WO2017104691A1 - キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤及び抗インフルエンザ薬を組み合わせることを特徴とするインフルエンザ治療用医薬 - Google Patents

キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤及び抗インフルエンザ薬を組み合わせることを特徴とするインフルエンザ治療用医薬 Download PDF

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貴雄 宍戸
武志 熨斗
敦子 山本
光崇 北野
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    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Definitions

  • the present invention relates to a compound having cap-dependent endonuclease inhibitory activity, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, a compound having at least one anti-influenza activity, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a medicine for treating influenza, which comprises combining a salt to be produced and an antibody having an anti-influenza action.
  • Influenza is an acute respiratory infection resulting from an influenza virus infection.
  • influenza is associated with high morbidity and mortality. This is a particularly important disease in high-risk groups such as infants and the elderly.
  • the elderly have a high rate of pneumonia, and most of the deaths from influenza are occupied by the elderly.
  • amantadine and oseltamivir have problems of appearance of resistant strains and side effects.
  • methods using a combination of anti-influenza agents are being studied for the purpose of reducing resistance to influenza viruses, enhancing therapeutic effects and / or reducing side effects.
  • the number of drugs used for the combination is limited, and satisfactory effects are not always obtained.
  • Anti-influenza drugs such as amantadine (trade name: Symmetrel) and rimantadine (trade name: flumazine), which inhibit the virus enucleation process, suppress budding and release of virus from cells.
  • Oseltamivir trade name: Tamiflu
  • Zanamivir trade name: Relenza
  • Peramivir trade name: Rapiin (Rapilavir; trade name: Rapilavir) Name: Inavir
  • Fabipyravir that inhibits RNA polymerase (trade name: Aviga) (Avigan)) are known. Further, compounds and antibodies that act on various mechanisms that are effective against influenza viruses are being studied as candidates for anti-influenza drugs.
  • a compound having a neuraminidase inhibitory action for example, a compound having an RNA-dependent RNA polymerase inhibitory action, a compound having an M2 protein inhibitory action, a compound having a PB2 Cap binding inhibitory action, a compound having an HA maturation inhibitory action, a recombinant sialidase, re -Assemble inhibitory compound, RNA interference compound, hemagglutinin receptor binding inhibitory compound, HA membrane fusion inhibitory compound, NP nuclear translocation inhibitory compound, cap-dependent endonuclease
  • Examples thereof include a compound having a (CEN) inhibitory action, a compound having a CXCR inhibitory action, a compound having a CRM1 inhibitory action, and an anti-HA antibody.
  • Patent Documents 1 and 2 include a formula having a CEN inhibitory action: And the prodrugs thereof are described. However, there is no disclosure or suggestion of combination with other drugs.
  • An object of the present invention is to provide a medicament useful for the treatment or prevention of influenza having strong anti-influenza virus activity and few side effects.
  • Japanese Patent Application No. 2015-090909 (published on August 17, 2016 as Japanese Patent No. 5971830) has a CEN inhibitory action: Are described.
  • drugs that can be used with the above compounds six types of anti-influenza drugs are listed. However, a specific combination is not described, and the combined effect is not disclosed or suggested.
  • the present invention provides the following inventions.
  • A Formula (I): Wherein P is a hydrogen atom or a group that forms a prodrug; A 1 is CR 1A R 1B , S or O; A 2 is CR 2A R 2B , S or O; A 3 is CR 3A R 3B , S or O; A 4 is each independently CR 4A R 4B , S or O; Here, the number of heteroatoms of the ring-constituting atoms of the ring composed of A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , a nitrogen atom adjacent to A 1 and a carbon atom adjacent to A 4 is 1 or 2 Individual; R 1A and R 1B are each independently a hydrogen atom, halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, or phenyl; R 2A and R 2B each independently represent a hydrogen atom, halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, or phenyl; R 3A and R 3B
  • PR 5 is independently hydroxy or OBn;
  • PR6 is a carbocyclic group which may be substituted with the substituent group A, or a heterocyclic group which may be substituted with the substituent group A
  • P R7 is each independently alkyl optionally substituted with the substituent group A
  • PR8 is alkyloxy optionally substituted with substituent group A
  • P R9 is alkyloxy optionally substituted with substituent group A, alkylamino optionally substituted with substituent group A, carbocyclic oxy optionally substituted with substituent group A, substituent group A heterocyclic oxy optionally substituted with A, a carbocyclic amino optionally substituted with substituent group A, or a heterocyclic amino optionally substituted with substitu
  • PR12 is each independently a hydrogen atom or an alkyl optionally substituted with the substituent group A
  • PR13 is alkylsulfonyl which may be substituted with the substituent group A
  • p is an integer of 2 to 3
  • q is an integer of 1 to 2
  • r is an integer from 2 to 4
  • t is an integer of 2 to 4.
  • Substituent group A oxo, alkyl, alkenyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, amino, alkylamino, carbocyclic group, heterocyclic group, carbocyclic alkyl, spiro ring, alkylcarbonyl, halogen, hydroxy, carboxy, alkylcarbonylamino Alkylcarbonylaminoalkyl, alkylcarbonyloxy, alkyloxycarbonyl, alkyloxycarbonylalkyl, alkyloxycarbonyloxy, alkylaminocarbonyloxy, alkylaminoalkyl, alkyloxy, cyano, nitro, azide, alkylsulfonyl, trialkylsilyl, and Phospho,
  • the medicament according to any one of the above (1) to (3), which is Substituent Group B: Spiro ring and halogen.
  • PR6 is a carbocyclic group which may be substituted with the substituent group A, or a heterocyclic group which may be substituted with the substituent group A
  • PR8 is alkyloxy optionally substituted with substituent group A
  • P R9 is alkyloxy optionally substituted with substituent group A, alkylamino optionally substituted with substituent group A, carbocyclic oxy optionally substituted with substituent group A, substituent group A heterocyclic oxy which may be substituted with A, a carbocyclic amino which may be substituted with substituent group A, or a heterocyclic amino which may be substituted with substituent group A
  • PR 8 and P R9 together with the adjacent phosphorus atom may form a heterocyclic ring which may be substituted with the substituent group A
  • PR10 is an alkyl optionally substituted with the substituent group A, a carbocyclic group optionally substituted with the substituent group A, or a carbocyclic alkyl optionally substituted with the substituent
  • PR11 is alkyl optionally substituted with substituent group A, alkenyl optionally substituted with substituent group A, alkynyl optionally substituted with substituent group A, and substituent group A.
  • PR12 is each independently a hydrogen atom or an alkyl optionally substituted with the substituent group A
  • PR13 is alkylsulfonyl which may be substituted with the substituent group A
  • p is an integer of 2 to 3
  • q is an integer of 1 to 2
  • r is an integer from 2 to 4
  • t is an integer of 2 to 4.
  • Substituent group A oxo, alkyl, alkenyl, alkylamino, carbocyclic group, heterocyclic group, spiro ring, alkylcarbonyl, halogen, hydroxy, carboxy, alkylcarbonylamino, alkylcarbonylaminoalkyl, alkylcarbonyloxy, alkyl Oxycarbonyl, alkyloxycarbonylalkyl, alkyloxycarbonyloxy, alkylaminocarbonyloxy, alkylaminoalkyl, alkyloxy, cyano, nitro, azide, alkylsulfonyl, trialkylsilyl, and phospho, The medicament according to any one of (1) to (3) above, which is Substituent Group B: Spiro Ring).
  • (A) is the formula: Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, the medicament according to any one of (1) to (5) above.
  • (B) is a compound having a neuraminidase inhibitory action, a compound having an RNA-dependent RNA polymerase inhibitory action, a compound having an M2 protein inhibitory action, a compound having a PB2 Cap binding inhibitory action, a compound having an HA maturation inhibitory action, Recombinant sialidase, compound having re-assemble inhibitory effect, compound having RNA interference effect, compound having hemagglutinin receptor binding inhibitory activity, compound having HA membrane fusion inhibitory activity, compound having NP nuclear translocation inhibitory activity, A compound having CXCR inhibitory activity and at least one compound selected from the group consisting of compounds having CRM1 inhibitory activity, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and / or an anti-HA antibody.
  • (B) is oseltamivir, zanamivir, peramivir, laninamivir, favipiravir, amandadine, flumazine, VX-787, MHAA4549A, TCN-032, VIS-410, CR-8020, CR-6261, CT-P27, and MEDI
  • the medicament according to the above (7) which is at least one compound selected from the group consisting of -8852.
  • (10) The medicament according to any one of (1) to (8) above, which is a compounding agent.
  • a compound having an anti-influenza action, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, and / or an antibody having an anti-influenza action is oseltamivir, zanamivir, peramivir, laninamivir, favipiravir, amandadine, flumazine,
  • the anti-influenza action enhancer or medicament according to any one of (12) to (15) above, which is at least one compound selected from the group consisting of VX-787 and MHAA4549A.
  • (B-1) A compound having a neuraminidase inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, or (B-2) a compound having a PB2 Cap binding inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or the anti-influenza action enhancer of those solvates.
  • a compound having a cap-dependent endonuclease inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient (B-1) A compound having a neuraminidase inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, or (B-2) a compound having a PB2 Cap binding inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or a medicament for use in combination with a solvate thereof.
  • A is a hydrogen atom or a group that forms a prodrug
  • a 1 is CR 1A R 1B , S or O
  • a 2 is CR 2A R 2B , S or O
  • a 3 is CR 3A R 3B , S or O
  • a 4 is each independently CR 4A R 4B , S or O
  • the number of heteroatoms of the ring-constituting atoms of the ring composed of A 1 , A 2 , A 3 , A 4 a nitrogen atom adjacent to A 1 and a carbon atom adjacent to A 4 is 1 or 2
  • R 1A and R 1B are each independently a hydrogen atom, halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, or phenyl
  • R 2A and R 2B each independently represent a hydrogen atom, halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, or phenyl
  • a pharmaceutical comprising a combination of a compound having an anti-influenza action, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, and / or an antibody having an anti-influenza action.
  • the medicament of the present invention is useful for the treatment and / or prevention of influenza infection.
  • Compound II-4 obtained by orally administering a compound III-4, which is a parent compound of the compound represented by formula (I) of (A), which is a prodrug, to rats in a non-fasted state, in plasma of compound III-1. It is the result of measuring the concentration transition.
  • Compound II-4, which is a prodrug of compound III-1 which is the parent compound of the compound represented by formula (I) in (A) was orally administered to rats in a non-fasted state in Compound II-4 plasma. It is the result of measuring the concentration transition.
  • the present invention relates to (A) Formula (I): Wherein P is a hydrogen atom or a group that forms a prodrug; A 1 is CR 1A R 1B , S or O; A 2 is CR 2A R 2B , S or O; A 3 is CR 3A R 3B , S or O; A 4 is each independently CR 4A R 4B , S or O; Here, the number of heteroatoms of the ring-constituting atoms of the ring composed of A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , a nitrogen atom adjacent to A 1 and a carbon atom adjacent to A 4 is 1 or 2 Individual; R 1A and R 1B are each independently a hydrogen atom, halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, or phenyl; R 2A and R 2B each independently represent a hydrogen atom, halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, or phenyl; R
  • a pharmaceutical comprising a combination of a compound having an anti-influenza action, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and / or an antibody having an anti-influenza action.
  • (A) is a compound represented by the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • the group represented by (Wherein each symbol has the same meaning as (1) above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is preferable.
  • (A) is a compound represented by the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein R 1 is A compound that is Is preferred.
  • R 1 is A compound that is Is preferred.
  • the formula: (P is a group that forms a hydrogen atom or a prodrug.
  • a group that forms a prodrug of P a group that forms a prodrug described in (4) above, and further a group described in (5) above A group that forms a prodrug is preferred
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is preferred.
  • an EC 50 value is measured according to the method described in Test Example 6 of Patent Document 1, Compounds or antibodies with values less than 100 ⁇ M, preferably less than 100 nM can be used.
  • the “compound having anti-influenza action, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, and / or an antibody having anti-influenza action” used in (B) is the formula (I) used as (A) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is a different compound or antibody.
  • Examples of the “compound having an anti-influenza action” include a compound having a neuraminidase inhibitory action, a compound having an RNA-dependent RNA polymerase inhibitory action, a compound having an M2 protein inhibitory action, a compound having a PB2 Cap binding inhibitory action, and an HA maturation inhibitor Compound having activity, recombinant sialidase, compound having re-assemble inhibitory activity, compound having RNA interference activity, compound having hemagglutinin receptor binding inhibitory activity, compound having HA membrane fusion inhibitory activity, NP nuclear translocation inhibition Examples thereof include compounds having an action, compounds having a cap-dependent endonuclease (CEN) inhibitory action, compounds having a CXCR inhibitory action, compounds having a CRM1 inhibitory action, and the like.
  • CEN cap-dependent endonuclease
  • the “compound having anti-influenza action” is not limited to a commercially available product or a product under development. MHAA4549A, TCN-032, VIS-410, CR-8020, CR-6261, CT-P27, MEDI-8852, and the like. Particularly preferred are oseltamivir, zanamivir, peramivir, laninamivir, favipiravir, amandadine, flumazine, VX-787, and MHAA4549A. Furthermore, oseltamivir, zanamivir, peramivir, laninamivir, and VX-787 are preferred.
  • the “compound having anti-influenza action” has a different mechanism of action from the compound represented by formula (I) used as (A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, Those other than compounds having a cap-dependent endonuclease (CEN) inhibitory action are preferred.
  • a compound having a neuraminidase inhibitory action, a compound having an RNA-dependent RNA polymerase inhibitory action, a compound having an M2 protein inhibitory action, a compound having a PB2 Cap binding inhibitory action, or a compound having a re-assembling inhibitory action is preferable. More preferred are compounds having a neuraminidase inhibitory action or compounds having a PB2 Cap binding inhibitory action. Particularly preferred is oseltamivir, zanamivir, peramivir, laninamivir or VX-787. Examples of the “antibody having an anti-influenza action” include an anti-HA antibody and the like.
  • the “compound having a neuraminidase inhibitory action” may be any as long as it has a neuraminidase inhibitory action and falls under the above “compound having an anti-influenza action”. Moreover, those prodrug forms may be sufficient. Examples of the “compound having a neuraminidase inhibitory action” include, but are not limited to, the following compounds.
  • oseltamivir As the “compound having a neuraminidase inhibitory activity, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof”, oseltamivir, oseltamivir phosphate (trade name: Tamiflu), zanamivir, zanamivir hydrate (trade name: Relenza), peramivir (trade name: Rapiacta), laninamivir, laninamivir octoate hydrate (trade name: inavir) and the like.
  • the “compound having an RNA-dependent RNA polymerase inhibitory action” may be any as long as it has an RNA-dependent RNA polymerase inhibitory action and falls under the above “compound having an anti-influenza action”. Moreover, those prodrug forms may be sufficient.
  • Examples of the “compound having an RNA-dependent RNA polymerase inhibitory action” include, but are not limited to, the following compounds. 6-Fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide.
  • Preferred examples of the “compound having an RNA-dependent RNA polymerase inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof” include favipiravir (trade name: Avigan).
  • the “compound having an M2 protein inhibitory effect” may be any compound as long as it has an action of inhibiting the enucleation process of a virus and falls under the above “compound having an anti-influenza action”. Moreover, those prodrug forms may be sufficient.
  • the “compound having an M2 protein inhibitory action” also includes a compound having an M2 ion-channel inhibitory action. Examples of the “compound having M2 protein inhibitory action” include, but are not limited to, the following compounds. Tricyclo [3.3.1.1 3,7 ] dec-1-ylamine, or ⁇ -methyl-1-adamantanemethylamine.
  • Preferred examples of the “compound having M2 protein inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof” include amantadine, amantadine hydrochloride (trade name: simmetrel), rimantadine (trade name: flumazine) and the like. It is done.
  • a compound having a PB2 Cap binding inhibitory activity is any compound that has an effect of inhibiting the cap-snatching reaction of the PB2 subunit of the influenza A polymerase complex and falls under the above “compound having anti-influenza activity” But you can. Moreover, those prodrug forms may be sufficient.
  • Examples of the “compound having PB2 Cap binding inhibitory activity” include, but are not limited to, the following compounds. (2S, 3S) -3-((5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [2.2 .2] octane-2-carboxylic Acid.
  • Examples of the “compound having PB2 Cap binding inhibitory activity, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof” include, but are not limited to, VX-787 (JNJ-872) and the like.
  • the “compound having an HA maturation inhibitory effect” may be any as long as it has an HA maturation inhibitory action and falls under the above “compound having an anti-influenza action”. Moreover, those prodrug forms may be sufficient. Examples of the “compound having an inhibitory effect on HA maturation, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof” include, but are not limited to, tizoxanide and the like.
  • the “recombinant sialidase” is a genetically-recombinant fusion protein composed of sialidase and a domain adhering to the cell leaf surface, and may be anything as long as it falls under the above “compound having anti-influenza action”. Moreover, those prodrug forms may be sufficient. Preferred examples of “recombinant sialidase, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof” include DAS-181.
  • the “compound having a re-assembling inhibitory action” may be any compound as long as it has a re-assembling inhibitory action and falls under the above “compound having an anti-influenza action”. Moreover, those prodrug forms may be sufficient.
  • Preferred examples of the “compound having a re-assemble inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof” include BTL-TML-001 and the like.
  • the “compound having an RNA interference effect” may be any compound as long as it has an RNA interference action and falls under the above “compound having an anti-influenza action”. Moreover, those prodrug forms may be sufficient.
  • Preferred examples of the “compound having an RNA interference effect, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof” include Radavirsen and the like.
  • the “compound having hemagglutinin receptor binding inhibitory activity” may be any compound as long as it has hemagglutinin receptor binding inhibitory activity and falls under the above-mentioned “compound having anti-influenza activity”.
  • the “compound having HA membrane fusion inhibitory activity” may be any compound as long as it has HA membrane fusion inhibitory activity and falls under the above-mentioned “compound having anti-influenza activity”.
  • HA means hemagglutinin.
  • the “compound having NP nuclear translocation inhibitory activity” may be any compound as long as it has the NP nuclear translocation inhibitory activity and falls under the above-mentioned “compound having anti-influenza activity”.
  • NP means nucleoprotein.
  • the “compound having a CXCR inhibitory effect” may be any compound as long as it has an action of inhibiting CXCR and falls under the above “compound having an anti-influenza effect”. Moreover, those prodrug forms may be sufficient.
  • Preferred examples of the “compound having CXCR inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof” include Danirixin (GSK-13235756) and the like.
  • the “compound having a CRM1 inhibitory effect” may be any compound as long as it has an action to inhibit CRM1 and falls under the above “compound having an anti-influenza effect”. Moreover, those prodrug forms may be sufficient.
  • Preferred examples of the “compound having a CRM1 inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof” include Verdinexor (KPT-335) and the like.
  • the “compound having a cap-dependent endonuclease inhibitory action” may be any compound as long as it has a CEN inhibitory action.
  • an IC 50 value is measured according to the method described in Test Example 1 of Patent Document 1, and a compound whose value is less than 1 ⁇ M, preferably less than 10 nM, is used as a compound having a cap-dependent endonuclease inhibitory action. Can do.
  • anti-HA antibody examples include, but are not limited to, MHAA4549A, TCN-032, VIS-410, CR-8020, CR-6261, CT-P27, MEDI-8852, and the like.
  • a compound having an anti-influenza action, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, and / or an antibody having an anti-influenza action may be one or two or more drugs. Not limited.
  • Halogen includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom. In particular, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable.
  • Alkyl includes linear or branched hydrocarbon groups having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and still more preferably 1 to 4 carbon atoms. To do. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl , Isooctyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and n-pentyl. Further preferred examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl.
  • Alkenyl has 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and further preferably 2 to 4 carbon atoms, having one or more double bonds at any position. These linear or branched hydrocarbon groups are included.
  • alkenyl include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, decenyl, tridecenyl, decenyl Etc.
  • alkenyl include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl and butenyl.
  • Alkylene is a straight or branched divalent hydrocarbon having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and still more preferably 1 to 4 carbon atoms. Includes groups. Examples include methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like.
  • alkenylene refers to a carbon number of 2 to 15, preferably 2 to 10, more preferably 2 to 6 and even more preferably 2 to 4 having one or more double bonds at an arbitrary position. And a linear or branched divalent hydrocarbon group.
  • vinylene, propenylene, butenylene, pentenylene and the like can be mentioned.
  • “Hydroxyalkyl” means a group in which one or more hydroxy groups are replaced with a hydrogen atom bonded to a carbon atom of the above “alkyl”. Examples thereof include hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 1,2-hydroxyethyl and the like. A preferred embodiment of “hydroxyalkyl” includes hydroxymethyl.
  • Alkyloxy means a group in which the above “alkyl” is bonded to an oxygen atom. Examples thereof include methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, tert-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy and the like. Preferable embodiments of “alkyloxy” include methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, tert-butyloxy.
  • Haloalkyl includes a group in which one or more of the above “halogens” is replaced with a hydrogen atom bonded to a carbon atom of the above “alkyl”. For example, monofluoromethyl, monofluoroethyl, monofluoropropyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, monochloromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2, Examples include 2,2-trichloroethyl, 1,2-dibromoethyl, 1,1,1-trifluoropropan-2-yl and the like.
  • haloalkyl includes trifluoromethyl and trichloromethyl.
  • Alkylcarbonyl means a group in which the above “alkyl” is bonded to a carbonyl group. Examples thereof include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, isopentylcarbonyl, hexylcarbonyl and the like. Preferable embodiments of “alkylcarbonyl” include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, and n-propylcarbonyl.
  • Alkylamino means a group in which the above “alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group. Two alkyl groups may be the same or different. Examples include methylamino, ethylamino, isopropylamino, dimethylamino, diethylamino, N, N-diisopropylamino, N-methyl-N-ethylamino, N-isopropyl-N-ethylamino and the like. Preferred embodiments of “alkylamino” include methylamino, ethylamino, dimethylamino, and diethylamino.
  • Alkylaminoalkyl means a group in which the above “alkylamino” is bonded to the above “alkyl”.
  • Alkylaminocarbonyl means a group in which the above “alkylamino” is bonded to a carbonyl group.
  • Alkylaminocarbonyloxy means a group in which the above “alkylaminocarbonyl” is bonded to an oxygen atom.
  • Alkylcarbonylamino means a group in which the above “alkylcarbonyl” is replaced with one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the amino group.
  • alkylcarbonylamino methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, sec-butylcarbonylamino and the like can be mentioned.
  • Preferable embodiments of “alkylcarbonylamino” include methylcarbonylamino and ethylcarbonylamino.
  • Alkylcarbonyloxy means a group in which the above “alkylcarbonyl” is bonded to an oxygen atom. Examples thereof include methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy, sec-butylcarbonyloxy and the like. Preferable embodiments of “alkylcarbonyloxy” include methylcarbonyloxy and ethylcarbonyloxy.
  • Alkylcarbonylaminoalkyl means a group in which the above “alkylcarbonylamino” is bonded to the above “alkyl”.
  • Alkyloxycarbonyl means a group in which the above “alkyloxy” is bonded to a carbonyl group. For example, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, sec-butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc. It is done.
  • Preferable embodiments of “alkyloxycarbonyl” include methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl.
  • Alkyloxycarbonylalkyl means a group in which the above “alkyloxycarbonyl” is bonded to the above “alkyl”.
  • Alkyloxycarbonyloxy means a group in which the above “alkyloxycarbonyl” is bonded to an oxygen atom.
  • Alkylsulfanyl means a group in which the above “alkyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group.
  • methylsulfanyl, ethylsulfanyl, n-propylsulfanyl, isopropylsulfanyl and the like can be mentioned.
  • Alkylsulfonyl includes a group wherein the above “alkyl” is bonded to sulfonyl group. For example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • alkylsulfonyl includes methylsulfonyl and ethylsulfonyl.
  • Trialkylsilyl means a group in which the above three “alkyls” are bonded to a silicon atom.
  • the three alkyl groups may be the same or different.
  • trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl and the like can be mentioned.
  • Carbocyclic group means a carbocyclic group having 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 16 carbon atoms, more preferably 4 to 12 carbon atoms, and includes an aromatic carbocyclic group and a non-aromatic group. Includes carbocyclic groups.
  • the “aromatic carbocyclic group” includes a monocyclic or two or more cyclic aromatic hydrocarbon group. For example, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like can be mentioned.
  • One embodiment of the “aromatic carbocyclic group” includes phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl. Another embodiment includes phenyl.
  • non-aromatic carbocyclic group includes a cyclic saturated hydrocarbon group or a cyclic non-aromatic unsaturated hydrocarbon group having one or more rings.
  • the “non-aromatic carbocyclic group” having two or more rings includes those obtained by condensing the ring in the above “aromatic carbocyclic group” with a monocyclic or two or more non-aromatic carbocyclic groups.
  • the “non-aromatic carbocyclic group” also includes a cyclic group that forms a spiro ring or a cyclic group that is bridged as follows.
  • the monocyclic non-aromatic carbocyclic group preferably has 3 to 16 carbon atoms, more preferably 3 to 12 carbon atoms, and still more preferably 3 to 8 carbon atoms.
  • Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclohexadienyl, and the like.
  • the non-aromatic carbocyclic group having 2 or more rings preferably has 8 to 13 carbon atoms, more preferably 9 to 10 carbon atoms.
  • indanyl, indenyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like can be mentioned.
  • Carbocycle means a carbocycle having 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 16 carbon atoms, more preferably 4 to 12 carbon atoms, and includes aromatic carbocycles and non-aromatic carbocycles.
  • the “aromatic carbocycle” includes a single aromatic ring or two or more cyclic aromatic hydrocarbons. For example, a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, a phenanthrene ring, etc. are mentioned.
  • One embodiment of the “aromatic carbocycle” includes a benzene ring and a naphthalene ring. Another embodiment includes a benzene ring.
  • non-aromatic carbocycle includes a cyclic saturated hydrocarbon or a cyclic non-aromatic unsaturated hydrocarbon having one or more rings.
  • the “non-aromatic carbocycle” having two or more rings includes a monocyclic ring or two or more non-aromatic carbocycles condensed with the ring in the above “aromatic carbocycle”.
  • the “non-aromatic carbocycle” includes a ring that forms a bridge or a spiro ring as described below.
  • the monocyclic non-aromatic carbocycle preferably has 3 to 16 carbon atoms, more preferably 3 to 12 carbon atoms, and still more preferably 3 to 8 carbon atoms.
  • Examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclohexadiene, and the like.
  • the non-aromatic carbocycle having two or more rings preferably has 8 to 13 carbon atoms, more preferably 9 to 10 carbon atoms.
  • indane, indene, acenaphthalene, tetrahydronaphthalene, fluorene and the like can be mentioned.
  • the “heterocyclic group” includes an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring.
  • the “aromatic heterocyclic group” includes a monocyclic or bicyclic or more aromatic cyclic group having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring. To do.
  • the “aromatic heterocyclic group” having two or more rings includes those obtained by condensing a ring in the above “aromatic carbocyclic group” to a monocyclic or two or more aromatic heterocyclic groups.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group is preferably 5 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
  • Examples include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl and the like.
  • the bicyclic aromatic heterocyclic group is preferably 8 to 18 members, more preferably 9 or 10 members.
  • indolyl isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazozolyl, benzothiazoazolyl, isobenzothiazolyl Ril, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl, etc.
  • the aromatic heterocyclic group having 3 or more rings is preferably 11 to 26 members, more preferably 13 or 14 members. Examples include carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazinyl, phenoxathinyl, phenoxazinyl, dibenzofuryl and the like.
  • the “non-aromatic heterocyclic group” is a monocyclic or bicyclic or more cyclic non-aromatic cyclic group having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring Includes groups.
  • non-aromatic heterocyclic group having two or more rings includes the above “aromatic carbocyclic group” and “non-aromatic carbocyclic group” in addition to the monocyclic or two or more non-aromatic heterocyclic groups. And / or the condensed ring in the “aromatic heterocyclic group”, and the ring in the above “aromatic heterocyclic group” to a monocyclic or two or more non-aromatic carbocyclic group The thing which condensed is included. Furthermore, the “non-aromatic heterocyclic group” also includes a group that forms a bridge or a spiro ring as described below.
  • the monocyclic non-aromatic heterocyclic group is preferably 3 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
  • the non-aromatic heterocyclic group having two or more rings is preferably 8 to 20 members, more preferably 8 to 16 members.
  • indolinyl, isoindolinyl, chromanyl, isochromanyl and the like can be mentioned.
  • the “heterocycle” includes an aromatic heterocycle and a non-aromatic heterocycle having one or more heteroatoms optionally selected from O, S and N in the ring.
  • the “aromatic heterocycle” includes a single ring or two or more aromatic rings having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring.
  • the “aromatic heterocycle” having two or more rings includes those obtained by condensing a ring in the above “aromatic carbocycle” to a single ring or two or more aromatic heterocycles.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic ring is preferably 5 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
  • Examples thereof include pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazole, triazine, tetrazole, furan, thiophene, isoxazole, oxazole, oxadiazole, isothiazole, thiazole, thiadiazole and the like.
  • the bicyclic aromatic heterocycle preferably has 8 to 18 members, more preferably 9 or 10 members.
  • examples include thiazole, benzothiadiazole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzotriazole, imidazopyridine, triazolopyridine, imidazothiazole, pyrazinopyridazine, oxazolopyridine, thiazolopyridine, and the like.
  • the aromatic heterocycle having 3 or more rings is preferably 11 to 26 members, more preferably 13 or 14 members. Examples thereof include carbazole, acridine, xanthene, phenothiazine, phenoxathiin, phenoxazine, dibenzofuran and the like.
  • Non-aromatic heterocycle means a monocyclic or bicyclic or more cyclic non-aromatic ring having one or more hetero atoms in the ring which are optionally selected from oxygen, sulfur and nitrogen Is included.
  • non-aromatic heterocycles are monocyclic or two or more non-aromatic heterocycles, the above “aromatic carbocycle”, “non-aromatic carbocycle”, and / or “aromatic heterocycle”. Also included are those in which each ring in the “ring” is condensed. Furthermore, the “non-aromatic heterocyclic ring” includes a ring that forms a bridge or a spiro ring as described below.
  • the monocyclic non-aromatic heterocyclic ring is preferably 3 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
  • the “spiro ring” includes the above non-aromatic carbocycle bonded to one atom and the above non-aromatic heterocycle.
  • carbocyclic part of “carbocyclic alkyl”, “carbocyclic oxy”, and “carbocyclic amino” is the same as the above “carbocyclic”.
  • heterocyclic alkyl “heterocyclic oxy”, and “heterocyclic amino” is the same as the above “heterocycle”.
  • substituent group A means that it may be substituted at any position with one or two or more identical or different substituents selected from substituent group A.
  • substituent group B means that it may be substituted with one or two or more identical or different substituents selected from substituent group B at any position.
  • prodrug means the following reaction formula: (Wherein PR represents a group that forms a prodrug; each symbol is as defined above) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and physiological conditions in vivo Cap-dependent endonuclease (CEN) inhibitory activity by being converted into a compound represented by formula (III) by a degradation reaction caused by a drug metabolizing enzyme, hydrolase, gastric acid, intestinal bacteria, etc. Means a compound showing CPE inhibitory effect. More preferably, the prodrug means a compound having improved bioavailability and / or AUC (area under the blood concentration curve) upon in vivo administration as compared with the compound represented by the formula (III).
  • the prodrug is preferably absorbed into the body efficiently in the stomach and / or intestine after administration to a living body (for example, oral administration) and then converted into a compound represented by the formula (III). Shows a higher influenza treatment and / or prevention effect than the compound represented by the formula (III).
  • group that forms a prodrug refers to the following reaction formula:
  • P R refers to "P R" groups in Formula (II), part of the -OP R groups, drug-metabolizing enzyme in vivo under physiological conditions, hydrolysis enzyme, gastric acid, the decomposition reaction caused by the intestinal bacteria, etc. Represents a group to be converted to an —OH group in the formula (III).
  • Groups that form prodrugs include Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), and Applied by The British Library— “The world's Knowledge”, groups described as prodrug-forming groups, and groups forming prodrugs described below included.
  • the “P R ” group in the formula (I) or the formula (II) may be any group that converts an —OP R group into an —OH group in vivo, and preferably includes a group selected from the following formulae, for example. Include.
  • PR 5 is independently hydroxy or OBn;
  • PR6 is a carbocyclic group which may be substituted with the substituent group A, or a heterocyclic group which may be substituted with the substituent group A
  • P R7 is each independently alkyl optionally substituted with the substituent group A
  • PR8 is alkyloxy optionally substituted with substituent group A
  • P R9 is alkyloxy optionally substituted with substituent group A, alkylamino optionally substituted with substituent group A, carbocyclic oxy optionally substituted with substituent group A, substituent group A heterocyclic oxy optionally substituted with A, a carbocyclic amino optionally substituted with substituent group A, or a heterocyclic amino optionally substituted with substitu
  • PR12 is each independently a hydrogen atom or an alkyl optionally substituted with the substituent group A
  • PR13 is alkylsulfonyl which may be substituted with the substituent group A
  • p is an integer of 2 to 3
  • q is an integer of 1 to 2
  • r is an integer from 2 to 4
  • t is an integer of 2 to 4.
  • Substituent group A oxo, alkyl, alkenyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, amino, alkylamino, carbocyclic group, heterocyclic group, carbocyclic alkyl, spiro ring, alkylcarbonyl, halogen, hydroxy, carboxy, alkylcarbonylamino Alkylcarbonylaminoalkyl, alkylcarbonyloxy, alkyloxycarbonyl, alkyloxycarbonylalkyl, alkyloxycarbonyloxy, alkylaminocarbonyloxy, alkylaminoalkyl, alkyloxy, cyano, nitro, azide, alkylsulfonyl, trialkylsilyl, and Phospho, Substituent group B; spiro ring and halogen).
  • PR 5 is independently hydroxy or OBn;
  • PR6 is a carbocyclic group which may be substituted with the substituent group A, or a heterocyclic group which may be substituted with the substituent group A
  • P R7 is each independently alkyl optionally substituted with the substituent group A
  • PR8 is alkyloxy optionally substituted with substituent group A
  • P R9 is alkyloxy optionally substituted with substituent group A, alkylamino optionally substituted with substituent group A, carbocyclic oxy optionally substituted with substituent group A, substituent group A heterocyclic oxy optionally substituted with A, a carbocyclic amino optionally substituted with substituent group A, or a heterocyclic amino optionally substituted with substitu
  • Substituent group A oxo, alkyl, hydroxyalkyl, amino, alkylamino, carbocyclic group, heterocyclic group, carbocyclic alkyl, alkylcarbonyl, halogen, hydroxy, carboxy, alkylcarbonylamino, alkylcarbonylaminoalkyl, alkyl Carbonyloxy, alkyloxycarbonyl, alkyloxycarbonylalkyl, alkyloxycarbonyloxy, alkylaminocarbonyloxy, alkylaminoalkyl, alkyloxy, cyano, nitro, azide, alkylsulfonyl, trialkylsilyl, and phospho).
  • PR6 is a carbocyclic group which may be substituted with the substituent group A, or a heterocyclic group which may be substituted with the substituent group A
  • PR8 is alkyloxy optionally substituted with substituent group A
  • P R9 is alkyloxy optionally substituted with substituent group A, alkylamino optionally substituted with substituent group A, carbocyclic oxy optionally substituted with substituent group A, substituent group A heterocyclic oxy optionally substituted with A, a carbocyclic amino optionally substituted with substituent group A, or a heterocyclic amino optionally substituted with substituent group A, or PR8 and P8 R9 together with the adjacent phosphorus atom may form a heterocyclic ring which may be substituted with the substituent group A
  • PR10 is an alkyl optionally substituted with the substituent group A, a carbocyclic group optionally substituted with the substituent group A, or a carbocyclic alkyl optionally substituted with the substituent group A
  • PR11 is alkyl optionally substituted with substituent group A, alkenyl optionally substituted with substituent group A, alkynyl optionally substituted with substituent group A, and substituent group A.
  • PR12 is each independently a hydrogen atom or an alkyl optionally substituted with the substituent group A
  • PR13 is alkylsulfonyl which may be substituted with the substituent group A
  • p is an integer of 2 to 3
  • q is an integer of 1 to 2
  • r is an integer from 2 to 4
  • t is an integer of 2 to 4.
  • Substituent group A oxo, alkyl, alkenyl, alkylamino, carbocyclic group, heterocyclic group, spiro ring, alkylcarbonyl, halogen, hydroxy, carboxy, alkylcarbonylamino, alkylcarbonylaminoalkyl, alkylcarbonyloxy, alkyl Oxycarbonyl, alkyloxycarbonylalkyl, alkyloxycarbonyloxy, alkylaminocarbonyloxy, alkylaminoalkyl, alkyloxy, cyano, nitro, azide, alkylsulfonyl, trialkylsilyl, and phospho, Substituent group B; spiro ring).
  • PR6 is a carbocyclic group which may be substituted with the substituent group A, or a heterocyclic group which may be substituted with the substituent group A
  • PR8 is alkyloxy optionally substituted with substituent group A
  • P R9 is alkyloxy optionally substituted with substituent group A, alkylamino optionally substituted with substituent group A, carbocyclic oxy optionally substituted with substituent group A, substituent group A heterocyclic oxy optionally substituted with A, a carbocyclic amino optionally substituted with substituent group A, or a heterocyclic amino optionally substituted with substituent group A, or PR8 and P8 R9 together with the adjacent phosphorus atom may form a heterocyclic ring which may be substituted with the substituent group A.
  • Substituent group A oxo, alkyl, alkylamino, carbocyclic group, heterocyclic group, alkylcarbonyl, halogen, hydroxy, alkylcarbonylamino, alkylcarbonyloxy, alkyloxycarbonyl, alkyloxycarbonylalkyl, alkylaminocarbonyloxy Alkyloxy, nitro, azide, alkylsulfonyl, and trialkylsilyl).
  • prodrugation refers to the following reaction formula:
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof or hydroxyl solvate thereof means the conversion into -OP R group.
  • the “parent compound” in the present specification is a compound that is a raw material before the synthesis of the “prodrug” and / or is released from the “prodrug” by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo. More specifically, it means a compound represented by the above formula (III), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound according to the present invention include a compound according to the present invention, an alkali metal (for example, lithium, sodium, potassium, etc.), an alkaline earth metal (for example, calcium, barium, etc.), Magnesium, transition metals (eg, zinc, iron, etc.), ammonia, organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, ethylenediamine, pyridine, picoline, quinoline, etc.) and amino acids Salts, or inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, etc.) and organic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, citric acid) Acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic
  • the compound according to the present invention or a salt thereof may be coordinated with any number of solvent molecules (for example, water molecules). Examples thereof include hydrates and alcohol hydrates.
  • P R groups are administered to a living body (e.g., oral administration) After the drug-metabolizing enzymes, hydrolases, gastric acid, and / or groups which are converted into OH groups by the action of intestinal bacteria or the like.
  • PR5 is independently hydroxy or benzyloxy
  • PR6 is a carbocyclic group which may be substituted with the substituent group A, or a heterocyclic group which may be substituted with the substituent group A
  • P R7 is each independently alkyl optionally substituted with the substituent group A
  • PR8 is alkyloxy optionally substituted with substituent group A
  • P R9 is alkyloxy optionally substituted with substituent group A, alkylamino optionally substituted with substituent group A, carbocyclic oxy optionally substituted with substituent group A, substituent group A heterocyclic oxy optionally substituted with A, a carbocyclic amino optionally substituted with substituent group A, or a heterocyclic amino optionally substituted with
  • Substituent group A oxo, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, amino, alkylamino, carbocyclic group, heterocyclic group, carbocyclic alkyl, alkylcarbonyl, halogen, hydroxy, carboxy, alkylcarbonylamino, alkylcarbonylaminoalkyl Alkylcarbonyloxy, alkyloxycarbonyl, alkyloxycarbonylalkyl, alkyloxycarbonyloxy, alkylaminocarbonyloxy, alkylaminoalkyl, alkyloxy, cyano, nitro, azide, alkylsulfonyl, trialkylsilyl, and phospho).
  • PR6 is a carbocyclic group which may be substituted with the substituent group A, or a heterocyclic group which may be substituted with the substituent group A
  • PR8 is alkyloxy optionally substituted with substituent group A
  • P R9 is alkyloxy optionally substituted with substituent group A, alkylamino optionally substituted with substituent group A, carbocyclic oxy optionally substituted with substituent group A, substituent group A heterocyclic oxy which may be substituted with A, a carbocyclic amino which may be substituted with substituent group A, or a heterocyclic amino which may be substituted with substituent group A
  • PR 8 and P R9 together with the adjacent phosphorus atom may form a heterocyclic ring which may be substituted with the substituent group A.
  • Substituent group A oxo, alkyl, alkylamino, carbocyclic group, heterocyclic group, alkylcarbonyl, halogen, hydroxy, alkylcarbonylamino, alkylcarbonyloxy, alkyloxycarbonyl, alkyloxycarbonylalkyl, alkylaminocarbonyloxy Alkyloxy, nitro, azide, alkylsulfonyl, and trialkylsilyl). Particularly preferred is a group selected from the following groups.
  • P R is the following formula: m) —C (P R3 ) 2 —O—C ( ⁇ O) —O—P R4 (Where Each PR 3 is independently a hydrogen atom or alkyl; PR4 is an alkyl optionally substituted with the substituent group A, a carbocyclic group optionally substituted with the substituent group A, or a heterocyclic group optionally substituted with the substituent group A.
  • Substituent group A oxo, alkyl, alkylamino, carbocyclic group, heterocyclic group, alkylcarbonyl, halogen, hydroxy, alkylcarbonylamino, alkylcarbonyloxy, alkyloxycarbonyl, alkyloxycarbonylalkyl, alkylaminocarbonyloxy , Alkyloxy, nitro, azide, alkylsulfonyl, and trialkylsilyl)
  • Another embodiment of the preferred substituents of the P R include the following groups.
  • the compound represented by the formula (I) of (A) used in the present invention can be prepared, for example, by the method described below.
  • Compound A3 can be obtained by reacting for 1 to 12 hours. Or compound A1 in the presence of a solvent such as THF, dioxane, dichloromethane, DMF, in the presence or absence of a base such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 1-methylimidazole, diphenylchlorophosphate, thionyl chloride, oxalyl chloride, etc. An acid chloride is formed by adding an acylating reagent, and compound A2 is added, and the temperature is ⁇ 20 ° C.
  • a solvent such as THF, dioxane, dichloromethane, DMF
  • a base such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 1-methylimidazole, diphenylchlorophosphate, thionyl chloride, oxalyl chloride, etc.
  • An acid chloride is formed by adding an acyl
  • Compound A3 can be obtained by reacting for a period of time.
  • Second Step Potassium carbonate, sodium carbonate, O- (2,4-dinitrophenyl) hydroxylamine is added to Compound A3 in the presence of a solvent such as DMF, DMA, NMP, THF or the like, and 10 ° C. to 60 ° C., preferably Compound A4 can be obtained by reacting at 20 to 40 ° C. for 0.1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the deprotection reaction of the acetal protecting group of compound A4 can be performed by a general method described in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) and the like.
  • compound A5 can be obtained by making the produced
  • acetic acid and / or paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc. are added to compound A4 in the presence of a solvent such as DMF, toluene, THF, etc., and 0 ° C. to 80 ° C., preferably 30 ° C. to 60 ° C.
  • a racemate of Compound A5 can be obtained by reacting for 5 hours to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • Compound A5 can be obtained by optical resolution of the racemate of compound A5 with SFC or HPLC system (chiral column).
  • Fourth Step To Compound A5, Compound A6 and a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate or the like are added in the presence of a solvent such as DMF, DMA, NMP, or THF, or a mixed solvent thereof, and 0 ° C. to 60 ° C.
  • Compound A7 can be obtained by reacting preferably at 10 ° C. to 40 ° C. for 0.1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Compound A6 and T3P, methanesulfonic acid or paratoluenesulfonic acid are added to Compound A5 in the presence of a solvent such as DMF, ethyl acetate, butyl acetate, 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof.
  • Compound A7 can be obtained by reacting at from 0.1 to 48 ° C., preferably from 60 to 120 ° C. for 0.1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • Fifth Step The deprotection reaction of the hydroxyl-protecting group of compound A7 can be carried out by a general method described in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) and the like.
  • Step 6 Compound (II) can be obtained by a general method for converting the hydroxyl group of compound (III) into an ester group or an ether group. For example, using methods described in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons), Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), and Supply by The British Library-“The world's Knowledge” can do.
  • Second Step Compound B1 was added in a solvent such as DMF, THF, dichloromethane, acetonitrile, or a mixed solvent thereof, and an alkyl halide such as methyl iodide was added in the presence of a base such as diazabicycloundecene, and Compound A2 was added.
  • Compound B2 can be obtained by reacting at ⁇ 60 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 40 ° C. for 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • an acid chloride can be produced by adding an acylating reagent such as diphenylchlorophosphate, thionyl chloride, oxalyl chloride to the compound B1 in a solvent such as THF, dioxane, dichloromethane, DMF or a mixed solvent thereof, and pyridine, triethylamine, diisopropyl Alcohol is added in the presence or absence of a base such as ethylamine or 1-methylimidazole, and the temperature is ⁇ 20 ° C. to 60 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 40 ° C. for 0.1 hour to 24 hours, preferably 0.5 Compound B2 can be obtained by reacting for 12 to 12 hours.
  • an acylating reagent such as diphenylchlorophosphate, thionyl chloride, oxalyl chloride
  • a solvent such as THF, dioxane, dichloromethane, DMF or a mixed solvent
  • Second Step Compound B2 is reacted with a protected hydrazine such as pyridinium paratoluenesulfonate and Boc hydrazine in a solvent such as THF, dioxane, dichloromethane, DMF, or a mixed solvent thereof, and 10 ° C. to 150 ° C., preferably 40 ° C.
  • Compound B3 can be obtained by reacting at a temperature of from 100 to 100 ° C. for 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • Third Step The deprotection reaction of the protecting group of the amide group of compound B3 can be performed by a general method described in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) and the like.
  • Step 5 Compound B6 is mixed with a reducing agent such as lithium diisobutylaluminum hydride in a solvent such as THF, dioxane, dichloromethane, DMF or the like or a mixed solvent thereof at ⁇ 100 ° C. to 0 ° C.
  • Step 6 Compound B8 is dissolved in alcohol and reacted with paratoluenesulfonic acid or methanesulfonic acid at 0 ° C. to 100 ° C. for 0.1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours, to give compound B8. Obtainable.
  • Step 7 Compound B9 in the presence of a base such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 1-methylimidazole in a solvent such as THF, dioxane, dichloromethane, DMF, or a mixed solvent thereof at ⁇ 40 ° C. to 40 ° C.
  • Compound B10 can be obtained by reacting with alkyl haloformate in the absence of 0.1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours. Eighth Step Compound B10 is immersed in a base such as potassium carbonate and tetraethylammonium perchlorate in alcohol with a carbon electrode (anode) and a platinum electrode (cathode), and 0.1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours. Compound B8 can be obtained by passing a constant current of 0.1 to 1.0 A while stirring for a period of time. Steps 9 to 10 Compound (I) can be obtained by carrying out Steps 3 to 6 of Production Method 1 using Compound B4 and Compound B8.
  • a base such as potassium carbonate and tetraethylammonium perchlorate in alcohol with a carbon electrode (anode) and a platinum electrode (cathode)
  • Compound B8 can be obtained by passing a constant current of 0.1 to 1.0 A while stirring for a period of time.
  • the medicament of the present invention is (A) Formula (I): (In the formula, P represents a hydrogen atom or a group that forms a prodrug.) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, (B) A pharmaceutical comprising a combination of a compound having an anti-influenza action, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and / or an antibody having an anti-influenza action.
  • the “medicament characterized by combining” includes an embodiment in which each compound is used as a combination agent, an embodiment in which the compounds are used as a kit, an embodiment in which the compounds are administered simultaneously, an embodiment in which administration is performed with time, and a certain drug with another drug. Embodiments used in combination are also included.
  • the compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is a compound having an anti-influenza action, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, and / or an anti-influenza.
  • a compound having an anti-influenza action, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, and / or an antibody having an anti-influenza action is a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable substance thereof. It can be used in combination with a salt or a solvate thereof, and can enhance the anti-influenza action of the compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • a solvate thereof and / or an antibody having an anti-influenza action (B-1) a compound having a neuraminidase inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvent thereof (B-2) a compound having a PB2 Cap binding inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, and (A) a compound having a cap-dependent endonuclease inhibitory action, or a pharmaceutical thereof
  • B-1 a compound having a neuraminidase inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvent thereof
  • B-2 a compound having a PB2 Cap binding inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof
  • A a compound having a cap-dependent endonuclease inhibitory action, or a pharmaceutical thereof
  • a compound having a cap-dependent endonuclease inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is the “compound having an anti-influenza action, a pharmaceutically acceptable salt thereof” described in (7) above.
  • a salt or a solvate thereof, and / or an antibody having an anti-influenza action preferably (B-1) a compound having a neuraminidase inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, or ( B-2) A compound having a PB2 Cap binding inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and (A) a compound having a cap-dependent endonuclease inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • B-1 a compound having a neuraminidase inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof
  • B-2 A compound having a PB2 Cap binding inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof
  • A a compound having a cap-dependent endonuclease inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Or can be used in combination with their solvates, and the “hav
  • the anti-influenza action of the compound, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate thereof, and / or the antibody having the anti-influenza action can be enhanced.
  • the “compound having anti-influenza action, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and / or an antibody having anti-influenza action” described in (7) above preferably (B-1) neuraminidase inhibition A compound having an action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, or (B-2) a compound having an inhibitory action on PB2 Cap binding, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be administered by any method of oral and parenteral.
  • solid preparations for internal use eg, tablets, powders, granules, capsules, pills, films, etc.
  • liquids for internal use eg, suspensions, emulsions, elixirs, syrups
  • the tablets may be sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained-release tablets, troches, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets or orally disintegrating tablets, and the powders and granules are dry syrups.
  • the capsule may be a soft capsule, a microcapsule or a sustained release capsule.
  • injections, drops, external preparations eg eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, coating agents, mouthwashes, enemas
  • Any commonly used dosage form such as an ointment, a plaster, a jelly, a cream, a patch, a patch, a powder for external use, a suppository and the like can be suitably administered.
  • the injection may be an emulsion such as O / W, W / O, O / W / O, W / O / W type.
  • the pharmaceutical composition can be used for children, the elderly, for critically ill patients, or for surgery by appropriately changing the effective amount, dosage form and / or various pharmaceutical additives used in the medicament of the present invention. It can also be set as the pharmaceutical composition.
  • the pediatric pharmaceutical composition is preferably administered to a patient under the age of 12 or 15 years. Also, the pediatric pharmaceutical composition can be administered to patients less than 27 days after birth, 28 to 23 months after birth, 2 to 11 years old, or 12 to 16 years old or 18 years old.
  • the elderly pharmaceutical composition is preferably administered to a patient over 65 years of age.
  • the dosage of the medicament of the present invention can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound (A) represented by the formula (I) and the concomitant drug (B) can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • 0.01 to 400 parts by weight of the concomitant drug (B) may be used per 1 part by weight of the compound represented by the formula (I) of (A).
  • the medicament of the present invention is useful for symptoms and / or diseases induced by influenza virus.
  • Reference example 1 First Step A 1.62 mol / L n-butyllithium-hexane solution in a THF (100 mL) solution of Compound 1 (5.0 g, 49.5 mmol) was cooled to ⁇ 78 ° C. with dry ice-acetone in a nitrogen atmosphere. (30.5 mL, 49.5 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 2 hours. A solution of allyl chloroformate (5.96 g, 49.5 mmol) in THF (20 mL) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 2 hr.
  • Step 5 To a solution of compound 6 (500 mg, 1.82 mmol) in DMA (5.0 mL) was added pyridinium p-toluenesulfonate (1.37 g, 5.47 mmol) and Boc hydrazine (361 mg, 2.74 mmol). And stirred at 60 ° C. for 14 hours. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain Compound 7 (519 mg, yield 73%).
  • Step 7 To a solution of compound 8 (365 mg, 1.27 mmol) and compound 4 (306 mg, 1.52 mmol) in acetonitrile (8 mL) under a nitrogen atmosphere, dry ice-carbon tetrachloride is cooled to ⁇ 25 ° C., and tetrachloride is added. Tin (0.223 mL, 1.90 mmol) was added dropwise and stirred at ⁇ 25 ° C. for 45 minutes. The reaction solution was quenched with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dichloromethane was added, the mixture was stirred at room temperature, filtered through celite, and the filtrate was extracted with dichloromethane.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of compound 9.
  • the obtained compound 9 was dissolved in THF (8 mL), morpholine (1.10 mL, 12.7 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (146 mg, 0.127 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Diethyl ether (16 mL) was added to the reaction solution, the precipitated solid was collected by filtration, and the obtained solid was dried to obtain Compound 10 (418 mg, yield 100%).
  • Synthesis example 3 First Step To a solution of chloromethyl chloroformate (300 mg, 2.33 mmol) and compound 27 (330 mg, 2.79 mmol) in dichloromethane (6.0 mL) was added pyridine (207 ⁇ L, 2.56 mmol) at 0 ° C. in a nitrogen atmosphere. In addition, the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, warmed to room temperature, and further stirred for 1 hour. To the reaction solution, 2 mol / L hydrochloric acid was added and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give compound 28 (440 mg, yield 90%).
  • Synthesis example 5 First Step To a solution of triphosgene (300 mg, 2.54 mmol) in dichloromethane (6.0 mL) was added pyridine (257 ⁇ L, 3.17 mmol) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 15 minutes. Thereafter, a solution of compound 27 (377 mg, 1.27 mmol) in dichloromethane (1.0 mL) was added to the reaction solution, stirred at 0 ° C. for 15 minutes, warmed to room temperature, and further stirred for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (4.0 mL) was added, and the mixture was filtered.
  • Synthesis example 8 To a solution of compound III-1 (150 mg, 0.31 mmol) in dichloromethane (2 mL) at room temperature, polymer-supported triphenylphosphine 3 mmol / g (310 mg, 0.93 mmol), pyridin-4-ylmethanol (68 mg, 0.62 mmol). ), DEAD 40% toluene solution (270 mg, 0.62 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was purified by amino column chromatography (ethyl acetate-methanol) to obtain Compound II-105 (63 mg, yield 35%).
  • Test Example 1 Measurement of cap-dependent endonuclease (CEN) inhibitory activity 1) Preparation of substrate The 5′-terminal G was modified by phosphorylation, and the 2′-position hydroxyl group was modified by methoxylation. 30mer RNA (5'-pp- [m2'-O] GAA UAU (-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3 ': U3 with Cy3 labeling and 3' end with BHQ2 labeling: Nippon Bioservice And the cap structure was added using the ScriptCap system manufactured by EPICENTRE (product is m7G [5 ']-ppp- [5'] [m2'-O] GAA UAU (-Cy3 ) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA (-BHQ2) -3 ').
  • RNP was prepared from virus particles according to a conventional method (reference: VIROLOGY (1976) 73, p327-338 OLGA M. ROCHOVANSKY). Specifically, A / WSN / 33 virus 1 ⁇ 10 3 PFU / mL, 200 ⁇ L was inoculated into 10-day-old chicken eggs and cultured at 37 ° C. for 2 days.
  • the virus particles were purified by ultracentrifugation using 20% sucrose, solubilized using TritonX-100 and lysolecithin, and then the RNP fraction (50% by ultracentrifugation using a 30-70% glycerol density gradient). ⁇ 70% glycerol fraction) was collected and used as an enzyme solution (containing approximately 1 nM PB1, PB2, PA complex).
  • Enzyme reaction solution (composition: 53 mM Tris-hydrochloride (pH 7.8), 1 mM MgCl 2 , 1.25 mM dithiothreitol, 80 mM NaCl, 12.5% glycerol, enzyme solution 0.15 ⁇ L on polypropylene 384-well plate ) was dispensed in 2.5 ⁇ L. Next, 0.5 ⁇ L of DMSO was added to the test compound solution 0.5 ⁇ L diluted stepwise with dimethyl sulfoxide (DMSO), the positive control (PC) and the negative control (NC) and mixed well.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • PC positive control
  • NC negative control
  • Test Example 2 CPE inhibitory effect confirmation test ⁇ Material> ⁇ 2% FCS E-MEM (adjusted by adding kanamycin and FCS to MEM (Minimum Essential Medium) (Invitrogen)) ⁇ 0.5% BSA E-MEM (adjusted by adding kanamycin and BSA to MEM (Minimum Essential Medium) (Invitrogen)) ⁇ HBSS (hanks' Balanced Salt Solution) MDBK cells The cell number was adjusted to an appropriate number (3 ⁇ 10 5 / mL) with 2% FCS E-MEM. MDCK cells After washing twice with HBSS, it was adjusted to an appropriate cell number (5 ⁇ 10 5 / mL) with 0.5% BSA E-MEM.
  • ⁇ Operation procedure> As the test sample dilution and dispensing culture, 2% FCS E-MEM was used when MDBK cells were used, and 0.5% BSA E-MEM was used when MDCK cells were used.
  • the same culture solution was used for dilution of virus, cells, and test samples.
  • a test sample was diluted in advance to an appropriate concentration with a culture solution, and a 2- to 5-fold serial dilution series was prepared in a 96-well plate (50 ⁇ L / well). Two sheets for anti-Flu activity measurement and cytotoxicity measurement were prepared. Triplicate measurements were performed for each drug.
  • Trypsin was added to the cells to a final concentration of 3 ⁇ g / mL only for anti-Flu activity measurement.
  • -Influenza virus dilution and dispensing In advance, influenza virus was diluted to an appropriate concentration with a culture solution, and dispensed into a 96-well plate containing a test sample at 50 ⁇ L / well. The culture solution was dispensed at 50 ⁇ L / well on the cytotoxicity measurement plate.
  • -Cell dilution and dispensing Cells adjusted to an appropriate number of cells were dispensed at 100 ⁇ L / well into 96-well plates containing test samples. The mixture was mixed with a plate mixer and cultured in a CO 2 incubator.
  • Both for anti-Flu activity measurement and cytotoxicity measurement were cultured for 3 days.
  • ⁇ Dispensing of WST-8 The 96-well plate cultured for 3 days was observed with the naked eye and under a microscope to confirm the morphology of the cells and the presence or absence of crystals. The supernatant was removed so as not to suck cells from the plate.
  • WST-8 Kit was diluted 10-fold with the culture solution, and 100 ⁇ L of this WST-8 solution was dispensed into each well. After mixing with a plate mixer, the cells were cultured for 1 to 3 hours in a CO 2 incubator.
  • the anti-Flu activity measurement plate after culturing, 10 ⁇ L of 10% SDS solution was dispensed into each well to inactivate the virus.
  • -Measurement of absorbance The absorbance of the mixed 96-well plate was measured with EnVision at two wavelengths of 450 nm / 620 nm.
  • Table 27 shows the measurement results of Test Example 1 and Test Example 2 for the parent compound of the compound represented by formula (I) in (A).
  • the CEN inhibitory activity of the racemic parent compound described in Patent Document 2 was measured as follows.
  • the “bold line” and “dashed line” in the table indicate the relative configuration, and the following compounds are racemic.
  • the parent compound of the compound represented by formula (I) in (A) (the compound in which P is a hydrogen atom) has a high cap-dependent endonuclease (CEN) inhibitory activity and / or a high CPE inhibitory effect. Therefore, it can be a medicament useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for symptoms and / or diseases induced by infection with influenza virus.
  • Test Example 3 Combined effect confirmation test ⁇ Material> ⁇ Trypsin solution Trypsin from porcine pancreas (SIGMA) was dissolved in PBS ( ⁇ ) and filtered with a 0.45 ⁇ m filter. ⁇ 0.5% BSA MEM It was prepared by adding kanamycin and BSA to MEM (Minimal Essential Medium) (Invitrogen). MDCK cells A suitable cell number (7.5 ⁇ 10 5 cells / mL) was prepared with 0.5% BSA MEM.
  • test sample was diluted to an appropriate concentration with 0.5% BSA MEM containing 6 ⁇ g / mL trypsin to prepare a serial dilution series. After adsorbing the virus, the cell culture supernatant was removed, the cells were washed once, and 0.5% BSA MEM was added at 50 ⁇ L / well. Furthermore, 50 ⁇ L / well of the diluted test sample was added for the single agent evaluation, and 25 ⁇ L / well of each of the two diluted test samples were added and mixed for the combined effect evaluation. Thereafter, the cells were cultured at 37 ° C. for 2 to 3 days in a CO 2 incubator.
  • EC 50 50% influenza infection cell death inhibitory concentration
  • Table 29 shows the EC50 value of each single agent.
  • Table 30 shows the CI values when the compound (No. III-1) and the compound or antibody having anti-influenza action were used in combination at a ratio corresponding to the ratio of EC50 values of each single agent.
  • the combined administration of the compound (No. III-1) and neuraminidase inhibitor is also additive without showing an antagonistic effect as compared with each single agent administration. Inhibition effect on type B virus growth. Therefore, a compound having a cap-dependent endonuclease inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, and (B-1) a compound having a neuraminidase inhibitory action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, It has been found that by combining these solvates, an additive type B virus growth inhibitory effect is exhibited.
  • Intravenous administration was carried out from the tail vein using a syringe with an injection needle.
  • the bioavailability (BA) of the compound of the present invention was calculated from the AUC of the group.
  • FIG. 1 shows compound II-4, which is a prodrug of compound III-1 which is the parent compound of the compound represented by formula (I) in (A), after oral administration to rats in the non-fasted state.
  • FIG. 2 shows compound II-4 obtained by prodrug compound III-1 which is a parent compound of the compound represented by formula (I) in (A) after oral administration to rats in a non-fasted state.
  • 4 shows the results of measuring the time course of plasma concentration of -4. Since the concentration of Compound II-4 in the whole plasma sample was not more than the lower limit of quantification, Compound II-4 obtained by converting the parent compound Compound III-1 into a prodrug was rapidly converted in vivo in vivo after administration.
  • the prodrug compound of the compound represented by the formula (I) in (A) is absorbed into the body after oral administration and rapidly converted into the parent compound in blood. Therefore, the prodrug compound of the compound represented by the formula (I) in (A) can be a medicament useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for symptoms and / or diseases induced by infection with influenza virus.
  • the medicament of the present invention can be a medicament useful as a therapeutic and / or preventive agent for symptoms and / or diseases induced by infection with influenza virus.
  • Formulation Examples are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention.
  • Formulation Example 1 Tablet A compound represented by the formula (I), a compound having an anti-influenza action and / or an antibody having an anti-influenza action, lactose and calcium stearate are mixed, crushed and granulated, dried, and appropriately sized. Of granule. Next, calcium stearate is added and compressed to form tablets.
  • Formulation Example 2 Capsule A compound represented by formula (I), a compound having an anti-influenza action and / or an antibody having an anti-influenza action, lactose and calcium stearate are uniformly mixed to form a powder as a powder or fine granules. It is filled into a capsule container to form a capsule.
  • formula (I) a compound having an anti-influenza action and / or an antibody having an anti-influenza action, lactose and calcium stearate are uniformly mixed to form a powder as a powder or fine granules. It is filled into a capsule container to form a capsule.
  • Formulation Example 3 Granule The compound represented by the formula (I), the compound having anti-influenza action and / or the antibody having anti-influenza action, lactose and calcium stearate are uniformly mixed, compression-molded, pulverized and sized And sieved to obtain granules of appropriate size.
  • Formulation Example 4 Orally disintegrating tablet A compound represented by the formula (I), a compound having an anti-influenza action and / or an antibody having an anti-influenza action, and crystalline cellulose are mixed, tableted after granulation, and orally disintegrated. Use a lock.
  • Formulation Example 5 Dry syrup A compound of the formula (I), a compound having an anti-influenza action and / or an antibody having an anti-influenza action, and lactose are mixed, pulverized, sized and sieved to obtain a dry syrup of an appropriate size. To do.
  • Formulation Example 6 Injection The compound represented by formula (I), the compound having an anti-influenza action and / or the antibody having an anti-influenza action, and a phosphate buffer are mixed to form an injection.
  • Formulation Example 7 Instillation A compound represented by the formula (I), a compound having an anti-influenza action and / or an antibody having an anti-influenza action, and a phosphate buffer are mixed to form an infusion.
  • Formulation Example 8 Inhalant A compound represented by the formula (I), a compound having an anti-influenza action and / or an antibody having an anti-influenza action, and lactose are mixed and finely ground to obtain an inhalant.
  • Formulation Example 9 Ointment A compound represented by the formula (I), a compound having an anti-influenza action and / or an antibody having an anti-influenza action, and petrolatum are mixed to obtain an ointment.
  • Formulation Example 10 Patch A compound of formula (I), a compound having an anti-influenza action and / or an antibody having an anti-influenza action, and a base such as an adhesive plaster are mixed to obtain a patch.
  • the medicament of the present invention can be a medicament useful as a therapeutic and / or preventive agent for symptoms and / or diseases induced by infection with influenza virus.

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Abstract

Ａ）式（Ｉ）：（式中、Ｐは水素原子又はプロドラッグを形成する基；Ａ１は、ＣＲ１ＡＲ１Ｂ、Ｓ又はＯ；Ａ２は、ＣＲ２ＡＲ２Ｂ、Ｓ又はＯ；Ａ３は、ＣＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｓ又はＯ；Ａ４は、それぞれ独立してＣＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｓ又はＯ；ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ１に隣接する窒素原子、およびＡ４に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、１又は２個であり；Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル等；Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル等；Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル等；Ｒ４Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル等；Ｒ４Bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル等；Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい；ｎは１～２の整数；Ｒ１は、化２等。）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、（Ｂ）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を組み合わせることを特徴とする医薬は、インフルエンザの治療または予防などに有用である。

Description

キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤及び抗インフルエンザ薬を組み合わせることを特徴とするインフルエンザ治療用医薬
　本発明は、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を有する化合物、そのプロドラッグ、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、少なくとも１つの抗インフルエンザ活性を有する化合物、又はその製薬上許容される塩、抗インフルエンザ作用を有する抗体を組み合わせることを特徴とするインフルエンザ治療用医薬に関する。
　インフルエンザは、インフルエンザウイルスの感染に起因する急性呼吸器感染症である。日本では毎冬数百万人からのインフルエンザ様患者の報告があり、インフルエンザは高い罹患率と死亡率を伴う。乳幼児、高齢者等ハイリスク集団においては特に重要な疾患であり、高齢者では肺炎の合併率が高く、インフルエンザによる死亡の多くが高齢者で占められている。
　しかし、現在使用されているアマンタジン及びオセルタミビルなどは、耐性株の出現や副作用の問題を有している。
　現在、抗インフルエンザ剤を組み合わせて使用する方法は、インフルエンザウイルスの耐性化の低減、治療効果の増強及び／又は副作用の低減等を目的として検討されている。しかしながら、組み合わせに用いられる薬剤の数が限られており、必ずしも満足できる効果が得られていない。
　抗インフルエンザ剤としては、ウイルスの脱核過程を阻害するアマンタジン（Ａｍａｎｔａｄｉｎｅ；商品名：シンメトレル（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ））やリマンタジン（Ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ；商品名：フルマジン（Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ））、ウイルスの細胞からの出芽・放出を抑制するノイラミニダーゼ阻害剤であるオセルタミビル（Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ；商品名：タミフル（Ｔａｍｉｆｌｕ））、ザナミビル（Ｚａｎａｍｉｖｉｒ；商品名：リレンザ（Ｒｅｌｅｎｚａ））、ペラミビル（Ｐｅｒａｍｉｖｉｒ；商品名：ラピアクタ（Ｒａｐｉａｃｔａ））やラニナミビル（Ｌａｎｉｎａｍｉｖｉｒ；商品名：イナビル（Ｉｎａｖｉｒ））、ＲＮＡポリメラーゼを阻害するファビピラビル（Ｆａｖｉｐｉｒａｖｉｒ；商品名：アビガン（Ａｖｉｇａｎ））が公知である。
　また、インフルエンザウイルスに効果を示す様々なメカニズムに作用する化合物や抗体について、抗インフルエンザ剤の候補として研究が進められている。例えば、ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物、ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、ＨＡ成熟阻害作用を有する化合物、組換えシアリダーゼ、ｒｅ－ａｓｓｅｍｂｌｅ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ干渉作用を有する化合物、ヘマグルチニンのレセプター結合阻害作用を有する化合物、ＨＡの膜融合阻害作用を有する化合物、ＮＰの核移行阻害作用を有する化合物、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害作用を有する化合物、ＣＸＣＲ阻害作用を有する化合物、ＣＲＭ１阻害作用を有する化合物、抗ＨＡ抗体等が挙げられる。
　特許文献１及び２には、ＣＥＮ阻害作用を有する式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で示される化合物及びそれらのプロドラッグが記載されている。しかし、他の薬剤との併用について開示も示唆もされていない。
国際公開第２０１０／１４７０６８号パンフレット 国際公開第２０１２／０３９４１４号パンフレット
　本発明の目的は、強い抗インフルエンザウイルス活性を有し、副作用が少ないインフルエンザの治療又は予防などに有用な医薬を提供することにある。
　特願２０１５－０９０９０９（特許第５９７１８３０号として、２０１６年８月１７日に登録公報発行）には、ＣＥＮ阻害作用を有する式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で示される化合物が記載されている。上記化合物とともに用いることができる薬剤として、６種類のメカニズムの抗インフルエンザ剤が羅列的に記載されている。しかし、具体的な組み合わせについては記載されておらず、併用効果についても開示も示唆もされていない。
　本発明は、以下に示される発明を提供する。
（１）（Ａ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｐは水素原子又はプロドラッグを形成する基；
Ａ１は、ＣＲ１ＡＲ１Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ２は、ＣＲ２ＡＲ２Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ３は、ＣＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ４は、それぞれ独立してＣＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｓ又はＯ；
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ１に隣接する窒素原子、及びＡ４に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、１又は２個であり；
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ４Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル
Ｒ４Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい；
ｎは１～２の整数；
Ｒ１は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
。）
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
（Ｂ）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
を組み合わせることを特徴とする医薬。
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で示される基が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、各記号は上記（１）と同意義）
である上記（１）記載の医薬。
（３）（Ａ）が式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である、上記（１）又は（２）記載の医薬。
（４）Ｐが、水素原子又は以下の式から選ばれる基；
ａ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ０、
ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ１、
ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－ＰＲ１、
ｄ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－Ｏ－ＰＲ１、
ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ１、
ｆ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ１、
ｇ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ２、
ｉ’）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｎ（－Ｋ）（ＰＲ２）、
ｊ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－ＰＲ４、
ｋ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
ｌ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ４、
ｍ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ４、
ｎ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）－ＰＲ４、
ｏ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
ｐ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｎ（ＰＲ４）２、
ｑ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
ｒ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）－Ｌ－Ｎ（ＰＲ４）２、
ｓ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
ｔ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｎ（－Ｋ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ４、
ｕ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（－ＰＲ５）２、
ｖ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｐ－ＰＲ６、
ｗ）－Ｃ（＝Ｎ＋（ＰＲ７）２）（－Ｎ（ＰＲ７）２）、
ｘ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｘ’）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）－ＰＲ４、
ｘ’’）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ１、
ｙ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｎ（－Ｋ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｚ）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＰＲ８）（－ＰＲ９）、
ａａ）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＰＲ１０、
ａｂ）－ＰＲ１１、
ａｃ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｒ－Ｏ－ＰＲ１２、及び
ａｄ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｔ－Ｎ（－Ｋ）－ＰＲ１３、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルキレン、又は直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルケニレンであり、
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、
隣接する炭素原子上の２つのＰＲ３は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、
ＰＲ４は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ５は、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はＯＢｎであり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ７は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、又は
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１３は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、
ｐは、２～３の整数であり、
ｑは、１～２の整数であり、
ｒは、２～４の整数であり、
ｔは、２～４の整数である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、スピロ環、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ、
置換基群Ｂ；スピロ環、及びハロゲン）である上記（１）～（３）のいずれかに記載の医薬。
（５）Ｐが、水素原子又は以下の式から選ばれる基；
ａ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ０、
ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ１、
ｇ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ２、
ｉ’）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｎ（－Ｋ）（ＰＲ２）、
ｌ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ４、
ｍ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ４、
ｏ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
ｔ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｎ（－Ｋ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ４、
ｖ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｐ－ＰＲ６、
ｘ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｘ’）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）－ＰＲ４、
ｘ’’）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ１、
ｙ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｎ（－Ｋ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｚ）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＰＲ８）（－ＰＲ９）、
ａａ）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＰＲ１０、
ａｂ）－ＰＲ１１、
ａｃ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｒ－Ｏ－ＰＲ１２、及び
ａｄ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｔ－Ｎ（－Ｋ）－ＰＲ１３、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルキレン
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、
隣接する炭素原子上の２つのＰＲ３は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、
ＰＲ４は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、並びに
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキルであり、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１３は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、
ｐは、２～３の整数であり、
ｑは、１～２の整数であり、
ｒは、２～４の整数であり、
ｔは、２～４の整数である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルケニル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、スピロ環、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ、
置換基群Ｂ；スピロ環）である上記（１）～（３）のいずれかに記載の医薬。
（６）（Ａ）が式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である上記（１）～（５）のいずれかに記載の医薬。
（７）（Ｂ）がノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物、ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、ＨＡ成熟阻害作用を有する化合物、組換えシアリダーゼ、ｒｅ－ａｓｓｅｍｂｌｅ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ干渉作用を有する化合物、ヘマグルチニンのレセプター結合阻害作用を有する化合物、ＨＡの膜融合阻害作用を有する化合物、ＮＰの核移行阻害作用を有する化合物、ＣＸＣＲ阻害作用を有する化合物、及びＣＲＭ１阻害作用を有する化合物からなる群より選択される少なくとも１つの化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗ＨＡ抗体、である上記（１）～（６）のいずれかに記載の医薬。
（８）（Ｂ）がオセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンダジン、フルマジン、ＶＸ－７８７、ＭＨＡＡ４５４９Ａ、ＴＣＮ－０３２、ＶＩＳ－４１０、ＣＲ－８０２０、ＣＲ－６２６１、ＣＴ－Ｐ２７、及びＭＥＤＩ－８８５２からなる群より選択される少なくとも１つの化合物である上記（７）記載の医薬。
（９）（Ａ）と（Ｂ）が併用して投与される上記（１）～（８）のいずれかに記載の医薬。
（１０）配合剤である上記（１）～（８）のいずれかに記載の医薬。
（１１）インフルエンザの治療又は予防のために用いられる、上記（１）～（１０）のいずれかに記載の医薬。
（１２）上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体の抗インフルエンザ作用増強剤。
（１３）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を含有する、上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用増強剤。
（１４）上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体と併用するための医薬。
（１５）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を有効成分として含む、上記（１）記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用するための医薬。
（１６）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンダジン、フルマジン、ＶＸ－７８７、及びＭＨＡＡ４５４９Ａからなる群より選択される少なくとも１つの化合物である、上記（１２）～（１５）のいずれかに記載の抗インフルエンザ作用増強剤又は医薬。
（１７）（Ａ）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と
（Ｂ－１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
（Ｂ－２）ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
を組み合わせることを特徴とする医薬。
（１８）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
（Ｂ－１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
（Ｂ－２）ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用増強剤。
（１９）（Ｂ－１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
（Ｂ－２）ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用増強剤。
（２０）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、
（Ｂ－１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
（Ｂ－２）ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用するための医薬。
（２１）（Ｂ－１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
（Ｂ－２）ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、
キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用するための医薬。
（２２）（Ａ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｐは水素原子又はプロドラッグを形成する基；
Ａ１は、ＣＲ１ＡＲ１Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ２は、ＣＲ２ＡＲ２Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ３は、ＣＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ４は、それぞれ独立してＣＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｓ又はＯ；
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ１に隣接する窒素原子、及びＡ４に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、１又は２個であり；
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ４Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル
Ｒ４Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい；
ｎは１～２の整数；
Ｒ１は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
。）
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
（Ｂ）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
を組み合わせて、その治療有効量をインフルエンザの治療を必要とする個体に投与する工程を含む、インフルエンザの治療方法。
（２３）インフルエンザを治療するための、（Ａ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｐは水素原子又はプロドラッグを形成する基；
Ａ１は、ＣＲ１ＡＲ１Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ２は、ＣＲ２ＡＲ２Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ３は、ＣＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ４は、それぞれ独立してＣＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｓ又はＯ；
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ１に隣接する窒素原子、及びＡ４に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、１又は２個であり；
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ４Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル
Ｒ４Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい；
ｎは１～２の整数；
Ｒ１は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
。）
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
（Ｂ）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
を組み合わせることを特徴とする医薬。
　本発明の医薬は、インフルエンザ感染症の治療及び／又は予防として有用である。
（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物の親化合物である化合物ＩＩＩ－１をプロドラッグ化した化合物ＩＩ－４について、非絶食下でラットに経口投与した後の、化合物ＩＩＩ－１血漿中濃度推移を測定した結果である。 （Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物の親化合物である化合物ＩＩＩ－１をプロドラッグ化した化合物ＩＩ－４について、非絶食下でラットに経口投与した後の、化合物ＩＩ－４血漿中濃度推移を測定した結果である。
　以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
　「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
　「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
　本発明は、（Ａ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、Ｐは水素原子又はプロドラッグを形成する基；
Ａ１は、ＣＲ１ＡＲ１Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ２は、ＣＲ２ＡＲ２Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ３は、ＣＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｓ又はＯ；
Ａ４は、それぞれ独立してＣＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｓ又はＯ；
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ１に隣接する窒素原子、及びＡ４に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、１又は２個であり；
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ４Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル
Ｒ４Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい；
ｎは１～２の整数；
Ｒ１は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
。）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
（Ｂ）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
を組み合わせることを特徴とする医薬である。
　（Ａ）としては、式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
で示される基が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、各記号は上記（１）と同意義）である化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が好ましい。
　特に、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
である化合物、さらには、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
である化合物が好ましい。
　また、（Ａ）としては、式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、Ｒ１が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
である化合物、さらには、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
である化合物が好ましい。
　特に、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（Ｐは、水素原子又はプロドラッグを形成する基であり、特にＰのプロドラッグを形成する基としては、上記（４）記載のプロドラッグを形成する基、さらには、上記（５）記載のプロドラッグを形成する基が好ましい。）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が好ましく、さらには、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が好ましい。
　（Ａ）と組み合わせる（Ｂ）の「抗インフルエンザ作用を有する化合物」及び「抗インフルエンザ作用を有する抗体」としては、特許文献１の試験例６記載の方法に準じてＥＣ５０値を測定し、その値が１００μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満である化合物又は抗体を用いることができる。ただし、（Ｂ）で用いる「抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体」は、（Ａ）として用いる式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物とは、異なる化合物又は抗体である。
　「抗インフルエンザ作用を有する化合物」としては、例えばノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物、ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、ＨＡ成熟阻害作用を有する化合物、組換えシアリダーゼ、ｒｅ－ａｓｓｅｍｂｌｅ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ干渉作用を有する化合物、ヘマグルチニンのレセプター結合阻害作用を有する化合物、ＨＡの膜融合阻害作用を有する化合物、ＮＰの核移行阻害作用を有する化合物、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害作用を有する化合物、ＣＸＣＲ阻害作用を有する化合物、ＣＲＭ１阻害作用を有する化合物等が挙げられる。「抗インフルエンザ作用を有する化合物」は、市販又は開発中の物には限定されないが、市販又は開発中のものとしては、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンダジン、フルマジン、ＶＸ－７８７、ＭＨＡＡ４５４９Ａ、ＴＣＮ－０３２、ＶＩＳ－４１０、ＣＲ－８０２０、ＣＲ－６２６１、ＣＴ－Ｐ２７、及びＭＥＤＩ－８８５２等が挙げられる。特に、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンダジン、フルマジン、ＶＸ－７８７、及びＭＨＡＡ４５４９Ａが好ましい。さらには、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、及びＶＸ－７８７が好ましい。
「抗インフルエンザ作用を有する化合物」としては、（Ａ）として用いる式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物とは異なる作用機序を有する、すなわち、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害作用を有する化合物以外のものが好ましい。
好ましくは、ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物、ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、またはｒｅ－ａｓｓｅｍｂｌｅ阻害作用を有する化合物である。さらに好ましくは、ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物またはＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物である。特に好ましくは、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビルまたはＶＸ－７８７である。
　「抗インフルエンザ作用を有する抗体」としては、例えば抗ＨＡ抗体等が挙げられる
　「ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物」とは、ノイラミニダーゼ阻害作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
　「ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物」としては、例えば以下に記載の化合物等が挙げられるが、これに限定されない。
（－）－Ｅｔｈｙｌ（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－Ａｃｅｔａｍｉｄｏ－５－ａｍｉｎｏ－３－（１－ｅｔｈｙｌｐｒｏｐｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｈｅｘ－１－ｅｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ、
（＋）－（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－Ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ－４－ｇｕａｎｉｄｉｎｏ－６－［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２，３－ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ］－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－４Ｈ－ｐｙｒａｎ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－（Ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ）－２－ｅｔｈｙｌｂｕｔｙｌ］－４－ｇｕａｎｉｄｉｎｏ－２－ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－Ａｃｅｔａｍｉｄｏ－４－ｇｕａｎｉｄｉｎｏ－２－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ｈｙｄｒｏｘｙ－１－ｍｅｔｈｏｘｙ－３－（ｏｃｔａｎｏｙｌｏｘｙ）ｐｒｏｐｙｌ］－３，４－ｄｉｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ、又は
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－Ａｃｅｔａｍｉｄｏ－４－ｇｕａｎｉｄｉｎｏ－２－［（１Ｓ，２Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１－ｍｅｔｈｏｘｙ－２－（ｏｃｔａｎｏｙｌｏｘｙ）ｐｒｏｐｙｌ］－３，４－ｄｉｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ。
　「ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、オセルタミビル、オセルタミビルリン酸塩（商品名：タミフル）、ザナミビル、ザナミビル水和物（商品名：リレンザ）、ペラミビル（商品名：ラピアクタ）、ラニナミビル、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物（商品名：イナビル）等が挙げられる。
　「ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物」とは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
　「ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物」としては、例えば以下に記載の化合物等が挙げられるが、これに限定されない。
　６－Ｆｌｕｏｒｏ－３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ。
　「ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、ファビピラビル（商品名：アビガン）等が挙げられる。
　「Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物」とは、ウイルスの脱核過程を阻害する作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。「Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物」には、Ｍ２イオン－チャンネル阻害作用を有する化合物も含まれる。
　「Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物」としては、例えば以下に記載の化合物等が挙げられるが、これに限定されない。
　Ｔｒｉｃｙｃｌｏ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃ－１－ｙｌａｍｉｎｅ、又は
α－ｍｅｔｈｙｌ－１－ａｄａｍａｎｔａｎｅｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ。
　「Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、アマンタジン、アマンタジン塩酸塩（商品名：シンメトレル）又はリマンタジン（商品名：フルマジン）等が挙げられる。
　「ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物」とは、インフルエンザＡポリメラーゼ複合体のＰＢ２サブユニットのｃａｐ－ｓｎａｔｃｈｉｎｇ反応を阻害する作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
　「ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物」としては、例えば以下に記載の化合物等が挙げられるが、これに限定されない。
（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－Ｆｌｕｏｒｏ－２－（５－ｆｌｕｏｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔａｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　Ａｃｉｄ。
　「ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」としては、例えばＶＸ－７８７（ＪＮＪ－８７２）等が挙げられるが、これに限定されない。
　「ＨＡ成熟阻害作用を有する化合物」とは、ＨＡ成熟阻害作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
　「ＨＡ成熟阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」としては、例えばチゾキサニド（Tｉｚｏｘａｎｉｄｅ）等が挙げられるが、これに限定されない。
　「組換えシアリダーゼ」とは、シアリダーゼおよび細胞葉面に固着するドメインよりなる遺伝子組み換え融合タンパクであり、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
　「組換えシアリダーゼ、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、ＤＡＳ－１８１等が挙げられる。
　「ｒｅ－ａｓｓｅｍｂｌｅ阻害作用を有する化合物」とは、ｒｅ－ａｓｓｅｍｂｌｅ阻害作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
　「ｒｅ－ａｓｓｅｍｂｌｅ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、ＢＴＬ－ＴＭＬ－００１等が挙げられる。
　「ＲＮＡ干渉作用を有する化合物」とは、ＲＮＡ干渉作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
　「ＲＮＡ干渉作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、Ｒａｄａｖｉｒｓｅｎ等が挙げられる。
　「ヘマグルチニンのレセプター結合阻害作用を有する化合物」とは、ヘマグルチニンのレセプター結合阻害作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。
　「ＨＡの膜融合阻害作用を有する化合物」とは、ＨＡの膜融合阻害作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。ここで、ＨＡはヘマグルチニンを意味する。
　「ＮＰの核移行阻害作用を有する化合物」とは、ＮＰの核移行阻害作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。ここで、ＮＰとはヌクレオプロテインを意味する。
　「ＣＸＣＲ阻害作用を有する化合物」とは、ＣＸＣＲを阻害する作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
　「ＣＸＣＲ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、Ｄａｎｉｒｉｘｉｎ（ＧＳＫ－１３２５７５６）等が挙げられる。
　「ＣＲＭ１阻害作用を有する化合物」とは、ＣＲＭ１を阻害する作用を有し、上記「抗インフルエンザ作用を有する化合物」に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
　「ＣＲＭ１阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物」として好ましくは、Ｖｅｒｄｉｎｅｘｏｒ（ＫＰＴ－３３５）等が挙げられる。
　「キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物」とは、ＣＥＮ阻害作用を有する化合物であればいかなるものでもよい。例えば、特許文献１の試験例１記載の方法に準じてＩＣ５０値を測定し、その値が１μＭ未満、好ましくは１０ｎＭ未満である化合物を、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物として用いることができる。
　「抗ＨＡ抗体」としては、例えばＭＨＡＡ４５４９Ａ、ＴＣＮ－０３２、ＶＩＳ－４１０、ＣＲ－８０２０、ＣＲ－６２６１、ＣＴ－Ｐ２７、又はＭＥＤＩ－８８５２等が挙げられるが、これに限定されない。
「抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体」とは、１又は２以上の薬剤であってもよく、１剤に限られない。
　（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物について、以下に説明する。
　「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子、及び塩素原子が好ましい。
　「アルキル」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
　「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
　「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２～１５、好ましくは炭素数２～１０、より好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
　「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
　「アルキレン」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
　「アルケニレン」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２～１５、好ましくは炭素数２～１０、より好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等が挙げられる。
　「ヒドロキシアルキル」とは、１以上のヒドロキシ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、１，２－ヒドロキシエチル等が挙げられる。
　「ヒドロキシアルキル」の好ましい態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。
　「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
　「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシが挙げられる。
　「ハロアルキル」とは、１以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、１，２－ジブロモエチル、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル等が挙げられる。
　「ハロアルキル」の一つの態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
　「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ－ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。
　「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ－プロピルカルボニルが挙げられる。
　「アルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１又は２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－エチルアミノ等が挙げられる。
　「アルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
　「アルキルアミノアルキル」とは、上記「アルキルアミノ」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。
　「アルキルアミノカルボニル」とは、上記「アルキルアミノ」がカルボニル基に結合した基を意味する。
　「アルキルアミノカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルアミノカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
　「アルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ－ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
　「アルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。
　「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ－ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
　「アルキルカルボニルアミノアルキル」とは、上記「アルキルカルボニルアミノ」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。
　「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ－ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
　「アルキルオキシカルボニルアルキル」とは、上記「アルキルオキシカルボニル」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。
　「アルキルオキシカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルオキシカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
　「アルキルスルファニル」とは、上記「アルキル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ－プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル等が挙げられる。
　「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル等が挙げられる。
　「アルキルスルホニル」の一つの態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
　「トリアルキルシリル」とは、上記「アルキル」３個がケイ素原子に結合している基を意味する。３個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
　「炭素環式基」とは、炭素数３～２０、好ましくは炭素数３～１６、より好ましくは炭素数４～１２の炭素環式基を意味し、芳香族炭素環式基及び非芳香族炭素環式基を包含する。
　「芳香族炭素環式基」とは、単環又は２環以上の、環状芳香族炭化水素基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環式基」の一つの態様として、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチルが挙げられる。別の態様として、フェニルが挙げられる。
　「非芳香族炭素環式基」とは、単環又は２環以上の、環状飽和炭化水素基又は環状非芳香族不飽和炭化水素基を包含する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環又は２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している環式基、又はスピロ環を形成する環式基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３～１６が好ましく、より好ましくは炭素数３～１２、さらに好ましくは炭素数３～８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数８～１３が好ましく、より好ましくは炭素数９～１０である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
　「炭素環」としては、炭素数３～２０、好ましくは炭素数３～１６、より好ましくは炭素数４～１２の炭素環を意味し、芳香族炭素環及び非芳香族炭素環を包含する。
　「芳香族炭素環」とは、単環又は２環以上の、環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。
　「芳香族炭素環」の一つの態様として、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。別の態様として、ベンゼン環が挙げられる。
　「非芳香族炭素環」とは、単環又は２環以上の、環状飽和炭化水素又は環状非芳香族不飽和炭化水素を包含する。２環以上の「非芳香族炭素環」は、単環又は２環以上の非芳香族炭素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、又はスピロ環を形成する環も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　単環の非芳香族炭素環としては、炭素数３～１６が好ましく、より好ましくは炭素数３～１２、さらに好ましくは炭素数３～８である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族炭素環としては、炭素数８～１３が好ましく、より好ましくは炭素数９～１０である。例えば、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
　「複素環式基」としては、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択される同一又は異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、芳香族複素環式基及び非芳香族複素環式基を包含する。
　「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択される同一又は異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環又は２環以上の、芳香族環式基を包含する。
　２環以上の「芳香族複素環式基」は、単環又は２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
　単環の芳香族複素環式基としては、５～８員が好ましく、より好ましくは５員又は６員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
　２環の芳香族複素環式基としては、８～１８員が好ましく、より好ましくは９員又は１０員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
　３環以上の芳香族複素環式基としては、１１～２６員が好ましく、より好ましくは１３又は１４員である。例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
　「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択される同一又は異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環又は２環以上の、環状非芳香族環式基を包含する。
　２環以上の「非芳香族複素環式基」は、単環又は２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、及び／又は「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したもの、さらに、単環又は２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族複素環式基」における環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、又はスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　単環の非芳香族複素環式基としては、３～８員が好ましく、より好ましくは５員又は６員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族複素環式基としては、８～２０員が好ましく、より好ましくは８～１６員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
　「複素環」としては、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択される同一又は異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、芳香族複素環及び非芳香族複素環を包含する。
　「芳香族複素環」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択される同一又は異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環又は２環以上の、芳香族環を包含する。
　２環以上の「芳香族複素環」は、単環又は２環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
　単環の芳香族複素環としては、５～８員が好ましく、より好ましくは５員又は６員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
　２環の芳香族複素環としては、８～１８員が好ましく、より好ましくは９員又は１０員である。例えば、インドリン、イソインドリン、インダゾリン、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
　３環以上の芳香族複素環としては、１１～２６員が好ましく、より好ましくは１３又は１４員である。例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
　「非芳香族複素環」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から任意に選択される同一又は異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環又は２環以上の、環状非芳香族環を包含する。
　２環以上の「非芳香族複素環」は、単環又は２環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、及び／又は「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、又はスピロ環を形成する環も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　単環の非芳香族複素環としては、３～８員が好ましく、より好ましくは５員又は６員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾリン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チアジン等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
　「スピロ環」としては、１つの原子に結合した上記非芳香族炭素環、及び上記非芳香族複素環を包含する。
　「炭素環アルキル」、「炭素環オキシ」、及び「炭素環アミノ」の炭素環部分も上記「炭素環」と同様である
　「複素環アルキル」、「複素環オキシ」、及び「複素環アミノ」の複素環部分も上記「複素環」と同様である。
　「置換基群Ａで置換されていてもよい」とは、置換基群Ａから選択される１又は２以上の同一又は異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを意味する。
　「置換基群Ｂで置換されていてもよい」とは、置換基群Ｂから選択される１又は２以上の同一又は異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを意味する。
　本明細書における「プロドラッグ」とは、以下の反応式： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、ＰＲは、プロドラッグを形成する基；各記号は上記と同意義である）における式（ＩＩ）で示される化合物又はその製薬上許容される塩を指し、生体内における生理条件下で薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、腸内細菌等によって引き起こされる分解反応によって、式（ＩＩＩ）で示される化合物に変換されることにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害活性、及び／又はＣＰＥ抑制効果を示す化合物を意味する。
　該プロドラッグは、より好ましくは、式（ＩＩＩ）で示される化合物よりも、生体内投与時におけるバイオアベイラビリティ及び／又はＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）が向上している化合物を意味する。
　したがって、該プロドラッグは、生体への投与（例えば、経口投与）後に、胃及び／又は腸等で効率よく体内に吸収され、その後、式（ＩＩＩ）で示される化合物に変換されるため、好ましくは、式（ＩＩＩ）で示される化合物よりも高いインフルエンザ治療及び／又は予防効果を示す。
　本明細書における「プロドラッグを形成する基」とは、以下の反応式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、各記号は上記と同意義である）
の、式（ＩＩ）における「ＰＲ」基を指し、－ＯＰＲ基の部分が、生体内における生理条件下で薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、腸内細菌等によって引き起こされる分解反応によって、式（ＩＩＩ）における－ＯＨ基に変換される基を示す。
　該「プロドラッグを形成するＰＲ基」は、より好ましくは、式（ＩＩＩ）で示される化合物の水酸基の水素原子と置換することによって、式（ＩＩＩ）で示される化合物のバイオアベイラビリティ及び／又はＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）を向上させる基を意味する。
　プロドラッグを形成する基には、、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７－２１６１（１９８５）、及びＳｕｐｐｌｉｅｄ　ｂｙ　Ｔｈｅ　Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｌｉｂｒａｒｙ－“Ｔｈｅ　ｗｏｒｌｄ'ｓ Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ''にプロドラッグを形成する基として記載されている基や、以下に記載のプロドラッグを形成する基も含まれる。
　式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の「ＰＲ」基は、生体内で－ＯＰＲ基が－ＯＨ基に変換される基であればよく、好ましくは、例えば以下の式から選ばれる基を包含する。
ａ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ０、
ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ１、
ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－ＰＲ１、
ｄ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－Ｏ－ＰＲ１、
ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ１、
ｆ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ１、
ｇ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ２、
ｉ’）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｎ（－Ｋ）（ＰＲ２）、
ｊ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－ＰＲ４、
ｋ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
ｌ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ４、
ｍ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ４、
ｎ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）－ＰＲ４、
ｏ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
ｐ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｎ（ＰＲ４）２、
ｑ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
ｒ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）－Ｌ－Ｎ（ＰＲ４）２、
ｓ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
ｔ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｎ（－Ｋ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ４、
ｕ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（－ＰＲ５）２、
ｖ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｐ－ＰＲ６（ただし、ベンジル基を除く）、
ｗ）－Ｃ（＝Ｎ＋（ＰＲ７）２）（－Ｎ（ＰＲ７）２）、
ｘ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｘ’）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）－ＰＲ４、
ｘ’’）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ１、
ｙ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｎ（－Ｋ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｚ）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＰＲ８）（－ＰＲ９）、
ａａ）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＰＲ１０、
ａｂ）－ＰＲ１１、
ａｃ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｒ－Ｏ－ＰＲ１２、及び
ａｄ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｔ－Ｎ（－Ｋ）－ＰＲ１３、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルキレン、又は直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルケニレンであり、
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、
隣接する炭素原子上の２つのＰＲ３は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、
ＰＲ４は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ５は、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はＯＢｎであり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ７は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、又は
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１３は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、
ｐは、２～３の整数であり、
ｑは、１～２の整数であり、
ｒは、２～４の整数であり、
ｔは、２～４の整数である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、スピロ環、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ、
置換基群Ｂ；スピロ環、及びハロゲン）。
　別の態様として、好ましくは、例えば以下の式から選ばれる基を包含する。
ａ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ０、
ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ１、
ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－ＰＲ１、
ｄ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－Ｏ－ＰＲ１、
ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ１、
ｆ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ１、
ｇ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ２、
ｊ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－ＰＲ４、
ｋ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
ｌ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ４、
ｍ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ４、
ｎ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）－ＰＲ４、
ｏ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
ｐ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｎ（ＰＲ４）２、
ｑ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
ｒ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）－Ｌ－Ｎ（ＰＲ４）２、
ｓ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
ｔ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｎ（－Ｋ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ４、
ｕ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（－ＰＲ５）２、
ｖ）－Ｃ（ＰＲ３）２－ＰＲ６（ただし、ベンジル基を除く）、
ｗ）－Ｃ（＝Ｎ＋（ＰＲ７）２）（－Ｎ（ＰＲ７）２）、
ｘ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｙ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｎ（－Ｋ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｚ）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＰＲ８）（－ＰＲ９）、
ａａ）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＰＲ１０、
ａｂ）－ＰＲ１１、及び
ａｃ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－ＰＲ２、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、又は直鎖もしくは分枝状のアルケニレンであり、
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又はアルキルであり、
ＰＲ４は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ５は、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はＯＢｎであり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ７は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、又は
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ）。
　プロドラッグを形成する基は、好ましくは、以下の基から選ばれる基である。
ａ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ０、
ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ１、
ｇ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ２、
ｉ’）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｎ（－Ｋ）（ＰＲ２）、
ｌ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ４、
ｍ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ４、
ｏ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
ｔ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｎ（－Ｋ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ４、
ｖ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｐ－ＰＲ６（ただし、ベンジル基を除く）、
ｘ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｘ’）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）－ＰＲ４、
ｘ’’）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ１、
ｙ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｎ（－Ｋ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｚ）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＰＲ８）（－ＰＲ９）、
ａａ）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＰＲ１０、
ａｂ）－ＰＲ１１、
ａｃ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｒ－Ｏ－ＰＲ１２、及び
ａｄ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｔ－Ｎ（－Ｋ）－ＰＲ１３、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルキレン
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、
隣接する炭素原子上の２つのＰＲ３は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、
ＰＲ４は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、又は
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキルであり、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１３は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、
ｐは、２～３の整数であり、
ｑは、１～２の整数であり、
ｒは、２～４の整数であり、
ｔは、２～４の整数である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルケニル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、スピロ環、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ、
置換基群Ｂ；スピロ環）。
　さらに好ましくは、以下の基から選ばれる基である。
ａ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ０、
ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ１、
ｇ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ２
ｌ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ４、
ｍ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ４、
ｏ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
ｖ）－Ｃ（ＰＲ３）２－ＰＲ６（ただし、ベンジル基を除く）、
ｘ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｙ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｎ（－Ｋ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、及び
ｚ）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＰＲ８）（－ＰＲ９）、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又はアルキルであり、
ＰＲ４は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、又は
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、及びトリアルキルシリル）。
　本明細書における「プロドラッグ化」とは、以下の反応式： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、各記号は上記と同意義である）
に示されるように、式（ＩＩＩ）、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の水酸基を、－ＯＰＲ基に変換することを意味する。
　本明細書における「親化合物」とは、前記「プロドラッグ」を合成する前の原料となる化合物、及び／又は前記「プロドラッグ」から生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により放出される化合物を意味し、具体的には、前記の式（ＩＩＩ）で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和を意味する。
　本発明に係る化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、本発明に係る化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）及びアミノ酸との塩、又は無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、及び有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　本発明に係る化合物の溶媒和物としては、本発明に係る化合物又はその塩に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。例えば、水和物、アルコール和物等が挙げられる。
　また、本発明に係る化合物は、以下の異性体を含有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、各記号は上記と同意義である）
　ＰＲ基は、生体への投与（例えば、経口投与）後に、薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、及び／又は腸内細菌等の作用によってＯＨ基に変換される基が好ましい。
　ＰＲのより好ましい態様として、以下の式ａ）～ａｃ）から選ばれる基が挙げられる。
ａ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ０、
ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ１、
ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－ＰＲ１、
ｄ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－Ｏ－ＰＲ１、
ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ１、
ｆ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ１、
ｇ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ２、
ｊ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－ＰＲ４、
ｋ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
ｌ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ４、
ｍ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ４、
ｎ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）－ＰＲ４、
ｏ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
ｐ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｎ（ＰＲ４）２、
ｑ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
ｒ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）－Ｌ－Ｎ（ＰＲ４）２、
ｓ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
ｔ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｎ（－Ｋ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ４、
ｕ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（－ＰＲ５）２、
ｖ）－Ｃ（ＰＲ３）２－ＰＲ６（ただし、ベンジル基を除く）、
ｗ）－Ｃ（＝Ｎ＋（ＰＲ７）２）（－Ｎ（ＰＲ７）２）、
ｘ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｙ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｎ（－Ｋ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｚ）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＰＲ８）（－ＰＲ９）、
ａａ）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＰＲ１０、
ａｂ）－ＰＲ１１、及び
ａｃ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－ＰＲ２、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、又は直鎖もしくは分枝状のアルケニレンであり、
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又はアルキルであり、
ＰＲ４は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
ＰＲ５は、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はベンジルオキシであり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ７は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基である。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ）。
ＰＲのさらに好ましい態様として、以下の基が挙げられる。
ａ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ０、
ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ１、
ｇ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）（ＰＲ２）、
ｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ２
ｌ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ４、
ｍ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ４、
ｏ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
ｖ）－Ｃ（ＰＲ３）２－ＰＲ６（ただし、ベンジル基を除く）、
ｘ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
ｙ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｎ（－Ｋ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、及び
ｚ）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＰＲ８）（－ＰＲ９）、
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、
Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又はアルキルであり、
ＰＲ４は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、並びに
ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、及びトリアルキルシリル）。
　特に好ましくは、以下の基から選ばれる基である。
ＰＲが以下の式：
ｍ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ４
（式中、
ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、またはアルキルであり、
ＰＲ４は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、およびトリアルキルシリル）
　ＰＲの好ましい置換基の別の態様として、以下の基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　本発明に用いられる（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物は、例えば以下に記載の方法によって調整することができる。
　各略語の意味は以下の通りである。
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル
ＤＢＵ：ジアザビシクロウンデセン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＯＢｎ：ベンジルオキシ
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
ＷＳＣ・ＨＣｌ：Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
　なお、「くさび形」及び「破線」は絶対立体配置を示す。
（製法１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（式中、Ｐ１はＯＨの保護基；ＲＰは、アセタールの保護基；Ｌは脱離基；その他の各記号は、前記と同意義である。）
第１工程
　化合物Ａ１に、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド－Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、４－（４，　６－ジメトキシ－１，３，５，－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＨＡＴＵ等の脱水縮合剤存在下、化合物Ａ２を加え、－２０℃～６０℃、好ましくは－１０℃～４０℃で０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物Ａ３を得ることができる。
　又は、化合物Ａ１をＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ＤＭＦ等の溶媒の存在下、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルイミダゾール等の塩基の存在下又は非存在下、diphenylchlorophosphate、塩化チオニル、塩化オキザリル等のアシル化試薬を加えることにより酸クロライドを生成させ、化合物Ａ２を加え、－２０℃～６０℃、好ましくは－１０℃～４０℃で０．１時間～２４時間、好ましくは０．５時間～１２時間反応させることにより、化合物Ａ３を得ることができる。
第２工程
　化合物Ａ３に、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Ｏ－（２，４－ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンを加え、１０℃～６０℃、好ましくは２０℃～４０℃にて０．１時間～４８時間、好ましくは１時間～２４時間反応させることにより、化合物Ａ４を得ることができる。
第３工程
　化合物Ａ４のアセタール保護基の脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法で行うことができる。その後、生成したアルデヒド基を分子内反応させることで、化合物Ａ５を得ることができる。
　例えば、化合物Ａ４に、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、酢酸及び／又はパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等を加え、１０℃～８０℃、好ましくは３０℃～６０℃にて０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間反応させることにより、化合物Ａ５のラセミ体を得ることができる。化合物Ａ５のラセミ体をＳＦＣもしくはＨＰＬＣシステム（キラルカラム）で光学分割することにより、化合物Ａ５を得ることができる。
第４工程
　化合物Ａ５に、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下又はそれらの混合溶媒中、化合物Ａ６及び、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、０℃～６０℃、好ましくは１０℃～４０℃にて０．１時間～４８時間、好ましくは１時間～２４時間反応させることにより、化合物Ａ７を得ることができる。
　また、化合物Ａ５に、ＤＭＦ、酢酸エチル、酢酸ブチル、１，４－ジオキサン等の溶媒の存在下又はそれらの混合溶媒中、化合物Ａ６及び、Ｔ３Ｐ、メタンスルホン酸もしくはパラトルエンスルホン酸を加え、４０℃～１５０℃、好ましくは６０℃～１２０℃にて０．１時間～４８時間、好ましくは１時間～２４時間反応させることにより、化合物Ａ７を得ることができる。
第５工程
　化合物Ａ７の水酸基の保護基の脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法で行うことができる。
第６工程
　化合物（ＩＩＩ）のヒドロキシル基をエステル基又はエーテル基に変換する一般的な方法によって化合物（ＩＩ）を得ることができる。
例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)、Prog.Med.5:2157-2161(1985)、及びSupplied by The British Library‐“The world's Knowledge”等に記載の方法を利用することができる。
（製法２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、Ｐ２はＮＨの保護基；Ｌ１及びＬ２は、脱離基；その他の各記号は、前記と同意義である。）
第１工程
　化合物B１をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、ヨウ化メチル等ハロゲン化アルキルをジアザビシクロウンデセン等塩基存在下、化合物Ａ２を加え、－２０℃～６０℃、好ましくは－１０℃～４０℃で０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物Ｂ２を得ることができる。
　又は、化合物B１をＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ＤＭＦ等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、diphenylchlorophosphate、塩化チオニル、塩化オキザリル等のアシル化試薬を加えることにより酸クロライドを生成させ、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルイミダゾール等の塩基の存在下又は非存在下、アルコールを加え、－２０℃～６０℃、好ましくは－１０℃～４０℃で０．１時間～２４時間、好ましくは０．５時間～１２時間反応させることにより、化合物Ｂ２を得ることができる。
第２工程
　化合物Ｂ２をＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ＤＭＦ等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、パラトルエンスルホン酸ピリジニウムとＢｏｃヒドラジン等保護されたヒドラジンを作用させ、１０℃～１５０℃、好ましくは４０℃～１００℃にて１時間～４８時間、好ましくは１時間～２４時間反応させることにより、化合物Ｂ３を得ることができる。
第３工程
　化合物Ｂ３のアミ基の保護基の脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法で行うことができる。
第４工程
　化合物Ｂ５をＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ＤＭＦ等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、－１００℃～０℃にてｎ－ブチルリチウム等強塩基を作用させた後、ハロギ酸アルキルと０．１時間～４８時間、好ましくは１時間～２４時間反応させることにより、化合物Ｂ６を得ることができる。
第５工程
　化合物Ｂ６をＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ＤＭＦ等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、－１００℃～０℃にて、リチウムジイソブチルアルミニウムヒドリド等還元剤と０．１時間～４８時間、好ましくは１時間～２４時間反応させることにより、化合物Ｂ７を得ることができる。
第６工程
　化合物Ｂ７をアルコールに溶解し、パラトルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸と０℃～１００℃にて０．１時間～４８時間、好ましくは１時間～２４時間反応させることにより、化合物Ｂ８を得ることができる。
第７工程
　化合物Ｂ９をＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ＤＭＦ等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、－４０℃～４０℃にてピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルイミダゾール等の塩基の存在下又は非存在下、ハロギ酸アルキルと０．１時間～４８時間、好ましくは１時間～２４時間反応させることにより、化合物Ｂ１０を得ることができる。
第８工程
　化合物Ｂ１０を、アルコール中、炭酸カリウム等の塩基と過塩素酸テトラエチルアンモニウムに炭素電極（アノード）とプラチナ電極（カソード）を浸し、０．１時間～４８時間、好ましくは１時間～２４時間撹拌しながら０．１～１．０Ａの定電流を流すことにより、化合物Ｂ８を得ることができる。
第９～１０工程
　化合物Ｂ４と化合物Ｂ８を用いて製法１の第３～６工程を実施することで、化合物（Ｉ）を得ることができる。
　本発明の医薬は、
（Ａ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、Ｐは水素原子又はプロドラッグを形成する基。）
で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
（Ｂ）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
を組み合わせることを特徴とする医薬である。
　ここで「組み合わせることを特徴とする医薬」には、各化合物を配合剤として使用する態様、キットとして使用する態様、同時に投与する態様、時間をおいて投与する態様、ある薬剤を他の薬剤と併用する態様も包含される。
　式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体と併用して用いることができ、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体の抗インフルエンザ作用を増強することができる。
　また、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体は、式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用して用いることができ、式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用を増強することができる。
　また、（Ａ）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、上記（７）記載の「抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体」との組み合わせのうち、（Ｂ－１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または（Ｂ－２）ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と（Ａ）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の組合せが特に望ましいことを見出した。
本発明には、以下の発明も包含される。
（Ａ）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と
（Ｂ－１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
（Ｂ－２）ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
を組み合わせることを特徴とする医薬。
　（Ａ）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、上記（７）記載の「抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体」、好ましくは（Ｂ－１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または（Ｂ－２）ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と（Ａ）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用して用いることができ、上記（７）記載の「抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体」の抗インフルエンザ作用を増強することができる。
　また、上記（７）記載の「抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体」、好ましくは（Ｂ－１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または（Ｂ－２）ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、（Ａ）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用して用いることができ、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用を増強することができる。
　本発明の医薬の投与経路は、特に限定されず、経口、非経口のいずれの方法でも投与することができる。
　経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠又は口腔内崩壊錠であってもよく、散剤及び顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤又は徐放性カプセル剤であってもよい。
　非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
　本発明の医薬に用いられる化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明の医薬に用いられる化合物の有効量、剤型及び／又は各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用又は手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳又は１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日～２３か月、２歳～１１歳又は１２歳～１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。
　本発明の医薬の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、（Ａ）式（Ｉ）で示される化合物と（Ｂ）併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物１重量部に対し、（Ｂ）の併用薬剤を０．０１～４００重量部用いればよい。
　本発明の医薬は、インフルエンザウイルスにより誘発される症状及び／又は疾患に有用である。例えば、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、全身倦怠感などを伴う風邪様症状や、咽頭痛、鼻汁、鼻閉、咳、痰などの気道炎症状、腹痛、嘔吐、下痢といった胃腸症状、さらに、急性脳症、肺炎などの二次感染を伴う合併症の治療及び／又は予防、症状改善に有効である。
　以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
　以下に、（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物の合成例及び中間体合成例を挙げる。
　得られた化合物のＮＭＲ分析は、３００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。
　ＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し以下の条件で測定した。

（測定条件）
（１）カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８　ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（２）カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６　ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（３）カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８　ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］アセトニトリル
グラジェント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
第１工程
　化合物１（５．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ドライアイス―アセトンで－７８℃に冷却下、１．６２ｍｏｌ／Ｌ　ｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液（３０．５ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）を滴下し、－７８℃で２時間撹拌した。反応液にクロロギ酸アリル（５．９６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃で２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温へ昇温後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物２（５．６６ｇ、収率６２％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.83 (t, J = 8.0Hz, 2H), 3.92 (t, J = 8.0Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.78 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.30 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.44 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.93-6.03 (m, 1H), 
第２工程
　化合物２（６．６ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ドライアイス―アセトンで－７８℃に冷却下、１．０３ｍｏｌ／Ｌ　ＤＩＢＡＬ－Ｈ　ヘキサン溶液（４５．０ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）を滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。反応液をアセトンでクエンチ後、ロッシェル塩水溶液を加えて撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物３（６．２１ｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.44 (br, 1H), 3.50-3.64 (m, 2H), 3.71 (br, 1H), 3.95 (d, J = 8.0Hz, 2H), 4.64 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.24 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.40 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.47 (d, J = 4Hz, 1H), 5.87-6.00 (m, 1H)
第３工程
　化合物３（６．２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液に、パラトルエンスルホン酸１水和物（０．６３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチ後、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物４（５．７７ｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.34 (s, 3H), 3.55 (br, 2H), 3.73-3.99 (m, 3H), 4.64 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.10-5.20 (m, 1H), 5.25 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.33 (d, J = 16Hz, 1H), 5.88-6.05 (m, 1H)
第４工程
　化合物５（２０．０ｇ、８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（２２．８ｇ、１４６ｍｍｏｌ）とジアザビシクロウンデセン（１８．４ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物６（２２．３ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.23 (t, J = 8.0Hz, 3H), 4.28 (q, J = 8.0Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.57 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.28-7.48 (m, 5H), 8.21 (d, J = 4.0Hz, 1H).
第５工程
　化合物６（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５．０ｍＬ）溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．３７ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）とＢｏｃヒドラジン（３６１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で１４時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して化合物７（５１９ｍｇ、収率７３％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.24 (t, J = 8.0Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 4.26 (q, J = 8.0Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.40 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.40-7.45 (m, 2H).
第６工程
　化合物７（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物８（３６９ｍｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.26 (t, J = 8.0Hz, 3H), 4.31 (q, J = 8.0Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.47 (d, J = 8.0, 1H), 7.28-7.44 (m, 5H), 7.64 (d, J = 8.0, 1H).
第７工程
　化合物８（３６５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と化合物４（３０６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ドライアイス―四塩化炭素で－２５℃に冷却下、四塩化スズ（０．２２３ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、－２５℃で４５分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチ後、ジクロロメタンを加え、室温で撹拌し、セライト濾過をし、ろ液をジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物９の粗生成物を得た。得られた化合物９をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、モルホリン（１．１０ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（１４６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル（１６ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、得られた固体を乾燥させ化合物１０（４１８ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：2.90-2.99 (m, 1H), 3.13 (t, J = 12.0Hz, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0Hz, 1H)
第８工程
　（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（８５５ｍｇ，７．３６ｍｍｏｌ）、化合物１０（２．００ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（９ｍｌ）懸濁液に、室温でピリジン（４．００ｍｌ，４９．６ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，１１．０ｍｌ，１８．５ｍｍｏｌ）を順次加え、終夜撹拌した。析出した固体をろ取した後、酢酸エチル（４ｍｌ）、エタノール（４ｍｌ）で順次洗浄した。得られた固体をエタノール（６ｍｌ）に懸濁し、室温で６．５時間撹拌した。懸濁液をろ過して得られた固体をエタノール（２ｍｌ）で２回洗浄し、化合物１１（１．１８ｇ，収率４５．４％）を得た。
1H-NMR (DMSO)δ: 1.80-1.94(m, 2H), 1.95-2.14(m, 2H), 3.21-3.35-(m, 2H), 3.50-3.60(m, 1H), 3.70-3.82(m, 3H), 4.00-4.05(m, 1H), 4.32-4.38(m, 1H), 5.14(dd, J=10.8Hz, 21.6Hz, 2H), 5.76-5.81(m, 1H), 6.29(d; J=4.8Hz, 1H), 7.28-7.39(m, 3H), 7.48-7.54(m, 2H), 7.64-7.75(m, 1H)
第９工程
　化合物１１（５００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（３．５ｍｌ）懸濁液に、室温でＤＢＵ（０．００３５ｍｌ，０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。得られた懸濁液にジイソプロピルエーテル（６．５ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。析出した固体をろ取した後、酢酸エチル（１．５ｍｌ）で２回洗浄し、化合物ｉ１（３４６ｍｇ，収率８９．９％）を得た。
1H-NMR (DMSO)δ: 2.80-3.00(m, 1H), 3.10-3.18(m, 1H), 3.38-3.50(m, 1H), 3.98-4.08(m, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 4.76-4.84(m, 1H), 5.04-5.14(m, 2H), 6.22(m, J=7.6Hz, 1H), 7.27-7.40(m, 4H), 7.56-7.60(m, 2H), 7.70(d, J=7.6Hz, 1H) 
参考例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
第１工程
　化合物１３（８．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）懸濁液に、氷浴下トリエチルアミン（１７．６ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を加え、クロロギ酸アリル（６．４４ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物１４（１０．１ｇ、収率９７％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.96 (br, 4H), 3.62 (s, 4H), 4.60 (s, 2H), 5.22 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.30 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.86-5.99 (m, 1H)
第２工程
　化合物１４（０．９ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、過塩素酸テトラエチルアンモニウム（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、炭素電極（アノード）とプラチナ電極（カソード）を浸し、室温で６時間撹拌しながら０．１Ａの定電流を流した。反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物１５（９９２ｍｇ、収率９６％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.81-2.15 (m, 3H), 2.39 (t, J = 12.0Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 4.11 (br, 1H), 4.61 (br, 2H), 5.20-5.36 (m, 2H), 5.57 (br, 1H), 5.88-5.99 (m, 1H)
第３工程
　参考例１の第７、８と同様に反応を行い、化合物１６を得た。
第４工程
　化合物１６（８７０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をWaters製 SFC30システム（ダイセル製CHIRALPAK　IB、液化炭酸－メタノール）でキラル分割し、化合物ｉ２（２７０ｍｇ、収率３１％）を得た。
分析条件
＜Waters製 SFC30システム（SPRC4・5N406）＞
カラム：CHIRALPAK　IB/SFC　（5μｍ、ｉ．ｄ．250ｘ4.6ｍｍ）　（DAICEL）
流速：8.0　ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：254ｎｍ
背圧：100 bar
移動相：［Ａ］液化炭酸、［Ｂ］メタノール
1分間、５%溶媒［Ｂ］を維持した後に、６分間で５％－４０％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った。その後２分間、４０%溶媒［Ｂ］を維持した後に、１分間、５％溶媒［Ｂ］を維持した。
溶出時間： 7.3分
参考例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
第１工程
　化合物１７（４．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、氷冷下、シュウ酸ジクロリド（１．５６ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０１３ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に上昇しながら５時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、２，２，２－トリフルオロエタノール（２．４４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．５０ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（９９．０ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を加え、室温に上昇しながら１時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、化合物１８（５．３３ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.64 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
第２～３工程
　参考例１の第５、６と同様に反応を行い、化合物２０を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.55 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 6H).
第４、５工程
　参考例１の第７と同様に反応を行い、化合物２３を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 342.1 [M+H]+, RT=1.00,1.09 min, method (1)
第六工程
　化合物２３（８２０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６．５ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．８３７ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４９９ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（４４．０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して化合物２４（５９３ｍｇ、収率５６％）及び化合物ｉ３（１７０ｍｇ、収率１６％）を得た。
化合物２４：LC/MS (ESI):m/z = 441.9 [M+H]+, RT=1.67 min, method (1)
第七工程
　化合物２４（５４７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を酢酸（５．５ｍＬ）に溶解し、８０℃で５時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して化合物ｉ３（４５４ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.45 (dd, J = 10.5, 10.5 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.95-4.01 (m, 2H), 4.76 (dq, J = 13.9, 4.3 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.56-7.61 (m, 2H).
合成例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
第１工程
　化合物ｉ１（１１００ｇ、３３６０ｍｍｏｌ）及び７，８‐ジフロロ‐６，１１‐ジヒドロジベンゾチエピン‐１１‐オール（９７７ｇ、３６９７ｍｍｏｌ）を、５０ｗｔ％　Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（３２０８ｇ、５０４１ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（１．１Ｌ）に懸濁させた。反応液に、室温でメタンスルホン酸（４３６ｍｌ、６７２１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて５．５時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え、室温にて１時間攪拌後、ＴＨＦを加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び８％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＴＨＦ（５．５Ｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（７９０ｇ、５７１３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、ベンジルブロマイド（２４０ｍｌ、２０１６ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃にて８．５時間間攪拌した。氷冷下、反応液に２ ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を滴下し、室温にて１０分間攪拌し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び８％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。活性炭（Ｎｏｒｉｔ ＳＸ－２、２４０ｇ）を加え、セライトろ過し、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加え、固体を析出させた後、濾取することにより、化合物２５（１０１９ｇ、１７７６ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.88 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.28-3.39 (2H, m), 3.72 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.86 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.03 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.67 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.19-5.26 (2H, m), 5.45 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.68 (1H, t, J = 6.9 Hz), 6.94-7.01 (2H, m), 7.03-7.12 (3H, m), 7.29-7.38 (3H, m), 7.61 (2H, d, J = 7.1 Hz).
第２工程
　化合物２５（１２００ｇ、２０９２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．６Ｌ）溶液に、室温にてリチウムクロライド（４４３ｇ、１０．５ ｍｏｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。氷冷下、反応液にアセトン（１．２Ｌ）、０．５ ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（６．０Ｌ）及び水（２．４Ｌ）を加え、１時間攪拌した。析出した固体をろ取した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、イソプロピルエーテルを加え、固体を析出させた後、ろ取することにより、化合物ＩＩＩ－１（９５０ｇ、１９６５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.99 (1H, dt, J = 17.5, 6.8 Hz), 3.47 (1H, td, J = 11.9, 2.5 Hz), 3.60 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 11.9, 3.3 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 11.0, 2.9 Hz), 4.07 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 10.0, 2.9 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 13.5, 1.9 Hz), 5.26-5.30 (2H, m), 5.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.83-6.87 (1H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.07-7.15 (3H, m).
　上記合成例と同様の方法に従い、市販化合物又は参考例に示した中間体化合物を用いて、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
合成例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　化合物ＩＩＩ－１（１．００ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍｌ）の懸濁液に、クロロメチルメチルカルボネート（０．４８３ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５７２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．３４３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し６時間攪拌した。さらに反応液に、ＤＭＡ（１ｍｌ）を加え６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ＤＭＡ（６ｍｌ）を加え５０℃で５分間攪拌し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水（１０ｍｌ）及び水（４ｍｌ）を滴下し、１時間攪拌した。析出した固体をろ取し、６０℃にて３時間減圧乾燥を行い、化合物ＩＩ－４（１．１０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　２．９１－２．９８　（１Ｈ，　ｍ），　３．２４－３．３１　（１Ｈ，　ｍ），　３．４４　（1H, t, J = 10.4 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 11.5, 2.8 Hz), 3.73 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J = 10.8, 2.9 Hz), 4.06 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 9.9, 2.9 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 14.4, 1.8 Hz), 5.67 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.72-5.75 (3H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.14-7.18 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37-7.44 (2H, m).
合成例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
第１工程
　クロロギ酸クロロメチル（３００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）と化合物２７（３３０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン（２０７μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌し、室温に昇温させ、さらに１時間撹拌した。反応液に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物２８（４４０ｍｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.65 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 5.71 (s, 2H).
第２工程
　化合物ＩＩＩ－１（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１０３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と化合物３１（２６１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３．０ｍＬ）に溶解し、８０℃で３時間撹拌した。反応液に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物ＩＩ－２４（３５０ｍｇ、収率８６％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.63 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.38-3.61 (m, 2H), 3.68-3.78 (m, 4H), 3.90-3.96 (m, 1H), 4.06 (d, J = 14.0Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 2.0Hz, 9.6 Hz,  1H), 4.65 (d, J = 12.4Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.80-5.95 (m, 3H), 6.85-6.92 (m, 2H), 7.03-7.22 (m, 5H).
合成例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　化合物ＩＩＩ－１（９０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．０５３ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰを加え、室温で２時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製した。得られた溶液に、エーテルを加え、固体を析出させた後、濾取することにより化合物ＩＩ－２（７１ｍｇ、７３％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.46(s, 3H), 2.88-2.99(m, 1H), 3.35-3.50(m, 1H), 3.60-3.65(m, 1H), 3.75-3.83(m, 1H), 3.90-4.00(m, 1H), 4.05(d, J=14.0Hz, 1H), 4.52-4.57(m, 1H), 4.60-4.70(m, 1H), 5.24-5.34(m, 1H), 5.35(s, 1H), 5.88(d, J=7.6Hz, 1H), 6.85-6.82(m, 1H), 6.90-7.05(m, 2H), 7.06-7.20(m, 4H)
LC/MS (ESI):m/z = 526.2 [M+H]+, RT=1.87 min, method (1)
合成例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
第１工程
　トリフォスゲン（３００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン（２５７μＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、１５分間撹拌した。その後、反応液に、化合物２７（３７７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を加え、０℃で１５分間撹拌後、室温に昇温し、さらに１５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル（４．０ｍＬ）を加えて濾過した。ろ液を減圧留去し、化合物２９（３８０ｍｇ）を得た。
第２工程
　化合物ＩＩＩ－１（３５０ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）溶液に、化合物３２（１９６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０１μＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応液に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物ＩＩ－１（３８０ｍｇ、収率８４％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.73 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 1H), 3.37-3.43 (m, 1H), 3.57 (t, J = 8.8Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 2.8Hz, 12.0Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.94 (dd, J = 2.8Hz, 10.8Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 2.8Hz, 9.6Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.28 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.89 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.03-7.15 (m, 5H).
合成例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　化合物３０（２７６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、氷冷下、酢酸（１２１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／Ｌ　ＴＢＡＦ　ＴＨＦ溶液（１．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）により精製し、化合物ＩＩ－９１（１７９ｍｇ、収率７８％）を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 572.0 [M+H]+, RT=1.74 min, method (2)
合成例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　化合物ＩＩＩ－１（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、室温下、炭酸カリウム（２５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、４－（クロロメチル）フェニルアセテート（３４４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１３９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）により精製し、化合物ＩＩ－７７（１２０ｍｇ、収率３１％）を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 631.95 [M+H]+, RT=2.07 min, method (2)
合成例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　化合物ＩＩＩ－１（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、室温下、ポリマー担持トリフェニルホスフィン３ｍｍｏｌ/ｇ（３１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルメタノール（６８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ　４０％トルエン溶液（２７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液をアミノカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）により精製し、化合物ＩＩ－１０５（６３ｍｇ、収率３５％）を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 575.00 [M+H]+, RT=1.43 min, method (2)
合成例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　化合物ＩＩＩ－１（６５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のピリジン（０．８ｍＬ）溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド（２１．７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜撹拌した。反応液に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル－ヘキサンで固体化を行い化合物ＩＩ－９（６５ｍｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：2.89 (t, J = 11.2Hz , 1H), 2.99 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.18-3.26 (m, 4H), 3.45 (t, J = 10.8Hz, 1H), 3.59 (t, J = 10.8Hz, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.03 (d, J = 13.6Hz, 1H), 4.50-4.70 (m, 2H), 5.21-5.35 (m, 2H), 5.82 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.00-7.20 (m, 6H).
合成例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　エチルホスホロジクロリダート（１３５ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、Ｌ－バリンメチル塩酸塩（１３９ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃でトリエチルアミン（１６８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で１時間撹拌後、化合物ＩＩＩ－１（２００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で６時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）により精製し、化合物ＩＩ－１８（１１２ｍｇ、収率３８％）を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 705.05 [M+H]+, RT=2.18 min, method (2)
合成例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　エチルホスホロジクロリダート（２０２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、－７８℃で、トリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とグリコール酸メチル（１１２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）混合溶液を滴下した。反応液を室温で２時間撹拌後、化合物ＩＩＩ－１（２００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）により精製し、化合物ＩＩ－２０（１４３ｍｇ、収率５２％）を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 664.00 [M+H]+, RT=1.93 min, method (2)
合成例１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　オキシ塩化リン（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、－７８℃で、トリエチルアミン（２．１２ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ）とグリコール酸メチル（１．８９ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）混合溶液を滴下した。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液（２ｍＬ）に、室温下、化合物ＩＩＩ－１（２００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）により精製し、化合物ＩＩ－２１（１６６ｍｇ、収率５７％）を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 707.90 [M+H]+, RT=1.93 min, method (2)
合成例１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
第１工程
　(R)-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol（４９２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、化合物ＩＩＩ－１（３００ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（６５１ｍｇ、２．４８２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で撹拌した。反応液に、０℃で、ＤＩＡＤ（１．３ｍＬ、２．４８２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物ＩＩ－２３９（１３０ｍｇ、収率３５％）を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 558 [M+H]+, RT=1.66 min, method (2)
第２工程
　化合物ＩＩ－２３９のエタノール（２．４ｍＬ）溶液に、4-methylbenzenesulfonic acid（１３．８３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物ＩＩ－２４０（５２ｍｇ、収率７０％）を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 558 [M+H]+, RT=1.66 min, method (2)
　上記合成例と同様の方法に従い、市販化合物を用いて、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
試験例１：キャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害活性の測定
１）基質の調製
　5’末端のGを2リン酸化修飾、且つ2’位の水酸基をメトキシル化修飾し、5’末端から6番目のUをCy3標識、3’末端をBHQ2標識した30merRNA（5’-pp-[m2’-O]GAA UAU（-Cy3） GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3’：日本バイオサービス社製）を購入し、EPICENTRE社製のスクリプトキャップ(ScriptCap)システムを使ってcap構造を付加した（産物はm7G [5’]-ppp-[5’] [m2’-O]GAA UAU（-Cy3） GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA（-BHQ2）-3’）。これを変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法にて分離・精製し、基質として使用した。
２）酵素の調製
　RNPは定法に従いウイルス粒子から調製した（参考文献：VIROLOGY(1976) 73, p327-338 OLGA M. ROCHOVANSKY）。具体的にはA/WSN/33ウイルス1x103 PFU/mL、200μLを10日齢発育鶏卵に接種し、37℃で2日間培養後、鶏卵のしょう尿液を回収した。20%スクロースを用いた超遠心分離によりウイルス粒子を精製し、TritonX-100とリソレシチンを用いてウイルス粒子を可溶化後、30-70%グリセロール密度勾配を用いた超遠心分離によりRNP画分(50～70％グリセロール画分)を採取し、酵素液（約1nMのPB1・PB2・PA複合体を含む）として使用した。
３）酵素反応
　ポリプロピレン製の384穴プレートに酵素反応液（組成： 53 mM Tris-塩酸塩 (pH7.8)、1mM MgCl2、1.25 mM ジチオスレイトール、80mM NaCl、12.5％グリセロール、酵素液0.15μＬ）を2.5μＬ分注した。次にジメチルスルホキシド(DMSO)で段階的に希釈した被検化合物溶液0.5μＬ、ポジティブコントロール(PC)及びネガティブコントロール(NC)には、DMSO 0.5μＬを加え、よく混合した。次に基質溶液（1.4nM基質RNA、0.05%Tween20）2μＬを加えて反応を開始し、室温で60分間インキュベートした後、反応液1μＬを10μＬ のHi-Di Formamide溶液（サイジングマーカーとしてGeneScan 120 Liz Size Standardを含む：アプライドバイオシステム（ABI）社製。）に加え、反応を停止した。NCは反応開始前にEDTA（4.5mM）を加えることで予め反応を停止させた（表記濃度は全て終濃度である）。
３）阻害率（IC50値）の測定
　反応停止させた溶液を85 ℃で5分間加熱し、氷上で2分間急冷後、ABI PRIZM 3730ジェネティックアナライザで分析した。解析ソフトABI Genemapperによりキャップ依存的エンドヌクレアーゼ産物のピークを定量し、PC、NCの蛍光強度をそれぞれ0％阻害、100％阻害として被検化合物のCEN反応阻害率(％)を求めた後、カーブフィッティング ソフトウェア （XLfit2.0：Model 205（IDBS社製）など）を使ってIC50値を求めた。
試験例２：ＣＰＥ抑制効果確認試験
＜材料＞
・2% FCS E-MEM（MEM(Minimum Essential Medium)（Invitrogen）にカナマイシン及びFCSを添加して調整）
・0.5% BSA E-MEM（MEM(Minimum Essential Medium)（Invitrogen）にカナマイシン及びBSAを添加して調整）
・HBSS(hanks' Balanced Salt Solution)
・MDBK細胞
2% FCS E-MEMにて適当細胞数（3×105 /mL）に調整した。
・MDCK細胞
HBSSにて2回洗った後、0.5% BSA E-MEMにて適当細胞数（5×105 /mL）に調整した。
・Trypsin溶液
Trypsin from porcine pancreas（SIGMA）をPBS(-)にて溶解し、0.45umのフィルターにてフィルトレーションした。
・EnVision（PerkinElmer）
・WST-8 Kit（キシダ化学）
・10% SDS溶液
＜操作手順＞
・被験試料の希釈、分注
培養液として、MDBK細胞使用時には2% FCS E-MEMを使用し、MDCK細胞使用時には0.5% BSA E-MEMを用いた。以下、ウイルス・細胞・被験試料の希釈に対し、同様の培養液を使用した。
予め被験試料を培養液で適度な濃度に希釈し、96 wellプレートに2～5倍段階希釈系列を作製した(50μL/well)。抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用の2枚作製した。各薬剤について3重測定を実施した。
MDCK細胞使用時には、抗Flu活性測定用にのみ、細胞にTrypsinを最終濃度3μg/mLとなるように添加した。
・インフルエンザウイルスの希釈、分注
予め、インフルエンザウイルスを培養液で適当な濃度に希釈し、被験試料が入った96 wellプレートに50μL/wellずつ分注した。細胞毒性測定用のプレートには、培養液を50μL/wellずつ分注した。
・細胞の希釈、分注
適当細胞数に調整した細胞を、被験試料が入った96 wellプレートに100μL/wellずつ分注した。
プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで培養した。抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用共に、3日間培養した。
・WST-8の分注
3日間培養した96 wellプレートを肉眼、顕微鏡下で観察し、細胞の形態・結晶の有無等を確認した。プレートから細胞を吸わないように上清を除いた。
WST-8 Kitを、培養液にて10倍希釈し、このWST-8溶液を各wellに100μLずつ分注した。プレートミキサーにて混和の後、CO2インキュベーターで1～3時間培養した。
抗Flu活性測定用プレートについては、培養後、各wellに10% SDS溶液を10μLずつ分注し、ウイルスを不活化した。
・吸光度の測定
混和した96wellプレートを、EnVisionで450 nm/620 nmの2波長で吸光度を測定した。 
＜各測定項目値の算出＞
次の様な計算式に基づきMicrosoft Excel又は同等の計算処理能力を有するプログラムを使用し算出した。
・50% インフルエンザ感染細胞死阻害濃度 (EC50)算出
EC50 = 10Ｚ 
Z = (50% - High %) / (High % -Low %) x {log(High conc.) - log(Low conc.)} + log(High conc.)
　（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物の親化合物について、試験例１及び試験例２の測定結果を表２７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
（比較例）
　試験例１記載の方法に従って、特許文献２記載のラセミ体である親化合物についてＣＥＮ阻害活性を測定した結果は以下のとおりである。なお、表中の「太線」及び「破線」は、相対立体配置を示し、以下の化合物はラセミ体です。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
　以上の結果から、（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物の親化合物（Ｐが水素原子である化合物）は高いキャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害活性、及び／又は高いＣＰＥ抑制効果を示すため、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び／又は疾患の治療及び／又は予防剤として有用な医薬となり得る。
試験例３：併用効果確認試験
＜材料＞
・Trypsin溶液
Trypsin from porcine pancreas（SIGMA）をPBS(-)にて溶解し、0.45μmのフィルターにてフィルトレーションした。
・0.5% BSA MEM
MEM(Minimal Essential Medium)（Invitrogen）にカナマイシン及びBSAを添加して調製した。
・MDCK細胞
0.5% BSA MEMにて適当細胞数（7.5×105 cells/mL）に調製した。
・EnVision（PerkinElmer）
・WST-8 Kit（キシダ化学）
・10% SDS溶液

＜操作手順＞
・細胞の希釈、分注
適当細胞数に調製した細胞を、96 wellプレートに80μL/wellずつ分注し、CO2インキュベーターにて37℃で培養した。
・インフルエンザウイルスの希釈、吸着
翌日、インフルエンザウイルスを0.5% BSA MEMで適当な濃度に希釈し、前日96well プレートに播種した細胞に20μL/wellずつ添加した(感染価 MOI=0.003)。ウイルス添加後、CO2インキュベーターにて37℃で1時間培養し、ウイルスを吸着させた。
・被験試料の希釈、添加
6μg/mL trypsinを含む0.5% BSA MEM にて各被験試料を適当な濃度になるよう希釈し、段階希釈系列を作製した。ウイルス吸着後、細胞培養上清を除去して細胞を1回洗浄し、0.5% BSA MEMを50 μL/wellずつ添加した。さらに、単剤評価には希釈した被験試料を50μL/well、併用効果評価には希釈した被験試料2種をそれぞれ25μL/wellずつ添加し、混和した。その後、CO2インキュベーターにて37℃で2日から3日培養した。
・WST-8の分注
2日または3日間培養した96 wellプレートを肉眼、顕微鏡下で観察し、細胞の形態・結晶の有無等を確認した。プレートから細胞を吸わないように上清を除いた。
WST-8溶液10μLと培養液100μLをプレートに添加し、混和した。その後、CO2インキュベーターで1～3時間培養した。培養後、各wellに10% SDS溶液を10μLずつ添加して混和し、ウイルスを不活化した。
・吸光度の測定
混和した96wellプレートを、EnVisionで450 nm/620 nmの2波長で吸光度を測定した。 

＜各測定項目値の算出＞
・50% インフルエンザ感染細胞死阻害濃度 (EC50) 算出
ウイルスを感染させなかった細胞を100%阻害、ウイルス感染後に被験試料を含まない条件にて培養した細胞を0%阻害として被験試料のインフルエンザ感染細胞死阻害率を算出した後、XL fit 5.3.1.3を用いてEC50を算出した。
・CI (Combination Index) 算出
CI = (DA/A + B) / DA + (DB/A + B) / DB + (DA/A + B × DB/A + B) / (DA × DB)
DA ：被験物質A単剤のEC50
DB ：被験物質B単剤のEC50
DA/A + B ：被験物質A、B併用時にインフルエンザ感染細胞死を50%阻害するときの被験物質Aの濃度
DB/A + B ：被験物質A、B併用時にインフルエンザ感染細胞死を50%阻害するときの被験物質Bの濃度

＜併用効果の判定＞
Naruto Tairaらの論文（Acta Med. Okayama, 2006 vol. 60, p25-34）の記載に順じ、CI≦0.8のとき相乗、0.8＜CI＜1.2のとき相加、1.2≦CIのとき拮抗とした。
　それぞれの単剤でのＥＣ５０値を表２９に示す。また、化合物（Ｎｏ．ＩＩＩ－１）及び抗インフルエンザ作用を有する化合物または抗体を各々の単剤でのＥＣ５０値の比に相当する割合で併用した際のＣＩ値を表３０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
　以上の結果から、化合物（Ｎｏ．ＩＩＩ－１）及びノイラミニダーゼ阻害剤（オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビル、およびザナミビル）の組み合わせ投与、化合物（Ｎｏ．ＩＩＩ－１）及びＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用剤（ＶＸ－７８７）の組み合わせ投与は、それぞれの単剤投与に比べて、優れた相乗的なＡ型ウイルス増殖抑制効果を示すことがわかった。このことより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、（Ｂ－１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または（Ｂ－２）ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせることにより、優れた相乗的なＡ型ウイルス増殖抑制効果を発揮することが分かった。
　また、化合物（Ｎｏ．ＩＩＩ－１）及びＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（ファビピラビル）の組み合わせ投与、化合物（Ｎｏ．ＩＩＩ－１）及びＭ２タンパク阻害剤（アマンタジンおよびリマンタジン）の組み合わせ投与、化合物（Ｎｏ．ＩＩＩ－１）及びＨＡ成熟阻害剤（チゾキサニド）の組み合わせ投与、化合物（Ｎｏ．ＩＩＩ－１）及び抗ＨＡ抗体の組み合わせ投与も、それぞれの単剤投与に比べて、拮抗的な効果を示すことなく、相加的なＡ型ウイルス増殖抑制効果を示した。従って、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、（Ｂ－３）ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、（Ｂ－４）Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、（Ｂ－５）ＨＡ成熟阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、（Ｂ－６）抗ＨＡ抗体を組み合わせることにより、相加的なＡ型ウイルス増殖抑制効果を発揮することが分かった。
　さらに、化合物（Ｎｏ．ＩＩＩ－１）及びノイラミニダーゼ阻害剤（オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビル、およびザナミビル）の組み合わせ投与も、それぞれの単剤投与に比べて、拮抗的な効果を示すことなく、相加的なＢ型ウイルス増殖抑制効果を示した。従って、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、（Ｂ－１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせることにより、相加的なＢ型ウイルス増殖抑制効果を発揮することが分かった。

試験例４：ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用した。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
　経口投与　１～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
　静脈内投与　０．５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
（結果）
化合物Ｎｏ．ＩＩ－４：１４．９％
化合物Ｎｏ．ＩＩＩ－１：４．２％
　以上の結果から、プロドラッグは、親化合物よりもバイオアベイラビリティが向上した。
　したがって、本発明化合物は、経口吸収性に優れ、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び／又は疾患の治療及び／又は予防剤として有用な医薬となり得る。
　図１は、（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物の親化合物である化合物ＩＩＩ－１をプロドラッグ化した化合物ＩＩ－４について、非絶食下でラットに経口投与した後の、化合物ＩＩＩ－１の血漿中濃度推移を測定した結果を示している。
　図２は、（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物の親化合物である化合物ＩＩＩ－１をプロドラッグ化した化合物ＩＩ－４について、非絶食下でラットに経口投与した後の、化合物ＩＩ－４の血漿中濃度推移を測定した結果を示している。
　化合物ＩＩ－４は、全血漿サンプル中の濃度は定量下限以下であったことから、親化合物である化合物ＩＩＩ－１をプロドラッグ化した化合物ＩＩ－４は、投与後生体内で速やかに化合物ＩＩＩ－１に変化していることが分かる（図２参照）。
　同様に、親化合物である化合物ＩＩＩ－１をプロドラッグ化した化合物ＩＩ－２、ＩＩ－２６０、及びＩＩ－１３９について、非絶食下でサルに経口投与した後の、それぞれのプロドラッグ化合物の血漿中濃度は、全血漿サンプル中の濃度は定量下限以下であった。
　これらの試験結果から、（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグ化合物は、経口投与後に体内に吸収され、血中で速やかに親化合物に変換されることが判明した。したがって、（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグ化合物は、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び／又は疾患の治療及び／又は予防剤として有用な医薬となり得る。
　これらの試験結果から、本発明の医薬は、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び／又は疾患の治療及び／又は予防剤として有用な医薬となり得る。
製剤例
　以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１：　錠剤
　式（Ｉ）で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、乳糖及びステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例２：　カプセル剤
　式（Ｉ）で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、乳糖及びステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
製剤例３：　顆粒剤
　式（Ｉ）で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、乳糖及びステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
製剤例４：　口腔内崩壊錠
　式（Ｉ）で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、及び結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。
製剤例５：　ドライシロップ
　式（Ｉ）で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、及び乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
製剤例６：　注射剤
　式（Ｉ）で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、及びリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
製剤例７：　点滴剤
　式（Ｉ）で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、及びリン酸緩衝液を混合し、点滴剤とする。
製剤例８：　吸入剤
　式（Ｉ）で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、及び乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
製剤例９：　軟膏剤
　式（Ｉ）で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、及びワセリンを混合し、軟膏剤とする。
製剤例１０： 貼付剤
　式（Ｉ）で示される化合物、抗インフルエンザ作用を有する化合物及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体、及び粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
　本発明の医薬は、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び／又は疾患の治療及び／又は予防剤として有用な医薬となり得る。

Claims (22)

  1. （Ａ）式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｐは水素原子又はプロドラッグを形成する基；
    Ａ１は、ＣＲ１ＡＲ１Ｂ、Ｓ又はＯ；
    Ａ２は、ＣＲ２ＡＲ２Ｂ、Ｓ又はＯ；
    Ａ３は、ＣＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｓ又はＯ；
    Ａ４は、それぞれ独立してＣＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｓ又はＯ；
    ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ１に隣接する窒素原子、及びＡ４に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、１又は２個であり；
    Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
    Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
    Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
    Ｒ４Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
    Ｒ４Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
    Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい；
    ｎは１～２の整数；
    Ｒ１は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    。）
    で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
    （Ｂ）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
    を組み合わせることを特徴とする医薬。
  2. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    で示される基が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、各記号は請求項１と同意義）
    である請求項１記載の医薬。
  3. （Ａ）が式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１又は２記載の医薬。
  4. Ｐが、水素原子又は以下の式から選ばれる基；
    ａ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ０、
    ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ１、
    ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－ＰＲ１、
    ｄ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－Ｏ－ＰＲ１、
    ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ１、
    ｆ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ１、
    ｇ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
    ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）（ＰＲ２）、
    ｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ２、
    ｉ’）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｎ（－Ｋ）（ＰＲ２）、
    ｊ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－ＰＲ４、
    ｋ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
    ｌ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ４、
    ｍ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ４、
    ｎ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）－ＰＲ４、
    ｏ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
    ｐ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｎ（ＰＲ４）２、
    ｑ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
    ｒ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）－Ｌ－Ｎ（ＰＲ４）２、
    ｓ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
    ｔ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｎ（－Ｋ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ４、
    ｕ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（－ＰＲ５）２、
    ｖ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｐ－ＰＲ６、
    ｗ）－Ｃ（＝Ｎ＋（ＰＲ７）２）（－Ｎ（ＰＲ７）２）、
    ｘ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
    ｘ’）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）－ＰＲ４、
    ｘ’’）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ１、
    ｙ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｎ（－Ｋ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
    ｚ）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＰＲ８）（－ＰＲ９）、
    ａａ）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＰＲ１０、
    ａｂ）－ＰＲ１１、
    ａｃ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｒ－Ｏ－ＰＲ１２、及び
    ａｄ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｔ－Ｎ（－Ｋ）－ＰＲ１３、
    （式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルキレン、又は直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルケニレンであり、
    Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
    ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニルであり、
    ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
    ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
    ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、
    隣接する炭素原子上の２つのＰＲ３は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、
    ＰＲ４は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキル、又はトリアルキルシリルであり、
    ＰＲ５は、それぞれ独立して、ヒドロキシ又はＯＢｎであり、
    ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
    ＰＲ７は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
    ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
    ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、
    ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
    ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
    ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
    ＰＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
    ＰＲ１３は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、
    ｐは、２～３の整数であり、
    ｑは、１～２の整数であり、
    ｒは、２～４の整数であり、
    ｔは、２～４の整数である。
    置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、スピロ環、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ、
    置換基群Ｂ；スピロ環、及びハロゲン）である請求項１～３のいずれかに記載の医薬。
  5. Ｐが、水素原子又は以下の式から選ばれる基；
    ａ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ０、
    ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ１、
    ｇ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
    ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）（ＰＲ２）、
    ｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ２、
    ｉ’）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｎ（－Ｋ）（ＰＲ２）、
    ｌ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ４、
    ｍ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ４、
    ｏ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－ＰＲ４、
    ｔ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｎ（－Ｋ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ４、
    ｖ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｐ－ＰＲ６、
    ｘ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
    ｘ’）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｋ）－ＰＲ４、
    ｘ’’）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＲ１、
    ｙ）－Ｃ（ＰＲ３）２－Ｎ（－Ｋ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＰＲ２、
    ｚ）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＰＲ８）（－ＰＲ９）、
    ａａ）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＰＲ１０、
    ａｂ）－ＰＲ１１、
    ａｃ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｒ－Ｏ－ＰＲ１２、及び
    ａｄ）－（Ｃ（ＰＲ３）２）ｔ－Ｎ（－Ｋ）－ＰＲ１３、
    （式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状の置換基群Ｂで置換されていてもよいアルキレン
    Ｋは、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
    ＰＲ０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
    ＰＲ１は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
    ＰＲ２は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキル、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
    ＰＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、又はヒドロキシであり、
    隣接する炭素原子上の２つのＰＲ３は、一緒になってアルケニレン又はアルキレンを形成してもよく、
    ＰＲ４は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
    ＰＲ６は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
    ＰＲ８は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
    ＰＲ９は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アミノ、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環アミノであり、並びに
    ＰＲ８及びＰＲ９は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
    ＰＲ１０は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環アルキルであり、
    ＰＲ１１は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、又は置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基であり、
    ＰＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルであり、
    ＰＲ１３は、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルホニルであり、
    ｐは、２～３の整数であり、
    ｑは、１～２の整数であり、
    ｒは、２～４の整数であり、
    ｔは、２～４の整数である。
    置換基群Ａ；オキソ、アルキル、アルケニル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、スピロ環、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、及びホスホ、
    置換基群Ｂ；スピロ環）である請求項１～３のいずれかに記載の医薬。
  6. （Ａ）が式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である請求項１～５のいずれかに記載の医薬。
  7. （Ｂ）がノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有する化合物、Ｍ２タンパク阻害作用を有する化合物、ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、ＨＡ成熟阻害作用を有する化合物、組換えシアリダーゼ、ｒｅ－ａｓｓｅｍｂｌｅ阻害作用を有する化合物、ＲＮＡ干渉作用を有する化合物、ヘマグルチニンのレセプター結合阻害作用を有する化合物、ＨＡの膜融合阻害作用を有する化合物、ＮＰの核移行阻害作用を有する化合物、ＣＸＣＲ阻害作用を有する化合物、及びＣＲＭ１阻害作用を有する化合物からなる群より選択される少なくとも１つの化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗ＨＡ抗体、である請求項１～６のいずれかに記載の医薬。
  8. （Ｂ）がオセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンダジン、フルマジン、ＶＸ－７８７、ＭＨＡＡ４５４９Ａ、ＴＣＮ－０３２、ＶＩＳ－４１０、ＣＲ－８０２０、ＣＲ－６２６１、ＣＴ－Ｐ２７、及びＭＥＤＩ－８８５２からなる群より選択される少なくとも１つの化合物である請求項７記載の医薬。
  9. （Ａ）と（Ｂ）が併用して投与される請求項１～８のいずれかに記載の医薬。
  10. 配合剤である請求項１～８のいずれかに記載の医薬。
  11. インフルエンザの治療又は予防のために用いられる、請求項１～１０のいずれかに記載の医薬。
  12. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体の抗インフルエンザ作用増強剤。
  13. 抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を含有する、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用増強剤。
  14. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体と併用するための医薬。
  15. 抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体を有効成分として含む、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用するための医薬。
  16. （Ａ）キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と
    （Ｂ－１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物または
    （Ｂ－２）ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、を組み合わせることを特徴とする医薬。
  17. キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、（Ｂ－１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
    （Ｂ－２）ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、の抗インフルエンザ作用増強剤。
  18. （Ｂ－１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
    （Ｂ－２）ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、を含有する、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の抗インフルエンザ作用増強剤。
  19. キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、（Ｂ－１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
    （Ｂ－２）ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、と併用するための医薬。
  20. （Ｂ－１）ノイラミニダーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、または
    （Ｂ－２）ＰＢ２　Ｃａｐ結合阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、を有効成分として含む、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と併用するための医薬。
  21. （Ａ）式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、Ｐは水素原子又はプロドラッグを形成する基；
    Ａ１は、ＣＲ１ＡＲ１Ｂ、Ｓ又はＯ；
    Ａ２は、ＣＲ２ＡＲ２Ｂ、Ｓ又はＯ；
    Ａ３は、ＣＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｓ又はＯ；
    Ａ４は、それぞれ独立してＣＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｓ又はＯ；
    ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ１に隣接する窒素原子、及びＡ４に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、１又は２個であり；
    Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
    Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
    Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
    Ｒ４Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル
    Ｒ４Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
    Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい；
    ｎは１～２の整数；
    Ｒ１は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    。）
    で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
    （Ｂ）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
    を組み合わせて、その治療有効量をインフルエンザの治療を必要とする個体に投与する工程を含む、インフルエンザの治療方法。
  22. インフルエンザを治療するための、（Ａ）式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    （式中、Ｐは水素原子又はプロドラッグを形成する基；
    Ａ１は、ＣＲ１ＡＲ１Ｂ、Ｓ又はＯ；
    Ａ２は、ＣＲ２ＡＲ２Ｂ、Ｓ又はＯ；
    Ａ３は、ＣＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｓ又はＯ；
    Ａ４は、それぞれ独立してＣＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｓ又はＯ；
    ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ１に隣接する窒素原子、及びＡ４に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、１又は２個であり；
    Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
    Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
    Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
    Ｒ４Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル
    Ｒ４Ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、又はフェニル；
    Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成してもよい；
    ｎは１～２の整数；
    Ｒ１は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    。）
    で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
    （Ｂ）抗インフルエンザ作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物、及び／又は抗インフルエンザ作用を有する抗体
    を組み合わせることを特徴とする医薬。
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