WO2012163179A1 - 六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用 - Google Patents

六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2012163179A1
WO2012163179A1 PCT/CN2012/073661 CN2012073661W WO2012163179A1 WO 2012163179 A1 WO2012163179 A1 WO 2012163179A1 CN 2012073661 W CN2012073661 W CN 2012073661W WO 2012163179 A1 WO2012163179 A1 WO 2012163179A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
compound
halogen
Prior art date
Application number
PCT/CN2012/073661
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
柳红
镇学初
孙海丰
朱丽媛
钱王科
俞蕾平
栗增
蔡文贤
蒋华良
陈凯先
Original Assignee
中国科学院上海药物研究所
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 中国科学院上海药物研究所 filed Critical 中国科学院上海药物研究所
Priority to KR1020137034560A priority Critical patent/KR20140027420A/ko
Priority to EP12793899.1A priority patent/EP2716640A4/en
Priority to JP2014513038A priority patent/JP2014515379A/ja
Publication of WO2012163179A1 publication Critical patent/WO2012163179A1/zh
Priority to US14/091,979 priority patent/US20140088130A1/en
Priority to US14/683,726 priority patent/US9359372B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/153—Ortho-condensed systems the condensed system containing two rings with oxygen as ring hetero atom and one ring with nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to the fields of medicinal chemistry and chemotherapeutics.
  • the present invention relates to a novel class of hexahydrodibenzo[a,g]quinolizines (I) and derivatives thereof, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition thereof and a preparation thereof for treatment with dopamine receptors and
  • the use of serotonin receptor-related neurological diseases especially in the treatment of neurological diseases such as Parkinson's disease, schizophrenia, drug addiction, and migraine.
  • Neurological diseases are one of the diseases prevalent in contemporary society. However, many types of neurological diseases have not been effectively solved clinically, especially the treatment of mental diseases such as schizophrenia and Parkinson's disease. Satisfactory results.
  • Parkinson's disease is a chronic degenerative disease characterized by the absence of substantia nigra dopaminergic neurons in the brain.
  • L-Dopamine has long been the "gold standard” for the treatment of Parkinson's disease, but its long-term application is often associated with treatment.
  • the high incidence of complications, such as dyskinesia, hypothermia, and “on-off”, is called “long-term levoth dopamine syndrome” and does not delay disease progression.
  • DA receptor agonists are one of a variety of alternative therapies for Parkinson's disease, mainly used in combination with levodopa for patients with Parkinson's disease who have developed dyskinesia.
  • the mechanism of DA receptor agonists over levodopa is: in the late stage of Parkinson's disease, the dopamine decarboxylase activity of the nigrostriatal DA system is depleted, and the decarboxylation of exogenous levodopa cannot be converted to DA.
  • DA receptor agonists are independent of DA synthesis, independent of dopa decarboxylase activity, its molecular conformation is similar to DA, directly acting on striatum synapses Posterior membrane DA
  • the body mainly the receptor, partially acts through the D 2 receptor, so the combination of the DA receptor agonist can further improve the motor symptoms of Parkinson's disease.
  • a selective receptor agonist may provide a good class of drugs for the treatment of Parkinson's disease, and currently major companies have developed a lot of selective There are many receptor-selective agonists, many of which are in clinical trials, but many drug candidates are not highly selective and have obvious side effects. Therefore, the development of selective receptors with high selectivity and low side effects is undoubtedly huge.
  • Advantages, providing a broad therapeutic space for the treatment of Parkinson's disease hexahydrodibenzo[ a ,g] quinolizine compounds have a common chemical nucleus containing a biisoquinoline structure, in its C 2 , 3. 9. i.
  • OCH 3 is replaced by OH, which is a kind of alkaloid isolated from Chinese herbal medicines Corydalis and .
  • OH is a kind of alkaloid isolated from Chinese herbal medicines Corydalis and .
  • These alkaloids have a wide range of biological activities, including anti-inflammatory, antibacterial, anti-leukemia and anti-cancer effects, among which the pharmacological effects of academicians such as Jin Guozhang on hexahydrodibenzo[a,g]quinolizine alkaloids.
  • a systematic study was performed and it was confirmed that L-tetrahydropalmatine has a good analgesic effect with sedative, diazepam and hypnotic effects, while dextrorotatory tetrahydropalmatine has no significant analgesic effect.
  • the present invention provides a novel structure of a novel hexahydrodibenzo[a,g]quinolizine compound and its use, and a part of the compounds of this structure exhibits good selectivity of DD 2 , many compounds It also has 5-HT activity; other compounds have good excitement D 2 antagonizes dual pharmacological activity, has good solubility, and can be applied to the preparation of a medicament for treating diseases of the nervous system, particularly neurological diseases associated with dopamine receptors and serotonin receptors.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of the above compound of the formula (I).
  • Another object of the present invention is to provide an enantiomer, a diastereomer, a racemate and a mixture thereof, which comprises a compound of the above formula (I), and a pharmaceutically acceptable inorganic or organic salt thereof, crystallized Pharmaceutical compositions of hydrates and solvates.
  • a further object of the present invention is to provide the use of a compound of the above formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases associated with dopamine receptors and serotonin receptors.
  • the present invention relates to a hexahydrodibenzo[a,g]quinolizine compound represented by the general formula (I), an enantiomer, a diastereomer thereof, a racemate thereof and Mixture, and pharmaceutically acceptable inorganic or organic salt thereof, crystallization
  • R 2 is hydroxy, hydroxy-substituted C1-C6 fluorenyl, substituted or unsubstituted C1-C6 decyloxy, halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 fluorenyl, substituted or unsubstituted C2 -C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cyclodecyl, substituted or unsubstituted C1-C6 decanoyl, substituted or unsubstituted C6-C20 aryl, a substituted or unsubstituted benzyl, amino acid or N-protected amino acid, -(CO)R 9 ; when R 2 is a substituted or unsubstituted C1-C6 fluorenyl group, a substituted or unsubstituted C1-C6 decyloxy,
  • R 3 and R 4 are each independently H, halogen-substituted or unsubstituted C1-C6 fluorenyl, halogen-substituted or unsubstituted C 1 -C 6 decyloxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen , COORu, CON 12 13 , among them!
  • substituted or unsubstituted C1-C6 fluorenyl C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted C6-C20 aryl, substituted or unsubstituted benzyl; when Ru is substituted Or an unsubstituted C6-C20 aryl group, a substituted or unsubstituted benzyl group, the substituted substituent is a C1-C6 fluorenyl group, a halogen or a C1-C6 decyloxy group; when Ru is a substituted or unsubstituted C1 group -C6 fluorenyl, the substituted substituent is halogen; R 12 and R 13 are each independently selected from H, substituted or unsubstituted C1-C6 fluorenyl, or they form azetidinium with a nitrogen atom , pyrrolidinyl, piperazinyl,
  • a C1-C6 alkyl group independently substituted by hydrogen, a hydroxyl group or a hydroxyl group, a halogen-substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl group, a halogen-substituted or unsubstituted C1-C6-methoxy group, a halogen, C3-C6 cyclodecyl, halogen-substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyloxy, halogen-substituted or unsubstituted C3-C6 alkynyloxy, substituted or unsubstituted benzyloxy, substituted or unsubstituted C6- C20 aryl, R 14 COO-, 15 R 16 N- ; when, R 5 , R 6 , R 7 or R 8 is a substituted or unsubstituted benzyloxy group or a substituted or unsubstituted C6-
  • substituted or unsubstituted C1-C6 fluorenyl substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, or together with a nitrogen atom to form azetidinyl, pyrrole Mercapto, piperazinyl, morpholinyl, when R 15 or R 16 is a substituted or unsubstituted C1-C6 fluorenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl group When the substituted substituent is a C1-C6 fluorenyl group, a halogen or a C1-C6 decyloxy group;
  • ⁇ can form a substituted or unsubstituted 5-7 membered heterocyclic ring with R 2 which is a halogen or a halogen-substituted or unsubstituted C1-C6 fluorenyl group, a C2-C6 alkenyl group or a C2- a C6 alkynyl group; the heterocyclic ring containing 1 to 3 hetero atoms selected from N, O, S;
  • any two adjacent substituents of R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 may together form a substituted or unsubstituted 5-7 membered heterocyclic ring, and the substituted substituent is halogen or halogen substituted or unsubstituted.
  • the configuration of the chiral carbon atom is R type or S type. Preferably, among them, !
  • ⁇ is 11, halogen-substituted or unsubstituted C1-C6 fluorenyl, halogen-substituted or unsubstituted C1-C6 decyloxy, hydroxy, hydroxy-substituted C1-C6 fluorenyl or halogen-substituted or unsubstituted benzyloxy ; a C1-C6 fluorenyl group substituted with a hydroxy group, a hydroxy group, a C1-C6 fluorenyl group substituted by a halogen or an unsubstituted C1-C6 fluorenyl group, a halogen-substituted or unsubstituted C1-C6 decyloxy group; a halogen or a halogen substituted or unsubstituted C1 -C6 ⁇ ; !
  • R 6 and R 7 together form a fluorine-, chlorine- or bromine-substituted or unsubstituted 5-7-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 heteroatoms in N, O and S. More preferably, it is 11, C1-C6 fluorenyl, C1-C6 decyloxy, hydroxy, hydroxy-substituted C1-C6 fluorenyl or benzyloxy; R 2 is hydroxy, hydroxy-substituted C1-C6 fluorenyl , C1-C6 fluorenyl, C1-C6 decyloxy, halogen; R 3 is H or C1-C6 fluorenyl; 1 4 is H, C1-C6 fluorenyl, C1-C6 decyloxy; 11, C1- C6 fluorenyl, C1-C6 decyloxy or halogen; 16 6 is 11, C1-C6 fluorenyl, C1
  • R 2 may form a C1-C6 fluorenyl substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from N, O, S;
  • R 6 and R 7 together form a fluorine- or chlorine- or bromine-substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 hetero atoms in N, O and S.
  • the "pharmaceutically acceptable inorganic or organic salt” is a salt of a compound represented by the formula ⁇ with a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, and Formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, tartaric acid, malic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, citric acid, lactic acid, aspartic acid
  • a salt formed of an organic acid such as glutamic acid or a sodium, potassium, calcium or ammonia salt formed with a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide or ammonia.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compound of the formula (I) and an intermediate thereof, and the materials and reagents used in the present invention are commercially available unless otherwise specified.
  • R1-R4 and R8 are as defined above, and when R5 and R6 are each a halogen-substituted or unsubstituted C1-C6-decyloxy group, a substituted or unsubstituted benzyloxy group (the substituted substituent is C1) -C6 fluorenyl, halogen or C1-C6 decyloxy), when R7 is hydrogen; or when R5 is a halogen-substituted or unsubstituted C1-C6-decyloxy, substituted or unsubstituted benzyloxy group (the substitution When the substituent is C1-C6 fluorenyl, halogen or C1-C6 decyloxy), R6 is hydroxy, and R7 is hydrogen
  • Reagents and reaction conditions a acetic acid, nitroformamidine, ammonium acetate, 80 ° C ; b lithium aluminum hydride, anhydrous tetrahydrofuran, reflux; c ammonium formate, anhydrous methanol, palladium carbon, hydrogen, room temperature; d l-B Base-3(3-dimethylpropylamine)carbodiimide, anhydrous dichloromethane, triethylamine, room temperature; e nitrogen protection, phosphorus oxychloride, acetonitrile, reflux; f catalyst (Noyori), N, N-dimethylformamide, triethylamine/formic acid or sodium borohydride; g aldehyde, acidic conditions; preparation method according to reaction scheme 1 is as follows: Preparation of compound 2a: 10 mmol of substrate (la, purchased from Alpha Aesa) is dissolved in an appropriate amount of glacial acetic acid, and 1.2-2.0 equivalents of am
  • R 9 ' is a C 1 -C 6 fluorenyl group
  • R 5 ' is a halogen-substituted or unsubstituted C 1 -C 6 fluorenyl group, substituted Or an unsubstituted benzyl group
  • R6' is a halogen-substituted or unsubstituted C1-C6 fluorenyl group, a substituted or unsubstituted benzyl group, wherein the substituted substituent is a C1-C6 fluorenyl group, a halogen or a C1-C6 group. Alkoxy.
  • Reagents and conditions a room temperature, acetic acid, liquid bromine; b deuteration reagent / base reagent, solvent, organic base / inorganic base; c catalyst containing copper or copper ions, basic conditions, water, reaction temperature
  • Compound 11a In a suitable solvent, Compound 10a and a deuteration reagent (eg, dimethyl sulfate, iodoformamide, diazocarbamate, methyl trifluoromethanesulfonate or other thiolation reagents, etc.) Alternatively, a benzylating agent (e.g., substituted benzyl chloride, benzyl bromide, and other benzylating agents) will give the compound la under the action of an organic base/inorganic base.
  • a deuteration reagent eg, dimethyl sulfate, iodoformamide, diazocarbamate, methyl trifluoromethanesulfonate or other thiolation reagents, etc.
  • a benzylating agent e.g., substituted benzyl chloride, benzyl bromide, and other benzylating agents
  • the solvent may be selected from the group consisting of methanol, ethanol, acetone, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, dioxane, preferably acetone, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide.
  • the inorganic base may be selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, barium hydroxide, potassium hydride, sodium hydride, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, potassium carbonate, sodium carbonate and calcium carbonate.
  • the organic base may be selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N,N-dimethylaniline, N,N-dimethylpyridine, of which benzyl bromide, benzyl bromide, iodoformamidine, Dimethyl sulfate and potassium carbonate.
  • the catalyst of the reaction is relatively inexpensive, and it may be one of copper sulfate, copper oxide, copper powder, copper chloride, copper bromide, copper iodide, copper carbonate, copper nitrate, copper hydroxide and the like.
  • the reaction is in, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide or quaternary ammonium Performed under alkaline conditions, preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide; the reaction is not necessarily in the microwave assisted condition
  • the reaction temperature is between 90 ° C and 150 ° C. The method is very effective for preparing a phenolic hydroxyl group.
  • the pure compound 12a can be obtained by adjusting the pH of the reaction mixture to 1-3.
  • Preparation of compound 14a In a suitable solvent, compound 13a and a deuteration reagent (eg, dimethyl sulfate, methyl iodide, diazocarbamate, methyl trifluoromethanesulfonate or other thiolation reagent), An acylating agent (eg, acetyl chloride, acetic anhydride, benzoyl chloride, trifluoroacetic anhydride, etc.), or a benzylating agent (eg, substituted benzyl chloride, benzyl bromide, and other benzylating agents), in an organic base / Reaction of an inorganic base gives compound 14a.
  • a deuteration reagent eg, dimethyl sulfate, methyl iodide, diazocarbamate, methyl trifluoromethanesulfonate or other thiolation reagent
  • An acylating agent eg, acetyl chloride
  • the solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, acetone, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform and dioxane, of which acetone, tetrahydrofuran, N, N are preferred.
  • -dimethylformamide The inorganic base is selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, barium hydroxide, potassium hydride, sodium hydride, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, potassium carbonate, sodium carbonate and calcium carbonate.
  • the organic base is selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N,N-dimethylaniline and N,N-lutidine, of which benzyl bromide, benzyl bromide, iodoformamidine, sulfuric acid are preferred.
  • Preparation of Compound 15a Compound 14a gave the nitration product 15a under the action of a conventional nitrating reagent.
  • the reaction temperature is between 0 and 25 ° C and the reaction time is from 10 minutes to 12 hours.
  • the nitrating reagent may be a mixture of concentrated sulfuric acid and nitric acid, a mixture of nitric acid, sodium nitrate and concentrated sulfuric acid, a mixture of potassium nitrate and concentrated sulfuric acid, a mixture of sodium nitrite and concentrated sulfuric acid or a mixture of acetic acid and concentrated nitric acid, etc., preferably acetic acid.
  • the mixture ratio with concentrated nitric acid is not particularly limited.
  • Preparation of Compound 16a Prepared by reference (Mark Cushman, Frederick W. Dekow. J. org. chem., 1979, 44, 407-409.).
  • Recrystallization solvent One or two selected from the group consisting of ethyl acetate, n-hexane, benzene, toluene, petroleum ether, ethanol, isopropanol, methanol, chloroform, and xylene, and toluene, xylene, and ethanol are preferable.
  • the acylating agent may be, for example, acetic anhydride, acetyl chloride, trifluoroacetic anhydride, trichloroacetic anhydride, methyl chloroformate, ethyl chloroformate or the like, and the organic base may be, for example, triethylamine or diiso).
  • the inorganic base may be, for example, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, hydrogen hydroxide Sodium, potassium hydroxide, etc.
  • the acylating agent is preferably acetic anhydride or acetyl chloride
  • the organic base is preferably triethylamine, pyridine or diisopropylethylamine
  • the solvent is preferably dichloromethane, tetrahydrofuran, diethyl ether or toluene.
  • the reaction mixture was neutralized with saturated sodium bicarbonate, and extracted with dichloromethane, and dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
  • the suitable solvent is anhydrous acetonitrile, anhydrous toluene, benzene, etc.
  • the condensing agent is phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus pentoxide, etc., wherein the condensing agent is preferably phosphorus oxychloride.
  • the solvent is preferably anhydrous acetonitrile.
  • Preparation of compound 20a 3 mmoL of compound 19a is dissolved in a suitable solvent, an appropriate amount of inorganic base is added to the above solution, and reacted at room temperature for 3 hours, an appropriate amount of water is slowly added, and a solid is precipitated, filtered, and dried to obtain a target 20a.
  • the inorganic base may be sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide or potassium carbonate, and among them, sodium hydroxide is preferred, and the solvent may be one of ethanol, methanol, and N,N-dimethylformamide.
  • a mixture of water preferably ethanol or a mixture of methanol and water.
  • compound 21a In a suitable solvent, compound 20a can be halogenated with a halogenating reagent under basic conditions, and then subjected to ring closure to obtain product 21a, wherein the halogenating reagent is thionyl chloride or brominated sulfoxide.
  • the solvent is methylene chloride, tetrahydrofuran, diethyl ether, chloroform, etc.
  • the base is an organic base or an inorganic base, wherein The organic base is preferably triethylamine, pyridine or diisopropylethylamine, and the inorganic base is preferably potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium carbonate, aqueous ammonia or the like.
  • Compound 21a is dissolved in ethanol and refluxed with concentrated hydrochloric acid or refluxed with BC1 3 or dichloromethane at low temperature to remove the R 6 protecting group to give compound 22a. Among them, it is preferred to remove the R 6 protecting group with ethanol or concentrated hydrochloric acid. Further, the inventors have found through experiments that the compound of the general formula (I) has excellent 0 receptor selectivity and 5-HT receptor activity, and the compound of the present invention can be used for preparation of experiments related to the dopamine receptor and the 5-HT receptor. A model tool or a medicament for the treatment and prevention of diseases associated with dopamine receptors and 5-HT receptors.
  • the invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), an enantiomer, a diastereomer, a racemate, and mixtures thereof, or a pharmaceutically acceptable compound thereof Accepted salts, as well as one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutical composition may further comprise conventional additives such as odorants, flavoring agents and the like.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention preferably contains the compound of the formula (I) in an amount of from 1 to 99% by weight as an active ingredient, preferably, the compound of the formula (I) as an active ingredient accounts for 65% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. ⁇ 99%, the remainder being a pharmaceutically acceptable carrier and/or conventional additives.
  • the compounds and pharmaceutical compositions provided herein may be in a variety of forms, such as tablets, capsules, powders, syrups, solutions, suspensions, and aerosols, and may be presented in suitable solid or liquid carriers or diluents. Neutralizes a suitable sterilizing device for injection or drip.
  • Various dosage forms of the pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared according to conventional methods of preparation in the pharmaceutical arts.
  • the formulation of the formulation comprises from 0.05 to 200 mg of the compound of the formula (I), preferably, the unit formulation of the formulation comprises from 0.1 mg to 100 mg of the compound of the formula (I).
  • the compounds and pharmaceutical compositions of this invention may be administered to mammals clinically, including humans and animals, by routes such as the mouth, nose, skin, lungs or the gastrointestinal tract.
  • the most preferred route of administration is oral.
  • the most preferred daily dose is 0.01-200 mg/kg body weight, for single use, or 0.01-100 mg/kg. Weight, taken in divided doses.
  • the optimal dosage for the individual should be based on the specific treatment regimen. Usually starting with a small dose, gradually increase the dose until the most suitable dose is found.
  • Figure 1 is a graph showing a part of the test compound on D 2 receptors in the functional assays.
  • Figures 2a-2c are plasma concentration-time curves after intragastric administration and intravenous administration of DC037063 in rats.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention will be further exemplified in the following examples. These examples are only intended to illustrate the invention, but are not intended to limit the invention in any way. All parameters in the examples, as well as the rest of the description, are based on quality unless otherwise stated.
  • Example 1 8-(-)-2 3 ⁇ 4yl-3,9,12-trimethoxy-5,8,13,13a-tetrahydrodibenzo[a, g] quinolizine (DCO iBO) (by Reaction route one preparation)
  • reaction mixture was washed with 1 N of diluted hydrochloric acid, and then the organic phase was washed once with saturated sodium hydrogen carbonate solution, and then washed with brine, dried over sodium sulfate, evaporated and evaporated.
  • Example 45 Preparation of S-(-)-2 3 ⁇ 43 ⁇ 4-3-chloro-9,12-dimethoxy-5,8,13,13a-tetrahydrodibenzo[a, g]quinolizin (DC037045) The method is as described in Example 1. ESI-MS /z 346 [M+H] + .
  • Compound DC037049 was prepared according to the preparation procedure described in Example 1, except that 0.924 mg of ammonium acetate was hydrogenated under palladium on carbon to give 3-methoxyphenylpropylamine.
  • the preparation method is as described in Example 1.
  • Example 81 S-(-)-9-methoxy-10 ⁇ 3 ⁇ 4yl-2,3,5,8,13,13&-hexahydro-8-benzo[3,2,a,g]fur Oxaquine (DCO OSl ) (prepared according to Reaction Scheme 2) 2.1 Preparation of methyl 3-bromo- 4 -ylphenylacetate (Compound 10)
  • Substrate 12 (3g), phenylboronic acid (2.7g) and 60mL of anhydrous toluene were added to the reaction flask, and the reaction mixture was placed in a 10 ° C oil bath for reaction. After 2 hours, the reaction mixture was poured into a seal. In the tube, 3 g of paraformaldehyde and an appropriate amount of molecular sieve were simultaneously added, and the reaction was continued at 100 ° C for 46 hours. After the completion of the reaction, the molecular sieve was filtered off while hot, and toluene was evaporated to give a pale yellow solid. 50 mL of water was added thereto, and the reaction was continued in an oil bath at 100 ° C for 2 hours. Cool and extract with methylene chloride until there is no product in the aqueous phase. The methylene chloride phase was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness crystals crystals crystals crystals
  • L99£L0/Zl0ZSiD/lDd 6.lC9l/ZT0Z OAV Receptor construction and cell culture materials: Escherichia coli E. C0 li. DH5a strain; Insect virus transfer vector pVL1393 plasmid; BaculoGold linear Baculovirus DNA, purchased from ParMingen; mkDIR cDNA; rD2 cDNA; Endonuclease, Taq DNA polymerase, T4 ligase, etc., LB medium; insect cell culture medium TNM-FH.
  • dopamine D1 receptor Isotope receptor ligand [3H]SCH23390 (85.0 Ci/mmol) (Dl-selective, available from Amersham), D1 receptor protein expressed by HEK-293 cells; for dopamine D2 receptor: Isotope receptor ligand [3H]Spiperone (77.0 Ci/mmol) (D2-selective, available from Amersham); D2 receptor protein expressed by HEK-293 cells; for 5-HT1A receptor: isotope receptor ligand [3H] 8-OH-DPAT; 5-HT1A receptor protein expressed by HEK-293 cells;
  • 5-HT2A receptor Isotope receptor ligand [3H]-Ketanserin; 5-HT2A receptor protein expressed by HEK-293 cells;
  • the above receptor proteins were first dissolved in DMSO and then diluted to the corresponding concentration (10-5 M-10-11 M) with double distilled water.
  • ND indicates that the test was not performed.
  • the compounds tested have strong affinity for the dopamine 1 and D 2 receptors, such as the compounds DC037029, DC037030, DC037031, DC037032, DC037035, DC037079, DC037082.
  • some of the compounds of the present invention exhibit a certain affinity for 5-HT 1A .
  • Dosing regimen Six healthy SD rats, male, weighing 200-220 g, were randomly divided into two groups, three in each group, and the test compounds were administered by intragastric or intravenous injection, as shown in Table 4 below: Table 4: Dosing regimen
  • the compound was formulated in 10% DMSO/10% Tween/80% physiological saline. Fasting for 12 h before the test, free drinking water. Eat regularly 2 hours after administration. Blood collection time and sample processing:
  • Administration time for intragastric administration 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 5.0, 7.0, 9.0 and 24 h after administration; intravenous administration time: 5 min after administration, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 5.0, 7.0, 9.0 and 24 h; 0.3 ml of venous blood was taken from the posterior venous plexus of the rat at the above set time points, placed in heparinized tubes, centrifuged at l lOO rpm for 5 min, plasma was separated, and the refrigerator was -20 ° C. Frozen in the middle.
  • the plasma concentration peak time T max of the rats was 0.67 ⁇ 0.29 h
  • peak concentration (30 ⁇ 453 ⁇ 147 ng / ml
  • area under the plasma concentration - time curve AUC 04 was 2867 ⁇ 798 ng-h/ml
  • elimination half-life t 1/2 was 3.26 ⁇ 0.82 h.
  • AUC 04 was 4196 ⁇ 141 ng-h/ml
  • t 1/2 was 5.44 ⁇ 0.85 h
  • plasma clearance CL was 2.38 ⁇ 0.08 L/h/kg.
  • the Vss was 3.49 ⁇ 0.24 L/kg; the absolute bioavailability after intragastric administration of 20 mg/kg DC037029 was 34.2%.
  • the hexahydrodibenzo[a, g] quinolizine of the present invention has low toxicity and good solubility.
  • the preparation method of the hexahydrodibenzo[a,g]quinolizine compound and the derivative thereof of the invention has the advantages of mild reaction conditions, abundant raw materials, easy operation and post-treatment, and good selectivity.
  • the hexahydrodibenzo[a,g]quinolizine compounds and derivatives thereof of the present invention have excellent selectivity between different subtypes of dopamine receptors and serotonin receptors.
  • the compounds of the present invention are useful in the manufacture of a medicament for the treatment of diseases associated with the nervous system, particularly those associated with the dopamine receptors Di, D 2 and the serotonin receptors 5-HT 1A , 5-HT 2A .

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

发明涉及一种具有通式(I)所示的新颖的六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物及其衍生物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐。本发明还涉及该类化合物的制备方法，另外该类化合物对神经系统疾病，特别是与多巴胺受体和五羟色胺受体相关的疾病有较好的防治作用。生物学活性实验表明，该类化合物有望开发成为一类治疗与多巴胺受体及五羟色胺受体相关的疾病特别是精神分裂症、帕金森氏症、药物成瘾性、偏头痛等疾病的强效的新化学实体。

Description

六氢二苯并 [a,g】喹嗪类化合物、其制备 、药物组合物及其应用
技术领域 本发明涉及药物化学和化学治疗领域。 具体而言， 本发明涉及一类结构 新颖的六氢二苯并 [a，g]喹嗪类化合物 (I)以及衍生物， 其制备方法、 药物组合 物及其在制备治疗与多巴胺受体和五羟色胺受体相关的神经系统疾病， 尤其 是帕金森氏症、 精神分裂症、 药物成瘾性、 偏头痛等神经系统疾病的药物中 的应用。 背景技术 神经系统疾病是当代社会流行的疾病之一， 然而许多类型的神经系统疾 病在临床上尚未得到有效的解决， 特别是精神分裂症与帕金森氏症等精神类 疾病的治疗还远远没有达到满意的结果。 近年来研究表明， 精神分裂症被认 为是大脑皮层前额叶（mPFC) 的 1^受体功能异常， 进而导致腹盖区（VTA) 域及伏核 （NAc) 的 D2受体活性增强。 科学家应用动物和病人工作记忆操作 实验和反映大脑皮层前额叶功能的短期实验以及临床试验研究， 证明了 受体失活与精神分裂症的阴性症状有关，而 02受体活性过高则是导致阳性症 状的因素。根据这一假设， 如果有一个类药物能有效地激动 受体活性的同 时拮抗 D2受体活性， 对于精神分裂症的治疗应该具有良好的前景。 帕金森病是以脑内黑质多巴胺能神经元缺失为主要特点的慢性进行变性 疾病， 左旋多巴胺长期以来一直是治疗帕金森病的"金标准 "，然而它的长期应 用经常伴随着与治疗相关并发症的高发生率，如异动症、 疗效减退和"开 -关" 现象等，谓之"左旋多巴胺长期综合征"， 而且无法延缓疾病进展。
DA受体激动药是帕金森病多种替代疗法中的一种，主要用其配合左旋多 巴胺用于已经出现运动障碍的帕金森病患者。 DA 受体激动药优于左旋多巴 胺的机制为:在帕金森病后期，因黑质纹状体 DA 能系统的多巴胺脱羧酶活性 耗竭， 不能将外源性左旋多巴脱羧转化为 DA， 此时， 即使应用大剂量的左 旋多巴胺制剂也无效;而 DA受体激动药的作用与 DA合成无关， 不依赖于多 巴脱羧酶的活性，其分子构象与 DA相似， 直接作用于纹状体突触后膜 DA受 体，主要为 受体， 部分通过 D2受体起作用， 故合用 DA受体激动药可进一 步改善帕金森病的运动症状。 基于这一理论， 如果开发出具有选择性的 受体激动剂， 就有可能为帕金森氏症的治疗提供一类具有良好作用的药物， 而且目前各大公司也开发出了很多具有选择性的 受体选择性的激动极，有 很多在进行临床试验室， 但很多候选药物选择性不高， 副作用比较明显， 所 以开发出选择性高、副作用小的 1^受体选择性激动剂无疑巨大的优势， 为帕 金森氏症的治疗提供广阔的治疗空间 六氢二苯并 [a，g]喹嗪类化合物有共同的化学母核， 内含双异喹啉结构， 在其 C2, 3. 9. i。部位上有 OCH3或者由 OH替代， 是从中药延胡索和千金藤属 植物中分离出的一类生物碱。 这类生物碱有着广泛的生物活性， 包括抗炎作 用、 抗菌作用、 抗白血病作用以及抗癌作用等， 其中金国章院士等对六氢二 苯并 [a，g]喹嗪类生物碱的药理作用进行了系统的研究， 并证实左旋的四氢巴 马汀具有良好的镇痛作用， 并伴有镇静、 安定和催眠作用， 而右旋的四氢巴 马汀则无明显镇痛作用。 还证实了左旋四氢巴马汀以及其它六氢二苯并 [a，g] 喹嗪类生物碱作用靶点为多巴胺受体。 金国章还首次报道了六氢二苯并 [a，g] 喹嗪类化合物 （THPBs) 千金藤啶碱 （/-SPD ) 是第一个具有 激动活性和 D2拮抗活性双重作用的先导物 (Jin GZ. TiPS, 2002, 23-24)。临床试验表明其对 阴性症状及阳性症状均具有良好的治疗效果， 确定了具有非经典的安定剂特 性， 有望开发成一类新型的抗精神分裂症的药物。 其中， 沈敬山、 杨玉社等 人公开了具有抗精神分裂症作用的左旋氯斯库利啉和 /-SPD衍生物的合成方 法及其用途， 尤其是左旋斯库利啉的甲磺酸盐具有良好的水溶性及稳定性 (WO2008/014661, CN03151464, CN1900076)。 然而， 这些结构改造范围较窄 而且大部分化合物对 D2受体的活性较弱， 很多化合物不具有 5-HT活性， 而 且溶解性较差， 生物利用度较低； 同时， 这些化合物在 受体对 D2受体表 现出了一定的选择性， 因此继续进行改造六氢二苯并 [a，g]喹嗪类化合物是非 常有意义的， 尤其是开发出具有更好 1)2活性的化合物， 或者开发出更好选择 性的 受体激动剂， 对于帕金森氏症的治疗提供有益的帮助。 本发明提供了一类结构新颖的六氢二苯并 [a，g]喹嗪类化合物的合成及其 用途， 这类结构的化合物中的一部分表现出了 D D2具有良好的选择性， 很多化合物同时具有 5-HT 活性； 另外一些化合物则具有良好的 激动与 D2拮抗双重药理活性， 溶解性好， 可应用于制备治疗神经系统疾病特别是与 多巴胺受体和五羟色胺受体相关的神经系统疾病药物领域。
发明内容
本发明的一个目的是提供由通式 （I) 表示的一类六氢二苯并 [a，g]喹嗪类 化合物， 其对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体及其混合物， 以及其药学 上可接受的无机或者有机盐、 结晶水合物及溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供上述通式 （I) 化合物的制备方法。
本发明另一个目的是提供包含上述通式 （I) 化合物其对映异构体、 非对 映异构体、 外消旋体及其混合物， 以及其药学上可接受的无机或者有机盐、 结晶水合物及溶剂合物的药物组合物。 本发明再一个目的是提供上述通式（I)化合物在制备治疗与多巴胺受体 及五羟色胺受体相关的疾病的药物中的应用。 基于上述目的， 本发明涉及如通式 （I) 所示的六氢二苯并 [a，g]喹嗪类化 合物其对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体及其混合物， 以及其药学上可 接受的无机或者有机盐、 结晶
Figure imgf000005_0001
( I ) 其中， R2为羟基、 羟基取代的 C1-C6垸基、 取代或未取代的 C1-C6垸氧 基、 卤素、 取代或未取代的 C1-C6垸基、 取代或未取代的 C2-C6烯基、 取代 或未取代的 C2-C6炔基、 取代或未取代的 C3-C6环垸基、 取代或未取代的 C1-C6垸酰基、 取代或未取代的 C6-C20芳基、 取代或未取代的苄基、 氨基 酸或 N-保护的氨基酸、 -(CO)R9 ; 当 R2为取代或未取代的 C1-C6垸基、 取代或未取代的 C1-C6垸氧基、 取代或未取代的 C2-C6烯基、取代或未取代的 C2-C6炔基或者取代或未取代 的 C3-C6环垸基时， 所述取代的取代基可为卤素或 COOR10 ; 当 R2为取代或未取代的 C1-C6垸酰基、 取代或未取代的 C6-C20芳基、 取代或未取代的苄基时， 所述取代的取代基选自 C1-C6垸基、 卤素、 C1-C6 垸氧基中； 其中， R9为取代或未取代的 C1-C6垸基、 取代或未取代的 C2-C6烯基、 取代或未取代的 C2-C6炔基、 取代或未取代的 C6-C20芳基或选自噻唑基、 吡唑基、 咪唑基、 噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 吡啶基中的芳杂基； 当 R9为取代或未取代的 C1-C6垸基、 取代或未取代的 C2-C6烯基、 取 代或未取代的 C2-C6 炔基时， 所述取代的取代基为羧基、 取代或未取代的 C6-C20芳基或选自噻唑基、 吡唑基、 咪唑基、 噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 吡 啶基中的芳杂基； 当 R9为取代或未取代的 C6-C20芳基时， 所述取代的取代基为 C1-C6垸 基、 卤素或 C1-C6垸氧基； 10为 H、 C6-C20垸基取代或未取代的 C1-C6垸基、 C2-C6烯基或 C2-C6 炔基； 当 R2为氨基酸或 N-保护的氨基酸时， 该氨基酸可以是 D型、 L型或消 旋体；
R3、 R4各自独立地为 H、 卤素取代或未取代的 C1-C6垸基、 卤素取代或 未取代的 C 1 -C6垸氧基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、卤素、 COORu、 CON 12 13， 其中！„为 11、 取代或未取代的 C1-C6垸基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 取 代或未取代的 C6-C20芳基、 取代或未取代的苄基； 当 Ru为取代或未取代的 C6-C20芳基、取代或未取代的苄基时， 所述取 代的取代基为 C1-C6垸基、 卤素或 C1-C6垸氧基； 当 Ru为取代或未取代的 C1-C6垸基时，所述取代的取代基为卤素； R12、 R13各自独立地选自 H、 取代或未取代的 C1-C6垸基中， 或者它们与氮原子 一起形成氮杂环丁垸基、 吡咯垸基、 哌嗪基、 吗啉基， 当 R12或 R13为取代或 未取代的 C1-C6垸基时， 所述取代的取代基为卤素； i, R5、 R6、 R7、 各自独立地为氢、 羟基、 羟基取代的 C1-C6垸基、 卤素取代或未取代的 C1-C6垸基、卤素取代或未取代的 C1-C6垸氧基、卤素、 C3-C6 环垸基、 卤素取代或未取代的 C2-C6 烯氧基、 卤素取代或未取代的 C3-C6炔氧基、 取代或未取代的苄基氧基、 取代或未取代的 C6-C20芳基、 R14COO-、 15R16N-; 当 、 R5、 R6、 R7或 R8为取代或未取代的苄基氧基或 取代或未取代的 C6-C20芳基时， 所述取代的取代基为 C1-C6垸基、 卤素或 C1-C6垸氧基； 其中， 1 14为11、 卤素取代或未取代的 C1 -C6垸基； R15、 16 各自独立地选自 11、 取代或未取代的 C1-C6垸基、 取代或未取代的 C2-C6烯 基、 取代或未取代的 C2-C6炔基中， 或者它们与氮原子一起形成氮杂环丁垸 基、 吡咯垸基、 哌嗪基、 吗啉基， 当 R15或 R16为取代或未取代的 C1-C6垸 基、 取代或未取代的 C2-C6烯基、 取代或未取代的 C2-C6炔基时所述取代的 取代基为 C1-C6垸基、 卤素或 C1-C6垸氧基；
！^与 R2—起可以形成取代的或未取代的 5-7元杂环，所述取代的取代基 为卤素或者卤素取代或未取代的 C1-C6垸基、 C2-C6烯基或 C2-C6炔基； 所 述杂环含有 1至 3个选自 N、 O、 S中杂原子；
R5、 R6、 R7、 R8中任意两个相邻的取代基可以一起形成取代的或未取代 的 5-7元杂环， 所述取代的取代基为卤素或者卤素取代或未取代的 C1-C6垸 基、 C2-C6烯基或 C2-C6炔基； 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 0、 S中杂 原子的杂环； 以及通式 （I) 化合物中的手性碳原子的构型为 R型或 S型。 优选的是， 其中， ！^为11、 卤素取代或未取代的 C1-C6垸基、 卤素取代 或未取代的 C1-C6垸氧基、 羟基、 羟基取代的 C1 -C6垸基或者卤素取代或未 取代的苄基氧基； 为羟基、 羟基取代的 C1-C6垸基、 卤素取代或未取代的 C1-C6垸基、 卤素取代或未取代的 C1 -C6垸氧基、 卤素； 为 H或卤素取代 或未取代的 C1-C6垸基； ！4为11、 卤素取代或未取代的 C1-C6垸基、 卤素取 代或未取代的 C1 -C6垸氧基； 为11、 卤素取代或未取代的 C1-C6垸基、 卤 素取代或未取代的 C1-C6 垸氧基或者卤素； R6为 H、 卤素取代或未取代的 C1-C6垸基、 卤素取代或未取代的 C1-C6垸氧基、 羟基、 羟基取代的 C1 -C6 垸基； 7为 H、卤素取代或未取代的 C1-C6垸基、卤素取代或未取代的 C1-C6 垸氧基、羟基或者羟基取代的 C1-C6垸基； 为 H、羟基、羟基取代的 C1-C6 垸基、 卤素取代或未取代的 C1-C6垸氧基、 卤素取代或未取代的 C1-C6垸基 或卤素； 或者， 与 一起可以形成 C1-C6垸基取代或未取代的 5-7元杂环，所 述杂环含有 1至 2个选自 N、 O、 S中的杂原子；
R6与 R7—起形成氟、 氯或溴取代或未取代的 5-7元杂环， 所述杂环基含 有 1至 2个N、 O和 S中的杂原子。 更优选的是， 为 11、 C1-C6垸基、 C1-C6垸氧基、 羟基、 羟基取代的 C1-C6垸基或苄基氧基； R2为羟基、 羟基取代的 C1-C6垸基、 C1-C6垸基、 C1-C6垸氧基、 卤素； R3为 H或 C1-C6垸基； 1 4为 H、 C1-C6垸基、 C1-C6 垸氧基； 为 11、 C1-C6垸基、 C1-C6垸氧基或者卤素； 1 6为 11、 C1-C6垸 基、 C1-C6垸氧基、 羟基、 羟基取代的 C1-C6垸基； 1 7为 11、 C1-C6垸基、 C1-C6垸氧基、 羟基或者羟基取代的 C1-C6垸基； 为11、 羟基、 羟基取代 的 C1-C6垸基、 C1-C6垸氧基、 C1-C6垸基或卤素； 所述卤素为 F、 Br或 C1;
！^与 R2—起可以形成 C1-C6垸基取代或未取代的 5元或 6元杂环， 所 述杂环含有 1至 2个选自 N、 O、 S中的杂原子；
R6与 R7—起形成氟、氯或溴取代或未取代的 5元或 6元杂环，所述杂环 含有 1至 2个N、 O和 S中的杂原子。 最优选的是， 本发明的六氢二苯并 [a，g]喹嗪类化合物， 其对映异构体、 非
Figure imgf000008_0001
DC037003
DC037001 DC037002
Figure imgf000008_0002
DC037004 DC037005 DC037006 icO/,eooa OZOAEODa 6\0Li0DQ
Figure imgf000009_0001
0i OW 9£0Α£0θα
Figure imgf000010_0001
ιεολεοοα
iiOLiODQ ZiOLiODQ
Figure imgf000010_0002
LZOLiODQ 9Z0Li0DQ 9Z0Li0DQ
Figure imgf000010_0003
T99C.0/ZlOZN3/X3d 6.lC9l/ZT0Z OAV
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
 01
£90L£0D Z9QLiQja \9QLi03a
Figure imgf000012_0001
090L£0DQ
Figure imgf000012_0002
l99C .0/ZI0iN3/X3d 6Z.l£9l/ZT0Z OAV UOLiODQ LLOLiODQ 9L0Li0Da
Figure imgf000013_0001
l99£LO/ZlOZ l3/13d 6.lC9l/ZT0Z OAV
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
所述"药学上可接受的无机或者有机盐"为通式 ω表示的化合物与如盐 酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 氢氟酸、 硫酸、 硝酸或磷酸等无机酸形成的盐， 与如 甲酸、 乙酸、 丙酸、 草酸、 丙二酸、 马来酸、 酒石酸、 苹果酸、 富马酸、 甲 磺酸、 柠檬酸、 乙磺酸、 苯磺酸、 柠檬酸、 乳酸、 天冬氨酸或谷氨酸等有机 酸形成的盐， 或者与如氢氧化钠， 氢氧化钾， 氢氧化钙或氨水等碱形成的钠、 钾、 钙或氨盐。 本发明还提供了通式（I)化合物及其中间体的制备方法， 本发明所用原 料及试剂如无特殊说明， 均为商业购买。 其中， R1-R4和 R8的定义如上所述， 当 R5和 R6各自为卤素取代或未 取代的 C1-C6垸氧基、取代或未取代的苄基氧基 (所述取代的取代基为 C1-C6 垸基、 卤素或 C1-C6垸氧基)， R7为氢时； 或者当 R5为卤素取代或未取代 的 C1-C6垸氧基、 取代或未取代的苄基氧基 (所述取代的取代基为 C1-C6垸 基、 卤素或 C1-C6垸氧基)， R6为羟基、 R7为氢时， 按反应路线二制备通式 (I)化合物 (对应的具体化合物为 DC037051、DC037052、DC037073、DC037074、 DC03708K DC037082和 DC037083); 其余的通式 (I)化合物按反应路线一制 备： 反应路线一 、 W ― , ^
、
、 -八、^ 丫 5 A ¾i
Figure imgf000015_0001
试剂和反应条件： a 醋酸、 硝基甲垸、 醋酸铵、 80°C ; b 氢化铝锂、 无 水四氢呋喃、 回流； c 甲酸铵、 无水甲醇、 钯碳、 氢气、 室温； d l-乙基 -3(3- 二甲基丙胺)碳二亚胺、 无水二氯甲垸、 三乙胺、 室温； e 氮气保护、 三氯氧 磷、 乙腈、 回流； f 催化剂 (Noyori)、 N，N-二甲基甲酰胺、 三乙胺 /甲酸或者 硼氢化钠； g 醛、 酸性条件； 按反应路线一的制备方法详细说明如下： 化合物 2a的制备： 将 lO mmol底物（la， 购买于阿尔法埃沙公司）溶于 适量冰醋酸， 并向其中加入 1.2-2.0当量醋酸铵， 在室温下向上述混合液中加 入 5-10当量硝基甲垸， 移置 80°C油浴中反应 10小时， 反应移置室温冷却， 有大量固体析出， 过滤得到 2a。 化合物 3a的制备： 将 20mmol氢化铝锂悬浮于适量无水四氢呋喃中， 在 放置在冰水浴中， 缓慢向其中滴加无水四氢呋喃的不饱和硝基化合物 (2a)溶 液， 滴加完毕后， 将反应液转移置油浴中回流 3小时， 冷却至室温， 缓慢加 入定量的水， 过滤得到澄清溶液， 无水硫酸钠干燥， 蒸干得到油状化合物 3a。 化合物 5a的制备： 将 lO mmol底物 （4a， 购买于西格玛阿德里奇公司） 溶于适量无水甲醇中， 并向其中加入 1.5-3.0当量甲酸铵， 在搅拌情况下加入 10%钯碳， 同时通入氢气， 室温反应过夜， 过滤掉钯碳， 蒸干溶液， 得到油 状物 5a。 化合物 6a的制备： 室温下， 底物 3a或 5a与 R5、 R6、 R7、 R8取代的苯 乙酸在 1 -乙基 -3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺或三乙胺、无水二氯甲垸条件下进行 缩合， 产物经过柱层析纯化或者用乙醇重结晶， 得到化合物 6a， 产率较高。 化合物 7a的制备： 在氮气保护环境中， 底物 6a在三氯氧磷的作用下， 以乙腈作溶剂， 回流， 得到化合物 7a， 产率较高， 而且无需进一步纯化， 操 作简单， 反应快速。 化合物 8a的制备： 根据需要， 可以用硼氢化钠还原化合物 7a得到消旋 体化合物 8a; 也可以使用手性还原试剂如： 催化剂 (Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917), N，N-二甲基甲酰胺， 三乙胺 /甲酸进行不对称还原得到 单一构型的化合物 8a。 化合物 9a的制备： 中间体化合物 8a与醛在酸性条件下进行反应， 得到 化合物 9a， 产率及满意的对应选择性。 反应路线二：
Figure imgf000016_0001
其中， R9'为 C1 -C6垸基， R5 '为卤素取代或未取代的 C 1 -C6垸基、 取代 或未取代的苄基， R6'为卤素取代或未取代的 C1-C6垸基、 取代或未取 代的苄基， 其中， 所述取代的取代基为 C1-C6垸基、 卤素或 C1-C6垸氧基。 反应试剂与条件： a 室温、 醋酸、 液溴； b 垸化试剂 / 基化试剂、 溶剂、 有机碱 /无机碱； c 含铜或铜离子的催化剂、 碱性条件、 水、 反应温度
90°C -150°C、 pH值 1-3 ; d 苯硼酸、 甲苯、 多聚甲醛、 水； e 溶剂、 垸化试 剂 / 基化试剂、 有机碱 /无机碱； f 硝化试剂； g 至少含有一个供电子取代基 的苯乙胺、 乙醇、 回流； h溶剂、 酰化试剂、 无机碱 /有机碱； i溶剂、 缩合 剂； j 硼氢化钠、 氰基硼氢化钠或乙酸基硼氢化钠 /催化剂 （Noyori)、 Ν,Ν- 二甲基苯甲酰胺、 三乙胺、 甲酸； k溶剂、 无机碱； 1 溶剂、 卤化试剂、 有 机碱 /无机碱； m 回流， 浓盐酸、 乙醇 /BC13、 二氯甲垸。 按反应路线二的制备方法详细说明如下： 化合物 10a的制备： 化合物 lb (购买于韶远化学） 与液溴在室温条件进 行反应， 反应在 1-2小时内完成， 产物在醋酸中溶解性较差， 后处理简单， 可以比较方便的得到较纯的产物 10a。 化合物 11a的制备： 在合适的溶剂中， 化合物 10a与垸化试剂 (如， 硫酸 二甲酯、 碘甲垸、 重氮甲垸、 三氟甲基磺酸甲酯或其它垸基化试剂等)或者苄 基化试剂 (如， 取代的氯苄、 溴苄及其它的苄基化试剂)， 在有机碱 /无机碱的 作用下得到化合物 l la。 所述溶剂可选自甲醇、 乙醇、 丙酮、 N，N-二甲基甲 酰胺、 二甲亚砜、 四氢呋喃、 二氯甲垸、 氯仿、 二氧六环中， 其中优选丙酮、 四氢呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺。 所述无机碱可选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢 氧化铯、 氢氧化钡、 氢化钾、 氢化钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 碳酸钾、 碳酸 钠和碳酸钙中， 所述有机碱可选自三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 N，N-二甲 基苯胺、 N，N-二甲基吡啶中， 其中优选氯苄、 溴苄、 碘甲垸、 硫酸二甲酯和 碳酸钾。 化合物 12a的制备： 该反应的催化剂比较廉价， 其可为硫酸铜、 氧化铜、 铜粉、 氯化铜、 溴化铜、 碘化铜、 碳酸铜、 硝酸铜、 氢氧化铜等中的一种或 者两种， 优选硫酸铜、 氧化铜或铜粉中的一种或两种的组合； 反应在如氢氧 化钠、 氢氧化钾、 氢氧化铯、 氢氧化钙、 氢氧化钡或季铵碱的碱性条件下进 行， 优选氢氧化钠、 氢氧化钾或氢氧化铯； 反应并非必须地在微波辅助条件 下完成， 反应温度在 90°C -150°C之间； 该方法是非常有效的制备酚羟基的方 法， 反应后通过调节反应混合物的 pH值至 1 -3即可得到较纯的化合物 12a， 如果需要进一步纯化， 可以用乙酸乙酯、 正己垸、 苯、 甲苯、 石油醚、 乙醇、 异丙醇、 甲醇、 氯仿、 二甲苯中的一种或者两种混合溶剂进行重结晶， 其中， 优选甲苯、 二甲苯、 苯。 化合物 13a的制备： 参照文献 (Richard J. Spangler, Brian G. Beckmann, Jong Ho Kim. J. org. chem., 1977， 42, 2989-2996. Mark Cushman, Frederick W. Dekow. J. org. chem., 1979,44， 407-409.)制备， 2.0-3.0当量苯硼酸， 甲苯回流 1 小时， 多聚甲醛， 甲苯， 100°C反应 46小时， 蒸干溶剂， 在水溶液中反应 2 小时， 二氯甲垸萃取， 硫酸钠干燥， 蒸干溶剂， 在乙醚中搅拌三小时， 过滤 得到化合物 13a。 化合物 14a的制备： 在合适的溶剂中， 化合物 13a与垸化试剂 (如， 硫酸 二甲酯、 碘甲垸、 重氮甲垸、 三氟甲基磺酸甲酯或其它垸基化试剂)、 酰基化 试剂 (如， 乙酰氯、 醋酸酐、 苯甲酰氯、 三氟乙酸酐等)， 或者苄基化试剂 (如， 取代的氯苄、 溴苄及其它的苄基化试剂)， 在有机碱 /无机碱的作用下反应得 到化合物 14a。 所述溶剂选自甲醇、 乙醇、 丙酮、 N，N-二甲基甲酰胺、 二甲 亚砜、 四氢呋喃、 二氯甲垸、 氯仿和二氧六环中， 其中优选丙酮、 四氢呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺。 所述无机碱选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化铯、 氢氧 化钡、 氢化钾、 氢化钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 碳酸钾、 碳酸钠和碳酸钙中， 所述有机碱选自三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 N，N-二甲基苯胺和 N，N-二甲 基吡啶中， 其中优选氯苄、 溴苄、 碘甲垸、 硫酸二甲酯与碳酸钾、 乙酰氯、 醋酸酐。 化合物 15a的制备： 化合物 14a在常规的硝化试剂作用下得到硝化产物 15a。 反应温度在 0-25 °C之间， 反应时间为 10分钟 -12小时。 所述硝化试剂 可为浓硫酸与硝酸的混合物， 硝酸、 硝酸钠与浓硫酸的混合物， 硝酸钾与浓 硫酸的混合物， 亚硝酸钠与浓硫酸的混合物或醋酸与浓硝酸的混合物等， 优 选醋酸与浓硝酸的混合物， 对混合比例不做特别限制。 化合物 16a的制备： 参考文献 (Mark Cushman, Frederick W. Dekow. J. org. chem., 1979,44, 407-409.)制备。将 lOmmol的 15a与等当量胺加入到适量的乙 醇中， 回流过夜， 蒸干溶剂， 粗产品以适当的溶剂进行重结晶。 重结晶溶剂 选自乙酸乙酯、 正己垸、 苯、 甲苯、 石油醚、 乙醇、 异丙醇、 甲醇、 氯仿、 二甲苯中的一种或者两种， 其中优选甲苯、 二甲苯、 乙醇。 化合物 17a的制备： 将 6 mmol化合物 16a溶解于 20 mL合适的溶剂中 并加入 9 mmol的有机碱 /无机碱， 在 0°C下缓慢加入 9 mmol的酰化试剂， 移 置室温继续反应一小时， 加入适量水， 以二氯甲垸萃取三次， 饱和食盐水洗 涤二氯甲垸层， 硫酸钠干燥， 蒸干， 得到 17a， 未纯化直接进行下一步反应。 所述酰化试剂可为如， 醋酸酐、 乙酰氯、 三氟乙酸酐、 三氯乙酸酐、 氯甲酸 甲酯、 氯甲酸乙酯等， 所述有机碱可为如， 三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 N，N-二甲基苯胺、 N，N-二甲基吡啶等， 所述无机碱可为如， 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾等。 其中， 所述酰基化试剂优选 醋酸酐、 乙酰氯， 所述有机碱优选三乙胺、 吡啶、 二异丙基乙胺， 所述溶剂 优选二氯甲垸、 四氢呋喃、 乙醚、 甲苯等。 化合物 18a的制备： 将 5 mmol化合物 17a溶解于适量的合适的溶剂中， 加热至回流， 向反应液中加入 30 mmol的缩合剂， TLC监测反应完成。 蒸掉 大部分溶剂， 以饱和碳酸氢钠中和反应液， 二氯甲垸萃取三次， 硫酸钠干燥， 蒸干， 未纯化直接进行下一步反应。 其中， 合适的溶剂为无水乙腈、 无水甲 苯、 苯等， 所述缩合剂为氧氯化磷、 三溴氧磷、 五氧化二磷等， 其中， 所述 缩合剂优选三氯氧磷， 所述溶剂优选无水乙腈。 化合物 19a的制备： 上面反应得到的亚胺化合物 18a， 以无水 N， N-二 甲基甲酰胺为溶剂， 使用 Noyori催化剂， 三乙胺与甲酸条件下， 进行不对称 还原， 得到手性的胺 19a。 反应在室温下进行， 时间为 7小时 -12小时， 反应 完成后以饱和碳酸氢钠水溶液中和反应液， 乙酸乙酯萃取， 硫酸钠干燥， 另 外， 也可以采用硼氢化钠、 氰基硼氢化钠或者乙酸基硼氢化钠进行非手性还 原。 化合物 20a的制备： 将 3 mmoL化合物 19a溶于合适的溶剂中， 向上述 溶液中加入适量无机碱， 室温反应 3小时， 缓慢加入适量的水， 有固体析出， 过滤、 干燥得到目标物 20a， 所述无机碱可为氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化 铯或碳酸钾等， 其中优选氢氧化钠， 所述溶剂可以是乙醇、 甲醇、 N，N-二甲 基甲酰胺中的一种与水的混合物， 其中优选乙醇或甲醇与水的混合物。 化合物 21a的制备： 在合适的溶剂中， 化合物 20a可以和卤化试剂在碱 性条件下进行卤化反应， 然后进行关环得到产物 21a， 其中， 所述卤化试剂 为氯化亚砜、 溴化亚砜、 三氯化磷、 三溴化磷、 五氯化磷、 五溴化磷等， 所 述溶剂为二氯甲垸、 四氢呋喃、 乙醚、 氯仿等， 所述碱为有机碱或无机碱， 其中所述有机碱优选三乙胺、 吡啶、 二异丙基乙胺， 所述无机碱优选碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钙、 氨水等。 化合物 22a的制备： 将化合物 21a溶解于乙醇中并加入浓盐酸回流或者 用 BC13、 二氯甲垸在低温下回流， 以脱掉 R6保护基得到化合物 22a。 其中， 优选以乙醇、 浓盐酸脱掉 R6保护基。 另外， 本发明人通过实验发现通式 （I) 化合物具有优异的 0 受体选择 性以及 5-HT受体活性，本发明的化合物可用于制备与多巴胺受体及 5-HT受 体有关的实验模型工具药或制备用于治疗和预防与多巴胺受体及 5-HT受体 相关疾病的药物。 本发明还提供一种药物组合物， 其含有治疗有效量的通式（ I )化合物， 其对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体及其混合物， 或其药学上可接受的 盐， 以及含有一种或多种药学上可接受的载体。 该药用组合物还可以进一步 包含气味剂、 香味剂等常规添加剂。 本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为 1-99%的通式（I)化合物 作为活性成份， 优选的是， 通式 （I) 化合物作为活性成分占药物组合物总重 量的 65%〜99%， 其余部分为药学可接受的载体和 /或常规添加剂。 本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式， 如片剂、 胶囊、 粉剂、 糖浆、 溶液状、 悬浮液和气雾剂等， 并可以存在于适宜的固体或液体 的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。 本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。 其制剂配方的单位计量中包含 0.05-200mg 的通式 （I) 化合物， 优选地， 制 剂配方的单位计量中包含 O.lmg-lOOmg的通式 （I) 化合物。 本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用， 包括人和动物， 可以通过口、 鼻、 皮肤、 肺或者胃肠道等的途径给药。 最优选的给药途径为 口服。最优选的日剂量为 0.01-200 mg/kg体重，一次性服用，或 0.01-100 mg/kg 体重， 分次服用。 不管采用何种服用方法， 个人的最佳剂量应依据具体的治 疗方案而定。 通常情况下是从小剂量开始， 逐渐增加剂量一直到找到最适合 的剂量。 附图说明
图 1为部分测试化合物对 D2受体的功能实验的曲线图。
图 2a-2c为大鼠灌胃和静脉注射给予 DC037063后的血浆浓度 -时间曲线。 具体实施方式 在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。 这些实施例仅用于说明本 发明， 但不以任何方式限制本发明。 实施例中的所有参数以及其余的说明， 除另有说明外， 都是以质量为说明依据。 实施例 1: 8-(-)-2 ¾基-3,9,12-三甲氧基 -5,8,13,13a-四氢 二苯并 [a, g】 喹嗪（DCO iBO) (按反应路线一制备）
1.1 3-甲氧基 -4-苄氧基 -ω-硝基苯乙烯的制备（化合物 2) 参照文献 (org. Lett., 2008， 8(8)， 1525-1528)制备。 从香草醛 (购自阿尔法埃 沙公司)出发， 先将其羟基用苄基进行保护， 然后将保护的香草醛与硝基甲垸 在醋酸铵及醋酸条件下回流得到目标产物。 两步收率： 75 % ; 熔点： 117-1 18 °C . 1H NM (CDC13): 1H NM (CDCI3, 300 MHz): δ 7.95 (d, J = 13.2 Hz, 1 H)， 7.51 (d, J = 13.2 Hz, 1 H)， 7.42-7.32 (m, 5 H)， 7.10 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.8 Hz, 1 H)， 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1 H)， 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)， 5.22 (s, 2 H)， 3.92 (s, 3 H)； ESI-MS m/z 251 [M+H] +。
1.2 3-甲氧基 -4-苄氧基苯乙胺的制备（化合物 3) 在氮气保护状态下， 将氢化铝锂 （6.0 g) 悬浊于无水四氢呋喃 （50mL) 中， 将化合物 2 (22.5 g)溶解于 30mL的无水四氢呋喃中且缓慢滴加到上述悬 浊液中， 加毕， 反应液移置油浴回流 3小时。 反应完成后， 冷却至室温， 加 入与过量氢化铝锂等当量的水淬灭， 抽滤掉沉淀， 将滤液干燥， 蒸干。 收率： 85% c 1H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 8.20 (br, 2 H)， 7.46-7.33 (m, 5 H)， 6.99 (d, J = 8.4, 1 H)， 6.92 (d, J = 1.5, 1 H)， 6.75 (dd, J = 8.4, J = 1.5, 1 H)， 5.06 (s, 2 H)， 3.79 (s, 3H), 3.01 (t， 2 H)， 2.85 (m, 2 H); ESI-MS m/z 258 [M+H] +。 1.3 N-(3，-甲氧基 -4，-苄氧基苯乙基 )-2,5-二甲氧基苯乙蹴胺的制备（化 合物 6) 将 2，5-二甲氧基苯乙酸 (392 mg，购自西格玛阿德里奇公司)溶解于无水二 氯甲垸 (10 mL)中， 分别向其中加入化合物 3(514 mg)、 EDCI(573 mg)以及三 乙胺 (433 L)，反应在氮气保护条件下进行， 反应过夜。 反应完成后以 1 N的 稀盐酸洗涤反应液， 然后用饱和碳酸氢钠溶液洗有机相一次， 最后饱和食盐 水洗一次， 硫酸钠干燥， 蒸干， 柱层析， 得到产物 6。 1H NM (CDC13): δ 7.46-7.26 (m, 5H)， 6.80-6.5 1 (m, 5H)， 6.49 (d, J = 2.1 , IH), 5.83 (m, IH), 5.14 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.47-3.36(m, 2H), 3.64-3.59(m, 2H); ESI-MS m/z 436 [M+H] +·
1.4 1-(2',5'-二甲氧基)苄基 -6-甲氧基 -7-苄氧基 -3,4-二氢异喹啉的制备 (化合物 7) 在氮气保护的环境下， 将化合物 6(435 mg)溶解于 15mL的无水乙腈中， 向上述溶液中加入 POCl3(546 L)， 反应混合液回流 30min， 冷却， 浓缩反应 液， 得到油状液体， 将其溶于二氯甲垸中， 以饱和碳酸氢钠中和， 萃取三次， 食盐水洗有机相一次，干燥，蒸干。 1H NMR (CDC13): δ 7.48-7.32 (m, 5H)， 7.00 (s， 1H)， 6.80-6.68(m, 4H)， 6.6 (s, 1H)， 3.99 (s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.70-3.60 (m, 5H)， 2.65-2.60(m, 2H); ESI-MS m/z 418 [M+H] +。
1.5 1-(2',5'-二甲氧基)苄基 -6-甲氧基 -7-苄氧基 -1,2,3,4-四氢异喹啉的制 备（化合物 8) 将新制的化合物 7(418 mg)溶于 DMF(5 mL)中， 分别加入 1%的 (R，R)-Noyori 催化剂， 三乙胺与甲酸混合溶液， 在室温搅拌过夜。 反应完成 后， 以饱和碳酸氢钠溶液中和反应液， 并用乙酸乙酯萃取三次， 食盐水洗涤 一次有机相， 干燥， 浓缩。 未经纯化直接进行下一步反应； ESI-MS m/z 420 [M+H] +。
1.6 S-(-)-2-苄氧基 -3,9,12-三甲氧基 -5,8,13,13a-四氢 二苯并 [a, g】喹 嗪（化合物 9) 将化合物 8(419 mg)与甲醛水溶液、 甲酸混合， 搅拌， 在 90°C下反应 2 小时。 反应完成后蒸掉大部分液体， 以饱和碳酸氢钠中和残余液， 再用乙酸 '(Η9 'S) 08 '(H 's) 8 '(H 's) 16 '(HI 81 '(HI 's) 19"9 '(HI 's) S9"9 οε '(HI 's) 9·9 '(HI 's) 08·9 δ :( α ) ¾WN ΗΤ °Ψ
Figure imgf000023_0001
(εοοιεο3α) 翁攀[3 'B】#¾:-w霄 0-Βεϊ'εϊ'8'5-¾¾ 0- '6'ε' - (干） '- [H+w] 98 sw-isa m '∞)ΐ9τ-99Τ '(HI 'ra)8 τ-ς8τ '(H ^r -sr X ζνζ-ςς'ζ ' (He IS ^
'(H 's) Ζ8Ύ '(H 's) '(H 's) 8 '(H 's) 88 '(HI 0Γ1 '(HI 'S) LY9
'(HI 'S) O9-9 '(HI 'S) o ·9 δ :( α ) ¾WN Ητ i ρ^¾$α$¾^^ρ$
(ζοοιεο3α)翁攀[§'^】#
* -^9-¾β3-Βεϊ'εϊ'8'5-¾¾ώϊ-χχ'οι'6'ε'ί-(τ) !ζ;画 ： ε
°+[H+W] 9
sw-isa '(He '^)£9τ-6 τ '(H π -sr '(H^ 6ς·ε-ς '(H 's) SS
'(H 's) 98 '(H 's) 8 '(H 's) 68 '(HI 6 '(HI 'S) ·9 '(HI 's) 19"9
'(HI 's) 9·9 '(HI 's) ·9 δ :( α ) ¾WN ΗΤ i ρ^¾$α$¾^^ρ$
(ιοο οοα) 翁攀[3 'Β】# 二- 9-霄 0-Βει'ει'8'5-¾¾ 0-ιι'ο ε'ζ;- (干） ：ζ; ςι ία+ν z z z/^ sw-isa '(He '^)6vz-L9'z '( ο -6ΐ '(He wi-evi '(H
^)L £ '(H 's)8 '(H 's) 98 '(HI ΠΉΓΙ/ '(HI 's) 8S"9 'S) e9"9 '(HI 's)06'99 :(¾a3) ¾WN HT '士蘩 '薪士 'Κ^ώ舊二^ ^^？
L m^ x^ m m^ 'ΦΙΙ^ Ί∞ S士缀 (¾π00ε)8 ^琳
翁攀 [3 'Β】 # ¾ 9-霄 0 -Βει'ει'8'5- ¾ ¾ ώ H-^x'6'ε- ¾¾-z-(-)-s
°+ [H+PV]乙 εΐ z/w :(He '∞)οςχ-99τ 'to 'ra)rr -ir ？
'(H 'ra)o - -¾- '(H 's)9 '(H ^)L £ '( 's)8 '(HI βν X
's) ΐ7Γς HZ 99"9 '(HI 's) 0 9 '(HI s) ·9 '(HS t/Γ δ :( D)
l99£L0/Zl0Z l3/13d 6.lC9l/ZT0Z OAV zz
(H 's)†78 '(H 's) 8 '(HI 8Γ1 '(HI 's) ΐς·9 '(HI '†'8 =f'V) ZL'9 '(HI 's) 6·9'(Ηΐ 8
Figure imgf000024_0001
(8θοιεο3α) 翁攀[3 'Β】#¾二- 9-霄 0-Βει'ει'8'5-¾¾ 0- ι'6'ε'ζ;- (-) -s :6 οε
+ ία+ν 9ζζ ζ/^ sw-isa '(He ^)£ 'ζ-^ζ '(H ere-re-e 'te -
'(He 's) 08 '(H9 'S) 8 '(HI S6 '(HI 'S) 8S"9 'S) 9·9 '(HI
6 ·9'(Ηΐ 8= 'P)9H2 :(¾α3) ¾WN Ητ ΐ P^¾ $d$¾^^p$
( oo ooa) ^ 翁 U[3 'B】# 二- 9-霄 0-ΒεΓει'8'5-¾¾ 0-ϊϊ'οι'6'ε- (干） ：8 Μΐί^
。+ ία+ν 98 sw-isa -te '∞)ΐ9τ-99τ '(HI '∞)8 τ-ς8τ '(H ^r -sr '(H^ ^ -ςς ' (He IS
'(H 's) '(H 's) '(H 's) 8 '(H 's) 88 '(HI 0Γ1 '(HI 'S) †'9
'(HI 'S) O9-9 '(HI 'S) o ·9 δ :(ει α ) ¾WN ΗΤ 。¾ 1 p^¾$a$¾^^p$ οζ
(9θοιεο3α)翁 攀[3 'Β】# 二- 9-霄 0-Βει'ει'8'5-¾¾ώ:ϊ-ιι'θϊ'6'ε'ζ;- (-) -s 'Ί H ^
ία+ν OLZ Z/^ sw-isa in 'ra)89T-68T 'to t i- -8r 39- -sr '(H 's) S '(He
's) 68 '(H 's) 16 '(H 's) 6 90·ΐ-Π·ΐ '(HI 'S) ·9 '(HI 's) 19"9 "
'(HI 'S) 9·9 '(HI 'S) ·9 δ :(ει α ) ¾WN HT 。¾ ς p^¾$a$¾^^p$
(S00I£03a)翁 I[3'B】# ¾二- 9-霄 0-Βεΐ'εΐ'8'5-¾ -8-¾¾ 0-Π'θ ε' -(8 'Η8) :9 Μ15¾ί
。+ ίί+ν OLZ SW-IS3 liZ 'ra)89T-68T '(Η3 tl -8r XHZ 乙 9 -ς '(He 's) 8 '(He 's) 68 '(He οι 's) 16-e '(H 's) 6 '(IK 90ΉΓ1 '(HI 'S) ·9 '(HI 'S) 19-9 '(HI 'S) 9·9 '(HI 's) Z 99
Figure imgf000024_0002
i '¼τ?ι^、Γζ ζ ^丄 3。o6¾ (ira
Figure imgf000024_0003
§RA 989棚 焉二 'ε 'ζ '9-聲^ (聲 ¾ώ二 'e)-i琳丄
oo ooa)翁 Ι[3'Β】# s
Figure imgf000024_0004
+
[H+w] 9s sw-isa '(He '∞)^9τ-69τ 'te 6re-ire '(He LI'I-Z^I
T99C.0/ZlOZN3/X3d 6.lC9l/ZT0Z OAV (εχοιεο3α)翁攀[§'^】# *二- 9-霄 0-Βει'εϊ'8'5-¾¾ 二 - '6-¾ : 3Κϋ- (-) -s '-η
°+[H+PV] zz sw-isa '(He βς'ζ-ζ^ζ '(H ore-6re Xuz ςζ
1S -S9 '(HI '(HZ 's)06"S '(HZ 's)l6"S '(HI 's) S"9 HZ 's) 8S"9
'(HI 09-9 '(HI 's) τ 9 :( α ) ¾WN HT 1 M^H^^l^
(ίΐοιεο3α)翁攀
[§ 'B] ¾ -^9-¾Ba-B£t'£t'8's-¾¾ i3K--xx'ox'e'i-(-)-s :εχ
[H+w] O z/^ sw-isa '(He O9T-O T '(H ire-sre 'te ςς·ζ-ΐ9
'(H 's) 8 '(H 's) 68 '(HI †6 'S)06"S '(HI 's) ςς·9 '(HI 'S) 19"9
'(HI 9-9 '(HI 'S) τ 9 δ :( α ) ¾WN Ht i
Figure imgf000025_0001
+ ία+ν 9zz ζ/^ sw-isa '(He '∞)^9τ-98τ '(H π -οε 'te 8s- -s9-
'(He 's) 08 '(H9 'S) 8 '(HI &i '(HI 's) ·9 '(Η3 'S) 99"9 '(HI
8 ·9'(Ηΐ '0·6= 'Ρ)8ΓΔ2 :(¾α3) ¾WN Ητ ΐ M^H^^l^
(οχοιεο3α) οι 翁攀[3 'B】#¾:-w霄 0-Βει'ει'8'5-¾¾ Η_ι οΓε- (-) -s :π
+
[H+w] 9^ z/^ sw-isa '(He 'ra) 9T-s8x '(H ere-re-e 'te -
'(He 's) 08 '(H9 'S) 8 '(HI S6 '(HI 'S) 8S"9 'S) 9·9 '(HI
6 ·9 '(HI V8 =Γίν) 9YL
Figure imgf000025_0002
?
(6θοιεο3α) 翁攀[3 '«]#¾ -^9-'¾0-Βεϊ'εϊ'8'5-¾¾ώΗ-χχΌι'ε-(τ) :οχ ΜΙ^ί
°+[H+W] 9£ζ sw-isa
•(He 'ra)39T-69T 'te 6re-ire '(He L ' '(He 's)¾- '(H 's) es-e
T99C.0/ZlOZN3/X3d 6.lC9l/ZT0Z OAV 8e-e-is-e '(He 's)ss- '(H 's) 8 '(HI zo- -^v '(HI 'S) ις·9 '(HI 'S) ZU9 '(HI 'S) L6'9 '(HI 'S) 60· δ :(ει α ) ¾WN ΗΤ 。¾^ί s p^¾ $a$¾^^p$
(8I0I£03a)翁攀 οε
§ 'Β】#¾：- 9-霄 0-Βει'ει'8'5-¾ :-ϊϊ'6-¾¾ :-ε'ζ- (干） :6Ι MlS¾i
°+ ία+ν soe sw-isa '(He 's)t7 x '(He 's)9 x '(He ^^z-^z Xuz ovz-z z '(He
8e-e-is-e '(He 's)ss- '(H 's) S '(HI ZO' -^V '(HI 'S) ις·9 '(HI 'S) IL'9 '(HI 'S) L6'9 '(HI 'S) 60· δ :(ει α ) ¾WN ΗΤ 。¾^ί i ρ^¾ $α$¾^^ρ$
(ΐχοιεο3α)翁攀[§ 二- 9-霄 0-Βει'ει'8'5-¾ :-ϊϊ'6-¾¾ 二 -£'z-(-)-s :81 Μ15¾ί
。+ ία+ν οΐζ z/^ sw-isa liZ 'ra)t7?T-99T '(HI '(H 0 -†r '(Mr 8S -89-
(H 's) 8- '(He 's)ss- '(He 's)98- '(HI 06-e-e6-e '( 's)06's '(HI 'S) 9S-9 '(HI 9-9 '(HI 'S) τ 9 δ :( α ) ¾WN Ht i
Figure imgf000026_0001
(9ΐοιεο3α)翁 二 - 9-霄 0-Βει'ει'8'5-¾¾ώ:-ϊϊ'οι'6-¾ :ώ3Κ-ε' - (-) -s :II
Figure imgf000026_0002
liZ '^)L£'Z-99'Z '(HI fz-wz '(H ο -ir ¾ -89 si
'(H 's) 8 '(H 's) 1/8 '(HI z&£ '(HZ 's)06'S '(HI 'S) 9^9 '(HI 'S) 8S"9
'(HI 9-9 '(HI 'S) Z 9 :( a ) ¾WN HT 1 M^H^^l^
。+ ία+ν o z z/^ sw-isa oi in 'ra) -99 '(HI '(H 60 -ors '(Η3 is- - 9- '(He
's) 8 '(H 's)†78 '(HI 's)l6"S '(HI 's) 9S"9 '(HI 's) 8S"9
'(HI 9-9 '(HI 'S) ·9 δ :( a ) ¾WN Ht i p^¾ $a$¾^^p$
(H0I£03a)翁 I[3'B】#
¾ -^9-¾0-Βεϊ'εϊ'8'5-¾¾ ώ3Κ-ϊϊ'οι-¾¾ώ -ε^-(τ) :sx MlS¾i ς
°+[H+W] ot z/^ sw-isa '(He OST-89T '( re-ore '(He
Ζ£ -\ξ '(H 's) LL' '(H 's) '(HI I '( 's)l6"S 'S) 6S"9
X 's) S9"9 '(HI 'S) ΐ8·9 δ :( a ) ¾WN HT 。¾ i 陣 l99£LO/ZlOZ l3/13d 6.lC9l/ZT0Z OAV ςζ
°+[H+W] Z Z SW-IS3 liZ '9"9 'P)† -1 '(H9 乙 9 -60 '(HI
9- - r '(H 's) 9 £ X 's) 6 '(HI ςο· -9 '(HI 'S) s-9 '(HI 'S) SS-9
'(HI 'S) L9'9 '(HI 'S)68"9 δ :( α )顺 N ΗΤ 1 P^¾ $d$¾^^p$ οε
Figure imgf000027_0001
-^9-¾β3-Βεϊ'εϊ'8'5-¾¾ -π'οι-¾ώ-8-¾¾ώ -ε'ί-(τ) : ΐίίί
。+ ία+ν 8^ sw-isa
'ra)9ST- 9T '(HI 'ra)0 T-10 '(HI '∞)0Γε-9Ι '(HI LII-QY £ '(H 's) '(H 's)†78 '(HI ΟΓΙ-Ι7ΓΙ '(Η3 's 6·ς '(HI 'S) †7t7-9 '(HI 's) s-9 ^ '(HI 69"9 '(HI 's) 0 ·9 δ :( α )顺 Ν ΗΤ S P^¾ $d$¾^^p$
(ίζοιεο3α) 翁攀[3 ：- 9-霄 0-B£i'£i'8's- ¾:-ii'oi-¾¾i:H- (干） '-^ζ
Figure imgf000027_0002
liZ '^)9£'Z-L9'Z '(HI ^L Z-WZ '(H 'ra)80" - r XiiZ 'ra)t7S -69 '(He 's) '(H 's) 98 '(HI I6 -96 's 6·ς '(HI 's) ·9 '(HI 's) 6S"9
'(HI †9"9 '(HI 's) £ 9 :( α ) ¾WN HT 1 M^H^^l^
(ΐίθΐεο3α) 翁攀[§'^】# *二- 9-霄 0-Βεϊ'ει'8'5-¾¾ 二 -ιι'οι-¾ 3Κϋ- (干） 'ΊΖ
[n+n] ς£ sw-isa '(H ' L = r 'p)st-i X 6 z-iV£ "
's) '(H 's) 8 '(HI ^ - '(HZ 's)l6"S '(HI 's) ςς·9 '(HI 's) 9S"9 '(HI 19'9 '(HI 's) 99"9 δ :( α ) ¾WN HT 1 M^H^^l^
(OZ:OI£03a) 翁攀[3 'B】# 二- 9-¾0
-«£i'£i'8's-¾¾ i3K-xx'oi-¾i-8-¾¾i -£^-(si7i'S8) :u Mli^
。+ ία+ν oo z/^ sw-isa oi
■(HZ 'ra)89T-68T W '(H 's)S8 '(H
's) 98 '(H 's) 8 '(H 's) 68 '(H 's) 06 90 -乙 Ι '(HI 's)乙 ς·9
'(HI 'S) 9·9 '(HI 's) ·9 δ :(ει α ) ¾WN ΗΤ 。¾ ς ρ^¾$α$¾^^ρ$
(6ΐοιεο3α) ¾ϋι[§
Figure imgf000027_0003
°+ ία+ν zz sw-isa '(He '(He 's)9 x '(He ^^z-^z Xuz ovz-z z '(He
l99£LO/ZlOZ l3/13d 6.lC9l/ZT0Z OAV 9Z
* -^9-¾Ba-B£x'£x'8's-¾i -n'6-¾¾i-£-¾¾-i-(-)-s :ιε ^
ία+ν 9Ζζ sw-isa '(He '^)ςς'ζ-ζ^ζ '(H 'ra)6o- - r Xuz
8ΐ -ς9 '(H 's) 8 '(HI 'S)06"S '(HI 's) 9 '(HI 's) 6S"9 οε
'(HI 's) 19"9 '(HI 's)l8"9 δ :( α ) ¾WN HT 1 P^¾ $d$¾^^p$
(6ζ;οιεο3α)翁 二
- 9-霄 0-Βεϊ'εϊ'8'5-¾ :ώ3Κ- 'οι-¾¾ώ-ε-¾¾Κ- (-) -s :οε
°+[H+PV] z z z/^ sw-isa -te Ό-9 =r 'ν)ζζ'\ 'to '^sT-sr '(HI 6 - -6t- '(H9 'S) S '(H 's) 6- 'te L£- -W '(HI 'S) ςε·9 ^ '(HI 'S) ςΐ7·9 '(HI 'S)OS"9 δ :(εοα ) ¾WN HT 。¾ i ρ^¾ $α$¾^^ρ$
Figure imgf000028_0001
-^9-¾0-Βεϊ'εϊ'8'5-¾¾ώΗ-χχ'οι'6-¾ώ-8-¾¾ -ε'ί-(τ) :6∑； Μ15¾ί
°+[H+W] 8^ z/^ sw-isa '(He '∞)^9Τ-69Τ 'to 6re-ire (He 9 - -is- '(H 's) '(H 's) SS '(HI 90 -8rt '(HI 'S) ις·9 '(HI
'17·8 =Γίν) 9 9 '(HI 's) S6"9 δ :( α )環 K H^Wf i S P^¾ $d$¾^^p$
(ΐζοιεο3α)翁攀[§'^】 #* -^9-¾β3-Βεϊ'εϊ'8'5-¾¾ώΗ-χχ'οι'6-¾¾ -ε'ί-(τ) :8ζ;
°+[H+W] z z z/^ sw-isa m '8"9 'p)^9-i 'to 'ra)98T- 6T \
ςο -οε '(H 's)
Figure imgf000028_0002
'(HI 'S) '9 '(HI 'S) 8 9 " '(HI 's) s-9 '(HI 'δ)ςς·9 δ :(εοα ) ¾WN Ht i m^H^^
(9^οιεο3α)翁攀[3 'Β】# 二- 9- 霄 0-Βε ε 8'5-¾¾ 二 -ϊϊ'οι-¾ -8- ¾ -ε' -(Ηΐ7 Η8) '-LZ MlS¾i
°+[H+PV] Z Z z/^ SW-IS3 liZ '8"9 'P)^9"l 'ra)98T- 6T 'to
ςο -οε '(H 's) '(H 's) '(HI ^ν -ςς- '(HI 'S) W9 '(HI 'S) 8 9 oi '(HI 's) s-9 '(HI 'δ)ςς·99 :(εοα ) ¾WN HT ς m^H^^
(SZ0I£03a)翁 i '«]#¾ -^9- 霄 0-B£ £ 8'S-¾¾i:-II'OI- i-8- ¾:-£' -(SW'S8) '·9Ζ Mli^
°+[H+W] 8^ sw-isa '(He '∞)^9Τ-69Τ 'to 6re-ire '(He
9e-e-is-e '(H 's) t/S' '(H 's) SS '(HI 90 -81 '(HI 'S) s-9 '(HI 'S) 9 ·9 ？ '(HI 'S) ς6·9 '(HI 'S) w δ :(ει α ) ¾WN HT 。¾ ς p^¾ $a$¾^^p$
( οιεο3α)翁攀[3
：- 9-霄 0-B£i'£i'8's-¾¾i:-ii'oi- ¾:H- (干） l z l99£L0/Zl0Z l3/13d 6.lC9l/ZT0Z OAV LZ
(9£0Ι£03α)翁攀[3 'Β】# 二- 9-¾0
-Βει'ε 8'5-¾¾: 3Κ-ϊϊ'οι-¾¾ :- 'ε- ¾:- -(-)-8 :9ε ΜΙ^ί οε
。+ ία+ν
^ζζ sw-isa '(He ^ζ^ζ-^ζ '( 6re-ire '(He 9 - -is- '(He
■s)†78 '(H 's) S8 '(HI 90"ΐ-8Γΐ '(HI 's) S"9 '(HI V8 = 'P) 9 9 '(HI 's) S6"9'(H1 '1'8
Figure imgf000029_0001
(S£0I£03a)翁攀[3 ^ 二- 9-霄 0-Βει'εϊ'8'5-¾¾ 二 - '6- ¾:-ε' - (-) -s !se Mli^
。+ [H+w] se
Figure imgf000029_0002
'(m ro-e-ore '(H^ '^ - s '(He 's)es-e '(He 'S)SS '(HI '^)m -9V
XHZ 'ra)i -l7'(Hl 'Γ8= 'Ρ)8ς·9'(Η1 'Γ8= 'Ρ)ς9·9'(Η1 's)lO" '(HI 'S) ΙΓ δ itiotioj 翁攀
[§'Β' 'ε】#¾ - 8-¾γ-ΒεΓεΓ8'5'ε' -¾¾ 二- (-) -s '-t£
\ [H+w] o £ sw-isa '(He ^) £τ X 's)
'(He OST-89T 'te re-ore '(He ζζ·ζ-\ς·ζ '(H 's) 08- '(He
's) '(HI 90·ΐ7- Γΐ '(Η3 'S)06"S '(HI 's)e9"9 '(HI 's)S9"9 '(HI V8 = 'P) " 8·9'(Ηΐ V8=广 P) Ι6·92 :(¾α ) ¾WN Ητ ΐ P^¾ $d$¾^^p$
(εεο οοα)翁攀[§'^】 二- 9-霄 0-Βεϊ'εϊ'8'5-¾ώ:- '6-¾ ώ3Κϋ- (-) -s '-ίί
ία+ν ςζ sw-isa'te '∞)9ςτ-ς9τ '(HI 'ra)8 τ-98τ '(H 'ra)or -i - X ^LYI-^I '(He 's)t/8 '(H oi
■s)88-e '(HI 90·ΐ-Π·ΐ XHZ 's) 36" S '(HI V8 = 'P) S9"9 '(HI 8 =f 'P) 9·9 '(HI 's)68"9 '(HI 's)†76-9 δ :( α )顺 N ΗΤ °Ψ ΐ P^¾ $d$¾^^p$
(ζεοιεο3α)翁 Ι[3'Β】#
*二- 9-霄 0-Β£ϊ'εϊ'8'5-¾¾ώ二 _ '6-¾ ώ3Κ二 H 'Ί UM^
°+[H+W]0I£ s z/ sw-isa '(He 's)or乙 '(H 's)sr乙 '( '^)Z9'Z-OL'Z '(HI '∞)68Ή6τ '(
'ra)8r -9r X ^·ε-6ς '(H 's) SS '(HI '∞)οο·ΐ - 0 '(HI 'S) 09·9 '(Η3 'S)乙 8·9 X 's) 8-9 δ :( a ) 麵 HT 。¾ i 陣 l99£L0/Zl0Z l3/13d 6.lC9l/ZT0Z OAV (εΐ7θΐεο3α)翁攀[§ 二- 9-霄 0-B£i'£i'8's-
( ¾ ¾ ώ 3κ -ΠΌΙ- ~-^^- ^~^M -e'^-(-)-s --it m^
°+[H+W] z £ sw-isa i M^H^^l^
Figure imgf000030_0001
°+[H+W] 09 sw-isa i
(ΐΐ7θΐεο3α)翁攀[3'^】#¾二- 9-霄
0-Βει'ειΟ鶩 -π-¾ :ώ3Κ-π'οι-¾¾ώ_ε-¾¾^-(-)-8 :w
[H+w] £ sw-isa i ρ^¾ $α$¾^^ρ$
Ba-B£x'£x'8's-^-ii-¾¾ i3K-xx'oi-¾¾i-£-¾¾-i-(-)-s :01^ Μΐί^
+ ία+ν ι
Figure imgf000030_0002
XHZ '∞)6ΐ7 -ςς '(H 's)98 '(HI 60 -乙1 '(Mr 's)†78-S '(HI 'S) e9"9
'(HI 's) 8-9 '(HI 'S)86-9 δ :( α )顺 N ΗΤ i ρ^¾ $α$¾^^ρ$
(6εοιεο3α)翁 ι '«]#¾ -^9-
¾Ba-B£X'£X'8'S-¾¾ i3K-XX'0I-^-6-¾¾i-£-¾¾-i-(-)-S :6ε
Figure imgf000030_0003
'(He 's)t78- '(He 's)98- '(H 's)88- '(HI so'wt/ X 's)is-s '(HI 'S) W9
'(HI 'S)98"9 '(HI 's 6·9 δ :( (Ί )顺 Ν ΗΤ 1 P^¾ $d$¾^^p$
(8£0Ι£03α)翁攀[3 '«]#¾ -^9- 霄 0_Βει'ει'8'5-¾ ώ3Κ-ιι'οι-鶩 -6-¾¾i-e- ¾^-(-)-s :8ε M^
[H+W] Z9Z z/^ SW-IS3 liZ '^)££'Z-WZ '(HI '∞)9 乙 8 '(H '^ Z'Z- Z'Z XHZ 'ra)8t7- -9S '(H 's) 8 '(HI 60- -ZV '(HI 'S) e9"9 '(HI 'S)18"9 '(HI 'S)†78-9 '(HI 'S)16"9 δ :(εοα ) ¾WN HT 。¾^i 1 M^H^^l^
( εο εοοα)翁攀[§ Έ】#¾二- 9-霄 0-B£i'£i'8's-(¾
¾ ώ 3K -π'οχ- - -^'^)- ¾ ¾ ώ -ε- ¾ ¾ - -)-s 'ΐε ΐίίί 5
°+[H+PV] 9s ^ sw-isa 'ra)t7?T- 9T '(HI ^LLZ-I^Z '(H '∞)εΓε-乙 '(H^ ^ I-^I '(He 's)t78- '(He 's)98- '(H 's)88- '(HI so'wt/ X 's)is-s '(HI 'S) i9-9
'(HI 'S)98"9 '(HI 's 6·9 δ :( α )顺 Ν ΗΤ 1 M^H^^l^
l99£L0/Zl0ZSiD/lDd 6.lC9l/ZT0Z OAV 制备方法如实施例 1所述。 ESI-MS /z360 [M+H]+。
实施例 44: S-(-)-2 ¾¾-3-氟 -9,12-二甲氧基 -5,8,13,13a-四氢 -6 -二苯并 [a, g】喹嗪 (DC037044)
制备方法如实施例 1所述。 ESI-MS /z330 [M+H]+。 实施例 45: S-(-)-2 ¾¾-3-氯 -9,12-二甲氧基 -5,8,13,13a-四氢 二苯并 [a, g】喹嗪 (DC037045) 制备方法如实施例 1所述。 ESI-MS /z 346 [M+H] +。
实施例 46: S-(-)-2 基 -3-氯 -10,11-亚甲二氧基 -5,8,13,13a-四氢 二苯 并 [a, g】喹嗪（DC037046)
制备方法如实施例 1所述。 ESI-MS /z330 [M+H]+。
实施例 47: 8-(-)-2~¾基-3-氟 -10,11-亚甲二氧基 -5,8,13,13a-四氢 二苯 并 [a, g】喹嗪 (DC037047)
制备方法如实施例 1所述。 ESI-MS /z314 [M+H]+。
实施例 48: S-(-)-2,3-亚甲二氧基 -10,11-亚甲二氧基 -12-氯 -5,8,13,13a-四 氢 -6 -二苯并 [a, g】喹嗪 (DC037048)
制备方法如实施例 1所述。 ESI-MS /z358 [M+H]+。
实施例 49: (6R,14S)-3,9,10,11-四甲氧基 -6-甲基 -5,8,13,13a-四氢 二苯 并 [a, g】喹嗪 (DC037049)
除了将 1.64g 3-甲氧基苯丙酮溶解于 40mL无水甲醇中， 向其中加入
0.924mg醋酸铵， 在钯碳催化条件下氢化得到 3-甲氧基苯丙胺以外， 按实施 例 1所述的制备方法制备化合物 DC037049。 1H NMR (CDC13): δ 7.13-7.15(d, J=8.4,1H), 6.74-6.77(dd, J= 8.4， J =2.4， 1H)， 6.60-6.61(d， J =2·4，1Η)， 6.45(s, 1H)， 4.39-4.43(d,J = 15.2,lH), 3.89(s, 3H)， 3.82 (s, 3H)， 3.81 (s, 3H)， 3.78 (s, 3H), 3.60-3.64 (m, 1H)， 3.18-3.28(m, 2H)， 2.83-2.87(m, 2H)， 2.65-2.69(m, 2H),1.35-1.37(d,J= 6， 3H); ESI-MS m/z 370 [M+H] +。
实施例 50: (6S,14S)-3,9,10,11-四甲氧基 -6-甲基 -5,8,13,13a-四氢 二苯 并 [a, g】喹嗪（DC037050)
制备方法如实施例 49所述。 1HNMR(CDC13): δ 7.15-7.17(d, J=8.4,1H), 6.76-6.78(dd, J = 8.4, J = 2.4, 1H)， 6.62-6.63(d, J =2.4, 1H)， 6.47(s, 1H)， 4.41-4.45(d, J=15.2,1H), 3.91(s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.62-3.67 (m, 1H)， 3.20-3.30(m, 2H)， 2.85-2.89(m, 2H) ,2.67-2.71(m, 2H),1.37-1.39(d, J= 6， 3H); ESI-MS m/z 370 [M+H]十。
实施例 51: (6R,14S)-2,3,9,10-四甲氧基 -6-甲基 -5,8,13,13a-四氢 二苯 并 [a,g】喹嗪（DC037051) (按反应路线二制备）
除了将 1.74g2，3-二甲氧基苯丙酮溶解于 40mL无水甲醇中， 向其中加 入 0.96mg醋酸铵， 在钯碳催化条件下氢化得到 2， 3-二甲氧基苯丙胺以外， 按下文中实施例 81所述的制备方法制备化合物 DC037051。1H NMR (CDC13): δ 6.86-6.89(d, J =8·4，1Η)， 6.77-6.80(d, J =9，1H)， 6.72(s, 1H)， 6.58(s,lH), 4.52-4.57(d, J=15.9,1H), 3.88(s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.59-3.64 (m, 1H)， 3.24-3.33(m, 2H) ， 2.79-2.95(m, 2H) ,2.61-2.65(m, 2H),1.38-1.40(d,J= 6.8, 3H); ESI-MS m/z 370 [M+H] +。
实施例 52: (6S,14S)-2,3,9,10-四甲氧基 -6-甲基 -5,8,13,13a-四氢 二苯 并 [a,g】喹嗪（DC037052) (按反应路线二制备）
制备方法如实施例 81所述。 1HNMR (CDC13): δ 6.85-6.88(d, J=9,1H),
6.77-6.80(d, J=8.4,1H), 6.71(s, 1H)， 6.58(s,lH), 4.52-4.57(d, J=15.9,1H), 3.88(s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.59-3.64 (m, 1H)， 3.24-3.33(m, 2H)， 2.79-2.95(m, 2H) ,2.61-2.65(m, 2H),1.38-1.40(d, J= 6.8, 3H); ESI-MS m/z 370[M+H]+。
实施例 53: (6R,14S)-2,3,9,10,11-五甲氧基 -6-甲基 -5,8,13,13a-四氢 -6 -二 苯并 [a,g】喹嗪 (DC037053)
制备方法如实施例 49所述。 1HNMR (CDC13): δ 6.7 l(s, 1H)， 6.58(s，lH)， 6.48(s, 1H)， 6.58(s,lH), 4.41-4.46(d, J=15,1H), 3.89(s, 3H), 3.88 (s， 3H), 3.86 (s， 3H), 3.84 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.62-3.65 (m, 1H)， 3.20-3.29(m, 2H)， 2.79-2.90(m. 2H),2.61-2.66(m, 2H),1.37-1.39(d, J= 6， 3H); ESI-MS m/z 400[M+H]+。
实施例 54: (6S,14S)-2,3,9,10,11-五甲氧基 -6-甲基 -5,8,13,13a-四氢 二 苯并 [a,g】喹嗪 (DC037054)
制备方法如实施例 49所述。 1HNMR (CDC13): δ 6.7 l(s, 1H)， 6.59(s，lH)， 6.48(s, 1H)， 6.58(s,lH), 4.41-4.46(d, J = 15， 1H)， 3.90(s, 3H), 3.88 (s， 3H), 3.86 (s. 3H), 3.84 (s， 3H), 3.84 (s， 3H), 3.62-3.64 (m, 1H)， 3.19-3.27(m, 2H)， 2.79-2.91(m. 2H),2.61-2.66(m, 2H),1.37-1.39(d, J= 6， 3H); ESI-MS m/z 400 [M+H]+。
实施例 55: (6R,14S)-2,3,9,11-四甲氧基 -6-甲基 -12~¾甲基 -5,8,13,13a-四 氢 -6 -二苯并 [a, g】喹嗪 (DC037055)
制备方法如实施例 49所述。 1HNMR (CDC13): δ 6.9 l(s, 1H)， 6.63(s,lH), 6.49(s, 1H)， 4.58-4.70(m,2H), 4.32-4.37(d, J =15,1H), 3.87(s,3H), 3.84 (s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.58-3.65 (m, IH), 3.50-3.54(m, 1H)， 3.06-3.1 l(m, 1H)， 2.70-2.82(m, 2H),2.59-2.65(m, 2H), 1.30-1.33(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 400 [M+H] +。
实施例 56: (6S,14S)-2,3,9,11-四甲氧基 -6-甲基 -12 ¾甲基 -5,8,13,13a-四氢 二苯并 [a, g】喹嗪（DC037056)
制备方法如实施例 49所述。 1H NMR (CDC13): δ 6.92(s, 1H)， 6.63(s,lH), 6.50(s, 1H)， 4.58-4.70(m,2H), 4.31-4.36(d, J =15,1H), 3.86(s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.58-3.64 (m, IH), 3.50-3.53(m, 1H)， 3.06-3.1 l(m, 1H)， 2.70-2.82(m, 2H),2.59-2.65(m, 2H), 1.30-1.33(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 400 [M+H] +。
实施例 57: (6R,14S)-3,9,11-三甲氧基 -6-甲基 -12~ ¾甲基 -5,8,13,13a-四氢 -6 -二苯并 [a, g】喹嗪（DC037057)
制备方法如实施例 49所述。 1H NMR (CDC13): δ 7.20-7.23(d, J=8.7,1H),
6.75- 6.79(dd, J = 8.7, J = 2.4, 1H)， 6.61-6.62(d, J = 2.4, 1H)， 6.34(s, 1H)， 4.64-4.74(m,2H), 4.37-4.42(d, J =15,1H), 3.85(s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.62-3.65 (m, IH), 3.50-3.51(m, IH)， 3.13-3.18(m, IH)， 2.89-2.90(m, 2H),2.67-2.70(m, 2H), 1.38-1.40(d, J= 6， 3H); ESI-MS m/z 370 [M+H] +o
实施例 58: (6S,14S)-3,9,11-三甲氧基 -6-甲基 -12 ¾甲基 -5,8,13,13a-四氢 二苯并 [a, g】喹嗪（DC037058)
制备方法如实施例 49所述。 1H NMR (CDC13): δ 7.20-7.23(d, J=8.7,1H),
6.76- 6.80(dd, J= 8.7, J = 2.4, IH), 6.60(d, J = 2.4, IH), 6.34(s, IH), 4.63-4.74(m, 2H), 4.37-4.42(d, J = 15, IH), 3.85(s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.62-3.65 (m,
1H)， 3.50-3.51(m, 1H)， 3.13-3.18(m, 1H)， 2.89-2.90(m, 2H),2.66-2.70(m, 2H), 1.38-1.40(d, J= 6， 3H); ESI-MS m/z 370 [M+H] +。
实施例 59: (6R,14S)-2~ ¾¾-3,9,10,11-四甲氧基 -6-甲基 -5,8,13,13a-四氢 二苯并 [a, g】喹嗪（DC037059)
制备方法如实施例 49所述。 1H NM (CDC13): δ 6.9 l(s, 1H)， 6.67(s，lH)，
6.45(s, 1H)， 4.40-4.45(d, J =15, IH), 3.93(s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82(s, 6H)， 3.61 -3.63 (m, 1H)， 3.18-3.23(m, 2H)， 2.82-2.91(m, 2H)， 2.66-2.70(m, 2H), 1.37-1.39(d, J= 6， 3H); ESI-MS m/z 386 [M+H] +。 (S90I£03a)
-^9-¾0-B£t'£t'8'S-¾iH-XX'6'9-¾¾i -£^-(Sl7l'H9) :S9
°+[Η+ΡΜ]98εζ/^8ΡΜ-Ι83 Ηε'9= 'Ρ)6ε· ΔΓΙ XiiZ 'ra) T-S9T
'ra)88 - τ '(HI 'ra)t7r -or '(HI '∞)6ΐ - '(HI ς9·ε-" '(He 's)is-
'(H 's) S8- '(H 's) 8 '(HI 'ς\=Γ 'ν)ζν -ί£- '(HZ 'ra)9 ·ΐ7-8ς·ΐ '(HI 's)9 -9 οε '(Hi's) 9·9 '(HI 'S)66"9 δ :( α ) ¾WN HT 6
90££03a)翁攀[3 二- 9-霄 0-B£I'£I'8'S_ ¾i^ -¾i-9-¾¾^H-II'6'£- ¾^-(SW'S9) '- 9
°+[Η+ρν]98εζ/^8Ρν-ΐ83 Ηε'9= 'ρ) · ςΓΐ \πι ^xuz-wz '( 'ra)88 - τ '(HI 'ra)sr -or '(HI ^evi-zvi '(HI WI-L^I '(He 's)is- ^ (H 's) '(He 's)98- '(HI
Figure imgf000034_0001
'(HI 's)9 -9
'(Hl's)99"9 '(HI 's) 6·9 δ :( α ) ¾WN HT 61/ p^¾ $d$¾^^p$
(£90 εοοα)翁攀[3 'Β】#¾二- 9-霄 0-B£i'£i'8's- ¾ώ^^χ-¾ώ-9-¾¾ώΗ-χχ'6'ε-¾¾-ί-(8ΐ7ΐΉ9) :£9
°+[H+W] 9s ^ sw-isa '(He '9 'p)se"i-9e- 1 Xuz '∞)89Τ-^9Τ 'to 'ra)08 m '(HI 'ra)ir -90- '(HI '∞)8ΐ7·ε-乙 '(HI '∞)8ς·ε- '(He
's)6 '(H 's) '(H 's) 8 '(HI'SI= 'Ρ)1/ΐ7·ΐ7-6Γΐ '(HI 's)9 -9 '(Hl's)S9"9 '(Hi's) ·9 '(HI 'S)86"9 δ :( α ) ¾WN HT 6
Figure imgf000034_0002
-^9-¾0-B£t'£t'8'S-¾i-9-¾¾iH-XX'6'£-¾¾-i-(Sl7l'S9) MlS¾i "
°+[H+W] 95 ^ SW-IS3 '(He '9= 'Ρ)8 Ι-9ΓΙ '(Η3 'ra)89T-39T
'to 'ra)i8 m '(HI 'ra)rr -80- '(HI
Figure imgf000034_0003
'(HI '∞)6ς·ε- '(He
's)6 '(H 's) '(H 's) 8 n i\= Γ ^ZV -L^ '(HI 's)9 -9 '(Hl's)99"9 '(HI's)S ·9 '(HI 's) 6·9 δ :( α ) ¾WN HT 61/ p^¾ $d$¾^^p$
-^9-¾0-B£t'£t'8'S-¾i-9-¾¾iH-XX'6'£-¾¾-i-(Sl7l'H9) :19
\ [H+w] 98 sw-isa '(He '9=Γ 'ρ)οΐ/· i-se-i Xuz 'ra)o T-99T '(m 'ra)i6T- 8T 'te 'ra)t7r -8r '(HI e9-e-i9-e '(H9 's) 8- '(H 's) S '(He ^)z&£ '(HI'SI= Γ 'ν)ςν -ον '(HI 'S)W9
'(Hi's) 9·9 '(HI 'S)06"9 δ
Figure imgf000034_0004
¾WN Ητ 。¾^ί 6 Σ
(090ieo3a)翁攀[§ '«]#¾ -^9- ¾0-B£t'£t'8's-¾i-9-¾¾iBa-tt'ox'6'£-¾¾-i-(si7i's9) :09 Μ15¾ί
T99C.0/ZlOZN3/X3d 6.lC9l/ZT0Z OAV '(ΗΙ'6=广 Ρ)ΙΟ· -86·92 :(εΌα ) ¾WN ΗΤ 。¾ 6 UM^W^^l^
(ο ο οοα)翁攀[3 二- 9-霄 0-Βεϊ'εϊ'8'5-¾¾ _Π-¾ 3Κϋ-(8) 'OL
ία+ν zo ζ/^ sw-isa m '∞)69Τ-09Τ '(HI ^WZ-L Z '( 'ra)9r -ir '(HI '^ς -ος '(Η ∞)99 -乙 9·ε '(H 's) βί οε
'(He's)88 '(HI 'ra)66 -l6- ϋΖ'^ςνς XHZ '∞)99'9 9'9 '(HI 'ra)†7 ·9-0 ·9 '(HI's)9 ·9 '(Ηΐ'6= Γ 'Ρ)00· - 6·9 '(Ηΐ -Ι Δ ΧϋΖ '∞)0ΐ7· -6Γ
X '^)LVL-9VL :(εοα ) ¾WN ΗΤ 。¾ ΐ ρ^¾ $α$¾^^ρ$
(69θΐεο3α)翁 ϋι
[§ 'Β】#¾二- 9-霄 0-Βε ει'8'5-¾¾ώ二 _ii'£-¾ ^^-(s) :69 ςζ
°+ ία+ν z\iz/^ sw-isa m '∞)69Τ-ε9Τ '(HI
Figure imgf000035_0001
'(He
's) 8 '(H 's) 8 '(HI 'ra)n'†-00 ' (HI 's)09"9 HZ ·9-69·9 '(Hl's)S8"9
'(ΗΙ'6= r 'ρ)οοϋ6·92 :( α )環 Κ ΗΤ °Wf ( ΐ P^¾ $d$¾^^p$
(890Ι£03α)翁 οζ
U[§ 'Β】#¾二- 9-霄 0-Βε ει'8'5-¾¾ 二 -ii'£- ¾K_(s) :89 Μΐί^
°+ [H+w] 9^ ζ/^ sw-isa -te '∞)Ο Τ-^9Τ '(HI 'ra)t76T-08T 'to 'ra)6r -n- '(HI 'ra)s - -8r Xnz 89- -9s- '(H 's)6
'(H 's) 88 '(He's)l6 '(HI 'ra) rt7-10"l ' (HI 's 9·9 '(HI ^)Z 9 ilZ^)i 9
'(HI'6=广 P)乙 0· -66·92
Figure imgf000035_0002
^跺 "
( 9θ οοα) 翁攀[3 '«]#¾ -^9-'¾0-B£t'£t'8'S-¾¾iH-XX'£'z:-(S) :69 Μ15¾ί
°+ [H+w] o £ sw-isa '(H '9=Γ 'Ρ) 6 Γ 1 '(Η9 '^Ι Ζ '(αζ 'ra)o T-i9T '(Η乙'∞)ς6τ-乙 8τ '(αζ '^Ζ - Ζ '(ΗΙ
S9- - 9 '(H 's) 98 '(He's)88-e '(HI '∞)ςΐ·ΐ-Ι0·ΐ ' (HI 'S) 9 '(HI ^)Z 9 OI '(Hl's)e8"9 '(HI 'S)†78-9 δ :( α ) ¾WN HT 61 p^¾ $a$¾^^p$
(99θΐεο3α)翁
二- 9-霄 0-Β£Ι'εΐ'8'5-¾ Η-Π'6'9-¾¾ 二 -£'Z-(S 'S9) :99 Μ15¾ί
。+ [H+W] 0 £ sw-isa '(He '9=Γ 'Ρ) 6 ΓΙ '(H9's)8r乙 '(Η3 'ra) T-39T '(H乙' ra)96 -乙 8 '(Η3 '^Ζ -ξΖ '(HI s 99 - 9 '(H 's) 98 '(H£'s)88 '(HI '^) V -6&£ ' (HI 's)8S"9 '(HI ^)£ 9 '(Hl's)e8"9 '(HI 'S)S8"9 δ
Figure imgf000035_0003
^跺
T99C.0/Zl0ZN3/X3d 6.lC9l/ZT0Z OAV '(Hl's)09"9 '(HI 'S)^"92 :(¾α ) ¾WN ΗΤ 。¾½Π Ρ4¾ ΰ ¾^ ^跺
(s o ooa) fdfti[§ 'B]#¾:-H9-焉 聲 ¾ώ -π'6'ε'乙 -(s) !si Mli^
°+[H+PV]乙 ½ z/M/ sw-isa '(He '9 =,r'p)8 "i-9 " i 'te ^)wz-^z '( '^)ς^ζ-9ί'ζ '(HI 'ra)t7r -9r 'te ^ i'i- zi '(HI '∞)ΐ9 -9ς οε '(He 's) i8- '(He's)98-e '(Ηΐ'∞)9ς·ΐ7-ος·ΐ '(H乙'∞)6ΐ7·ς-8Γς '(HI'S)9S-9 '(He 8·9-08·9δ :( a )腦 N HT 。¾ IS 陣
Figure imgf000036_0001
¾0-B£t'£t'8's-¾i-9-¾¾i - 'e-¾¾ -ox'i-(si7i's9) : MlS¾i
'( 'ra)88 - τ '(HI 'ra)t7r -sr 'te '∞)ςε -ΐΓε '(HI 乙 9 -8S '(H 's) '(H 's) 8- '(Ηΐ'∞)9ς·ΐ7-6ΐ·ΐ7 '(H乙'∞)ος·ς-οε·ς '(HI'S)9S-9 '(He
'¼Τ?ι¾ *¾¾ώ -ε '乙 餘 ^¾丄#^^謝激 '®顯镧 ¾u96'0 γ ΰ?φ¾¾ΐ 'Φίΐώ^ϊ Ί∞οΐ7 'Ζ ^ l琳丄 οζ 霄 0-Βε εΓ8'5-¾ώ-9-¾¾ώ二 -6'e- ¾:-or -(H 'S9) '-£L Μ15¾ί
°+[H+w]9s sw-isa '(He '9=r 'p)se- i-9e-i '(He 'ra) 9T-8sx '(HI ^WZ-L Z '(HI 'ra)t7r -sr '(Hi 'ra) i7- -8 " '(HI 'ra)09- - s- '(He 's)6 '(H 's) OS '(He's)98-e H\^)LV -£V '(HI'S) 9 "
'(H3's)t79-9 '(HI 's)88'9S :( α )腦 N HT 1 M^H^^l^
¾0-B£X'£X'8'S-¾i-9-¾¾iH-iX'6'£-¾¾-i-(Sl7 S9) ''IL 隱
°+[H+n]9S£ sw-isa '(He '9=f 'p)se- i-9e-i
'(He 'ra)99T-8ST '(HI 'ra)98T-8 T '(HI 乙 r£-W '(HI 'ra)W£-8£ '(HI oi 'ra)09- -3S '(He 's)8 '(H 's) 6 '(He's)98 '(Hl'ra)8†7-t7-t7t7-t7 '(Ηΐ'δ)ςς·9 '(H3's)t79-9 '(HI 'S)68'9S :( α )顺 N HT 61/ p^¾ $d$¾^^p$
( 0I£03a) 翁攀[3 'B】# 二- 9- ¾0-B£t'£t'8'S-¾^-9-¾¾iH-iX'6'£-¾¾-i-(Sl7l'H9) : H 观
[H+w] oi ^ sw-isa -te '∞) 9Τ-09Τ ?
'(HI 'ra)36T- 8T 'ra)9r -60 '(HI 'ra)6r -^ '(H3'ra)89 -9S"
'(He 's) 6 £ '(HI 'ra)66 -l6 '(HZ's 6·ς '(HI 's)6S"9 '(H ·9-69·9
T99C.0/Zl0ZN3/X3d 6.lC9l/ZT0Z OAV 6.30(s, 2H), 4.07-4.12(d, J =15,l H), 3.87(s,3H), 3.85(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.77 (s， 3H), 3.55-3.59 (m, IH), 3.35-3.40(m, 3H), 3.15-3.28(m, 2H), 2.63-2.67(m, 2H); ESI-MS m/z 356 [M+H] + 0
实施例 76: (8)-2，3，9，1 1 -四甲氧基-12-羟甲基-5，8，13，13&-四氢-6 二苯并 [a，g]喹嗪 （DC037076)
制备方法如实施例 1所述。 1H NM (CDC13): 56.77(s, 1 H)， 6.60(s，lH)， 6.35(s, 1H)， 4.60-4.76(m, 2H)， 4.08-4.13(d, J =15,1H), 3.88(s,3H), 3.85(s, 6H)， 3.81 (s, 3H), 3.5 1 -3.55(m, 2H), 3.35-3.46(m, 2H)， 3.12-3.17(m, 2H)， 2.60-2.67(m, 2H); ESI-MS m/z 386 [M+H] +。
实施例 Th (S)-2，3-亚甲二氧基 -9，1 1 -二甲氧基 -12-羟甲基 -5，8，13，13a-四氢 -6H-二苯并 [a， g]喹嗪 （DC037077)
制备方法如实施例 1所述。 1H NMR (CDC13): 56.78(s, 1 Η)， 6.58(s，lH)， 6.35(s, 1H)， 5.88(s, 2H),4.60-4.76(m, 2H)， 4.09-4.14(d, J =15, 1H), 3.87(s,3H), 3.84(s, 3H), 3.47-3.55(m, 2H), 3.35-3.43(m, 2H)， 3.1 1 -3.18(m, 2H)， 2.58-2.67(m, 2H); ESI-MS m/z 370 [M+H] +。
实施例 78: (S)-2，3-亚甲二氧基 -9，1 1 -二甲氧基 -5，8，13，13a-四氢 -6H-二苯 并 [a，g]喹嗪 （DC037078)
制备方法如实施例 1所述。 1H NMR (CDC13): 56.73(s, 1 Η)， 6.59(s, lH),
6.30(s, 2H), 5.90(s, 2H), 4.07-4.12(d, J =15, IH), 3.82(s,3H), 3.79(s, 3H), 3.52-3.56(m, 1H)， 3.35-3.40(m, 1H)， 3.06-3.24(m, 3H), 2.80-2.89(m, 1H)，
2.57- 2.68(m, 2H); ESI-MS m/z 340 [M+H] +。
实施例 79: (S)-2-羟基 -3，9，1 1 -三甲氧基-5，8，13，13&-四氢-6 二苯并[&， g] 喹嗪 （DC037079)
制备方法如实施例 1所述。 1H NMR (CDC13): 56.81 (s, 1 H)， 6.59(s，lH)， 6.29(s,2H), 4.07-4.12(d, J =15, IH), 3.87(s,3H), 3.79(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.52-3.58(m, IH), 3.36-3.42(m, 1H)， 3.06-3.26(m, 3H), 2.79-2.89(m, 1H)，
2.58- 2.69(m, 2H); ESI-MS m/z 342 [M+H] +。
实施例 80: (S)-2-羟基 -3，9，l l -三甲氧基-12-羟甲基-5，8，13，13a-四氢-6H- 二苯并[a，g]喹嗪 (DC037080)
制备方法如实施例 1所述。
实施例 81 : S-(-)-9-甲氧基 -10~¾基-2,3,5,8,13,13&-六氢 -8 -苯并 [3,2,a, g] 呋晡喹嗪（DCO OSl ) (按反应路线二制备） 2.1 3-溴 -4 基苯乙酸甲酯的制备 (化合物 10)
将 3-羟基 -苯乙酸甲酯 (16.6g， 购自韶远化学)溶解于冰醋酸 (100mL)中， 缓慢向上述溶液中滴加液溴的冰醋酸溶液 (16g于 50mL冰醋酸中）， 反应 2小 时， 过滤得到产物。
1H NM (CDC13, 300 MHz): δ 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1 H)， 7.11 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 1 H)， 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)， 3.70 (s, 3 H)， 3.54 (s, 2 H).
2.2 3-溴 -4-苄氧基苯乙酸甲酯的制备 (化合物 11)
将化合物 10(12.3g)溶解于 l OOmL丙酮中， 加入 7.6g碳酸钾， 搅拌并加 入 8.6g溴苄， 反应回流 2小时， 抽滤掉固体， 将液体蒸干， 得到产物 1 1。
1H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7.51 -7.33 (m, 6 H)， 7.15 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H)， 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)， 5.15 (s, 2 H)， 3.70 (s, 3 H)， 3.55 (s, 2 H).
2.3 3 基-苄氧基苯乙酸的制备 (化合物 I2)
将底物 l l (3.4g)、 6mL水、 1.5g KOH以及 150mg Cu粉和 150mg氧化铜 加入到微波反应管内， 室温搅拌半小时， 超声脱气， 140°C微波反应 50分钟， 过滤掉不溶物， 以浓盐酸调溶液的 pH至 1 -3， 过滤得到粗产物， 产物经甲苯 重结晶得到化合物 12。
1H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7.43-7.38 (m, 5 H)， 6.90 (s, 1 H)， 6.89 (dd, J = 8.1 Hz， J = 2.1 Hz, 1 H)， 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)， 5.10 (s, 2 H)， 3.56 (s, 2 H).
2.4 化合物 13的制备
将底物 12 (3g)、苯硼酸 (2.7g)以及 60mL无水甲苯加入到反应瓶内， 将反 应混和物置于 1 10°C油浴中反应， 2小时后， 将反应混和液倒入封管内， 同时 加入 3g多聚甲醛以及适量的分子筛， 在 100°C继续反应 46小时。 反应完成 后， 趁热过滤掉分子筛， 蒸干甲苯， 得到微黄色固体， 向其中加入 50mL水， 在 100°C油浴中继续反应 2小时。 冷却， 以二氯甲垸萃取， 直至水相中无产 物为止。 无水硫酸钠干燥二氯甲垸相， 蒸干得到微黄色固体， 加入适量无水 乙醚， 室温搅拌 3小时， 过滤得到白色固体为化合物 13。
参照文献 (Richard J. Sp angler, Brian G. Beckmann, Jong Ho Kim. J. org. chem., 1977， 42, 2989-2996. Mark Cushman, Frederick W. Dekow. J. org. chem., 1979,44, 407-409·)制备。
2.5 化合物 14的制备 将化合物 13(2.7 g)溶解于丙酮 (50 mL)中， 加入碳酸钾 (6.2 g)以及碘甲垸 (15.5 g), 反应混合物回流 2小时， 过滤掉不溶物， 蒸干溶剂， 柱层析得到产 物 14。
1H NM (CDC13, 300 MHz): δ 7.45-7.34 (m, 5 H)， 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1 H)， 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1 H)， 5.40 (s, 2 H), 5.12 (s, 2 H)， 3.91 (s, 3 H)， 3.62 (s, 2 H).
2.6 化合物 15的制备
将化合物 14(2.84 g)溶解于冰醋酸中， 缓慢的向其中加入浓硝酸的冰醋酸 溶液 (630 mg于 6mL冰醋酸中）， 反应 2小时， 柱层析可以到的产物 15。
2.7 化合物 16的制备
将化合物 15(658 mg)与 2-[5- (2，3-二氢苯并呋喃基） ]-乙胺 (516 mg)溶解于 7 mL无水乙醇中， 反应混合物回流过夜， 冷却有固体析出， 过滤得到产物 16。 1H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7.48 - 7.32 (m, 5 H)， 6.93 (d, J = 8.4, 1 H)， 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)， 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)， 6.65 (d, J = 1.8, 1H)， 6.54 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H)， 6.10 (m, 1 H)， 5.07 (s, 2 H)， 4.61 (s, 2 H)， 4.26 (t, 2 H)， 3.84 (s, 3H), 3.51 (s, 2 H)， 3.46-3.40 (q, J = 6.8 Hz, 2 H ), 2.97 (t， 2 H)， 2.67 (t， J = 6.8 Hz, 2 H).
2.8 化合物 17的制备
将化合物 16(930 mg)溶解于无水二氯甲垸 (25 mL)中， 同时加入无水吡啶 (0.24 mL)以及催化量的 DMAP, 在冰水浴中， 缓慢加入乙酰氯的二氯甲垸溶 液， 加毕， 移置室温继续反应 1小时， 加入适量水， 以二氯甲垸萃取三次， 饱 和食盐水洗涤二氯甲垸层， 硫酸钠干燥， 蒸干， 得到 17， 未纯化直接进行下 一步反应。
1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.44 - 7.32 (m, 5 H)， 6.92 (d, J = 8.4, 1 H)， 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 1.6, 1H), 6.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H)， 5.40 (m, 1 H)， 5.08 (s, 2 H)， 5.02 (s, 2 H)， 4.26 (t, 2 H)， 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 2 H)， 3.44-3.39 (q， J = 6.8 Hz, 2 H ), 2.96 (s, 2 H)， 2.67-2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.92(s 3H).
2.9 化合物 18的制备
将化合物 17(760 mg)溶解于无水乙腈 (15 mL)中， 向其中加入三氯氧磷 (1.1 mL), 回流 30 min， 冷却至室温， 蒸掉大部分溶剂以及三氯氧磷， 以饱和碳酸 氢钠溶液中和， 二氯甲垸萃取三次， 蒸掉大部分溶剂， 以饱和碳酸氢钠中和 反应液， 二氯甲垸萃取三次， 硫酸钠干燥， 蒸干， 未纯化直接进行下一步反 应。 Ή NM (CDCI3, 400 MHz): δ 7.43 - 7.31 (m, 5 H)， 6.96 (s， 1 H)， 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)， 6.77(s, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)， 5.20 (s, 1 H)， 5.02 (s, 2 H)， 4.68(s, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.01-3.98 (t, J = 7.6 Hz, 2 H ), 3.84 (s, 2H), 2.97 (t, 2 H)， 3.09-3.06(t, J = 7.6 Hz, 2 H)， 2.00(s, 3H).
2.10 化合物 19的制备
将化合物 18(489 mg)与 R型的 Noyori催化剂 (7 mg)溶解于 DMF(5 mL)中， 向反应混合液中加入三乙胺和甲酸混合液 (v/v = 5:2)， 室温下反应过夜， 以饱 和碳酸氢钠水溶液中和反应液中至碱性， 以乙酸乙酯萃取该混合物， 用饱和 食盐水洗涤酯相一次， 干燥， 蒸干得到产物 19。
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7.43 - 7.31 (m, 5 H)， 7.01 (d, J = 8.4, 1 H)， 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)， 6.66(s, 1H)， 6.59 (s, 1 H)， 5.30 (m, 2 H)， 5.02 (s, 2 H)， 4.26 (t, 2 H)， 4.02-3.99 (m, 1 H )， 3.90 (s, 3 H)， 3.22-3.16(m, 2 H)， 2.95 (t, 2H), 2.90-2.80(m, 2H), 2.74-2.7 l(m, 2H), 2.01 (s, 3H).
2.11 化合物 20的制备
将化合物 19(491 mg)溶解于乙醇 (4.5 mL)中， 并向其中加入水 (1.5 mL)以 及氢氧化钠 (80 mg)， 该溶液继续在室温反应 3小时， 有固体析出， 过滤得到目 标产物 20。
2.12 化合物 21的制备
将化合物 20(447 mg)溶解于无水二氯甲垸中， 在氮气保护条件下， 向冰水 浴冷却的溶液中缓慢加入氯化亚砜 (0.53 mL)， 加完后， 移至室温， 反应 2小时 后， 缓慢向反应也种加入饱和碳酸氢钠溶液，至碱性，继续在室温反应 2小时。 分离出二氯甲垸层， 水相继续用二氯甲垸萃取三次， 酯相用饱和氯化钠溶液 洗一次， 硫酸钠干燥， 蒸干， 柱层析得到产物 21。
1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.47 - 7.31 (m, 5 H)， 6.83 (d, J = 8.1 , 1 H)， 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)， 6.75(s, 1H)， 6.64 (s, 1 H)， 5.14 (s, 2 H)， 4.27 (t, 2 H)， 4.25-4.19 (m, 1 H )， 3.87 (s, 3 H)， 3.54-3.45(m, 2 H)， 3.21-3.06(m, 3H), 2.76-2.59(m, 5H).
2.13 S-(-)-9-甲氧基 -10-羟基 -2,3,5,8,13,13a-六氢 -8 -苯并 [3,2,a, g】 呋 晡喹嗪的制备 6£
。¾ 0£ m ^ ' htm^ oiy 'ψ易^ Ί∞Σ·0士葛 'g /士^ #粱 mwm - ' T^ ^ ¾ϋ urn m^iodmm^mmm^。
• • ^ ^、i ςζ 泰^^ ^ 、νΐ丄 Η-ς
、乙 a ^ m^^ ^^m^^ ^^^^ i m (一） 據 。魏 ¾據丄 泰: 丄 Η-ς 、νΐ丄 Η-ς 、 卻 Ώ 卻 Ώ
^m^^ ^^^ ^^^ ^ i m ^ ^、一 ^ 魏^ 躱
+ [H+w] 8ζζζ/Μ sw-isa '(He
'^)I T-£6T '(Η Ζ V 6T '(H '^)Ρ £-0£ ΧΗΖ ς·£- 9 '(H 's) 8 '(Η ΐ pz'p '(HI 8rt- -i '(HI 'S) W9 '(He '∞)Z8'99 :( a ) ¾WNHT
(£8θΐεο3α)翁攀 ^
Figure imgf000041_0001
#*-^8-¾^ει'εχ'8'5'ε'ί-¾^οχ-¾¾ώ'6-¾ώ-^-(-)-8 :ε8
•(He 'ra)o T-36T '(Η ζ Ό L6'z '(H 'ra)sr -i - '(H 's) SS \ srt '(HI
6Z' - Z' '(HI 's) 09"9 '(HI 's)9 ·9 '(Η3 8·99 :( α )顺 Ν Ητ οι
(Ζ8θΐεο3α)翁攀[§ '«]#¾ -^9- 霄 0-Βει'ει'8'5- ^οι-¾¾ώ-6-¾ : ώ3Κ:ϋ- (-) -s 8 Mli^
。+ ία+ν m ζ/^ sw-iS3 '(He 'ra) x- 6T '(Η ζ 'ι) L&Z '(H
Figure imgf000041_0002
'te ΐ9·ε- 9·ε '(H 's) 98- '(Η ？
Ζ Ό 9Γ17 '(Ηΐ 6 t- '† '(HI 'S) 6S"9 '(Η£ '∞)£8·99 :( α )腦 N Ητ 回 ^
Figure imgf000041_0003
l99£L0/Zl0ZSiD/lDd 6.lC9l/ZT0Z OAV (1)受体构建及细胞培养材料： 大肠杆菌 E. C0li. DH5a菌株； 昆虫病毒转 移载体 pVL1393质粒； BaculoGold线形华杆状病毒 DNA， 购自 ParMingen 公司； mkDIRcDNA; rD2 cDNA; 各种限制性内切酶、 TaqDNA聚合酶、 T4连接酶等、 LB培养基； 昆虫细胞培养基 TNM-FH。
(2)受体结合实验材料：
对于多巴胺 D1受体： 同位素受体配基 [3H]SCH23390 (85.0Ci/mmol) (Dl-selective,购自 Amersham公司）， HEK-293细胞所表达的 D1受体蛋白； 对于多巴胺 D2受体： 同位素受体配基 [3H]Spiperone ( 77.0Ci/mmol) (D2-selective,购自 Amersham公司）； HEK-293细胞所表达的 D2受体蛋白； 对于 5-HT1A受体： 同位素受体配基 [3H] 8-OH-DPAT; HEK-293细胞 表达的 5-HT1A受体蛋白；
对于 5-HT2A受体： 同位素受体配基 [3H]- Ketanserin; HEK-293细胞表 达的 5-HT2A受体蛋白；
上述受体蛋白均先以 DMSO溶解， 然后用双蒸水稀释至相应浓度 （10-5 M-10-11 M)。
(+ ) 布他拉莫购自 RBI公司， GF/C玻璃纤维滤纸购自 Whatman公司， 液体闪烁液 (多巴胺 Dl、 D2受体) /脂溶性闪烁液 (5-ΗΤ1Α、 5-HT2A受体)， Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
3、 实验结果见表 1和表 3。
(二)通式 I的六氢二苯并 [a，g]喹嗪类化合物及其衍生物对多巴胺 D2受体 阻滞特性的测定：
1、 实验方法： 各药物溶解于含有 ΙΟΟμΜ ΙΒΜΧ的无血清 F12培液中， 37°C预孵育稳定表达 D2受体的 CHO细胞 lOmin后， 再同时加入 ΙΟμΜ Forskoline和 ΙΟμΜ Dopanie反应 10min，加入 lOO L预冷的 1M HClO4，于 4°C 终止反应 1小时， 加入 2(^L 2M K2CO3中和反应， 3000卬11 离心 15 11^1， 弃 KClO4沉淀， 去一定量的上清液作 cAMP检测。 阳性对照药为螺环哌啶酮 (Spiperone)和喹吡罗 (Quinpirole)。
2、 实验材料 (补充主要试剂和仪器的来源）
3、 实验结果见表 2及附图 1。
表 1 : 部分代表化合物对多巴胺 Di、 D2受体亲和力测定结果
受体 D2受体
化合物编号
抑制率 (％；) Ki(nM) IC50(nM) 抑制率 Ki(nM) IC50(nM) IP
Figure imgf000043_0001
T99C.0/Zl0ZN3/X3d 6.lC9l/ZT0Z OAV DC037030 99.89 3.70 7.22 74.27 ND ND
DC037031 98.99 28.91 56.37 90.10 160.99 456.13
DC037032 99.21 25.25 49.23 28.67 ND ND
DC037033 91.94 208.21 416.4 13.75 ND ND
DC037034 95.30 248.04 483.67 17.36 ND ND
DC037035 99.68 6.72 13.27 84.30 ND ND
DC037081 22.60 ND ND 73.07 ND ND
DC037082 99.32 7.51 14.65 63.94 ND ND
DC037075 97.88 64.12 113.81 39.50 ND ND
DC037077 97.33 182.41 323.79 41.75 ND ND
DC037078 97.79 74.50 141.58 1.02 ND ND
DC037079 99.99 5.18 9.85 76.21 ND ND
SCH-23390 100 1.24 2.52 ND ND ND 螺哌隆 ND ND ND 100 0.50 2.56
ND表示没有进行该项测试。 表 2 : 部分代表化合物对多巴胺 D2受体阻滞作用特性的测定结果
D2受体
化合物编号
拮抗 IC50 激动 IC50
DC037003 3.30μΜ
DC037008 4.03 μΜ
DC037013 9.74μΜ
DC037017 16.19μΜ
DC037018 15.61μΜ
DC037024 0.59 ΙμΜ 螺哌隆 0.0014μΜ I 喹吡罗 0.462 μΜ
-: 表示不具有激动活性
表 3 : 部分化合物对五羟色胺 5-ΗΤ1Α、 5-ΗΤ2Α受体亲和力测定结果
Figure imgf000045_0001
ND表示没有进行该项测试。
由以上可见， 所测试的化合物对多巴胺 1^、 D2受体具有很强的亲和力， 如化合物 DC037029、 DC037030 , DC037031 , DC037032、 DC037035、 DC037079, DC037082。 另外， 本发明中一些化合物对 5-HT1A表现出了一定 的亲和力。
二、 大鼠体内药动学试验研究结果
本试验初步研究了化合物 DC037029在大鼠体内的药物动力学性质。 大 鼠分别灌胃和静脉给予被试化合物后， 采集不同时间点全血样品， 分离血浆， 以液相色谱 -串联质谱法测定血浆中化合物的浓度。
(一） 给药方案 健康 SD大鼠 6只， 雄性， 体重 200-220g， 随机分成 2组， 每组 3只， 分别灌胃和静脉注射给予被试化合物， 具体见下表 4: 表 4: 给药方案
Figure imgf000046_0001
化合物以 10%DMSO/10%吐温 /80%生理盐水配制。 试验前禁食 12 h， 自由饮水。 给药后 2 h统一进食。 采血时间点及样品 处理：
灌胃给药时间： 给药后 0.25， 0.5， 1.0， 2.0， 3.0， 5.0， 7.0， 9.0禾卩 24 h; 静脉给药时间： 给药后 5 min， 0.25， 0.5， 1.0， 2.0， 3.0， 5.0， 7.0， 9.0 和 24 h; 在以上设定时间点经大鼠眼球后静脉丛取静脉血 0.3 ml， 置肝素化 试管中， l lOOO rpm离心 5 min， 分离血浆， 于 -20°C冰箱中冷冻。 (二)药动学结果 大鼠分别灌胃和静脉注射给予 DC037029后， 血浆中药物浓度见表 5和 表 6， 相应的药动学参数见表 7和表 8， 血浆浓度-时间曲线见图 2a-2c。
灌胃给予 20 mg/kg DC037029后，大鼠体内血浆浓度达峰时间 Tmax为 0.67 土 0.29 h，达峰浓度（30^为 453 ± 147 ng/ml, 血浆浓度 -时间曲线下面积 AUC04 为 2867 ± 798 ng-h/ml， 消除半衰期 t1/2为 3.26 ± 0.82 h。
静脉注射给予 10 mg/kg DC037029后， AUC04为 4196 ± 141 ng-h/ml, t1/2 为 5.44 ± 0.85 h， 血浆清除率 CL为 2.38 ± 0.08 L/h/kg, 稳态分布容积 Vss为 3.49 ± 0.24 L/kg; 大鼠灌胃给予 20 mg/kg DC037029后的绝对生物利用度为 34.2%。
表 5 大鼠灌胃给予 20 mg/kg DC037029后的血浆浓度 （ng/mL) 时间（h)
动物号
0.0 0.25 0.5 1.0 2.0 3.0 5.0 7.0 9.0 24.0
1 BLQ 416 494 455 326 207 236 80.3 41.3 1.26
2 BLQ 493 553 575 492 431 330 118 113 1.90
3 BLQ 268 289 230 218 231 233 169 91.9 9.67 平均值 392 445 420 345 289 266 122 82.2 4.28 标准差 114 139 175 138 123 55 44 37.1 4.68 大鼠静脉注射 10 mg/kg DC037029后的血浆浓度 （ ng/mL ) 时间（h)
动物号
0.083 0.25 0.5 1.0 2.0 3.0 5.0 7.0 9.0 24.0
4 4169 2766 1788 1047 527 294 83.7 21.1 9.26 1.61
5 3837 2874 1984 1365 596 243 77.2 21.7 7.41 1.41
6 4576 3010 2055 1211 590 228 65.0 19.2 7.31 2.26 平均值 4194 2883 1942 1207 571 255 75.3 20.7 8.00 1.76 标准差 370 122 138 159 38 34 ' 9.5 1.3 1.10 0.45 大鼠灌胃给予 20 mg/kg DC037029后的药动学参数 τ r AUC0— t AUC0—∞ MRT F 动物号
(h) (ng/mL) (ng-h/mL) (ng-h/mL) (h) (h) (%)
1 0.50 494 2260 2265 4.00 2.89
2 1.00 575 3771 3779 4.67 2.70
3 0.50 289 2570 2629 6.45 4.20 平均值 0.67 453 2867 2891 5.04 3.26 34.2 标准差 0.29 147 798 790 1.27 0.82
CV (%) 43.3 32.6 27.8 27.3 25.1 25.1 大鼠静脉注射 10 mg/kg DC037029后的药动学参数 AUC0— t AUC0—∞ MRT tl CLz Vss 动物号
(ng-h/mL) (ng-h/mL) (h) (h) (L/lVkg) (L/kg)
4 4034 4046 1.53 5.01 2.47 3.78
5 4262 4272 1.42 4.88 2.34 3.33
6 4292 4313 1.46 6.42 2.32 3.38 平均值 4196 4210 1.47 5.44 2.38 3.49 标准差 141 144 0.05 0.85 0.08 0.24
CV (%) 3.4 3.4 3.6 15.7 3.5 7.0 由上述的药代实验结果表明， 本发明的化合物具有比 /-SPD更好的代谢 性能， 尤其是有更高的生物利用度以及作用时间， 很好地克服了 /-SPD口服 难吸收、 生物利用度低等缺点， 尤其是口服生物利用度比其前药提高近 5倍 (CN101037436, 该专利文献中 /-SPD的口服生物利用度为 6.83%)， 有利于 制备具有更好成药性的化合物。
工业实用性
本发明的六氢二苯并 [a， g]喹嗪类化合物毒性较低、 溶解性好。
本发明的六氢二苯并 [a，g]喹嗪类化合物及其衍生物的制备方法具有反应 条件温和、 原料丰富易得、 操作及后处理简单、 对应选择性好等优点。
本发明的六氢二苯并 [a， g]喹嗪类化合物及其衍生物在多巴胺受体及五 羟色胺受体不同亚型之间具有优良的选择性。 因此， 本发明的化合物可用于制备治疗神经系统相关的特别是与多巴胺 受体 Di、 D2及五羟色胺受体 5-HT1A、 5-HT2A相关的疾病的药物。

Claims

权 利 要 求
1、 一种如通式（I)所示的六氢二苯并 [a，g]喹嗪类化合物， 其对映异构体、 非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的无机或者有机盐、 结晶水合物及溶剂合物：
Figure imgf000049_0001
( I ) 其中， R2为羟基、 羟基取代的 C1-C6垸基、 取代或未取代的 C1-C6垸氧 基、 卤素、 取代或未取代的 C1-C6垸基、 取代或未取代的 C2-C6烯基、 取代 或未取代的 C2-C6炔基、取代或未取代的 C3-C6环垸基、取代或未取代的 C1-C6 垸酰基、 取代或未取代的 C6-C20芳基、 取代或未取代的苄基、 氨基酸或 N-保 护的氨基酸、 -(CO)R9 ; 当 R2为取代或未取代的 C1-C6垸基、 取代或未取代的 C1-C6垸氧基、取代或未取代的 C2-C6烯基、取代或未取代的 C2-C6炔基或者 取代或未取代的 C3-C6环垸基时， 所述取代的取代基可为卤素或 COOR1Q ; 当 R2为取代或未取代的 C1-C6垸酰基、 取代或未取代的 C6-C20芳基、 取代或未 取代的苄基时， 所述取代的取代基选自 C1-C6垸基、 卤素、 C1-C6垸氧基中； 其中， R9为取代或未取代的 C1-C6垸基、 取代或未取代的 C2-C6烯基、 取代 或未取代的 C2-C6炔基、取代或未取代的 C6-C20芳基或选自噻唑基、吡唑基、 咪唑基、 噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 吡啶基中的芳杂基； 当 R9为取代或未取 代的 C1-C6垸基、 取代或未取代的 C2-C6烯基、 取代或未取代的 C2-C6炔基 时， 所述取代的取代基为羧基、 取代或未取代的 C6-C20芳基或选自噻唑基、 吡唑基、 咪唑基、 噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 吡啶基中的芳杂基， 当 R9为取 代或未取代的 C6-C20芳基时，所述取代的取代基为 C1-C6垸基、卤素或 C1-C6 垸氧基； Ri。为 H、 C6-C20垸基取代或未取代的 C1-C6垸基、 C2-C6烯基或 C2-C6炔基； 当 R2为氨基酸或 N-保护的氨基酸时， 该氨基酸可以是 D型、 L 型或消旋体；
R3、 R4各自独立地为 H、 卤素取代或未取代的 C1-C6垸基、 卤素取代或未 取代的 C1-C6垸氧基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 卤素、 COO n, CONR12R13， 其中！„为11、 取代或未取代的 C1-C6垸基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 取 代或未取代的 C6-C20 芳基、 取代或未取代的苄基； 当 R„为取代或未取代的 C6-C20芳基、 取代或未取代的苄基时， 所述取代的取代基为 C1-C6垸基、 卤素 或 C1-C6垸氧基； 当 R„为取代或未取代的 C1 -C6垸基时， 所述取代的取代基 为卤素； R12、 R13各自独立地选自 11、 取代或未取代的 C1-C6垸基中， 或者它们 与氮原子一起形成氮杂环丁垸基、 吡咯垸基、 哌嗪基、 吗啉基， 当 R12或 R13为 取代或未取代的 C1-C6垸基时， 所述取代的取代基为卤素； i, R5、 R6、 R7、 各自独立地为氢、 羟基、 羟基取代的 C1 -C6垸基、 卤 素取代或未取代的 C1-C6垸基、卤素取代或未取代的 C1-C6垸氧基、卤素、 C3-C6 环垸基、 卤素取代或未取代的 C2-C6烯氧基、 卤素取代或未取代的 C3-C6炔氧 基、取代或未取代的苄基氧基、取代或未取代的 C6-C20芳基、 R14COO-、R15R16N-; 当 、 R5、 R6、 R7或 R8为取代或未取代的苄基氧基或取代或未取代的 C6-C20 芳基时， 所述取代的取代基为 C1 -C6垸基、 卤素或 C1-C6垸氧基； 其中， R14 为11、 卤素取代或未取代的 C1-C6垸基； R15、 R16各自独立地选自 11、 取代或未 取代的 C1-C6垸基、 取代或未取代的 C2-C6烯基、 取代或未取代的 C2-C6炔基 中， 或者它们与氮原子一起形成氮杂环丁垸基、 吡咯垸基、 哌嗪基、 吗啉基， 当 R15或 R16为取代或未取代的 C1-C6垸基、取代或未取代的 C2-C6烯基、取代 或未取代的 C2-C6炔基时所述取代的取代基为 C1-C6垸基、 卤素或 C1-C6垸氧 基；
！^与 R2—起可以形成取代的或未取代的 5-7元杂环， 所述取代的取代基为 卤素或者卤素取代或未取代的 C1-C6垸基、 C2-C6烯基或 C2-C6炔基； 所述杂 环含有 1至 3个选自 N、 O、 S中杂原子；
R5、 R6、 R7、 R8中任意两个相邻的取代基可以一起形成取代的或未取代的 5-7 元杂环， 所述取代的取代基为卤素或者卤素取代或未取代的 C1-C6 垸基、 C2-C6烯基或 C2-C6炔基； 所述杂环含有 1至 3个选自 N、 0、 S中杂原子的杂 环； 以及通式 （I) 化合物中的手性碳原子的构型为 R型或 S型。
2、 如权利要求 1所述的六氢二苯并 [a，g]喹嗪类化合物， 其对映异构体、 非 对映异构体、 外消旋体及其混合物， 以及其药学上可接受的无机或者有机盐、 结晶水合物及溶剂合物， 其中， 为 H、卤素取代或未取代的 C1-C6垸基、卤素取代或未取代的 C1-C6 垸氧基、 羟基、 羟基取代的 C1-C6垸基或者卤素取代或未取代的苄基氧基； R2 为羟基、 羟基取代的 C1-C6垸基、 卤素取代或未取代的 C1-C6垸基、 卤素取代 或未取代的 C1-C6垸氧基、 卤素； 为 H或卤素取代或未取代的 C1-C6垸基； ! 4为 H、卤素取代或未取代的 C1-C6垸基、卤素取代或未取代的 C1-C6垸氧基； 为11、 卤素取代或未取代的 C1-C6垸基、 卤素取代或未取代的 C1-C6垸氧基 或者卤素； R6 为 H、 卤素取代或未取代的 C1-C6垸基、 卤素取代或未取代的 C1-C6垸氧基、 羟基、 羟基取代的 C1-C6垸基； 1 7为11、 卤素取代或未取代的 C1-C6垸基、 卤素取代或未取代的 C1-C6垸氧基、 羟基或者羟基取代的 C1-C6 垸基； 1 8为11、 羟基、 羟基取代的 C1-C6垸基、 卤素取代或未取代的 C1-C6垸 氧基、 卤素取代或未取代的 C1-C6垸基或卤素； 或者， 1^与 一起可以形成 C1-C6垸基取代或未取代的 5-7元杂环， 所述 杂环含有 1至 2个选自 N、 O、 S中的杂原子；
R6与 R7—起形成氟、 氯或溴取代或未取代的 5-7元杂环， 所述杂环基含有 1至 2个N、 O和 S中的杂原子。
3、 如权利要求 2所述的六氢二苯并 [a，g]喹嗪类化合物， 其对映异构体、 非 对映异构体、 外消旋体及其混合物， 以及其药学上可接受的无机或者有机盐、 结晶水合物及溶剂合物， 其中， ！^为 11、 C1-C6垸基、 C1-C6垸氧基、 羟基、 羟基取代的 C1-C6垸 基或苄基氧基； R2为羟基、 羟基取代的 C1-C6垸基、 C1-C6垸基、 C1-C6垸氧 基、 卤素； R3为 H或 C1-C6垸基； 1 4为11、 C1-C6垸基、 C1-C6垸氧基； R5为 H、 C1-C6垸基、 C1-C6垸氧基或者卤素； 6 H, C1-C6垸基、 C1-C6垸氧基、 羟基、 羟基取代的 C1-C6垸基； 1 7为11、 C1-C6垸基、 C1-C6垸氧基、 羟基或 者羟基取代的 C1-C6垸基； 1 8为11、 羟基、 羟基取代的 C1-C6垸基、 C1-C6垸 氧基、 C1-C6垸基或卤素； 所述卤素为 F、 Br或 C1; j与 R2—起可以形成 C1-C6垸基取代或未取代的 5元或 6元杂环，所述杂 环含有 1至 2个选自 N、 O、 S中的杂原子；
R6与 R7—起形成氟、 氯或溴取代或未取代的 5元或 6元杂环， 所述杂环含 有 1至 2个N、 O和 S中的杂原子。
4、 如权利要求 3所述的六氢二苯并 [a，g]喹嗪类化合物， 其对映异构体、 非 对映异构体、 外消旋体及其混合物， 以及其药学上可接受的无机或者有机盐、 结晶水合物及溶剂合物， 其特征为下列具体化合物：
Figure imgf000052_0001
DC037001 DC037002
Figure imgf000052_0002
DC037004 DC037005 DC037006
Figure imgf000052_0003
IS
ozotioj όΐο/,εο. α
LlOLiOj 9I0A£0Oa
Figure imgf000053_0001
Ϊ99£Ζ.0/Ζ101Μ3/Χ3<Ι 6.Ι£91/ΖΪ0ί ΟΛ\ ζς
Figure imgf000054_0001
\£OL£O Q
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0003
LZOLiODQ 9Z0Li0DQ 9Z0Li0DQ
Figure imgf000054_0004
l99£LO/ZlOZ l3/13d 6.lC9l/ZT0Z OAV
Figure imgf000055_0001
l99£LO/ZlOZ l3/13d 6.lC9l/ZT0Z OAV 690Α£0θα 890Α£0θα L90LiODQ
Figure imgf000056_0001
L90LiODa 990LiODa
Figure imgf000056_0002
T99C.0/ZlOZN3/X3d 6.TC9l/ZlOZ OAV ςς
Figure imgf000057_0001
080Α£0θα 6L0L£0 Q
Figure imgf000057_0002
8/.0/.£03α LLOLiODa 9/.ο/.εο3α
Figure imgf000057_0003
Figure imgf000057_0004
OLOLiODQ
Figure imgf000057_0005
T99C .0/ZlOlN3/X3d 6Z,lC9l/ZT0Z OAV
5、 如权利要求 1所述的六氢二苯并 [a，g]喹嗪类化合物， 其对映异构体、 非 对映异构体、 外消旋体及其混合物， 以及其药学上可接受的无机或者有机盐、 结晶水合物及溶剂合物在制备治疗与多巴胺受体和五羟色胺受体相关的神经系 统疾病的药物中的用途。
6、 如权利要求 5所述的用途， 其中， 所述神经系统疾病为帕金森氏症、 精 神分裂症、 药物成瘾性或偏头痛。
7、 如权利要求 1所述的六氢二苯并 [a，g]喹嗪类化合物的制备方法， 其中， R1-R4禾 D R8的定义如上所述， 当 R5和 R6各自为卤素取代或未取代 的 C1-C6垸氧基、 取代或未取代的苄基氧基， R7为氢时， 或者当 R5为卤素取 代或未取代的 C1-C6垸氧基、 取代或未取代的苄基氧基， R6为羟基、 R7为氢 时， 按反应路线二制备所述化合物； 其余的化合物按反应路线一制备； 其中， 所述取代的取代基为 C1-C6垸基、 卤素或 C1-C6垸氧基： 反应路线一
Figure imgf000058_0001
试剂和反应条件： a 醋酸、 硝基甲垸、 醋酸铵、 80°C ; b 氢化铝锂、 无水 四氢呋喃、 回流； c 甲酸铵、 无水甲醇、 钯碳、 氢气、 室温； d l-乙基 -3(3-二甲 基丙胺)碳二亚胺、 无水二氯甲垸、 三乙胺、 室温； e 氮气保护、 三氯氧磷、 乙 腈、 回流； f 催化剂 Noyori、 N，N-二甲基甲酰胺、 三乙胺 /甲酸或者硼氢化钠； g 醛、 酸性条件； 化合物 2a的制备： 将 10 mmol底物溶于适量冰醋酸， 并向其中加入 1.2-2.0 当量醋酸铵， 在室温下向上述混合液中加入 5-10当量硝基甲垸， 移置 80°C油浴 中反应 10小时， 反应移置室温冷却， 有大量固体析出， 抽滤得到 2a; 化合物 3a的制备： 将 20mmol氢化铝锂悬浮于适量无水四氢呋喃中， 在放 置在冰水浴中， 缓慢向其中滴加无水四氢呋喃的不饱和硝基化合物 (2a)溶液， 滴 加完毕后， 将反应液转移置油浴中回流 3 小时， 冷却至室温， 缓慢加入定量的 水， 过滤得到澄清溶液， 无水硫酸钠干燥， 蒸干得到油状化合物 3a; 化合物 5a的制备： 将 lO mmol底物 （4a) 溶于适量无水甲醇中， 并向其中 加入 1.5-3.0当量甲酸铵， 在搅拌情况下加入 10%钯碳， 同时通入氢气， 室温反 应过夜， 过滤掉钯碳， 蒸干溶液， 得到油状物 5a; 化合物 6a的制备： 室温下， 底物 3a或 5a与 R5、 R6、 R7、 R8取代的苯乙 酸在 1-乙基 -3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺或三乙胺、无水二氯甲垸条件下进行缩合， 产物经过柱层析纯化或者用乙醇重结晶， 得到化合物 6a; 化合物 7a的制备： 在氮气保护环境中， 底物 6a在三氯氧磷的作用下， 以乙 腈作溶剂， 回流， 得到化合物 7a; 化合物 8a的制备： 用硼氢化钠还原化合物 7a得到消旋体化合物 8a; 或者 使用手性还原试剂： 催化剂 Noyori、 N，N-二甲基甲酰胺、 三乙胺 /甲酸进行不对 称还原得到单一构型的化合物 8a; 化合物 9a的制备： 中间体化合物 8a与醛在酸性条件下进行反应，得到化合 物 9a; 反应路线二:
Figure imgf000060_0001
其中， R9'为 C1-C6垸基， R5'为卤素取代或未取代的 C1-C6垸基、 取代或 未取代的苄基， R6'为卤素取代或未取代的 C1-C6垸基、 取代或未取代的苄基， 其中， 所述取代的取代基为 C1-C6垸基、 卤素或 C1-C6垸氧基； 反应试剂与条件： a室温、 醋酸、 液溴； b 垸化试剂 / 基化试剂、 溶剂、 有机碱 /无机碱； c 含铜或铜离子的催化剂、碱性条件、水、反应温度 90°C-150°C、 pH值 1-3 ; d 苯硼酸、 甲苯、 多聚甲醛、 水； e溶剂、 垸化试剂 / 基化试剂、 有机碱 /无机碱； f 硝化试剂； g至少含有一个供电子取代基的苯乙胺、 乙醇、 回流； h溶剂、 酰化试剂、 无机碱 /有机碱； i溶剂、 缩合剂； j 硼氢化钠、 氰基 硼氢化钠或乙酸基硼氢化钠 /催化剂 Noyori、 N，N-二甲基苯甲酰胺、 三乙胺、 甲 酸； k溶剂、 无机碱； 1溶剂、 卤化试剂、 有机碱 /无机碱； m 回流， 浓盐酸、 乙醇 /BC13、 二氯甲垸； 化合物 10a的制备： 化合物 lb与液溴在室温条件进行反应， 反应在 1-2小 时内完成， 得到产物 10a; 化合物 11a的制备： 在溶剂中， 化合物 10a与垸化试剂或者苄基化试剂， 在 有机碱 /无机碱的作用下得到化合物 11a; 所述溶剂选自甲醇、 乙醇、 丙酮、 N，N- 二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 四氢呋喃、 二氯甲垸、 氯仿、 二氧六环中； 所述垸 化试剂为硫酸二甲酯、 碘甲垸、 重氮甲垸、 三氟甲基磺酸甲酯； 所述苄基化试 剂为垸氧基、 垸基、 硝基、 卤素取代的氯苄或溴苄； 所述无机碱选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化铯、 氢氧化钡、 氢化钾、 氢化钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 碳 酸钾、 碳酸钠和碳酸钙中， 所述有机碱选自三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 N，N- 二甲基苯胺、 N，N-二甲基吡啶中； 化合物 12a 的制备： 该反应的催化剂为硫酸铜、 氧化铜、 铜粉、 氯化铜、 溴化铜、 碘化铜、 碳酸铜、 硝酸铜、 氢氧化铜等中的一种或者两种； 反应在如 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化铯、 氢氧化钙、 氢氧化钡或季铵碱的碱性条件下 进行； 反应非必须地在微波辅助条件下完成， 反应温度在 90°C-150°C之间； 反 应后通过调节反应混合物的 pH值至 1-3即可得到化合物 12a; 化合物 13a的制备： 2.0-3.0当量苯硼酸， 甲苯回流 1小时， 多聚甲醛， 甲 苯， 100°C反应 46小时， 蒸干溶剂， 在水溶液中反应 2小时， 二氯甲垸萃取， 硫酸钠干燥， 蒸干溶剂， 在乙醚中搅拌三小时， 过滤得到化合物 13a; 化合物 14a的制备： 在溶剂中， 化合物 13a与垸化试剂、 酰基化试剂， 或者 苄基化试剂， 在有机碱 /无机碱的作用下反应得到化合物 14a; 所述溶剂选自甲 醇、 乙醇、 丙酮、 N，N-二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 四氢呋喃、 二氯甲垸、 氯仿 和二氧六环中； 所述垸化试剂为硫酸二甲酯、 碘甲垸、 重氮甲垸、 三氟甲基磺 酸甲酯； 所述酰基化试剂为乙酰氯、 醋酸酐、 苯甲酰氯、 三氟乙酸酐； 所述苄 基化试剂为垸氧基、 垸基、 硝基、 ^素取代的氯苄或溴苄； 所述无机碱选自氢 氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化铯、 氢氧化钡、 氢化钾、 氢化钠、 叔丁醇钠、 叔丁 醇钾、 碳酸钾、 碳酸钠和碳酸钙中， 所述有机碱选自三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 N，N-二甲基苯胺和 N，N-二甲基吡啶中； 化合物 15a的制备： 化合物 14a在硝化试剂作用下得到硝化产物 15a; 反应 温度在 0-25°C之间， 反应时间为 10分钟 -12小时； 所述硝化试剂为浓硫酸与硝 酸的混合物， 硝酸、 硝酸钠与浓硫酸的混合物， 硝酸钾与浓硫酸的混合物， 亚 硝酸钠与浓硫酸的混合物或醋酸与浓硝酸的混合物； 化合物 16a的制备：将 lOmmol的 15a与等当量的至少含有一个供电子取代 基的苯乙胺加入到适量的乙醇中， 回流过夜， 蒸干乙醇， 粗产品在重结晶溶剂 中进行重结晶； 所述重结晶溶剂选自乙酸乙酯、 正己垸、 苯、 甲苯、 石油醚、 乙醇、 异丙醇、 甲醇、 氯仿、 二甲苯中的一种或者两种； 化合物 17a的制备： 将 6 mmol化合物 16a溶解于 20 mL的溶剂中并加入 9 mmol的有机碱 /无机碱， 在 0°C下缓慢加入 9 mmol的酰化试剂， 移置室温继续 反应一小时， 加入水， 以二氯甲垸萃取三次， 饱和食盐水洗涤二氯甲垸层， 硫 酸钠干燥， 蒸干， 得到 17a; 所述酰化试剂为醋酸酐、 乙酰氯、 三氟乙酸酐、 三 氯乙酸酐、 氯甲酸甲酯、 氯甲酸乙酯； 所述有机碱为三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 N，N-二甲基苯胺、 N，N-二甲基吡啶； 所述无机碱为碳酸钾、 碳酸钠、 碳 酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾； 化合物 18a的制备： 将 5 mmol化合物 17a溶解于溶剂中， 加热至回流， 向 反应液中加入 30 mmol的缩合剂， TLC监测反应完成， 蒸掉大部分溶剂， 以饱 和碳酸氢钠中和反应液， 二氯甲垸萃取三次， 硫酸钠干燥， 蒸干， 未纯化直接 进行下一步反应； 其中， 所述溶剂为无水乙腈、 无水甲苯、 苯， 所述缩合剂为 氧氯化磷、 三溴氧磷、 五氧化二磷； 化合物 19a的制备：上面反应得到的亚胺化合物 18a， 以无水 N，N-二甲基甲 酰胺为溶剂， 使用 Noyori催化剂， 三乙胺与甲酸条件下， 进行不对称还原， 得 到手性的胺 19a; 反应在室温下进行， 时间为 7小时 -12小时， 反应完成后以饱 和碳酸氢钠水溶液中和反应液， 乙酸乙酯萃取， 硫酸钠干燥； 或者采用硼氢化 钠、 氰基硼氢化钠或者乙酸基硼氢化钠进行非手性还原； 化合物 20a的制备： 将 3 mmoL化合物 19a溶于溶剂中， 向上述溶液中加入 无机碱， 室温反应 3 小时， 缓慢加入水， 有固体析出， 过滤、 干燥得到目标物 20a, 所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或碳酸钾， 所述溶剂为乙醇、 甲醇、 N，N-二甲基甲酰胺中的一种与水的混合物； 化合物 21a的制备：在溶剂中，化合物 20a和卤化试剂在碱性条件下进行卤 化反应， 然后进行关环得到产物 21 a， 其中， 所述卤化试剂为氯化亚砜、 溴化亚 砜、 三氯化磷、 三溴化磷、 五氯化磷、 五溴化磷， 所述溶剂为二氯甲垸、 四氢 呋喃、 乙醚、 氯仿， 所述碱性条件为有机碱或无机碱， 其中所述有机碱为三乙 胺、 吡啶、 二异丙基乙胺， 所述无机碱为碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢 钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钙、 氨水； 化合物 22a的制备： 将化合物 21 a溶解于乙醇中并加入浓盐酸回流或者用 BC13、 二氯甲垸在低温下回流， 以脱掉 R6'保护基得到化合物 22a。
8、 如权利要求 7所述的制备方法， 其特征在于， 在所述反应路线二中： 在化合物 11a的制备中， 所述溶剂为丙酮、 四氢呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺， 所述有机碱为氯苄、 溴苄、 碘甲垸、 硫酸二甲酯和碳酸钾； 在化合物 12a 的制备中， 所述催化剂为硫酸铜、 氧化铜或铜粉中的一种或 两种的组合， 所述碱性条件为氢氧化钠、 氢氧化钾或氢氧化铯； 在化合物 14a的制备中， 所述溶剂为丙酮、 四氢呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺， 所述垸化试剂为碘甲垸、 硫酸二甲酯， 所述酰基化试剂为、 乙酰氯、 醋酸酐， 所述无机碱为碳酸钾； 在化合物 15a的制备中， 所述硝化试剂为醋酸与浓硝酸的混合物； 在化合物 16a的制备中， 所述重结晶溶剂为甲苯、 二甲苯、 乙醇； 在化合物 17a 的制备中， 所述酰基化试剂为醋酸酐、 乙酰氯， 所述有机碱 为三乙胺、 吡啶、 二异丙基乙胺， 所述溶剂为二氯甲垸、 四氢呋喃、 乙醚、 甲 苯； 在化合物 18a的制备中， 所述缩合剂为三氯氧磷， 所述溶剂为无水乙腈； 在化合物 20a 的制备中， 所述无机碱为氢氧化钠， 所述溶剂为乙醇或甲醇 与水的混合物； 在化合物 22a的制备中， 以乙醇、 浓盐酸脱掉 R6'保护基。
PCT/CN2012/073661 2011-05-27 2012-04-09 六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用 WO2012163179A1 (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020137034560A KR20140027420A (ko) 2011-05-27 2012-04-09 헥사히드로디벤조[a,g]퀴나진화합물, 이의 제조방법, 약물조성물 및 그 응용
EP12793899.1A EP2716640A4 (en) 2011-05-27 2012-04-09 [HEXAHYDRODIBENZO- [A, G-] CHINOLICINE COMPOUND, PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREFOR AND THEIR USE
JP2014513038A JP2014515379A (ja) 2011-05-27 2012-04-09 ヘキサヒドロジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン系化合物、その製造方法、医薬品組成物およびその応用
US14/091,979 US20140088130A1 (en) 2011-05-27 2013-11-27 Hexahydrodibenzo[a,g]quinolizine compound, preparation method thereof, pharmaceutical composition and use thereof
US14/683,726 US9359372B2 (en) 2011-05-27 2015-04-10 Hexahydrodibenzo[a,g]quinolizine compound, preparation method thereof, pharmaceutical composition and use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110141822.8 2011-05-27
CN201110141822.8A CN102796096B (zh) 2011-05-27 2011-05-27 六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US14/091,979 Continuation-In-Part US20140088130A1 (en) 2011-05-27 2013-11-27 Hexahydrodibenzo[a,g]quinolizine compound, preparation method thereof, pharmaceutical composition and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012163179A1 true WO2012163179A1 (zh) 2012-12-06

Family

ID=47195431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2012/073661 WO2012163179A1 (zh) 2011-05-27 2012-04-09 六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用

Country Status (6)

Country Link
US (2) US20140088130A1 (zh)
EP (1) EP2716640A4 (zh)
JP (2) JP2014515379A (zh)
KR (1) KR20140027420A (zh)
CN (1) CN102796096B (zh)
WO (1) WO2012163179A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9181237B2 (en) 2013-10-04 2015-11-10 Mallinckrodt Llc Substituted berbines and their synthesis
KR20160037840A (ko) * 2013-05-03 2016-04-06 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물의 약물 용도

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105481850A (zh) * 2014-09-17 2016-04-13 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 四氢小檗碱衍生物及其应用
CN105566316A (zh) * 2014-10-17 2016-05-11 刘力 二苯并喹嗪类化合物实体及其用途
CN107586293A (zh) * 2016-07-06 2018-01-16 胡梨芳 含硫二苯并噻嗪生物碱类化合物及其用途
US11731965B2 (en) 2017-08-14 2023-08-22 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Tetrahydroprotoberberine compound, preparation method therefor and uses thereof, and pharmaceutical composition
CN110333303A (zh) * 2019-06-30 2019-10-15 广西万寿堂药业有限公司 妇科止痒中药制剂的含量测定方法
CN114989162A (zh) 2021-02-02 2022-09-02 江苏康缘药业股份有限公司 一种化合物晶型及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5644M (zh) * 1966-07-15 1967-12-26
CN1087516A (zh) * 1992-09-23 1994-06-08 曲曰谦 药物组合物及其用于治疗吸毒者戒断综合症及脱瘾的方法
CN1900076A (zh) 2005-07-08 2007-01-24 中国科学院上海药物研究所 四氢原小檗碱类化合物及其制备方法和用途
CN101037436A (zh) 2007-04-18 2007-09-19 中国科学院上海药物研究所 左旋千金藤啶碱(l－SPD)衍生物、其制备方法和用途
WO2008014661A1 (fr) 2006-07-26 2008-02-07 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Composés de tétrahydroprotoberbérine, leur production, leur composition médicinale et leurs utilisations

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL129028C (zh) * 1964-02-13
US3272707A (en) * 1964-07-17 1966-09-13 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions and methods for their use
US3420834A (en) * 1964-11-13 1969-01-07 Roussel Uclaf 2,3-dimethoxy-berbines substituted in the 10 position and process
FR4220M (fr) * 1965-02-23 1967-07-18 Roussel-Uclaf Nouveau medicament doue, notamment d'activite tranquillisante
JPS523397B2 (zh) * 1972-11-20 1977-01-27
JPS4996000A (zh) * 1973-01-24 1974-09-11
JPS5315080B2 (zh) * 1973-11-07 1978-05-22
JPS52142099A (en) * 1976-05-19 1977-11-26 Nippon Chemiphar Co Ltd Preparation of corytenchirines
JPS55139377A (en) * 1979-04-13 1980-10-31 Sendai Fukusokan Kagaku Kenkyusho Production of protoberberines
JPH0231054B2 (ja) * 1979-04-26 1990-07-11 Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho Koseishinshinkeishozai
FR2469413B1 (fr) * 1979-11-13 1986-04-25 Urpha Derives de la 6h-dibenzo(a,g) 5,8,13,13a-tetrahydroquinolizine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
JPS5962589A (ja) * 1982-10-01 1984-04-10 Taisho Pharmaceut Co Ltd プロトベルベリン誘導体の製造法
JPH11302174A (ja) * 1998-04-23 1999-11-02 Maruho Co Ltd 細胞接着阻害剤
JP2000256326A (ja) * 1999-01-04 2000-09-19 Toray Ind Inc アルカロイド系化合物を含んでなるσレセプター作用薬
US7341745B2 (en) * 2003-02-07 2008-03-11 Arizona Health Consulting, Llc Method for decreasing nicotine and other substance use in humans
CN100345848C (zh) * 2003-09-29 2007-10-31 中国科学院上海药物研究所 左旋卤代斯库利啉盐及其制备方法和用途
WO2007006212A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Siences Tetrahydroprotoberberine compounds, the synthetic method and the use thereof
CN1726990A (zh) * 2005-07-26 2006-02-01 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 含有效生物碱的天然中草药在戒毒药中的应用及提取工艺
WO2009002873A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Cvi Pharmaceuticals Limited Compounds, compositions and methods for reducing lipid levels
EP2014651A1 (en) * 2007-07-12 2009-01-14 Exonhit Therapeutics SA Compounds and methods for modulating Rho GTPases
CN101584692A (zh) * 2008-05-19 2009-11-25 中国科学院上海药物研究所 左旋千金藤啶碱(l-SPD)衍生物的用途
JP5551711B2 (ja) * 2008-12-23 2014-07-16 シーブイアイ ファーマシューティカルズ リミテッド 脂質レベルを減少させるための化合物、組成物および方法
US8258149B2 (en) * 2009-05-08 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline derivatives
US20110009628A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Haiyan Liu Compounds and Compositions for Modulating Lipid Levels and Methods of Preparing Same

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5644M (zh) * 1966-07-15 1967-12-26
CN1087516A (zh) * 1992-09-23 1994-06-08 曲曰谦 药物组合物及其用于治疗吸毒者戒断综合症及脱瘾的方法
CN1900076A (zh) 2005-07-08 2007-01-24 中国科学院上海药物研究所 四氢原小檗碱类化合物及其制备方法和用途
WO2008014661A1 (fr) 2006-07-26 2008-02-07 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Composés de tétrahydroprotoberbérine, leur production, leur composition médicinale et leurs utilisations
CN101037436A (zh) 2007-04-18 2007-09-19 中国科学院上海药物研究所 左旋千金藤啶碱(l－SPD)衍生物、其制备方法和用途

Non-Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BROSSIL, A. ET AL.: "Synthese und absolute Konfiguration chiraler 2,3,10,11-Tetrahydroxy-8-methyl-berbin", HELVETICA CHIMICA ACTA., vol. 59, no. 8, 1976, pages 2793 - 2807, XP055105087 *
IWASA, K. ET AL.: "Biotransformation of Phenolic Tetrahydroprotoberberines in Plant Cell Cultures Followed by LC-NMR, LC-MS, and LC-CD.", J. NAT. PROD., vol. 73, no. 2, 2010, pages 115 - 122, XP055105158 *
JIN GZ, TIPS, 2002, pages 23 - 24
LENZ, G.R.: "Enamide Photochemistry. Synthesis of Protoberberine Iodides froim I-Benzylidene-3,4-dihydro-21(H)-isoquinoline Carboxaldehydes.", J. ORG, CHEM., vol. 42, no. 42, 1977, pages 1117 - 1122, XP055105084 *
MARK CUSHMAN; FREDERICK W. DEKOW, J ORG. CHEM., vol. 44, 1979, pages 407 - 409
MEHRA, K. ET AL.: "Alkaloids of Corydalis govaniana Wall.: isolation and structures of three new tetrahydroprotoberberine alkaloids, corygovanine, govadine and govanine and of a known phthalideisoquinoline base, bicuculline", INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, SECTION B: ORGANIC CHEMISTRY INCLUDING MEDICINAL CHEMISTRY., vol. 14B, no. 11, 1976, pages 844 - 848, XP008168003 *
NOYORI, J AM. CHEM. SOC., vol. 118, 1996, pages 4916 - 4917
ORG. LETT., vol. 8, no. 8, 2008, pages 1525 - 1528
QIN, JIHONG ET AL.: "Alkaloids with cardiovascular activities-synthesis of protoberberine", ACTA PHARMACEUTICA, vol. 25, no. 10, 1990, pages 780 - 784, XP008168019 *
RICHARD J. SPANGLER; BRIAN G. BECKMANN; JONG HO KIM, J ORG. CHEM., vol. 42, 1977, pages 2989 - 2996
See also references of EP2716640A4 *
SEMONSKY ET AL.: "Synthesis of 3,11,12,13-tetramethoxyberbine and its oxidation to 3,11,12,13-tetramethoxyprotoberberine", CHEMICKE LISTY PRO VEDU A PRUMYSL., vol. 47, 1953, pages 1374 - 1378, XP008168020 *
SHEPPARD, H.: "The dopamine-sensitive adenylate cyclase of the rat caudate nucleus. 3. The effect of aporphines and protoberberines", BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, vol. 27, no. 8, 1978, pages 1113 - 1116, XP025516092 *
STAMBACH, J.F. ET AL.: "Phosgenation of benzyltetrahydroisoquinolines. A new method of berbines and berbin-8-ones synthesis", TETRAHEDRON, vol. 41, no. 1, 1985, pages 169 - 172, XP002571328 *
TAKANO, S. ET AL.: "New Synthesis of (±)-Emetine from Tetrahydroprotoberberine Precursors via an a-Diketone Monothioketal Intermediate.", J. ORG CHEM., vol. 43, no. 21, 1978, pages 4169 - 4172, XP055105159 *
WIEGREBE ET AL.: "Behavior of methylenedioxybenzylisoquinolines under coralyn reaction conditions. III. Conversion of benzylisoquinolines into berbinium salts.", ARCHIV DER PHARMAZIE UND BERICHTE DER DEUTSCHEN PHARMAZEUTISCHEN GESELLSCHAFT., vol. 300, no. 8, 1967, pages 708 - 716, XP008168017 *
ZONG, RUSHI ET AL.: "The synthesis of tetrahydropalmatin analogues", ACTA CHIMICA SINICA, vol. 30, no. 2, April 1964 (1964-04-01), pages 193 - 196, XP055105164 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160037840A (ko) * 2013-05-03 2016-04-06 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물의 약물 용도
EP2992883A4 (en) * 2013-05-03 2016-05-25 Shanghai Inst Materia Medica PHARMACEUTICAL USE OF HEXAHYDRO-DIBENZO [A, G] QUINOLIZINE COMPOUNDS
RU2704257C2 (ru) * 2013-05-03 2019-10-25 Шанхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Экэдеми Оф Сайэнсиз Фармацевтическое применение соединения гексагидродибензо[a, g]хинолизина
KR102384381B1 (ko) * 2013-05-03 2022-04-12 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈 헥사하이드로디벤조[a,g]퀴놀리진계 화합물의 약물 용도
US9181237B2 (en) 2013-10-04 2015-11-10 Mallinckrodt Llc Substituted berbines and their synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
US20140088130A1 (en) 2014-03-27
US20150210711A1 (en) 2015-07-30
US9359372B2 (en) 2016-06-07
CN102796096A (zh) 2012-11-28
KR20140027420A (ko) 2014-03-06
EP2716640A1 (en) 2014-04-09
JP2017019768A (ja) 2017-01-26
CN102796096B (zh) 2016-09-14
JP2014515379A (ja) 2014-06-30
EP2716640A4 (en) 2014-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2012163179A1 (zh) 六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
ES2908801T3 (es) Nuevos derivados heterocíclicos útiles como inhibidores de SHP2
ES2729630T3 (es) Compuestos heteroaromáticos y su uso como ligandos de dopamina D1
JP5479105B2 (ja) 新規ユビキリン結合性小分子
UA44717C2 (uk) (r)-5-карбамоїл-8-фтор-3-n,n-дизаміщені-аміно-3,4-дигідро-2h-1-бензопірани у формі вільної основи або її фармацевтично прийнятні солі, фармацевтична композиція та спосіб лікування порушень центральної нервової системи
TW201206944A (en) Morpholine compounds
JP2008525524A (ja) アリールスルホンアミドモジュレーター
JP2008524213A (ja) 新規なピラゾール誘導体及びニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターとしてのそれらの使用
AU2017208119B2 (en) 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepine dopamine D3 ligands
JP2021501191A (ja) Ｗｅｅ１阻害剤としての大環状化合物及びその使用
CN111163766A (zh) Ahr抑制剂和其用途
JP2019535799A (ja) ヘテロアリールフェノキシベンズアミドカッパオピオイドリガンド
US7008958B2 (en) 2-substituted 5-oxazolyl indole compounds useful as IMPDH inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same
TW202017924A (zh) 用於治療、改善或預防與tau聚集物相關之病症的新穎化合物
JP2006525302A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体の正のモジュレーター
TW201006813A (en) Novel compounds
AU2013394970B2 (en) Pyrroloquinoline derivatives as 5-HT6 antagonists, preparation method and use thereof
JP5940729B2 (ja) ジアリロ［ａ，ｇ］キノリジン系化合物、その製造方法、医薬品組成物およびその応用
TW200529860A (en) Nicotinic acetylcholine receptor ligands
TW202100525A (zh) 用於治療、改善或預防與tau聚集體有關的病症之新穎化合物
CN108456214B (zh) 含噁唑或咪唑结构的喹唑啉类化合物及其应用
FR3001219A1 (fr) Inhibiteurs de kinases
WO2001014384A1 (fr) Derives dihydrobenzofuran tricycliques, leur procede de preparation et agents
RU2304584C1 (ru) Производные носкапина (варианты), комбинаторная и фокусированная библиотеки, фармацевтическая композиция, способы их получения (варианты) и применения
RU2672725C2 (ru) Способ получения соединения

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12793899

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014513038

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20137034560

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A