JP2022091828A - 併用抗がん剤の感受性の判定マーカー - Google Patents
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Abstract
Description
かかる知見に基づき、さらに検討した結果、がん患者由来の生体試料中の2DG6P、2MSE、CSSG、DOPM、GSSG、I4A、P2CB、1-methyl-2-pyrrolidone、ASP、benzamide、glucaric acid、GL6P、Gly-Gly、HYPT及びHYPXから選ばれる1以上の分子の濃度を測定すれば、当該がん患者のがんが抗がん剤に対する感受性を有するか否かを判定できることを見出した。また、がん患者由来の生体試料中の(1)2DG6P、CSSG、HYPT、I4A及びP2CBの濃度、(2)2DG6P、2MSE、ASP、CSSG、DOPM、GL6P及びHYPTの濃度、又は(3)CSSG、DOPM及びHYPTの濃度を測定し、当該濃度がレスポンダーのカットオフ値以上(あるいは、以下)であったか否かを数値化して特定の算出式に代入すれば、当該がん患者のがんが抗がん剤に対する感受性を有するか否か、具体的には当該がん患者がレスポンダーであるか否かを判定できることを見出した。また、がん患者由来の生体試料中のASP及びCSSGから選ばれる1以上の分子の濃度を測定すれば、治療開始前の腫瘍の大きさを予測できることを見出した。また、がん患者由来の生体試料中の2-aminobutyric acid、CSSG、gamma-glutamylcysteine(gamma-Glu-Cys)、glycerol-3-phosphate、quinic acid、ASP、glycocholic acid、HYPX及びlactic acidから選ばれる1以上の分子の濃度を測定すれば、抗がん剤治療時の予後予測ができることを見出した。
さらに、がん患者由来の生体試料中の2DG6P、2MSE、CSSG、DOPM、GSSG、I4A、P2CB、1-methyl-2-pyrrolidone、ASP、benzamide、glucaric acid、GL6P、Gly-Gly、HYPT、HYPX、2-aminobutyric acid、gamma-Glu-Cys、glycerol-3-phosphate、quinic acid、glycocholic acid及びlactic acidから選ばれる1以上の分子の発現変動を指標とすれば抗がん剤感受性亢進剤のスクリーニングが可能になること、さらに当該抗がん剤感受性亢進剤と感受性亢進の対象となる抗がん剤を併用すれば、当該抗がん剤の治療効果が飛躍的に向上することを見出し、本発明を完成した。
〔1〕2DG6P、2MSE、CSSG、DOPM、GSSG、I4A、P2CB、1-methyl-2-pyrrolidone、ASP、benzamide、glucaric acid、GL6P、Gly-Gly、HYPT及びHYPXから選ばれる1以上の分子からなる、オキサリプラチン又はその塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカー。
〔2〕抗がん剤が、さらにベバシズマブを含む〔1〕記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
〔3〕がん患者由来の生体試料中の2DG6P、2MSE、CSSG、DOPM、GSSG、I4A、P2CB、1-methyl-2-pyrrolidone、ASP、benzamide、glucaric acid、GL6P、Gly-Gly、HYPT及びHYPXから選ばれる1以上の分子の量を測定する工程を含む、オキサリプラチン又はその塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定方法。
〔4〕さらに、前記測定結果を対照レベルと比較することにより、当該がん患者の抗がん剤に対する感受性を判定する工程を含む〔3〕記載の判定方法。
〔5〕前記対照レベルがレスポンダーのカットオフ値であって、該カットオフ値が2DG6Pの場合に5.304×10-4≦であり、2MSEの場合に1.404×10-3≦であり、CSSGの場合に2.223×10-2≦であり、DOPMの場合に1.153×10-3≦であり、GSSGの場合に1.061×10-3≦であり、I4Aの場合に3.316×10-3≦であり、P2CBの場合に5.952×10-4≦であり、1-methyl-2-pyrrolidoneの場合に≦8.422×10-2であり、ASPの場合に≦3.401×10-2であり、benzamideの場合に≦9.859×10-2であり、glucaric acidの場合に≦1.058×10-3であり、GL6Pの場合に≦8.167×10-4であり、Gly-Glyの場合に≦5.349×10-3であり、HYPTの場合に≦1.837×10-2であり、HYPXの場合に≦1.050×10-1である〔4〕記載の判定方法。
〔6〕さらに、次式(1)により、レスポンダーである確率(p)を算出し、当該がん患者がレスポンダーであるか否かを判定する工程を含む〔3〕記載の判定方法。
〔7〕さらに、次式(2)により、レスポンダーである確率(p)を算出し、当該がん患者がレスポンダーであるか否かを判定する工程を含む〔3〕記載の判定方法。
〔8〕さらに、次式(3)により、レスポンダーである確率(p)を算出し、当該がん患者がレスポンダーであるか否かを判定する工程を含む〔3〕記載の判定方法。
〔9〕生体試料が、抗がん剤を投与されたがん患者由来の生体試料である〔3〕~〔8〕のいずれかに記載の判定方法。
〔10〕抗がん剤が、さらにベバシズマブを含む〔3〕~〔9〕のいずれかに記載の判定方法。
〔11〕がん患者由来の生体試料中のASP及びCSSGから選ばれる1以上の分子の量を測定する工程を含む、当該がん患者の腫瘍径の和の判定方法。
〔12〕2-aminobutyric acid、CSSG、gamma-Glu-Cys、glycerol-3-phosphate、quinic acid、ASP、glycocholic acid、HYPX及びlactic acidから選ばれる1以上の分子からなる、オキサリプラチン又はその塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカー。
〔13〕抗がん剤が、さらにベバシズマブを含む〔12〕記載の予後予測マーカー。
〔14〕がん患者由来の生体試料中の2-aminobutyric acid、CSSG、gamma-Glu-Cys、glycerol-3-phosphate、quinic acid、ASP、glycocholic acid、HYPX及びlactic acidから選ばれる1以上の分子の量を測定する工程を含む、オキサリプラチン又はその塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測方法。
〔15〕抗がん剤が、さらにベバシズマブを含む〔14〕記載の予後予測方法。
〔16〕がん患者由来の生体試料中の2DG6P、2MSE、CSSG、DOPM、GSSG、I4A、P2CB、1-methyl-2-pyrrolidone、ASP、benzamide、glucaric acid、GL6P、Gly-Gly、HYPT及びHYPXから選ばれる1以上の分子の量を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする〔3〕~〔11〕のいずれかに記載の判定方法を実施するためのキット。
〔17〕がん患者由来の生体試料中の2-aminobutyric acid、CSSG、gamma-Glu-Cys、glycerol-3-phosphate、quinic acid、ASP、glycocholic acid、HYPX及びlactic acidから選ばれる1以上の分子の量を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする〔14〕又は〔15〕記載の予後予測方法を実施するためのキット。
〔18〕オキサリプラチン又はその塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の存在下、がん細胞株又は担癌動物由来の生体試料中の2DG6P、2MSE、CSSG、DOPM、GSSG、I4A、P2CB、1-methyl-2-pyrrolidone、ASP、benzamide、glucaric acid、GL6P、Gly-Gly、HYPT、HYPX、2-aminobutyric acid、gamma-Glu-Cys、glycerol-3-phosphate、quinic acid、glycocholic acid及びlactic acidから選ばれる1以上の分子の発現変動を指標とする抗がん剤感受性亢進剤のスクリーニング方法。
〔19〕抗がん剤が、さらにベバシズマブを含む〔18〕記載のスクリーニング方法。
〔20〕〔18〕又は〔19〕記載の方法により得られたオキサリプラチン又はその塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤に対する感受性亢進剤。
〔21〕〔20〕記載の感受性亢進剤とオキサリプラチン又はその塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤とを組み合わせてなるがん治療用組成物。
〔22〕抗がん剤が、さらにベバシズマブを含む〔21〕記載のがん治療用組成物。
さらに、また、このマーカーを用いれば、抗がん剤感受性を亢進させる薬剤がスクリーニングでき、その対象となった抗がん剤と抗がん剤感受性亢進剤とを併用すれば、がん治療効果が飛躍的に向上する。本発明の抗がん剤感受性判定マーカーの測定試薬は、抗がん剤感受性判定試薬として有用である。
また、後記実施例に示すように、ASPはがん患者の治療開始前の腫瘍径の和と正の相関を、CSSGは負の相関を示すことが判明した。したがって、ASP及びCSSGは、がん患者の腫瘍径の和の判定マーカーとして有用である。
また、後記実施例に示すように、CSSGのレベルに応じて無増悪生存期間(PFS)及び全生存期間(OS)の解析を行ったところ、CSSG高値のグループはCSSG低値のグループよりもPFS及びOSが有意に長いことが判明した。したがって、CSSGは単独で、オキサリプラチン又はその塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤、特にオキサリプラチン又はその塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩とベバシズマブを含む抗がん剤による治療時の予後予測マーカー、特に、PFSの長短の予測のみならず、二次治療以降も含めたOSの長短の予測マーカーとして有用である。
さらに、後記実施例に示すように、COXの比例ハザードモデルで解析した結果、2-aminobutyric acid、CSSG、gamma-glutamylcysteine(gamma-Glu-Cys)、glycerol-3-phosphate及びquinic acidは、血中の濃度が高いほど生存期間が長いこと、また、ASP、glycocholic acid、HYPX及びlactic acidは血中濃度が高いほど生存期間が短いことが判明した。したがって、これら9物質は、単独で、オキサリプラチン又はその塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤、特にオキサリプラチン又はその塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩とベバシズマブを含む抗がん剤による治療時の予後予測マーカー、特に、二次治療以降も含めたOSの長短の予測マーカーとして有用である。
対照レベルとしては、例えば、カットオフ値が挙げられ、カットオフ値としては、2DG6Pの場合に5.304×10-4≦、2MSEの場合に1.404×10-3≦、CSSGの場合に2.223×10-2≦、DOPMの場合に1.153×10-3≦、GSSGの場合に1.061×10-3≦、I4Aの場合に3.316×10-3≦、P2CBの場合に5.952×10-4≦が挙げられる。
対照レベルとしては、例えば、カットオフ値が挙げられ、カットオフ値としては、1-methyl-2-pyrrolidoneの場合に≦8.422×10-2、ASPの場合に≦3.401×10-2、benzamideの場合に≦9.859×10-2、glucaric acidの場合に≦1.058×10-3、GL6Pの場合に≦8.167×10-4、Gly-Glyの場合に≦5.349×10-3、HYPTの場合に≦1.837×10-2、HYPXの場合に≦1.050×10-1が挙げられる。
各物質のカットオフ値は、以下の通りである。2DG6Pの場合に5.304×10-4であり、CSSGの場合に2.223×10-2であり、HYPTの場合に1.837×10-2であり、I4Aの場合に3.316×10-3であり、P2CBの場合に5.952×10-4。
式(1)により算出されるpは、対象とするがん患者がレスポンダーである確率を示す。pが0.5以上であれば、該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性である、すなわち該がん患者はレスポンダーであると判定できるため、これら抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来る患者に対して積極的に治療を継続するためのマーカーとして使用できる。一方、pが0.5未満であれば、該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性ではない、すなわち該がん患者はノンレスポンダーであると判定できる。対象とする抗がん剤に対して感受性を有さない場合は、その薬効を期待することができず、このような薬効の期待できない抗がん剤の投与が行われたり、続けられた場合、がんの進行、副作用の増大が危惧される。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来る患者に対して積極的に治療を継続するためのマーカーとして使用できるのに加え、薬効の期待できない抗がん剤の継続投与に伴うがんの進行や副作用の増大を回避するためのマーカーとしても使用できる。
各物質のカットオフ値は、以下の通りである。2DG6Pの場合に5.304×10-4であり、2MSEの場合に1.404×10-3であり、ASPの場合に3.401×10-2であり、CSSGの場合に2.223×10-2であり、DOPMの場合に1.153×10-3であり、GL6Pの場合に8.167×10-4であり、HYPTの場合に1.837×10-2。
式(2)により算出されるpは、対象とするがん患者がレスポンダーである確率を示す。pが0.5以上であれば、該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性である、すなわち該がん患者はレスポンダーであると判定できるため、これら抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来る患者に対して積極的に治療を継続するためのマーカーとして使用できる。一方、pが0.5未満であれば、該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性ではない、すなわち該がん患者はノンレスポンダーであると判定できる。対象とする抗がん剤に対して感受性を有さない場合は、その薬効を期待することができず、このような薬効の期待できない抗がん剤の投与が行われたり、続けられた場合、がんの進行、副作用の増大が危惧される。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来る患者に対して積極的に治療を継続するためのマーカーとして使用できるのに加え、薬効の期待できない抗がん剤の継続投与に伴うがんの進行や副作用の増大を回避するためのマーカーとしても使用できる。
各物質のカットオフ値は、以下の通りである。CSSGの場合に2.223×10-2であり、DOPMの場合に1.153×10-3であり、HYPTの場合に1.837×10-2。
式(3)により算出されるpは、対象とするがん患者がレスポンダーである確率を示す。pが0.5以上であれば、該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性である、すなわち該がん患者はレスポンダーであると判定できるため、これら抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来る患者に対して積極的に治療を継続するためのマーカーとして使用できる。一方、pが0.5未満であれば、該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性ではない、すなわち該がん患者はノンレスポンダーであると判定できる。対象とする抗がん剤に対して感受性を有さない場合は、その薬効を期待することができず、このような薬効の期待できない抗がん剤の投与が行われたり、続けられた場合、がんの進行、副作用の増大が危惧される。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来る患者に対して積極的に治療を継続するためのマーカーとして使用できるのに加え、薬効の期待できない抗がん剤の継続投与に伴うがんの進行や副作用の増大を回避するためのマーカーとしても使用できる。
なお、対象とするがん患者がレスポンダーである確率(p)を示す上記の式(1)~(3)のうち、感度の観点から、式(2)が好ましい。
腫瘍径の和(mm)= 39.5+585.5×ASP・・・・・(4)
(式中、ASPは相対濃度(LC/MS用内部標準溶液の濃度を1とした場合の相対濃度)を示す。)
腫瘍径の和(mm)=171.1-3540.6×CSSG・・・・・(5)
(式中、CSSGは相対濃度(LC/MS用内部標準溶液の濃度を1とした場合の相対濃度)を示す。)
すなわち、がん細胞株又は担癌動物に抗がん剤及び試験物質を添加又は投与し、がん細胞株又は担癌動物由来の生体試料中の2DG6P、2MSE、CSSG、DOPM、GSSG、I4A、P2CB、1-methyl-2-pyrrolidone、ASP、benzamide、glucaric acid、GL6P、Gly-Gly、HYPT、HYPX、2-aminobutyric acid、gamma-Glu-Cys、glycerol-3-phosphate、quinic acid、glycocholic acid及びlactic acidから選ばれる1以上の分子の濃度を測定する工程、及び当該濃度の変動に基づいて、前記がん細胞株又は担癌動物の前記抗がん剤に対する感受性を亢進する試験物質を選択する工程を行うことにより、前記抗がん剤に対する感受性亢進剤をスクリーニングすることができる。なお、発現変動には、上記分子の発現の有無及び/又は上記分子の発現量の増減(変動)を含む。
(a)試薬
LC/MS用メタノール(和光純薬工業製)、HPLC用クロロホルム(和光純薬工業製)、逆浸透水(Direct-Q UV、Millipore製)を溶解およびサンプル調製に用いた。
LC/MS用内部標準溶液(カチオン)として、Internal Standard Solution Compound C1(ISC1)およびInternal Standard Solution Compound C2(ISC2)を使用した。ISC1は、水溶液中に10mMのL-methionine sulfone(Human Metabolome Technologies製)を含み、ISC2は、水溶液中に10mMのL-Arginine-13C6 hydrochloride(Sigma-Aldrich製)、L-Asparagine-15N2 monohydrate(Cambridge Isotope Laboratories製)、β-Alanine-13C3,15N(Sigma-Aldrich製)とTubercidin(Sigma-Aldrich製)を含む。
LC/MS用内部標準溶液(アニオン)として、Internal Standard Solution Compound A1(ISA1)およびInternal Standard Solution compound A2(ISA2)を使用した。ISA1は、水溶液中に10mMのD-camphor-10-sulfonic acid sodium salt(Human Metabolome Technologies製)を含み、ISA2は、水溶液中に10mMのchloranilic acid(東京化成工業製)を含む。
これらの内部標準溶液は、信号強度を標準化し、遊走時間を調整するのに用いた。また、ISC1およびISA1は得られた各代謝物の相対的な濃度を算出するためにも用いた。
(b-1)患者背景
組織学的に確認された進行結腸・直腸癌(ACRC)患者で、標準的な化学療法の一次治療を行う対象として適格な合計68名の患者から、前向きに血清サンプルを採取した。本研究の登録基準(適格性)は以下の通りである。
・登録時の年齢が20歳以上
・Eastern Corporative Oncology Group(ECOG)のPerformance status(PS)が0あるいは1
・結腸・直腸癌であることが組織病理学的に確認されている
・治癒切除不能で化学療法未治療の進行性あるいは再発性疾患(ただし、5-FU系薬剤による術後補助化学療法に限り、再発確認日から6ヶ月前に終了していれば登録可能とする)
・予測生存期間が3ヵ月以上
・主要臓器に重大な機能障害がない
・本試験登録前に、遺伝子多型検査やプロテオーム・メタボローム分析を含む試験の参加について、患者本人による署名、日付が記載された同意書が得られている。
全ての患者は一次化学療法として、bevacizumab(BV) 5mg/kgを30~90分にわたって静脈内に投与され、引き続きoxaliplatin(L-OHP) 85mg/m2とlevofolinate(l-LV) 200mg/m2を120分で静脈内に投与された。その後、5-FU 400mg/m2を静脈内にbolus投与され、引き続き5-FU 2400mg/m2を46時間で静脈内に持続点滴投与された(mFOLFOX6療法)。この治療は、2週ごとに繰り返された。
L-OHPの治療が中断された後でも、必要な場合BV処置の有無にかかわらず簡略化されたl-LVと5-FUの併用投与(sLV5FU2)は試験治療と認められた。
疾患進行、更なる試験治療を中止しなければならない有害事象の出現、医師の判断、患者からの試験治療継続の拒否、腫瘍の治癒切除手術に移行などがない限り、試験治療として最長24サイクル継続した。
抗腫瘍効果は、独立外部レビュー・ボードによってthe Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Guideline 1.0(RECIST)に基づき評価した。
治療前の腫瘍径の総和は、登録前1ヵ月以内のコンピューター断層装置または磁気共鳴画像によって撮影された画像を用いて計測した、そして、治療開始後は治療前と同様の方法で8週ごと繰り返し撮影された画像を用いて計測した。
血液サンプルは、化学療法開始前2週間以内と化学療法開始後からoxaliplatinによる治療が中止されるまでの間、各治療サイクルの化学療法実施後2週後に採取した。
採取した血液検体は、室温で15分の間放置し凝固させた後、4℃で30分間、3000rpmで遠心した。その後、血清は4つのポリプロピレン管に等しい量ずつ移し、液体窒素で直ちに凍結した。全てのこれらの手順は、採血から1時間以内で終了した。血清サンプルは、分析までの間-80℃で保管した。
サンプル調製は、既報告の方法(J Proteome Res.2003 Sep-Oct;2(5):488-94,Metabolomics.2010 Mar;6(1):78-95,Metabolomics.2013 Apr;9(2):444-453)に準じて行った。血清サンプルは氷上で解凍し、1800μLのメタノールを入れた遠沈管に200μLの血清と内部標準(ISA1あるいはISC1 10μM)とクロロホルム2000μLおよび逆浸透水800μLを入れ混合した。vortexingしたあと、混合物は4℃、5分間、4600gで遠心分離した。その後、上層の1500μLをタンパク質の除去のため5kDaフィルタ(Millipore製)に移し、4℃、9100gで2~4時間遠心ろ過した。濾過液は、減圧遠心分離機によって乾燥した。CE-TOF MS分析の直前に、乾燥した濾過液は氷の上でISC2あるいはISA2を終濃度0.1mMで含む逆浸透水50μLに溶解し、分析バイアルに入れ4℃、10分間、1000gで遠心し、分析に供した。
全てのサンプルは、duplicateで測定した。CE-Q-TOF MSを用いて陽イオン測定条件で、また、CE-TOF MSを用いて陰イオン測定条件で、質量数1000以下の代謝物質を網羅的に測定した。
1)測定機器
カチオン性代謝物質の測定には、Agilent 7100 CE systemを装備したAgilent 6530 Accurate-Mass Q-TOF MS system(Agilent Technologies製)を使用した。キャピラリーには、Human Metabolome Technologies,Inc.(HMT)のcatalogue number(Cat.No.)H3305-2002のフュ-ズドシリカキャピラリー(内径50μm、全長80cm)を用いた。緩衝液には、HMTのCat.No.3301-1001の緩衝液を用いた。印加電圧は+27kv、キャピラリー温度は20℃で測定した。試料は加圧法を用いて50mbarで10秒間注入した。
カチオンモードを用い、イオン化電圧は4kv、フラグメンター電圧は80v、スキマー電圧は50v、octRFV電圧は650vに設定した。乾燥ガスには窒素を使用し、温度300℃、圧力5psigに設定した。シース液はHMTのCat.No.H3301-1020のシース液を使用した。reference massはm/z 65.059706およびm/z 622.08963に設定した。
1)測定機器
アニオン性代謝物質の測定には、Agilent 1600 CE systemを装備したAgilent 6210 TOF system(Agilent Technologies製)を使用し、キャピラリーおよびその温度はアニオンと同じ設定のものを使用した。緩衝液には、HMTのCat.No.H3302-1021の緩衝液を用いた。印加電圧は30kv、試料は加圧法を用いて50mBarで25秒間で注入した。
ニューアニオンモードを用い、イオン化電圧は3.5kv、フラグメンター電圧は125v、スキマー電圧は50v、octRFV電圧は175vに設定した。乾燥ガス及びシース液は、陽イオンと同じものを同じ条件で使用した。reference massはm/z 51.013854およびm/z 680.035541に設定した。
m/z、遊走時間(MT)とピークの領域を含むピークの情報を得るために、CE-Q-TOF MS あるいはCE-TOF MSによって見つけられたピークの生データはMaster Hands自動統合ソフトウェア version 2.0(慶應義塾大学製)によって処理した。当該ソフトウェアにより、全てのピークを見つけ、ノイズを除去し、代謝物の注釈と相対的なピーク面積を含むデータマトリクスを生成した。ピークは、CEから得られるm/zとTOF MSから得られるMTを元に、HMTのメタボライト・データベースから推定される代謝物名を注釈としてつけた。アニオンのピークに注釈をつけるMT、m/z、最小限のS/N比の条件は各々1.5分、50ppm、20に設定した、そして、カチオンのそれは各々0.5分、50ppm、20に設定した。
注釈がつけられた各代謝物の相対濃度は、ISC1(カチオン)あるいはISA1(アニオン)の面積で、各々の代謝物のピークの面積を除することで算出した。
CE-Q-TOF MS およびCE-TOF MS分析において、個々の患者の抗腫瘍効果は、分析者にマスキングした。
処理されたピークのリストは、更なる統計解析のために外部に出力された。統計解析では、duplicateで測定したアノテートされた各代謝物の相対濃度の平均をとった。
(d-1)解析方法1
臨床およびメタボロミクス・データ処理と統計解析は、Microsoft Windows 7上でJMP 64ビット版バージョン12(SAS Institute製)を用いた。
本試験では、68例の患者で本試験治療開始前の68の血清サンプルが得られた。治療効果予測因子の検討のために、本試験治療開始前の68の血清サンプルから得られた代謝物のデータを使用した。
本試験では、試験治療期間中の最大の抗腫瘍効果を把握し、治療反応群(レスポンダー)と治療無反応群(ノンレスポンダー)を以下のように定義した。
・レスポンダー(R):Recist基準に従い放射線診断医による画像診断の結果、試験治療期間中の最大の効果がcomplete responseあるいはpartial responseを示した患者。
・ノンレスポンダー(N-R):Recist基準に従い放射線診断医による画像診断の結果、試験治療期間中の最大の効果がstable diseaseあるいはprogressive diseaseの患者。
患者背景の違いを確認するのにχ二乗テストを用いた。各代謝物のN-R群とR群の差異を検討するために、t検定(ウェルチ)を用いた。この結果、有意となったものを抗がん剤感受性判定マーカーの候補物質とした。各候補物質間の関係および患者背景との関連を確認するためにピアソン相関係数を用いた。抗がん剤感受性判定モデルを確立するために、一変量および変数増減法を用いた多変量の名義ロジスティック回帰分析を実行した。候補物質の予測力を評価するために受信者動作特性(ROC)を用いた。多変量のロジスティック回帰分析においてはfalse discovery rateを制御するようにBenjaminiとHochbergの偽発見率法(BH-FDR)により多重性の調整を行ったp値を算出した(Journal of the Royal Statistical Society,Series B,57,289-300)。生存曲線と治療期間はカプラン・マイアー法を用いて推定し、その曲線の違いはログランク検定を使用した。候補物質となった代謝物の予後予測に対する評価を、コックス比例ハザードモデルを使用し一変量および多変量分析で調べた。
加えて、ハザード解析で有意になった代謝物について、レスポンダーの閾値などを元に2群にわけ、カプラン・マイアー曲線を描出し、ログランク検定を行った。
p値<0.05を、いずれの解析においても統計的に有意とした。
臨床およびメタボロミクス・データ処理と統計解析は、Microsoft Windows 7上でJMP 64ビット版バージョン12(SAS Institute製)を用いた。
本試験では、68例の患者で本試験治療開始前の68の血清サンプルが得られた。治療効果予測因子の検討のために、本試験治療開始前の68の血清サンプルから得られた代謝物のデータを使用した。
レスポンダー(R)とノンレスポンダー(N-R)は、(d-1)と同様に定義した。
各代謝物のN-R群とR群の差異を検討するために、測定した代謝物について網羅的に名義ロジスティック解析を行い、モデル全体で有意となったものを抗がん剤感受性判定マーカーの候補物質とした。(d-1)と同様の方法で、これらの代謝物のROC曲線およびそのAUCや代謝物単独での感度、特異度、精度を求めた。
次に、抗がん剤感受性判定マーカーの候補物質を基に効果予測モデルを確立するため、単変量で有意になった各代謝物についてROC曲線からカットオフ値を求め、その値を元に二値化した。その二値化した値を用いてSTEP WISE法でベイズ情報量基準(BIC)を指標にして変数増加法にて変数を選択した。そこで選択された変数を用い、多変量名義ロジスティック回帰分析を行った。抗がん剤感受性判定マーカーの候補物質の効果の予測力を評価するために受信者動作特性(ROC)を用いた。
実際の臨床効果と予測モデルに基づく効果予測の性能を評価するため、Confusion matrixを作成し、レスポンダーの予測性能を感度、特異度、精度から評価した。
効果予測モデルの予後予測の性能を検討する目的で、全生存期間をカプラン・マイアー法を用いて推定し、レスポンダーとノンレスポンダーの差異をログランク検定を用いて検討した。
さらに、治療開始前の血中代謝物の濃度と各患者の全生存期間から、予後を予測する代謝物をCOXの比例ハザードモデルで解析した。以上の統計解析については、p値<0.05を有意とした。なお、検討は75%以上の患者で検出された代謝物で行った。
(2-1)解析方法1における結果
(a)R群とN-R群で有意差が見られた物質
表1に示すように、29人の患者はN-Rと定義され、39人の患者はRと定義された。R群とN-R群の間で患者背景に差は見られなかった。
ASP及びCSSGは、図2に示したように、試験治療開始前の腫瘍径の和と有意な相関が見られ、各々の回帰式、相関係数(r)およびp値は以下のようであった。回帰式:ASP:39.5+585.5×ASP、CSSG:171.1-3540.6×CSSG、相関係数およびp値:ASP:r=0.41(p=0.0006)、CSSG:r=-0.48(p<0.0001)。
(a)に示した8つの抗がん剤感受性判定マーカー候補物質で、レスポンダーかノンレスポンダーであるかを目的変数として単変量名義ロジスティック解析を行い、各物質のカットオフ値、確率値、ROC曲線下面積を求めた。それぞれの結果を表2に示した。各物質のレスポンダーのカットオフ値は、以下の通りであった。2DG6P(5.304×10-4≦);ASP(≦3.401×10-2);CSSG(2.223×10-2≦);GSSG(1.061×10-3≦);HYPT(≦1.837×10-2);HYPX(≦1.050×10-1);I4A(3.316×10-3≦);P2CB(5.952×10-4≦)。ほとんどの候補物質において、p値は0.01未満であった。そして、ASPとCSSGは特に良好なAUC(0.7<)を示した。さらに、2DG6P、GSSG、I4AとP2CBの特異性と陽性的中率は、各単独で1.0000であった。CSSGは最も小さいp値と最大のAUCを示し、HYPXは最高の感度と陰性的中率を示した。
上記モデルは、患者がレスポンダーであるか否かを判定する式である。p値は患者がレスポンダーである確率を表し、p値が0.5以上の場合にレスポンダーと判断する。
この抗がん剤感受性判定モデルのROC曲線のAUCは0.9107で、そのカットオフ値は-2.640以下であった(図3)。その感度、特異度、陽性的中率および陰性的中率は、各々0.6923、1.0000、1.0000、0.7073であった。
CSSGの濃度(上記(c)記載のカットオフ値以上をCSSG Highとし、カットオフ値未満をCSSG Lowとする)に応じて無増悪生存期間(PFS)、全生存期間(OS)の解析を行ったところ、CSSG HighのグループはCSSG Lowのグループよりも有意に長いPFS(p=0.0331)とOS(p=0.0025)を示していた(図4A,4B)。
CSSG High群のPFSの中央値は425日で、Low群は363日であった。CSSG High群の1年生存率および2年生存率は各々90.5%及び76.2%であったが、CSSG Low群の1年および2年生存率は各々80.9%、53.2%であった。
(a)R群とN-R群でロジスティック解析で差が見られた物質
表1に示したように、R群とN-R群の間で患者背景に差は見られなかった。
本試験治療の前に得られた血清サンプルで発現が見られた480の代謝物について網羅的に治療への反応(レスポンダーかノンレスポンダーか)を目的変数とする名義ロジスティック解析を行った。その結果、表4に示す15の代謝物が有意となった。各代謝物のレスポンダーとノンレスポンダーの分布を図5及び図6に示した。
抗がん剤感受性判定モデルを、変数増減法を使って多変量名義ロジスティックモデルから算出した。その結果は表6に示すように、7代謝物モデルが算出された。このモデルでは、2DG6P、2MSE、ASP、CSSG、DOPM、GL6P、HYPTが選択され、各々のFDR p値は0.02161、0.02851、0.00679、0.00023、0.00023、0.03439、0.00023となった。また、単変量解析でパラメータも有意であった代謝物から3代謝物モデルが算出され、この3代謝物モデルでは、CGGS、DOPM、HYPTが選択され、各々のFDR p値は0.00001、0.00032、0.00281となった。
7代謝物モデルのROC曲線のAUCは0.97であった(図7a)。その感度、特異度、陽性的中率および陰性的中率は、各々0.949、0.862、0.902、0.912であった。
また、3代謝物モデルのROC曲線のAUCは0.88であった(図7b)。その感度、特異度、陽性的中率および陰性的中率は、各々0.769、0.828、0.857、0.794であった。
式(1)~(3)のうち、特に式(2)は、式(1)及び(3)と比較して高いAUCを示し、感度が高いことから、レスポンダーを誤ってノンレスポンダーとして判定する確率が低く、最も有用な抗がん剤感受性判定モデル式と言える。
上記7代謝物モデル及び3代謝物モデルがOSについて予測可能性を検証するために、上記モデルにより治療開始前の代謝物を元にレスポンダーと判断された群(R群)とノンレスポンダーと判断された群(N-R群)に分けた上で、カプラン・マイアー曲線を描き、R群とN-R群でOSに差が出るか確認した。R群とN-R群のOSは、ログランク検定で比較した。
その結果、7代謝物モデル及び3代謝物モデルの両方において、R群はN-R群に比べ有意にOSが長く(それぞれ、p=0.0002、p=0.0056)、本代謝物モデルの有用性を示す結果となった(図8a及び図8b)。
COXの比例ハザードモデルで解析した結果、有意となった代謝物のハザード比とその95%信頼区間を図9に示した。2-aminobutyric acid、CSSG、gamma-Glu-Cys、glycerol-3-phosphate及びquinic acidは、血中の濃度が高いほど生存期間が長いこと、また、ASP、glycocholic acid、HYPX及びlactic acidは血中濃度が高いほど生存期間が短いことが見出された。
これらの生存期間予測代謝物と(2-2)(a)に記載の抗がん剤感受性予測代謝物では、ASP、CSSG及びHYPXが重複しており、表7に示したとおり、挙動が一致しているため、これら代謝物は特に有用であることが示された。
COXの比例ハザードモデルで解析した結果有意となった代謝物について、各代謝物ごとに適宜カットオフ値を用いて群分けし、カプラン・マイアー曲線の描出とログランク検定を行った。中でもCSSG,HYPXはレスポンダーとノンレスポンダーのカットオフ値と同じ値で群分けされた。結果をハザード比が1未満のものについて図10に、1を超えたものについて図11に示した。すべての代謝物でカットオフ値以上と未満でOSに有意差が得られ、これら代謝物の有用性がさらに示された。
Claims (15)
- HYPX、ASP、2-aminobutyric acid、gamma-Glu-Cys、glycerol-3-phosphate、quinic acid、glycocholic acid及びlactic acidから選ばれる1以上の分子からなる、オキサリプラチン又はその塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカー。
- 抗がん剤が、さらにベバシズマブを含む請求項1記載の予後予測マーカー。
- がん患者由来の生体試料中のHYPX、ASP、2-aminobutyric acid、gamma-Glu-Cys、glycerol-3-phosphate、quinic acid、glycocholic acid及びlactic acidから選ばれる1以上の分子の量を測定する工程を含む、オキサリプラチン又はその塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測のための方法。
- 抗がん剤が、さらにベバシズマブを含む請求項3記載の方法。
- HYPX、ASP、2DG6P、2MSE、DOPM、GSSG、I4A、P2CB、1-methyl-2-pyrrolidone、benzamide、glucaric acid、GL6P、Gly-Gly及びHYPTから選ばれる1以上の分子からなる、オキサリプラチン又はその塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカー。
- 抗がん剤が、さらにベバシズマブを含む請求項5記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
- がん患者由来の生体試料中のHYPX、ASP、2DG6P、2MSE、DOPM、GSSG、I4A、P2CB、1-methyl-2-pyrrolidone、benzamide、glucaric acid、GL6P、Gly-Gly及びHYPTから選ばれる1以上の分子の量を測定する工程を含む、オキサリプラチン又はその塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定のための方法。
- さらに、前記測定結果を対照レベルと比較することにより、当該がん患者の抗がん剤に対する感受性を判定する工程を含む請求項7記載の方法。
- 前記対照レベルがレスポンダーのカットオフ値であって、該カットオフ値がHYPXの場合に≦1.050×10-1であり、ASPの場合に≦3.401×10-2であり、2DG6Pの場合に5.304×10-4≦であり、2MSEの場合に1.404×10-3≦であり、DOPMの場合に1.153×10-3≦であり、GSSGの場合に1.061×10-3≦であり、I4Aの場合に3.316×10-3≦であり、P2CBの場合に5.952×10-4≦であり、1-methyl-2-pyrrolidoneの場合に≦8.422×10-2であり、benzamideの場合に≦9.859×10-2であり、glucaric acidの場合に≦1.058×10-3であり、GL6Pの場合に≦8.167×10-4であり、Gly-Glyの場合に≦5.349×10-3であり、HYPTの場合に≦1.837×10-2である請求項8記載の方法。
- 生体試料が、抗がん剤を投与されたがん患者由来の生体試料である請求項7~9のいずれか1項に記載の方法。
- 抗がん剤が、さらにベバシズマブを含む請求項7~10のいずれか1項に記載の方法。
- がん患者由来の生体試料中のHYPX、ASP、2-aminobutyric acid、gamma-Glu-Cys、glycerol-3-phosphate、quinic acid、glycocholic acid及びlactic acidから選ばれる1以上の分子の量を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする請求項3又は4記載の方法を実施するためのキット。
- がん患者由来の生体試料中のHYPX、ASP、2DG6P、2MSE、DOPM、GSSG、I4A、P2CB、1-methyl-2-pyrrolidone、benzamide、glucaric acid、GL6P、Gly-Gly及びHYPTから選ばれる1以上の分子の量を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする請求項7~11のいずれか1項に記載の方法を実施するためのキット。
- オキサリプラチン又はその塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の存在下、がん細胞株又は担癌動物由来の生体試料中のHYPX、ASP、2DG6P、2MSE、DOPM、GSSG、I4A、P2CB、1-methyl-2-pyrrolidone、benzamide、glucaric acid、GL6P、Gly-Gly、HYPT、2-aminobutyric acid、gamma-Glu-Cys、glycerol-3-phosphate、quinic acid、glycocholic acid及びlactic acidから選ばれる1以上の分子の発現変動を指標とする抗がん剤感受性亢進剤のスクリーニング方法。
- 抗がん剤が、さらにベバシズマブを含む請求項14記載のスクリーニング方法。
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