WO2013191158A1 - 経皮吸収促進剤、及びそれを含む貼付剤 - Google Patents

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mass
diclofenac sodium
resin
diclofenac
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隆明 義永
佐藤　昌宏
彰 大石
靖久 古瀬
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久光製薬株式会社
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a transdermal absorption enhancer and a patch containing the same.
  • Diclofenac is an excellent non-steroidal anti-inflammatory analgesic, but there is a problem that when it is administered orally, it may show side effects such as gastrointestinal disorders. For this reason, various topical preparations containing diclofenac as an active ingredient have been developed. In Japan, a patch containing diclofenac sodium is marketed as a drug for local analgesia.
  • diclofenac contained in these patches improves stability, suppresses the decrease in physical properties (strength, elasticity, durability, adhesiveness, etc.) of the adhesive layer of the patch, reduces skin irritation, etc.
  • a pharmaceutically acceptable salt particularly a sodium salt.
  • diclofenac sodium is hardly soluble in ether, it is relatively easy to dissolve in water, and its percutaneous absorbability is not sufficient, so various ideas have been made.
  • Patent Document 1 discloses that a patch is prepared by using diclofenac sodium in combination with an organic acid such as citric acid in a pressure-sensitive adhesive layer of an anti-inflammatory analgesic patch. It improves the solubility and skin permeability of diclofenac sodium in it.
  • JP-A-62-181226 discloses that diclofenac sodium is combined with an organic acid such as citric acid and further glycols in a base for an anti-inflammatory analgesic patch. It is described to improve the solubility and skin permeability of diclofenac sodium in a patch.
  • JP-A-2002-338462 (Patent Document 3) combines diclofenac sodium, an organic acid such as citric acid, pyrrolidone or a derivative thereof, and a polyhydric alcohol fatty acid ester in an adhesive paste base. It is described that diclofenac sodium in the base is stably dissolved and improves the release from the plaster and the percutaneous absorption.
  • Japanese Patent Laid-Open No. 11-322595 discloses a drug storage layer containing diclofenac sodium and an organic acid such as citric acid in a predetermined weight ratio, a diffusion control film for diclofenac sodium, and application to the skin. It is described that by providing a lipophilic pressure-sensitive adhesive layer that is capable of exhibiting excellent skin permeation of diclofenac sodium, the antipyretic and anti-inflammatory analgesic action can be exerted systemically.
  • the skin permeability of diclofenac sodium in the patch is improved by containing an organic acid such as citric acid.
  • an organic acid such as citric acid.
  • the stability of diclofenac sodium in the adhesive layer of the diclofenac-containing patch can be obtained by simultaneously mixing diclofenac sodium and citric acid in the preparation. was found to decrease over time. Accordingly, in the anti-inflammatory analgesic patches described in Patent Documents 1 to 4, since the stability of diclofenac sodium over time decreases, diclofenac sodium is stably contained in the adhesive layer. These anti-inflammatory analgesic patches and the like were not sufficient.
  • the present invention has been made in view of the above-described problems of the prior art, and an object thereof is to provide a patch that can stably contain diclofenac sodium and has excellent skin permeability of diclofenac. .
  • the adhesive layer of the patch contains l-menthyl glyceryl ether and petroleum-based resin or terpene-based resin, so that diclofenac sodium has excellent temporal stability and skin permeability is also improved.
  • the headline and the present invention were completed.
  • the percutaneous absorption enhancer of the present invention contains l-menthyl glyceryl ether and a petroleum resin and / or a terpene resin.
  • the transdermal absorption enhancer of the present invention includes a mass ratio of the l-menthyl glyceryl ether and the petroleum resin and / or the terpene resin (mass of menthyl glyceryl ether: petroleum resin and / or terpene resin). Is preferably from 1: 0.1 to 1:20.
  • transdermal absorption enhancer of the present invention preferably does not contain citric acid, glycols and polyalkylene glycol fatty acid esters.
  • the patch of the present invention is a patch comprising a support layer and an adhesive layer,
  • the pressure-sensitive adhesive layer contains diclofenac sodium, and further contains the percutaneous absorption enhancer of the present invention in order to promote percutaneous absorption of the diclofenac sodium.
  • the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention includes 0.1 to 10 parts by mass of 1-menthyl glyceryl ether, 1 to 40 parts by mass of the petroleum resin and / or 1 part by mass of diclofenac sodium. Or it is preferable to contain the said terpene-type resin.
  • the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention preferably does not contain citric acid, glycols and polyalkylene glycol fatty acid esters.
  • the petroleum resin is preferably an alicyclic petroleum resin
  • the terpene resin is preferably a pinene polymer
  • the transdermal absorption enhancer of the present invention is a transdermal absorption enhancer for promoting percutaneous absorption of diclofenac sodium, which contains l-menthyl glyceryl ether and a petroleum resin and / or a terpene resin.
  • Diclofenac sodium is a non-steroidal analgesic and anti-inflammatory drug, and is also a compound called sodium 2-[(2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetate.
  • the l-menthyl glyceryl ether according to the present invention is a compound also referred to as monomenthyl glyceryl ether or 3-1-menthoxypropane-1,2-diol.
  • l-menthyl glyceryl ether is known as a drug solubilizer
  • the use of l-menthyl glyceryl ether increases the stability of diclofenac sodium over time, as shown in the examples below. It was first demonstrated in the present invention that the skin permeability was also improved.
  • Examples of petroleum resins according to the present invention include C5 synthetic petroleum resins (copolymers of at least two of isoprene, cyclopentadiene, 1,3-pentadiene, and 1-pentene; 2-pentene and dicyclopentadiene. At least two of these; resins mainly composed of 1,3-pentadiene, etc.], C9 synthetic petroleum resins (copolymers of at least two of indene, styrene, methylindene, ⁇ -methylstyrene, etc.) ), Dicyclopentadiene-based synthetic petroleum resins (copolymers with isoprene and / or 1,3-pentadiene mainly composed of dicyclopentadiene.
  • alicyclic Petroleum resin alicyclic saturated hydrocarbon resin, etc.
  • alicyclic hydrogenated petroleum resin aliphatic petroleum resin (aliphatic hydrocarbon resin)
  • aliphatic hydrocarbon resin aliphatic hydrocarbon resin
  • aliphatic Examples include hydrogenated petroleum resins and aromatic petroleum resins. More specifically, Archon P-70, Archon P-85, Archon P-90, Archon P-100, Archon P-115, Archon P-125 (above , Trade name, manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.), Escorez 8000 (trade name, manufactured by Esso Petrochemical Co., Ltd.), and one or a combination of two or more types can be used. From the viewpoint of good usability because it is easy to obtain suitable adhesion to the skin and has little odor and the like, an alicyclic saturated hydrocarbon resin is preferred, and Alcon P-85 or Alcon P-100 is preferred. More preferred.
  • terpene resin examples include pinene polymers ( ⁇ -pinene polymer, ⁇ -pinene polymer, etc.), terpene polymers, dipentene polymers, terpene-phenol polymers, aromatic modified terpene polymers. More specifically, YS resin (YS resin PXN, YS resin PX1000, YS resin TO125, YS resin TO105, etc.), Clearon P105, Clearon M115, Clearon K100 (or more, Product name, manufactured by Yasuhara Chemical Co., Ltd.), Tamanoru 901 (trade name, product name manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd.).
  • this terpene resin you may use individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
  • a pinene polymer is preferable and YS resin is preferable from the viewpoint of good usability. More preferred.
  • Petroleum-based resins and terpene-based resins are usually used as tackifiers contained in the adhesive layer of patches, but as shown in the examples below, other tackifiers such as hydrogenated rosin esters are used. It was first demonstrated in the present invention that by using a petroleum resin and / or a terpene resin, the aging stability of diclofenac sodium is increased and the skin permeability of diclofenac is also improved.
  • the resin contained in the transdermal absorption enhancer of the present invention the petroleum resin and the terpene resin can be used alone or in combination.
  • a terpene resin alone more preferably to use a pinene polymer alone, and even more preferably to use a YS resin alone.
  • the content of the l-menthyl glyceryl ether is preferably 0.1 to 20% by mass relative to the total mass of the transdermal absorption enhancer, and is 3 to 10% by mass. % Is more preferable.
  • the content of the l-menthyl glyceryl ether is less than the lower limit, the solubility in diclofenac sodium becomes insufficient, and the skin permeability of diclofenac by the patch containing this percutaneous absorption enhancer decreases, In addition, the pain when the patch is peeled tends to increase.
  • the diclofenac-related substance increases in the adhesive layer of the patch containing the transdermal absorption enhancer. In addition, the patch tends to cause stickiness and bleeding.
  • the content of the petroleum resin and / or the terpene resin is preferably 1 to 40% by mass, and preferably 13 to 20% by mass with respect to the total mass of the transdermal absorption enhancer. More preferred.
  • the content of the petroleum-based resin and / or the terpene-based resin is less than the lower limit, the adhesiveness of the patch containing the transdermal absorption enhancer to the skin decreases, and the transdermal absorption The plasterability of the pressure-sensitive adhesive layer composition containing an accelerator tends to deteriorate.
  • the upper limit is exceeded, the skin permeability of diclofenac by the patch containing the percutaneous absorption accelerator decreases.
  • stickiness and tongue sticking protrusion of the adhesive layer from the support layer
  • the mass ratio of the l-menthyl glyceryl ether to the petroleum resin and / or the terpene resin is 1: 0. 1 to 1:20 is preferable, and 1: 2 to 1:10 is more preferable.
  • the ratio of the mass of the petroleum-based resin and / or terpene-based resin to the mass of the l-menthyl glyceryl ether is less than the lower limit, the adhesion to the skin tends to decrease and the suitability for plaster tends to deteriorate.
  • the upper limit is exceeded, the skin permeability of diclofenac by the patch containing the transdermal absorption enhancer tends to decrease, and the pain when the patch is peeled tends to increase.
  • the transdermal absorption enhancer of the present invention is not particularly limited, and can be produced by appropriately adopting a known production method.
  • the percutaneous absorption enhancer of the present invention by containing the l-menthyl glyceryl ether and the petroleum resin and / or the terpene resin, excellent diclofenac sodium stability over time and diclofenac can be obtained. If skin permeability is obtained, other compounding agents may be included.
  • the stability with time of diclofenac sodium and / or the skin permeability of diclofenac which is improved by containing l-menthyl glyceryl ether and petroleum resin and / or terpene resin, has been conventionally percutaneously absorbed by diclofenac.
  • the transdermal absorption enhancer according to the present invention does not need to contain citric acid, glycols and polyalkylene glycol fatty acid esters.
  • the citric acid according to the present invention is citric anhydride, citric acid hydrate, and citrate (for example, sodium citrate, potassium citrate, magnesium citrate, calcium citrate).
  • glycols according to the present invention include propylene glycol, ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, butylene glycol, and hexylene glycol.
  • examples of the polyalkylene glycol fatty acid ester according to the present invention include, for example, polyethylene glycol monostearate, polyethylene glycol monolaurate, polyethylene glycol monoisostearate, polyethylene glycol monooleate, polyethylene glycol dilaurate, polyethylene glycol distearate, polyethylene glycol distearate.
  • examples include polyethylene glycol fatty acid esters such as polyethylene glycol acid and polyethylene glycol dioleate, and propylene glycol fatty acid esters such as propylene glycol monostearate, propylene glycol monolaurate, and propylene glycol monooleate.
  • the patch of the present invention is a patch comprising a support layer and an adhesive layer formed on the surface of the support layer (usually on one surface), wherein the adhesive layer is the diclofenac. It contains sodium and further contains the transdermal absorption enhancer of the present invention in order to promote transdermal absorption of the diclofenac sodium.
  • the content of the diclofenac sodium is not particularly limited as long as it exhibits a pharmacological effect, and can be appropriately adjusted depending on the purpose of the treatment.
  • the content is 0.1 to 20% by mass, preferably 0.5 to 10% by mass, based on the total mass of the layer.
  • the content ratio of diclofenac sodium is less than the lower limit, sufficient medicinal effects, that is, anti-inflammatory analgesic effects tend to be hardly obtained, and when the upper limit is exceeded, skin irritation tends to occur.
  • the content of the l-menthyl glyceryl ether is preferably 0.1 to 20% by mass with respect to the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention, and 3 to 10% by mass. It is more preferable that When the content of the l-menthyl glyceryl ether is less than the lower limit, the solubility in diclofenac sodium is insufficient, the skin permeability of diclofenac is lowered, and the pain at the time of peeling tends to increase. On the other hand, when the upper limit is exceeded, diclofenac-related substances tend to increase, and stickiness and bleed tend to occur.
  • the content of the l-menthyl glyceryl ether is preferably 0.1 to 10 parts by mass with respect to 1 part by mass of the diclofenac sodium, and 0.4 to More preferably, it is 5 parts by mass.
  • the content of the l-menthyl glyceryl ether is less than the lower limit, the solubility in diclofenac sodium is insufficient, the skin permeability of diclofenac is lowered, and the pain at the time of peeling tends to increase.
  • the upper limit is exceeded, diclofenac-related substances tend to increase, and stickiness and bleed tend to occur.
  • the content of the petroleum resin and / or the terpene resin is preferably 5 to 40% by mass with respect to the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention, More preferably, it is 20 mass%.
  • the content of the petroleum-based resin and / or the terpene-based resin is less than the lower limit, the adhesion to the skin is lowered, and the plasterability of the pressure-sensitive adhesive layer composition tends to deteriorate.
  • the above upper limit is exceeded, the skin permeability of diclofenac is reduced, the pain at the time of peeling increases, and stickiness and tongue sticking tend to occur.
  • the content of the petroleum resin and / or the terpene resin is preferably 1 to 40 parts by mass with respect to 1 part by mass of the diclofenac sodium. More preferably, it is 7 to 20 parts by mass.
  • the content of the petroleum-based resin and / or the terpene-based resin is less than the lower limit, the adhesion to the skin is lowered, and the plasterability of the pressure-sensitive adhesive layer composition tends to deteriorate.
  • the above upper limit is exceeded, the skin permeability of diclofenac decreases, the pain at the time of peeling increases, and stickiness and tongue sticking tend to occur.
  • the total content of the l-menthyl glyceryl ether and the petroleum resin and / or the terpene tree can be appropriately adjusted according to the amount of the diclofenac sodium.
  • it is preferably 6 to 60% by mass, more preferably 18 to 29% by mass with respect to the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the total content is less than the lower limit, the skin permeability of diclofenac tends to decrease and the adhesion to the skin tends to decrease.
  • the upper limit is exceeded, the skin permeability of diclofenac exceeds It tends to decrease, and the pain upon peeling tends to increase, and stickiness and tongue sticking tend to occur.
  • the pressure-sensitive adhesive base contained in the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention is not particularly limited, and examples thereof include a rubber base, an acrylic base, a polyurethane base, and a silicon base. , Hydrogels composed of aqueous polymers, or mixtures thereof. Furthermore, if necessary, the pressure-sensitive adhesive layer may contain a tackifier, a plasticizer, other additives and the like.
  • Such a rubber base is a non-aqueous or anhydrous adhesive composition mainly composed of natural rubber and / or synthetic rubber.
  • synthetic rubber include polyisoprene, polyisobutylene, polybutadiene, styrene-butadiene-styrene block copolymer, styrene-isoprene-styrene block copolymer, styrene-butadiene rubber, and styrene-isoprene rubber.
  • styrene-isoprene-styrene block copolymers and / or polyisobutylene are preferred from the viewpoints of further enhancing the cohesive strength of the patch and improving the plasterability of the adhesive layer composition.
  • the total content of natural rubber and / or synthetic rubber is preferably 10 to 40% by mass, more preferably 20 to 40% by mass, based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention.
  • the content is preferably 25 to 35% by mass.
  • acrylic base examples include polymerization or copolymerization of at least one of butyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate, methacrylate, hydroxyethyl acrylate, glycidyl methacrylate, methoxyethyl acrylate, and acrylic acid.
  • An adhesive base is mentioned. Specifically, DURO-TAK87-2097, 87-2194, 87-2196, 87-2287, 87-2516, 87-2852 (trade names, manufactured by Henkel Corporation), Nissetsu KP-77, AS-370 (Trade name, manufactured by Nippon Carbide Industries Co., Ltd.).
  • the total content of the acrylic base is preferably 20 to 90% by mass, and more preferably 40 to 60% by mass with respect to the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention.
  • the total content is less than the lower limit or exceeds the upper limit, adhesiveness, adhesion to the skin for a long time and skin permeability of diclofenac are reduced, pain at the time of peeling, skin irritation, etc. Tends to increase.
  • polyurethane adhesives examples include aliphatic polyurethane adhesives and aromatic polyurethane adhesives.
  • silicone adhesives include polydimethylsiloxane, polymethylvinylsiloxane, What has silicon rubber, such as methylphenylsiloxane, as a main component can be used.
  • the hydrogel composed of such an aqueous polymer for example, a gel mainly composed of gelatin, carrageenan, hydroxyethyl cellulose or the like can be used.
  • tackifier examples include rosin ester, hydrogenated rosin ester and maleated rosin.
  • ester gum A, AA-G, H or HP (trade name, Arakawa Chemical Industries Ltd.) Company), Harrier Star L, S or P (trade name, manufactured by Arakawa Chemical Industries), Pine Crystal KE-100 (trade name, manufactured by Arakawa Chemical Industries), KE-311 (trade name, Arakawa Chemical Industries) Manufactured by Co., Ltd.), Hercolin D (trade name, manufactured by Rika Hercules Co., Ltd.), Foral 85 or 105 (trade name, manufactured by Rika Hercules Co., Ltd.), stevelite ester 7 or 10 (trade name, manufactured by Rika Hercules Co., Ltd.), Examples include pentalin 4820 or 4740 (trade name, manufactured by Rika Hercules Co., Ltd.).
  • the total content of the tackifier is preferably 5 to 60% by mass, and more preferably 10 to 50% by mass with respect to the total mass of the adhesive layer according to the present invention.
  • the total content is less than the lower limit, the adhesive strength and long-term skin adhesion tend to be reduced.
  • the upper limit is exceeded, the transdermal absorbability and shape retention of diclofenac. Etc., and pain at the time of peeling of the patch, skin irritation, stickiness, etc. tend to increase.
  • plasticizer examples include petroleum oils (for example, paraffinic process oil, naphthenic process oil or aromatic process oil), squalane, squalene, vegetable oils (for example, almond oil, olive oil, camellia oil, castor oil). , Tall oil, peanut oil), dibasic acid ester (eg, dibutyl phthalate, dioctyl phthalate), polyglycerin fatty acid ester, liquid rubber (eg, liquid polybutene, liquid isoprene rubber, etc.), one of these May be used alone or in combination of two or more.
  • the plasticizer is preferably liquid paraffin or polyglycerin fatty acid ester from the viewpoint that the adhesion to the skin tends to be further improved.
  • the total content of the plasticizer is preferably 7 to 70% by mass, more preferably 10 to 60% by mass, and more preferably 30 to 45% with respect to the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention. More preferably, it is mass%.
  • the adhesive strength, the transdermal absorbability of diclofenac and the dispersibility of diclofenac sodium tend to decrease, while when the upper limit is exceeded, the cohesive strength, the shape retention property Tend to decrease, and the pain and stickiness at the time of peeling of the patch tend to increase.
  • an antioxidant for example, ascorbic acid, propyl gallate, butylhydroxyanisole, dibutylhydroxytoluene (BHT), nordihydroguaiaretic acid, tocopherol, Tocopherol acetate
  • ultraviolet absorbers eg, paraaminobenzoic acid, paraaminobenzoic acid ester, amyl paradimethylaminobenzoic acid, salicylic acid ester, methyl anthranilate, umbelliferone, esculin, benzyl cinnamate, sinoxate, guaiazulene, urocanic acid, 2- (2-hydroxy-5-methylphenyl) benzotriazole, 4-methoxybenzophenone, 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, octapentone, dioxybenzone, dihydroxydimethoxy Nzophenone, sulinpenzone, benzolercinol, octyldimethyl
  • the stability with time of diclofenac sodium and / or the skin permeability of diclofenac which is improved by containing l-menthyl glyceryl ether and petroleum-based resin and / or terpene-based resin, has been conventionally percutaneously absorbed by diclofenac.
  • the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention does not need to contain citric acid, glycols and polyalkylene glycol fatty acid esters.
  • the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention is a layer containing the above-described components, and may be a single layer composed of one kind of composition, or may be a multilayer composed of a plurality of layers having different compositions. Good.
  • the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is usually 10 to 500 ⁇ m, and it is easy to obtain good plaster suitability, good usability, and more suitable diclofenac bioavailability. From the viewpoint that it is easy and manufacturing cost can be easily suppressed, it is preferably 30 to 300 ⁇ m.
  • the support layer used in the present invention holds the above-mentioned pressure-sensitive adhesive layer.
  • those having elasticity such as a knitted fabric are preferable from the viewpoint that the adhesiveness of the patch to the skin is more easily secured, and those having self-supporting properties from the viewpoint of handling properties of the patch.
  • a polyester woven fabric is preferable.
  • the thickness of such a support layer is preferably 200 to 1000 ⁇ m.
  • the patch of the present invention covers the surface of the pressure-sensitive adhesive layer until the patch is used.
  • a release liner layer may be further provided.
  • the material of the release liner layer is not particularly limited, but it is preferable to use a sheet-like material made of polyester, polypropylene, polyethylene, paper, or a laminate thereof subjected to a release treatment (silicone coating or the like). .
  • the thickness of such a release liner layer is preferably 10 to 200 ⁇ m.
  • the area of the patch of the present invention is usually not particularly limited as long as it can be arbitrarily set in the range of 1 to 1000 cm 2 and can achieve a therapeutically effective amount of diclofenac skin permeation. It is preferable that the area is 50 to 200 cm 2 from the viewpoint of facilitating adhesion and ensuring sufficient adhesive strength that does not peel off during application.
  • the patch of the present invention is not particularly limited, and can be produced by appropriately adopting a known method for producing a patch.
  • various components other than diclofenac sodium, l-menthyl glyceryl ether, and a cooling agent (l-menthol, etc.) constituting the pressure-sensitive adhesive layer are respectively heated and mixed in a predetermined ratio under an inert atmosphere such as nitrogen.
  • diclofenac sodium, l-menthyl glyceryl ether, and a cooling agent such as l-menthol
  • the thus obtained melt is directly coated on the surface of the support layer (usually on one surface) with a predetermined thickness according to a conventional method to form an adhesive layer.
  • the patch of the present invention can be obtained by covering the surface of the pressure-sensitive adhesive layer opposite to the support layer with a release liner layer and then cutting it into a desired shape.
  • the melt is first coated on one surface of the release liner layer with a predetermined thickness to form an adhesive layer, and then a support is provided on the surface of the adhesive layer opposite to the release liner layer.
  • the patch of the present invention may be obtained by pressure-transferring the layer and cutting it into a desired shape.
  • the above-mentioned components and diclofenac sodium may be added to an organic solvent such as hexane, toluene, ethyl acetate or the like in a predetermined ratio and stirred to obtain a uniform dissolved product (adhesive layer composition). . Then, this dissolved material is applied to one surface of the support layer with a predetermined thickness, dried by a drier or the like, the organic solvent is volatilized and removed, and the pressure-sensitive adhesive layer is formed.
  • the patch of the present invention can be obtained by covering the surface opposite to the support layer with a release liner layer and then cutting it into a desired shape.
  • the dissolved material is first coated on one surface of the release liner layer with a predetermined thickness, dried by a drier or the like, the organic solvent is removed by volatilization, and the pressure-sensitive adhesive layer is formed.
  • the adhesive layer of the present invention may be obtained by pressure-transferring the support layer on the surface opposite to the release liner layer and cutting it into a desired shape.
  • a solubilizer such as l-menthyl glyceryl ether was suitable as a solubilizer for diclofenac sodium.
  • l-menthol having the same partial skeleton as l-menthyl glyceryl ether was found to be insufficient as a solubilizer for diclofenac sodium.
  • the content temperature was maintained at 110 to 130 ° C., diclofenac sodium, l-menthol, citric acid, and various solubilizers were added, and kneaded.
  • the state of the contents becomes uniform, it is coated on one surface of the release liner layer (material: PET, surface treatment: silicone treatment) while maintaining the temperature of 100 to 120 ° C., and then the release A patch was obtained by covering the surface opposite to the liner layer with a support layer (material: polyester) and pressing it.
  • the stability of diclofenac sodium was evaluated by the following method and index
  • the obtained patch was stored at 60 ° C., and the content of diclofenac sodium after 2 weeks was measured by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • the diclofenac sodium content in the adhesive layer of the patch before storage at 60 ° C. is defined as 100, and the diclofenac sodium content (% by mass) in the adhesive layer of the patch after storage at 60 ° C. for 2 weeks is Calculated. It has been empirically confirmed that storing for 2 weeks at 60 ° C corresponds to storing for 3 months at 40 ° C or for 18 months at 25 ° C.
  • diclofenac sodium content is 97.5% by mass or more compared to that before storage for 2 weeks, diclofenac sodium can be stably contained for 3 years at 25 ° C. Since it can be regarded as collateral, the stability of diclofenac sodium was evaluated based on the numerical value of “97.5% by mass”.
  • Example 1 and Comparative Examples 8 to 17 Next, the components described in Table 3 were weighed so as to have a predetermined mass%. Next, styrene-isobutylene-styrene block copolymer, polyisobutylene, alicyclic saturated hydrocarbon resin (Alcon P-100), liquid paraffin, and other components were put into a mixer heated to 200 ° C., and refluxed with nitrogen The contents were heated and melted while maintaining the rotation speed at which the contents were sufficiently stirred. Subsequently, the same amount of alicyclic saturated hydrocarbon resin (Alcon P-100) as that of the previous dose was added, and the heat melting was continued.
  • Alcon P-100 alicyclic saturated hydrocarbon resin
  • the temperature of the contents was maintained at 110 to 130 ° C., diclofenac sodium, l-menthol, and various solubilizers were added and kneaded gently.
  • the state of the contents becomes uniform, it is coated on one surface of the release liner layer (material: PET, surface treatment: silicone treatment) while maintaining the temperature of 100 to 120 ° C., and then the release A patch was obtained by covering the surface opposite to the liner layer with a support layer (material: polyester) and pressing it.
  • the stability of diclofenac sodium was evaluated by the said method and parameter
  • index the skin permeability of diclofenac was evaluated by the following method. The obtained results are shown in Table 3.
  • the dorsal skin of the hairless mouse was peeled off and attached to a Franz-type flow-through cell in which hot water of 32 ° C. was circulated to the outer peripheral portion so that the dermis side was the receptor tank side.
  • a patch obtained by cutting the release liner layer by cutting to a size of 4.5 cm 2 was applied to the skin stratum corneum side.
  • a phosphate buffer solution (pH 7.4) is flowed to the receptor tank of the flow-through cell at a flow rate of 5 mL / hr, and a sample solution is collected from the receptor tank for 24 hours from the start of measurement every 4 hours.
  • the concentration of the drug (diclofenac) was measured for each of the sample solutions by high performance liquid chromatography (HPLC). Moreover, the concentration of the drug (diclofenac) was also measured by the same method for a commercially available patch containing 1% diclofenac sodium. Based on the obtained measured values, a value of (measured value in each patch) / (measured value in a commercially available 1% diclofenac sodium-containing patch) ⁇ 100 was calculated, and the skin permeability of diclofenac by each patch was calculated. Evaluated.
  • the patch containing no citric acid has sufficient stability for diclofenac sodium (diclofenac sodium content is 97.97), regardless of which solubilizing agent is used. 5 mass% or more).
  • diclofenac sodium content is 97.97
  • solubilizing agent is used. 5 mass% or more.
  • the solubilizer according to the present invention was not contained (Comparative Examples 8 to 17), the skin permeability of diclofenac was inferior.
  • Examples 1 to 8 and Comparative Examples 18 to 21 Next, the components described in Table 4 were weighed so as to have a predetermined mass%. Next, a styrene-isobutylene-styrene block copolymer, polyisobutylene, an alicyclic saturated hydrocarbon resin (Alcon P-100), a pinene polymer (YS resin), or a hydrogenated rosin ester (KE-311), Liquid paraffin and other components were put into a mixer heated to 200 ° C. and melted by heating while maintaining the rotation speed at which the contents were sufficiently stirred under nitrogen reflux.
  • Alcon P-100 an alicyclic saturated hydrocarbon resin
  • YS resin pinene polymer
  • KE-311 hydrogenated rosin ester
  • the release liner layer material: PET, surface treatment: silicone treatment
  • the release A patch was obtained by covering the surface opposite to the liner layer with a support layer (material: polyester) and pressing it.
  • the stability of diclofenac sodium was evaluated by the above method and index.
  • the storage conditions in the stability test were changed from “2 weeks at 60 ° C.” to “6 months at 40 ° C.”, and diclofenac sodium Stability was evaluated. As described above, storing at 60 ° C.
  • Examples 1 to 3, 5 to 8 and Comparative Examples 18 to 21 the skin permeability of diclofenac was evaluated by the above method.
  • stimulation with respect to skin was evaluated by the following method about the obtained patch (Examples 2 and 3, and Comparative Examples 20 and 21). The results obtained are shown in Tables 4 and 5.
  • the patch of the present invention that is, the patch in which the pressure-sensitive adhesive layer contains l-menthyl glyceryl ether and petroleum resin and / or terpene resin.
  • the agents (Examples 1 to 8) are sufficient in the stability of diclofenac sodium (diclofenac sodium content is 97.5% by mass or more), and are excellent in terms of skin permeability of diclofenac. there were.
  • the patch (Example 2) containing a terpene resin in the pressure-sensitive adhesive layer is the same as the patch (Example 3) containing a petroleum resin in the pressure-sensitive adhesive layer. In comparison, it became clear that there was little skin irritation.
  • patches in which the pressure-sensitive adhesive layer does not contain petroleum resin or terpene resin (Comparative Examples 18, 20 and 21) are insufficient in the stability of diclofenac sodium (diclofenac sodium content is 97. Less than 5% by mass).
  • the patch of the present invention is useful as an anti-inflammatory analgesic patch.

Abstract

　ｌ－メンチルグリセリルエーテルと、石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂とを含有する、ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収を促進するための経皮吸収促進剤、及びそれを含む貼付剤。

Description

経皮吸収促進剤、及びそれを含む貼付剤
　本発明は、経皮吸収促進剤、及びそれを含む貼付剤に関する。
　ジクロフェナクは、優れた非ステロイド系消炎鎮痛剤であるが、これを経口投与した場合は、胃腸障害等の副作用を示す場合があるという問題点がある。このため、ジクロフェナクを有効成分とする局所外用剤が種々開発されており、我が国ではジクロフェナクナトリウム含有の貼付剤が局所鎮痛用の医薬品として上市されている。
　また、これら貼付剤に含有されるジクロフェナクは、その安定性の向上、貼付剤の粘着剤層の物性（強度、弾性、耐久性、粘着性等）の低下の抑制、皮膚への刺激の低減等の観点から、薬学的に許容される塩、特にナトリウム塩の形態にて用いられていることが多い。しかし、ジクロフェナクナトリウムは、エーテルには殆ど溶けないが、水には比較的溶けやすく、経皮吸収性が充分ではないため、各種の工夫がなされてきている。
　例えば、特開昭６１－２８０４２６号公報（特許文献１）には、ジクロフェナクナトリウムにクエン酸等の有機酸を併用して消炎鎮痛用貼付剤の感圧性接着材料層に含有させることにより、貼付剤中のジクロフェナクナトリウムの溶解性及び皮膚透過性を向上させることが記載されている。また、特開昭６２－１８１２２６号公報（特許文献２）には、ジクロフェナクナトリウムにクエン酸等の有機酸、さらにグリコール類を併用して消炎鎮痛用貼付剤の基剤中に含有させることにより、貼付剤中のジクロフェナクナトリウムの溶解性及び皮膚透過性を向上させることが記載されている。さらに、特開２００２－３３８４６２号公報（特許文献３）には、ジクロフェナクナトリウムと、クエン酸等の有機酸と、ピロリドン又はその誘導体と、多価アルコール脂肪酸エステルとを粘着膏体基剤中に組み合わせて配合することにより、基剤中のジクロフェナクナトリウムが安定に溶解され、膏体からの放出性及び経皮吸収性を向上させることが記載されている。また、特開平１１－３２２５９５号公報（特許文献４）には、ジクロフェナクナトリウムとクエン酸等の有機酸とを所定の重量比にて含む薬物貯蔵層、ジクロフェナクナトリウムの拡散制御膜及び皮膚への貼付が可能である親油性粘着層を備えることにより、優れたジクロフェナクナトリウムの皮膚透過性を示し、全身的に解熱消炎鎮痛作用を発揮できることが記載されている。
　また、通常、貼付剤においては、遊離体の薬物の方がその塩に比べて、経皮吸収性に優れる。従って、ジクロフェナク含有製剤においても、特許文献１においても開示されているように、ジクロフェナクナトリウム塩とクエン酸等との有機酸とを同時に配合し、製造中又は製剤中で脱塩する技術が検討されてきた。
特開昭６１－２８０４２６号公報 特開昭６２－１８１２２６号公報 特開２００２－３３８４６２号公報 特開平１１－３２２５９５号公報
　前述の通り、クエン酸等の有機酸を含有することにより、貼付剤中のジクロフェナクナトリウムの皮膚透過性等は向上される。しかしながら、本発明者らが検討した結果、後述の実施例において示す通り、製剤中にジクロフェナクナトリウムとクエン酸とを同時に配合することにより、ジクロフェナク含有貼付剤の粘着剤層において、ジクロフェナクナトリウムの安定性が経時的に低下してしまうことが明らかになった。従って、特許文献１～４に記載の消炎鎮痛用貼付剤等においては、ジクロフェナクナトリウムの経時的な安定性の低下が生じてしまうため、粘着剤層にジクロフェナクナトリウムを安定的に含有させるという点において、これら消炎鎮痛用貼付剤等は十分なものではなかった。
　本発明は、前記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、ジクロフェナクナトリウムを安定的に含有することができ、かつジクロフェナクの皮膚透過性に優れた貼付剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、前記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、多数存在する薬物の溶解剤の中でも、ｌ－メンチルグリセリルエーテルがジクロフェナクナトリウムの溶解性に優れていることを明らかにした。そして、貼付剤の粘着剤層に、ｌ－メンチルグリセリルエーテルと、石油系樹脂又はテルペン系樹脂とを含有することにより、ジクロフェナクナトリウムの経時安定性に優れ、さらに皮膚透過性も向上されることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の経皮吸収促進剤は、ｌ－メンチルグリセリルエーテルと、石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂とを含有するものである。
　本発明の経皮吸収促進剤としては、前記ｌ－メンチルグリセリルエーテルと、前記石油系樹脂及び／又は前記テルペン系樹脂との質量比（メンチルグリセリルエーテルの質量：石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂の質量）が１：０．１～１：２０であることが好ましい。
　さらに、本発明の経皮吸収促進剤としては、クエン酸、グリコール類及びポリアルキレングリコール脂肪酸エステルを含有しないことが好ましい。
　また、本発明の貼付剤は、支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、
　前記粘着剤層が、ジクロフェナクナトリウムを含有しており、前記ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収を促進するために、前記本発明の経皮吸収促進剤をさらに含有するものである。
　さらに、本発明にかかる粘着剤層としては、前記ジクロフェナクナトリウム１質量部に対して、０．１～１０質量部の前記ｌ－メンチルグリセリルエーテルと、１～４０質量部の前記石油系樹脂及び／又は前記テルペン系樹脂とを含有することが好ましい。
　また、本発明にかかる粘着剤層としては、クエン酸、グリコール類及びポリアルキレングリコール脂肪酸エステルを含有しないことが好ましい。
　さらに、前記石油系樹脂は脂環族石油系樹脂であることが好ましく、前記テルペン系樹脂はピネン重合体であることが好ましい。
　本発明によれば、ジクロフェナクナトリウムを安定的に含有することができ、かつジクロフェナクの皮膚透過性に優れた貼付剤を提供することが可能となる。
　以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
　本発明の経皮吸収促進剤は、ｌ－メンチルグリセリルエーテルと、石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂とを含有する、ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収を促進するための経皮吸収促進剤である。
　本発明にかかるジクロフェナクナトリウムは、非ステロイド系の鎮痛、抗炎症作用を有する薬物であり、２－［（２，６－ジクロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸ナトリウムとも称される化合物である。
　本発明にかかるｌ－メンチルグリセリルエーテルは、モノメンチルグリセリルエーテル又は３－１－メントキシプロパン－１，２－ジオールとも称される化合物である。なお、ｌ－メンチルグリセリルエーテルは、薬物の溶解剤として知られているが、後述の実施例において示す通り、ｌ－メンチルグリセリルエーテルを用いることにより、ジクロフェナクナトリウムの経時安定性が高まり、さらにジクロフェナクの皮膚透過性も向上されることは、本発明において初めて明らかになった。
　本発明にかかる石油系樹脂としては、例えば、Ｃ５系合成石油樹脂（イソプレン、シクロペンタジエン、１，３－ペンタジエン、１－ペンテンのうちの少なくとも２種の共重合体；２－ペンテン、ジシクロペンタジエンのうちの少なくとも２種の共重合体；１，３－ペンタジエン主体の樹脂等）、Ｃ９系合成石油樹脂（インデン、スチレン、メチルインデン、α－メチルスチレンのうちの少なくとも２種の共重合体等）、ジシクロペンタジエン系合成石油樹脂（ジシクロペンタジエンを主体とするイソプレン及び／又は１，３－ペンタジエンとの共重合体が挙げられる。また、別の分類の観点から、例えば、脂環族系石油樹脂（脂環族系飽和炭化水素樹脂等）、脂環族系水添石油樹脂、脂肪族系石油樹脂（脂肪族系炭化水素樹脂）、脂肪族系水添石油樹脂、芳香族系石油樹脂が挙げられ、より具体的にはアルコンＰ－７０、アルコンＰ－８５、アルコンＰ－９０、アルコンＰ－１００、アルコンＰ－１１５、アルコンＰ－１２５（以上、商品名、荒川化学工業株式会社製）、エスコレッツ８０００（商品名、エッソ石油化学株式会社製）が挙げられ、１種又は２種以上の組合せを使用することができる。これら石油系樹脂においては、皮膚に対する好適な付着性が得られ易く、また臭い等が少ないため、使用感が良好であるという観点から、脂環族系飽和炭化水素樹脂が好ましく、アルコンＰ－８５又はアルコンＰ－１００がより好ましい。
　本発明にかかるテルペン系樹脂としては、例えば、ピネン重合体（α－ピネン重合体、β－ピネン重合体等）、テルペン重合体、、ジペンテン重合体、テルペン－フェノール重合体、芳香族変性テルペン重合体、ピネン－フェノール共重合体が挙げられ、より具体的には、ＹＳレジン（ＹＳレジンＰＸＮ、ＹＳレジンＰＸ１０００、ＹＳレジンＴＯ１２５、ＹＳレジンＴＯ１０５等）、クリアロンＰ１０５、クリアロンＭ１１５、クリアロンＫ１００（以上、商品名、ヤスハラケミカル株式会社製）、タマノル９０１（商品名、荒川化学工業株式会社製商品名）が挙げられる。また、かかるテルペン系樹脂としては１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらテルペン系樹脂においては、皮膚に対する好適な付着性が得られ易く、また臭い等が少ないため、使用感が良好であるという観点から、ピネン重合体であることが好ましく、ＹＳレジンであることがより好ましい。
　なお、石油系樹脂及びテルペン系樹脂は、貼付剤の粘着剤層に含有される粘着付与剤として通常用いられているが、後述の実施例において示す通り、水添ロジンエステル等の他の粘着付与剤とは異なり、石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂を用いることにより、ジクロフェナクナトリウムの経時安定性が高まり、さらにジクロフェナクの皮膚透過性も向上されることは、本発明において初めて明らかになった。
　また、本発明の経皮吸収促進剤に含まれる樹脂としては、前記石油系樹脂及び前記テルペン系樹脂を単独又は複数組み合わせて用いることができる。これらの中では、皮膚刺激性が低いという観点から、テルペン系樹脂を単独で用いることが好ましく、ピネン重合体を単独で用いることがより好ましく、ＹＳレジンを単独で用いることがさらに好ましい。
　本発明の経皮吸収促進剤において、前記ｌ－メンチルグリセリルエーテルの含有量としては、経皮吸収促進剤の全質量に対して０．１～２０質量％であることが好ましく、３～１０質量％であることがより好ましい。前記ｌ－メンチルグリセリルエーテルの含有量が前記下限未満である場合には、ジクロフェナクナトリウムに対する溶解性が不十分となり、この経皮吸収促進剤を含有する貼付剤によるジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、また該貼付剤を剥離した際の痛みが増加する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、この経皮吸収促進剤を含む貼付剤の粘着剤層においては、ジクロフェナク類縁物質が増加し易く、また該貼付剤においてベタツキやブリードが生じ易い傾向にある。
　また、前記石油系樹脂及び/又は前記テルペン系樹脂の含有量としては、経皮吸収促進剤の全質量に対して１～４０質量％であることが好ましく、１３～２０質量％であることがより好ましい。前記石油系樹脂及び/又は前記テルペン系樹脂の含有量が前記下限未満である場合には、この経皮吸収促進剤を含有する貼付剤の皮膚に対する付着性が低下し、また、この経皮吸収促進剤を含有する粘着剤層組成物の展膏適性が悪化する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、この経皮吸収促進剤を含有する貼付剤によるジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、また該貼付剤を剥離した際の痛みが増加する傾向にあり、さらにはこの経皮吸収促進剤を含む貼付剤において、ベタツキや舌出し（粘着剤層の支持体層からのはみ出し）が生じ易い傾向にある。
　さらに、前記ｌ－メンチルグリセリルエーテルと、前記石油系樹脂及び／又は前記テルペン系樹脂との質量比（ｌ－メンチルグリセリルエーテルの質量：石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂の質量）が１：０．１～１：２０であることが好ましく、１：２～１：１０であることがより好ましい。前記ｌ－メンチルグリセリルエーテルの質量に対する前記前記石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂の質量の割合が前記下限未満である場合には、皮膚に対する付着性が低下し、また展膏適性が悪化する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、この経皮吸収促進剤を含有する貼付剤によるジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、また該貼付剤を剥離した際の痛みが増加する傾向にある。
　本発明の経皮吸収促進剤は、特に制限されず、公知の製造方法を適宜採用することにより製造することができる。また、本発明の経皮吸収促進剤においては、前記ｌ－メンチルグリセリルエーテルと、前記石油系樹脂及び／又は前記テルペン系樹脂とを含有することにより、優れたジクロフェナクナトリウムの経時安定性及びジクロフェナクの皮膚透過性が得られれば、他の配合剤を含んでいても良い。しかしながら、ｌ－メンチルグリセリルエーテルと、石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂とを含有することにより向上されるジクロフェナクナトリウムの経時安定性及び／又はジクロフェナクの皮膚透過性は、従来からジクロフェナクの経皮吸収促進剤として用いられてきたクエン酸、グリコール類及び前記ポリアルキレングリコール脂肪酸エステルとの共存下においては、低下し易くなる傾向にある。従って、本発明にかかる経皮吸収促進剤としては、クエン酸、グリコール類及びポリアルキレングリコール脂肪酸エステルをあえて含有する必要はない。
　本発明にかかるクエン酸は、クエン酸無水物、クエン酸水和物、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸マグネシウム、クエン酸カルシウム）である。
　また、本発明にかかるグリコール類としては、例えば、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコールが挙げられる。
　さらに、本発明にかかるポリアルキレングリコール脂肪酸エステルとしては、例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノイソステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジイソステアリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステルが挙げられる。
　次に、本発明の貼付剤について説明する。本発明の貼付剤は、支持体層と前記支持体層の面上（通常は一方の面上）に形成された粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記粘着剤層が、前記ジクロフェナクナトリウムを含有しており、前記ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収を促進するために、本発明の前記経皮吸収促進剤をさらに含有するものである。
　本発明の貼付剤において、前記ジクロフェナクナトリウムの含有量としては、薬理効果を発揮する量であれば特に制限はなく、治療の目的により適宜調整することができるが、一般的には、前記粘着剤層の全質量に対して０．１～２０質量％であり、好ましくは、０．５～１０質量％である。前記ジクロフェナクナトリウムの含有量の割合が前記下限未満では、十分な薬効、すなわち消炎鎮痛効果が得られにくい傾向にあり、他方、前記上限を超えると、皮膚刺激が生じ易くなる傾向にある。
　本発明の貼付剤において、前記ｌ－メンチルグリセリルエーテルの含有量としては、本発明にかかる粘着剤層の全質量に対して０．１～２０質量％であることが好ましく、３～１０質量％であることがより好ましい。前記ｌ－メンチルグリセリルエーテルの含有量が前記下限未満である場合には、ジクロフェナクナトリウムに対する溶解性が不十分となり、ジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、また剥離した際の痛みが増加する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、ジクロフェナク類縁物質が増加し易く、またベタツキやブリードが生じ易い傾向にある。
　また、本発明にかかる粘着剤層において、前記ｌ－メンチルグリセリルエーテルの含有量としては、前記ジクロフェナクナトリウム１質量部に対して、０．１～１０質量部であることが好ましく、０．４～５質量部であることがより好ましい。前記ｌ－メンチルグリセリルエーテルの含有量が前記下限未満である場合には、ジクロフェナクナトリウムに対する溶解性が不十分となり、ジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、また剥離した際の痛みが増加する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、ジクロフェナク類縁物質が増加し易く、またベタツキやブリードが生じ易い傾向にある。
　本発明の貼付剤において、前記石油系樹脂及び／又は前記テルペン系樹脂の含有量としては、本発明にかかる粘着剤層の全質量に対して５～４０質量％であることが好ましく、１３～２０質量％であることがより好ましい。前記石油系樹脂及び／又は前記テルペン系樹脂の含有量が前記下限未満である場合には、皮膚に対する付着性が低下し、また、粘着剤層組成物の展膏適性が悪化する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、ジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、剥離した際の痛みが増加し、またベタツキや舌出しが生じ易い傾向にある。
　また、本発明にかかる粘着剤層において、前記石油系樹脂及び／又は前記テルペン系樹脂の含有量としては、前記ジクロフェナクナトリウム１質量部に対して、１～４０質量部であることが好ましく、２．７～２０質量部であることがより好ましい。前記石油系樹脂及び／又は前記テルペン系樹脂の含有量が前記下限未満である場合には、皮膚に対する付着性が低下し、また、粘着剤層組成物の展膏適性が悪化する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、ジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、剥離した際の痛みが増加し、またベタツキや舌出しが生じ易いする傾向にある。
　さらに、本発明にかかる粘着剤層において、前記ｌ－メンチルグリセリルエーテルと前記石油系樹脂及び／又は前記テルペン系樹との合計含有量としては、前記ジクロフェナクナトリウムの量に応じて適宜調整することができるが、前記粘着剤層の全質量に対して６～６０質量％であることが好ましく、１８～２９質量％であることがより好ましい。前記合計含有量が前記下限未満である場合には、ジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、皮膚に対する付着性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、ジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、また剥離した際の痛みが増加する傾向にあり、またベタツキや舌出しが生じ易い傾向にある。
　また、本発明にかかる粘着剤層が含有する、感圧接着性を有する粘着基剤としては特に制限されず、例えば、ゴム系基剤、アクリル系基剤、ポリウレタン系基剤、シリコン系基剤、水性高分子からなるハイドロゲル、又はこれらの混合物が挙げられる。さらに、必要に応じて、前記粘着剤層には粘着付与剤、可塑剤、その他添加剤等が含有されていてもよい。
　かかるゴム系基剤は、天然ゴム及び/又は合成ゴムを主体とする、非水系又は無水系の粘着組成物である。このような合成ゴムとしては、例えば、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、スチレン-ブタジエン‐スチレンブロック共重合体、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体、スチレン-ブタジエンゴム、スチレン-イソプレンゴムが挙げられ、これらの中では、貼付剤の凝集力をより高め、また粘着剤層組成物の展膏適性を良好にするという観点から、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体及び／又はポリイソブチレンが好ましい。
　また、天然ゴム及び/又は合成ゴムの総含有量としては、本発明にかかる粘着剤層の全質量に対して１０～４０質量％であることが好ましく、２０～４０質量％であることがより好ましく、２５～３５質量％であることがさらに好ましい。前記合計含有量が前記下限未満である場合には、染み出し（粘着剤層成分の支持体層への滲出）、舌出し、ベタツキが生じ易く、また剥離した際の痛みが増大する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、皮膚に対する付着性が低下し、粘着剤層組成物の展膏適性が悪化する傾向にある。
　かかるアクリル系基剤としては、例えば、ブチルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、メタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、グリシジルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート及びアクリル等酸のうちの少なくとも１種を重合又は共重合させた粘着基剤が挙げられる。具体的には、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ８７－２０９７、８７－２１９４、８７－２１９６、８７－２２８７、８７－２５１６、８７－２８５２（商品名、ヘンケル・コーポレーション株式会社製）、ニッセツＫＰ－７７、ＡＳ－３７０（商品名、日本カーバイト工業株式会社製）が挙げられる。
　また、アクリル系基剤の総含有量としては、本発明にかかる粘着剤層の全質量に対して２０～９０質量％であることが好ましく、４０～６０質量％であることがより好ましい。前記合計含有量が前記下限未満である場合又は前記上限を超える場合には、粘着性、長時間の皮膚への付着性及びジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、剥離時の痛み並びに皮膚のかぶれ等が増加し易くなる傾向にある。
　かかるポリウレタン系粘着剤としては、例えば脂肪族系ポリウレタン粘着剤、芳香族系ポリウレタン粘着剤を用いることができ、また、かかるシリコン系粘着剤としては、例えば、ポリジメチルシロキサン、ポリメチルビニルシロキサン、ポリメチルフェニルシロキサン等のシリコンゴムを主成分とするものを用いることができる。さらに、かかる水性高分子からなるハイドロゲルとしては、例えば、ゼラチン、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース等を主成分とするものを用いることができる。
　また、前記粘着付与剤としては、例えば、ロジンエステル、水添ロジンエステル、マレイン化ロジンが挙げられ、具体的には、エステルガムＡ、ＡＡ－Ｇ、Ｈ又はＨＰ（商品名、荒川化学工業株式会社製）、ハリエスターＬ、Ｓ又はＰ（商品名、荒川化学工業株式会社製）、パインクリスタルＫＥ－１００（商品名、荒川化学工業株式会社製）、ＫＥ－３１１（商品名、荒川化学工業株式会社製）、ハーコリンＤ（商品名、理化ハーキュレス株式会社製）、フォーラル８５又は１０５（商品名、理化ハーキュレス株式会社製）、ステベライトエステル７又は１０（商品名、理化ハーキュレス株式会社製）、ペンタリン４８２０又は４７４０（商品名、理化ハーキュレス株式会社製）が挙げられる。また、かかる粘着付与剤としては１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　さらに、前記粘着付与剤の総含有量は、本発明にかかる粘着剤層の全質量に対して５～６０質量％であることが好ましく、１０～５０質量％であることがより好ましい。前記総含有量が前記下限未満である場合には、粘着力及び長時間の皮膚への付着性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、ジクロフェナクの経皮吸収性、保型性等が低下し、また貼付剤の剥離時の痛み、皮膚のかぶれ、ベタツキ等が増加する傾向にある。
　また、前記可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル又は芳香族系プロセスオイル）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート）、ポリグリセリン脂肪酸エステル、液状ゴム（例えば、液状ポリブテン、液状イソプレンゴム等）が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、前記可塑剤としては、皮膚に対する付着性がより向上する傾向にあるという観点から、流動パラフィン、ポリグリセリン脂肪酸エステルが好ましい。
　さらに、前記可塑剤の総含有量は、本発明にかかる粘着剤層の全質量に対して７～７０質量％であることが好ましく、１０～６０質量％であることがより好ましく、３０～４５質量％であることがさらに好ましい。前記総含有量が前記下限未満である場合には、粘着力、ジクロフェナクの経皮吸収性及びジクロフェナクナトリウムの分散性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、凝集力、保型性を低下させ、貼付剤の剥離時の痛み、ベタツキ等が増加する傾向にある。
　本発明にかかる粘着剤層には、必要に応じて、さらに、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ノルジヒドログアヤレチン酸、トコフェロール、酢酸トコフェロール）、紫外線吸収剤（例えば、パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エステル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、サリチル酸エステル、アントラニル酸メチル、ウンベリフェロン、エスクリン、ケイヒ酸ベンジル、シノキサート、グアイアズレン、ウロカニン酸、２－（２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、４－メトキシベンゾフェノン、２－ヒドロキシ－４－メトキシベンゾフェノン、オクタペンゾン、ジオキシベンゾン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、スリンペンゾン、ベンゾレルシノール、オクチルジメチルパラアミノベンゾエート、エチルヘキシルパラメトキシサイナメート）、抗菌剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸、安息香酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸塩、４－イソプロピル－３－メチルフェノール、２－イソプロピル－５－メチルフェノール、ヒノキチオール、クレゾール、２，４，４－トリクロロ－２‘－ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４’－トリクロロカルバニドクロロブタノール等）、充填剤（例えば、水酸化アルミニウム、含水ケイ酸アルミニウム、カオリン、酸化チタン、タルク、酸化亜鉛、含水シリカ、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイソウ土、無水ケイ酸、ベントナイト、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛）、清涼剤（ｌ－メントール等）、香料等を配合することができる。
　なお、ｌ－メンチルグリセリルエーテルと、石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂とを含有することにより向上されるジクロフェナクナトリウムの経時安定性及び／又はジクロフェナクの皮膚透過性は、従来からジクロフェナクの経皮吸収促進剤として用いられてきたクエン酸、グリコール類及び前記ポリアルキレングリコール脂肪酸エステルとの共存下においては、低下し易くなる傾向にある。従って、本発明にかかる粘着剤層としては、クエン酸、グリコール類及びポリアルキレングリコール脂肪酸エステルをあえて含有する必要はない。
　本発明にかかる粘着剤層は、前述の成分を含有する層であり、１種の組成からなる単層であってもよく、組成の異なる複数の層が積層してなる複層であってもよい。このような粘着剤層の厚さとしては、通常１０～５００μｍであり、良好な展膏適性が得られ易く、また使用感が良好であり、さらに好適なジクロフェナクの生物学的利用率が得られ易く、また製造コストを抑え易いという観点から、３０～３００μｍであることが好ましい。
　次に、本発明にかかる支持体層について説明する。本発明において用いられる支持体層は、前述の粘着剤層を保持するものである。ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン－酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル-塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ポリエステル、ナイロン、セルロース誘導体、ポリウレタン等の合成樹脂のフィルム、シート、シート状多孔質体、シート状発泡体、織布、編布、不織布、紙、又はこれらの積層体を用いることができる。これらの中では、貼付剤の皮膚への付着性をより確保し易いという観点から、編布等の伸縮性を有するものが好ましく、貼付剤のハンドリング性の観点からは、自己支持性を有するもの（例えばポリエステル織布）が好ましい。また、このような支持体層の厚みとしては、２００～１０００μｍであることが好ましい。
　以上、本発明の貼付剤が備える粘着剤層及び支持体層の好適な実施形態について説明したが、本発明の貼付剤としては、貼付剤を使用する時まで前記粘着剤層の表面を被覆して保護するために、剥離ライナー層をさらに備えていてもよい。前記剥離ライナー層の材質としては、特に制限されないが、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、紙、又はこれらの積層体からなるシート状材料に離型処理（シリコーンコーティング等）を施したものを用いることが好ましい。また、このような剥離ライナー層の厚みとしては、１０～２００μｍであることが好ましい。
　さらに、本発明の貼付剤の面積としては、通常、１～１０００ｃｍ２の範囲で任意に設定でき、治療上有効なジクロフェナクの皮膚透過量を達成できるものであれば、特に制限はないが、貼付を容易にし、貼付している間に剥がれることのない十分な粘着力を確保するという観点から、５０～２００ｃｍ２の面積であることが好ましい。
　本発明の貼付剤は、特に制限されず、公知の貼付剤の製造方法を適宜採用することにより製造することができる。例えば、先ず、前記粘着剤層を構成するジクロフェナクナトリウム、ｌ－メンチルグリセリルエーテル、清涼剤（ｌ－メントール等）以外の諸成分を各々所定の割合にて、窒素等の不活性雰囲気下で加熱混合し、次いで、ジクロフェナクナトリウム、ｌ－メンチルグリセリルエーテル、清涼剤（ｌ－メントール等）を所定の割合にて添加した後に更に撹拌して均一な溶解物を得る。次に、このようにして得られた溶解物を常法に従って直接支持体層の面上（通常は一方の面上）に所定の厚みで塗膏して粘着剤層を形成する。次いで、前記粘着剤層の前記支持体層と反対の面上を剥離ライナー層で覆った後に所望の形状に切断することにより、本発明の貼付剤を得ることができる。または、前記溶解物を先ず剥離ライナー層上の一方の面上に所定の厚みで塗膏して粘着剤層を形成した後に、前記粘着剤層の前記剥離ライナー層と反対の面上に支持体層を圧着転写させ、所望の形状に裁断することにより本発明の貼付剤を得てもよい。
　また、前記諸成分及びジクロフェナクナトリウムを各々所定の割合となるようにヘキサン、トルエン、酢酸エチル等の有機溶剤に添加し、攪拌して均一な溶解物（粘着剤層組成物）を得てもよい。そして、この溶解物を支持体層の一方の面上に所定の厚みで塗膏し、乾燥機等により乾燥し、有機溶剤を揮発除去し、粘着剤層を形成した後に、前記粘着剤層の前記支持体層と反対の面上を剥離ライナー層にて覆った後に所望の形状に切断することにより、本発明の貼付剤を得ることができる。または、前記溶解物を先ず剥離ライナー層の一方の面上に所定の厚みで塗膏し、乾燥機等により乾燥し、有機溶剤を揮発除去し、粘着剤層を形成した後に、前記粘着剤層の前記剥離ライナー層と反対の面上に支持体層を圧着転写させ、所望の形状に切断することにより、本発明の貼付剤を得てもよい。
　以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
　先ず、ジクロフェナクナトリウムの溶解剤として好適なものを得るべく、サンプルチューブにジクロフェナクナトリウム１質量部に対して５質量部の溶解剤候補を加え１００℃にて２時間加温した。次いで、加温直後のジクロフェナクナトリウムの溶解性を下記４段階の指標に基づいて評価した。また、加温後、室温下（２５℃）にて１日放置した。そして、１日経過後のジクロフェナクナトリウムの溶解性も下記指標に基づいて評価した。得られた結果を表１に示す。
Ａ…完全に溶解している。
Ｂ…若干の溶け残りが認められる。
Ｃ…溶けにくく、溶け残りが多く認められる。
Ｄ…殆ど溶けていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１に示す結果から明らかなように、ｌ－メンチルグリセリルエーテル等の溶解剤が、ジクロフェナクナトリウムの溶解剤として好適であった。しかしながら、ｌ－メンチルグリセリルエーテルと同じ部分骨格を有するｌ－メントールは、ジクロフェナクナトリウムの溶解剤として不十分なものであることが明らかになった。
　（比較例１～７）
　次に、表２に記載の成分を、各々所定の質量％になるよう秤取した。次いで、スチレン－イソブチレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ－１００）、流動パラフィン、その他の成分を、２００℃に加熱したミキサーに投入し、窒素還流下にて内容物が充分に攪拌される回転数を維持しながら熱溶融した。引き続いて、先の投与量と同量の脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ－１００）を投入し、更に熱溶融を継続した。そして、熱溶融した時点で、１１０～１３０℃に内容物の温度を保って、ジクロフェナクナトリウム、ｌ－メントール、クエン酸、各種溶解剤を投入し、捏和混練した。内容物の状態が一様となった時点で、１００～１２０℃を保ったまま、剥離ライナー層（材質：ＰＥＴ、表面処理：シリコーン処理）の一方の面上に塗膏し、次いで、前記剥離ライナー層と反対の面上を支持体層（材質：ポリエステル）にて覆い、圧着させることにより、貼付剤を得た。そして、得られた貼付剤について、下記方法及び指標にて、ジクロフェナクナトリウムの安定性を評価した。得られた結果を表２に示す。
　（安定性試験）
　得られた貼付剤を６０℃に保管し、２週間後のジクロフェナクナトリウム含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定した。そして、６０℃に保管する前の貼付剤の粘着剤層におけるジクロフェナクナトリウム含有量を１００とし、６０℃にて２週間保管した後の貼付剤の粘着剤層におけるジクロフェナクナトリウム含有率（質量％）を算出した。なお、６０℃にて２週間保管することは、４０℃にて３か月保管すること又は２５℃にて１８か月保管することに相当することを経験的に確認しており、６０℃にて２週間保管した後に、ジクロフェナクナトリウム含有率が、保管前のそれと比して９７．５質量％以上の値であれば、２５℃にて３年間、ジクロフェナクナトリウムを安定的に含有でき、薬効を担保できるとみなすことができるので、「９７．５質量％」という数値を基準に、ジクロフェナクナトリウムの安定性を評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２に示した結果から明らかなように、クエン酸を含有している粘着剤層においては、いずれの溶解剤を用いても、ジクロフェナクナトリウムの安定性において不十分なもの（ジクロフェナクナトリウム含有率が９７．５質量％未満）であった。
　（実施例１及び比較例８～１７）
　次に、表３に記載の成分を、各々所定の質量％になるよう秤取した。次いで、スチレン－イソブチレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ－１００）、流動パラフィン、その他の成分を、２００℃に加熱したミキサーに投入し、窒素還流下にて内容物が充分に攪拌される回転数を維持しながら熱溶融した。引き続いて、先の投与量と同量の脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ－１００）を投入し、更に熱溶融を継続した。そして、熱溶融した時点で、１１０～１３０℃に内容物の温度を保って、ジクロフェナクナトリウム、ｌ－メントール、各種溶解剤を投入し、捏和混練した。内容物の状態が一様となった時点で、１００～１２０℃を保ったまま、剥離ライナー層（材質：ＰＥＴ、表面処理：シリコーン処理）の一方の面上に塗膏し、次いで、前記剥離ライナー層と反対の面上を支持体層（材質：ポリエステル）にて覆い、圧着させることにより、貼付剤を得た。そして、得られた貼付剤について、前記方法及び指標にて、ジクロフェナクナトリウムの安定性を評価した。また、下記方法にてジクロフェナクの皮膚透過性を評価した。得られた結果を表３に示す。
　（皮膚透過試験）
　ヘアレスマウスの背部皮膚を剥離し、その真皮側がレセプター槽側となるようにして、３２℃の温水を外周部に循環させたフランツ型フロースルーセルに装着した。次いで、この皮膚の角質層側に４．５ｃｍ２の大きさに切断して剥離ライナー層を除去した貼付剤を貼付した。前記フロースルーセルのレセプター槽にはリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）を５ｍＬ／ｈｒの流量でフローして、レセプター槽から４時間毎に測定開始から２４時間分の試料液を採取し、採取したそれぞれの試料液について高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法により薬物（ジクロフェナク）の濃度を測定した。また、市販の１％ジクロフェナクナトリウム含有貼付剤についても、同方法にて、薬物（ジクロフェナク）の濃度を測定した。そして、得られた測定値に基づき、（各貼付剤における測定値）／（市販の１％ジクロフェナクナトリウム含有貼付剤における測定値）×１００という値を算出し、各貼付剤によるジクロフェナクの皮膚透過性を評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３に示した結果から明らかなように、クエン酸を含有していない貼付剤においては、いずれの溶解剤を用いても、ジクロフェナクナトリウムの安定性において十分なもの（ジクロフェナクナトリウム含有率が９７．５質量％以上）であった。また、溶解剤として、ｌ－メンチルグリセリルエーテルを用いた場合（実施例１）は、ジクロフェナクの皮膚透過性においても優れたものであった。一方、本発明にかかる溶解剤を含有しなかった場合（比較例８～１７）は、ジクロフェナクの皮膚透過性が劣ったものであった。
　（実施例１～８及び比較例１８～２１）
　次に、表４に記載の成分を、各々所定の質量％になるよう秤取した。次いで、スチレン－イソブチレン－スチレンブロック共重合体と、ポリイソブチレンと、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ－１００）、ピネン重合体（ＹＳレジン）又は水添ロジンエステル（ＫＥ－３１１）と、流動パラフィンと、その他の成分とを、２００℃に加熱したミキサーに投入し、窒素還流下にて内容物が充分に攪拌される回転数を維持しながら熱溶融した。引き続いて、先の投与量と同量の脂環族飽和炭化水素樹脂、ピネン重合体又は水添ロジンエステルを投入し、更に熱溶融を継続した。そして、熱溶融した時点で、１１０～１３０℃に内容物の温度を保って、ジクロフェナクナトリウム、ｌ－メントール、溶解剤として、ｌ－メンチルグリセリルエーテル、プロピレングリコール又はモノステアリン酸ポリエチレングリコール（２Ｅ．Ｏ．）とを投入し、混合した。内容物の状態が一様となった時点で、１００～１２０℃を保ったまま、剥離ライナー層（材質：ＰＥＴ、表面処理：シリコーン処理）の一方の面上に塗膏し、次いで、前記剥離ライナー層と反対の面上を支持体層（材質：ポリエステル）にて覆い、圧着させることにより、貼付剤を得た。そして、得られた貼付剤（実施例１～４、比較例１８、２０及び２１）について、前記方法及び指標にて、ジクロフェナクナトリウムの安定性を評価した。また、得られた貼付剤（実施例５～８）については、前記安定性試験における保管条件を「６０℃にて２週間」から「４０℃にて６ヶ月間」に代えて、ジクロフェナクナトリウムの安定性を評価した。なお前述の通り、６０℃にて２週間保管することは４０℃にて３か月保管することに相当するため、実施例５～８は、実施例１～４等と比較して倍の期間、安定性試験に供したこととなる。さらに、得られた貼付剤（実施例１～３、５～８及び比較例１８～２１）について、前記方法にてジクロフェナクの皮膚透過性を評価した。また、得られた貼付剤（実施例２及び３、並びに比較例２０及び２１）について、下記方法にて皮膚に対する刺激を評価した。得られた結果を表４及び５に示す。
　（皮膚への刺激についての評価試験）
　直径１．５ｃｍの円状の大きさに切断して剥離ライナー層を除去した各貼付剤を、健康成人男性３０名の背中に貼付した。そして、その４８時間後に各貼付剤を剥離し、剥離後の皮膚刺激指数（ＳＩ値）を求めた。なお、皮膚刺激指数は須貝式（皮膚、第２７巻、第４号、昭和６０年８月　参照）により求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表４及び５に示した結果から明らかなように、本発明の貼付剤、すなわち、粘着剤層が、ｌ－メンチルグリセリルエーテルと、石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂とを含有している貼付剤（実施例１～８）は、ジクロフェナクナトリウムの安定性において十分なもの（ジクロフェナクナトリウム含有率が９７．５質量％以上）であり、また、ジクロフェナクの皮膚透過性の点においても優れたものであった。さらに、本発明の貼付剤において、粘着剤層にテルペン系樹脂を含有している貼付剤（実施例２）は、粘着剤層に石油系樹脂を含有している貼付剤（実施例３）と比較して、皮膚刺激性が少ないことが明らかになった。
　一方、粘着剤層が、石油系樹脂及びテルペン系樹脂を含有していない貼付剤（比較例１８、２０及び２１）は、ジクロフェナクナトリウムの安定性において不十分なもの（ジクロフェナクナトリウム含有率が９７．５質量％未満）であった。
　以上説明したように、本発明によれば、ジクロフェナクナトリウムを安定的に含有することができ、かつジクロフェナクの皮膚透過性に優れた貼付剤を提供することが可能となる。従って、本発明の貼付剤は、消炎鎮痛用貼付剤等として有用である。

Claims (8)

  1. 　ｌ－メンチルグリセリルエーテルと、石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂とを含有する、ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収を促進するための経皮吸収促進剤。
  2. 　前記ｌ－メンチルグリセリルエーテルと、前記石油系樹脂及び／又は前記テルペン系樹脂との質量比（メンチルグリセリルエーテルの質量：石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂の質量）が１：０．１～１：２０である請求項１に記載の経皮吸収促進剤。
  3. 　前記石油系樹脂が、脂環族石油系樹脂である請求項１又は２に記載の経皮吸収促進剤。
  4. 　前記テルペン系樹脂が、ピネン重合体である請求項１～３のうちのいずれか一項に記載の経皮吸収促進剤。
  5. 　更に、クエン酸、グリコール類及びポリアルキレングリコール脂肪酸エステルを含有しない請求項１～４のうちのいずれか一項に記載の経皮吸収促進剤。
  6. 　支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、
    　前記粘着剤層が、ジクロフェナクナトリウムを含有しており、前記ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収を促進するために請求項１～５のうちのいずれか一項に記載の経皮吸収促進剤をさらに含有する貼付剤。
  7. 　前記粘着剤層に、前記ジクロフェナクナトリウム１質量部に対して、０．１～１０質量部の前記ｌ－メンチルグリセリルエーテルと、１～４０質量部の前記石油系樹脂及び／又は前記テルペン系樹脂とを含有する請求項６に記載の貼付剤。
  8. 　前記粘着剤層に、クエン酸、グリコール類及びポリアルキレングリコール脂肪酸エステルを含有しない請求項６又は７に記載の貼付剤。
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