WO2014157436A1 - 外用医薬組成物 - Google Patents

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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for external use in which the transdermal absorbability of diclofenac and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is enhanced.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs such as diclofenac, felbinac, dexamethasone, indomethacin and ibuprofen have been put to practical use as anti-inflammatory analgesics.
  • diclofenac is known to have a high inhibitory activity against cyclooxygenase and to exert an excellent anti-inflammatory analgesic action.
  • Diclofenac when administered orally or rectally, may cause gastrointestinal, renal or hepatic damage as a side effect, especially for the gastrointestinal tract. Yes.
  • diclofenac has a low percutaneous absorbability and has a drawback in that when it is applied transdermally, it cannot fully exert its anti-inflammatory analgesic action.
  • Patent Document 1 discloses that in an external composition containing diclofenac or a salt thereof, transdermal absorbability of diclofenac or a salt thereof is improved by adding an alcohol and a carboxylic acid ester and / or a carboxylic acid. It is disclosed. Further, Patent Document 2 contains diclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a proportion of 0.5 to 1.5% by weight and a refreshing agent in a proportion of 5 to 15% by weight in an external pharmaceutical composition. Thus, it is disclosed that the analgesic effect is improved.
  • the present invention provides a pharmaceutical technique for improving the transdermal absorbability of diclofenac and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an external pharmaceutical composition containing diclofenac and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof. With the goal.
  • a pharmaceutical composition for external use containing monoterpene and lactic acid and / or a salt thereof together with diclofenac and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It has been found that the transdermal absorbability of diclofenac and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dramatically improved. Further, it has been found that the percutaneous absorbability of diclofenac and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be further improved by further adding a polar oil to the external pharmaceutical composition. The present invention has been completed by further studies based on this finding.
  • Item 1 An external pharmaceutical composition comprising (A) diclofenac and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (B) a monoterpene, and (C) lactic acid and / or a salt thereof.
  • Item 2. Item 4. The external pharmaceutical composition according to Item 1, further comprising (D) a polar oil.
  • Item 3. The external pharmaceutical composition according to Item 1 or 2, wherein the monoterpene is menthol.
  • Item 4. Item 4. The external pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 3, comprising 1 to 10% by weight of the monoterpene and 0.1 to 5% by weight of the lactic acid and / or a salt thereof.
  • Item 5. Item 5.
  • Item 6. Item 6.
  • Item 7. Item 7.
  • diclofenac and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof coexist with monoterpene and lactic acid and / or a salt thereof, thereby dramatically improving the transdermal absorbability. Therefore, an excellent anti-inflammatory analgesic action can be exhibited, and shoulder stiffness, muscle pain, joint pain, etc. can be effectively relieved or cured.
  • the pharmaceutical composition for external use of the present invention can further improve the transdermal absorbability of diclofenac and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof by containing a polar oil in addition to the above-described components. Excellent anti-inflammatory analgesic action can be demonstrated. Furthermore, since the monoterpene is contained in the external pharmaceutical composition of the present invention and a refreshing sensation can be imparted to the applied skin, a good feeling of use can also be obtained.
  • the external pharmaceutical composition of the present invention is characterized by containing (A) diclofenac and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (B) a monoterpene, and (C) lactic acid and / or a salt thereof.
  • A diclofenac and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • B a monoterpene
  • C lactic acid and / or a salt thereof.
  • composition for external use of the present invention comprises diclofenac and / or its pharmaceutically acceptable salt (hereinafter referred to as “component (A)”) as an anti-inflammatory analgesic component. In some cases).
  • Diclofenac is a known non-steroidal compound also called 2- (2- (2,6-dichlorophenylamino) phenyl) acetic acid.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • Alkaline earth metal salts such as calcium salt
  • Salt with ammonia Dimethylamine, diethylamine, Salts with primary, secondary or tertiary alkylamines such as trimethylamine and triethylamine; primary, secondary or monoethanolamine, diethanolamine, diisopropanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine etc.
  • salts with tertiary alkanolamines Among these, an alkali metal salt is preferable, and a sodium salt is more preferable.
  • These pharmaceutically acceptable salts of diclofenac may be used alone or in combination of two or more.
  • the component (A) one type selected from diclofenac and pharmaceutically acceptable salts thereof may be used alone, or two or more types may be used in combination. May be.
  • a pharmaceutically acceptable salt of diclofenac more preferably an alkali metal salt of diclofenac, particularly preferably diclofenac sodium.
  • the content of the component (A) in the external pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but for example 0.2 to 2% by weight, preferably 0.5 to 1.5% by weight, more preferably 0.7 Up to 1.3% by weight.
  • the external pharmaceutical composition of the present invention contains a monoterpene (hereinafter sometimes referred to as “component (B)”).
  • component (B) a monoterpene
  • the transdermal absorbability of diclofenac and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be dramatically improved by interaction with lactic acid and / or a salt thereof described later, It is possible to impart a refreshing feeling to the applied skin and improve the feeling of use.
  • Monoterpene is a terpenoid compound having 10 carbon atoms composed of two isoprene units.
  • the monoterpene used in the external pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited.
  • the monoterpene used in the present invention may be any of d-form, l-form, and dl-form when an optical isomer exists.
  • the external pharmaceutical composition of the present invention may use an essential oil containing monoterpene as the component (B).
  • the essential oil containing monoterpene can be appropriately selected from known ones and used, for example, as essential oil containing menthol, mint oil, peppermint oil, spearmint oil and the like can be mentioned.
  • one monoterpene may be used alone, or two or more monoterpenes may be used in combination.
  • the components (B) from the viewpoint of further improving the transdermal absorbability of diclofenac and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably menthol and an essential oil containing the same, more preferably l-menthol and The essential oil containing this is mentioned.
  • the content of the component (B) in the external pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include 1 to 10% by weight.
  • the content of the component (B) in the external pharmaceutical composition of the present invention is preferably 1-8. % By weight, more preferably 2 to 7% by weight.
  • the amount of the terpene contained in the essential oil so that the monoterpene content in the external pharmaceutical composition of the present invention satisfies the above range.
  • the amount of essential oil to be blended may be appropriately set according to the conditions.
  • (C) Lactic acid and / or salt thereof
  • the pharmaceutical composition for external use of the present invention contains lactic acid and / or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “component (C)”).
  • component (C) lactic acid and / or a salt thereof
  • the salt of lactic acid is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; salt with ammonia Etc.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • salt with ammonia Etc may be used alone or in combination of two or more.
  • the component (C) one type selected from lactic acid and a salt thereof may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • the components (C) from the viewpoint of further improving the transdermal absorbability of diclofenac and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably lactic acid, an alkali metal salt of lactic acid, more preferably lactic acid, sodium lactate Particularly preferred is sodium lactate.
  • the content of the component (C) in the external pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include 0.1 to 5% by weight.
  • the content of the component (C) in the external pharmaceutical composition of the present invention is preferably 0.1. To 4 wt%, more preferably 0.1 to 3 wt%, particularly preferably 0.2 to 3 wt%.
  • composition for external use of the present invention further comprises a polar oil (hereinafter sometimes referred to as “component (D)”) in addition to the components (A) to (C). Also good.
  • component (D) a polar oil
  • the transdermal absorbability of diclofenac and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be further improved.
  • the polar oil is a hydrocarbon oil containing a polar group such as a hydroxyl group, a carbonyl group, a carboxyl group, an ester group, an ether group or an amide group in the molecule.
  • the polar oil used in the external pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as to its IOB value (inorganic / organic balance), but for example, an IOB value of 0.01 to 3.0, preferably 0.05. To 2.0, more preferably 0.05 to 1.0.
  • Examples of the polar oil used in the external pharmaceutical composition of the present invention include aliphatic monocarboxylic acid esters, triglycerides, aliphatic dicarboxylic acid diesters, aliphatic dicarboxylic alkylene glycol esters, and higher fatty acids.
  • aliphatic monocarboxylic acid ester examples include isopropyl myristate, isopropyl palmitate, octyldodecyl myristate, isotridecyl isononanoate, isononyl isononanoate, cetyl 2-ethylhexanoate, myristyl myristate, hexadecyl isostearate, octanoate Examples include cetyl and cetyl isooctanoate. These aliphatic monocarboxylic acid esters may be used alone or in combination of two or more.
  • triglyceride examples include triacylglycerol, tripalmitin, glyceryl tripalmitate, glyceryl triisooctanoate, 1-palmitoyl-2,3-dioleoylglycerol, 1,3-dioleoyl-2-palmitoylglycerol, 1- Examples include palmitooleoyl-2-stearoyl-3-linoleoylglycerol, 1-linoleoyl-2-palmioleoyl-3-stearoylglycerol, and the like. These triglycerides may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • aliphatic dicarboxylic acid diester examples include diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, dioctyl sebacate, diethyl adipate, diisopropyl adipate, dibutyl adipate, diisobutyl adipate, dioctyl adipate, and the like. These aliphatic dicarboxylic acid diesters may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • aliphatic dicarboxylic acid alkylene glycol ester examples include neopentyl glycol dioctanoate, propylene glycol dicaprate, ethylene glycol dioleate, and ethylene glycol distearate. These aliphatic dicarboxylic acid alkylene glycol esters may be used alone or in combination of two or more.
  • higher fatty acid examples include fatty acids having 12 to 26 carbon atoms. Specific examples of such higher fatty acids include lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, isostearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid, and the like. . These higher fatty acids may be used alone or in combination of two or more.
  • one type of polar oil may be selected and used alone, or two or more types of polar oils may be used in combination.
  • the components (D) from the viewpoint of further improving the transdermal absorbability of diclofenac and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably an aliphatic monocarboxylic acid ester; more preferably 10 to 10 carbon atoms.
  • Esters of 17 fatty acids and monohydric alcohols having 1 to 5 carbon atoms; particularly preferred are isopropyl myristate and isopropyl palmitate.
  • the content is not particularly limited, and examples thereof include 0.1 to 20% by weight.
  • the content of the component (D) in the external pharmaceutical composition of the present invention is preferably 0.5 to 15% by weight, more preferably 1 to 10% by weight.
  • the pharmaceutical composition for external use of the present invention may contain a pharmacological component, if necessary, in addition to the components described above, as long as the effects of the present invention are not hindered.
  • the pharmacological component that can be blended in the external pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited.
  • anti-inflammatory agents such as glycyrrhetinic acid, dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate, stearyl glycyrrhizinate; diphenylimidazole, diphenhydramine and the like
  • Pharmaceutically acceptable salts, antihistamines such as chlorpheniramine maleate
  • blood circulation promoters such as tocopherol acetate, nicotinic acid benzyl ester, nonanoic acid vanillylamide, chili pepper tincture
  • Herbal medicines such as extract, belladonna extract, toki extract, sicon extract, and salamander extract are listed.
  • the external pharmaceutical composition of the present invention can contain a base such as an aqueous base or an oily base in order to obtain a desired preparation form.
  • a base such as an aqueous base or an oily base
  • examples of the aqueous base include polyhydric alcohols such as water, glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, and butylene glycol, and lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, and isobutanol.
  • the oily base material include nonpolar oils, specifically hydrocarbons such as paraffin and isoparaffin; squalane, wax and the like.
  • the external pharmaceutical composition of the present invention may contain, in addition to the above-described components, other additives usually used in external pharmaceutical compositions, if necessary.
  • additives include pH adjusters, surfactants, emulsifiers, solubilizers, preservatives, preservatives, antioxidants, stabilizers, chelating agents, thickeners, fragrances, and coloring agents. Is mentioned.
  • the formulation form of the external pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be applied transdermally.
  • liquids including lotions, sprays, aerosols, and emulsions
  • examples include foams, ointments, plasters, creams, gels, patches and the like.
  • a liquid agent and a gel agent More preferably, a liquid agent is mentioned.
  • These preparation forms can be prepared by formulating with additives according to the preparation form according to a known method described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations.
  • the pharmaceutical composition for external use of the present invention is made into a liquid form, as a preferred embodiment thereof, it is desirable to contain a mixed solution of water and lower alcohol, preferably a mixed solution of water and ethanol, as an aqueous base.
  • the content of water and lower alcohol is, for example, 0 to 50% by weight of water, preferably 0 to 40% by weight. More preferably, the range is 1 to 30% by weight; the lower alcohol is 20 to 95% by weight, preferably 40 to 95% by weight, and more preferably 60 to 95% by weight.
  • the pH is, for example, 3.0 to 9.0, preferably 4.0 to 9.0, and more preferably 4.5 to 9.0. Can be mentioned.
  • the external pharmaceutical composition of the invention is used by externally administering it to the local area (skin) where analgesia is required.
  • the dosage of the external pharmaceutical composition of the present invention is appropriately set according to the site to be administered, the degree of symptoms to be treated, etc., but per 1 cm 2 of the local site to be administered, diclofenac and / or its pharmaceutically acceptable. It is desirable that the dose per salt be about 10 to 500 mg.
  • the external pharmaceutical composition of the present invention is used as an external anti-inflammatory analgesic, such as shoulder pain associated with stiff shoulders, joint pain, low back pain, muscle pain, tendonitis (hand / wrist pain), elbow pain (tennis elbow, etc.), bruise pain It can be preferably used for the purpose of analgesia against pains such as pain, fractures, and neuralgia.
  • analgesic such as shoulder pain associated with stiff shoulders, joint pain, low back pain, muscle pain, tendonitis (hand / wrist pain), elbow pain (tennis elbow, etc.), bruise pain
  • analgesia against pains such as pain, fractures, and neuralgia.
  • Test example 1 An external pharmaceutical composition (liquid) having the composition shown in Table 1 was prepared. In order to evaluate the transdermal absorbability of each external pharmaceutical composition, the following tests were conducted. YMP (Yucatan Micropig) skin (manufactured by Charles River Japan Co., Ltd.) frozen at ⁇ 30 ° C. is allowed to stand at room temperature for about 30 minutes, and after natural thawing, fat and meat pieces attached to the skin are removed, and this is used as test skin It was. The skin for test is attached to a Franz diffusion cell (effective permeation diameter of about 25 mm, made of glass), the receptor is filled with 0.2 M PBS buffer (pH 7.4), and the Franz diffusion cell is 37 ° C. ⁇ 3 ° C. Soaked in warm water.
  • YMP Yamacatan Micropig
  • the external pharmaceutical composition was applied to the epidermis side of the test skin and held at 37 ° C. ⁇ 3 ° C. for 5 hours. 3 ml and 5 hours after application of the external pharmaceutical composition, 0.5 ml of PBS buffer solution in the receptor was collected, and the concentration of diclofenac in the PBS buffer solution was measured by liquid chromatography. Diclofenac sodium was used for the test. The amount permeated through the skin (the amount of transdermal absorption of diclofenac sodium, ⁇ g) was calculated. In this test, the same lot of test skin was used.
  • Test example 2 An external pharmaceutical composition (liquid form) having the composition shown in Table 2 was prepared, and the percutaneous absorption amount (penetration amount after 3 hours) of diclofenac sodium was determined in the same manner as in Test Example 1.
  • the YMP skin used in this test example is of a different lot from that used in test example 1 and the percutaneous absorption of diclofenac sodium is about 1/5 lower than that used in test example 1. It has been confirmed that
  • Table 2 shows the results obtained. From this result, when diclofenac sodium, l-menthol and lactic acid are included, the percutaneous absorption amount of diclofenac sodium is dramatically increased, and when isopropyl myristate is further included, the percutaneous absorption amount of diclofenac sodium is increased. It was confirmed that it was further improved.
  • Formulation Example 1 An external pharmaceutical composition having the composition shown in Table 3 was prepared (Formulation Examples 1, 3 and 5 were liquid, and Formulation Examples 2, 4 and 6 were gels). The obtained external pharmaceutical composition was excellent in transdermal absorbability of diclofenac sodium.

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Abstract

【課題】本発明の目的は、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩を含む外用医薬組成物において、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩の経皮吸収性が向上させる製剤技術を提供することである。 【解決手段】クロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩と共に、モノテルペンと、乳酸及び／又はその塩とを含む外用医薬組成物は、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩の経皮吸収性が飛躍的に向上する。また、前記外用医薬組成物に、更に極性油を含有させることにより、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩の経皮吸収性がより一層向上する。

Description

外用医薬組成物
　本発明は、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩の経皮吸収性が高められている外用医薬組成物に関する。
　現代社会では、ＯＡ機器の普及による長時間の同じ姿勢、過度のストレス、運動不足等によって、肩こり、筋肉痛、関節痛等に悩む人が増えている。従来、このような、肩こり、筋肉や関節の痛み等に対しては、患部で発生している炎症を抑え、症状を改善するために、消炎鎮痛剤を塗布するという対処が行なわれている。
　従来、消炎鎮痛剤として、ジクロフェナク、フェルビナク、デキサメタゾン、インドメタシン、イブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症薬が実用化されている。これらの非ステロイド性抗炎症薬の中でも、ジクロフェナクは、シクロオキシゲナーゼに対する阻害活性が高く、優れた消炎鎮痛作用を発揮できることが知られている。ジクロフェナクは、経口又は直腸投与した場合、副作用として胃腸、腎臓又は肝臓障害が生じる場合があり、特に胃腸については重篤な副作用を呈することもあることから、最近では外用剤としての適用が増えている。しかしながら、ジクロフェナクは、経皮吸収性が低く、経皮適用すると、本来有する消炎鎮痛作用を十分に発揮できないという欠点がある。
　そこで、従来、ジクロフェナクの経皮吸収性を向上させたり、その薬効を向上させたりする製剤技術の検討が種々為されている。例えば、特許文献１には、ジクロフェナク又はその塩を含む外用組成物において、アルコールとカルボン酸エステル及び／又はカルボン酸とを添加することにより、ジクロフェナク又はその塩の経皮吸収性が向上することが開示されている。また、特許文献２には、外用医薬組成物中で、ジクロフェナク又はその薬学的に許容される塩を０．５～１．５重量％、清涼化剤を５～１５重量％の割合で含有させることにより、鎮痛効果が向上することが開示されている。
　しかしながら、肩こり、筋肉痛、関節痛等に悩む人の増加に伴って、より優れた消炎鎮痛作用を発揮できる外用剤への要望が高まっており、ジクロフェナクの経皮吸収性をより一層向上させる製剤技術の開発への期待は高くなっている。
特開平１０－１８２４５０号公報 特開２０１１－０７４０３２号公報
　本発明は、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩を含む外用医薬組成物において、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩の経皮吸収性を向上させる製剤技術を提供することを目的とする。
　本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩と共に、モノテルペンと、乳酸及び／又はその塩とを含む外用医薬組成物は、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩の経皮吸収性が飛躍的に向上することを見出した。また、前記外用医薬組成物に、更に極性油を含有させることにより、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩の経皮吸収性がより一層向上することを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
　即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．　(A)ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩、(B)モノテルペン、並びに(C)乳酸及び／又はその塩を含有することを特徴とする、外用医薬組成物。
項２．　更に、(D)極性油を含む、項１に記載の外用医薬組成物。
項３．　前記モノテルペンがメントールである、項１又は２に記載の外用医薬組成物。
項４．　前記モノテルペンを１～１０重量％、前記乳酸及び／又はその塩を０．１～５重量％含有する、項１～３のいずれかに記載の外用医薬組成物。
項５．　前記極性油を０．１～２０重量％含有する、項２～４のいずれかに記載の外用医薬組成物。
項６．　前記極性油が脂肪族モノカルボン酸エステルである、項２又は５に記載の外用医薬組成物。
項７．　前記脂肪族モノカルボン酸エステルがミリスチン酸イソプロピル及び／又はパルミチン酸イソプロピルである、項６に記載の外用医薬組成物。
項８．　液剤又はゲル剤である、項１～７のいずれかに記載の外用医薬組成物。
　本発明の外用医薬組成物によれば、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩が、モノテルペンと乳酸及び／又はその塩と共存することにより、その経皮吸収性が飛躍的に向上しているので、優れた消炎鎮痛作用を発揮でき、肩こり、筋肉痛、関節痛等を効果的に緩和又は治癒させることができる。また、本発明の外用医薬組成物は、前記成分に加えて、極性油を含有させることにより、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩の経皮吸収性をより一層向上でき、これによって卓越した消炎鎮痛作用を発揮させることができる。更に、本発明の外用医薬組成物には、モノテルペンが含まれており、適用した皮膚に清涼感を付与することもできるので、良好な使用感を得ることもできる。
　本発明の外用医薬組成物は、(A)ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩、(B)モノテルペン、並びに(C)乳酸及び／又はその塩を含有することを特徴とする。以下、本発明の外用医薬組成物について詳述する。
(A)ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩
　本発明の外用医薬組成物は、消炎鎮痛成分として、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩（以下、「(A)成分」と表記することもある）を含有する。
　ジクロフェナクとは２－（２－（２，６－ジクロロフェニルアミノ）フェニル）酢酸とも称される非ステロイド系の公知化合物である。
　ジクロフェナクの薬学的に許容される塩としては、特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニアとの塩；ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等の第１級、第２級若しくは第３級のアルキルアミンとの塩；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等の第１級、第２級若しくは第３級のアルカノールアミンとの塩等が挙げられる。これらの中でも、好ましくはアルカリ金属塩、更に好ましくはナトリウム塩が挙げられる。これらのジクロフェナクの薬学的に許容される塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の外用医薬組成物において、(A)成分として、ジクロフェナク及びその薬学的に許容される塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。(A)成分の中でも、好ましくはジクロフェナクの薬学的に許容される塩、更に好ましくはジクロフェナクのアルカリ金属塩、特に好ましくはジクロフェナクナトリウムが挙げられる。
　本発明の外用医薬組成物における(A)成分の含有量については、特に制限されないが、例えば０．２～２重量％、好ましくは０．５～１．５重量％、更に好ましくは０．７～１．３重量％が挙げられる。
(B)モノテルペン
　本発明の外用医薬組成物は、モノテルペン（以下、「(B)成分」と表記することもある）を含有する。モノテルペンを含有することにより、後述する乳酸及び／又はその塩との相互作用によって、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩の経皮吸収性を飛躍的に向上させることができ、更に適用した皮膚に清涼感を付与し、使用感を良好にすることも可能になる。
　モノテルペンとは、イソプレン単位２個からなる炭素数１０個のテルペノイド化合物である。本発明の外用医薬組成物において使用されるモノテルペンとしては、特に制限されないが、例えば、メントール、リモネン、メントン、カルボン、ジヒドロカルボン、ピネン、ゲラニオール、リナロール、チモール、ボルネオール、ペリルアルデヒド、シトラール、シトロネラール、カンフル、シネオール等が挙げられる。本発明において使用されるモノテルペンは、光学異性体が存在する場合、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよい。
　また、本発明の外用医薬組成物は、(B)成分として、モノテルペンを含む精油を使用してもよい。モノテルペンを含む精油は、公知のものから適宜選択して使用することができるが、例えば、メントールを含む精油としては、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油等が挙げられる。
　本発明の外用医薬組成物において、(B)成分として、１種のモノテルペンを単独で使用してもよく、また２種以上のモノテルペンを組み合わせて使用してもよい。(B)成分の中でも、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩の経皮吸収性をより一層向上させるという観点から、好ましくはメントール、及びこれを含む精油、更に好ましくはｌ－メントール及びこれを含む精油が挙げられる。
　本発明の外用医薬組成物における(B)成分の含有量については、特に制限されないが、例えば、１～１０重量％が挙げられる。特に、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩の経皮吸収性をより一層向上させるという観点から、本発明の外用医薬組成物における(B)成分の含有量として、好ましくは１～８重量％、更に好ましくは２～７重量％が挙げられる。なお、(B)成分として、モノテルペンを含有する精油を使用する場合、本発明の外用医薬組成物におけるモノテルペンの含有量が前記範囲を充足するように、精油中に含まれる前記テルペンの量に応じて、配合する精油の量を適宜設定すればよい。
(C)乳酸及び／又はその塩
　本発明の外用医薬組成物は、乳酸及び／又はその塩（以下、「(C)成分」と表記することもある）を含有する。乳酸及び／又はその塩を含有することにより、後述するモノテルペンとの相互作用によって、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩の経皮吸収性を飛躍的に向上させることが可能になる。
　乳酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニアとの塩等が挙げられる。これらの乳酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の外用医薬組成物において、(C)成分として、乳酸及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。(C)成分の中でも、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩の経皮吸収性をより一層向上させるという観点から、好ましくは乳酸、乳酸のアルカリ金属塩、更に好ましくは乳酸、乳酸ナトリウム、特に好ましくは乳酸ナトリウムが挙げられる。
　本発明の外用医薬組成物における(C)成分の含有量については、特に制限されないが、例えば、０．１～５重量％が挙げられる。特に、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩の経皮吸収性をより一層向上させるという観点から、本発明の外用医薬組成物における(C)成分の含有量として、好ましくは０．１～４重量％、更に好ましくは０．１～３重量％、特に好ましくは０．２～３重量％が挙げられる。
(D)極性油
　本発明の外用医薬組成物は、前記(A)～(C)成分に加えて、更に極性油（以下、「(D)成分」と表記することもある）を含有してもよい。このように極性油を含有することにより、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩の経皮吸収性をより一層向上させることができる。
　極性油とは、分子内に水酸基、カルボニル基、カルボキシル基、エステル基、エーテル基、アミド基等の極性基を含有する炭化水素系の油分である。本発明の外用医薬組成物において使用される極性油について、そのＩＯＢ値（無機性／有機性バランス）については特に制限されないが、例えば、ＩＯＢ値０．０１～３．０、好ましくは０．０５～２．０、更に好ましくは０．０５～１．０が挙げられる。
　本発明の外用医薬組成物において使用される極性油としては、例えば、脂肪族モノカルボン酸エステル、トリグリセライド、脂肪族ジカルボン酸ジエステル、脂肪族ジカルボンアルキレングリコールエステル、高級脂肪酸等が挙げられる。
　前記脂肪族モノカルボン酸エステルとしては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸イソノニル、２－エチルヘキサン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、イソステアリン酸ヘキサデシル、オクタン酸セチル、イソオクタン酸セチル等が挙げられる。これらの脂肪族モノカルボン酸エステルは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　前記トリグリセライドとしては、例えば、トリアシルグリセロール、トリパルミチン、トリパルミチン酸グリセリル、トリイソオクタン酸グリセリル、１－パルミトイル－２，３－ジオレオイルグリセロール、１，３－ジオレオイル－２－パルミトイルグリセロール、１－パルミトオレオイル－２－ステアロイル－３－リノレオイルグリセロール、１－リノレオイル－２－パルミトオレオイル－３－ステアロイルグリセロール等が挙げられる。これらのトリグリセライドは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　前記脂肪族ジカルボン酸ジエステルとしては、例えば、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジオクチル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチル等が挙げられる。これらの脂肪族ジカルボン酸ジエステルは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　前記脂肪族ジカルボン酸アルキレングリコールエステルとしては、例えば、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸エチレングリコール、ジステアリン酸エチレングリコール等が挙げられる。これらの脂肪族ジカルボン酸アルキレングリコールエステルは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　前記高級脂肪酸としては、例えば、炭素数１２～２６の脂肪酸が挙げられる。このような高級脂肪酸としては、具体的には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸等が挙げられる。これらの高級脂肪酸は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の外用医薬組成物において、(D)成分として、１種の極性油を選択して単独で使用してもよく、また２種以上の極性油を組み合わせて使用してもよい。(D)成分の中でも、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩の経皮吸収性をより一層向上させるという観点から、好ましくは脂肪族モノカルボン酸エステル；更に好ましくは、炭素数１０～１７の脂肪酸と炭素数１～５の１価アルコールとのエステル；特に好ましくは、ミリスチン酸イソプロピル及びパルミチン酸イソプロピルが挙げられる。
　本発明の外用医薬組成物において(D)成分を含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば、０．１～２０重量％が挙げられる。特に、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩の経皮吸収性をより一層効果的に向上させるという観点から、本発明の外用医薬組成物における(D)成分の含有量として、好ましくは０．５～１５重量％、更に好ましくは１～１０重量％が挙げられる。
その他の成分
　本発明の外用医薬組成物には、本発明の効果を妨げない限り、前述する成分の他に、必要に応じて、薬理成分を含んでいてもよい。本発明の外用医薬組成物に配合可能な薬理成分については、特に制限されないが、例えば、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸ステアリル等の抗炎症剤；ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン及びその薬学的に許容される塩、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；酢酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジルエステル、ノナン酸バニリルアミド、トウガラシチンキ等の血行促進剤；アルニカチンキ、オウバクエキス、サンシシエキス、セイヨウトチノキエキス、ロートエキス、ベラドンナエキス、トウキエキス、シコンエキス、サンショウエキス等の生薬等が挙げられる。
　また、本発明の外用医薬組成物には、所望の製剤形態にするために、水性基剤、油性基材等の基材を含むことができる。水性基剤としては、例えば、水、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール及びイソブタノール等の低級アルコール等が挙げられる。油性基材としては、非極性油、具体的には、パラフィン、イソパラフィン等の炭化水素類；スクワラン、ワックス等が挙げられる。
　更に、本発明の外用医薬組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、外用医薬組成物に通常使用される他の添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤としては、例えば、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、可溶化剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、キレート剤、増粘剤、香料、着色料等が挙げられる。
製剤形態
　本発明の外用医薬組成物の製剤形態については、経皮適用可能であることを限度として特に制限されず、例えば、液剤（ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び乳液剤を含む）、フォーム剤、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは液剤及びゲル剤、更に好ましくは液剤が挙げられる。これらの製剤形態への調製は、第十六改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に従って、製剤形態に応じた添加剤を用いて製剤化することにより行うことができる。
　本発明の外用医薬組成物を液剤形態にする場合、その好適な一態様として、水性基剤として、水及び低級アルコールの混合液、好ましくは水及びエタノールの混合液を含むことが望ましい。本発明の外用医薬組成物に、水及び低級アルコールを配合して液剤形態にする場合、水及び低級アルコールの含有量としては、例えば、水が０～５０重量％、好ましくは０～４０重量％、更に好ましくは１～３０重量％；低級アルコールが２０～９５重量％、好ましくは４０～９５重量％、更に好ましくは６０～９５重量％となる範囲が挙げられる。また、発明の外用医薬組成物を液剤形態にする場合、そのｐＨとしては、例えば３．０～９．０、好ましくは４．０～９．０、更に好ましくは４．５～９．０が挙げられる。
使用態様
　発明の外用医薬組成物は、鎮痛が求められる局所（皮膚）に外用投与することにより使用される。本発明の外用医薬組成物の投与量は、投与する部位、治療すべき症状の程度等に応じて適宜設定されるが、投与する局所部位１ｃｍ2当たり、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩の１回当たりの投与量が１０～５００ｍｇ程度となる量であることが望ましい。
　本発明の外用医薬組成物は、外用消炎鎮痛剤として、肩こりに伴う肩の痛み、関節痛、腰痛、筋肉痛、腱鞘炎（手・手首の痛み）、肘の痛み（テニス肘など）、打撲痛、ねんざ痛、骨折痛、神経痛等の痛みに対して、鎮痛を目的として好適に使用することができる。
　以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
試験例１
　表１に示す組成の外用医薬組成物（液状）を調製した。各外用医薬組成物の経皮吸収性を評価するために、以下の試験を行った。－３０℃で凍結されているＹＭＰ（Ｙｕｃａｔａｎ　Ｍｉｃｒｏｐｉｇ）皮膚（日本チャールズリバー社製）を室温に約３０分放置し自然解凍を行った後、皮下についている脂肪及び肉片を取り除き、これを試験用皮膚とした。フランツ型拡散セル（有効透過径約２５ｍｍ、ガラス製）に試験用皮膚を装着して、レセプター内を０．２Ｍ ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で満たし、フランツ型拡散セルを３７℃±３℃の温水に浸した。フランツ型拡散セル内が３７℃±３℃になった後に、試験用皮膚の表皮側に外用医薬組成物１ｇを適用し、３７℃±３℃で５時間保持した。外用医薬組成物の適用３時間後及び５時間後にレセプター内のＰＢＳ緩衝液０．５ｍｌを採取し、液体クロマトグラフィーにて当該ＰＢＳ緩衝液中のジクロフェナクの濃度を測定して、ジクロフェナクナトリウムが試験用皮膚を透過した量（ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収量、μｇ）を算出した。なお、本試験では、試験用皮膚は、全て同一ロットのものを使用した。
　得られた結果を表１に示す。表１から明らかなように、ジクロフェナクナトリウム及びｌ－メントールに加えて、乳酸を含む場合（実施例１）には、乳酸又は乳酸ナトリウムを含まない場合（比較例１）に比べて、ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収量が飛躍的に増加していた。また、ジクロフェナクナトリウム、ｌ－メントール、及び乳酸又は乳酸ナトリウムと共に、更にミスチリン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピルを含む場合（実施例２～７）には、ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収量が更に向上することも確認された。一方、ジクロフェナクナトリウム及びｌ－メントールと共に、クエン酸又は酢酸を含む場合（比較例４及び５）は、乳酸又は乳酸ナトリウムを使用した場合のように、ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収量を増加できなかった。更に、ジクロフェナクナトリウム及び乳酸を含んでいても、ｌ－メントールを含んでいない場合（比較例６）には、ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収量が増加しなかった。以上の結果から、ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収量の飛躍的な増加は、ジクロフェナクナトリウム、ｌ－メントール、及び乳酸又は乳酸ナトリウムを一体不可分の関係で含むことによって実現され、その経皮吸収量は更に極性油を含有させることによってより一層増加することが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
試験例２
　表２に示す組成の外用医薬組成物（液状）を調製し、前記試験例１と同様の方法で、ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収量（３時間後の浸透量）を求めた。なお、本試験例で使用したＹＭＰ皮膚は、試験例１で使用したものと異なるロットのものであり、試験例１で使用したものに比べてジクロフェナクナトリウムの経皮吸収量が１／５程度低くなることが確認できている。
　得られた結果を表２に示す。この結果からも、ジクロフェナクナトリウム、ｌ－メントール及び乳酸を含む場合には、ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収量が飛躍的に増加し、更にミスチリン酸イソプロピルを含む場合にはジクロフェナクナトリウムの経皮吸収量がより一層向上することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
製剤例
　表３に示す組成の外用医薬組成物（製剤例１、３及び５は液状、製剤例２、４及び６はゲル状）を調製した。得られた外用医薬組成物は、いずれもジクロフェナクナトリウムの経皮吸収性が優れていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003

Claims (8)

  1. 　(A)ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩、(B)モノテルペン、並びに(C)乳酸及び／又はその塩を含有することを特徴とする、外用医薬組成物。
  2. 　更に、(D)極性油を含む、請求項１に記載の外用医薬組成物。
  3. 　前記モノテルペンがメントールである、請求項１又は２に記載の外用医薬組成物。
  4. 　前記モノテルペンを１～１０重量％、前記乳酸及び／又はその塩を０．１～５重量％含有する、請求項１～３のいずれかに記載の外用医薬組成物。
  5. 　前記極性油を０．１～２０重量％含有する、請求項２～４のいずれかに記載の外用医薬組成物。
  6. 　前記極性油が脂肪族モノカルボン酸エステルである、請求項２又は５に記載の外用医薬組成物。
  7. 　前記脂肪族モノカルボン酸エステルがミリスチン酸イソプロピル及び／又はパルミチン酸イソプロピルである、請求項６に記載の外用医薬組成物。
  8. 　液剤又はゲル剤である、請求項１～７のいずれかに記載の外用医薬組成物。
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