CN111386276A

CN111386276A - 制备取代的多环吡啶酮衍生物的立体选择性方法

Info

Publication number: CN111386276A
Application number: CN201880072447.6A
Authority: CN
Inventors: 冈本和也; 上野达彦; 羽藤启夫; 箱木敏和; 马岛翔平
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2017-10-06
Filing date: 2018-10-05
Publication date: 2020-07-07
Anticipated expiration: 2038-10-05
Also published as: CN111386276B; WO2019070059A1; BR112020006639A2; SG11202002789XA; EP3693373A4; EP3693373A1; JPWO2019070059A1; US20200247818A1; US20230040262A1; IL273821B; US11286262B2; IL273821A; IL273821B2; AU2018344739A1; AU2018344739B2; JP6924839B2; AR113748A1; MX2020003469A; KR20200066644A; CA3078442A1

Abstract

本发明提供用于制备具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性的取代的多环吡啶酮衍生物的生产中的中间体的工业上适用的方法。在如下所示的方法中，其中每个符号在说明书中定义，式(VII)的旋光性取代的三环吡啶酮衍生物如下以高收率和高对映选择性获得：使式(III)或式(VI)的化合物进行分子内环化同时控制立体化学以获得在不对称碳上具有可移除官能团的式(IV)化合物，然后移除其官能团。

Description

制备取代的多环吡啶酮衍生物的立体选择性方法

技术领域

本发明涉及制备取代的多环吡啶酮衍生物的方法。特别地，本发明涉及制备取代的多环吡啶酮衍生物及其中间体的立体选择性方法。

背景技术

已知三环吡啶衍生物例如7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]

嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮用作具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性的取代的多环吡啶酮衍生物的核心骨架且用作其它化合物的共用骨架，所述其它化合物用作药物例如具有HIV整合酶抑制活性的那些化合物。已经进行了开发以提供工业上较适宜的用于合成用作药物的此类化合物的共用骨架的方法。

也已经进行了开发以提供用于制造吡喃酮化合物作为生产此类共用骨架的原料的有效方法。

专利文献1-14公开了如以下所示的使用(R)-氨基醇制备杜鲁特韦(Doltegravir)的立体选择性方法。

其中R^A1是羟基，烷氧基，卤素等；R^A2是氢，二氟苄基氨基甲酰基，烷氧基羰基，羧基等；R^A3是醛或醛等价物；R^A4是烷基等。

专利文献15和非专利文献1公开了如下所示的使用旋光性氨基醇或二胺制备杜鲁特韦及其衍生物的立体选择性方法。

其中R^A5是二氟苄基氨基甲酰基；R^A6是羟基的保护基团；X1是O或NR^A7；R^A7是烷基等；其它符号与以上定义的相同。

专利文献16和非专利文献2公开了如下所示的使用氨基醇或二胺制备外消旋杜鲁特韦衍生物的方法。

其中R^A8是氢或二氟苄基氨基甲酰基；R^A9是氢或两个R^A9可以与相邻的碳原子一起形成碳环或杂环；其它符号与以上定义的相同。

但是，以上文献并未描述制备(R)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]

嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的方法。

专利文献17公开了如下所示的制备7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]

嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的对映混合物。波浪线表示对映混合物(1:1)。

专利文献18公开了如下所示的制备的方法如下所示的制备对映混合物的方法。

但是，专利文献17和18并未描述制备7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]

嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的旋光性化合物的方法。

专利文献19至20公开了制备7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]

嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的对映混合物的方法，然后光学拆分，以得到如下所示的旋光性物质。但是，该方法并不是有效的，因为需要合成对映体混合物(1:1)，然后才能获得具有期望的立体构型的化合物。

另外，专利文献19至20公开了制备7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]

嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的方法，该化合物在邻近酰胺的碳上取代有甲基。在引入Boc之后，分离旋光性化合物，然后将其脱保护以得到期望的产物。

但是，其中并没有描述或暗示通过在与酰胺相邻的碳上引入取代基立体选择性合成7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]

嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的任何内容。而且，其中也没有描述或暗示任何下述方法，其中引入可以移除的取代基，然后将取代基移除，得到7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]

嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的旋光性化合物。

专利文献21也公开了类似的方法，但是其在本申请的优先权日并未公布。

专利文献3、4、22、23以及非专利文献3至7公开了如下方法，其用于通过麦芽酚的直接氧化制备吡喃酮化合物。但是，二氧化硒是毒性试剂，因此不适用于工业生产。

专利文献1至4和24至29公开了如下的方法，其中麦芽酚的氧化经由烯烃进行。但是，该方法包括在第二步骤中在低温在-70℃的反应，因此需要用于工业生产的专用设备。

专利文献6、18和30至36公开了包括如下的缩合反应的方法。但是，这些文献公开的实施例仅针对在羰基的α-位具有酯、酰胺或杂环的吡喃酮化合物，但是并未公开在羰基的α-位具有氢的吡喃酮化合物。

专利文献19公开了生产氨基吡啶酮化合物的方法，其包括如下所示的与Boc-肼的直接反应。

专利文献5公开了如下所示的经由吡啶酮生产氨基吡啶酮的方法。该方法与本申请公开的方法的不同之处在于，在获得氨基吡啶酮的步骤中吡啶酮的侧链包含酰胺。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2010/011812

专利文献2：WO2010/011819

专利文献3：WO2010/068253

专利文献4：WO2010/068262

专利文献5：WO2010/110409

专利文献6：WO2012/018065

专利文献7：WO2014/128545

专利文献8：WO 2015/009927

专利文献9：WO 2015/019310

专利文献10：WO 2015/110897

专利文献11：WO 2015/111080

专利文献12：WO 2015/177537

专利文献13：WO 2016/092527

专利文献14：WO 2016/125192

专利文献15：WO 2006/116764

专利文献16：WO 2016/094198

专利文献17：WO 2012/039414

专利文献18：WO 2014/099586

专利文献19：WO 2016/175224

专利文献20：WO 2017/104691

专利文献21：PCT/JP2017/28923

专利文献22：WO 2006/116764

专利文献23：WO 2007/002109

专利文献24：WO 2010/011814

专利文献25：WO 2010/011815

专利文献26：WO 2010/011816

专利文献27：WO 2010/011818

专利文献28：WO 2010/067176

专利文献29：WO 2015/039348

专利文献30：WO 2011/105590

专利文献31：WO 2010/110409

专利文献32：WO 2010/147068

专利文献33：WO 2014/104279

专利文献34：WO 2015/095258

专利文献35：WO 2015/089847

专利文献36：WO 2015/199167

非专利文献

非专利文献1：Journal of Medicinal Chemistry，2013，56(14)，5901-5916

非专利文献2：Journal of Medicinal Chemistry，2013，56(3)，1124-1135

非专利文献3：Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2004，14(12)，3257-3261

非专利文献4：Journal of Medicinal Chemistry，2017，60(8)，3498-3510

非专利文献5：Medicinal Chemistry Research，2013，22(5)，2351-2359

非专利文献6：ChemMedChem，2008，3(5)，812-820

非专利文献7：Medicinal Chemistry Research，2013，22(5)，2351-2359；2013

发明内容

本发明提供了制备用于生产取代的多环吡啶酮衍生物的重要中间体的有效方法，所述中间体特别是本申请公开的式(VIII)或(IX)的化合物或其盐。同样，本发明提供了用于生产吡喃酮衍生物和氨基吡啶酮衍生物的有效且较为工业适用的方法，所述衍生物作为生产取代的多环吡啶酮衍生物的原料。

发明人已经发现生产式(VII)的化合物的有效方法，该化合物是用于制备式(VIII)或(IX)的化合物的重要中间体。也就是说，已经发现式(VII)的旋光性三环吡啶酮衍生物可以如下以高收率以及高对映选择性获得：用受控立体化学使式(III)或(VI)的新型化合物分子内环化以得到在不对称碳上具有可移除官能团的式(IV)的新型化合物，然后移除该官能团。

而且，已经发现生产式(III)和(VI)的新型化合物的方法。

同样，已经发现了制备式(X3)、(X8)或(V4)的化合物的新型方法。

也就是说，本发明提供以下内容。

(1)制备式(VII)的化合物或其盐的方法：

其中R¹是氢或羟基的保护基团；X是O或CH₂；

其特征在于从式(IV)的化合物移除-RA：

其中R¹是氢或羟基的保护基团；R^A1是氢或RA；R^A2是氢或RA；R^A3是氢或RA；X是O、CH₂或CHRA；RA是可移除的官能团且RA所结合的碳原子是有光学活性的；条件是R^A1、R^A2和R^A3中的一个是RA，另外两个是氢，且X是O或CH₂，或者R^A1、R^A2和R^A3是氢且X是CHRA。

(2)制备式(IV)的化合物或其盐的方法：

其中各符号如以下定义；

其特征在于使式(III)的化合物进行分子内环化反应：

其中R¹是氢或羟基的保护基团；R^A1是氢或RA；R^A2是氢或RA；R^A3是氢或RA；X是O、CH₂或CHRA；RA是可移除的官能团且RA所结合的碳原子是有光学活性的；条件是R^A1、R^A2和R^A3中的一个是RA，另外两个是氢，且X是O或CH₂，或者R^A1、R^A2和R^A3是氢且X是CHRA；R⁷是NH₂或NHR²；R²是氨基的保护基团；R⁸是-CHO或-CH(OR⁴)(OR⁴)；R⁴各自独立地为氢或可由酸脱保护的保护基团，或者两个R⁴可以共同形成环。

(3)根据(1)所述的制备式(VII)的化合物或其盐的方法，其包括根据(2)的方法。

(4)根据(2)或(3)所述的方法，其中分子内环化反应在酸存在下进行。

(5)制备式(III)的化合物或其盐的方法：

其中各符号如以下定义；

其特征在于使式(Ia)的化合物与式(II)的化合物反应：

其中R¹是氢或羟基的保护基团；R⁷是NH₂或NHR²；R²是氨基的保护基团；

其中R^A1是氢或RA；R^A2是氢或RA；R^A3是氢或RA；X是O、CH₂或CHRA；RA是可移除的官能团且RA所结合的碳原子是有光学活性的；条件是R^A1、R^A2和R^A3中的一个是RA，另外两个是氢，且X是O或CH₂，或者R^A1、R^A2和R^A3是氢且X是CHRA；R⁸是-CHO或-CH(OR⁴)(OR⁴)；R⁴各自独立地为氢或可由酸脱保护的保护基团，或者两个R⁴可以共同形成环。

(6)制备式(IV)的化合物或其盐的方法：

其中各符号如以下定义；

其特征在于使式(VI)的化合物进行分子内环化反应：

其中R¹是氢或羟基的保护基团；R^A1是氢或RA；R^A2是氢或RA；R^A3是氢或RA；X是O、CH₂或CHRA；RA是可移除的官能团且RA所结合的碳原子是有光学活性的；条件是R^A1、R^A2和R^A3中的一个是RA，另外两个是氢，且X是O或CH₂，或者R^A1、R^A2和R^A3是氢且X是CHRA；R³是羧基的保护基团；R⁵是氢或氨基的保护基团。

(7)根据(1)所述的制备式(VII)的化合物或其盐的方法，其包括根据(6)的方法。

(8)根据(6)或(7)所述的方法，其中分子内环化反应在碱的存在下进行。

(9)制备式(VI)的化合物或其盐的方法：

其中各符号如以下定义；

其特征在于使式(Ib)的化合物与式(V)的化合物反应：

其中R¹是氢或羟基的保护基团；R³是羧基的保护基团；

其中R⁵是氨基的保护基团；R⁶是取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的芳族碳环基；R^A1是氢或RA；R^A2是氢或RA；R^A3是氢或RA；X是O、CH₂或CHRA；RA是可移除的官能团且RA所结合的碳原子是有光学活性的；条件是R^A1、R^A2和R^A3中的一个是RA，另外两个是氢，且X是O或CH₂，或者R^A1、R^A2和R^A3是氢且X是CHRA。

(10)根据(1)至(9)任一项所述的方法，其中R^A1是RA，RA是任选保护的羧基、或甲硅烷基类型的官能团。

(11)制备式(X3)的化合物或其盐的方法：

其中各符号如以下定义，所述方法包括

步骤1：使式(X)的化合物与卤化剂反应，得到式(X1)的化合物：

其中R^1a是羟基的保护基团，除了任选取代的芳族碳环基烷基和任选取代的芳族杂环基烷基之外，

其中Z¹是卤素，且其它符号如以上定义；

步骤2：使式(X1)的化合物与氢氧根离子反应，得到式(X2)的化合物：

其中各符号如以上定义；和

步骤3：使式(X2)的化合物与氧化剂反应，得到式(X3)的化合物。

(12)根据(11)所述的方法，其中卤化剂是NBS、NCS、NIS、Br₂、Cl₂、I₂或DBDMH，且步骤1中的溶剂是乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙腈。

(13)根据(11)或(12)所述的方法，其中氧化剂是次氯酸钠。

(14)制备式(X8)的化合物或其盐的方法：

其中各符号如以下定义，所述方法包括

步骤1：使式(X4)的化合物：

其中R^1b是羟基的保护基团，

与下式的化合物反应：

其中R^B各自独立地为任选被选自取代基组E的基团取代的烷基、或任选被选自取代基组E的基团取代的芳族碳环基，或者两个R^B可以与相邻的氮原子一起形成任选被选自取代基组E的基团取代的杂环；R^D各自独立地为烷氧基或二烷基氨基；

取代基组E包括卤素，羟基，硫烷基，氨基，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫烷基，烷基甲硅烷基，任选被选自取代基组F的基团取代的芳族碳环基甲硅烷基，任选被选自取代基组F的基团取代的碳环基，任选被选自取代基组F的基团取代的杂环基，任选被选自取代基组F的基团取代的碳环基烷氧基，任选被选自取代基组F的基团取代的杂环基烷氧基，任选被选自取代基组F的基团取代的碳环基烷基硫烷基，任选被选自取代基组F的基团取代的杂环基烷基硫烷基，任选被选自取代基组F的基团取代的碳环基烷基氨基，任选被选自取代基组F的基团取代的杂环基烷基氨基，任选被选自取代基组F的基团取代的碳环基氧基，任选被选自取代基组F的基团取代的杂环基氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基羰基氨基，烷基氨基，烷基羰基氨基，烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基；

取代基组F包括卤素，羟基，氨基，氧代，硝基，烷基，卤代烷基，烷氧基和氨基的保护基团；

得到式(X6)的化合物：

其中各符号如以上定义；

步骤2：使式(X6)的化合物与氧化剂反应，得到式(X7)的化合物：

其中各符号如以上定义；和

步骤3：使式(X7)的化合物与氧化剂反应，得到式(X8)的化合物。

(15)根据(14)所述的方法，其中步骤1在碱的存在下进行。

(16)根据(14)或(15)所述的方法，其中步骤2中的所述氧化剂是高碘酸钠。

(17)制备式(V4)的化合物或其盐的方法：

其中各符号如以下定义，所述方法包括

步骤1：使式(X9)的化合物：

其中R^1c是氢或羟基的保护基团，

与下式的化合物反应：

其中R^C各自独立地为任选被选自取代基组E的基团取代的烷基、或任选被选自取代基组E的基团取代的芳族碳环基，或者两个R^C可以与相邻的氮原子一起形成任选被选自取代基组E的基团取代的杂环；R^D各自独立地为烷氧基或二烷基氨基；取代基组E如以上在(14)中所定义，

得到式(V2)的化合物：

其中波浪线表示E-构型或Z-构型或其混合物，其它符号如以上定义；

步骤2：通过使式(V2)的化合物与式(V3)的化合物反应：

其中R³是任选被选自取代基组E的基团取代的烷基、任选被选自取代基组B的基团取代的芳族碳环基烷基；Z2是氢，卤素，或任选被选自取代基组E的基团取代的烷氧基，

以使式(V2)的化合物进行分子内环化反应，得到式(V4)的化合物。

(18)根据(17)所述的方法，其中步骤1使用DMSO作为溶剂在添加剂存在下进行。

(19)根据(17)或(18)所述的方法，其中分子内环化反应在酸的存在下在无水条件下进行。

(20)制备式(V7)的化合物或其盐的方法：

其中各符号如以下定义，所述方法包括使式(V6)的化合物与羟基胺衍生物反应：

其中R¹是氢或羟基的保护基团；R^3a是氢或羧基的保护基团。

(21)制备式(V7)的化合物或其盐的方法：

其中各符号如以下定义，所述方法包括

步骤1：使式(V5)的化合物与氨反应，

其中R¹是氢或羟基的保护基团，R^3a是氢或羧基的保护基团

得到式(V6)的化合物：

其中各符号如以上定义；和

步骤2：使式(V6)的化合物与羟基胺衍生物反应，得到式(V7)的化合物。

(22)根据(20)或(21)所述的方法，其中与羟基胺衍生物的反应在碱的存在下进行。

(23)根据(20)或(21)所述的方法，其中羟基胺衍生物是羟基胺-O-磺酸或O-(2,4-二硝基苯基)羟基胺。

(24)制备式(VIIIa)或式(IXa)的化合物或其盐的方法：

所述方法包括根据(1)至(23)中任一项所述的方法。

(25)式(III)的化合物或其盐：

其中各符号如(2)中定义。

(26)式(VI)的化合物或其盐：

其中各符号如(6)中定义。

(27)式(IV)的化合物或其盐：

其中各符号如(1)中定义。

(28)下式化合物的磷酸盐、甲磺酸盐或对-氯苯甲酸盐的晶体：

(29)根据(28)所述的晶体，其为磷酸盐的晶体。

(30)根据(29)所述的晶体，其特征在于X-射线粉末衍射谱图包括在衍射角(2θ)为5.1°±0.2°，15.3°±0.2°，20.5°±0.2°，25.7°±0.2°和30.9°±0.2°处的峰。

(31)根据(29)所述的晶体，其特征在于X-射线粉末衍射谱图包括在衍射角(2θ)为5.1°±0.2°，10.2°±0.2°，15.3°±0.2°，20.5°±0.2°，21.8°±0.2°，25.7°±0.2°，30.9°±0.2°和36.3°±0.2°处的峰。

(32)根据(29)所述的晶体，其特征在于X-射线粉末衍射谱图基本上与图1所示的一致。

本发明的方法使得能够以高光学纯度生产式(VIII)或(IX)的多环吡啶酮衍生物。

本发明的特征之一在于，将碳原子用RA取代，然后将所述RA移除。

式(IV)的化合物可以通过分子内环化使用式(III)或(VI)的旋光性化合物而选择性地制备。选择性为约2至30倍。特别是，当R^A1为RA(保护的羧基)时，式(VI)的化合物可以以约10至20倍的选择性制备。

附图说明

图1是化合物26的磷酸盐的晶体的X-射线粉末衍射谱图。

具体实施方式

实施本发明的方式

以下对本说明书中所使用的各术语的含义进行说明。各术语只要没有特别事先说明，则无论是在单独使用的情况下，还是与其他术语组合使用的情况下，均以相同的含义使用。

术语“由…组成”表示仅排他性地包括指定的要素。

术语“包括”或“包含”表示包括但不限于指定的要素，即，并不排除其它要素。

术语“任选被选自取代基组A的基团取代”表示任何位置可以被选自取代基组A中的1个、2个或更多个相同或不同的基团取代。

上述同样适用于术语“任选被选自取代基组B的基团取代”、“任选被选自取代基组C的基团取代”、“任选被选自取代基组D的基团取代”、“任选被选自取代基组E的基团取代”和“任选被选自取代基组F的基团取代”。

取代基组A：卤素，氨基，烷基氨基，烷基磺酰基，芳族碳环基磺酰基，烷基亚磺酰基，芳族碳环基亚磺酰基，硝基，烷氧基，烷氧基羰基，烷基氨基甲酰基，和芳族碳环基。

取代基组B：卤素，氨基，烷基氨基，烷基磺酰基，芳族碳环基磺酰基，烷基亚磺酰基，芳族碳环基亚磺酰基，硝基，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基羰基，烷基氨基甲酰基，和芳族碳环基。

取代基组C：卤素，氨基，烷基氨基，烷氧基，芳族碳环基。

取代基组D：卤素，氨基，烷基氨基，烷基，烷氧基，和芳族碳环基。

取代基组E：卤素，羟基，硫烷基，硅烷醇，氨基，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫烷基，烷基甲硅烷基，任选被选自取代基组F的基团取代的芳族碳环基甲硅烷基，任选被选自取代基组F的基团取代的碳环基，任选被选自取代基组F的基团取代的杂环基，任选被选自取代基组F的基团取代的碳环基烷氧基，任选被选自取代基组F的基团取代的杂环基烷氧基，任选被选自取代基组F的基团取代的碳环基烷基硫烷基，任选被选自取代基组F的基团取代的杂环基烷基硫烷基，任选被选自取代基组F的基团取代的碳环基烷基氨基，任选被选自取代基组F的基团取代的杂环基烷基氨基，任选被选自取代基组F的基团取代的碳环基氧基，任选被选自取代基组F的基团取代的杂环基氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基羰基氨基，烷基氨基，烷基羰基氨基，烷基磺酰基，和烷基磺酰基氨基。

取代基组F：卤素，羟基，氨基，氧代，硝基，烷基，卤代烷基，烷氧基，和氨基的保护基团。

术语“卤素”包括氟，氯，溴或碘。氟和氯是优选的，氟是特别优选的。

术语“烷基”表示C1至C6直链或支化的烷基，并且包括C1至C4烷基、C1至C3烷基等。实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，己基，异己基等。

R⁶中的术语“取代的或未取代的烷基”不受限制，只要其允许在以下所述的通用过程中的方案5的步骤3进行即可。实例包括但不限于任选被选自取代基组A的基团取代的烷基。

术语“卤代烷基”表示取代有一个或多个上述“卤素”的上述“烷基”。实例包括三氟甲基，三氟乙基等。

术语“烷基氨基甲酰基”表示在氮原子上取代有一个或两个相同或不同的上述“烷基”的氨基甲酰基。实例包括甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基等。

术语“烷基氨基”表示在氮原子上取代有一个或两个相同或不同的上述“烷基”的氨基。实例包括甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基等。

术语“烷基甲硅烷基”表示下述基团，其中在甲硅烷基上取代一个、两个或三个两个相同或不同的上述“烷基”。实例包括甲基甲硅烷基，乙基甲硅烷基，二甲基甲硅烷基，二乙基甲硅烷基，甲基乙基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基等。

术语“碳环基”表示“芳族碳环基”或“非芳族碳环基”。

术语“碳环”表示源自上述“碳环基”的环。

术语“杂环基”表示“芳族杂环基”或“非芳族杂环基”。

术语“杂环”表示源自上述“杂环基”的环。

术语“芳族碳环基”表示单环或多环芳族烃基团。实例包括苯基，萘基，蒽基，菲基等。

“芳族碳环基”的一种优选实施方式是苯基或萘基。

R⁶中的术语“取代的或未取代的芳族碳环基”不受限制，只要其允许在以下所述的通用过程中的方案5的步骤3进行即可。实例包括但不限于，任选被选自取代基组B的基团取代的芳族碳环基。

术语“芳族碳环”表示源自上述“芳族碳环基”的环。

术语“非芳族碳环基”表示单环或多环的饱和烃基团或不饱和的非芳族烃基团。为多环的“非芳族碳环基”包括稠环基团，其中为单环或多环的非芳族碳环基与上述“芳族碳环基”的环稠合。

而且，“非芳族碳环基”的实例也包括如下的具有桥的基团或形成螺环的基团：

为单环的非芳族碳环基优选为C3至C16碳环基，更优选为C3至C12碳环基，进一步优选为C4至C8碳环基。实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环己二烯基等。

为多环的非芳族碳环基的实例包括茚满基，茚基，苊基，四氢萘基，芴基等。

术语“非芳族碳环”表示源自上述“非芳族碳环基”的环。

术语“芳族杂环基”表示芳族环基，其为单环的或多环的，包含一个或多个相同或不同的选自O、S和N的杂原子。

为多环的“芳族杂环基”包括稠环基团，其中为单环的或多环的芳族杂环基与上述“芳族碳环基”的环稠合。来自“杂环基”的自由价可以在任一环上。

为单环的芳族杂环基优选为5元至8元的，更优选为5元或6元的。5元杂环基的实例包括吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，异

唑基，

唑基，

二唑基，异噻唑基，噻唑基，噻二唑基等。6元芳族杂环基的实例包括吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等。

为双环的芳族杂环基优选为8元至10元的，更优选为9元或10元的。实例包括吲哚基，异吲哚基，吲唑基，吲哚嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，萘啶基，喹喔啉基，嘌呤基，蝶啶基，苯并咪唑基，苯并异

唑基，苯并

唑基，苯并

二唑基，苯并异噻唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，咪唑并吡啶基，三唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吡嗪并哒嗪基，

唑并吡啶基，噻唑并吡啶基等。

为三环或更多环的芳族杂环基优选为13元至15元的。实例包括咔唑基，吖啶基，呫吨基，吩噻嗪基，酚黄素基，吩

嗪基，二苯并呋喃基等。

术语“芳族杂环”表示源自上述“芳族杂环基”的环。

术语“非芳族杂环基”表示非芳族环基，其为单环的或多环的，包含一个或多个相同或不同的选自O、S和N的杂原子。为多环的“非芳族杂环基”包括上述非芳族杂环基，其为单环的或多环的，与上述“芳族碳环基”、“非芳族碳环基”和/或“芳族杂环基”的环稠合；并且也包括上述非芳族杂环基，其为单环的或多环的，与上述“芳族杂环基”的环稠合，并且自由价可以在任一环上。

而且，“非芳族杂环基”的实例包括如下的具有桥的基团或形成螺环的基团：

为单环的非芳族杂环基优选为3元至8元的，更优选为5元至6元的。3元的非芳族杂环基的实例包括硫杂环丙基(thiiranyl)，环氧乙烷基和吖丙啶基。4元的非芳族杂环基的实例包括氧杂环丁烷基和吖丁啶基。5元的非芳族杂环基的实例包括氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)，噻唑烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，四氢呋喃基，二氢噻唑基，四氢异噻唑基，二氧杂戊环基，二

茂基(dioxolyl)，硫杂环戊基等。6元的非芳族杂环基的实例包括二氧杂环己烷基，噻烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吗啉代，硫代吗啉基，硫代吗啉代，二氢吡啶基，四氢吡啶基，四氢吡喃基，二氢

嗪基，四氢吡喃基，六氢嘧啶基，二

嗪基，thiynyl，噻嗪基等。7元的非芳族杂环基的实例包括六氢氮杂

基，四氢二氮杂

基和氧杂环己烷基(oxepanyl)。

为多环的非芳族杂环基优选为8元至20元的，更优选为8元至10元的。实例包括吲哚啉基，异吲哚啉基，苯并二氢吡喃基，异苯并二氢吡喃基等。

术语“非芳族杂环”表示源自上述“非芳族杂环基”的环。

术语“羟基的保护基团”表示取代羟基的氢原子且通过一般方法脱保护以产生羟基的基团，所述一般方法例如描述于Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)。实例包括任选被选自取代基组B的基团取代的芳族碳环基烷基(例如，苄基，对-甲氧基苯基苄基)，任选被选自取代基组A的基团取代的烷基羰基(例如，乙酰基，特戊酰基，氯乙酰基)，甲酰基，任选被选自取代基组B的基团取代的芳族碳环基羰基(例如，苯甲酰基)，任选被选自取代基组A的基团取代的烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，异丁氧基羰基，苄氧基羰基，乙烯氧基羰基)，任选被选自取代基组B的基团取代的芳族碳环基氧基羰基(例如，苯氧基羰基)，任选被选自取代基组A的基团取代的烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，任选被选自取代基组B的基团取代的芳族碳环基磺酰基(例如，对甲苯磺酰基)，三烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基)，任选被选自取代基组A的基团取代的烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基，苄氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基)，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，丙烯基，苯甲酰甲基，四氢吡喃基，烷基等。

R^1a中的“羟基的保护基团，除了任选取代的芳族碳环基烷基和任选取代的芳族杂环基烷基之外”的实例包括任选被选自取代基组A的基团取代的烷基羰基，甲酰基，任选被选自取代基组B的基团取代的芳族碳环基羰基，任选被选自取代基组A的基团取代的烷氧基羰基，任选被选自取代基组B的基团取代的芳族碳环基氧基羰基，任选被选自取代基组A的基团取代的烷基磺酰基，任选被选自取代基组B的基团取代的芳族碳环基磺酰基，三烷基甲硅烷基，任选被选自取代基组A的基团取代的烷氧基烷基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，丙烯基，苯甲酰甲基，四氢吡喃基，烷基等。

术语“氨基的保护基团”表示取代氨基的氢原子且通过一般方法脱保护以产生氨基的基团，所述一般方法例如描述于Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)。实例包括三烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基，2,2,2-三氯乙氧基羰基)，任选被选自取代基组A的基团取代的烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基)，任选被选自取代基组B的基团取代的芳族碳环基氧基羰基(例如，苄氧基羰基)，芳族碳环基烷氧基羰基(例如，9-芴基甲氧基羰基)，芳族碳环基氧基羰基等。

作为R²中的“氨基的保护基团”，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁氧基羰基或苄氧基羰基是优选的。

作为R⁵中的“氨基的保护基团”，Alloc或Fmoc是优选的。

术语“羧基的保护基团”表示取代羧基的氢原子且通过一般方法脱保护以产生羧基的基团，所述一般方法例如描述于Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)。实例包括烷基(例如，甲基，乙基，叔丁基)，或任选被选自取代基组B的基团取代的芳族碳环基烷基(例如，苄基)。

术语“可由酸脱保护的保护基团”包括任选被选自取代基组A的基团取代的烷基和环，其中两个R⁴可以共同形成该环。例如，当R⁴是烷基时，-CH(OR⁴)(OR⁴)是二烷基缩醛(优选的是二甲基缩醛)，公知其作为醛的保护基团。同样，当两个R⁴可以共同形成环时，-CH(OR⁴)(OR⁴)是环状缩醛，公知其作为醛的保护基团。这些保护基团可以由酸脱保护并转化为-CHO。

术语“可移除的官能团”表示离去基团或可以转化为离去基团的官能团。实例包括任选保护的羧基，任选保护的氨基，任选保护的羟基，氯，溴，碘，或甲硅烷基类型的官能团。优选的是任选保护的羧基，更优选的是保护的羧基。

术语“任选保护的羧基”表示羧基或可以根据一般方法脱保护以产生羧基的基团，所述一般方法例如描述于Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)。优选的是任选被选自取代基组A的基团取代的烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基)。

“任选保护的羧基”可以经脱保护以成为羧基，然后将羧基移除；或者可以转化为“活化酯”，然后将“活化酯”移除。

“活化酯”的实例包括已经报告为特别是具有高解吸能力的酯的那些，具有式-C(＝O)-O-R⁹的基团，其中R⁹是下式的基团：

其中Y各自独立地为氢或卤素；R¹⁰是任选被选自取代基组A的基团取代的烷基或任选被选自取代基组B的基团取代的芳族碳环基；R¹¹是任选被选自取代基组A的基团取代的烷基或任选被选自取代基组B的基团取代的芳族碳环基。

更优选的是具有下式的基团：

其中每个符号如上定义。

“甲硅烷基类型的官能团”是可以使用的任何物质，只要其可以通过氟离子试剂移除即可。实例包括式-Si(R^A4)₃的基团，其中R^A4各自独立地为任选被选自取代基组A的基团取代的烷基或任选被选自取代基组B的基团取代的芳族碳环基。

式(IV)的化合物的实例包括：

其中“R^A1是氢或RA；R^A2是氢或RA；R^A3是氢或RA；X是O、CH₂或CHRA；RA是可移除的官能团且RA所结合的碳原子是有光学活性的；条件是R^A1、R^A2和R^A3中的一个是RA，另外两个是氢，且X是O或CH₂，或者R^A1、R^A2和R^A3是氢且X是CHRA”包括具有如下所示的化学式的化合物。

特别地，优选的是R^A1是RA，进一步优选为式(IVa)的化合物、式(IVb)的化合物、式(IVg)的化合物、或式(IVh)的化合物，最优选为式(IVa)的化合物。

在从式(III)或式(VI)的化合物获得式(IV)的化合物的以下步骤中，如果式(IV)的化合物在以虚线楔形线连接于氢的碳原子周围具有(R)-构型，式(III)或式(VI)的化合物可以在RA所连接的碳原子周围具有(R)-构型或(S)-构型，条件是在RA所连接的碳原子周围的所需立体构型应该取决于RA基团的类型、RA的位置或分子内环化反应的条件。

例如，在以虚线楔形线连接于氢的碳原子周围具有(S)-构型的式(IV)化合物可以使用在RA所连接的碳原子周围具有(R)-构型的式(III)或(VI)的化合物通过分子内环化反应获得。如果是这样，那么在以虚线楔形线连接于氢的碳原子周围具有(R)-构型的式(IV)化合物可以使用在RA所连接的碳原子周围具有(S)-构型的式(III)或(VI)的化合物通过分子内环化反应获得。

或者，在以虚线楔形线连接于氢的碳原子周围具有(S)-构型的式(IV)化合物可以使用在RA所连接的碳原子周围具有(S)-构型的式(III)或(VI)的化合物通过分子内环化反应获得。如果是这样，那么在以虚线楔形线连接于氢的碳原子周围具有(R)-构型的式(IV)的化合物可以使用在RA所连接的碳原子周围具有(R)-构型的式(III)或(VI)的化合物通过分子内环化反应获得。

这样的步骤的实例包括但不限于以下：

在各方法中对于各取代基和对于反应条件的优选实施方式如下所述。以下实施方式的可能的组合是优选的。

R¹的一种优选实施方式是苄基或烷基，且烷基是优选的。

R²的一种优选实施方式是叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁氧基羰基，或苄氧基羰基，且优选叔丁氧基羰基。

R³的一种优选实施方式是烷基或卤代烷基。

R⁴的一种优选实施方式是氢或烷基。

R⁵的一种优选实施方式是氢、Alloc或Fmoc。

R⁶的一种优选实施方式是烷基。

R⁷的一种优选实施方式是NH₂或NHBoc。

R⁸的一种优选实施方式是-CHO或-CH(OR⁴)(OR⁴)，其中R⁴是氢或烷基。

RA的一种优选实施方式是任选保护的羧基、甲硅烷基类型的官能团，且任选保护的羧基是优选的。

R^1a的一种优选实施方式是烷基。

R^1b的一种优选实施方式是苄基或烷基。

R^1c的一种优选实施方式是苄基或烷基。

R^3a的一种优选实施方式是氢。

R^B的一种优选实施方式是烷基。

R^C的一种优选实施方式是烷基。

R^D的一种优选实施方式是烷氧基或二烷基氨基。

Z1的一种优选实施方式是氯、溴或碘。

Z2的一种优选实施方式是氢、卤素或烷氧基。

本发明方法的通用过程如以下方案所表示。本申请使用的“实心楔形线”和“虚线楔形线”指示绝对构型。

在一种化合物与另一种化合物的反应中，如本申请所述，这些化合物可以为其盐或溶剂化物。此外，如下所述的反应可以“在连续步骤中”无需分离地进行。“在连续步骤中”进行包括在无需分离通过前一个步骤中的反应获得的化合物的情况下进行下一个步骤。例如，两个步骤可以在一锅中进行。

式(VIII)或式(IX)的化合物可以用作盐形式的药物。式(VIII)或(IX)的化合物的此类药学上可接受的盐的实例包括：与碱金属(例如，锂，钠，钾)、碱土金属(例如，钙，钡)、镁、过渡金属(例如，锌，铁)、氨、有机碱(例如，三甲胺，三乙胺，二环己基胺，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，葡甲胺，乙二胺，吡啶，甲基吡啶，喹啉)或氨基酸的盐；或与无机酸(例如，氢氯酸，硫酸，硝酸，碳酸，氢溴酸，磷酸，氢碘酸)、或有机酸(例如，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，柠檬酸，乳酸，酒石酸，草酸，马来酸，富马酸，扁桃酸，戊二酸，苹果酸，苯甲酸，邻苯二甲酸，抗坏血酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸)的盐；特别是与氢氯酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。这些盐可以根据常规方法形成。

各术语的含义如下。

ABCN：1,1'-偶氮双(环己烷甲腈)

acac：乙酰丙酮化物

AIBN：偶氮双(异丁腈)

Alloc：烯丙氧基羰基

AZADO：2-氮杂金刚烷-N-氧自由基

Boc：叔丁氧基羰基

COD：1,5-环辛二烯

CPME：环戊基甲基醚

DABCO：1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

dba：二亚苄基丙酮

DBDMH：1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲

DBU：二氮杂双环十一烯

DDDS：4,4’-二氯二苯基二硫醚

DMA：N,N-二甲基乙酰胺

DME：二甲氧基乙烷

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

Et₂O：乙醚

Fmoc：9-芴基甲氧基羰基

HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸盐

HF：氟化氢

HOBt：1-羟基苯并三唑

MTBE：甲基叔丁基醚

n-Hex：正己基

NaH：氢化钠

NBS：N-溴琥珀酰亚胺

NCS：N-氯琥珀酰亚胺

NIS：N-碘琥珀酰亚胺

NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮

TBABr：四丁基溴化铵

TBACl：四丁基氯化铵

TBAF：四丁基氟化铵

TBAOAc：四丁基乙酸铵

TFA：三氟乙酸

TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基

TEMPOL：4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基

THF：四氢呋喃

T3P：丙基膦酸酐(环状三聚物)

V-70：2,2'-偶氮双(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)

WSCD·HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐

方案1

其中每个符号如上定义。

步骤1

在该步骤中，式(X)的化合物与卤化剂反应，得到式(X1)的化合物。

式(X1)的化合物可以通过使式(X)的化合物与卤化剂在自由基引发剂存在下反应获得。

自由基引发剂的实例包括AIBN，ABCN，V-70，三乙基硼烷，二甲基锌等，优选为AIBN。

卤化剂的实例包括NCS，NBS，NIS，氯，溴，碘，DBDMH等，优选为NBS。反应可以按下述量进行：1.0至3.0摩尔当量，优选为1.0至2.2摩尔当量，基于式(X)的化合物。

溶剂不受限制，只要其允许该步骤有效地进行即可。实例包括乙酸乙酯，乙腈，四氯化碳，二氯甲烷，THF，DMF，DMA等。反应可以在单一溶剂中、在混合溶剂中、或不在溶剂中进行。优选的溶剂包括乙酸乙酯，乙腈和四氯化碳。

反应温度可以为但不限于约0至100℃，优选为室温至90℃。

反应时间可以为但不限于0.5至24小时，优选为1至12小时。

步骤2

在该步骤中，用氢氧根离子使式(X1)的化合物进行亲核取代，得到式(X2)的化合物。

式(X2)的化合物可以通过使式(X1)的化合物与氢氧根离子在碱的存在下反应获得。

碱的实例包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等，优选为碳酸钙。反应可以按下述量进行：1.0至10摩尔当量，优选为2.0至5.0摩尔当量，基于式(X1)的化合物。

溶剂不受限制，只要其允许该步骤有效地进行即可。实例包括乙腈，二氧杂环己烷，水，二氯甲烷，THF，DMF，DMA，DME等。反应可以在单一溶剂中、在混合溶剂中、或不在溶剂中进行。优选的溶剂包括乙腈和水的混合物，以及二氧杂环己烷和水的混合物。

反应温度可以为但不限于，室温至150℃，优选室温至100℃。

反应时间可以为但不限于0.5至24小时，优选为1至12小时。

步骤3

在该步骤中，将式(X2)的化合物氧化，得到式(X3)的化合物。

式(X3)的化合物可以通过使式(X2)的化合物与自由基引发剂和氧化剂在碱的存在下反应获得。

碱的实例包括碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钙等，优选为碳酸氢钠。反应可以按下述量进行：1.0至2.0摩尔当量，优选为1.0至1.2摩尔当量，基于式(X2)的化合物。

自由基引发剂的实例包括TEMPO，AZADO，TEMPOL等，优选为TEMPO。

氧化剂的实例包括亚氯酸钠，次氯酸钠，次氯酸叔丁基酯，NCS，间氯过苯甲酸等，优选为次氯酸钠。反应可以按下述量进行：2.0至5.0摩尔当量，优选为2.2至2.5摩尔当量，基于式(X2)的化合物。

溶剂不受限制，只要其允许该步骤有效地进行即可。实例包括乙腈，水，二氯甲烷，THF，DMF，DMA等。反应可以在单一溶剂中、在混合溶剂中、或不在溶剂中进行。优选的溶剂包括二氯甲烷和水的混合物、以及乙腈和水的混合物。

反应温度可以为但不限于约0至100℃，优选为0℃至室温。

反应时间可以为但不限于0.5至24小时，优选为1至12小时。

方案2

其中每个符号如上定义。

步骤1

在该步骤中，式(X4)的化合物通过与式(X5)或(X5')的化合物反应得到式(X6)的化合物而转化为烯胺。

式(X6)的化合物可以通过使式(X4)的化合物与式(X5)或(X5')的化合物在添加剂的存在下反应获得。

式(X5)或(X5')非化合物的实例包括DMF-二甲基缩醛，DMF-二乙基缩醛，Brederick试剂，DMF-硫酸二甲酯加合物等，优选为DMF-二甲基缩醛。反应可以按下述量进行：1.0至10摩尔当量，优选为4.0至6.0摩尔当量，基于式(X4)的化合物。

添加剂的实例包括TBAOAc，TBACl，TBABr，DBU，二氮杂双环壬烯，三甲基甘氨酸，乙酸钾等，优选为TBAOAc。反应可以按下述量进行：0.5至3.0摩尔当量，优选为1.0至1.5摩尔当量，基于式(X4)的化合物。

溶剂不受限制，只要其允许该步骤有效地进行即可。实例包括DMSO，二氯甲烷，THF，DMF，DMA等。反应可以在单一溶剂中、在混合溶剂中、或不在溶剂中进行。优选的溶剂包括DMSO和无溶剂。

反应温度可以为但不限于约室温至200℃，优选为80℃至150℃。

反应时间可以为但不限于0.5至24小时，优选为1至12小时。

步骤2

在该步骤中，将式(X6)的化合物氧化裂解，得到式(X7)的化合物。

式(X7)的化合物可以通过使式(X6)的化合物与氧化剂在酸存在或不存在下反应获得。

氧化剂的实例包括高碘酸钠，过氧化氢，间氯过氧苯甲酸，高锰酸钾等，优选为高碘酸钠。反应可以按下述量进行：1.0至3.0摩尔当量，优选为1.5至2.0摩尔当量，基于式(X6)的化合物。

酸的实例包括氯化亚铜(I)等。

溶剂不受限制，只要其允许该步骤有效地进行即可。实例包括乙腈，水，二氯甲烷，THF，DMF，DMA等。反应可以在单一溶剂中、在混合溶剂中、或不在溶剂中进行。优选的溶剂包括乙腈和水的混合物。

反应温度可以为但不限于约0至100℃，优选为0℃至室温。

反应时间可以为但不限于0.5至24小时，优选为1至12小时。

步骤3

在该步骤中，将式(X7)的化合物氧化，得到式(X8)的化合物。

式(X8)的化合物可以通过使式(X7)的化合物按方案1的步骤3中所述相同的方式反应获得。

方案3

其中每个符号如上定义。

步骤1

在该步骤中，使式(X9)的化合物与式(V1)或(V1')的化合物反应，得到式(V2)的化合物。

式(V2)的化合物可以通过使式(X9)的化合物与式(V1)或(V1')的化合物在添加剂的存在下反应获得。

式(V1)或(V1')的化合物的实例包括DMF-二甲基缩醛，DMF-二乙基缩醛，Brederick试剂，DMF-硫酸二甲酯加合物等，优选为DMF-二甲基缩醛。反应可以按下述量进行：1.0至3.0摩尔当量，优选为1.5至2.5摩尔当量，基于式(X9)的化合物。

添加剂的实例包括甲酸，乙酸，草酸，柠檬酸，三氟乙酸等，优选为乙酸。

溶剂不受限制，只要其允许该步骤有效地进行即可。实例包括甲苯，DMSO，二氯甲烷，THF，DMF，DMA，环戊基甲基醚等。反应可以在单一溶剂中、在混合溶剂中、或不在溶剂中进行。优选的溶剂包括DMSO和DMA。

反应温度可以为但不限于约0至100℃，优选为室温至80℃。

反应时间可以为但不限于0.5至48小时，优选为12至24小时。

步骤2

在该步骤中，使式(V2)的化合物与式(V3)的化合物反应，得到式(V4)的化合物。

式(V4)的化合物可以如下获得：使式(V2)的化合物与式(V3)的化合物在碱的存在下反应，然后使所得化合物在酸的存在下进行分子内环化。

式(V3)的化合物的实例包括草酸二甲酯，草酸二乙酯，草酰氯，氯草酸单甲酯，氯草酸单乙酯，优选为草酸二乙酯。反应可以按下述量进行：1.0至4.0摩尔当量，优选为2.0至3.0摩尔当量，基于式(V2)的化合物。

碱的实例包括甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，二异丙基胺基锂，六甲基二硅基叠氮化锂，六甲基二硅基叠氮化钠，六甲基二硅基叠氮化钾，DBU，DBN等，且优选为乙醇钠。

与式(V3)的化合物的反应的溶剂不受限制，只要其允许该步骤进行即可。实例包括甲苯，二氯甲烷，THF，DMF，DMA等。反应可以在单一溶剂中、在混合溶剂中、或不在溶剂中进行。优选的溶剂包括甲苯。

与式(V3)的化合物的反应的反应温度可以为但不限于，约0至100℃，优选为0℃至室温。

与式(V3)的化合物的反应的反应时间可以为但不限于，0.5至24小时，优选为1至12小时。

酸的实例包括对-甲苯磺酸，甲磺酸，三氟乙酸，对-甲苯磺酸吡啶

等，优选为对-甲苯磺酸吡啶

分子内环化反应的溶剂不受限制，只要其允许该步骤有效地进行即可。实例包括二氯甲烷，THF，DMF，DMA，1,3-二甲基-2-咪唑烷酮，N-甲基-2-吡咯烷酮等。反应可以在单一溶剂中、在混合溶剂中、或不在溶剂中进行。优选的溶剂包括DMA，DMF，1,3-二甲基-2-咪唑烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮。

分子内环化反应的反应温度可以为但不限于，约0至100℃，优选为室温至70℃。

分子内环化反应的反应时间可以为但不限于，0.5至24小时，优选为0.5至4小时。

方案4

其中每个符号如上定义。

步骤1

在该步骤中，使式(V5)的化合物与氨反应，得到式(V6)的化合物。

式(V6)的化合物可以通过使式(V5)的化合物与氨反应获得。

氨的实例包括氨水、碳酸铵和乙酸铵，优选为乙酸铵。反应可以按下述量进行：1.0至10.0摩尔当量，优选为6.0至10.0摩尔当量，基于式(V5)的化合物。

溶剂不受限制，只要其允许该步骤有效地进行即可。实例包括水，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁醇，叔戊醇，乙酸乙酯，乙腈，四氯化碳，二氯甲烷，THF，MTBE，CPME，DMF，DMA，NMP等。反应可以在单一溶剂中、在混合溶剂中、或不在溶剂中进行。优选的溶剂包括水，正丙醇，异丁醇和NMP。

反应温度可以为但不限于，通常为约0至100℃，优选为室温至90℃。

反应时间可以为但不限于，通常为0.5至24小时，优选为1至12小时。

步骤2

在该步骤中，使式(V6)的化合物与羟基胺衍生物反应，得到式(V7)的化合物。

式(V7)的化合物可以通过使式(V6)的化合物与羟基胺衍生物在碱的存在下反应获得。

羟基胺衍生物的实例包括羟基胺-O-磺酸和O-(2,4-二硝基苯基)羟基胺，优选为羟基胺-O-磺酸。反应可以在以下量进行：1.0至3.0摩尔当量，优选为2.0至2.5摩尔当量，基于式(V6)的化合物。

碱的实例包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾，氢氧化钙，DBU，四甲基胍，磷酸钾，磷酸钠等；优选为碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钾。反应可以按下述量进行：3.0至10摩尔当量，优选为5.0至8.0摩尔当量，基于式(V6)的化合物。

溶剂不受限制，只要其允许该步骤有效地进行即可。实例包括水，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁醇，叔戊醇，乙酸乙酯，乙腈，四氯化碳，二氯甲烷，THF，MTBE，CPME，DMF，DMA，NMP等。反应可以在单一溶剂中、在混合溶剂中、或不在溶剂中进行。优选的溶剂可以为水、叔戊醇等。

反应温度可以为但不限于，通常为约0至100℃，优选为室温至40℃。

方案5

其中每个符号如上定义。

步骤1

在该步骤中，使式(Ia)的化合物与式(II)的化合物反应，得到式(III)的化合物。

可以移除式(I)化合物的羧基的保护基团，得到式(Ia)的化合物。脱保护反应可以通过Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)中所述的常规方法进行。之后，使用缩合剂在碱存在下使获得的式(Ia)的化合物与式(II)的胺反应，得到式(III)的化合物。

碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙基胺。

溶剂不受限制，只要其允许该步骤有效地进行即可。实例包括二氯甲烷，THF，DMF和DMA。反应可以在单一溶剂中、在混合溶剂中、或不在溶剂中进行。优选的溶剂包括二氯甲烷。

缩合剂的实例包括二环己基碳二亚胺，羰基二咪唑，二环己基碳二亚胺-N-羟基苯并三唑，EDC，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉

氯化物，HATU和WSCD·HCl。缩合剂的用量可以为1至5摩尔当量，优选为1至2摩尔当量，基于式(Ia)的化合物。

反应温度可以为但不限于约0至100℃，优选为0℃至室温。

反应时间可以为但不限于0.5至24小时，优选为1至12小时。

以上步骤在下述条件下进行，所述条件经适当选择使得RA不应被移除且不应与另一种官能团反应。

步骤2

在该步骤中，使式(III)的化合物进行分子内环化，得到式(IV)的化合物。

例如，使式(III)的化合物在酸的存在下进行分子内环化，得到式(IV)的化合物。

溶剂不受限制，只要其允许该步骤有效地进行即可。实例包括乙腈，甲苯和THF，它们可以单独使用或组合使用。优选的溶剂包括乙腈。

酸的实例包括甲磺酸，对-甲苯磺酸，樟脑磺酸，乙酸和三氟乙酸，它们可以单独使用或组合使用。优选的酸包括甲磺酸。酸的用量可以为1至5摩尔当量，优选为1至3摩尔当量，基于式(III)的化合物。

反应温度可以为但不限于约0至100℃，优选为室温至80℃。

反应时间可以为但不限于1至24小时，优选为1至12小时。

步骤3

在该步骤中，使式(Ib)的化合物与式(V)的化合物反应以得到式(VI)的化合物。

可以移除式(I)化合物的氨基的保护基团以得到式(Ib)的化合物。脱保护反应可以通过Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)中所述的常规方法进行。之后，使所得的式(Ib)的化合物与式(V)的化合物在酸的存在下反应，得到式(VI)的化合物。

酸的实例包括：路易斯酸例如三氟化硼，四氯化锡，和氯化锌；和布朗斯特酸例如甲磺酸，对-甲苯磺酸，樟脑磺酸，乙酸和三氟乙酸。优选的酸包括三氟化硼和四氯化锡。

反应温度可以为但不限于约-80℃至室温，优选为-40至0℃。

反应时间可以为但不限于0.1至24小时，优选为0.25至2小时。

步骤4

在该步骤中，使式(VI)的化合物进行分子内环化，得到式(IV)的化合物。

可以使式(VI)的化合物在碱的存在下且如果必要时使用Pd催化剂进行分子内环化，得到式(IV)所表示的化合物。

溶剂不受限制，只要其允许该步骤有效地进行即可。实例包括乙腈、甲苯和THF，它们可以单独使用或组合使用。优选的溶剂包括THF。

碱的实例包括吗啉，哌啶和双甲酮(dimedone)，它们可以单独使用或组合使用。优选的碱包括吗啉。

Pd催化剂的实例包括四(三苯基膦)钯。

反应温度可以为但不限于约0至100℃，优选在20至50℃。

反应时间可以为但不限于0.1至24小时，优选为1至4小时。

步骤5

在该步骤中，从式(IV)的化合物移除RA基团，得到式(VII)的化合物。

步骤5-1(RA＝任选保护的羧基)

其中RA是任选保护的羧基，可以在常规脱保护条件下从式(IV)的化合物移除羧基的保护基团，以得到相应的羧酸。如果RA是羧基，则式(IV)的羧酸可以原样使用。脱保护反应可以根据Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)中所述的常规方法进行。使用光催化剂和二硫醚在光照射下在碱的存在下使羧酸反应，得到式(VII)的化合物。

溶剂不受限制，只要其允许该步骤有效地进行即可。实例包括甲醇，乙醇，水，二氯甲烷和二氯乙烷，它们可以单独使用或组合使用。优选的溶剂包括甲醇和水的混合物。

碱的实例包括2,6-二甲基吡啶，吡啶，DBU，二异丙基乙基胺，三乙胺，N-甲基咪唑，咪唑和DABCO。优选的碱包括2,6-二甲基吡啶。

光催化剂的实例包括吖啶

盐。吖啶

盐不受限制，只要其允许反应在光照射下进行即可。优选的实例包括9-均三甲苯基-10-烷基吖啶

盐和9-均三甲苯基-10-芳族碳环基吖啶

盐。优选的实例包括9-均三甲苯基-2,7-二甲基-10-甲基吖啶

盐和9-均三甲苯基-10-甲基吖啶

盐。

二硫醚是具有二硫醚基团作为官能团的化合物。实例包括二(芳族碳环基)二硫醚。优选的二硫醚包括二苯基二硫醚和4,4'-二氯二苯基二硫醚。

光的实例包括蓝色LED。

反应温度可以为但不限于约0至50℃，优选为室温。

反应时间可以为但不限于0.5至48小时，优选为1至24小时。

步骤5-2(RA＝任选保护的羧基)

羧酸可以按照与步骤5-1中所述相同的方式获得。可以使用缩合剂在碱存在下或不存在下使羧酸与N-羟基化合物等反应，得到活化酯。

碱的实例包括三乙胺，二异丙基乙基胺和DABCO。

溶剂不受限制，只要其允许步骤有效地进行即可。实例包括二氯甲烷，THF，DMF和DMA。反应可以在单一溶剂中、在混合溶剂中、或不在溶剂中进行。优选的溶剂包括二氯甲烷。

缩合剂的实例包括二环己基碳二亚胺，羰基二咪唑，二环己基碳二亚胺-N-羟基苯并三唑，EDC，WSCD·HCl，氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉

HATU和T3P；其用量可以为1至5摩尔当量，优选为1至2摩尔当量，基于化合物(IV)。

反应温度可以为但不限于约0至100℃，优选为0℃至室温。

反应时间可以为但不限于0.5至24小时，优选为1至12小时。

使用金属催化剂、配体和还原剂将所得活化酯脱羧基，得到式(VII)的化合物。

金属催化剂的实例包括镍催化剂，钯催化剂，铜催化剂，钴催化剂和铁催化剂，例如NiCl₂，NiBr₂，NiI₂，Ni(COD)₂，Ni(acac)₂，Pd₂(dba)₃，PdCl₂，Pd(OAc)₂，CuCl，CuBr，CuI，CuCl₂，CuBr₂，CuI₂，Cu(OAc)，Cu(OAc)₂，Co(acac)₂，Co(acac)₃，CoCl₂，CoBr₂，CoI₂，Fe(OAc)₂，Fe(acac)₂，Fe(acac)₃，FeCl₂，FeBr₂，FeI₂等。优选的金属催化剂包括NiCl₂·5H₂O。

配体的实例包括PPh₃、Xantphos和2,2'-联吡啶衍生物。2,2'-联吡啶衍生物不受限制，只要其允许用作联吡啶配体即可。实例包括4,4’-二甲基-[2,2’]联吡啶，4,4’-二乙基-[2,2’]联吡啶，4,4’-二壬基-[2,2’]联吡啶，4,4’-二氰基-2,2’-联吡啶，2,2’-联吡啶-4,4’-二甲酸，2,2’-联吡啶-4,4’-二甲酸二甲酯，2,2’-联吡啶-4,4’-二甲酰胺，4,4’-二(羟基甲基)-2,2’-联吡啶，4,4’-二(溴甲基)-2,2’-联吡啶，2,2’-联吡啶-4,4’-二基二(亚甲基)二膦酸四乙基酯，(E/Z)-4,4’-二苯乙烯基-2,2’-联吡啶，4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶，2,2’-联吡啶-4,4’-二甲酸二异丁基酯，4,4’-二叔丁基-2,2'-联吡啶等。优选的配体包括4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶。

溶剂不受限制，只要其允许步骤有效地进行即可。实例包括DMF，DMA，THF，异丙醇和二氯甲烷。反应可以在单一溶剂中、在混合溶剂中、或不在溶剂中进行。优选的溶剂包括DMF、THF和异丙醇的混合物。

还原剂的实例包括锌，镁，苯基硅烷，三乙基硅烷，氯硅烷及其混合物。优选的还原剂包括锌和苯基硅烷的混合物。

反应温度可以为但不限于约0至100℃，优选为室温至80℃。

反应时间可以为但不限于0.5至24小时，优选为1至12小时。

在自由基引发剂存在下或不存在下使用硫醇或其它还原剂将所得活化酯脱羧基，得到式(VII)的化合物。

硫醇是在末端具有氢化硫的化合物。实例包括任选被选自取代基组C的基团取代的烷基硫醇和任选被选自取代基组D的基团取代的芳族碳环基硫醇。优选的硫醇包括t-壬硫醇。

其它还原剂的实例包括氢化锡和三-(三甲基甲硅烷基)硅烷。

自由基引发剂的实例包括AIBN，ABCN，V-70，三乙基硼烷和二乙基锌。优选的自由基引发剂包括AIBN。

溶剂不受限制，只要其允许步骤有效地进行即可。实例包括DMF，DMA，THF，异丙醇和二氯甲烷。反应可以在单一溶剂中、在混合溶剂中、或不在溶剂中进行。优选的溶剂包括DMA。

反应温度可以为但不限于约0至100℃，优选为室温至80℃。

反应时间可以为但不限于0.5至24小时，优选为1至12小时。

步骤5-3(RA＝甲硅烷基类型的官能团)

使式(IV)的化合物与氟离子试剂反应，得到式(VII)的化合物。

氟离子试剂的实例包括TBAF，HF·吡啶，HF·三乙胺。优选的氟离子试剂包括TBAF。

溶剂不受限制，只要其允许步骤有效地进行即可。实例包括DMF，DMA，THF，二氯甲烷和乙酸乙酯。反应可以在单一溶剂中、在混合溶剂中、或不在溶剂中进行。优选的溶剂包括THF和二氯甲烷。

反应温度可以为但不限于约0至100℃，优选为0℃至室温。

反应时间可以为但不限于0.5至24小时，优选为1至12小时。

步骤5-4(1)(RA＝任选保护的氨基)

在常规脱保护条件下从式(IV)的化合物移除氨基的保护基团。将所得的胺重氮化，然后还原，得到式(VII)的化合物。

脱保护反应可以通过Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora WGreen(John Wiley&Sons)中所述的常规方法进行。

还原剂的实例包括次磷酸。

反应温度可以为但不限于约0至100℃，优选为室温至80℃。

反应时间可以为但不限于0.5至24小时，优选为1至12小时。

步骤5-4(2)(RA＝任选保护的氨基)

在常规脱保护条件下从式(IV)的化合物移除氨基的保护基团。将所得伯胺转化为异腈，然后使用还原剂在自由基引发剂存在下或不存在下将其还原，得到式(VII)的化合物。

还原剂的实例包括氢化锡，三(三甲基甲硅烷基)硅烷和硫醇。

反应温度可以为但不限于约0至100℃，优选为室温至80℃。

反应时间可以为但不限于0.5至24小时，优选为1至12小时。

步骤5-5(RA＝氯、溴或碘)

将式(IV)的化合物还原以移除RA基团，得到式(VII)的化合物。

反应条件的实例包括Pd-C/H₂，NaBH₄，LiBH₄和LAH。优选的还原条件包括Pd-C/H₂。

反应温度可以为但不限于约0至100℃，优选为0℃至室温。

反应时间可以为但不限于0.5至24小时，优选为1至12小时。

步骤5-6(RA＝任选保护的羟基)

在常规条件下从式(IV)的化合物移除羟基的保护基团。将所得化合物的羟基转化为拟卤化物，然后还原性移除，得到式(VII)的化合物。脱保护反应可以通过ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中所述的常规方法进行。

拟卤化物的实例包括甲磺酸盐，甲苯磺酸盐和三氟甲磺酸盐。优选的拟卤化物包括三氟甲磺酸盐。

反应温度可以为但不限于约0至100℃，优选为0℃至室温。

反应时间可以为但不限于0.5至24小时，优选为1至12小时。

步骤6

式(VIII)或(IX)的化合物可以根据专利文献19至21任一篇所述的方法获得。

本申请使用的“非对映异构体比率”是指如下所示的两种立体异构体之间的HPLC面积百分比或NMR峰强度的比率。

其中每个符号如上定义。

实施例

以下借助于实施例更详细地解释本发明，但本发明并不限于这些实施例。

NMR分析在400MHz使用DMSO-d₆或CDCl₃进行。

RT表示在LC/MS：液相色谱/质谱的保留时间，并在以下条件下测量。

(测量条件)

[1]柱：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)

流动速率：0.8mL/min

UV检测波长：254nm

流动相：[A]：0.1％甲酸水溶液，[B]：0.1％甲酸乙腈溶液

梯度：在3.5分钟内从5％至100％溶剂[B]的线性梯度，然后以100％溶剂[B]保持0.5分钟。

X-射线粉末衍射图的测量

在各实施例中获得的晶体的粉末X-射线衍射测量根据日本药典(JapanesePharmacopoeia)中所述的通用测试方法进行。测量条件如下。

设备：MinFlex 600RINT-TTRIII(Rigaku Corporation)

检测器：具有可变刀口的高速一维检测器(D/TecUltra 2)

检测模式：反射

光源：Cu灯

操作波长：CuKα射线

管电流：10mA，或15mA

管电压：30Kv，或40Kv

样品板：铝或玻璃

X-射线入射角(θ)：3-40°，取样宽度：0.01°，或

X-射线入射角(θ)：4-40°，取样宽度：0.02°

通常，X-射线粉末衍射中的衍射角(2θ)可以包含±0.2°范围内的误差，因此，衍射角的值应该理解为包括了±0.2°范围内的值。因此，本发明包括具有匹配±0.2°内的误差的峰值衍射角的晶体，以及具有在X-射线粉末衍射中完全匹配的峰值衍射角的晶体。

此外，数据(尤其是X-射线强度)可能由于X-射线衍射测量的条件例如将晶体装入X-射线衍射设备的加载方法和晶体的粒度显著变化。因此，即使数据不匹配峰的相对强度，也不能否认化合物的晶型的一致性。

实施例1

步骤1

在冰冷却下在氮气气氛下历时30分钟向NaH(3.96g，99mmol)在DMF(36mL)的悬浮液中逐滴加入Boc-L-丝氨酸(9.27g，45mmol)在DMF(45mL)的溶液，然后历时10分钟逐滴加入溴乙醛二甲基缩醛(10.6mL，90mmol)。历时3小时将混合物升温至室温，并将混合物搅拌5小时。将混合物倒入水(90g)中并浓缩。将水层用Et₂O洗涤，通过加入盐酸将pH调节至3.3。将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取。将水层再次用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗制化合物2(9.52g)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：5.54-5.52(br m，1H)，4.50(t，J＝5.1Hz，1H)，4.44-4.42(br m，1H)，4.01-3.99(br m，1H)，3.74(dd，J＝9.7，4.1Hz，1H)，3.55(d，J＝5.1Hz，2H)，3.39(s，6H)，1.47(s，9H)。

步骤2

在0℃在氮气气氛下向粗制化合物2(9.52g)在甲醇(33mL)的溶液中加入甲磺酸(6.32mL，97mmol)，将混合物在室温搅拌18小时。在减压下从混合物中移除溶剂，在0℃将所得残余物加入到碳酸钾的水溶液中。将混合物用氯仿(50mL)萃取五次。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压移除溶剂，得到化合物3(3.76g，40％，在2步中)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：4.48(t，J＝5.2Hz，1H)，3.80-3.70(m，5H)，3.65(t，J＝4.7Hz，1H)，3.52(d，J＝5.1Hz，2H)，3.39(s，6H)。

步骤3

在氮气气氛下向化合物4(3.00g，11.5mmol)在二氯甲烷(12mL)的溶液中加入TFA(8.88mL，13.1mmol)，将混合物在室温搅拌18小时。将混合物减压浓缩，将所得固体用用二异丙基醚和己烷(1:1)的混合溶液处理并过滤，得到脱保护的产物(1.98g)。

向所得化合物(1.98g，11.6mmol)在DMA(40mL)的溶液中加入1-碘己烷(5.15mL，35.0mmol)和DBU(5.26mL，35.0mmol)，将混合物在室温搅拌18小时。向混合物中加入1M盐酸水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到化合物5(2.42g，82％产率)。

LC/MS(ESI)：m/z＝255[M+H]⁺，RT＝1.97min

步骤4

化合物6按与WO2016/175224中所描述的相同方式获得。

步骤5

在氮气气氛下向化合物6(3.00g，8.14mmol)在乙醇(7.86mL)的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(17.8mL，35.6mmol)，将混合物在60℃搅拌6小时。向混合物中加入2M盐酸水溶液(18mL)，然后加入水。将沉淀的固体过滤并用水洗涤，得到化合物7(2.75g，95％产率)。

LC/MS(ESI)：m/z＝354[M+H]⁺，RT＝1.24min

步骤6

在0℃在氮气气氛下向化合物3(494mg，2.03mmol)和化合物7(532mg，1.50mmol)在DMF(11mL)的溶液中加入HOBt(263mg，1.95mmol)和WSCD·HCl(374mg，1.95mmol)，将混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌1小时。向混合物中加入水(20mL)，将混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)，得到化合物8(777.0mg，95％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.54(s，1H)，8.09(s，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，6.38(d，J＝7.8Hz，1H)，4.77-4.74(m，1H)，4.44(t，J＝5.1Hz，1H)，4.31-4.18(m，2H)，4.04(dd，J＝9.7，3.5Hz，1H)，3.81-3.74(m，4H)，3.51(d，J＝5.1Hz，2H)，3.36(d，J＝2.1Hz，6H)，1.75-1.60(m，2H)，1.48(s，9H)，1.42-1.25(m，6H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H)。

步骤7

在氮气气氛下向化合物8(114mg，0.21mmol)在乙腈(2.3mL)的溶液中加入水(0.46mL)和甲磺酸(0.041mL，0.63mmol)，将混合物在60℃搅拌3小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，将混合物用氯仿(10mL)萃取三次。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)，以获得化合物9(58.5mg，75％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.36(d，J＝7.7Hz，1H)，6.25(d，J＝7.7Hz，1H)，5.55(d，J＝13.4Hz，1H)，5.00-4.95(m，2H)，4.50(d，J＝11.9Hz，1H)，4.28-4.23(m，1H)，4.14(dd，J＝11.4，4.7Hz，1H)，3.99-3.84(m，2H)，3.78(s，3H)，3.25(t，J＝10.8Hz，1H)，1.78-1.70(m，2H)，1.60(s，9H)，1.40-1.25(m，6H)，0.87(t，J＝6.9Hz，3H)。

步骤8

在0℃在氮气气氛下向化合物9(100mg，0.26mmol)在甲醇(1.0mL)和THF(0.5mL)的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(0.26mL，0.53mmol)，历时4小时在搅拌下将混合物升温至室温。向混合物中加入1N盐酸水溶液(0.55mL)，将混合物用氯仿(10mL)萃取三次。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压移除溶剂，得到化合物10(85.3mg，89％产率)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.35(d，J＝12.8Hz，1H)，6.21(d，J＝7.7Hz，1H)，4.90-4.83(m，2H)，4.34(d，J＝11.9Hz，1H)，4.07(dd，J＝11.3，4.6Hz，1H)，3.95(dt，J＝21.9，7.8Hz，2H)，3.71(dd，J＝12.0，3.8Hz，1H)，3.17(t，J＝10.9Hz，1H)，1.69-1.58(m，2H)，1.39-1.23(m，6H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H)。

步骤9

在氮气气氛下向化合物10(37mg，0.10mmol)、DDDS(2.87mg，10μmol)和9-均三甲苯基-2,7-二甲基-10-甲基吖啶

盐(0.88mg，2.0μmol)的混合物中加入甲醇(1.8mL)和水(45μL，2.5mmol)。在用氮气鼓泡15分钟而进行脱气后，加入2,6-二甲基吡啶(2.3μL，20μmol)。将混合物在室温在蓝色LED照明下搅拌14小时。将混合物减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)，得到化合物11(29.4mg，92％产率)。

实施例2

步骤1

在0℃在氮气气氛下化合物10(183mg，0.50mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(163mg，1.00mmol)在二氯甲烷(1.8mL)的溶液中加入WSCD·HCl(288mg，1.50mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。向混合物中加入水(10mL)，将混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压移除溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到化合物12(203mg，80％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.90-7.79(m，4H)，7.35(d，J＝7.7Hz，1H)，6.20(d，J＝7.7Hz，1H)，5.81(d，J＝13.3Hz，1H)，5.41(d，J＝3.5Hz，1H)，5.07-5.01(m，1H)，4.74(d，J＝12.2Hz，1H)，4.28-4.17(m，3H)，3.90(dd，J＝16.1，7.1Hz，1H)，3.40(t，J＝10.8Hz，1H)，1.80-1.68(m，2H)，1.40-1.24(m，6H)，0.83(t，J＝6.9Hz，3H)。

步骤2

在氮气气氛下向化合物12(51mg，0.10mmol)和锌粉(3.27mg，50μmol)的混合物中加入THF(0.5mL)和2-丙醇(51μL)。在用氮气鼓泡15分钟而进行脱气后，加入氯化镍六水合物(2.4mg，10μmol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(5.37mg，20μmol)在DMF(0.1mL)中的溶液。向混合物中加入苯基硅烷(37μL，0.3mmol)，将混合物在60℃搅拌2小时。将混合物减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)，得到化合物11(15mg，48％产率)。

实施例3

在室温在氮气气氛下向化合物13(37.1mg，1.00mmol)(其按照实施例1的步骤1至步骤8中所述的相同方式合成)和3-羟基-4-甲基噻唑-2(3H)-硫酮(22.1mg，1.50mmol)在N-甲基吡咯烷酮(0.9mL)的溶液中加入DABCO(44.9mg，4.00mmol)和T3P(255mg，4.00mmol)，将混合物在室温搅拌2小时，得到化合物14的溶液。在氮气气氛下向混合物中加入t-壬硫醇(0.9mL，74mmol)，将混合物在55℃搅拌2小时。将混合物减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)，得到化合物15(27mg，83％产率)。

¹H-NMR(DMSO)δ：2.80-3.00(m，1H)，3.10-3.18(m，1H)，3.38-3.50(m，1H)，3.98-4.08(m，2H)，4.10-4.20(m，1H)，4.76-4.84(m，1H)，5.04-5.14(m，2H)，6.22(m，J＝7.6Hz，1H)，7.27-7.40(m，4H)，7.56-7.60(m，2H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)。

实施例4

步骤1

使化合物15(1100g，3360mmol)和7,8-二氟-6,11-二氢二苯并噻庚因-11-醇(977g，3697mmol)悬浮在50wt％的T3P在乙酸乙酯中的溶液(3208g，5041mmol)和乙酸乙酯(1.1L)中。在室温向混合物中加入甲磺酸(436mL，6721mmol)，将混合物在70℃搅拌5.5小时。在冰冷却下向混合物中加入水，将混合物在室温搅拌1小时。加入THF，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和8％碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压移除溶剂。将所得残余物溶解在THF(5.5L)中，加入碳酸钾(790g，5713mmol)。将混合物升温至50℃，逐滴加入苄基溴(240mL，2016mmol)，将混合物在60℃搅拌8.5小时。在冰冷却下向混合物中逐滴加入2mol/L盐酸水溶液，将混合物在室温搅拌10分钟并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和8％碳酸氢钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥。加入活性炭(Norit SX-2，240g)，通过Celite将混合物过滤，将滤液减压浓缩。向所得残余物中加入乙酸乙酯和己烷，将沉淀的固体过滤，得到化合物16(1019g，1776mmol，53％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.88(1H，t，J＝11.2Hz)，3.28-3.39(2H，m)，3.72(1H，d，J＝12.6Hz)，3.86(1H，d，J＝9.6Hz)，4.03(1H，d，J＝13.9Hz)，4.45(1H，d，J＝8.6Hz)，4.67(1H，d，J＝13.1Hz)，5.19-5.26(2H，m)，5.45(1H，d，J＝10.9Hz)，5.63(1H，d，J＝10.9Hz)，5.77(1H，d，J＝7.6Hz)，6.40(1H，d，J＝7.8Hz)，6.68(1H，t，J＝6.9Hz)，6.94-7.01(2H，m)，7.03-7.12(3H，m)，7.29-7.38(3H，m)，7.61(2H，d，J＝7.1Hz)。

步骤2

在室温向化合物16(1200g，2092mmol)在DMA(3.6L)的溶液中加入氯化锂(443g，10.5mol)，将混合物在80℃搅拌3小时。在冰冷却下向混合物中加入丙酮(1.2L)、0.5mol/L盐酸水溶液(6.0L)和水(2.4L)，将混合物搅拌1小时。将沉淀的固体过滤。将所得固体溶解在氯仿中，将异丙基醚加入到沉淀固体中，将其过滤，得到化合物(VIIIa)(950g，1965mmol，94％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.99(1H，dt，J＝17.5，6.8Hz)，3.47(1H，td，J＝11.9，2.5Hz)，3.60(1H，t，J＝10.6Hz)，3.81(1H，dd，J＝11.9，3.3Hz)，3.96(1H，dd，J＝11.0，2.9Hz)，4.07(1H，d，J＝13.8Hz)，4.58(1H，dd，J＝10.0，2.9Hz)，4.67(1H，dd，J＝13.5，1.9Hz)，5.26-5.30(2H，m)，5.75(1H，d，J＝7.8Hz)，6.69(1H，d，J＝7.7Hz)，6.83-6.87(1H，m)，6.99-7.04(2H，m)，7.07-7.15(3H，m)。

实施例5

步骤1

向化合物11(12.0g，24.3mmol)中加入7,8-二氟-6,11-二氢二苯并噻庚因-11-醇(8.0g，30.3mmol)、乙酸乙酯(48.7g)和环己烷(14.1g)，将混合物在25℃搅拌。加入50(w/w)％T3P在乙酸乙酯(20.91g，32.9mmol)中的溶液，然后加入甲磺酸(3.5g，36.4mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌24小时。在冷却至25℃之后，加入THF(32.0g)和水(24.0g)，然后缓慢加入24％氢氧化钠水溶液(30.8g)。将混合物静置，使有机层和水层分离。将有机层用7％氯化钠水溶液(60.0g)洗涤两次。向所得溶液中加入环己烷(9.3g)、乙酸乙酯(32.1g)和甲磺酸(2.80g，29.1mmol)的混合物。将混合物在25℃搅拌2小时，将所得的白色沉淀物过滤。将所得固体用乙酸乙酯(43.3g)洗涤并干燥，得到化合物17的甲磺酸盐(13.65g，84.6％产率)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.90(3H，t，J＝6.0Hz)，1.29-1.36(4H，m)，1.39-1.49(2H，m)，1.67-1.79(2H，m)，2.38(3H，s)，2.94(1H，br s)，3.30(1H，td，J＝11.6，2.4Hz)，3.51(1H，t，J＝10.4Hz)，3.66(1H，dd，J＝11.2，2.8Hz)，3.92-4.01(2H，m)，4.07(1H，d，J＝14.3Hz)，4.20(1H，s)，4.42-4.52(1H，m)，5.43(1H，dd，J＝14.4，2.1Hz)，5.79-5.83(2H，m)，6.81(1H，td，J＝7.6，1.2Hz)，6.96(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.09(1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.12-7.18(1H，m)，7.32(1H，d，J＝7.7Hz)，7.37-7.49(2H，m)

步骤2

向化合物17(15.0g，22.6mmol)中加入N-甲基吡咯烷酮(52.4g)，将混合物搅拌。加入氯化锂(8.6g，203.3mmol)，将混合物加热至75℃。将混合物在75℃搅拌20小时然后冷却至40℃。加入乙腈(20.0g)，然后加入水(11.6g)。在将混合物冷却至30℃并搅拌30分钟之后，缓慢加入水(142.5g)。在30℃搅拌1.5小时之后，将所得白色沉淀物过滤。将所得固体用2-丙醇(60.1g)洗涤并干燥，得到化合物(VIIIa)(9.91g，90.7％产率)。

实施例6

向化合物(VIIIa)(1.00g，2.07mmol)在DMA(5mL)的悬浮液中加入碳酸氯甲基甲基酯(0.483g，3.10mmol)、碳酸钾(0.572g，4.14mmol)和碘化钾(0.343g，2.07mmol)，将混合物在50℃搅拌6小时。向混合物中加入DMA(1mL)，将混合物搅拌6小时。将混合物冷却至室温，加入DMA(6mL)，将混合物在50℃搅拌5分钟。将混合物过滤。在冰冷却下向所得滤液中逐滴加入1mol/L盐酸水溶液(10mL)和水(4mL)，将混合物搅拌1小时。将沉淀的固体过滤并在减压下在60℃干燥3小时，得到化合物(IXa)(1.10g，1.93mmol，93％产率)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：2.91-2.98(1H，m)，3.24-3.31(1H，m)，3.44(1H，t，J＝10.4Hz)，3.69(1H，dd，J＝11.5，2.8Hz)，3.73(3H，s)，4.00(1H，dd，J＝10.8，2.9Hz)，4.06(1H，d，J＝14.3Hz)，4.40(1H，d，J＝11.8Hz)，4.45(1H，dd，J＝9.9，2.9Hz)，5.42(1H，dd，J＝14.4，1.8Hz)，5.67(1H，d，J＝6.5Hz)，5.72-5.75(3H，m)，6.83-6.87(1H，m)，7.01(1H，d，J＝6.9Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.0，1.1Hz)，7.14-7.18(1H，m)，7.23(1H，d，J＝7.8Hz)，7.37-7.44(2H，m)。

实施例7

步骤1

将叔戊醇(1195μL，10.99mmol)加入到化合物18(99.6mg，0.392mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(54.3mg，0.472mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(6.3mg，0.041mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(99.8mg，0.521mmol)中，将混合物在35℃搅拌。将反应混合物冷却至室温，加入乙酸(7.1mg，0.12mmol)、化合物19(99.2mg，0.513mmol)和二氮杂双环十一烯(155.9mg，1.024mmol)。将混合物在室温搅拌3小时40分钟。加入水(1100μL)和甲苯(500μL)以分离水层。将水(200μL)和25％氢氧化钠水溶液(20μL)加入到有机层中。将各层分离，分出水层。将所得水层合并，加入甲苯(500μL)。分出水层，将其减压浓缩，得到化合物20的水溶液。

步骤2

向化合物20的水溶液中加入乙腈(1000μL)和浓盐酸(200μL)，将混合物在45℃搅拌，然后将其在室温静置过夜。将混合物减压浓缩，加入水(500μL)、甲酸(10μL)、25％氢氧化钠水溶液(180μL)、乙腈(300μL)和甲醇(3000μL)。在减压下将混合物浓缩至约一半体积。将晶种加入到沉淀物中，将混合物进一步在减压下浓缩，将其在室温静置过夜。通过过滤收集所得固体，将其用水洗涤，得到化合物10(23.0mg，16.1％产率)。

在实施例1中制备化合物9的步骤的分子内环化反应中获得a:b＝20:1的非对映异构体比率。在实施例7中制备化合物10的步骤的分子内环化反应中获得a:b＝67:3的非对映异构体比率。

因此，本申请所述的分子内环化反应以高非对映选择性进行，使得可以高效地合成式(VII)的旋光性化合物。

实施例8

步骤1至步骤3

将苯甲醛(4.16g，38.43mmol)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(10mL)中，在约25℃搅拌下历时约30分钟逐滴加入化合物21(2.35g，38.42mmol)。将反应混合物搅拌20分钟。

将所得反应混合物用冰冷却，将叔戊醇钠(8.46g，76.82mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(10mL)加入到反应混合物中。然后加入化合物23(8.45g，49.94mmol)，将混合物在50℃搅拌13小时。

向所得反应混合物中逐滴加入硼氢化钠(2.91gm，76.92mmol)和进一步逐滴加入甲醇(19.69g，614.45mmol)。将混合物在相同温度搅拌30分钟。向混合物中缓慢加入去离子水(20mL)，然后加入20％盐酸水溶液，直到pH变为2。随后，加入乙酸异丙酯(50mL)，用20％氢氧化钠水溶液将pH调节至10，并用乙酸异丙酯(50mL)萃取。将所得有机层用20％氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将甲苯(50mL)加入到浓缩的溶液中，再次浓缩混合物，得到化合物25(4.07g，44％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.82(2H，t，J＝5.28Hz)，3.38(6H，s)，3.50(2H，d，J＝5.16Hz)，3.63(2H，t，J＝5.28Hz)，3.81(2H，s)，4.50(1H，t，J＝5.24Hz)，7.29-7.34(5H，m)

步骤4

将53.5％水润湿的5％Pd/C(3.01g)、化合物25(7.00g，29.25mmol)、THF(70mL)和乙酸(1.76g，29.25mmol)的混合物在减压下脱气，然后进行氢气置换两次。在0.3至0.2Mpa的氢气压力下将混合物在45℃搅拌4小时。将混合物过滤，用THF(30mL)洗涤四次，并浓缩，得到化合物26。

步骤5

将THF加入到所得的化合物26中，然后，在约25℃逐滴加入酸，以评价化合物是否结晶。结晶的评价结果和所得晶体的性质显示在以下表1中。

表1

磷酸盐的结晶

在约25℃向化合物26在THF(13.6mL)的溶液中缓慢加入85％磷酸(3.37g，29.25mmol)以使化合物26的磷酸盐沉淀。将所得悬浮液冷却至约5℃，然后过滤。将所得固体用THF(15mL)洗涤三次，并在减压下在约40℃干燥，得到化合物26的磷酸盐的晶体(6.57g，91％产率)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：2.86(2H，t，J＝5.62Hz)，3.29(6H，s)，3.43(2H，d，J＝5.14Hz)，3.59(2H，t，J＝5.62Hz)，4.48(1H，t，J＝5.14Hz)

以下显示了X-射线粉末衍射的2θ(°)。

表2

2θ	相对强度
		5.10	100
10.16	1
		15.32	9
20.46	28
		21.82	1
25.66	11
		30.92	5
36.26	1

如上所示，评价化合物26的结晶，得到了其磷酸盐、甲磺酸盐和对-氯苯甲酸盐的结晶。尤其是，磷酸盐的晶体无潮解性，是优良的晶体。而且，化合物26的磷酸盐的晶体使得能够避免用二氯甲烷萃取化合物，使得变得较容易处理。

步骤6

将包含化合物27(50.00g，133.55mmol)和20％氢氧化钠(80.13g，400.65mmol)在THF(100mL)中的溶液在55℃搅拌5小时。将反应混合物浓缩。将水(34.6g)和THF(50mL)加入到所得残余物中。将混合物加热至50℃，将有机层和水层分离。将水层浓缩(132.54g)。将所得浓缩物(79.52g，80.13mmol)进一步浓缩至69.11g。

在0℃将浓缩物加入到化合物26的磷酸盐(23.77g，96.16mmol)在乙腈(300mL)的悬浮液中。然后，加入1-羟基苯并三唑一水合物(2.45g，16.00mmol)、WSCD·HCl(18.43g，96.14mmol)和乙腈(540mL)，将混合物在50℃搅拌8小时。将反应混合物浓缩至144.71g，加入乙酸异丙酯(300mL)和水(60mL)，将混合物萃取。将有机层用20％氯化钠水溶液洗涤三次并浓缩。通过过滤移除不溶性物质，将所得滤液浓缩至60.46g。将乙酸异丙酯加入到浓缩物中，将混合物在22℃搅拌30分钟，得到化合物28的悬浮液。向所得悬浮液中加入正庚烷(90mL)，然后过滤，将滤液用30mL庚烷:乙酸异丙酯＝2:1(v/v)的混合溶液洗涤三次。将所得固体干燥，得到化合物28(33.61g，85％产率)。

步骤7

式(VIIIa)和式(IXa)的化合物根据WO2012/039414和WO2016/175224中所述的方法获得。

实施例9

步骤1

在氮气气氛下，将化合物29(105mg，0.5mmol)溶解在乙酸乙酯(5mL)中，加入N-溴琥珀酰亚胺(196mg，1.1mmol)和AIBN(33mg，0.2mmol)。在搅拌下将混合物加热至回流并保持7小时。在冷却至室温之后，加入乙酸乙酯(10mL)和碳酸氢钠饱和水溶液(5mL)。分离有机层，用饱和盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压移除，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝75:25至70:30)，得到化合物30(126mg，87％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.90(t，J＝7.0Hz，3H)，1.25-1.51(m，6H)，1.71-1.79(m，2H)，4.21(t，J＝6.8Hz，2H)，4.41(s，2H)，6.38(d，J＝5.8Hz，1H)，7.68(d，J＝5.6Hz，1H)。

步骤2

在氮气气氛下将化合物30(58mg，0.2mmol)溶解在乙腈(1.2mL)和水(1.2mL)的混合溶液中，然后加入碳酸钙(40mg，0.4mmol)。将混合物在85℃搅拌24小时。在将混合物冷却至室温之后，加入水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)。将有机层分离并用饱和盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝50:50)，得到化合物31(37mg，83％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.79-0.86(m，3H)，1.19-1.34(m，6H)，1.61-1.68(m，2H)，4.04(t，J＝6.8Hz，2H)，4.56(d，J＝6.1Hz，2H)，6.31(d，J＝5.6Hz，1H)，7.66(d，J＝5.6Hz，1H)。

步骤3

在氮气气氛下，将化合物31(45mg，0.2mmol)溶解在乙腈(0.9mL)和水(0.45mL)的混合溶液中，然后，加入TEMPO(1.6mg，0.01mmol)、碳酸氢钠(17mg，0.2mmol)、KBr(24mg，0.2mmol)和NaClO·5H₂O(72mg，0.44mmol)。在室温搅拌2小时之后，加入15％Na₂S₂O₃水溶液(2mL)和乙酸乙酯(10mL)。分离有机层，将其用水(5mL)和饱和盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝100:0至80:20)，得到化合物32(48mg，99％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.90(t，J＝7.1Hz，3H)，1.26-1.42(m，6H)，1.78-1.85(m，2H)，4.59(t，J＝7.0Hz，2H)，6.51(d，J＝5.6Hz，1H)，7.84(d，J＝5.8Hz，1H)

实施例10

步骤1

在氮气气氛下向化合物33(91mg，0.5mmol)在DMSO(0.5mL)的溶液中加入二甲基甲酰胺二甲缩醛(0.133mL，1.0mmol)和乙酸(9mg，0.15mmol)。将混合物在85℃搅拌24小时。在将混合物冷却至室温之后，加入乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)。将有机层分离并用饱和盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝70:30至10:90)，得到化合物34(79mg，72％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.84(s，3H)，3.10(s，3H)，4.04(s，2H)，4.60(s，2H)，5.40(d，J＝12.7Hz，1H)，7.26-7.39(m，5H)，7.71(d，J＝12.7Hz，1H)。

步骤2

向化合物34(110mg，0.5mmol)在甲苯(2.2mL)的溶液中加入草酸二甲酯(219mg，1.5mmol)和20wt％在乙醇中的乙醇钠(0.29mL，0.75mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。向混合物中加入10％氯化铵水溶液(5mL)和乙酸乙酯(10mL)。将有机层分离，用饱和盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝70:30至50:50)，得到化合物35(154mg，96％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，2.81(s，3H)，3.17(s，3H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，4.83(s，2H)，5.43(d，J＝12.4Hz，1H)，7.32-7.39(m，3H)，7.45(d，J＝7.0Hz，2H)，7.78(d，J＝12.4Hz，1H)。

步骤3

在氮气气氛下向化合物35(32mg，0.1mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(1mL)的溶液中加入对甲苯磺酸吡啶

(75mg，0.3mmol)。将混合物在60℃搅拌1小时。将水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)加入到反应混合物中。将有机层分离并用水(5mL)和饱和盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝80:20至70:30)，得到化合物36(26mg，97％产率)。

实施例11

步骤1

在氮气气氛下，在搅拌下将碳酸钾(8.22g，59.5mmol)在DMA(25mL)中的悬浮液在78℃加热。历时1小时向悬浮液中逐滴加入麦芽酚(5.00g，39.6mmol)和1-溴己烷(6.68mL，47.6mmol)在DMA(50mL)的溶液。在搅拌下将混合物在78℃搅拌3小时。在将混合物冷却至40℃之后，加入1-乙基哌嗪(1.52mL，11.9mmol)。将反应混合物加热至70℃，并在加热下搅拌1小时，然后冷却至40℃。将乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)加入到反应混合物中，将混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层分离，用0.4mol/L盐酸(20mL)洗涤两次和用5％碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发，得到化合物38(8.15g，98％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.84-0.93(m，3H)，1.29-1.45(m，6H)，1.67-1.74(m，2H)，2.32(s，3H)，4.04(t，J＝6.8Hz，2H)，6.34(d，J＝5.6Hz，1H)，7.60(d，J＝5.6Hz，1H)。

步骤2

在氮气气氛下，向化合物38的粗产物(1.00g，4.76mmol)在DMSO(5.00mL)的溶液中加入二甲基甲酰胺二甲缩醛(3.41mL，25.5mmol)、丙酸(0.076mL，1.02mmol)和三乙胺(0.424mL，3.06mmol)，在搅拌下将混合物在100℃加热19小时。在将反应混合物冷却至室温之后，加入甲苯(10mL)合10％NaCl水溶液(20mL)，将混合物用甲苯(10mL)萃取。将有机层用水(10mL)洗涤两次，加入无水硫酸钠(1.00g)和活性炭(200mg)。将混合物在室温搅拌1小时，过滤通过KC-flock，并用甲苯(30mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到化合物39(1.30g，100％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.89(t，J＝7.2Hz，3H)，1.29-1.35(m，4H)，1.41-1.48(m，2H)，1.68-1.76(m，2H)，2.94(s，6H)，4.03(t，J＝6.8Hz，2H)，5.22(d，J＝13.3Hz，1H)，6.19(d，J＝5.6Hz，1H)，7.12(d，J＝13.3Hz，1H)，7.42(d，J＝5.6Hz，1H)。

步骤3

在氮气气氛下，将高碘酸钠(32.8g，154mmol)溶解在水(122mL)和乙腈(82mL)中，在搅拌下将混合物在45℃加热。历时2小时40分钟向反应混合物中逐滴加入在乙腈(82mL)中的化合物39的粗产物(8.15g，30.7mmol)。在搅拌下将混合物在45℃加热1小时，过滤通过KC-flock，并用乙酸乙酯(200mL)洗涤。将滤液用7.7％氯化钠水溶液(106mL)、10％硫代硫酸钠水溶液(250mL)和5％碳酸氢钠水溶液(82mL)洗涤。将各水层用乙酸乙酯(82mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到化合物40(6.26g，91％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.90(t，J＝7.0Hz，3H)，1.28-1.44(m，6H)，1.72-1.80(m，2H)，4.46(t，J＝6.7Hz，2H)，6.47(d，J＝5.8Hz，1H)，7.76(d，J＝5.8Hz，1H)，10.19(s，1H)。

步骤4

在氮气气氛下在冰冷却下向化合物40的粗产物(6.88g，30.7mmol)在乙腈(73mL)的溶液中加入乙酸(2.63mL，46.1mmol)和30％过氧化氢水溶液(7.84mL，76.8mmol)。历时23分钟逐滴加入包含80％亚氯酸钠(7.64g，67.5mmol)的水溶液(73mL)，将混合物在室温搅拌2小时。将二异丙基醚(73mL)合5％碳酸氢钠水溶液(73mL)加入到反应溶液中，将混合物用5％碳酸氢钠水溶液(73mL)萃取。向水层中加入5％亚硫酸氢钠水溶液(73mL)和二异丙基醚(73mL)，将混合物用5％碳酸氢钠水溶液(73mL)萃取。将乙酸乙酯(73mL)和2mol/L盐酸(146mL)加入到所得水层中，将混合物用乙酸乙酯(73mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。加入二异丙基醚(37mL)，将混合物在室温搅拌1小时。将沉淀的固体过滤并用二异丙基醚(36mL)洗涤，得到化合物32(4.45g，60％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.89(t，J＝6.9Hz，3H)，1.31-1.41(m，7H)，1.78-1.85(m，2H)，4.58(t，J＝6.9Hz，2H)，6.51(d，J＝5.6Hz，1H)，7.84(d，J＝5.6Hz，1H)。

实施例12

步骤1

在氮气气氛下向化合物41(1.00g，4.62mmol)在DMSO(5mL)的溶液中加入二甲基甲酰胺二甲缩醛(3.10mL，23.1mmol)和N,N,N-三甲基甘氨酸(108mg，0.925mmol)。在搅拌下将混合物在100℃搅拌8小时。在将反应混合物冷却至室温之后，加入甲苯(10mL)和10％NaCl水溶液(20mL)。将混合物用甲苯(10mL)萃取。将有机层用水(10mL)洗涤两次，并减压浓缩至1.53g。将甲苯(1.5mL)加入到残余物中，将混合物在0℃搅拌15分钟。向溶液中加入二异丙基醚(30mL)，将混合物在0℃搅拌30分钟。将沉淀的固体过滤并用甲苯/二异丙基醚(1:20)的混合溶剂(21mL)洗涤，得到化合物42(987mg，79％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.83(s，6H)，5.01(d，J＝13.4Hz，1H)，5.11(s，2H)，6.22(d，J＝5.8Hz，1H)，7.03(d，J＝13.4Hz，1H)，7.29-7.35(m，3H)，7.42(d，J＝5.8Hz，1H)，7.44-7.47(m，2H)。

步骤2

在氮气气氛下在冰冷却下历时16分钟向化合物42(2.00g，7.37mmol)在乙腈(30mL)的溶液中逐滴加入高碘酸钠(3.47g，16.2mmol)的水溶液(30mL)。将反应混合物在室温搅拌5小时，过滤通过KC-flock，并用乙酸乙酯(40mL)洗涤。将水(20mL)加入到滤液中。将有机层分离并用10％硫代硫酸钠水溶液(20mL)和5％碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。将各水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝80:20至50:50)，得到化合物43(1.62g，95％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.52(s，2H)，6.50(d，J＝5.8Hz，1H)，7.33-7.40(m，5H)，7.75(d，J＝5.8Hz，1H)，9.88(s，1H)。

步骤3

在氮气气氛下向化合物43(1.78g，7.74mmol)在乙腈(18mL)的溶液中加入TEMPO(121mg，0.774mmol)和5％碳酸氢钠水溶液(10.7mL)。将反应混合物用冰冷却，历时8分钟逐滴加入5％次氯酸钠水溶液(12.4mL)。将混合物在室温搅拌2.5小时。向反应混合物中加入二异丙基醚(36mL)和5％碳酸氢钠水溶液(18mL)，将混合物用5％碳酸氢钠水溶液(18mL)萃取。向水层中加入5％亚硫酸氢钠水溶液(18mL)和二异丙基醚(36mL)，将混合物用5％碳酸氢钠水溶液(18mL)萃取。向水层中加入2mol/L盐酸(36mL)，在冰冷却下将混合物搅拌30分钟。将沉淀的固体过滤并用水洗涤(72mL)，得到化合物44(1.08g，57％产率)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.65(s，2H)，6.53(d，J＝5.8Hz，1H)，7.39-7.41(m，5H)，7.82(d，J＝5.8Hz，1H)。

因此，根据本发明的制备吡喃酮衍生物的方法可以按较为工业适用且高效的方式且在避免使用毒性试剂或极低温反应的情况下制备吡喃酮衍生物，因此其使得能够以较为工业适用和高效的方式制备具有共用骨架的化合物。

实施例13

步骤1

将水(2644mg)加入到化合物45(660.8mg，2.75mmol)和乙酸铵2120mg，27.5mmol)中，将混合物在85℃搅拌7.5小时。在室温静置过夜之后，将混合物在85℃进一步搅拌7.5小时，并使其在室温静置过夜。将反应溶液加热至60℃，在通过滗析分离反应的过程中形成不溶性物质。将不溶性物质用水(2000μL)洗涤，将洗涤溶液与反应溶液合并。将乙腈(700μL)加入到所得溶液中，通过加入浓盐酸将pH调节至2。将沉淀的固体通过过滤分离，用水洗涤，并减压干燥，得到化合物46(649.3mg，99％产率)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.87(t，J＝7.0Hz，3H)，1.25-1.31(m，4H)，1.31-1.40(m，2H)，1.58-1.66(m，2H)，4.00(t，J＝6.6Hz，2H)，6.51(br，1H)，7.70(br，1H)，12.21(br，1H)。

步骤2

将化合物46(110mg，0.460mmol)和氢氧化钾(135mg，2.41mmol)溶解在水(1480μL)和叔戊醇(110μL)的混合物中。历时2小时20分钟在室温向混合物中加入羟基胺-O-磺酸(101mg，0.894mmol)。将混合物搅拌1小时30分钟，并将其在室温静置过夜。将反应混合物在室温搅拌，加入氢氧化钾(20.3mg，0.362mmol)、水(129μL)和羟基胺-O-磺酸(10.3mg，0.0911mmol)，将混合物搅拌2小时。之后，加入羟基胺-O-磺酸(5.1mg，0.045mmol)，将混合物搅拌2.5小时。将水(330μL)加入到反应混合物中，过加入10％盐酸将pH调节至1。将所得固体通过过滤分离，用水洗涤，并减压干燥，得到化合物47(98.9mg，85％产率)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.86(t，J＝7.0Hz，3H)，1.21-1.36(m，6H)，1.51-1.58(m，2H)，3.99(t，J＝6.6Hz，2H)，6.18(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)。

如上所述，所公开的制备氨基吡啶酮衍生物的方法可以有效制备氨基吡啶酮衍生物，因此可按较为工业适用的方式高效制备具有共用局部骨架的化合物。

工业实用性

本发明用作制备具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性的取代的多环吡啶酮衍生物及其中间体的方法。

Claims

1.制备式(VII)的化合物或其盐的方法：

其中R¹是氢或羟基的保护基团；X是O或CH2；

其特征在于从式(IV)的化合物移除-RA：

2.制备式(IV)的化合物或其盐的方法：

其中各符号如以下定义；

其特征在于使式(III)的化合物进行分子内环化反应：

3.根据权利要求1所述的制备式(VII)的化合物或其盐的方法，其包括根据权利要求2所述的方法。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述分子内环化反应在酸的存在下进行。

5.制备式(III)的化合物或其盐的方法：

其中各符号如以下定义；

其特征在于使式(Ia)的化合物与式(II)的化合物反应：

6.制备式(IV)的化合物或其盐的方法：

其中各符号如以下定义；

其特征在于使式(VI)的化合物进行分子内环化反应：

7.根据权利要求1所述的制备式(VII)的化合物或其盐的方法，其包括根据权利要求6所述的方法。

8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述分子内环化反应在碱的存在下进行。

9.制备式(VI)的化合物或其盐的方法：

其中各符号如以下定义；

其特征在于使式(Ib)的化合物与式(V)的化合物反应：

其中R¹是氢或羟基的保护基团；R³是羧基的保护基团；

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中R^A1是RA，RA是任选保护的羧基、或甲硅烷基类型的官能团。

11.制备式(X3)的化合物或其盐的方法：

其中各符号如以下定义，所述方法包括

其中Z¹是卤素，其它符号如以上定义；

其中各符号如以上定义；和

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述卤化剂是NBS、NCS、NIS、Br₂、Cl₂、I₂或DBDMH，步骤1中的溶剂是乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙腈。

13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述氧化剂是次氯酸钠。

14.制备式(X8)的化合物或其盐的方法：

其中各符号如以下定义，所述方法包括

步骤1：使式(X4)的化合物

其中R^1b是羟基的保护基团，

与下式的化合物反应，

得到式(X6)的化合物：

其中各符号如以上定义；

其中各符号如以上定义；和

15.根据权利要求14所述的方法，其中步骤1在碱的存在下进行。

16.根据权利要求14或15所述的方法，其中步骤2中的所述氧化剂是高碘酸钠。

17.制备式(V4)的化合物或其盐的方法：

其中各符号如以下定义，所述方法包括

步骤1：使式(X9)的化合物

其中R^1c是氢或羟基的保护基团，

与下式的化合物反应，

其中R^C各自独立地是任选被选自取代基组E的基团取代的烷基、或任选被选自取代基组E的基团取代的芳族碳环基，或者两个R^C可以与相邻的氮原子一起形成任选被选自取代基组E的基团取代的杂环；R^D各自独立地是烷氧基或二烷基氨基；取代基组E如以上在权利要求14中所定义，

得到式(V2)的化合物：

其中波浪线表示E构型或Z构型或其混合物，其它符号如以上定义；

步骤2：通过使式(V2)的化合物与式(V3)的化合物反应：

18.根据权利要求17所述的方法，其中步骤1使用DMSO作为溶剂在添加剂存在下进行。

19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述分子内环化反应在酸的存在下在无水条件下进行。

20.制备式(V7)的化合物或其盐的方法：

其中R¹是氢或羟基的保护基团；R^3a是氢或羧基的保护基团。

21.制备式(V7)的化合物或其盐的方法：

其中各符号如以下定义，所述方法包括

步骤1：使式(V5)的化合物与氨反应，

其中R¹是氢或羟基的保护基团，R^3a是氢或羧基的保护基团

得到式(V6)的化合物：

其中各符号如以上定义；和

22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述与羟基胺衍生物的反应在碱的存在下进行。

23.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述羟基胺衍生物是羟基胺-O-磺酸或O-(2,4-二硝基苯基)羟基胺。

24.制备式(VIIIa)或式(IXa)的化合物或其盐的方法：

其包括根据权利要求1至23中任一项所述的方法。

25.式(III)的化合物或其盐：

其中各符号如权利要求2中所定义。

26.式(VI)的化合物或其盐：

其中各符号如权利要求6中所定义。

27.式(IV)的化合物或其盐：

其中各符号如权利要求1中所定义。

28.下式化合物的磷酸盐、甲磺酸盐或对-氯苯甲酸盐的晶体：

29.根据权利要求28所述的晶体，其为所述磷酸盐的晶体。

30.根据权利要求29所述的晶体，其特征在于X-射线粉末衍射谱图包括在衍射角(2θ)为5.1°±0.2°，15.3°±0.2°，20.5°±0.2°，25.7°±0.2°和30.9°±0.2°处的峰。

31.根据权利要求29所述的晶体，其特征在于X-射线粉末衍射谱图包括在衍射角(2θ)为5.1°±0.2°，10.2°±0.2°，15.3°±0.2°，20.5°±0.2°，21.8°±0.2°，25.7°±0.2°，30.9°±0.2°和36.3°±0.2°处的峰。

32.根据权利要求29所述的晶体，其特征在于X-射线粉末衍射谱图基本上与图1所示的一致。