WO2012122865A2 - (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

(e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutically acceptable salt of a 6-aminoquinazoline or a 3-cyanoquinoline derivative, a process for the preparation thereof and its use in medicine, in particular (E)-N-[4-[[ 3-Chloro-4-(2-pyridylmethoxy)phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl]-3-[(2R)-l-methyl
  • signal transduction transmits various extracellular signals to the interior of cells, allowing cells to respond to biological processes such as proliferation, differentiation, and apoptosis. Most of the signal transduction is achieved by the reversible phosphorylation process of proteins involving specific protein kinases and phosphatases.
  • PKs Protein kinases
  • PTKs protein tyrosine kinases
  • serine-threonine kinases proteins kinases
  • STKs PTKs phosphorylate tyrosine residues on proteins
  • STKs phosphorylate serine and threonine residues.
  • Tyrosine kinases can be further divided into receptor tyrosine kinases (RTKs) and non-receptors.
  • RTKs receptor tyrosine kinases
  • Non-receptor tyrosine kinase Currently, 90 tyrosine kinase-encoding genes have been identified in human genes, of which about 60 are receptor-type and about 30 are non-receptor-type.
  • the RTKs family can be divided into many subfamilies: such as (1) the epidermal growth factor receptor family, members include
  • insulin receptor family including insulin receptor IR, insulin-like growth factor I receptor (IGF-IR) and insulin receptor-associated receptor (IRR)
  • Type 111 family such as platelet-derived growth factor receptor PDGFR, stem cell factor SCF (c-Kit), fms-related tyrosine kinase 3 (Flt3) receptor and colony stimulating factor 1 receptor (CSF- 1R) and so on.
  • hepatocyte growth factor receptor c-Met vascular endothelial growth factor receptor VEGFR, etc. are also members of the RTKs family. They play a key role in regulating cell cycle and differentiation of apoptosis, and are also key signal transduction pathways in signaling pathways that induce cytokine production such as growth factors, see Schlessinger and Ullrich, Neuron 1992, 9, 383.
  • the EGFR (ErbB, HER) subfamily plays a very important role in many processes regulating cell proliferation and survival.
  • the family receptor consists of three parts: an extracellular ligand binding region, a transmembrane region, and an intracellular catalytic region. Its tyrosine kinase activity is activated by ligand-mediated inter-receptor homotypic or heterodimerization. Dimerization phosphorylates tyrosine residues in the catalytic region of the receptor and acts as a binding molecule for subsequent signals.
  • MAP kinase mitogen-activated protein kinase
  • PIP-3 kinase phosphatidylinositol kinase
  • a compound having an activity of inhibiting tumor cell proliferation can be synthesized, and it is desired to effectively treat and ameliorate mediated by RTKs or STKs and angiogenesis under abnormal conditions by inhibiting one or more of RTKs or STKs.
  • the present invention discloses a series of (E)-N-[4-[[3-chloro-4-(2-pyridylmethoxy)phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxy-6
  • a pharmaceutically acceptable salt form of -quinolinyl]-3-[(2R)-l-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enamide is a more potent protein kinase inhibitor.
  • the invention relates to pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I), and to methods of preparing the salts.
  • the dimaleate salt of the compound of formula (I) has advantages over other salts and the compound of formula (I) in terms of solubility, bioavailability and pharmacokinetics.
  • n 1, 2 or 3;
  • the first aspect of the invention relates to (E)-N-[4-[[3-chloro-4-(2-pyridylmethoxy)phenyl]amino]-3-cyano- represented by formula (I)- a pharmaceutically acceptable salt of 7-ethoxy-6-quinolinyl]-3-[(2R)-l-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enamide, wherein the salt is Ordinary salts or organic salts conventional in the art.
  • the inorganic salt is selected from the group consisting of a hydrochloride, a hydrobromide, a sulfate, a nitrate or a phosphate, preferably a hydrochloride, more preferably a dihydrochloride.
  • the organic salt is selected from the group consisting of p-toluenesulfonate, methanesulfonate, maleate, tartrate, succinate, acetate, trifluoroacetate, fumarate, citrate, Citrate, besylate, benzate
  • its dimaleate salt has advantages over other salts and the compound of formula (I) in terms of solubility and bioavailability and pharmacokinetics.
  • the second aspect of the invention relates to (E)-N-[4-[[3-chloro-4-(2-pyridylmethoxy)phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxy-6 a process for the preparation of a pharmaceutically acceptable salt of -quinolinyl]-3-[(2R)-l-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enamide, which can be prepared according to the practice in the art Prepared by salt formation.
  • the method comprises (E)-N-[4-[[3-chloro-4-(2-pyridylmethoxy)phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxy a step of forming a salt of a -6-quinolinyl]-3-[(2R)-l-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enamide with a corresponding acid, wherein the acid is selected from the group consisting of Phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, maleic acid, tartaric acid, succinic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, citric acid, citric acid, benzenesulfonic acid An inorganic or organic acid of benzoic acid, naphthalenesulfonic acid, lactic acid or L-malic acid.
  • Typical salts of the invention include, but are not limited to:
  • a third aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of (E)-N-[4-[[3-chloro-4-(2-pyridylmethoxy)phenyl]amino]- a pharmaceutically acceptable salt of 3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl]-3-[(2R)-l-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enamide Medicinal carrier.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the composition, which process comprises (E)-N-[4-[[3-chloro-4-(2-pyridylmethoxy)phenyl]amino]-3- Medicinal salt of cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl]-3-[(2R)-l-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enamide compound and pharmaceutically acceptable
  • the carrier or diluent is combined.
  • a fourth aspect of the invention relates to (E)-N-[4-[[3-chloro-4-(2-pyridylmethoxy)phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxy-
  • a pharmaceutically acceptable salt of 6-quinolinyl]-3-[(2R)-l-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enamide or a pharmaceutical composition thereof for the preparation of a therapeutic protein kinase Use in a medicament for a disease, wherein the protein kinase is selected from the group consisting of an EGFR receptor tyrosine kinase or a HER-2 receptor tyrosine kinase.
  • a fifth aspect of the invention relates to a method of treating a protein kinase-related disease, the method comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of (E)-N-[4-[[3-chloro-4-(2) -pyridylmethoxy)phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl]-3-[(2R)-l-methylpyrrolidin-2-yl]-propyl
  • E E-N-[4-[[3-chloro-4-(2) -pyridylmethoxy)phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl]-3-[(2R)-l-methylpyrrolidin-2-yl]-propyl
  • a sixth aspect of the invention relates to (E)-N-[4-[[3-chloro-4-(2-pyridylmethoxy)phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxy-
  • a pharmaceutically acceptable salt of 6-quinolinyl]-3-[(2R)-l-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enamide or a pharmaceutical composition thereof for the preparation of a protein kinase inhibitor Use of the protein kinase selected from EGFR or HER-2.
  • a seventh aspect of the invention relates to (E)-N-[4-[[3-chloro-4-(2-pyridylmethoxy)phenyl]amino]-3-cyano a pharmaceutically acceptable salt of -7-ethoxy-6-quinolinyl]-3-[(2R)-l-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enamide or a pharmaceutical composition thereof
  • An eighth aspect of the invention relates to a method for modulating catalytic activity of a protein kinase, which comprises the protein kinase and (E)-N-[4-[[3-chloro-4-(2-pyridylmethoxy) Phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl]-3-[(2R)-l-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enamide
  • the pharmaceutically acceptable salt is contacted, and the protein kinase is selected from the group consisting of an EGFR receptor tyrosine kinase or a HER-2 receptor tyrosine kinase.
  • the structure of the example compounds was determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS).
  • NMR shift ( ⁇ ) is given in parts per million (ppm).
  • ppm nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • ⁇ is given in parts per million (ppm).
  • NMR was measured with Bruker AVANCE-400 NMR instrument, measurement solvent deuterated dimethylsulfoxide W-DMSO), internal standard tetramethylsilane (TMS), chemical shifts are 10- 6 (ppm) as a unit Given.
  • the MS was assayed using a FINNIGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • ESI FINNIGAN LCQAd
  • the HPLC was measured using an Agilent 1200 DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 x 4.6 mm column) and a Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 x 4.6 mm column).
  • the starting materials of the present invention are known and commercially available from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, etc., or may be synthesized or synthesized according to methods known in the art. .
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature.
  • the optimum temperature for the reaction at room temperature is from 20 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the systems used for the reaction were: dichloromethane and methanol systems, n-hexane and ethyl acetate systems, petroleum ether and ethyl acetate systems, The volume ratio of acetone to solvent is adjusted depending on the polarity of the compound.
  • the system of the eluent for column chromatography includes: A: dichloromethane, methanol and acetone systems, B: n-hexane and ethyl acetate systems, the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and may be added less The amount of ammonia water and acetic acid are adjusted.
  • A dichloromethane, methanol and acetone systems
  • B n-hexane and ethyl acetate systems
  • the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and may be added less
  • the amount of ammonia water and acetic acid are adjusted.
  • the hydrazine, ⁇ '-carbonyldiimidazole (487 mg, 3 mmol) was dissolved in 4 mL of tetrahydrofuran, the oil bath was heated to 40 ° C, and 4 mL of diethyl phosphate phosphate (588 mg, 3 was added dropwise to the reaction solution. A solution of mmol) in tetrahydrofuran was allowed to react for 30 minutes.
  • the activity of the test compound IC 5 can be used. The value is expressed.
  • the general protocol for such an experiment is as follows: First, human tumor cells with high expression of EGFR are selected, seeded in 96-well culture plates at a suitable cell concentration (exp 5000 cells/mL medium), and then cultured in a carbon dioxide incubator. When they grow to 85% confluence, the medium is changed to a medium containing a series of concentration (usually 6 to 7 concentrations) of the test compound solution, and the plate is returned to the incubator for 72 hours. After 72 hours, the test compound was tested for its ability to inhibit cell proliferation using the sulforhodamine B (SRB) method. IC 5 . The value can be calculated from the inhibition values of the test compound for the cells at a range of different concentrations.
  • the biochemical activity of the compound of the present invention was measured by the above test, and the IC 5 was measured. The values are shown in the table below.
  • the methods described below were used to determine the inhibition of EGFR kinase activity by the compounds of the invention.
  • the semi-inhibitory concentration of the compound IC 5 (The concentration of the compound measured when the enzyme activity is inhibited to 50%) is determined by mixing a specific substrate with a fixed enzyme and different concentrations of the test compound.
  • the EGFR kinase used in this experiment is a human recombinant protein containing 60 mM HEPES (pH 7.5), 5 mM MgCl 2 , 5 mM MnCl 2 , 3 ⁇ Na 3 V0 4 , 1. 1.25 M DTT (lOOOO) and 20 ⁇ .
  • the protein kinase activity was quantified using a time-resolved fluorescence method in a buffer solution of ATP in combination with a polypeptide substrate and various concentrations of the test compound (25 C, 45 min). Activity of the compounds of the invention
  • the biochemical activity of the compound of the present invention was measured by the above test, and the IC 5 was measured. The values are shown in the table below ;
  • the following in vitro cell assay may determine the height of tumor cells expressing HER-2 anti-angiogenic activity of the test compound inhibiting proliferation and its activity is available IC 5.
  • the value is expressed.
  • the general protocol for such an assay is as follows: First select human tumor cells that highly express HER-2, inoculate them in 96-well culture plates at the appropriate cell concentration, and then culture the cells in a carbon dioxide incubator as they grow to 60%. Confluence, the medium is changed to a medium containing a series of concentration (usually 6 to 7 concentrations) of the test compound solution, and the plate is returned to the incubator for 96 hours. After 96 hours, the test compound can be tested for its ability to inhibit cell proliferation using the sulforhodamine B (SRB) method. IC 5 . The value can be calculated from the inhibition values of the test compound for the cells at a range of different concentrations.
  • the biochemical activity of the compound of the present invention was measured by the above test, and the IC 5 was measured. The values are shown in the table below.
  • the methods described below were used to determine the inhibition of Her-2 kinase activity by the compounds of the invention.
  • the semi-inhibitory concentration of the compound, IC 5 o (the concentration of the compound measured when the enzymatic activity is inhibited to 50%), is determined by mixing a specific substrate with a fixed enzyme and different concentrations of the test compound.
  • the Her-2 kinase used in this experiment is a human recombinant protein containing 60 mM HEPES (pH 7.5), 5 mM MgCl 2 , 5 mM MnCl 2 , 3 ⁇ Na 3 V0 4 , 1. 1.25 M DTT (lOOOOx).
  • the protein kinase activity was quantified using a time-resolved fluorescence method in a buffer solution of 20 ⁇ M ATP with a polypeptide substrate and various concentrations of the test compound (25 ° C, 45 min). Activity of the compounds of the invention
  • the biochemical activity of the compound of the present invention was measured by the above test, and the IC 5 was measured. The values are shown in the table below.
  • Rats were used as test animals, and LC/MS/MS method was used to determine the time after intravenous administration of the compound of formula (I) and its different salts and tail vein injection of the compound of formula (I) maleate. The concentration of the drug in the plasma.
  • the pharmacokinetic behavior of the compounds of the present invention in rats was evaluated, their pharmacokinetic characteristics were evaluated, and their oral bioavailability was examined.
  • Example compound lf example compounds 1, 2, 4, 5, 6, 7 and 9
  • Intravenous group weigh the appropriate amount of the drug, add DMSO to dissolve, add physiological saline to the final volume, so that the sample concentration is 2.5 mg / mL;
  • Oral administration group Weigh the appropriate amount of the drug, add 0.5% sodium carboxymethylcellulose to grind until the sample is evenly suspended, and the sample concentration is 2.5 mg/mL.
  • the compound of the example lf was administered by intragastric administration or tail vein injection, and the example compounds 1, 2, 4, 5, 6, 7 and 9 were administered at a dose of 25 mg/kg (base portion). The dose is 10 m! Jkg.
  • Intravenous administration group was placed in heparinized test tubes before and 2 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 24.0, 36.0 hours after administration.
  • the plasma was separated by centrifugation at 3500 rpm for 10 minutes and stored at -20 °C.
  • the rats in the gavage administration group were subjected to blood collection before administration and 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 24.0, 36.0 hours after administration, and the sample treatment method was the same as the intravenous administration group. Eat 2 hours after administration.
  • the maleate salt of the compound of formula (I) has a significant improvement in pharmacokinetic properties and bioavailability compared with the free base and other salts, especially the dimaleate has obvious pharmacokinetic advantages.

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Description

(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉 基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药 上的应用 技术领域
本发明涉及 6-氨基喹唑啉或 3-氰基喹啉类衍生物的可药用的盐、 其制备方法 及其在医药上的应用，特别是 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺的可药用盐及其制备 方法， 以及作为治疗剂特别是作为蛋白激酶抑制剂的用途。 背景技术
信号传导作为细胞的一种基础调节机制， 将胞外的各种信号传递到细胞内部， 使细胞做出相应的生物应答， 实现诸如增殖、 分化、 凋亡等过程。 大多数的信号 传导是利用蛋白质可逆的磷酸化过程实现的， 其中涉及到特定蛋白激酶和磷酸酶。
蛋白激酶 (PKs)可以分成两类： 蛋白酪氨酸激酶 (PTKs)和丝氨酸一苏氨酸激酶
(STKs PTKs可使蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化， STKs可以磷酸化丝氨酸、 苏 氨酸残基。 酪氨酸激酶又可以分为受体型 （receptor tyrosine kinase, RTKs) 和非受 体型 （non-receptor tyrosine kinase)。 目前， 在人类基因中已有 90种酪氨酸激酶编 码基因被识别， 其中约 60种是受体型， 约 30种是非受体型。
RTKs 家族可划分为许多亚族： 诸如 （1)表皮生长因子受体家族， 成员包括
EGFR, HER-2, HER-3 , HER-4; (2)胰岛素受体家族， 包括胰岛素受体 IR、 胰岛 素样生长因子 I受体 (IGF-IR)和胰岛素受体相关性受体 (IRR) ; (3)111型家族，如血 小板衍生生长因子受体 PDGFR, 干细胞因子 SCF(c-Kit) , fms-相关酪氨酸激酶 3 (Flt3) 受体和集落刺激因子 1受体 (CSF-1R)等等。 此外， 如肝细胞生长因子受体 c-Met, 血管内皮生长因子受体 VEGFR等也属于 RTKs家族成员。 它们在调节细 胞周期和分化凋亡方面均起着关键作用， 也是诱导生长因子等细胞因子生成的信 号通路上的关键信号传递者， 参见 Schlessinger and Ullrich, Neuron 1992, 9, 383。
EGFR(ErbB , HER)亚族在调控细胞增殖和存活的诸多过程中都扮演着非常重 要的角色。 结构上， 该家族受体由胞外的配体结合区域、 跨膜区域及胞内催化区 域三部分组成。其酪氨酸激酶活性通过配体介导的受体间同型或异型二聚化过程 被激活， 二聚化使受体催化区内的酪氨酸残基磷酸化， 并作为后续信号分子的结 合位点， 从而激活下一级信号级联， 诸如丝裂原激活蛋白激酶 (MAP激酶)和磷脂 酰肌醇激酶 (PIP-3激酶)， 这些信号级联的激活能够调节细胞周期和细胞调亡。在 大部分人类实体肿瘤中， 如乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、 胃肠癌、食管癌、 卵巢癌、 胰腺癌等， 都有 EGFR、 HER-2发生突变异常活化或过度表达的情况， 从而使其与肿瘤发生发展的关联性得到了进一步确认。 人们期待着能够合成具有抑制肿瘤细胞增殖活性的化合物， 希望能够通过抑 制 RTKs或者 STKs 中的一种或者多种， 从而有效地治疗和改善非正常条件下由 RTKs或者 STKs以及血管生成作用介导的细胞非正常增殖造成的生理紊乱。
本发明公开了一系列 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7- 乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)- l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺的可药用的盐形式， 是更 有效的蛋白激酶抑制剂。
本申请人发现 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)- l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺的游离碱在常规溶剂中溶解性 差， 不利于被制备成药用剂型， 并且降低了化合物的体内生物利用度， 因此迫切 需要解决化合物溶解性差， 药代吸收差的问题， 以适合于常规制剂工艺。 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]氨基 ]-3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉 基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺的可药用盐形式相对于其游离碱溶解 度明显增加， 药代动力学特征明显改善， 且合成工艺简便。
本发明的目的是提供式（ I )化合物的可药用的盐形式， 从而改善其物理化学性 质和药代学特征。 发明内容
本发明涉及式（I )化合物的可药用的盐， 以及制备该盐的方法。优选地， 式（I ) 化合物的二马来酸盐相对其它盐和式（ I )化合物本身在溶解度以及生物利用度和 药代动力学方面的优势
Figure imgf000004_0001
其巾：
n为 1， 2或 3 ;
M为酸分子。 本发明第一方面涉及式（ I ) 所示的 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨 基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)- l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺的可药用的 盐， 其中所述的盐为本领域常规的无机盐或者有机盐， 进一步的， 所述的无机盐 选自盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐或磷酸盐， 优选盐酸盐， 更优选为二盐 酸盐； 所述的有机盐选自对甲苯磺酸盐、 甲磺酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 琥珀 酸盐、 醋酸盐、 三氟醋酸盐、 富马酸盐、 柠檬酸盐、 枸橼酸盐、 苯磺酸盐、 苯甲 酸盐、 萘磺酸盐、 乳酸盐或 L-苹果酸盐， 优选 L-苹果酸盐、 甲磺酸、 琥珀酸、 对 甲苯磺酸盐或马来酸盐， 最优选马来酸盐。 尤其是其二马来酸盐， 其相对于其它 盐和式（ I )化合物本身在溶解度以及生物利用度和药代动力学方面更具优势。
本发明第二方面涉及 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7- 乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺的可药用的盐的制备方 法， 该化合物的制备可根据本领域常规的成盐方法制备。 具体而言， 所述方法包 括将 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]氨基 ]-3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉 基] -3-[(2R)- l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺与相应的酸成盐的步骤， 其中所述的酸 为选自磷酸、 盐酸、 硫酸、 硝酸、 氢溴酸、 对甲苯磺酸、 甲磺酸、 马来酸、 酒石 酸、 琥珀酸、 醋酸、 三氟醋酸、 富马酸、 柠檬酸、 枸橼酸、 苯磺酸、 苯甲酸、 萘 磺酸、 乳酸或 L-苹果酸的无机酸或有机酸。
本发明的典型盐包括， 但不限于:
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺甲磺酸盐
V" N^^YCN
1 。 9
J ■ 2 -S-OH
z 〇
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺二甲磺酸盐
1 。 9
1 ■ 3 —S-OH
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3- -l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺三甲磺酸盐
Figure imgf000006_0002
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺对甲苯磺酸 盐 πττ.
Figure imgf000007_0001
本发明第三方面涉及一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺的可药用的盐以及可药用的载体。本发明还涉及该组合物的制备 方法， 所述方法包括将 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙 氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺化合物药用的盐与可药用 的载体或稀释剂相结合。
本发明的第四方面涉及 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺的可药用的盐或其药 物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途， 其中所述蛋白激 酶选自 EGFR受体酪氨酸激酶或 HER-2受体酪氨酸激酶。
本发明的第五方面涉及一种治疗与蛋白质激酶有关的疾病的方法，该方法包括 给予需要治疗的患者有效治疗量的 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨 基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺的可药用的 盐及其药物组合物。
本发明的第六方面涉及 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺的可药用的盐或其药 物组合物在制备蛋白质激酶抑制剂的药物中的用途， 其中所述的蛋白激酶选自 EGFR或 HER-2。
本发明的第七方面涉及 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺的可药用的盐或其药 物组合物作为治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物， 其中所述的疾病为癌症， 选 自肺癌、 乳腺癌、 表皮鳞癌或胃癌。
本发明的第八方面涉及一种调节蛋白激酶催化活性的方法， 其中包括将所述 的蛋白激酶与 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹 啉基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺的可药用的盐相接触， 所述蛋白激酶 选自 EGFR受体酪氨酸激酶或 HER-2受体酪氨酸激酶。 具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明， 但这些实施例并非限制着本发明的 范围。
实施例 化合物的结构是通过核磁共振 (NMR)或 /和质谱 (MS)来确定的。 NMR 位移 (δ) 以百万分之一 (ppm)的单位给出。 NMR的测定是用 Bruker AVANCE-400核磁仪， 测定溶剂为氘代二甲基亚砜 W-DMSO), 内标为四甲基硅烷 (TMS), 化学位移是以 10— 6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用 FINNIGAN LCQAd (ESI)质谱仪 (生产商： Thermo, 型号： Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦 1200DAD高压液相色谱仪 (Sunfire C18 150x4.6mm色 谱柱)和 Waters 2695-2996高压液相色谱仪 (Gimini C18 150x4.6mm色谱柱）。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200~300目硅胶为载体。
本发明的起始原料是已知的，并且可以在市场上购买到，购买自 ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company等公司， 或者可以采用或者 按照本领域已知的方法来合成。
实施例中无特殊说明， 反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氢气气球。
实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明， 反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度， 为 20°C〜30°C。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法 (TLC)， 反应所使用的展开剂的体 系有： 二氯甲烷和甲醇体系， 正己烷和乙酸乙酯体系， 石油醚和乙酸乙酯体系， 丙酮， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
柱层析的洗脱剂的体系包括： A: 二氯甲烷、 甲醇和丙酮体系， B: 正己烷和 乙酸乙酯体系， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节， 也可以加入少 量的氨水和醋酸等进行调节。 实施例 1
(E)-N-「4-「「3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基 1氨基 1-3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
基 l-3-「(2 -甲基吡咯垸 -2-基 1丙 -2-烯酰胺马来酸盐
Figure imgf000009_0001
第一步
[(2R)-1-甲基吡咯烷 -2-基]甲醇
冰浴下分批将氢化铝锂 (230 mg， 6 mmol)和 N-叔丁氧羰基 -R-脯氨醇 la (400 mg， 2 mmol) 加入 10 mL干燥的四氢呋喃溶液中， 待无明显气体产生后， 回流反 应 2小时。 冰浴下缓慢滴加 5 mL甲醇后再滴加 5 mL水， 加入无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 [(2R)-1-甲基吡咯烷 -2-基]甲醇 lb (221 mg， 无色液体)， 产率： 77 %。
MS m/z (ESI): 116 [M+l] (2R)-1-甲基吡咯烷 -2-甲醛
干冰浴下将二甲亚砜 (820 μί， 11.46 mmol)加入二氯甲烷 5 mL中， 缓慢滴加 草酰氯 (968 mg， 7.64 mmol) , 反应 45分钟， 滴加 2 mL [(2R)-1-甲基吡咯烷 -2-基] 甲醇 lb (220 mg， 1.91 mmol)的二氯甲烷溶液， 继续搅拌反应 45分钟， 加入三乙 胺 (1.9 mL， 13.37 mmol) , 反应 10分钟， 室温反应 1小时， 反应液依次用水 (20 mL) 和饱和盐水洗涤 (10 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 用碱性氧化铝色谱 法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (2R)-1-甲基吡咯烷 -2-甲醛 lc (300 mg， 黄色液体)， 粗品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-2-磷酸二乙 酯-乙酰胺
将 Ν,Ν'-羰基二咪唑 (487 mg, 3 mmol)溶解于 4 mL四氢呋喃中， 油浴升温至 40°C， 向反应液中滴加 4 mL磷酸二乙酯基乙酸 (588 mg, 3 mmol)的四氢呋喃溶液， 反应 30分钟备用。
40°C下将 6-氨基 -4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -7-乙氧基 -喹啉 -3-腈
Id (446 mg, 1 mmol,采用公知的方法" WO2005028443 "制备而得)溶解于 4 mL 四 氢呋喃中， 滴加上述备用反应液， 反应 12小时。 反应液减压浓缩， 用二氯甲烷萃 取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (30 mLx2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残留物， 得到标 题产物 N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-2-磷 酸二乙酯-乙酰胺 le (624 mg， 淡黄色固体)， 产率： 99.9 %。
MS m/z (ESI): 624 [M+l]
第四步
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 干冰浴下将 N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹 啉基] -2-磷酸二乙酯-乙酰胺 le (250 mg, 0.40 mmol)溶解于 10 mL无水四氢呋喃中， 逐滴加入 1 M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液 (440 μh, 0.44 mmol) ,反应 30分钟， 逐滴加入 5 mL (2R)-1-甲基吡咯烷 -2-甲醛 lc (90 mg, 0.80 mmol)的四氢呋喃溶液， 搅拌反应 30分钟， 室温继续反应 12小时， 反应液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基) 苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 If (46 mg, 黄色固体)， 产率： 19.7 %。
MS m/z (ESI): 583.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.16 (s, 1H)， 8.63 (d, 1H)， 8.56 (s, 1H)， 8.26 (s, 1H)， 7.83-7.80 (dd， 1H)， 7.76-7.50 (m， 2H)， 7.57-7.56 (m,lH), 7.40 (s, 1H)， 7.38(s, 1H)， 7.19 (d, 1H)， 7 .06-7.03 (m， 2H)， 6.34-6.31 (d, 1H)， 5.35 (s, 2H)， 4.39 (m， 2H)， 4.27-4.26 (m, 1H)， 3.32 (m, 1H)， 3.10 (m, 1H)， 2.73 (s, 3H)， 2.37-2.36 (m, 2H)， 2.07-2.01 (m, 2H)， 1.64 (t,3H)
第五步
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺马来酸盐 将 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉 基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 lf(500 mg， 0.86 mmol)和马来酸 (109 mg， 0.94 mmol)搅拌下溶解于 5 mL二氯甲烷中， 搅拌反应 1小时。 反应液减压浓 缩， 得到 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉 基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺马来酸盐 1 (609 mg， 黄色固体)， 产率： 100 %。
MS m/z (ESI): 584.4 [M+l-116]
1H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 9.22 (s, 1H)， 8.63 (m， 1H)， 8.52 (m， 1H)， 8.42 (s, 1H)， 7.84 (m， IH), 7.74 (m， IH), 7.69 (m， IH), 7.58 (m， IH), 7.26 (m， IH), 7.02 (m， 2H)， 6.92 (m, 1H)， 6.72 (m, 1H)， 6.25 (s, 2H)， 5.27 (s, 2H)， 4.27 (m, 2H)， 3.90 (m, 2H)， 3.00 (m， 1H)， 2.87 (m， 2H)， 2.21 (m， 4H)， 2.09 (m， 1H)， 1.56 (t， 3H， J=8 Hz) 实施例 2
(E)-N-「4-「「3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基 1氨基 1-3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
-3-「(2RH-甲基吡咯垸 -2-基 1丙 -2-烯酰胺二马来酸盐
Figure imgf000011_0001
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺二马来酸盐 将 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉 基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 lf (200 mg， 0.34 mmol)溶解于 6 mL乙 醇中， 加入马来酸 (80 mg， 0.68 mmol) , 室温反应 0.5小时， 反应液静置 12小时， 加入 10 mL 乙醚， 过滤， 固体用乙醚洗涤 (20 mL)， 真空干燥， 得到标题产物 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]氨基 ]-3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉 基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺二马来酸盐 2 (220 mg， 黄色固体)， 产 率： 78.6 %。
MS m/z (ESI): 583.4 [M+l-232]
1H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 9.12 (s, 1H)， 8.57 (m， 1H)， 8.51 (m， 1H)， 8.37 (s, 1H)， 7.79 (m， IH), 7.71 (m， IH), 7.63 (m， IH), 7.52 (m， IH), 7.21 (m， IH), 7.00 (m， 2H)， 6.90 (m， 1H)， 6.57 (m， 1H)， 6.25 (s, 4H)， 5.23 (s, 2H)， 4.21 (m， 2H)， 3.91 (m， 2H)， 3.11 (m， 1H)， 2.85 (m， 2H)， 2.22 (m， 4H)， 2.01 (m， 1H)， 1.54 (t， 3H， J=8 Hz) 实施例 3
(E)-N-「4-「「3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基 1氨基 1-3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
基 l-3-「( -甲基吡咯垸 -2-基 1丙 -2-烯酰胺 L-苹果酸盐
Figure imgf000012_0001
第一步
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 L-苹果酸盐
将 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉 基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 If (300 mg， 0.51 mmol)溶解于 5 mL二 氯甲烷中， 加入 L-苹果酸 (75.9 mg， 0.56 mmol) , 室温反应 4小时， 反应液减压浓 缩，真空干燥，得到标题产物 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 L-苹果酸盐 3(375mg, 黄色固体)， 产率： 100 %
MS m/z (ESI): 583.4 [M+l-134]
1H NMR (400 MHz, MeOD)： δ 8.96 (s, IH), 8.58 (m, IH), 8.38 (s, IH), 7.94 (m, 1H)， 7.73 (m, 1H)， 7.42 (m, 2H)， 7.24 (s, 1H)， 7.19 (m, 2H)， 6.98 (m, 1H)， 6.71 (m, 1H)， 5.51 (s, 1H)， 5.28 (m, 2H)， 4.34 (m, 2H)， 3.64 (m, 2H)， 2.92 (m, 2H)， 2.67 (m, 3H)， 2.58 (m, 1H), 2.31 (m， 1H)， 2.17 (m， 1H)， 2.09 (m， 2H)， 1.98 (m， 1H)， 1.58 (t， 3H， J=8 Hz) 实施例 4
(E)-N-「4-「「3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基 1氨基 1-3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
-3-「(2RH-甲基吡咯垸 -2-基 1丙 -2-烯酰胺甲磺酸盐
Figure imgf000013_0001
第一步
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺甲磺酸盐 将 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉 基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 If (150 mg， 0.26 mmol)溶解于 2 mL乙 醇中， 加入甲基磺酸 (1.67 mL， 0.26 mmol) , 室温反应 12小时， 加入 2 mL乙醚， 过滤， 固体用乙醚洗涤 (10 mL) , 真空干燥， 得到标题产物 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡 啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺甲磺酸盐 4 (120 mg， 黄色固体)， 产率： 69.0 %。
MS m/z (ESI): 583.4 [M+l-96]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 11.10 (m, 1H)， 10.00 (s, 1H)， 9.91 (m, 1H)， 9.11 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J=4 Hz), 8.03 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.47 (m, 4H), 6.92 (m， 2H)， 5.31 (s, 2H)， 4.43 (m， 2H)， 4.01 (m， 2H)， 3.73 (m， 3H)， 3.14 (s, 2H)， 2.80 (m， 2H)， 2.32 (m， 1H)， 2.27 (m， 3H)， 1.51 (t, 3H， J=8 Hz) 实施例 5
(E)-N-「4-「「3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基 1氨基 1-3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
基 l-3-「(2RH-甲基吡咯垸 -2-基 1丙 -2-烯酰胺二甲磺酸盐
Figure imgf000014_0001
第一步
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺二甲磺酸盐 将 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉 基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 If (200 mg， 0.34 mmol)溶解于 2 mL乙 醇中， 加入甲基磺酸 (4.45 mL， 0.68 mmol) , 室温反应 12小时， 加入 2 mL乙醚， 过滤， 固体用乙醚洗涤 (10 mL) , 真空干燥， 得到标题产物 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡 啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺二甲磺酸盐 5 (180 mg， 黄色固体)， 产率： 67.7 %。
MS m/z (ESI): 583.4 [M+l-192]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6)： δ 11.17 (m， 1H)， 10.04 (s， 1H)， 9.98 (m， 1H)， 9.18 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.67 (d, 1H, J=4 Hz), 8.01 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), 6.91 (m， 2H)， 5.39 (s, 2H)， 4.40 (m， 2H)， 4.14 (m， 2H)， 3.71 (m， 6H)， 3.22 (s, 2H)， 2.82 (m, 2H)， 2.36 (m, 1H)， 2.32 (m, 3H)， 1.52 (t, 3H， J=8 Hz) 实施例 6
(E)-N-「4-「「3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基 1氨基 1-3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
基 l-3-「(2RH-甲基吡咯垸 -2-基 1丙 -2-烯酰胺三甲磺酸盐
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
第一步
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺三甲磺酸盐 将 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉 基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 If (150 mg， 0.26 mmol)溶解于 1 mL乙 醇中， 加入甲基磺酸 (5.00 mL， 0.78 mmol) , 室温反应 12小时， 加入 2 mL乙醚， 过滤， 固体用乙醚洗涤 (10 mL) , 真空干燥， 得到标题产物 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡 啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺三甲磺酸盐 6 (140 mg， 黄色固体)， 产率： 62.5 %。
MS m/z (ESI): 583.4 [M+l-288]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6)： δ 10.97 (m, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.89 (m, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.71 (d, 1H, J=4 Hz), 7.93m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.51 (m, 4H), 6.94 (m， 2H)， 5.27 (s, 2H)， 4.37 (m， 2H)， 4.09 (m， 2H)， 3.67 (m， 9H)， 3.19 (s, 2H)， 2.78 (m, 2H)， 2.31 (m， 1H)， 2.27 (m， 3H)， 1.52 (t， 3H， J=8 Hz) 实施例 7
(E)-N-「4-「「3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基 1氨基 1-3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
基 l-3-「(2RH-甲基吡咯垸 -2-基 1丙 -2-烯酰胺对甲苯磺酸盐
Figure imgf000015_0002
第一步
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺对甲苯磺酸盐 将 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉 基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 If (300 mg， 0.514 mmol)溶解于 3 mL 正丙醇 /水 (3/1)的混合溶剂中， 加入一水合对甲苯磺酸 (117 mg， 0.0.617 mmol) , 室 温反应 0.5小时， 反应液减压浓缩， 真空干燥， 得到标题产物 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2- 吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基] 丙 -2-烯酰胺对甲苯磺酸盐 7 (410mg， 黄色固体)， 产率： 98.0 %。
MS m/z (ESI): 584.2 [M+l-172]
1H NMR (400 MHz, MeOD)： δ 8.56 (s, 1H)， 8.46 (s, 1H)， 8.26 (s, 1H)， 7.85 (m， 1H)， 7.65 (m, 4H)， 7.40 (m, 5H)， 7.12 (m, 1H)， 7.00 (m, 2H)， 6.81 (m, 2H)， 5.12 (s, 2H)， 4.14 (m， 4H)， 3.54 (m， 7H), 2.83 (m， 3H)， 2.33 (m， 6H)， 1.56 (t， 3H， ]=12 Hz) 实施例 8
(E)-N-「4-「「3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基 1氨基 1-3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
-3-「(2RH-甲基吡咯垸 -2-基 1丙 -2-烯酰胺琥珀酸盐
Figure imgf000016_0001
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺琥珀酸盐 将 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉 基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 If (400 mg， 0.69 mmol)溶解于 5 mL二 氯甲烷中， 加入琥珀酸 (89.0 mg， 0.75 mmol) , 室温反应 0.5小时， 反应液减压浓 缩，真空干燥，得到标题产物 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺琥珀酸盐 8 (442mg, 黄色固体)， 产率： 90.4 %。
MS m/z (ESI): 583.4 [M+l-118]
1H NMR (400 MHz, MeOD)： δ 12.21 (s, 2H)， 9.62 (s, 1H)， 8.96 (s, 1H)， 8.61 (s, 1H)， 8.47 (m, 1H)， 7.87 (m, 1H)， 7.59 (m, 1H0J.39 (m, 2H)， 7.25 (m, 2H)， 6.66 (m, 1H)， 5.76 (m, 1H)， 5.29 (s, 2H)， 4.31 (m, 2H)， 4.03 (m, 1H)， 3.32 (m, 2H)， 2.50 (m, 2H)， 2.24 (m， 1H)， 1.48 (t， 3H， ]=12 Hz) 实施例 9
(E)-N-「4-「「3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基 1氨基 1-3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
-3-「(2RH-甲基吡咯垸 -2-基 1丙 -2-烯酰胺二盐酸盐
Figure imgf000017_0001
第一步
(E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺二盐酸盐 将 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉 基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 If (1000 mg， 1.71 mmol)溶解于 5 mL 二氯甲烷中， 加入 1 M的盐酸乙醚溶液 (3.42 mL， 3.42 mmol) , 冰浴下反应 0.5小 时， 反应液减压浓缩， 真空干燥， 得到标题产物 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基) 苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)-l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺二 盐酸盐 9 (1500 mg， 黄色固体)， 产率： 100 %。
MS m/z (ESI): 583.2 [M+l-72]
1H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 9.16 (s, 1H)， 8.60 (s, 1H)， 8.51 (s, 1H)， 8.13 (s, 1H)， 7.79 (m， IH), 7.68 (m， IH), 7.45 (m， IH), 7.35 (s, IH), 7.33 (d, IH, J=4 Hz), 7.25 (m， IH), 7.13 (m， 1H)， 7.01 (m， 1H)， 6.98 (m， 1H)， 6.19 (m， 1H)， 5.31 (s, 2H)， 4.35 (dd, 2H， J=8 Hz, J=16 Hz), 4.24 (m， 1H)， 3.19 (m， 1H)， 2.85 (m， 1H)， 2.33 (m， 4H)， 2.09 (m， IH), 1.60 (t, 3H, /=8 Hz) 生物学评价 例 1. EGFR抑制细胞增殖测试
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对于人表皮鳞癌 A431的 EGFR高表 达的细胞株抑制增殖活性。
以下所述的体外细胞试验可确定受试化合物的对高表达 EGFR 的肿瘤细胞的 抑制增殖活性， 其活性可用 IC5。值来表示。 此类试验的一般方案如下： 首先选择 高表达 EGFR的人类肿瘤细胞， 以适宜细胞浓度下 (exp 5000 个细胞 /mL medium) 接种在 96孔培养板上， 然后将细胞在二氧化碳恒温箱内进行培养， 当它们生长至 85 %汇合，更换培养基为加有一系列浓度递度 (一般 6到 7个浓度)受试化合物溶液 的培养基， 将培养板重新放回培养箱， 连续培养 72个小时。 72小时后， 可用磺酰 罗丹明 B(SRB)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。 IC5。值可通过一系列 不同浓度下， 受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定， 测得的 IC5。值见下表。
Figure imgf000018_0001
结论： 式（ I )化合物的马来酸盐和其他盐与其游离碱对高表达 EGFR的 A431细胞 增殖有显著的抑制作用。 例 2. EGFR激酶活性测定
体外 EGFR激酶活性通过以下的方法进行测试。
下面所述的方法是用来测定本发明化合物抑制 EGFR激酶活性的。 化合物的半 抑制浓度 IC5。(把酶活性抑制至 50%时所测的化合物的浓度)是以固定的酶混合特定 底物及不同浓度的待测化合物来测定的。 本实验所用的 EGFR激酶为人源重组蛋 白， 该酶在含有 60mM HEPES(pH7.5)， 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2， 3 μΜ Na3V04, 1. 1.25 M DTT (lOOOx)和 20μΜ ATP 的缓冲溶液中与多肽底物以及不同浓度的受试 化合物共同进行反应 (25。C， 45min)使用时间分辨荧光的方法对该蛋白激酶活性加 以定量测定。 本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定， 测得的 IC5。值见下表;
Figure imgf000019_0001
结论： 式（ I )化合物的马来酸盐和其他盐与其游离碱对 EGFR激酶活性有显著 的的抑制作用。 例 3. Her-2细胞活性测定 下面的体外试验是用来测定本发明化合物对于人类肿瘤细胞 SK-BR-3 HER-2 高表达的细胞株抑制增殖活性。
下面所述的体外细胞试验可确定受试化合物的对高度表达 HER-2的肿瘤细胞 的抗血管生成活性和抑制增殖活性， 其活性可用 IC5。值来表示。 此类试验的一般 方案如下： 首先选择高度表达 HER-2的人类肿瘤细胞， 以适宜细胞浓度下接种在 96孔培养板上， 然后将细胞在二氧化碳恒温箱内进行培养， 当它们生长至 60%汇 合， 更换培养基为加有一系列浓度递度 （一般 6到 7个浓度） 受试化合物溶液的 培养基， 将培养板重新放回培养箱， 连续培养 96个小时。 96小时后， 可用磺酰罗 丹明 B (SRB)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。 IC5。值可通过一系列 不同浓度下， 受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定， 测得的 IC5。值见下表。
实施例编号 IC50 (Her-2/SK-BR-3) (μΜ)
If 0.059
1 0.064
2 0.049
3 0.056
7 0.045
8 0.078
9 0.069 结论： 式（ I )化合物的马来酸盐和其他盐与其游离碱对高表达 Her-2 的 SK-BR-3细胞增殖有显著的抑制作用。 例 4. Her-2激酶活性测定
体外 Her-2激酶活性通过以下的方法进行测试。
下面所述的方法是用来测定本发明化合物抑制 Her-2激酶活性的。化合物的半 抑制浓度 IC5o(把酶活性抑制至 50%时所测的化合物的浓度)是以固定的酶混合特定 底物及不同浓度的待测化合物来测定的。 本实验所用的 Her-2 激酶为人源重组蛋 白，该酶在含有 60mM HEPES(pH7.5), 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 3 μΜ Na3V04， 1. 1.25 M DTT (lOOOx)和 20μΜ ATP 的缓冲溶液中与多肽底物以及不同浓度的受试 化合物共同进行反应 (25°C， 45min)使用时间分辨荧光的方法对该蛋白激酶活性加 以定量测定。 本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定， 测得的 IC5。值见下表。
Figure imgf000020_0001
结论： 式（ I )化合物的马来酸盐和其他盐与其游离碱对 Her-2激酶的增殖有显 著的抑制作用。 應
按照常规溶解度测定方法， 测试式（I )化合物及其盐在三种不同系统中的溶解 度： 水， 生理盐水及甲醇中， 结果如表 1所示：
表 1 ：
溶解度数值 (mg/mL)
实施例
生理盐水 0.1M盐酸 水 实施例 If 0.0026 1.43 0.008 实施例 1 0.19 23.33 12.49 实施例 2 0.36 54.88 1.52 实施例 3 0.08 12.65 17.25 实施例 Ί 0.10 31.93 5.39 实施例 8 3.32 32.4 22.41 实施例 9 0.2 16.59 0.15 结论： 式（ I )化合物的马来酸盐和其他盐与其游离碱相比溶解度明显改善。 績 力 霞 测试例 1 本发明的化合物药代动力学测试
1、 试验目的
以大鼠为受试动物，应用 LC/MS/MS法测定了大鼠分别经灌胃给予式（I )化合 物及其不同盐及尾静脉注射给予式（ I )化合物马来酸盐后不同时刻血浆中的药物 浓度。 研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为， 评价其药动学特征， 并考察其口服绝对生物利用度。
2、 试验方案
2.1、 试验药品
实施例化合物 lf， 实施例化合物 1， 2， 4， 5， 6， 7和 9
2.2、 试验动物
健康成年 SD大鼠 28只， 雌雄各半， 平均分成 7组， 每组 4只， 购自上海西普尔- 必凯实验动物有限公司， 动物生产许可证号： SCXK (沪) 2008-0016。
2.3、 仪器设备
TSQ Quantum Ultra AM三重四极杆质谱仪， 美国 Thermo Finnigan公司； Agilent 1200高效液相色谱系统， 美国 Agilent公司。
2.4、 药物配制
静脉注射组：称取适量药物，加入 DMSO使溶解，加入生理盐水稀释至终体积， 使样品浓度为 2.5 mg/mL;
灌胃给药组： 称取适量药物， 加入 0.5% 羧甲基纤维素钠研磨至样品均匀混悬， 样品浓度为 2.5 mg/mL。
2.5、 给药
健康成年 SD大鼠 32只， 雌雄各半， 平均分成 7组， 每组 4只。 禁食过夜后分别 灌胃给药或尾静脉注射给予实施例化合物 lf， 实施例化合物 1， 2， 4， 5， 6， 7和 9， 给药剂量均为 25 mg/kg (以碱基部分计)， 给药体积 10 m!Jkg。
2.6、 样品采集
静脉注射给药组于给药前及给药后 2分钟， 15 分钟， 30 分钟， 1.0 , 2.0 , 4.0 , 6.0 , 8.0 , 12.0 , 24.0 , 36.0 小时由眼眶采血 0.2 mL， 置于肝素化试管中， 3500 rpm 离心 10 分钟分离血浆， 于 -20°C保存。 灌胃给药组于给药前及给药后 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 24.0, 36.0小 时采血， 样品处理方法同静脉注射给药组。 给药后 2 小时进食。
3、 操作
取给药后大鼠各大鼠血浆 50 μί， 分别加入标准系列溶液 50 μί， 使血药浓度 为 50.0, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000 ng/mL, 甲醇 50 μL, 混匀后涡旋混合 3分 钟， 离心 10 分钟 （13500转 /分钟)， 取上清液 ΙΟ μί进行 LC-MS/MS分析。 2.9、 药代动力学参数计算
4、 药代动力学参数结果
本发明的化合物的药代动力学参数如表 2所示。
表 2:
Figure imgf000023_0001
结论： 式（I )化合物的马来酸盐与游离碱及其它盐相比， 药代动力学性质和生物利 用度明显改善， 特别是二马来酸盐具有明显的药动学优势。

Claims

权利要求书
1、 式（ I )所示的 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧 基 -6-喹啉基 ]-3-[(2R)- l- -2-基]丙 -2-烯酰胺的可药用的盐：
Figure imgf000024_0001
其巾 :
n为 1， 2或 3 ;
M为酸分子。
2、 根据权利要求 1所述的盐， 其中所述的盐为无机盐。
3、根据权利要求 2所述的盐， 其中所述无机盐选自磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、 硝酸盐或氢溴酸盐。
4、 根据权利要求 3所述的盐， 其中所述无机盐选自盐酸盐。
5、 根据权利要求 4所述的盐， 其中 n为 2。
6、 根据权利要求 1所述的盐， 其中所述的盐为有机盐。
7、 根据权利要求 6所述的盐， 其中所述的有机盐选自对甲苯磺酸盐、 甲磺酸 盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 醋酸盐、 三氟醋酸盐、 富马酸盐、 柠檬酸 盐、 枸橼酸盐、 苯磺酸盐、 苯甲酸盐、 萘磺酸盐、 乳酸盐或 L-苹果酸盐。
8、 根据权利要求 7所述的盐， 其中所述的盐为马来酸盐。
9、 根据权利要求 8所述的盐， 其中 n为 2。
10、 制备如权利要求 1〜9 任意一项所述盐的方法， 所述方法包括将 (E)-N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基）苯基]氨基 ]-3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉 基] -3-[(2R)- l-甲基吡咯烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺与相应的酸成盐的步骤。
11、 根据权利要求 10所述的方法， 其中所述的酸为选自磷酸、 盐酸、 硫酸、 硝酸、 氢溴酸、 对甲苯磺酸、 甲磺酸、 马来酸、 酒石酸、 琥珀酸、 醋酸、 三氟醋 酸、 富马酸、 柠檬酸、 枸橼酸、 苯磺酸、 苯甲酸、 萘磺酸、 乳酸或 L-苹果酸的无 机酸或有机酸。
12、一种药物组合物， 所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求 1〜 9中任何一项所述的化合物可药用的盐及可药用的载体。
13、 一种制备根据权利要求 12所述的组合物的方法， 所述方法包括将权利要 求 1〜9所述的化合物药用的盐与可药用的载体或稀释剂相结合。
14、根据权利要求 1〜9任何一项所述的化合物可药用的盐， 根据权利要求 12 所述的药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途， 其中所 述蛋白激酶选自 EGFR受体酪氨酸激酶或 HER-2受体酪氨酸激酶。
15、根据权利要求 1〜9任何一项所述的化合物可药用的盐， 根据权利要求 12 所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途， 其中所述癌症是肺癌、 乳腺
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