CN102038678A - 二氢青蒿素在制备诱导肿瘤细胞自噬药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供二氢青蒿素在制备诱导肿瘤细胞自噬药物中的应用。所述二氢青蒿素的分子式为C15H24O5。该药物制剂含有制剂允许的药物赋形剂或载体。其制剂形式为固体制剂。本发明提供的药物制剂可以作为一种靶向线粒体自噬诱导剂能产生特异性抗肿瘤作用，可以为肿瘤治疗提供一类克服耐药、改善预后的有效的治疗药物。本发明以细胞自噬理论为背景，研究并阐明中药有效单体成分作用和机制，为发展中医药新的理论和药物作用新的靶点提供重要依据，是发展中医药理论新的研究方向。
Description
技术领域
本发明属药物用途，涉及二氢青蒿素在制备诱导肿瘤细胞自噬作用方面的药物用途。
背景技术
细胞自噬(autophagy)为有核生物在演化上重要且高度保守的机制，是一种依靠细胞溶酶体途径分解细胞内蛋白质或细胞器维持细胞内环境稳定的调控机制。在多种人类肿瘤中均存在自噬活性的改变，类似于细胞程序性死亡，自噬被认为是维持细胞内环境稳定和多细胞生物发展的重要机制，被称之II型细胞凋亡。在哺乳动物细胞中，自噬还有大量未知步骤，尤其是肿瘤细胞在低氧条件下如何启动自噬发生以及药物诱导自噬性细胞凋亡的作用靶点已成为国际上研究热点。
目前，对于细胞自噬是如何导致细胞死亡尚未定论。一般认为有三种可能：第一，过强的细胞自噬直接造成细胞的主要维生功能丧失，导致细胞死亡。这是因为当细胞自噬过度引发时，细胞内许多蛋白与胞器被分解，细胞可能无法维持恒定而崩解死亡。第二，细胞自噬会启动细胞凋亡而导致细胞经由细胞凋亡而死亡。在这种情形下，细胞会先启动细胞自噬反应并驱动细胞凋亡，造成细胞自噬性死亡。第三，细胞自噬的引发会导致细胞坏死而死亡。近来有研究显示，在活性氧分子所造成的细胞死亡模式中发现，细胞自噬反应将过氧化氢酶(catalase)分解而导致细胞坏死性死亡。综上所述，说明尽管细胞自噬是细胞用来抵抗不适当的环境寻求生存的反应，然而细胞诱发过度自噬将促成细胞死亡。尤其对于细胞凋亡缺陷的肿瘤细胞，诱导细胞自噬性死亡同样可以成功地损伤肿瘤细胞而达到良好的治疗效果。因此，细胞自噬所诱导的细胞死亡被认为是治疗肿瘤新的选择。
青蒿素(artemisinin)为我国学者首次从菊科植物黄花蒿(Artemisia annuaLinn)中提取的一种高效低毒抗疟药，其独特的抗疟作用机制举世瞩目。我国科研人员对青蒿素抗疟作用机制的研究认为，青蒿素类药物对于感染疟原虫红细胞内的各种膜系结构诸如质膜、内质网膜、食物泡膜及线粒体膜等有独特的亲和力，当给予感染疟原虫红细胞放射性标记的青蒿素衍生物时，发现药物累积于疟色素和食物泡膜及线粒体。其抗疟作用机制可能是血红素或Fe2+催化青蒿素形成自由基破坏食物胞膜及线粒体膜，导致疟原虫死亡。近年国内外学者研究发现，青蒿素类药物具有良好的体内外抗肿瘤活性，对于青蒿素类药物抗肿瘤作用比较公认的机制认为，与Fe2+的参与密切相关，利用青蒿素类药物所特有的过氧基团，肿瘤细胞内的Fe2+可以催化青蒿素类药物的过氧桥裂解，产生大量以青蒿素碳原子为中心的自由基和活性氧簇(ROS)攻击膜系结构。表明青蒿素类药物的抗疟活性与抗肿瘤活性在作用机制上基本一致，均与破坏细胞器上的膜结构有关，但其确切的分子机制并不清楚。二氢青蒿素(dihydroartemisinin，DHA)为青蒿素类药物在体内的主要活性代谢产物，所有青蒿素类药物均在体内代谢成二氢青蒿素而发挥作用。由于还原青蒿素不溶于水，对细胞器上的膜蛋白有较强的亲和力。本课题组研究表明，二氢青蒿素不仅能抑制实体瘤Lewis肺癌、人源性肺腺癌A549/耐顺铂A549生长和转移，还能有效抑制粒系白血病细胞K562、HL60，以及低氧培养的多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)细胞RPMI8226生长。
发明内容
本发明目的是提供二氢青蒿素在制备诱导肿瘤细胞自噬性凋亡药物中的应用。即作为一种靶向线粒体自噬诱导剂发挥特异的抗肿瘤作用，在制备抗肿瘤药物中的应用。所述二氢青蒿素的分子式为C15H24O5。
本发明所制备的药物为抗肿瘤化疗药物。含有制剂允许的药物赋形剂或载体。所述药物的制剂形式为固体制剂。给药方式为口服给药。
本发明具有以下优点：
(1)本发明以青蒿素类药物抗疟作用机制为依据，结合细胞自噬生物学特征，首次提出二氢青蒿素具有诱导肿瘤细胞自噬性凋亡的重要作用。细胞自噬性凋亡(II型细胞凋亡)有别于I型细胞凋亡，可以通过其它机制抑制肿瘤生长，尤其在无法驱动I型细胞凋亡的情况下，细胞自噬作用可以使肿瘤细胞抵抗代谢压力(如在缺氧及养分不足情况下)而降低细胞坏死所引发的炎症反应，通过降低肿瘤组织内的炎症反应可以减少局部血管新生与养分的供应，抑制肿瘤生长。因此，由二氢青蒿素靶向性诱导的肿瘤细胞自噬性凋亡可以抑制肿瘤血管新生，其抗肿瘤作用完全有别于细胞毒类化疗药物。这种独特的抗肿瘤作用发现，将会使青蒿素类药物在抗肿瘤治疗中得到重要应用。
(2)细胞自噬是一种依靠细胞溶酶体途径分解细胞内蛋白质或细胞器维持细胞内环境稳定的调控机制，可以降低基因不稳定性。二氢青蒿素能直接靶向性诱导肿瘤细胞自噬性凋亡可以为肿瘤治疗提供一类克服耐药、改善预后的有效的治疗药物。
(3)本发明以细胞自噬理论为背景，研究并阐明中药有效单体成分作用和机制，为发展中医药新的理论和药物作用新的靶点提供重要依据，是发展中医药理论新的研究方向。
附图说明
图1为二氢青蒿素(DHA)对肿瘤细胞线粒体膜电位破坏效应。
图2为DHA诱导肿瘤细胞自噬作用电镜观察。
图3为DHA诱导的肿瘤细胞单丹磺酰戊二胺(MDC)标记自噬体观察。
图4为DHA诱导激活的肿瘤细胞自噬相关蛋白表达。
图5为DHA诱导荷瘤SCID小鼠骨髓细胞自噬作用电镜观察。
图6为DHA诱导的荷瘤SCID小鼠血细胞吖啶橙(A0)标记自噬溶酶体观察。
具体实施方式
本发明结合具体实施例和附图作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于说明目的，而不用于限制本发明范围。就细胞自噬生物学特征而言，二氢青蒿素适用于所有快速生长处于缺氧状态的肿瘤细胞，如实体瘤(肺癌、肝癌、肠癌、乳腺癌等)以及血液肿瘤(多发性骨髓瘤、白血病等)的治疗。
实施例1：二氢青蒿素诱导多发性骨髓瘤细胞自噬的实验研究
实验材料：二氢青蒿素原料药由浙江华立南湖制药有限公司提供。人多发性骨髓瘤RPMI8226细胞株由浙江大学附属第一医院血液病研究所馈赠。DMSO，国药集团化学试剂工厂。小牛血清，杭州四季青生物工程有限公司。多聚赖氨酸，博士德生物工程有限公司。单丹磺酰戊二胺(MDC)，Fluka公司。荧光倒置显微镜，Leica-DMIL。透射电镜，Philips-TECNAI10。流式细胞仪(FACS Caliur)，Becton Dickinson。
实验方法：RPMI8226细胞培养在含10％小牛血清、100U/ml青霉素和100mg/L链霉素的PRMI 1640培养液中，置37℃、饱和湿度、5％CO2/95％空气(常氧)培养箱中培养，观察细胞的生长情况。待细胞长满，及时传代，继续培养。取对数生长期细胞进行实验。加药处理前，取对数生长期的细胞先在37℃、饱和湿度、5％CO2/3％O2/25％N2(低氧)培养箱中培养24小时，经台盼蓝染色分析，活细胞比率＞99％，用于以下实验。
1.流式细胞仪测定线粒体膜电位(ΔΨm)
细胞线粒体膜电位(ΔΨm)采用特异性荧光探针JC-1染色后上流式细胞仪检测。在低氧环境培养的RPMI 8226细胞，用不同浓度二氢青蒿素(0、1.706、3.412μg/ml)分别作用48小时，收集约2×106细胞，37℃预热的RPMI 1640培养液重悬，避光行JC-1(2mg/ml)染色，37℃水浴20min，上流式细胞仪测定ΔΨm。正常细胞将摄入JC-1，使线粒体膜产生去极化，在590nm处发出红色荧光，显示出高电位(highΔΨm)，而线粒体膜受损的细胞，不能摄入JC-1则表现为低电位(1owΔΨm)。
2.透射电镜观察细胞器膜结构
取对数期3×105·ml-1RPMI 8226细胞接种于瓶，低氧培养24h，给二氢青蒿素(3.412μg/ml)，并行设立自噬诱导剂雷帕霉素(Rapamycin，Rapa)及自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine，3-MA)，以0.1％DMSO做溶剂对照组，继续于低氧培养箱孵育24h。收取细胞，用0.2M PBS冲洗，加入2.5％戊二醛固定1小时。吸干戊二醛，使用0.1M PBS冲洗2次后，用1％锇酸后固定45分钟。0.1MPBS冲洗2次，2％醋酸铀水溶液染色30分钟。使用50％，70％，90％酒精依次脱水15分钟；100％酒精脱水20分钟；100％丙酮脱水40分钟。使用无水丙酮与包埋剂按1∶1体积混合液；纯包埋剂渗透组织1.5～2小时；纯包埋剂包埋，并置于烘箱内聚合，37摄氏度，24小时；45摄氏度，24小时；60摄氏度，48小时。最后修块并超薄切片。所得切片4％醋酸铀染色20分钟，枸橼酸铅染色5分钟。Philips-TECNAI 10透射电镜观察。
3.单丹磺酰戊二胺(MDC)染色法动态观察细胞自噬体特征
RPMI 8226细胞接种于经多聚赖氨酸预处理的盖玻片于六孔板中。低氧孵育24小时，分别给二氢青蒿素(13.65μg/ml)，并行设立自噬诱导剂雷帕霉素(Rapamycin，Rapa)及自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine，3-MA)，以0.1％DMSO做溶剂对照组，继续于低氧培养箱孵育6、12、24、48小时。取出爬片，PBS洗2遍，37℃与50μmol/ml单丹磺酰戊二胺共孵育60min，在4％多聚甲醛中固定15分钟，然后再用37度去离子水将甲醛冲干净。晾干，使用Leica-DMIL荧光显微镜观察。
4.Western blot方法分析细胞自噬相关蛋白
低氧孵育24小时的RPMI 8226细胞采用Western blot方法分析自噬相关蛋白。RPMI 8226细胞给二氢青蒿素(3.412μg/ml)，并行设立自噬诱导剂雷帕霉素(Rapamycin，Rapa)、自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine，3-MA)，及血管内皮生长因子抗体(Anti-VEGF)，给药后的细胞于低氧培养箱孵育24h后，离心收集，裂解细胞提取蛋白，用Bradford法测定蛋白浓度，在12％SDS-PAGE上进行电泳，每个泳道上总蛋白50μg。电泳后蛋白条带转移至PVDF膜上，膜用含5％脱脂奶粉的TPBS室温封闭1h，鼠抗人低氧诱导因子HIF-1α单克隆抗体(1∶500稀释)，兔抗人血管内皮生长因子VEGF多克隆抗体(1∶500稀释)，兔抗人自噬标志性蛋白LC3-II单克隆抗体(1∶500稀释)，兔抗人自噬相关基因蛋白Beclin-1多克隆抗体(1∶500稀释)，4℃放置过夜，经TPBS洗膜，辣根过氧化物酶标记的二抗室温作用1h(1∶5000稀释)，TPBS洗膜，采用ECL法对目标条带进行检测。采用同一张膜通过抗体的洗脱，重新对β-actin的蛋白条带进行检测，作为内参。
实验结果：
1.对肿瘤细胞线粒体膜电位破坏效应
经特异性荧光探针JC-1染色、流式细胞仪检测结果参见图1，与溶剂对照组相比，1.706、3.412μg/ml的二氢青蒿素作用48小时后，JC-1染色阳性RPMI8226细胞的数量显著减少，而线粒体膜低电位细胞数量显著增加，表明药物作用后ΔΨm出现显著的坍塌。图1中：ΔΨm线粒体膜电位，JC-1特异性荧光探针
2.诱导肿瘤细胞自噬作用
通过透射电镜观察RPMI 8226细胞器膜结构，发现经二氢青蒿素处理24小时后的RPMI 8226细胞内出现大量的自噬体积聚现象(图2b)，自噬体聚集核边缘挤压细胞质陷入细胞核的倾向，自噬泡内大多含有线粒体等细胞器，与并行设立的自噬诱导剂雷帕霉素(Rapamycin，Rapa)处理的细胞(图2c)相比较，可见自噬泡中的内含物有明显不同。图2中：a.溶剂对照，b.3.412μg/mlDHA，c.10μg/ml Rapa，d.600μg/ml 3-MA。
3.诱导肿瘤细胞自噬作用动态观察
单丹磺酰戊二胺(MDC)是一种特异性自噬标记物，它可被细胞吸收并选择性地聚集于自噬泡中。用荧光显微镜可观察到染上MDC荧光的自噬泡呈点状结构，因此可根据细胞内荧光颗粒的数量变化来推断自噬的活化。经定性观察分析，在给药6小时(图3A)和12小时(图3B)，二氢青蒿素诱导细胞自噬作用与自噬诱导剂雷帕霉素基本相近，细胞内的点状荧光颗粒与溶剂对照组相比明显增多。在给药24小时(图3C)，雷帕霉素组细胞出现染色质固缩、边集于核膜内呈新月型、环型等趋向调亡的特征，二氢青蒿素组的细胞仍处于自噬状态。在给药48小时(图3D)，二氢青蒿素组的细胞出现趋向调亡的特征。
图3A为药物处理RPMI 8226细胞6小时：a为溶剂对照组，b为13.65μg/mlDHA，c为10μg/ml Rapa，d为600μg/ml 3-MA；
图3B为药物处理RPMI 8226细胞12小时：给药量同图3A；
图3C为药物处理RPMI 8226细胞24小时：给药量同图3A；
图3D为药物处理RPMI 8226细胞48小时：给药量同图3A。
4.诱导激活肿瘤细胞自噬相关蛋白表达
参见图4，用western blot法表明，经二氢青蒿素处理RPMI 8226细胞后使全细胞内自噬标志性蛋白LC3-II显著增加，同时对HIF-1α及VEGF明显下调。蛋白条带比较显示：二氢青蒿素对自噬蛋白作用与雷帕霉素相似，自噬蛋白能被3-甲基腺嘌呤抑制，也能被VEGF抗体(Anti-VEGF)抑制；二氢青蒿素对HIF-1α及VEGF抑制作用最明显，而对白噬相关的基因蛋白Beclin-1则基本无明显影响。
图4中：+表示低氧环境Hypoxia，a为3.412μg/ml DHA，b为10μg/ml Rapa，c为600μg/ml 3-MA，d为20ng/ml Anti-VEGF；I～V为自噬相关蛋白：I为低氧诱导因子HIF-1α，II为血管内皮生长因子VEGF，III为自噬相关基因蛋白clin-1，IV-I为自噬标志性蛋白LC3-I，IV-II为自噬标志性蛋白LC3-II，V为Western Blot内参β-actin抗体。
实施例2：二氢青蒿素对SCID小鼠移植多发性骨髓瘤细胞模型动物实验治疗
实验材料：二氢青蒿素原料由浙江华立南湖制药有限公司提供，临用前配制成0.5％CMC-Na混悬液。人多发性骨髓瘤RPMI8226细胞株由浙江大学附属第一医院血液病研究所馈赠。雌性SCID小鼠，5～6周龄，体重18～22g，由中科院上海实验动物中心提供。荧光倒置显微镜，Leica-DMIL。透射电镜，Philips-TECNAI10。
实验方法：
1.SCI D小鼠实验性治疗
SCI D小鼠，雌性，5-6周龄，18-22g，饲养于SPF级实验室中。取对数期细胞RPMI 8226，用生理盐水稀释成2×108ml-1细胞悬液，每鼠尾静脉注射0.2ml。再将小鼠随机分两组：模型组，二氢青蒿素组(50mg/kg)，每组10只。小鼠接种三日后开始给药，模型组隔日灌胃生理盐水；二氢青蒿素治疗组隔日灌胃给药。连续给药一个月后每组取两只小鼠检测骨髓细胞自噬体，剩余8只小鼠每个月尾静脉采血检测血液含自噬溶酶体细胞，连续三个疗程，同时记录生存期。第三疗程结束后未死的处死，记为＞90天。
2.吖啶橙(Acridine Orange，A0)染色检测SCID小鼠血液含自噬溶酶体细胞
给药前及每隔一个月所有SCID小鼠尾静脉取血涂片，用95％酒精固定，加入0.01％的吖啶橙染色，pH4.8磷酸盐缓冲液清洗，荧光显微观察，每张血片在200倍镜下随机取十个视野，记录被吖啶橙染色为橙红色的含自噬溶酶体细胞数。
实验结果：
1.荷瘤SCID小鼠骨髓细胞自噬体观察
SCID小鼠每只尾静脉接种处于对数生长期的RPMI8226细胞，细胞悬液浓度为107.ml-1，每鼠接种量为0.2ml，接种后三日开始隔日灌胃给药二氢青蒿素(50mg/kg)，连续一个月。断头处死，取股骨骨髓采用透射电镜观察到二氢青蒿素治疗组的骨髓细胞同样出现大量自噬体(图5b)。直接表明，二氢青蒿素诱导荷多发性骨髓瘤SCID小鼠骨髓细胞自噬。图5中：a为溶剂对照组，b为50mg/kg二氢青蒿素组。
2.荷瘤SCID小鼠血细胞自噬溶酶体观察
细胞自噬是一种依靠细胞溶酶体途径分解细胞内蛋白质或细胞器维持细胞内环境稳定的调控机制。在细胞自噬过程中，自噬泡运输至溶酶体内与溶酶体融合形成自噬溶酶体，最终经多种蛋白酶作用使自噬泡内容物降解。吖啶橙是一种荧光染料可作为非极性反胶态分子团的分子探针，在自噬溶酶体内酸性磷酸酶活性增强下显著着色，使被标记的溶酶体发出强橙色荧光，是细胞自噬反应的一种间接检测法。图6显示，荷瘤SCID小鼠溶剂对照组(图a0)与二氢青蒿素治疗组(图b0)在给药前含自噬溶酶体的血细胞数量基本一致，经二氢青蒿素治疗后的荷瘤SCID小鼠含自噬溶酶体的血细胞数量在给药后一个月(图b1)、二个月(图b2)、三个月(图b3)均比溶剂对照组明显增多。间接表明，二氢青蒿素诱导荷多发性骨髓瘤SCID小鼠血细胞自噬。
图6中：
a0溶剂对照组给药前 b050mg/kg二氢青蒿素组给药前
a1溶剂对照组给药一个月 b150mg/kg二氢青蒿素组给药一个月
a2溶剂对照组给药二个月 b250mg/kg氢青蒿素组给药二个月
a3溶剂对照组给药三个月 b350mg/kg二氢青蒿素组给药三个月
3.SCI D小鼠生存期限检测
SCID小鼠在移植多发性骨髓瘤细胞后一个月左右开始出现体重下降、竖毛、弓背症状、瘫痪等体征。与溶剂对照组相比较，二氢青蒿素50mg/kg治疗组小鼠表现的症状明显减轻，生存期明显延长。两组小鼠的生存期见表1。
表1二氢青蒿素对荷多发性骨髓瘤SCID小鼠生存期影响
本发明涉及的细胞自噬检测方法均依据“Guidelines for the use andinterpretation of assays for monitoring autophagy in higher eukaryotes”Autophagy2008，4(2)：151-175)，是目前最权威的关于高等生物细胞白噬的检测方法。此外应理解，本发明是结合最佳实施例进行描述的，然而在阅读了本发明的上述内容后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (4)
1.二氢青蒿素在制备诱导肿瘤细胞自噬药物中的应用，所述二氢青蒿素的分子式为C15H24O5。
2.根据权利要求1所述的二氢青蒿素在制备诱导肿瘤细胞自噬药物中的应用，其特征是：二氢青蒿素作为一种靶向线粒体自噬诱导剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的二氢青蒿素在制备诱导肿瘤细胞自噬药物中的应用，其特征是：所制备的药物含有制剂允许的药物赋形剂或载体。
4.根据权利要求1所述的二氢青蒿素在制备诱导肿瘤细胞自噬药物中的应用，其特征是：所述药物的制剂形式为固体制剂，给药方式为口服给药。
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| CN103202837A (zh) * | 2012-01-16 | 2013-07-17 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 青蒿素衍生物及其药用盐用于治疗制备白血病的药物 |
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-
2010
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 《2008年成渝药学学术年会论文集》 20081231 温悦 等 二氢青蒿素脂质体的制备 1-4 , 2 * |
| 《Anti-cancer drugs》 20061231 Xiu-hua Wu 等 Dihydroartemisinin inhibits angiogenesis induced by multiple myeloma RPM18226 cells under hypoxic conditions via downregulation of vascular endothelial growth factor expression and susppression of vascular endothelial growth factor secretion 摘要 1 第17卷, 第7期 * |
| 《武警医学院学报》 20100131 姚丽 等 青蒿琥酯和二氢青蒿素抑癌作用机理研究 1-4 第19卷, 第1期 2 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103202835A (zh) * | 2012-01-16 | 2013-07-17 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 青蒿素衍生物及其药用盐用于制备治疗急性白血病的药物 |
| CN103202837A (zh) * | 2012-01-16 | 2013-07-17 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 青蒿素衍生物及其药用盐用于治疗制备白血病的药物 |
| CN103202835B (zh) * | 2012-01-16 | 2015-05-13 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 青蒿素衍生物及其药用盐用于制备治疗急性白血病的药物 |
| CN103202837B (zh) * | 2012-01-16 | 2015-05-13 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 青蒿素衍生物及其药用盐用于治疗制备白血病的药物 |
| CN104739824A (zh) * | 2013-12-30 | 2015-07-01 | 昆山达人生物医药有限公司 | 双氢青蒿素在制备抑制肿瘤生长药物中的应用 |
| CN107485609A (zh) * | 2017-08-30 | 2017-12-19 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 双氢青蒿素在制备抑制肿瘤药物中的应用 |
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