CN105534966B - γ-氨基丁酸作为增强化疗敏感性的活性成分的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种医药技术领域的γ‑氨基丁酸作为增强化疗敏感性的活性成分的应用。本发明通过细胞实验和动物实验，首次发现γ‑氨基丁酸可以协同化疗药物5氟尿嘧啶(5‑FU)和奥沙利铂(OXA)，在体外抑制肿瘤细胞的增殖，在荷瘤小鼠体内，显著抑制肿瘤的生长，抑制细胞增殖相关蛋白Ki‑67的表达，诱导细胞凋亡，增强化疗敏感性，其具有良好的食用安全性，可用于增强化疗效果的辅助治疗药物。由于肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药是导致化疗失败的主要原因之一，γ‑氨基丁酸的这一新用途可为临床肿瘤的治疗、减少耐药提供新的选择，因此具有较好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域的药物的应用，是一种γ-氨基丁酸在增强化疗敏感性中的应用，更具体地说是涉及一种γ-氨基丁酸作为增强化疗敏感性的活性成分的应用。
背景技术
随着饮食结构、生活方式的改变及环境污染的加剧，在我国肿瘤的发病率及其死亡率呈逐年上升趋势，成为威胁人类健康和生存的重要危险因素。目前，大多数肿瘤的治疗仍然是手术、放疗及药物(包括化疗和中草药)及免疫相结合的综合性治疗手段，其中化疗是综合治疗的重要组成部分，甚至是治愈某些肿瘤(如血液肿瘤)的唯一方法,但有时存在肿瘤对化疗药的不敏感性与耐药性及患者个体差异等因素，即使针对特定肿瘤选择经典的化疗方案，也会出现肿瘤未得到有效控制，或产生严重不良反应，使得肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药成为化疗失败的主要原因之一。据美国癌症协会估计，90％以上肿瘤患者的死亡在不同程度上受到耐药的影响，目前，科研人员正在致力于提高化疗药物的敏感度及克服肿瘤细胞耐药性的研究，但尚不能从根本上解决。因此，减轻恶性肿瘤的化疗耐药性、提高其对化疗药物的敏感性是近年来肿瘤治疗研究中的重点，对癌症的治疗具有积极意义。
γ-氨基丁酸(英文名γ-aminobotyric acid，以下简称为GABA)是一种天然存在的非蛋白质氨基酸。以前大部分研究表明，在哺乳动物体内GABA只存在于神经组织中，由谷氨酸脱羧酶(Glutamate decarboxylase，简称GAD)转化谷氨酸而成，即为内源性GABA【江波.GABA(γ-氨基丁酸)—一种新型的功能食品因子[J].中国食品学报,2008,8(2):1-4】。目前有较为广泛和深入的研究已证实GABA是中枢神经系统中最重要的抑制性神经递质，具有抗焦虑、抗惊厥、促进精神安定、调节生长激素分泌、预防和治疗癫痫、改善脑机能及营养神经细胞等功能；此外，还有研究表明GABA具有调节血压和血脂、降血糖、活化肝肾功能；在抗肿瘤活性研究方面，目前只有少量研究表明GABA具有提高人体免疫力，预防和抑制脑癌、乳癌、肝癌等，由此可见GABA是具有多种功能的天然活性物质。尽管如上所述的GABA的抗肿瘤活性已被公开，但是其活性研究多针对内源性GABA，目前针对外源性GABA对肿瘤的抑制作用研究很少，其与化疗药联用的作用效果也尚未见报道，【梁恒宇，邓立康，林海龙，李颂，张丹.新资源食品——γ-氨基丁酸(GABA)的研究进展，食品研究与开发，2013，34(15)：119-123】。
尽管目前公开的有些天然活性物质虽然具有抗肿瘤活性，但尚存在以下缺陷：
第一，并非所有具有抗肿瘤效果的天然生物活性物质都能在抗肿瘤及协助化疗、增强化疗敏感性方面取得较好的效果：如钱军研究发现通关藤C21甾体苷类化合物在体外对人肝癌细胞具有抑制作用，与铂类药物对肝癌细胞的抑制作用具有协同作用，但这种协同作用需要在通关藤提取物注射液达到一定剂量后才表现明显，并且也有报道C21甾体苷类化合物对正常细胞有抑制作用，且其他副作用尚不明确【钱军.通关藤注射液联合铂类药物治疗原发性肝癌的实验研究[D].南京：南京中医药大学，2010.】。
第二，对化疗药物的作用效果具有不确定性：如维生素C，以往通过让患者服用维生素C增强对化疗药物的效果，但目前有研究发现，对于接受化疗的癌症患者给予维生素C可能有不利的后果。Heaney等在体外实验中，将脱氢维生素C与淋巴瘤细胞和K562细胞孵育1h后，再用作用机制不同的多种化疗药物，如阿霉素、顺铂、长春新碱、甲氨蝶呤和伊马替尼的75％有效抑制浓度处理细胞48h，发现脱氢维生素C处理后，随着细胞内维生素C浓度的增加，细胞毒性作用逐渐降低。在裸鼠淋巴瘤细胞移植瘤实验中，单用阿霉素对移植瘤有明显抑瘤作用，而在阿霉素处理前2h给予脱氢维生素C的实验组的瘤体比单用阿霉素组瘤体大4倍。体内外实验均显示维生素C可以减弱化疗药的细胞毒性作用【Heaney ML,Gardner JR,Karasavvas N,Golde DW,Scheinberg DA,Smith EA,O'Connor OA.Vitamin Cantagonizes the cytotoxic effects of antineoplastic drugs.Cancer Res.2008Oct1；68(19):8031-8.】。
第三，需要更多的体内实验验证作用效果：目前研究大多停留在体外实验阶段，若要把天然活性物质的研究成果转化为临床应用，体内实验必不可少，需要利用荷瘤动物进一步观察其与化疗药物的协同作用【王惠丽，胡子有，苑召虎，吴炳义.槲皮素抗肿瘤机制的研究进展,热带医学杂志2013,13(1):126-130】。如有研究表明，在体外姜黄素与化疗药乌司他丁共同作用要比两者单独作用效果强，与奥沙利铂联合使用抗癌效果要比单独使用奥沙利铂效果更佳，但姜黄素的抗癌效果在体外实验结果要比体内效果更好，因为姜黄素在体内不能有效穿越肠道壁【王奕智，张宁.姜黄素抗肿瘤作用的研究进展,宝鸡文理学院学报(自然科学版)，2015,35(1)：41-47.】。
第四，部分天然抗肿瘤药物的安全性及溶解性尚存在应用方面的限制：研究结果表明，有些天然活性物质虽然具有抑制肿瘤细胞生长的作用，但其安全性及溶解性限制了其进一步的临床转化应用，或降低了其临床利用价值。如槲皮素虽然可以通过多条信号通路影响肿瘤细胞的增殖、转移、凋亡、代谢；可以增强其他抗癌药的敏感性，逆转肿瘤细胞耐药性，在今后的化疗过程中可以起到很好的辅助作用，但也不少研究者对槲皮素药用的安全性提出了质疑。此外，槲皮素难溶于水，吸收困难。二萜类生物碱成分----紫杉醇也难溶于水和多种药用溶媒；并且紫杉醇在表现出良好的抗肿瘤活性的同时，也存在着明显的毒副作用，主要体现为骨髓抑制，神经毒性和肌肉毒性，并且其毒性呈剂量依赖性；苦参碱虽然具有较强的抗肿瘤作用，但体内体外却表现出一定的免疫抑制作用【赵思伟，于淼，柏云娇，常铠麟，陈鹰翔，季宇彬，天然生物碱抗肿瘤研究，哈尔滨商业大学学报(自然科学版)，2012,28(5)：516-519.】。
第五，部分天然抗肿瘤药物具有副作用：虽然姜黄素抗肿瘤的作用广泛，但最近也有报道姜黄素的许多副作用，比如胃肠反应和接触性皮炎。大剂量服用姜黄素还可能导致肝胆中毒，对于高血压和高血糖且同时服用降压药和降糖药患者，不宜同时服用姜黄素【王奕智，张宁.姜黄素抗肿瘤作用的研究进展，宝鸡文理学院学报(自然科学版)，2015,35(1)：41-47.】。
发明内容
针对上述现有技术缺陷，本发明的目的在于提供一种γ-氨基丁酸作为增强化疗敏感性的活性成分的应用，更具体地，本发明的目的在于：
第一，提供一种可实现天然活性物质协助化疗、增强化疗敏感性的效果的GABA与化疗药物联用的技术方案；
第二，提供一种效果稳定的GABA与化疗药物联用的技术方案；
第三，提供一种动物活体实验效果良好的GABA与化疗药物联用的技术方案；
第四，提供一种安全性高、无副作用的GABA与化疗药物联用的技术方案。
为了实现上述目的，本发明利用细胞实验和动物实验，观察外源性GABA(即通过膳食补充。因为虽然GABA可由脑部的谷氨酸在专一性较强的谷氨酸脱羧酶作用下转化而成，但是随着年龄的增长和精神压力的加大，使GABA的积累变得异常困难)对结肠癌的作用效果，并与化疗药物联用，进一步在体内与体外观察外源性GABA对肿瘤化疗的协同作用，研究结果表明，GABA(2mg/g·BW)与化疗药物联用后显著增强了化疗药的作用效果，显示出其化疗增敏特性，拓展了GABA的生物学活性。此外，由于GABA原料市场在国内外均呈现了产能过剩的态势。这主要是由于下游相关产品市场较小，原料需量较低造成的，因此本发明为开发GABA下游产品提供了新思路。
更具体地，本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
第一方面，本发明提供一种γ-氨基丁酸作为增强化疗敏感性的活性成分的应用。
优选地，所述应用具体为：以γ-氨基丁酸为活性成分与化疗药物组合制备药物组合物，或以γ-氨基丁酸为活性成分制备能够与化疗药物联用的辅助药剂。
优选地，所述药物组合物、辅助药剂为胶囊、片剂或粉剂。
优选地，所述药物组合物或辅助药剂的给予形式为口服或注射。
第二方面，一种含有以γ-氨基丁酸作为增强化疗敏感性的活性成分的制品。
优选地，所述制品为化疗药物组合物，或者为化疗药物联用的辅助组合药剂。
优选地，所述化疗药物包括5氟尿嘧啶或奥沙利铂；需要说明的是本发明的化疗药物不限于上述两种，也可以为其他种类的化疗药物。
与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：
第一，可实现天然活性物质协助化疗、增强化疗敏感性的效果；
第二，本发明中GABA与化疗药物联用效果稳定且非常显著；
第三，本发明具备意想不到的有益效果：表1所示，在细胞实验中，GABA与化疗药联用可增强对细胞增殖的抑制作用，虽未呈现叠加效果，但在动物实验中对肿瘤的抑制作用却较细胞实验更加明显，表明GABA与化疗联用在体内的作用效果更好，为临床转化的实际应用提供了可参考的依据；
第四，本发明安全性高、无副作用：研究显示，人体每天摄入30～50mg纯天然GABA就能起到十分理想的保健作用，2009年9月27日，卫生部批准γ-氨基丁酸为新资源食品，规定其摄入量为≤500毫克/天(中华人民共和国卫生部公告，2009年第12号)，提示其具有较好的食用安全性。
第五，本发明克服了对GABA原有的认识范畴：目前关于GABA，大多数研究认为在动物体内，GABA仅存在于神经组织中，其中脑组织中的含量在0.1～0.6mg/g组织【江波.GABA(γ-氨基丁酸)—一种新型的功能食品因子[J].中国食品学报,2008,8(2):1-4】。免疫学研究表明，其浓度最高的区域为大脑中黑质【万选才,杨天祝,徐承焘.现代神经生物学[M].北京:北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社,1999.158-162.】。因此，目前关于GABA，研究较为深入的是其作为一种重要的抑制性神经递质，研究表明GABA介导神经系统内40％以上的抑制性神经传导。虽然已有少部分研究表明GABA具有提高人体免疫力，预防和抑制癌症，对脑癌、乳癌、肝癌等具有抑制作用，但研究多是针对内源性GABA的作用效果，且至目前为止，将GABA应用于结肠癌的体内及体外研究均较少，将外源性GABA进一步与化疗药物联用，利用体外细胞实验及体内动物实验观察其与化疗联用的协同效果的研究尚未见报道。即本发明突破了GABA用于神经相关领域的认知范畴。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1：GABA对SW480、HCT116细胞增殖的抑制作用；
其中，*P<0.05，**P<0.01与对照组相比；
图2：GABA与5-FU或OXA联用对细胞增殖的抑制作用；
其中，SW480cells：50μM GABA，1.0ug/mL 5-FU，0.5μg/mL OXA；HCT116cells：50μMGABA，1.5μg/mL 5-FU，0.5μg/mL OXA；****P<0.0001与对照组相比；
图3：GABA对SW480细胞裸鼠体内成瘤能力的影响；
其中，A：裸鼠处死后剥离的肿瘤外观形态；B：肿瘤的体积和大小；C：肿瘤组织中Ki67蛋白的表达及细胞凋亡情况；**P<0.01vs negative control group,$$P<0.01vs OXAgroup。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
1材料和方法
1.1料和试剂
结直肠癌细胞系，SW480，HCT116，购于中科院上海细胞库；GABA(≥99％，A2129)购于Sigma公司；MyCoy’s 5A、DMEM培养基购于上海源培生物科技有限公司；胎牛血清(FBS)购于Gibco公司；细胞增殖-毒性检测试剂盒(CCK-8)购于东仁化学科技(上海)有限公司；鼠抗人Ki67单克隆抗体工作液(上海长岛生物技术有限公司)；Tunnel试剂盒购于瑞士罗氏公司；多功能酶标仪(美国赛默飞世尔科技公司)；流式细胞仪(德国美天旎生物技术公司)；荧光显微镜(日本奥林巴斯公司)。
1.2实验方法
细胞培养SW480、HCT116细胞分别接种在含10％胎牛血清的DMEM培养基和MyCoy’s5A培养基中，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中常规培养，选取对数生长期的细胞进行后续实验。
1.2.1细胞增殖实验
实验首先将100μL SW480、HCT116细胞的单个细胞悬液分别接种于96孔板(1300个/孔)中培养24h后，分别用0、50、100、200和400μM GABA孵育细胞，孵育24、48及72h后收集细胞，每孔加入10μL CCK-8，置于培养箱中培养1h 20min，用酶标仪测定在450nm处的吸光度。每组设4复孔，实验重复3次，初步确定GABA的有效作用剂量范围。
1.2.2 GABA与化疗药物联用对结直肠癌细胞增殖的影响
为观察GABA与化疗药5-FU或OXA联用后对细胞增殖的作用效果，在前期实验的基础上，分别将实验分为6组，其中SW480细胞为阴性对照组、50μM GABA处理组、1.0μg/mL 5-FU处理组、0.5μg/mL OXA处理组、GABA与5-FU联用组、GABA与OXA联用组；HCT116细胞分为阴性对照组、50μM GABA处理组、1.5μg/mL 5-FU处理组、0.5μg/mL OXA处理组、GABA与5-FU联用组、GABA与OXA联用组。每组设6复孔，实验重复3次。
1.2.3 GABA与化疗药物联用对荷瘤小鼠肿瘤生长的影响
将15只BALB/c裸鼠(4周，20±2g)随机分为3组：对照组、OXA组、GABA和OXA联用组。首先，取对数生长期的SW480细胞，于裸鼠背部右侧皮下接种(4×106个/只)。之后给予药物干预，其中对照组荷瘤小鼠每日给予灭菌水，单独给药组给予OXA(剂量4mg/kg，4天给予一次)，联合用药组小鼠给予GABA(剂量2mg/g·BW，2天给予一次)和OXA(剂量4mg/kg，4天给予一次)。三组给药方式均为腹腔内注射。
每日观察小鼠的饮食、活动及肿瘤生长情况。游标卡尺测量瘤体的长径(A)和短径(B)，每四天测量一次，计算肿瘤的体积：V(mm3)＝A×B2π/6。测量7次后处死，完整剥离肿瘤，称取瘤重，并进行后续实验。
①免疫组化法检测肿瘤组织Ki67蛋白的表达
取裸鼠肿瘤组织蜡块连续切片，切片厚度4μm，脱蜡、水化，加3％过氧化氢溶液，室温下孵育10min，以阻断内源性过氧化物酶，PBS冲洗，用EDTA(pH＝8)高温高压修复抗原。滴加鼠抗人Ki67单克隆抗体工作液，37℃水浴箱内孵育1h，PBS冲洗，加EnVisionTM二抗，37℃水浴箱内孵育30min，PBS冲洗，加新配制的DAB显色液，显微镜下观察，阳性显色为棕黄色。自来水冲洗，苏木素复染，0.1％盐酸分化，自来水冲洗，PBS冲洗返蓝。梯度酒精脱水干燥，中性树脂封片。
②Tunel染色法检测肿瘤组织细胞凋亡情况
制备石蜡切片，脱蜡至水；用3％H2O2的甲醇液室温下封闭5min，PBS洗2次，10min/次；蛋白酶K处理，湿盒中37℃避光孵育30min；加Tunel反应液，湿盒中37℃避光孵育1h。切片用PBS漂洗3次，10min/次；阴性对照组Tunel反应液中不加TdT；加入含HRP的抗荧光素抗体，放入湿盒中，37℃避光孵育30min，用PBS漂洗3次，5min/次；DAB显色液，显色5-10min，PBS漂洗3次，5min/次；苏木素复染，流水冲洗，脱水，封片；选取高倍镜视野(400×)观察。
1.2.4统计学处理
所有统计资料均采用SPSS 16.0软件进行统计学分析。实验结果以平均值±标准差(mean±SD)表示，两组间的比较用独立样本t检验，多组之间的比较用单因素方差分析，以P<0.05(双侧检验)为有统计学差异。
2实验结果
2.1 GABA可有效抑制SW480、HCT116细胞增殖作用浓度的确定
如图1所示，CCK-8细胞增殖实验结果表明，跟阴性对照组相比，细胞处理72小时后，GABA可显著抑制SW480(图1A)、HCT116(图1B)细胞的增殖(P<0.01，P<0.05)，当GABA浓度为0～100μM时，随着GABA浓度增大，对细胞生长的抑制作用增强，100μM GABA对SW480、HCT116细胞增殖的抑制率分别为37.38±2.62％、15.54±1.33％，继续增加GABA浓度至200μM、400μM时，抑制率几乎不再增加，由此可见100μM GABA对SW480、HCT116细胞增殖的抑制作用最强，继续增加GABA浓度抑制作用不再增强。
2.2 GABA增强SW480、HCT116细胞对5-FU或OXA的敏感性
从图2结果可以看出，5-FU和OXA分别对SW480和HCT116细胞的生长具有极明显的抑制作用(P<0.0001)；且与SW480细胞相比，HCT116细胞对5-FU和OXA的敏感性更强。在这两种细胞中，GABA与5-FU(图2A、图2B)或OXA(图2C、图2D)的联用效果均优于单独用药。
对于SW480细胞，5-FU单用对细胞增殖的抑制率为70.12±2.05％，与GABA联用对细胞增殖的抑制率为72.14±1.17％；OXA单用对细胞增殖的抑制率为61.19±5.54％，与GABA联用对细胞增殖的抑制率为65.29±2.48％，GABA与5-FU、OXA联用后对细胞增殖的抑制率分别增加2.03±1.71％、4.10±2.48％。
对于HCT116细胞，5-FU单用对细胞增殖的抑制率为76.27±3.76％，与GABA联用对细胞增殖的抑制率为78.95±2.19％；OXA单用对细胞增殖的抑制率为66.35±5.22％，与GABA联用对细胞增殖的抑制率为73.63±1.54％，5-FU、OXA与GABA联用后对细胞增殖的抑制率分别增加2.68±2.19％、7.28±1.54％。
由此可以看出，GABA与5-FU和OXA联用对肿瘤细胞增殖发挥抑制协同作用对于HCT116细胞更为突出。
2.3 GABA对SW480细胞裸鼠体内成瘤的影响
从图3A中可以看出，GABA与OXA联用组、OXA单用组这两组裸鼠肿瘤的大小均明显小于阴性对照组(Ctrl)，而且GABA与OXA联用组肿瘤的大小明显小于OXA单用组。从图3B中可以看出，随着药物处理时间的延长，药物对肿瘤生长的抑制作用逐渐增强，尤其是联用组，药物注射16天以后，裸鼠肿瘤的生长速率明显减缓，抑制作用最强，而且联用组肿瘤的体重显著轻于OXA单用组(P<0.01)，表明跟OXA单用组相比，GABA与OXA联用对肿瘤细胞的增殖具有更强的抑制作用。进一步采用免疫组化方法对肿瘤组织中的Ki67蛋白进行检测。Ki67的表达与细胞增殖密切相关，其表达的高低反映细胞增殖的程度。Ki67蛋白表达于细胞核，以胞核呈现棕黄色颗粒为阳性表达，从图3C中可以看出，OXA单用组肿瘤组织中Ki67的表达低于阴性对照组，OXA抑制肿瘤细胞的增殖，OXA与GABA联用后，棕黄色细胞明显减少，表明联用组细胞的增殖能力跟OXA单用组相比显著降低。接着，采用Tunel检测法来观察肿瘤组织细胞凋亡的情况。Tunel法是用于原位检测细胞凋亡情况的一种基本方法。Tunel标记的凋亡细胞为深棕色，定位于细胞核。从图3C中可以看出，阴性对照组小鼠肿瘤组织几乎未见凋亡细胞，跟对照组相比，OXA组、GABA和OXA联用组的小鼠肿瘤组织出现大量的深棕色凋亡细胞，尤其GABA和OXA联用组，凋亡细胞明显多于OXA单用组。可见，OXA能够抑制移植瘤细胞的增殖并促进凋亡，与GABA联用后，OXA的这种作用明显增强，表明GABA与OXA联用后可以增强结直肠癌细胞对OXA的敏感性。
实施具体结果如下表1所示：
表1 GABA与化疗联用的作用效果
可见，GABA作为预防和治疗高尿酸血症的药物的主要活性成分，可在临床上长期使用，具有良好的应用前景。
综上所述，本发明可实现天然活性物质协助化疗、增强化疗敏感性的效果；本发明的GABA与化疗药物联用过程中效果稳定；本发明具备意想不到效果的有益效果：表1所示，在细胞实验中，GABA与化疗药联用可增强对细胞增殖的抑制作用，虽未呈现叠加效果，但在动物实验中对肿瘤的抑制作用却较细胞实验更加明显，表明GABA与化疗联用在体内的作用效果更好，为临床转化的实际应用提供了可参考的依据；本发明安全性高、无副作用：研究显示，人体每天摄入30～50mg纯天然GABA就能起到十分理想的保健作用，2009年9月27日，卫生部批准γ-氨基丁酸为新资源食品，规定其摄入量为≤500毫克/天，提示其具有较好的食用安全性。本发明克服了对GABA原有的认识范畴。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (4)
1.一种γ-氨基丁酸的应用，其特征是，所述应用具体为：以γ-氨基丁酸为活性成分与化疗药物组合用于制备治疗结直肠癌的药物组合物；所述化疗药物为奥沙利铂。
2.如权利要求1所述的应用，其特征是，所述药物组合物为胶囊、片剂或粉剂。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征是，所述药物组合物的给予形式为口服或注射。
4.一种含有γ-氨基丁酸和奥沙利铂的化疗药物组合物，其中γ-氨基丁酸作为增强化疗敏感性的活性成分。
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