従って化粧水を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
 製造例６ 飲食品（飲料）の調製
  以下の配合割合に従い、各成分を混合して、常法に従って飲料を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
 製造例７ 飲食品（キャンデー）の調製
  以下の配合割合に従い、各成分を混合して、常法に従ってキャンディーを製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013

Claims (4)

  1. セイヨウワサビ、ハスカップ、ヤグルマハッカ、ハンカイソウ、タチキジムシロ、タコノアシ、ムクゲ及びウシノツメからなる植物群から選択される１種又は２種以上の植物の抽出物を有効成分として含有する糖化反応阻害剤。
  2. 請求項１に記載の植物抽出物を含有する、高血圧症、認知症、がん、非アルコール性脂肪肝炎、不妊症、肥満、男性勃起不全症、歯周病、アルツハイマー病、白内障又は骨粗鬆症の予防、改善若しくは治療用組成物。
  3. 請求項１に記載の植物抽出物を含有する、血管障害の予防、改善又は治療用組成物。
  4. 血管障害が、血管の炎症、動脈硬化、糖尿病性血管合併症又は血管内皮障害である、請求項３に記載の血管障害の予防、改善又は治療用組成物。
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