WO2012127984A1 - 抗がん剤感受性の判定マーカー - Google Patents
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Abstract
Description
1)オキサリプラチンによりもたらされる損傷DNAの除去・修復能の亢進
2)細胞内におけるオキサリプラチン(活性化体)の不活化(解毒)
3)オキサリプラチンの細胞内蓄積量の低下
などが関与していると考えられており、大腸癌患者を対象にしたオキサリプラチンと5-FUの併用療法における治療反応性や予後予測因子として1)~3)と関連する臨床研究が行われている。
また、本発明は、Asn、gamma-Glu-Cys、glutathione(GSH)、S-Adenosylhomocysteine、Asp、gamma-Aminobutyric acid、1-Methyladenosine、スペルミン、スペルミジン及びそれらの物質が関与する代謝系上の物質から選ばれる1以上の物質からなる、L-OHP、5-FU及びそれらの塩から選ばれる抗がん剤の感受性判定マーカーを提供するものである。
また、本発明は、検体中の上記の物質を測定することを特徴とする抗がん剤感受性の判定方法を提供するものである。
また、本発明は、検体中の上記の物質を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする抗がん剤感受性の判定方法を実施するためのキットを提供するものである。
さらに本発明は、上記の物質の発現変動を指標とする抗がん剤感受性亢進剤のスクリーニング方法を提供するものである。
さらにまた本発明は、上記のスクリーニング方法により得られた抗がん剤感受性亢進剤を提供するものである。
さらに本発明は、上記の抗がん剤感受性亢進剤と、感受性亢進の対象となる抗がん剤とを組み合せてなるがん治療用組成物を提供するものである。
対象とする抗がん剤に対して感受性を有さない場合は、その薬効を期待することができず、このような薬効の期待できない抗がん剤の投与が続けられた場合、がんの進行、副作用の増大が危惧される。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、抗がん剤治療反応性の判定のみならず、薬効の期待できない抗がん剤の継続投与に伴う副作用の増大を防ぐことにも大きく貢献する。
対象とする抗がん剤に対して感受性を有さない場合は、その薬効を期待することができず、このような薬効の期待できない抗がん剤の投与が続けられた場合、がんの進行、副作用の増大が危惧される。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、抗がん剤治療反応性の判定のみならず、薬効の期待できない抗がん剤の継続投与に伴う副作用の増大を防ぐことにも大きく貢献する。
対象とする抗がん剤に対して感受性を有さない場合は、その薬効を期待することができず、このような薬効の期待できない抗がん剤の投与が続けられた場合、がんの進行、副作用の増大が危惧される。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、抗がん剤治療反応性の判定のみならず、薬効の期待できない抗がん剤の継続投与に伴う副作用の増大を防ぐことにも大きく貢献する。
対象とする抗がん剤に対して感受性を有さない場合は、その薬効を期待することができず、このような薬効の期待できない抗がん剤の投与が続けられた場合、がんの進行、副作用の増大が危惧される。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、抗がん剤治療反応性の判定のみならず、薬効の期待できない抗がん剤の継続投与に伴う副作用の増大を防ぐことにも大きく貢献する。
対象とする抗がん剤に対して感受性を有さない場合は、その薬効を期待することができず、このような薬効の期待できない抗がん剤の投与が続けられた場合、がんの進行、副作用の増大が危惧される。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、抗がん剤治療反応性の判定のみならず、薬効の期待できない抗がん剤の継続投与に伴う副作用の増大を防ぐことにも大きく貢献する。
また、抗がん剤投与前あるいは投与後初期の段階において、これら代謝系物質の濃度が所定の標準濃度より低いと判断される濃度を有する場合は、そのがんは抗がん剤感受性ではないと判定できる。対象とする抗がん剤に対して感受性を有さない場合は、その薬効を期待することができず、このような薬効の期待できない抗がん剤の投与が続けられた場合、がんの進行、副作用の増大が危惧される。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、抗がん剤治療反応性の判定のみならず、薬効の期待できない抗がん剤の継続投与に伴う副作用の増大を防ぐことにも大きく貢献する。
また、抗がん剤投与前あるいは投与後初期の段階において、これら代謝系物質の濃度が所定の標準濃度より高いと判断される濃度を有する場合は、そのがんは抗がん剤感受性ではないと判定できる。対象とする抗がん剤に対して感受性を有さない場合は、その薬効を期待することができず、このような薬効の期待できない抗がん剤の投与が続けられた場合、がんの進行、副作用の増大が危惧される。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、抗がん剤治療反応性の判定のみならず、薬効の期待できない抗がん剤の継続投与に伴う副作用の増大を防ぐことにも大きく貢献する。
対象とする抗がん剤に対して感受性を有さない場合は、その薬効を期待することができず、このような薬効の期待できない抗がん剤の投与が続けられた場合、がんの進行、副作用の増大が危惧される。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、抗がん剤治療反応性の判定のみならず、薬効の期待できない抗がん剤の継続投与に伴う副作用の増大を防ぐことにも大きく貢献する。
対象とする抗がん剤に対して感受性を有さない場合は、その薬効を期待することができず、このような薬効の期待できない抗がん剤の投与が続けられた場合、がんの進行、副作用の増大が危惧される。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、抗がん剤治療反応性の判定のみならず、薬効の期待できない抗がん剤の継続投与に伴う副作用の増大を防ぐことにも大きく貢献する。
対象とする抗がん剤に対して感受性を有さない場合は、その薬効を期待することができず、このような薬効の期待できない抗がん剤の投与が続けられた場合、がんの進行、副作用の増大が危惧される。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、抗がん剤治療反応性の判定のみならず、薬効の期待できない抗がん剤の継続投与に伴う副作用の増大を防ぐことにも大きく貢献する。
対象とする抗がん剤に対して感受性を有さない場合は、その薬効を期待することができず、このような薬効の期待できない抗がん剤の投与が続けられた場合、がんの進行、副作用の増大が危惧される。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、抗がん剤治療反応性の判定のみならず、薬効の期待できない抗がん剤の継続投与に伴う副作用の増大を防ぐことにも大きく貢献する。
(1)方法
(a)使用細胞
10種類のヒト大腸癌細胞株(DLD-1、HCT15、HCT116、HT29、Lovo、LS174T、SW480、SW620、SW1116、WiDr)を用いた。HCT116、HT29は株式会社ヤクルト本社より、DLD-1、Lovo、SW480、SW1116、WiDrは大日本住友製薬株式会社より、HCT15、LS174Tは東北大学加齢医学研究所医用細胞資源センターより、SW620は住商ファーマインターナショナル株式会社より入手した。
(b)薬剤
L-OHP原末は、株式会社ヤクルト本社より入手した。
各細胞について、0~1000μmol/LのL-OHPに48時間曝露後の細胞生存率をMTS assay(CellTiter96TMAQueous One Solution Cell Proliferation Assay、Promega)にて評価し、IC50値(L-OHP未処理に対して細胞数を50%抑制するL-OHP濃度)を算出して各細胞におけるL-OHP感受性の指標とした。
定常状態における各細胞に対して、培地を除去し氷上にて5%マンニトール(4℃)で細胞を洗浄後、素早くメタノール(4℃、内部標準物質含有)を添加することにより酵素を失活させ、-80℃で保存した。なお、細胞数算出用の細胞を代謝物抽出用の細胞とは別に準備し、同様の処理を行った後セルカウントを行い、細胞数補正に用いた。
-80℃保存メタノール溶液に、クロロホルムとミリQ水を加え液―液抽出を行い、夾雑成分を除去した。代謝物を含む水―メタノール層を採取し、分画分子量5000Daの遠心限外ろ過フィルターを用いて除タンパクを行った後、ろ液を減圧乾燥し、-80℃にて保存した。測定直前にミリQ水に溶解させ、メタボローム測定に供した。
細胞内代謝物の網羅的測定はAgilent Technologies社のキャピラリー電気泳動―飛行時間型質量分析計(CE-TOFMS)にて行った。カチオンモード又はアニオンモードにて、m/z=50~1000の代謝物を一斉に定量分析した。
各細胞サンプルからCE-TOFMSにより検出されたピークについて、既にm/z及び移動時間が明らかとなっている約500の標品データとの照合により、同定できた代謝物について、10種類のヒト大腸癌細胞における細胞内レベルとそれぞれの細胞のL-OHP感受性との関係を検討した。
(a)10種類のヒト大腸癌細胞株におけるL-OHP感受性の評価
10種類のヒト大腸癌細胞株(DLD-1、HCT15、HCT116、HT29、Lovo、LS174T、SW480、SW620、SW1116、WiDr)のL-OHP感受性については、MTSアッセイによって算出されるIC50を指標として評価した。SW480(0.65±0.07μM)、Lovo(0.72±0.12μM)およびHCT116(0.89±0.33μM)が高感受性を示し、SW1116(26.42±4.12μM)、HT29(23.92±9.29μM)、WiDr(17.30±5.24μM)およびDLD-1(16.95±6.31μM)が低感受性を示した(図1)。
10種類のヒト大腸癌細胞から細胞内代謝物を抽出し、CE-TOFMSにて一斉分析した。各サンプルから検出された数千ピークについて、約500の標品データと照合し、いずれかの細胞で検出が確認され、同定できた代謝物に着目した。MTSアッセイの結果に基づき10種類のヒト大腸癌細胞をL-OHP感受性がより高い上位5種類(HCT15、HCT116、Lovo、SW480、SW620)と下位5種類(DLD-1、HT29、LS174T、SW1116、WiDr)の2群に分け、両群間における細胞内代謝物量の違いを比較検討した。その結果、L-OHP高感受性群と低感受性群の間でその細胞内レベルの違いが大きかった代謝物として、N-アセチルグルコサミン(p=0.0108)、アルギニン(p=0.0263)、アスパラギン(p=0.0794)、3-ホスホグリセリン酸(p=0.0201)、N-アセチル-β-アラニン(p=0.0392)、N-アセチルアスパラギン酸(p=0.0529)、フルクトース1,6-二リン酸(p=0.1071)が得られた(図2)。
(1)方法
(a)使用細胞
実施例1で用いた細胞のうち、2種類のヒト大腸癌細胞株(HCT116、DLD-1)を用いた。これらの細胞は、10% Fetal Bovine Serum(インビトロジェン社)を含むDoulbecco’s modified Eagle’s Medium(DMEM) を用いて、φ100mm/Tissue Culture Dish(IWAKI)にて37℃、5%CO2の条件下で行った。
(b)薬剤
L-OHP原末は、株式会社ヤクルト本社より入手した。また、5-FU原末は、シグマアルドリッチジャパン株式会社より入手した。
両細胞に対して、10μmol/LのL-OHPを含む培地に交換することにより抗がん剤曝露を開始した(L-OHPを含まない培地を用いたものをコントロール群とした)。0hr、4hr、12hr、24hr、48hr曝露後に氷上にて5%マンニトール(4℃)で細胞を洗浄後、素早くメタノール(4℃、内部標準物質含有)を添加することにより酵素を失活させ、-80℃で保存した。なお、細胞数算出用の細胞を代謝物抽出用の細胞とは別に準備し、同様の処理を行った後セルカウントを行い、細胞数補正に用いた。
両細胞に対して、100μmol/Lの5-FUを含む培地に交換することにより抗がん剤曝露を開始した(5-FUを含まない培地を用いたものをコントロール群とした)。0hr、4hr、12hr、24hr、48hr曝露後に氷上にて5%マンニトール(4℃)で細胞を洗浄後、素早くメタノール(4℃、内部標準物質含有)を添加することにより酵素を失活させ、-80℃で保存した。なお、細胞数算出用の細胞を代謝物抽出用の細胞とは別に準備し、同様の処理を行った後セルカウントを行い、細胞数補正に用いた。
-80℃保存メタノール溶液に、クロロホルムとミリQ水を加え液―液抽出を行い、夾雑成分を除去した。代謝物を含む水―メタノール層を採取し、分画分子量5000Daの遠心限外ろ過フィルターを用いて除タンパクを行った後、ろ液を減圧乾燥し、-80℃にて保存した。測定直前にミリQ水に溶解させ、メタボローム測定に供した。
細胞内代謝物の網羅的測定はAgilent Technologies社のキャピラリー電気泳動―飛行時間型質量分析計(CE-TOFMS)にて行った。陽イオン性代謝物の網羅的測定ではキャピラリーの出口が陰極となるように電圧を印加し、また、陰イオン性代謝物の網羅的測定ではキャピラリーの出口が陽極となるように電圧を印加し、m/z=50~1000の代謝物を一斉に定量分析した。
L-OHPに対する感受性の異なる2種類のヒト大腸癌細胞(高感受性:HCT116、低感受性:DLD-1)に10μM L-OHPを0、4、12、24、48時間曝露し、細胞内代謝物を抽出後、CE-TOFMSにてカチオン、アニオンおよびヌクレオチド性代謝物を一斉分析した。検出が確認され、同定できた約170の代謝物について、L-OHP曝露後における細胞内レベルの経時的変化を解析した結果、L-OHP曝露後に低感受性細胞(DLD-1)では大きな変動は見られず、高感受性細胞(HCT116)において細胞内レベルが大きく上昇する代謝物として、プトレシン、N1-アセチルスペルミン、N8-アセチルスペルミジン、スペルミン、アスパラギン、β-アラニンを見出した(図3~8)。
一方、IMPは、DLD-1でL-OHP曝露後細胞内レベルの顕著な上昇が認められたが、HCT116では細胞内レベルが低下し、24時間L-OHP曝露後のコントロール群に対する細胞内レベルの変動を両細胞で比べた場合、その比率(HCT116/DLD-1)は0.26と極端に低かった。
前記の比率が0.8未満、或いは1.2以上を基準として核酸代謝上の物質を選抜した結果、dTMP、CMP、UMP、IMP、GMP、CDP、UDP、dCTP、CTP、UTP、GTP、NADP+、ATP及び/又はdGTPが抗がん剤感受性判定マーカーとして見出された。
Claims (36)
- N-アセチルグルコサミン、アミノ酸代謝系上の物質、核酸代謝系上の物質、ペントースリン酸経路上の物質、解糖系上の物質、TCA回路上の物質、ポリアミン代謝系上の物質並びにLauric acid、6-Phosphogluconic acid、Butyric acid、4-Methylpyrazole、Isobutylamine、Glycolic acid、NADH、NAD+及びそれらの物質が関与する代謝系上の物質から選ばれる1以上の物質からなる、抗がん剤感受性判定マーカー。
- アミノ酸代謝系上の物質が、Arg、N-Acetyl-beta-alanine、N-アセチルアスパラギン酸、β-アラニン、オルニチン、Glu、Lys、N6-Acetyllysine、N-Acetylornithine、beta-Ala-Lys、Glu-Glu、S-Lactoylglutathione、Cadaverine、Cysteic acid、trans-Cinnamic acid、2-Aminoadipic acid、Ser、3-Methylhistidine及びCysteine-glutathioneから選ばれる1以上の物質である請求項1記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
- 核酸代謝系上の物質が、Guanosine、dTMP、CMP、UMP、IMP、GMP、CDP、UDP、dCTP、CTP、UTP、GTP、NADP+、ATP及び/又はdGTP及びAdenosineから選ばれる1以上の物質である請求項1記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
- ペントースリン酸経路上の物質が、2,3-Diphosphoglyceric acid、Pyruvic acid、Sedoheptulose 7-phosphate及びPRPPから選ばれる1以上の物質である請求項1記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
- 解糖系上の物質が、3-ホスホグリセリン酸、フルクトース1,6-二リン酸、Dihydroxyacetone phosphate、2,3-Diphosphoglyceric acid及びPyruvic acidから選ばれる1以上の物質である請求項1記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
- TCA回路上の物質が、Malic acidである請求項1記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
- ポリアミン代謝系上の物質が、プトレシン、N1-アセチルスペルミン、N8-アセチルスペルミジン及びN-Acetylputrescineから選ばれる1以上の物質である請求項1記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
- 抗がん剤が、白金錯体系抗がん剤及びフッ化ピリミジン系抗がん剤から選ばれる抗がん剤である請求項1~7のいずれか1項記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
- 抗がん剤が、オキサリプラチン、フルオロウラシル及びそれらの塩から選ばれるものである請求項1~7のいずれか1項記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
- 検体中の請求項1~7のいずれか1項記載の物質を測定することを特徴とする抗がん剤感受性の判定方法。
- 検体が、がんを有する被験者由来の生体試料である請求項10記載の判定方法。
- 検体が、抗がん剤を投与された、がんを有する被験者由来の生体試料である請求項10又は11記載の判定方法。
- 抗がん剤が、白金錯体系抗がん剤及びフッ化ピリミジン系抗がん剤から選ばれる抗がん剤である請求項10~12のいずれか1項記載の判定方法。
- 抗がん剤が、オキサリプラチン、フルオロウラシル及びそれらの塩から選ばれるものである請求項10~12のいずれか1項記載の判定方法。
- 検体中の請求項1~7のいずれか1項記載の物質を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする請求項10~14のいずれか1項記載の判定方法を実施するためのキット。
- 検体が、がんを有する被験者由来の生体試料である請求項15記載のキット。
- 検体が、抗がん剤を投与された、がんを有する被験者由来の生体試料である請求項15又は16記載のキット。
- 抗がん剤が、白金錯体系抗がん剤及びフッ化ピリミジン系抗がん剤から選ばれる抗がん剤である請求項15~17のいずれか1項記載のキット。
- 抗がん剤が、オキサリプラチン、フルオロウラシル及びそれらの塩から選ばれるものである請求項15~17のいずれか1項記載のキット。
- 請求項1~7のいずれか1項記載の物質の発現変動を指標とする抗がん剤感受性亢進剤のスクリーニング方法。
- 抗がん剤が、白金錯体系抗がん剤及びフッ化ピリミジン系抗がん剤から選ばれる抗がん剤である請求項20記載のスクリーニング方法。
- 抗がん剤が、オキサリプラチン、フルオロウラシル及びそれらの塩から選ばれるものである請求項20記載のスクリーニング方法。
- 請求項20~22のいずれか1項記載の方法により得られた抗がん剤感受性亢進剤。
- 請求項23記載の抗がん剤感受性亢進剤と、感受性亢進の対象となる抗がん剤とを組み合せてなるがん治療用組成物。
- 抗がん剤が、白金錯体系抗がん剤及びフッ化ピリミジン系抗がん剤から選ばれる抗がん剤である請求項24記載のがん治療用組成物。
- 抗がん剤が、オキサリプラチン、フルオロウラシル及びそれらの塩から選ばれるものである請求項24記載のがん治療用組成物。
- Asn、gamma-Glu-Cys、glutathione(GSH)、S-Adenosylhomocysteine、Asp、gamma-Aminobutyric acid、1-Methyladenosine、スペルミン、スペルミジン及びそれらの物質が関与する代謝系上の物質から選ばれる1以上の物質からなる、オキサリプラチン、フルオロウラシル及びそれらの塩から選ばれる抗がん剤の感受性判定マーカー。
- 検体中の請求項27記載の物質を測定することを特徴とする抗がん剤感受性の判定方法。
- 検体が、がんを有する被験者由来の生体試料である請求項28記載の判定方法。
- 検体が、抗がん剤を投与された、がんを有する被験者由来の生体試料である請求項28又は29記載の判定方法。
- 検体中の請求項27記載の物質を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする請求項28~30のいずれか1項記載の判定方法を実施するためのキット。
- 検体が、がんを有する被験者由来の生体試料である請求項31記載のキット。
- 検体が、抗がん剤を投与された、がんを有する被験者由来の生体試料である請求項31又は32記載のキット。
- 請求項27記載の物質の発現変動を指標とする抗がん剤感受性亢進剤のスクリーニング方法。
- 請求項34記載の方法により得られた抗がん剤感受性亢進剤。
- 請求項35記載の抗がん剤感受性亢進剤と、感受性亢進の対象となる抗がん剤とを組み合せてなるがん治療用組成物。
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016031816A1 (ja) * | 2014-08-26 | 2016-03-03 | 学校法人慶應義塾 | 抗がん剤の感受性の判定マーカー |
CN105534966A (zh) * | 2016-01-12 | 2016-05-04 | 上海交通大学 | γ-氨基丁酸作为增强化疗敏感性的活性成分的应用 |
EP3139172A2 (en) | 2011-03-24 | 2017-03-08 | Keio University | Marker for determination of sensitivity to anticancer agent |
JP2018523139A (ja) * | 2015-06-26 | 2018-08-16 | バイオマーク キャンサー システムズ インコーポレイテッドBiomark Cancer Systems Inc. | 肺癌を検出するためのバイオマーカーパネル |
WO2018181759A1 (ja) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | 学校法人慶應義塾 | 併用抗がん剤の感受性の判定マーカー |
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Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20160224325A1 (en) * | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Mentor Graphics Corporation | Hiding compilation latency |
KR102167739B1 (ko) * | 2018-10-31 | 2020-10-19 | 한국과학기술연구원 | Alk 또는 ros-1 인산화 효소 억제제 스크리닝을 위한 방법, 조성물 및 키트 및 방법 |
KR102272947B1 (ko) * | 2019-06-24 | 2021-07-05 | 한국과학기술연구원 | 지방산 합성 효소 억제제의 스크리닝을 위한 방법, 조성물 및 키트 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004257783A (ja) * | 2003-02-25 | 2004-09-16 | Jgs:Kk | 金属錯化合物抗癌剤に対する癌細胞の耐性の検査方法及び該耐性を低減させるための薬剤 |
WO2005024419A1 (ja) * | 2003-09-08 | 2005-03-17 | Shionogi Co., Ltd. | 簡易疾患診断およびテーラーメイド治療 |
JP2008249716A (ja) * | 2001-12-29 | 2008-10-16 | Korea Research Inst Of Bioscience & Biotechnology | 癌発生及び転移に関与するタンパク質の糖鎖変化を測定して癌を診断する方法及びそれを利用した診断キット |
JP2008309501A (ja) * | 2007-06-12 | 2008-12-25 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | 糖鎖の解析方法 |
JP2009018999A (ja) * | 2007-07-10 | 2009-01-29 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 抗癌剤抵抗性の抑制剤 |
WO2009096196A1 (ja) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Keio University | 抗がん剤感受性の判定方法 |
JP2010504527A (ja) * | 2006-09-19 | 2010-02-12 | メタボロン インコーポレイテッド | 前立腺癌のバイオマーカー及びそれを使用する方法 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2840923B1 (fr) * | 2002-06-17 | 2007-07-06 | Centre Nat Rech Scient | Agent anti-resistance a l'oxaliplatine |
WO2005023179A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Aton Pharma, Inc. | Combination methods of treating cancer |
WO2007124314A2 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-01 | The Regents Of The University Of California | Use of organic cation transporters for cancer diagnosis and therapy |
US20090075284A1 (en) * | 2006-09-19 | 2009-03-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Metabolomic profiling of prostate cancer |
WO2009015491A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Bc Cancer Agency | Umps isoforms as novel predictive markers and therapeutic targets for chemotherapeutics |
EP2237042B1 (en) * | 2008-01-31 | 2014-03-12 | Keio University | Marker for determination of sensitivity to anti-cancer agent |
US9119866B2 (en) * | 2008-04-08 | 2015-09-01 | Huiru Wang | Glycan-based drugs, therapies and biomarkers |
JP2010038796A (ja) * | 2008-08-06 | 2010-02-18 | Human Metabolome Technologies Inc | 疾患マーカー、および、疾患マーカーの測定方法 |
CN101363837A (zh) * | 2008-09-02 | 2009-02-11 | 浙江大学 | 一种胰腺癌化疗药疗效评价方法 |
EP2233589A1 (en) * | 2009-03-19 | 2010-09-29 | Institut Gustave Roussy | MSH2 and adjuvant cisplatin-based chemotherapy in non-small-cell lung cancer |
CN101639445A (zh) * | 2009-09-07 | 2010-02-03 | 福建省洪诚生物药业有限公司 | 一种用化学发光法体外检测血液丙酮酸的方法 |
EP3144670B1 (en) | 2009-10-30 | 2018-10-03 | Keio University | Anticancer agent sensitivity-determining marker |
EP2495568B1 (en) | 2009-10-30 | 2018-08-22 | Keio University | Method for determining sensitivity to an anticancer agent |
WO2011052749A1 (ja) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | 学校法人慶應義塾 | 抗がん剤の感受性の判定方法 |
JP2011232164A (ja) * | 2010-04-27 | 2011-11-17 | Keio Gijuku | 肝臓疾患マーカー、その測定方法、装置及び医薬品の検定方法 |
US8980548B2 (en) * | 2010-05-19 | 2015-03-17 | Metabolon, Inc. | Methods and reagents for metabolomics and histology in a biological sample and a kit for the same |
WO2012127984A1 (ja) | 2011-03-24 | 2012-09-27 | 学校法人慶應義塾 | 抗がん剤感受性の判定マーカー |
EP3812009A1 (en) * | 2012-02-23 | 2021-04-28 | Keio University | Combined anticancer drug sensitivity-determining marker |
-
2012
- 2012-02-24 WO PCT/JP2012/054633 patent/WO2012127984A1/ja active Application Filing
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2016
- 2016-04-14 JP JP2016080988A patent/JP2016166881A/ja not_active Ceased
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2017
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008249716A (ja) * | 2001-12-29 | 2008-10-16 | Korea Research Inst Of Bioscience & Biotechnology | 癌発生及び転移に関与するタンパク質の糖鎖変化を測定して癌を診断する方法及びそれを利用した診断キット |
JP2004257783A (ja) * | 2003-02-25 | 2004-09-16 | Jgs:Kk | 金属錯化合物抗癌剤に対する癌細胞の耐性の検査方法及び該耐性を低減させるための薬剤 |
WO2005024419A1 (ja) * | 2003-09-08 | 2005-03-17 | Shionogi Co., Ltd. | 簡易疾患診断およびテーラーメイド治療 |
JP2010504527A (ja) * | 2006-09-19 | 2010-02-12 | メタボロン インコーポレイテッド | 前立腺癌のバイオマーカー及びそれを使用する方法 |
JP2008309501A (ja) * | 2007-06-12 | 2008-12-25 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | 糖鎖の解析方法 |
JP2009018999A (ja) * | 2007-07-10 | 2009-01-29 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 抗癌剤抵抗性の抑制剤 |
WO2009096196A1 (ja) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Keio University | 抗がん剤感受性の判定方法 |
Non-Patent Citations (19)
Title |
---|
ANTICANCER RES., vol. 21, 2001, pages 3075 - 3079 |
AUGUST, E. MICHAEL ET AL.: "Inhibition of fibroblast hyaluronic acid production by suramin", ONCOLOGY RESEARCH, vol. 5, no. 10-11, 1993, pages 415 - 422, XP008170574 * |
BR. J. CANCER, vol. 91, 2004, pages 344 - 354 |
CANCER RES., vol. 56, 1996, pages 4881 - 4886 |
CANCER RES., vol. 61, 2001, pages 8654 - 8658 |
CANCER RES., vol. 66, 2006, pages 8847 - 8857 |
CANCER TREATMENT REVIEWS, vol. 28, 2002, pages 27 - 47 |
CLIN. CANCER RES., vol. 10, 2004, pages 4661 - 4669 |
CLIN. CANCER RES., vol. 11, 2005, pages 4770 - 4774 |
EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, vol. 40, 2004, pages 939 - 950 |
J. BIOL. CHEM., vol. 279, 2004, pages 46113 - 46121 |
J. CLIN. ONCOL., vol. 19, 2001, pages 4298 - 4304 |
J. CLIN. ONCOL., vol. 22, 2004, pages 529 - 536 |
J. CLIN. ONCOL., vol. 25, 2007, pages 1247 - 1254 |
J. NATL. CANCER INST., vol. 94, 2002, pages 936 - 942 |
MOL. PHARMACOL., vol. 66, 2004, pages 25 - 32 |
MUTSUHIRO TAKEKAWA: "Kiso Kenkyu Hen: Hatsugan kara Shinjun - Ten'i ni Itaru Mechanism Kaimei Dai 3 Sho Akuseika no Bunshi Mechanism 5.Storess Karyu ni yoru Storess Oto Signal no Seigyo to Gan", EXPERIMENTAL MEDICINE, vol. 29, no. 2, 1 February 2011 (2011-02-01), pages 269 - 275, XP008170286 * |
See also references of EP2690442A4 |
YAZAWA, SHIN ET AL.: "Tumor-related expression of al,2fucosylated antigens on colorectal carcinoma cells and its suppression by cell- mediated priming using sugar acceptors for al,2fucosyltransferase", GLYCOBIOLOGY, vol. 12, no. 9, 2002, pages 545 - 553, XP055123833 * |
Cited By (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3575799A1 (en) | 2011-03-24 | 2019-12-04 | Keio University | Marker for determination of sensitivity to anticancer agent |
EP3139172A2 (en) | 2011-03-24 | 2017-03-08 | Keio University | Marker for determination of sensitivity to anticancer agent |
EP3320900A2 (en) | 2011-03-24 | 2018-05-16 | Keio University | Marker for determination of sensitivity to anticancer agent |
WO2016031816A1 (ja) * | 2014-08-26 | 2016-03-03 | 学校法人慶應義塾 | 抗がん剤の感受性の判定マーカー |
JPWO2016031816A1 (ja) * | 2014-08-26 | 2017-06-15 | 学校法人慶應義塾 | 抗がん剤の感受性の判定マーカー |
JP2018523139A (ja) * | 2015-06-26 | 2018-08-16 | バイオマーク キャンサー システムズ インコーポレイテッドBiomark Cancer Systems Inc. | 肺癌を検出するためのバイオマーカーパネル |
US11656229B2 (en) | 2015-06-26 | 2023-05-23 | Biomark Cancer Systems Inc. | Method of detecting lung cancer |
JP7038044B2 (ja) | 2015-06-26 | 2022-03-17 | バイオマーク キャンサー システムズ インコーポレイテッド | 肺癌を検出するためのバイオマーカーパネル |
CN105534966A (zh) * | 2016-01-12 | 2016-05-04 | 上海交通大学 | γ-氨基丁酸作为增强化疗敏感性的活性成分的应用 |
CN105534966B (zh) * | 2016-01-12 | 2019-03-22 | 上海交通大学 | γ-氨基丁酸作为增强化疗敏感性的活性成分的应用 |
CN110476066A (zh) * | 2017-03-31 | 2019-11-19 | 学校法人庆应义塾 | 并用抗癌剂的感受性判定标记 |
JPWO2018181759A1 (ja) * | 2017-03-31 | 2020-02-13 | 学校法人慶應義塾 | 併用抗がん剤の感受性の判定マーカー |
US20200191772A1 (en) * | 2017-03-31 | 2020-06-18 | Keio University | Combined anticancer agent sensitivity determination marker |
EP3605103A4 (en) * | 2017-03-31 | 2021-04-14 | Keio University | COMBINED ANTI-CANCER AGENT SENSITIVITY MARKER |
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