WO2015182381A1 - 細胞判定装置および方法並びにプログラム - Google Patents

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WO2015182381A1
WO2015182381A1 PCT/JP2015/063711 JP2015063711W WO2015182381A1 WO 2015182381 A1 WO2015182381 A1 WO 2015182381A1 JP 2015063711 W JP2015063711 W JP 2015063711W WO 2015182381 A1 WO2015182381 A1 WO 2015182381A1
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cell
information
determination
cells
growth rate
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PCT/JP2015/063711
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兼太 松原
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富士フイルム株式会社
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C12M41/46—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of cellular or enzymatic activity or functionality, e.g. cell viability
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
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    • C12M1/34—Measuring or testing with condition measuring or sensing means, e.g. colony counters
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    • G06T—IMAGE DATA PROCESSING OR GENERATION, IN GENERAL
    • G06T2207/00—Indexing scheme for image analysis or image enhancement
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    • G06T2207/30242—Counting objects in image
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    • G06V20/60—Type of objects
    • G06V20/69—Microscopic objects, e.g. biological cells or cellular parts

Definitions

  • the present invention relates to a cell determination apparatus, method, and program for determining a state of a cell based on a plurality of images obtained by imaging the cell in time series.
  • Stem cells such as ES cells and iPS cells have the ability to differentiate into cells of various tissues, and are attracting attention as being applicable for regenerative medicine, drug development, disease elucidation, and the like.
  • Stem cells are seeded on a scaffold (culture bed) in a culture vessel set in a cell culture device, and are grown on the scaffold as a nutrient (culture medium), and the proliferated stem cells are repeatedly densely coupled. Grows as a stem cell colony.
  • stem cells that have once differentiated into a specific tissue are extremely difficult to change and grow to another tissue during the process, so a sufficient number of stem cells remain undifferentiated. It is important from the viewpoint of productivity to proliferate the stem cells until they are differentiated into cells of the target tissue in the subsequent process.
  • stem cell colony only the highly undifferentiated region of the stem cell colony may be cut out and transplanted to another culture container, and passaged. In this passage, it is necessary to extract only undifferentiated stem cells. is there. That is, in culturing stem cells, it is necessary to appropriately determine whether stem cells are differentiated or undifferentiated.
  • cancer cells taken out from the human body are cultured and the malignancy of the cancer cells is determined. Determining the malignancy of cancer cells is important in determining the patient's cancer treatment policy. That is, it is important to appropriately determine the malignancy of cancer cells.
  • the determination of the state of cells such as the above-mentioned state related to differentiation / undifferentiation of stem cells and the malignancy of cancer cells can be performed by visual observation of a culture expert or cell colony or This was done by automatically determining the shape of individual cells.
  • the judgment may vary depending on the skill level of the observer.
  • the portion indicated by the arrow A can be determined to be highly undifferentiated from the density and shape of the cells, and is indicated by the arrow C. It can be determined that the portion is highly differentiated.
  • the portion indicated by the arrow B the density and shape cannot be clearly distinguished, and it may not be possible to make an appropriate state determination.
  • Patent Document 1 proposes a method of calculating the amount of cell movement based on a plurality of images obtained by imaging cells in time series, and determining the degree of differentiation of the cell from the stem cell based on the amount of movement. Yes.
  • the cell state is determined only by the amount of cell movement as described in Patent Document 1, there is a risk of erroneous determination. For example, there are cases where undifferentiated cells and differentiated cells are mixed. Generally, it is considered that differentiation increases as the amount of cell movement increases. However, when determining the degree of differentiation from the average amount of cell movement, if there are a small number of differentiated cells with extremely large amounts of movement, it may be determined that the degree of differentiation is advanced even though most are undifferentiated cells. There are cases where the degree of differentiation cannot be properly determined.
  • an object of the present invention is to provide a cell determination device, method, and program capable of determining a state of a cell more objectively and with high accuracy.
  • the cell determination device of the present invention includes a cell information acquisition unit that acquires information on a cell growth rate and information on a movement distance per unit time based on a plurality of images obtained by imaging cells in time series, and a growth rate And a determination unit that determines the state of the cell based on the information on the movement distance and the information on the movement distance.
  • the determination unit may determine the degree of differentiation or malignancy of the cells.
  • the cell information acquisition unit may acquire the area increase rate of the cell colony as information on the growth rate.
  • the determination unit may determine the degree of differentiation or malignancy of the cell based on the area increase rate.
  • the cell information acquisition unit may acquire the growth rate of individual cells in the cell colony as information on the growth rate.
  • the determination unit may determine the degree of differentiation or malignancy of cells based on the growth rate of individual cells.
  • the cell information acquisition unit may acquire the movement distance of each individual cell in the cell colony as information on the movement distance.
  • the determination unit may determine the degree of differentiation or malignancy of the cells based on the distance moved by each cell.
  • the cell determination device of the present invention may include a maturity information acquisition unit that acquires information regarding the maturity level of the cell, and the determination unit changes a threshold value for determination according to the information regarding the maturity level. May be.
  • the cell determination device of the present invention may include a maturity information acquisition unit that acquires information related to the maturity level of the cell. The determination may be made by weighting the information related to the distance.
  • the information on the maturity level may be information on the culture period.
  • the cell determination device of the present invention may include a position information acquisition unit that acquires position information in a colony of cells, and the determination unit changes a threshold for determination according to the position information. May be.
  • the cell determination device of the present invention may include a position information acquisition unit that acquires position information in a colony of cells, and the determination unit includes information on a growth rate and a moving distance according to the position information. The determination may be made by weighting the information regarding.
  • the cell determination device of the present invention may include a type information acquisition unit that acquires cell type information, and the determination unit may change a threshold value for determination according to the type information.
  • the cell determination device of the present invention may include a type information acquisition unit that acquires cell type information.
  • the determination unit may respond to the information related to the growth rate and the information related to the movement distance according to the type information. The determination may be made by weighting.
  • the cell determination device of the present invention may include an imaging control unit that controls imaging conditions for a plurality of images, and the imaging control unit determines imaging conditions for the next time and later according to the determination result in the determination unit. It may be changed.
  • the cell determination device of the present invention may further include a type information acquisition unit that acquires cell type information and an imaging control unit that controls imaging conditions of a plurality of images.
  • the imaging intervals of a plurality of images may be changed according to the type information.
  • the cell determination device of the present invention may include a maturity information acquisition unit that acquires information about cell maturity, and an imaging control unit that controls imaging conditions of a plurality of images.
  • the imaging intervals of a plurality of images may be changed according to information on the maturity level of the cells.
  • the cell determination method of the present invention based on a plurality of images obtained by imaging cells in time series, acquires information on the proliferation rate of cells and information on the movement distance of the cells per unit time, It is characterized in that the state of the cell is determined based on information on the growth rate and information on the movement distance.
  • the cell determination program of the present invention includes a cell information acquisition unit that acquires information on a cell growth rate and information on a cell movement distance per unit time based on a plurality of images obtained by imaging cells in time series. And a function of a determination unit that determines a state of a cell based on information on a growth rate and information on a movement distance.
  • the cell determination device, method and program of the present invention based on a plurality of images obtained by imaging cells in time series, information on cell growth rate and information on cell movement distance per unit time are obtained, Since the state of the cell is determined based on both the information on the growth rate and the information on the movement distance, it is possible to prevent the erroneous determination as in the case of determining only by the amount of cell movement as described above.
  • the state of the cells can be determined more objectively and with high accuracy.
  • the block diagram which shows schematic structure of the stem cell culture observation system using one Embodiment of the cell determination apparatus of this invention
  • Diagram showing an example of cell observation area Flowchart for explaining a method for determining the degree of differentiation of stem cells
  • the block diagram which shows schematic structure of the stem cell culture observation system using other embodiment of the cell determination apparatus of this invention.
  • FIG. 1 is a block diagram showing a schematic configuration of a cell culture observation system.
  • the cell culture observation system includes a cell culture device 1, a photographing device 2, a cell determination device 3, a display 4, and an input device 5, as shown in FIG.
  • the cell culture device 1 is a device for culturing cells.
  • Examples of cells to be cultured include stem cells such as iPS cells and ES cells, cells such as nerves, skin and myocardium induced to differentiate from stem cells, and cancer cells.
  • stem cells such as iPS cells and ES cells
  • cells such as nerves, skin and myocardium induced to differentiate from stem cells, and cancer cells.
  • the cell culture device 1 includes a stage 10, a transport unit 11, and a control unit 12.
  • the stage 10 is provided with a culture container to be photographed by the photographing apparatus 2.
  • the transport unit 11 selects a culture container to be imaged from among a plurality of culture containers accommodated at a predetermined position in the cell culture apparatus 1, and transports the selected culture container to the stage 10.
  • the control unit 12 controls the entire cell culture device 1 and controls environmental conditions such as temperature, humidity, and CO 2 concentration in the cell culture device 1 in addition to the operations of the stage 10 and the transport unit 11 described above.
  • the temperature, the configuration for adjusting the humidity and CO 2 concentration can be a known configuration.
  • the imaging device 2 captures images of cells in a culture vessel installed on the stage 10 in time series.
  • the imaging device 2 includes an optical system 20 for imaging and acquiring an image of a cell, an imaging element 21 that photoelectrically converts an image imaged by the optical system 20 and outputs the image signal, an optical system 20, And a control unit 22 that controls the image sensor 21.
  • CMOS Complementary Metal-Oxide Semiconductor
  • CCD charge-coupled device
  • the control unit 22 controls the entire photographing apparatus 2.
  • the control unit 22 controls the imaging interval of images captured in time series.
  • the frame rate of the imaging device 21 may be controlled.
  • the cell determination device 3 is obtained by installing an embodiment of the cell determination program of the present invention on a computer.
  • the cell determination device 3 includes a central processing unit, a semiconductor memory, a hard disk, and the like, and one embodiment of the cell determination program of the present invention is installed on the hard disk. Then, when the cell determination program is executed by the control unit 34 having the central processing unit, the observation image acquisition unit 30, the cell information acquisition unit 31, the determination unit 32, and the display control unit 33 as shown in FIG. 1 operate. To do.
  • the observation image acquisition unit 30 acquires and stores a plurality of observation images picked up in time series by the photographing apparatus 2.
  • the observation image acquisition unit 30 outputs the acquired observation image to the cell information acquisition unit 31 and the display control unit 33.
  • the cell information acquisition unit 31 acquires at least one of information on the cell growth rate and information on the movement distance of the cell per unit time based on a plurality of observation images taken in time series.
  • the number of cells per unit area included in observation images taken at different times is counted, and the increase in the number of cells and the imaging interval are counted.
  • the growth rate may be calculated based on the above.
  • the number of cells in the cell colony included in the observation images taken at different times may be counted, and the proliferation rate may be calculated based on the increase in the number of cells and the imaging interval. .
  • the areas of cell colonies included in observation images taken at different times are calculated, and the area increase rate is used as information on the growth rate. You may get it.
  • an individual cell included in an observation image or a cell colony in the observation image is detected, and the average value, maximum value, or A statistical value such as a minimum value may be calculated.
  • individual cells may be detected by detecting the edge of the cell and using pattern matching, etc., or by detecting the nucleus or nucleolus in the cell.
  • Cells may be detected, and other known methods can be used.
  • the determination unit 32 determines the state of the cell in the observation image based on the information on the cell growth rate acquired by the cell information acquisition unit 31 and the information on the movement distance.
  • the determination unit 32 determines the degree of cell differentiation, malignancy, cancer cell type, and the like as the cell state.
  • the degree of differentiation the undifferentiated state or the differentiated state may be determined, or the degree of differentiation may be classified into a plurality of stages to determine which stage.
  • the malignancy for example, it may be determined whether the malignancy is low, medium or high.
  • a kind of cancer cell it is determined whether it is a proliferative cancer cell or a metastatic cancer cell. Note that the determination result in the determination unit 32 is output to the display control unit 33. A specific determination method in the determination unit 32 based on the information on the cell growth rate and the information on the movement distance will be described in detail later.
  • the display control unit 33 displays the observation image acquired by the observation image acquisition unit 30 on the display 4 or displays the determination result in the determination unit 32 on the display 4. In addition, the display control unit 33 may display not only the determination result but also information on cell proliferation used for the determination and information on the movement distance on the display 4.
  • the control unit 34 controls the entire cell determination device 3.
  • the control unit 34 of the present embodiment is configured so that the imaging interval of observation images from the next time is changed according to the determination result in the determination unit 32.
  • a control signal is output to the control unit 22 of the photographing apparatus 2.
  • the control unit 34 corresponds to an imaging control unit.
  • the input device 5 includes a mouse and a keyboard, and accepts various setting inputs by the user.
  • the culture to be photographed is selected from the plurality of accommodated culture containers by the transport unit 11, and the selected culture container is placed on the stage 10 (S1).
  • the observation image of the observation region including the stem cell in the culture vessel is taken in time series by the phase contrast microscope or the differential interference microscope of the imaging device 2 (S2). Specifically, a rectangular observation region of 10 cm ⁇ 10 cm as shown in FIG. 3 is photographed with 40 shots ⁇ 40 shots with a phase contrast microscope to obtain one observation image.
  • the observation image captured in time series by the imaging device 2 is output to the cell determination device 3 and acquired by the observation image acquisition unit 30 of the cell determination device 3 (S3).
  • the plurality of observation images acquired by the observation image acquisition unit 30 are output to the cell information acquisition unit 31.
  • the cell information acquisition unit 31 acquires information on the cell growth rate and information on the movement distance as described above based on the input observation images (S4).
  • the determination unit 32 determines the degree of differentiation and malignancy of the cells in the observation image based on these pieces of information (S5).
  • the determination result in the determination unit 32 is output to the display control unit 33.
  • the display control unit 33 causes the display 4 to display the input determination result and the observation image to be determined. (S6).
  • the following determination method is based on the viewpoint that undifferentiated cells have a high growth rate and a short moving distance, and differentiated cells have a low growth rate and a long moving distance.
  • the determination unit 32 determines whether or not the cell growth rate is equal to or higher than a preset threshold (S10). If the cell growth rate is greater than or equal to the threshold (S10, YES), it is next determined whether or not the cell movement distance is less than or equal to the threshold (S12). If it is determined that the moving distance of the cell is equal to or less than the threshold (S12, YES), it is determined that the undifferentiated property of the cell is high (S14).
  • S10 a preset threshold
  • the threshold value determination of the growth rate for example, it may be determined whether or not the cell is split once or more per day. Moreover, when acquiring the area increase rate mentioned above as information relevant to the growth rate, it may be determined, for example, whether or not the area has doubled or more in one day. Further, as the threshold value of the moving distance, it may be determined whether or not the statistical value of the moving distance per day is 50 ⁇ m to 1000 ⁇ m or less.
  • the degree of differentiation is determined to be medium. (S20, S22).
  • more accurate determination can be performed by determining the degree of differentiation using both the information on the cell growth rate and the information on the movement distance.
  • the determination unit 32 determines whether or not the cell growth rate is equal to or higher than a preset threshold value (S30). If the cell growth rate is greater than or equal to the threshold (S30, YES), it is next determined whether or not the cell movement distance is less than or equal to the threshold (S32). If it is determined that the cell movement distance is greater than the threshold (S32, NO), it is determined that the malignancy is high because the metastasis is high and the proliferation is progressing (S42).
  • the cell growth rate is determined to be greater than or equal to the threshold value in S30 (YES), and if the cell movement distance is determined to be less than or equal to the threshold value in S32 (YES), it is estimated as a general proliferative cancer cell. It is determined that the malignancy is moderate (S34).
  • the cell growth rate is determined to be less than the threshold value in S30 (NO) and the cell movement distance is determined to be greater than the threshold value in S36 (NO), it is estimated that the cancer is metastatic.
  • the degree is determined as medium or high (S38). Note that the medium-high level means that the malignancy is higher than the medium level determined in S34.
  • the cell growth rate is determined to be less than the threshold value in S30 (NO) and the cell movement distance is determined to be less than or equal to the threshold value in S36 (YES), whether the cell is dead or in a state prior to division, Alternatively, since it can be estimated that the growth is inhibited by a drug or the like, it is determined that the malignancy is low (S40).
  • more accurate determination can be performed by determining the malignancy using both the information on the cell growth rate and the information on the movement distance.
  • a cancer cell having a high growth rate and a short moving distance is highly likely to be a proliferative cancer cell, and has a low growth rate (for example, it divides once).
  • the determination unit 32 determines whether or not the cell growth rate is equal to or higher than a preset threshold value (for example, splits once or more per day) (S50). If the cell growth rate is equal to or greater than the threshold value (S50, YES), it is next determined whether or not the cell movement distance is equal to or less than the threshold value (for example, 0.1 mm / day or less) (S52). And when it determines with the movement distance of a cell being below a threshold value (S52, YES), it determines with a cancer cell being a proliferative cancer cell (S54).
  • a preset threshold value for example, splits once or more per day
  • the cancer cell is a metastatic proliferative cancer cell. Determine (S62).
  • the cancer cell is determined to be a metastatic cancer cell. (S58).
  • more accurate determination can be performed by determining the type of cancer cell using both the information regarding the proliferation rate of the cell and the information regarding the movement distance.
  • the determination unit 32 determines the degree of differentiation and malignancy by determining the threshold value for the information related to the cell growth rate and the information related to the movement distance. However, the threshold value used for this determination is changed. You may make it do.
  • a maturity level information acquisition unit 35 that acquires information about the maturity level of the imaging target cell is provided, and the threshold value is changed based on the information about the maturity level. Good.
  • information on the maturity for example, there is information on a cell culture period.
  • the culture period information may be set and input by the user using the input device 5, or the time after the cells are seeded on the culture plate may be measured by providing a timer or the like.
  • the information regarding the maturity is not limited to the culture period, and for example, the size of the cell colony may be acquired, that is, any information may be used as long as it changes according to the maturity of the cell.
  • the threshold value is determined that the undifferentiation is high when the information about the growth rate is equal to or greater than the threshold value, and the differentiation property is high when the information is smaller than the threshold value. In such a case, the threshold may be increased as the culture period is longer.
  • the threshold value corresponding to the information related to the maturity level may be obtained by providing the determination unit 32 with a table in which the information related to the maturity level and the threshold value are associated with each other.
  • the threshold value is determined for the information on the growth rate and the information on the movement distance to determine the degree of differentiation and malignancy. Weighting is performed for each result of threshold determination of information and weighted calculation is performed. The calculation result is acquired as an evaluation value, and the degree of differentiation or malignancy is determined based on the evaluation value. Good.
  • the evaluation result is “2” when the information is equal to or higher than the threshold, and the evaluation result is “1” when the information is less than the threshold.
  • the evaluation result is “1” when the value is equal to or greater than the threshold, and the evaluation result is “2” when the information is less than the threshold.
  • the evaluation result of the information related to the growth rate and the evaluation result of the information related to the movement distance may be obtained as a final evaluation value by performing weighting calculation. Then, it suffices to determine the degree of differentiation or malignancy based on the magnitude of the evaluation, and when the evaluation result is set as described above, it may be determined that the greater the evaluation value, the higher the undifferentiation. .
  • the weighting may be changed according to the information on the maturity level described above.
  • the longer the culture period the larger the ratio of the weighting factor to the evaluation result of the information about the movement distance relative to the weighting factor to the evaluation result of the information about the growth rate may be changed.
  • the ratio of the weighting coefficient to the evaluation result of the information about the moving distance with respect to the weighting coefficient to the evaluation result of the information about the growth rate may be changed to be smaller.
  • a position information acquisition unit 36 for acquiring position information in the cell colony of the cell to be determined may be provided, and the threshold value may be changed based on this position information.
  • the position information may be set and input by the user using the input device 5, for example.
  • the threshold value of the information on the growth rate based on the position information of the cell to be determined in the cell colony
  • undifferentiation is high when the information on the growth rate is equal to or higher than the threshold value
  • differentiation is performed when the information is lower than the threshold value.
  • the threshold value when the position information of the cell to be determined is the peripheral part of the cell colony should be made smaller than the threshold value when it is the central part of the cell colony. That's fine.
  • the threshold value corresponding to the position information of the determination target cell may be obtained by providing the determination unit 32 with a table in which the position information and the threshold value are associated with each other and referring to this table.
  • the weight when the evaluation value is obtained by weighting the evaluation result of the information regarding the growth rate and the evaluation result of the information regarding the movement distance, the weight may be changed according to the position information described above. .
  • the case where the position information is the peripheral part of the cell colony is more related to the moving distance with respect to the weighting coefficient to the evaluation result of the information regarding the growth rate than the case where the position information is the central part of the cell colony. What is necessary is just to make it change so that the ratio of the weighting coefficient to the evaluation result of information may become large.
  • the evaluation of the information about the movement distance with respect to the weighting factor to the evaluation result of the information about the growth rate is more effective than the case where the position information is the central part of the cell colony. You may make it change so that the ratio of the weighting coefficient to a result may become small.
  • a type information acquisition unit 37 that acquires information indicating the type of cell to be determined may be provided, and the threshold value may be changed based on this type information.
  • the type information may be set and input by the user using the input device 5, for example.
  • the threshold value when the cell to be determined is a cell with a relatively high growth rate may be set larger than the threshold value when the cell with a relatively low growth rate.
  • a table in which information indicating the cell type is associated with the threshold value is provided for the determination unit 32, and the table is obtained by referring to this table. That's fine.
  • the weighting is changed according to the information indicating the cell type described above. It may be.
  • the weighting coefficient for the evaluation result of the information regarding the growth rate and the weighting coefficient for the evaluation result of the information regarding the movement distance are the same.
  • the cell to be determined is a cardiomyocyte after differentiation induction, the cardiomyocyte does not divide, so the weighting coefficient for the evaluation result of the information on the growth rate is set to 0 (zero), and the evaluation result of the information on the movement distance is displayed.
  • the weighting coefficient may be set to a predetermined value.
  • the degree of differentiation can be determined with higher accuracy by changing the weighting coefficient in accordance with the characteristics of the cell to be determined.
  • the above is an example of a specific determination method in the determination unit 32 of the cell determination device 3.
  • the cell culture observation system of the said embodiment acquires the several observation image imaged in time series as mentioned above, it may be made to change the imaging interval at the time of acquiring this several observation image. Good.
  • the imaging interval is controlled by the control unit 22 of the imaging device 2 based on the control signal from the control unit 34 of the cell determination device 3 as described above.
  • the next and subsequent imaging intervals may be changed according to the determination result in the determination unit 32 of the cell determination device 3.
  • the determination unit 32 determines the degree of differentiation of the stem cell
  • the determination unit 32 determines that the degree of undifferentiation is high or the degree of differentiation is medium
  • the imaging interval according to the cell cycle of the stem cell is used. Since it is good, it may be a long imaging interval on the order of several hours.
  • the order is several ms in accordance with the growth rate of the nerve axon or the heartbeat. You may make it change to a short imaging interval.
  • the imaging interval may be changed, and after the time when it is determined that the differentiation is high, it may be changed to a low magnification.
  • the optical magnification of the observation image is also controlled by the control unit 22 of the imaging device 2 based on the control signal from the control unit 34 of the cell determination device 3 as described above.
  • the imaging interval may be changed according to the cell type acquired by the type information acquisition unit 37 described above. For example, when the determination unit 32 determines the degree of differentiation of a stem cell or the malignancy of a cancer cell, the imaging interval may be shortened as the stem cell or the cancer cell has a relatively high growth rate. Good.
  • the imaging interval may be changed according to the information on the maturity acquired by the maturity information acquisition unit 35 described above.
  • the determination unit 32 determines the degree of differentiation of stem cells and the malignancy of cancer cells
  • the imaging interval may be changed according to the culture period. For example, the longer the culture period, the longer the imaging interval. Conversely, the longer the culture period, the shorter the imaging interval. Whether the imaging interval is lengthened or shortened according to the culture period may be automatically determined based on the cell type and determination content, or may be set and input by the user using the input device 5. It may be.

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Abstract

より客観的および高精度に細胞の状態を判定することができる細胞判定装置および方法並びにプログラムを提供する。時系列に細胞を撮像した複数の画像に基づいて、細胞の増殖速度に関する情報および細胞の単位時間当たりの移動距離に関する情報を取得する細胞情報取得部３１と、増殖速度に関する情報および移動距離に関する情報に基づいて、細胞の状態を判定する判定部３２を備える。

Description

細胞判定装置および方法並びにプログラム
　本発明は、細胞を時系列に撮像した複数の画像に基づいて、その細胞の状態を判定する細胞判定装置および方法並びにプログラムに関するものである。
　ＥＳ細胞やｉＰＳ細胞などの幹細胞は、種々の組織の細胞に分化する能力を備えたものであり、再生医療、薬の開発、病気の解明などにおいて応用が可能なものとして注目されている。
　幹細胞は、細胞培養装置内に設定された培養容器内の足場材（培養床）に播種され、足場材上において培地（培養液）を養分として増殖し、増殖した幹細胞同士が密集結合を繰り返しながら幹細胞コロニーとして成長する。
　この幹細胞の成長過程においては、一旦特定の組織に分化を開始した幹細胞は、途中で別の組織に変化・成長させることが極めて困難となることから、未分化状態を保持させたまま十分な数まで幹細胞を増殖させ、その後の過程で目的の組織の細胞に分化させることは、生産性の観点で重要である。
　また、幹細胞コロニーの未分化性の高い領域のみを切り出して別の培養容器に移植し、継代を行うことがあるが、この継代の際には、未分化の幹細胞のみを抽出する必要がある。すなわち、幹細胞の培養に際しては、幹細胞の分化・未分化を適切に判定する必要がある。
　また、細胞の状態判定に関連するものとして、人体から取り出したがん細胞を培養し、そのがん細胞の悪性度を判定することが行われている。がん細胞の悪性度の判定は、患者のがん治療の方針の決定に重要なことである。すなわち、がん細胞の悪性度を適切に判定することが重要である。
特開２０１３－３９１１３号公報
　ここで、上述したような幹細胞の分化・未分化に係る状態やがん細胞の悪性度などの細胞の状態の判定は、培養熟練者の目視観察や、細胞の静止画に基づいて細胞コロニーや個々の細胞の形状を自動判定することによって行われていた。
　しかしながら、目視観察では観察者の熟練度によって判定にばらつきが生じてしまう場合がある。また、静止画による自動判定では、たとえば図８に示すような静止画の場合、矢印Ａで示される部分については細胞の密集度や形状から未分化性が高いと判定でき、矢印Ｃで示される部分については分化性が高いと判定することができる。しかし、矢印Ｂで示される部分は密集度や形状を明確に区別することできず、適切な状態判定を行うことができない場合がある。
　また、特許文献１においては、細胞を時系列に撮像した複数の画像に基づいて細胞の移動量を算出し、その移動量に基づいて細胞の幹細胞からの分化度を判定する方法が提案されている。
　しかしながら、特許文献１に記載のように細胞の移動量のみによって細胞の状態を判定するようにしたのでは、誤判定するおそれがある。たとえば、未分化細胞と分化細胞とが混在しているような場合が挙げられる。一般的には、細胞の移動量が多いほど分化が進んでいると考えられる。しかし、細胞の移動量の平均から分化度を判定する場合、極端に移動量が多い分化細胞が少数あると、ほとんどが未分化細胞であっても分化度が進んでいると判定されることがあり、分化度を適切に判定することができないことがある。
　本発明は、上記の問題に鑑み、より客観的および高精度に細胞の状態を判定することができる細胞判定装置および方法並びにプログラムを提供することを目的とする。
　本発明の細胞判定装置は、時系列に細胞を撮像した複数の画像に基づいて、細胞の増殖速度に関する情報および細胞の単位時間当たりの移動距離に関する情報を取得する細胞情報取得部と、増殖速度に関する情報および移動距離に関する情報に基づいて、細胞の状態を判定する判定部を備えることを特徴とする。
　また、上記本発明の細胞判定装置においては、判定部は、細胞の分化度または悪性度を判定してもよい。
　また、細胞情報取得部は、増殖速度に関する情報として細胞のコロニーの面積増加率を取得してもよい。判定部は、面積増加率に基づいて、細胞の分化度または悪性度を判定してもよい。
　また、細胞情報取得部は、増殖速度に関する情報として細胞のコロニー内の個々の細胞の増殖速度を取得してもよい。判定部は、個々の細胞の増殖速度に基づいて、細胞の分化度または悪性度を判定してもよい。
　また、細胞情報取得部は、移動距離に関する情報として細胞のコロニー内の個々の細胞の移動距離を取得してもよい。判定部は、個々の細胞の移動距離に基づいて、細胞の分化度または悪性度を判定してもよい。
　また、上記本発明の細胞判定装置は、細胞の成熟度に関する情報を取得する成熟度情報取得部を備えてもよいし、判定部は、成熟度に関する情報に応じて判定の際の閾値を変更してもよい。
　また、上記本発明の細胞判定装置は、細胞の成熟度に関する情報を取得する成熟度情報取得部を備えてもよいし、判定部は、成熟度に関する情報に応じて、増殖速度に関する情報および移動距離に関する情報に対して重み付けをして判定を行ってもよい。
　また、成熟度に関する情報は、培養期間の情報であってもよい。
　また、上記本発明の細胞判定装置は、細胞のコロニー内における位置情報を取得する位置情報取得部を備えてもよいし、判定部は、その位置情報に応じて判定の際の閾値を変更してもよい。
　また、上記本発明の細胞判定装置は、細胞のコロニー内における位置情報を取得する位置情報取得部を備えてもよいし、判定部は、その位置情報に応じて、増殖速度に関する情報および移動距離に関する情報に対して重み付けをして判定を行ってもよい。
　また、上記本発明の細胞判定装置は、細胞の種類情報を取得する種類情報取得部を備えてもよいし、判定部は、種類情報に応じて判定の際の閾値を変更してもよい。
　また、上記本発明の細胞判定装置は、細胞の種類情報を取得する種類情報取得部を備えてもよいし、判定部は、種類情報に応じて、増殖速度に関する情報および移動距離に関する情報に対して重み付けをして判定を行ってもよい。
　また、上記本発明の細胞判定装置は、複数の画像の撮像条件を制御する撮像制御部を備えてもよいし、撮像制御部は、判定部における判定結果に応じて、次回以降の撮像条件を変更してもよい。
　また、上記本発明の細胞判定装置は、細胞の種類情報を取得する種類情報取得部と、複数の画像の撮像条件を制御する撮像制御部とを備えてもよいし、撮像制御部を、細胞の種類情報に応じて複数の画像の撮像間隔を変更してもよい。
　また、上記本発明の細胞判定装置は、細胞の成熟度に関する情報を取得する成熟度情報取得部と、複数の画像の撮像条件を制御する撮像制御部とを備えてもよいし、撮像制御部を、細胞の成熟度に関する情報に応じて複数の画像の撮像間隔を変更してもよい。
　本発明の細胞判定方法は、時系列に細胞を撮像した複数の画像に基づいて、細胞の増殖速度に関する情報および細胞の単位時間当たりの移動距離に関する情報を取得し、
　増殖速度に関する情報および移動距離に関する情報に基づいて、細胞の状態を判定することを特徴とする。
　本発明の細胞判定プログラムは、コンピュータを、時系列に細胞を撮像した複数の画像に基づいて、細胞の増殖速度に関する情報および細胞の単位時間当たりの移動距離に関する情報を取得する細胞情報取得部と、増殖速度に関する情報および移動距離に関する情報に基づいて、細胞の状態を判定する判定部として機能させることを特徴とする。
　本発明の細胞判定装置および方法並びにプログラムによれば、時系列に細胞を撮像した複数の画像に基づいて、細胞の増殖速度に関する情報および細胞の単位時間当たりの移動距離に関する情報を取得し、その増殖速度に関する情報および移動距離に関する情報の両方に基づいて、細胞の状態を判定するようにしたので、上述したような細胞の移動量のみによって判定する場合のような誤判定を防止することができ、より客観的および高精度に細胞の状態を判定することができる。
本発明の細胞判定装置の一実施形態を用いた幹細胞培養観察システムの概略構成を示すブロック図 本発明の細胞撮像制御装置の一実施形態を用いた幹細胞培養観察システムの作用を説明するためのフローチャート 細胞の観察領域の一例を示す図 幹細胞の分化度の判定方法を説明するためのフローチャート がん細胞の悪性度の判定方法を説明するためのフローチャート がん細胞の状態の判定方法を説明するためのフローチャート 本発明の細胞判定装置のその他の実施形態を用いた幹細胞培養観察システムの概略構成を示すブロック図 細胞の静止画に基づいて状態判定を行う場合の課題を説明するための図
　以下、本発明の細胞判定装置および方法並びにプログラムの一実施形態を用いた細胞培養観察システムについて、図面を参照しながら詳細に説明する。まず、本発明の細胞判定装置の一実施形態を備えた幹細胞培養観察システムの全体構成について説明する。図１は、細胞培養観察システムの概略構成を示すブロック図である。
　細胞培養観察システムは、図１に示すように、細胞培養装置１と、撮影装置２と、細胞判定装置３と、ディスプレイ４と、入力装置５とを備えている。
　細胞培養装置１は、細胞の培養を行うための装置である。培養対象の細胞としては、たとえばｉＰＳ細胞やＥＳ細胞といった幹細胞や、幹細胞から分化誘導された神経や皮膚や心筋などの細胞や、がん細胞などがある。細胞培養装置１内には、培養対象の細胞を培地に播種した培養容器が複数収容されている。そして、細胞培養装置１は、ステージ１０と搬送部１１と制御部１２とを備えている。
　ステージ１０は、撮影装置２による撮影対象の培養容器が設置されるものである。また、搬送部１１は、細胞培養装置１内の所定位置に収容されている複数の培養容器の中から撮像対象の培養容器を選択し、その選択した培養容器をステージ１０まで搬送する。また、制御部１２は、細胞培養装置１全体を制御し、上述したステージ１０や搬送部１１の動作以外に、細胞培養装置１内の温度、湿度およびＣＯ２濃度などの環境条件を制御する。なお、温度、湿度およびＣＯ２濃度を調整するための構成については、公知な構成を用いることができる。
　撮影装置２は、ステージ１０に設置された培養容器内における細胞の画像を時系列に撮像する。撮影装置２は、細胞の画像を結像して取得するための光学系２０と、光学系２０によって結像された画像を光電変換して画像信号として出力する撮像素子２１と、光学系２０および撮像素子２１を制御する制御部２２とを備えている。
　光学系２０としては、たとえば位相差顕微鏡や微分干渉顕微鏡を用いることができる。また、撮像素子２１としては、ＣＭＯＳ（Complementary Metal-Oxide Semiconductor）センサやＣＣＤ（charge-coupled device）センサなどを用いることができる。
　制御部２２は、撮影装置２全体を制御するが、特に、本実施形態においては、制御部２２は、時系列に撮像される画像の撮像間隔を制御する。撮像間隔を制御する方法としては、たとえば撮像素子２１のフレームレートを制御するようにすればよい。
　細胞判定装置３は、コンピュータに対して本発明の細胞判定プログラムの一実施形態がインストールされたものである。 
　細胞判定装置３は、中央処理装置、半導体メモリおよびハードディスクなどを備えており、ハードディスクに本発明の細胞判定プログラムの一実施形態がインストールされている。そして、この細胞判定プログラムが中央処理装置を有する制御部３４によって実行されることによって、図１に示すような観察画像取得部３０、細胞情報取得部３１、判定部３２および表示制御部３３が動作する。
　観察画像取得部３０は、撮影装置２において時系列に撮像された複数の観察画像を取得して記憶する。また、観察画像取得部３０は、取得した観察画像を細胞情報取得部３１と表示制御部３３に出力する。
　細胞情報取得部３１は、時系列に撮像された複数の観察画像に基づいて、細胞の増殖速度に関する情報および細胞の単位時間当たりの移動距離に関する情報の少なくとも１つを取得する。
　細胞の増殖速度に関する情報を取得する方法としては、たとえば、異なる時刻に撮像された観察画像内に含まれる単位面積当たりの細胞の数をそれぞれカウントし、その細胞の数の増加分と撮像間隔とに基づいて増殖速度を算出するようにすればよい。また、異なる時刻に撮像された観察画像内に含まれる細胞コロニー内の細胞の数をそれぞれカウントし、その細胞の数の増加分と撮像間隔とに基づいて増殖速度を算出するようにしてもよい。
　また、上述したように細胞の増殖速度を直接算出するのではなく、たとえば異なる時刻に撮像された観察画像内に含まれる細胞コロニーの面積をそれぞれ算出し、その面積増加率を増殖速度に関する情報として取得するようにしてよい。
　また、細胞の単位時間当たりの移動距離に関する情報については、たとえば観察画像内または観察画像内の細胞コロニーに含まれる個々の細胞を検出し、その個々の細胞の移動距離の平均値、最大値または最小値などの統計値を算出するようにすればよい。
　細胞の検出方法については、たとえば細胞のエッジを検出してパターンマッチングなどを用いて個々の細胞を検出するようにしてもよいし、細胞内の核または核小体などを検出することによって個々の細胞を検出するようにしてもよく、その他公知な手法を用いることができる。
　なお、異なる時刻に撮像された観察画像における個々の細胞の対応付けについては、たとえば細胞の形状が類似しており、かつ予め設定された範囲内に存在する細胞同士を対応付けるようにすればよい。個々の細胞の対応付けについても、その他の公知な手法を用いるようにしてもよい。
　判定部３２は、細胞情報取得部３１によって取得された細胞の増殖速度に関する情報および移動距離に関する情報に基づいて、観察画像内の細胞の状態を判定する。
　判定部３２は、具体的には、細胞の状態として、細胞の分化度や悪性度、がん細胞の種類などを判定するものである。分化度としては、未分化状態か分化状態を判定するようにしてもよいし、分化度を複数段階に分類し、どの段階であるかを判定するようにしてもよい。悪性度としては、たとえば悪性度が低い、中程度または高いなどを判定するようすればよい。また、がん細胞の種類としては、増殖性がん細胞であるのか、転移性がん細胞であるのかを判定する。なお、判定部３２における判定結果は、表示制御部３３に出力される。なお、細胞の増殖速度に関する情報および移動距離に関する情報に基づく、判定部３２における具体的な判定方法については、後で詳述する。
　表示制御部３３は、観察画像取得部３０によって取得された観察画像をディスプレイ４に表示させたり、判定部３２における判定結果をディスプレイ４に表示させたりする。また、表示制御部３３が、判定結果だけでなく、判定に用いられた細胞の増殖に関する情報や移動距離に関する情報をディスプレイ４に表示させるようにしてもよい。
　制御部３４は、細胞判定装置３全体を制御するが、特に、本実施形態の制御部３４は、判定部３２における判定結果に応じて、次回以降の観察画像の撮像間隔が変更されるように撮影装置２の制御部２２に対して制御信号を出力する。なお、本実施形態においては、この制御部３４が撮像制御部に相当する。
　入力装置５は、マウスやキーボードなどを備え、ユーザによる種々の設定入力を受け付ける。
　次に、上述した幹細胞培養観察システムの作用について、図２に示すフローチャートを参照しながら説明する。
　まず、細胞培養装置１において、搬送部１１によって、収容されている複数の培養容器の中から撮影対象の培養が選択され、その選択された培養容器がステージ１０に設置される（Ｓ１）。
　そして、撮影装置２の位相差顕微鏡または微分干渉顕微鏡によって、培養容器内の幹細胞を含む観察領域の観察画像の撮影が時系列に行われる（Ｓ２）。具体的には、図３に示すような１０ｃｍ×１０ｃｍの矩形の観察領域を位相差顕微鏡によって４０ショット×４０ショットで撮影して１枚の観察画像を取得する。
　そして、撮影装置２によって時系列に撮像された観察画像は、細胞判定装置３に出力され、細胞判定装置３の観察画像取得部３０によって取得される（Ｓ３）。
　観察画像取得部３０によって取得された複数の観察画像は、細胞情報取得部３１に出力される。細胞情報取得部３１は、入力された複数の観察画像に基づいて、上述したようにして細胞の増殖速度に関する情報および移動距離に関する情報を取得する（Ｓ４）。
　細胞情報取得部３１によって取得された増殖速度に関する情報および移動距離に関する情報は、判定部３２に出力される。判定部３２は、これらの情報に基づいて、観察画像内における細胞の分化度や悪性度などの判定を行う（Ｓ５）。
　判定部３２における判定結果は、表示制御部３３に出力される。表示制御部３３は、入力された判定結果と判定対象の観察画像とをディスプレイ４に表示させる。（Ｓ６）。
　次に、細胞判定装置３の判定部３２における具体的な判定方法について、図４から図６に示すフローチャートを参照しながら詳細に説明する。
　まず、細胞の増殖速度に関する情報および移動距離に関する情報を用いて、ｉＰＳ細胞やＥＳ細胞などの幹細胞の分化度を判定する方法について、図４のフローチャートを参照しながら説明する。なお、以下の判定方法は、未分化細胞は、増殖速度が速く、かつ移動距離が短いものであり、分化細胞は、増殖速度が遅く、かつ移動距離が長いという観点に基づく判定方法である。
　判定部３２は、まず、細胞の増殖速度が予め設定された閾値以上であるか否かを判定する（Ｓ１０）。細胞の増殖速度が閾値以上である場合には（Ｓ１０，ＹＥＳ）、次に細胞の移動距離が閾値以下であるか否かを判定する（Ｓ１２）。そして、細胞の移動距離が閾値以下であると判定された場合には（Ｓ１２，ＹＥＳ）、細胞の未分化性が高いと判定する（Ｓ１４）。
　なお、増殖速度の閾値判定としては、たとえば１日に１回以上分裂しているか否かを判定するようにすればよい。また、増殖速度に関連する情報として、上述した面積増加率を取得する場合には、たとえば１日で面積が２倍以上になっているか否かを判定するようにすればよい。また、移動距離の閾値判定としては、１日当たりの移動距離の統計値が５０μｍ～１０００μｍ以下であるか否かを判定するようにすればよい。
　Ｓ１０において細胞の増殖速度が閾値未満と判定され（ＮＯ）、Ｓ１６において細胞の移動距離が閾値より大きいと判定された場合には（ＮＯ）、細胞の分化性が高いと判定する（Ｓ１８）。
　そして、Ｓ１６において細胞の移動距離が閾値以下と判定された場合（ＹＥＳ）と、Ｓ１２において移動距離が閾値より大きいと判定された場合（ＮＯ）には、分化度は中程度であると判定する（Ｓ２０，Ｓ２２）。
　上述したように細胞の増殖速度に関する情報と移動距離に関する情報との両方を用いて分化度を判定することによって、より高精度な判定を行うことができる。
　次に、細胞の増殖速度に関する情報および移動距離に関する情報を用いて、がん細胞の悪性度を判定する方法について、図５のフローチャートを参照しながら説明する。
　判定部３２は、まず、細胞の増殖速度が予め設定された閾値以上であるか否かを判定する（Ｓ３０）。細胞の増殖速度が閾値以上である場合には（Ｓ３０，ＹＥＳ）、次に細胞の移動距離が閾値以下であるか否かを判定する（Ｓ３２）。そして、細胞の移動距離が閾値より大きいと判定された場合には（Ｓ３２，ＮＯ）、転移性が高く、かつ増殖が進んでいるので悪性度が高いと判定する（Ｓ４２）。
　Ｓ３０において細胞の増殖速度が閾値以上と判定され（ＹＥＳ）、Ｓ３２において細胞の移動距離が閾値以下と判定された場合には（ＹＥＳ）、一般的な増殖性がん細胞と推定されるため、悪性度は中程度であると判定する（Ｓ３４）。
　Ｓ３０において細胞の増殖速度が閾値未満と判定され（ＮＯ）、Ｓ３６において細胞の移動距離が閾値より大きいと判定された場合には（ＮＯ）、転移性のがんであると推定されるため、悪性度は中高程度を判定する（Ｓ３８）。なお、中高程度とは、Ｓ３４において判定した中程度よりも悪性度は高いことを意味する。
　Ｓ３０において細胞の増殖速度が閾値未満と判定され（ＮＯ）、Ｓ３６において細胞の移動距離が閾値以下と判定された場合には（ＹＥＳ）、細胞が死んでいるか、分裂前の状態であるか、または増殖が薬剤などによって阻害されている状態であると推定できるので、悪性度は低いと判定する（Ｓ４０）。
　上述したように細胞の増殖速度に関する情報と移動距離に関する情報との両方を用いて悪性度を判定することによって、より高精度な判定を行うことができる。
　次に、細胞の増殖速度に関する情報および移動距離に関する情報を用いて、がん細胞の種類を判定する方法について、図６のフローチャートを参照しながら説明する。なお、以下の判定方法は、増殖速度が速く、かつ移動距離が短いがん細胞は、増殖性がん細胞である可能性が高いという観点、及び、増殖速度が遅く（たとえば１回分裂するのに要する時間が２日）、かつ移動距離が長い（１ｍｍ/日）がん細胞は、転移性がん細胞であるという観点に基づく判定方法である。
　判定部３２は、まず、細胞の増殖速度が予め設定された閾値以上（たとえば１日に１回以上分裂する）であるか否かを判定する（Ｓ５０）。細胞の増殖速度が閾値以上である場合には（Ｓ５０，ＹＥＳ）、次に細胞の移動距離が閾値以下（たとえば０．１ｍｍ/日以下）であるか否かを判定する（Ｓ５２）。そして、細胞の移動距離が閾値以下であると判定された場合には（Ｓ５２，ＹＥＳ）、がん細胞は増殖性がん細胞であると判定する（Ｓ５４）。
　Ｓ５０において細胞の増殖速度が閾値以上と判定され（ＹＥＳ）、Ｓ５２において細胞の移動距離が閾値より大きいと判定された場合には（ＮＯ）、がん細胞は転移増殖性がん細胞であると判定する（Ｓ６２）。
　Ｓ５０において細胞の増殖速度が閾値未満と判定され（ＮＯ）、Ｓ５６において細胞の移動距離が閾値より大きいと判定された場合には（ＮＯ）、がん細胞は転移性がん細胞であると判定する（Ｓ５８）。
　そして、Ｓ５６において細胞の移動距離が閾値以下と判定された場合（ＹＥＳ）には、がん細胞は死んだ細胞であるか、分裂直前であると判定する（Ｓ６０）。
　上述したように細胞の増殖速度に関する情報と移動距離に関する情報との両方を用いてがん細胞の種類を判定することによって、より高精度な判定を行うことができる。
　また、上記説明では、判定部３２は、細胞の増殖速度に関する情報および移動距離に関する情報を閾値判定することによって分化度や悪性度を判定するようにしたが、この判定の際に用いる閾値を変更するようにしてもよい。
　具体的には、たとえば、図７に示すように撮像対象の細胞の成熟度に関する情報を取得する成熟度情報取得部３５を設け、この成熟度に関する情報に基づいて閾値を変更するようにしてもよい。成熟度に関する情報としては、たとえば細胞の培養期間の情報がある。培養期間の情報は、ユーザが入力装置５を用いて設定入力してもよいし、細胞を培養プレートへ播種してからの時間を、タイマなどを設けて計測するようにしてもよい。
　また、成熟度に関する情報としては、培養期間に限らず、たとえば細胞コロニーの大きさを取得するようにしてもよく、すなわち細胞の成熟度に応じて変化するものであれば如何なる情報でもよい。
　そして、成熟度に関する情報に基づく増殖速度に関する情報の閾値の変更方法としては、増殖速度に関する情報が閾値以上である場合に未分化性が高く、閾値より小さい場合に分化性が高いと閾値判定する場合には、培養期間が長いほど閾値を大きくするようにすればよい。また、移動距離に関する情報の閾値の変更方法としては、移動距離に関する情報が閾値以下である場合に未分化性が高く、閾値より大きい場合に分化性が高いと閾値判定する場合には、培養期間が長いほど閾値を大きくするようにすればよい。なお、成熟度に関する情報に対応する閾値については、判定部３２に対して、成熟度に関する情報と閾値とを対応付けたテーブルを設け、このテーブルを参照して取得するようにすればよい。
　また、上記説明では、増殖速度に関する情報と移動距離に関する情報とについて、それぞれ閾値判定を行って分化度や悪性度を判定するようにしたが、増殖速度に関する情報の閾値判定の結果と移動距離に関する情報の閾値判定の結果とに対してそれぞれ重み付けを設定して重み付け演算を行い、その演算結果を評価値として取得し、その評価値に基づいて分化度や悪性度の判定を行うようにしてもよい。
　たとえば、増殖速度に関する情報について、閾値以上である場合には評価結果を「２」とし、閾値未満である場合に評価結果を「１」とする。また、移動距離に関する情報について、たとえば、閾値以上である場合には評価結果を「１」とし、閾値未満である場合には評価結果を「２」とする。このように、増殖速度に関する情報の評価結果と移動距離に関する情報の評価結果とを重み付け演算することによって最終的な評価値として取得するようにすればよい。そして、その評価の大きさに基づいて分化度や悪性度を判定すればよく、上記のように評価結果を設定した場合、評価値が大きいほど未分化性が高いと判定するようにすればよい。
　さらに、上述したように重み付け演算を行って評価値を算出する際、上述した成熟度に関する情報に応じて、重み付けを変更するようにしてもよい。
　具体的には、たとえば培養期間が長くなるほど、増殖速度に関する情報の評価結果への重み付け係数に対する移動距離に関する情報の評価結果への重み付け係数の比率が大きくなるように変更するようにすればよい。また、逆に培養期間が長くなるほど、増殖速度に関する情報の評価結果への重み付け係数に対する移動距離に関する情報の評価結果への重み付け係数の比率が小さくなるように変更するようにしてもよい。
　また、図７に示すように判定対象の細胞の細胞コロニー内における位置情報を取得する位置情報取得部３６を設け、この位置情報に基づいて閾値を変更するようにしてもよい。位置情報は、たとえばユーザが入力装置５を用いて設定入力すればよい。
　そして、細胞コロニー内における判定対象の細胞の位置情報に基づく増殖速度に関する情報の閾値の変更方法としては、増殖速度に関する情報が閾値以上である場合に未分化性が高く、閾値より小さい場合に分化性が高いと閾値判定する場合には、判定対象の細胞の位置情報が細胞コロニーの周縁部である場合の閾値の方が、細胞コロニーの中央部である場合の閾値よりも小さくするようにすればよい。また、移動距離に関する情報の閾値の変更方法としては、移動距離に関する情報が閾値以下である場合に未分化性が高く、閾値より大きい場合に分化性が高いと閾値判定する場合には、判定対象の細胞の位置情報が細胞コロニーの周縁部である場合の閾値の方が、細胞コロニーの中央部である場合の閾値よりも大きくするようにすればよい。なお、判定対象の細胞の位置情報に対応する閾値については、判定部３２に対して、位置情報と閾値とを対応付けたテーブルを設け、このテーブルを参照して取得するようにすればよい。
　また、上述したように増殖速度に関する情報の評価結果と移動距離に関する情報の評価結果を重み付け演算して評価値を取得する場合、上述した位置情報に応じて、重み付けを変更するようにしてもよい。
　具体的には、たとえば、位置情報が細胞コロニーの中央部である場合よりも位置情報が細胞コロニーの周縁部である場合の方が、増殖速度に関する情報の評価結果への重み付け係数に対する移動距離に関する情報の評価結果への重み付け係数の比率が大きくなるように変更するようにすればよい。また、逆に位置情報が細胞コロニーの中央部である場合よりも位置情報が細胞コロニーの周縁部である場合の方が、増殖速度に関する情報の評価結果への重み付け係数に対する移動距離に関する情報の評価結果への重み付け係数の比率が小さくなるように変更するようにしてもよい。
　また、図７に示すように判定対象の細胞の種類を示す情報を取得する種類情報取得部３７を設け、この種類情報に基づいて閾値を変更するようにしてもよい。種類情報は、たとえばユーザが入力装置５を用いて設定入力すればよい。
　そして、細胞の種類を示す情報に基づく増殖速度に関する情報の閾値の変更方法としては、増殖速度に関する情報が閾値以上である場合に未分化性が高く、閾値より小さい場合に分化性が高いと閾値判定する場合には、判定対象の細胞が、相対的に増殖速度が速い細胞である場合の閾値の方が、相対的に増殖速度が遅い細胞の場合の閾値よりも大きくするようにすればよい。なお、判定対象の細胞の種類に対応する閾値については、判定部３２に対して、細胞の種類を示す情報と閾値とを対応付けたテーブルを設け、このテーブルを参照して取得するようにすればよい。
　また、上述したように増殖速度に関する情報の評価結果と移動距離に関する情報の評価結果を重み付け演算して評価値を取得する場合、上述した細胞の種類を示す情報に応じて、重み付けを変更するようにしてもよい。
　具体的には、たとえば、判定対象の細胞が分化誘導前の幹細胞である場合には、増殖速度に関する情報の評価結果への重み付け係数と移動距離に関する情報の評価結果への重み付け係数とを同じ大きさとする。判定対象の細胞が分化誘導後の心筋細胞である場合には、心筋細胞は分裂しないので、増殖速度に関する情報の評価結果への重み付け係数を０（ゼロ）とし、移動距離に関する情報の評価結果への重み付け係数を所定の値とするようにすればよい。
　このように判定対象の細胞の特性に応じて重み付け係数を変更することによって、より高精度に分化度を判定することができる。
　以上が、細胞判定装置３の判定部３２における具体的な判定方法の例である。
　また、上記実施形態の細胞培養観察システムは、上述したように時系列に撮像された複数の観察画像を取得するが、この複数の観察画像を取得する際の撮像間隔を変更するようにしてもよい。撮像間隔については、上述したように細胞判定装置３の制御部３４からの制御信号に基づいて撮影装置２の制御部２２が制御する。
　具体的には、細胞判定装置３の判定部３２における判定結果に応じて、次回以降の撮像間隔を変更するようにしてもよい。たとえば、判定部３２によって幹細胞の分化度を判定する場合、判定部３２によって未分化性が高いまたは分化度が中程度であると判定されている間は、幹細胞の細胞周期に応じた撮像間隔で良いので数時間オーダーの長い撮像間隔としてもよい。判定部３２によって分化性が高いと判定された時点以降については、たとえば神経軸索や心筋などに分化誘導した場合には、神経軸索の成長速度や心筋の拍動に合わせて数ｍｓオーダーの短い撮像間隔に変更するようにしてもよい。
　また、撮像間隔だけでなく、たとえば光学倍率を変更してもよく、分化性が高いと判定された時点以降については低倍率に変更するようにしてもよい。なお、観察画像の光学倍率についても、上述したように細胞判定装置３の制御部３４からの制御信号に基づいて撮影装置２の制御部２２が制御する。
　また、上述した種類情報取得部３７によって取得された細胞の種類に応じて撮像間隔を変更するようにしてもよい。たとえば、判定部３２によって幹細胞の分化度やがん細胞の悪性度を判定する場合、成長速度が相対的に速い性質を有する幹細胞やがん細胞である場合ほど撮像間隔を短くするようにしてもよい。
　また、上述した成熟度情報取得部３５によって取得された成熟度に関する情報に応じて撮像間隔を変更するようにしてもよい。たとえば、判定部３２によって幹細胞の分化度やがん細胞の悪性度を判定する場合、培養期間に応じて撮像間隔を変更するようにしてもよい。たとえば培養期間が長くなるほど撮像間隔も長くするようにしてもよい。また、逆に培養期間が長くなるほど撮像間隔を短くするようにしてもよい。培養期間に応じて撮像間隔を長くするか短くするかについては、細胞の種類や判定内容に基づいて自動的に決定するようにしてもよいし、ユーザが入力装置５を用いて設定入力するようにしてもよい。
１　　 細胞培養装置
２　　 撮影装置
３　　 細胞判定装置
４　　 ディスプレイ
５　　 入力装置
１０　 ステージ
１１　 搬送部
１２　 制御部
２０　 光学系
２１　 撮像素子
２２　 制御部
３０　 観察画像取得部
３１　 細胞情報取得部
３２　 判定部
３３　 表示制御部
３４　 制御部
３５　 成熟度情報取得部
３６　 位置情報取得部
３７　 種類情報取得部

Claims (17)

  1. 　時系列に細胞を撮像した複数の画像に基づいて、前記細胞の増殖速度に関する情報および前記細胞の単位時間当たりの移動距離に関する情報を取得する細胞情報取得部と、
    　前記増殖速度に関する情報および前記移動距離に関する情報に基づいて、前記細胞の状態を判定する判定部とを備えることを特徴とする細胞判定装置。
  2. 　前記判定部が、前記細胞の分化度または悪性度を判定する請求項１記載の細胞判定装置。
  3. 　前記細胞情報取得部が、前記増殖速度に関する情報として前記細胞のコロニーの面積増加率を取得する請求項１または２記載の細胞判定装置。
  4. 　前記細胞情報取得部が、前記増殖速度に関する情報として前記細胞のコロニー内の個々の前記細胞の増殖速度を取得する請求項１または２記載の細胞判定装置。
  5. 　前記細胞情報取得部が、前記移動距離に関する情報として前記細胞のコロニー内の個々の前記細胞の移動距離を取得する請求項１から４いずれか１項記載の細胞判定装置。
  6. 　前記細胞の成熟度に関する情報を取得する成熟度情報取得部を備え、
    　前記判定部が、前記成熟度に関する情報に応じて前記判定の際の閾値を変更する請求項１から５いずれか１項記載の細胞判定装置。
  7. 　前記細胞の成熟度に関する情報を取得する成熟度情報取得部を備え、
    　前記判定部が、前記成熟度に関する情報に応じて、前記増殖速度に関する情報および前記移動距離に関する情報に対して重み付けをして前記判定を行う請求項１から５いずれか１項記載の細胞判定装置。
  8. 　前記成熟度に関する情報が、培養期間の情報である請求項７記載の細胞判定装置。
  9. 　前記細胞のコロニー内における位置情報を取得する位置情報取得部を備え、
    　前記判定部が、前記位置情報に応じて前記判定の際の閾値を変更する請求項１から８いずれか１項記載の細胞判定装置。
  10. 　前記細胞のコロニー内における位置情報を取得する位置情報取得部を備え、
    　前記判定部が、前記位置情報に応じて、前記増殖速度に関する情報および前記移動距離に関する情報に対して重み付けをして前記判定を行う請求項１から８いずれか１項記載の細胞判定装置。
  11. 　前記細胞の種類情報を取得する種類情報取得部を備え、
    　前記判定部が、前記種類情報に応じて前記判定の際の閾値を変更する請求項１から１０いずれか１項記載の細胞判定装置。
  12. 　前記細胞の種類情報を取得する種類情報取得部を備え、
    　前記判定部が、前記種類情報に応じて、前記増殖速度に関する情報および前記移動距離に関する情報に対して重み付けをして前記判定を行う請求項１から１０いずれか１項記載の細胞判定装置。
  13. 　前記複数の画像の撮像条件を制御する撮像制御部を備え、
    　該撮像制御部が、前記判定部における判定結果に応じて、次回以降の前記撮像条件を変更する請求項１から１２いずれか１項記載の細胞判定装置。
  14. 　前記細胞の種類情報を取得する種類情報取得部と、
    　前記複数の画像の撮像条件を制御する撮像制御部とを備え、
    　該撮像制御部が、前記細胞の種類情報に応じて前記複数の画像の撮像間隔を変更する請求項１から１０いずれか１項記載の細胞判定装置。
  15. 　前記細胞の成熟度に関する情報を取得する成熟度情報取得部と、
    　前記複数の画像の撮像条件を制御する撮像制御部とを備え、
    　該撮像制御部が、前記細胞の成熟度に関する情報に応じて前記複数の画像の撮像間隔を変更する請求項１から５いずれか１項記載の細胞判定装置。
  16. 　時系列に細胞を撮像した複数の画像に基づいて、前記細胞の増殖速度に関する情報および前記細胞の単位時間当たりの移動距離に関する情報を取得し、
    　前記増殖速度に関する情報および前記移動距離に関する情報に基づいて、前記細胞の状態を判定することを特徴とする細胞判定方法。
  17. 　コンピュータを、時系列に細胞を撮像した複数の画像に基づいて、前記細胞の増殖速度に関する情報および前記細胞の単位時間当たりの移動距離に関する情報を取得する細胞情報取得部と、
    　前記増殖速度に関する情報および前記移動距離に関する情報に基づいて、前記細胞の状態を判定する判定部として機能させることを特徴とする細胞判定プログラム。
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