CN108778275A - Egfr/her2抑制剂联合嘧啶类抗代谢药物的用途 - Google Patents
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Abstract
EGFR/HER2抑制剂联合嘧啶类抗代谢药物的用途,具体涉及一种EGFR/HER2受体酪氨酸激酶抑制剂联合嘧啶类抗代谢药物在制备治疗癌症的药物中的用途。
Description
本发明涉及一种EGFR/HER2受体酪氨酸激酶抑制剂联合嘧啶类抗代谢药物在制备治疗癌症的药物中的用途。
受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTKs)是一类参与生长因子信号转导的跨膜蛋白,包括含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性的细胞内结构域。许多肿瘤的发生、发展都与酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的关系。现有的资料表明,超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性,它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱,进而导致肿瘤发生,与肿瘤的侵袭、转移、化疗抵抗等密切相关。受体酪氨酸激酶包括表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)受体、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)受体、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受体等。
其中EGFR家族包括4个成员,分别是EGFR/HER1/erbB-1、HER2/erbB-2、HER3/erbB-3和HER4/erbB-4。上世纪80年代,科学家发现HER2的扩增和过表达与侵袭性更高的肿瘤表型有关。到目前为止,未发现有配体与HER2受体结合,HER2分子主要通过与EGFR家族的其他受体形成异二聚体,进一步激活MAPK、JAK、PI3K、STAT3等通路,促进肿瘤疾病的发生和进展。HER2基因在正常上皮细胞中表达较低,在30%以上的人类肿瘤中有扩增/过表达,包括乳腺癌、胃癌、肺癌等等。HER2作为药物作用的靶点被广泛关注,随着HER2扩增检测的标准化,HER2阳性患者的靶向治疗成为基础与临床研究的热点(Freudenberg JA,Wang Q,Katsumata M,et al.The role of HER2in early breast cancer metastasis and the origins of resistance to HER2-targeted therapies.Exp Mol Pathol.2009Aug;87(1):1-11.)。目前在全球范围内已有多个以HER2为靶点的药物已上市,如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼,其中拉帕替尼被批准用于曲妥珠单抗(Trastuzumab)、紫杉类(Taxane)或二者联用之后与卡培他滨(Capecitabine)联用于HER2+转移性乳腺癌(Lapatinib.Drugs@FDA,2014)。
曲妥珠单抗联合化疗目前是中国乳腺癌诊疗中复发/转移治疗的一线标准方案,拉帕替尼联合卡培他滨为二线标准方案之一(Capecitabine,
)对于可以使用上述标准治疗的患者,近期的疾病控制和远期的生存获益得到一定保障,但疾病进展、耐药以及不良反应依然不可避免地要需要停药和换药(Fan L,Strasser-Weippl K,Li JJ,et al.Breast cancer in China.Lancet Oncol.2014Jun;15(7):e279-89)。
CN102471312A公开了如下式A所示的化合物(化学名(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺),并公开了其具有很强的EGFR和HER2的抑制作用,并预期其可能用于治疗EGFR和HER2过度表达的癌症。
CN102933574A公开了化合物A的一系列可药用盐。CN103974949A公开了化合物A的二马来酸盐的晶型。
在中国开展的I期临床研究显示化合物A对HER2+转移性乳腺癌患者具有一定疗效(A phase I study for tolerability,safety,and pharmacokinetics of pyrotinib,a novel irreversible HER2and EGFR inhibitor,in Chinese patients with HER2+metastatic breast cancer.J Clin Oncol 33,2015(suppl;abstr e11596),NCT01937689)
然而上述文献没有公开化合物A联合卡培他滨用于治疗乳腺癌的用途,更不知晓其能够取得什么样的效果。
发明内容
本发明惊奇地发现,化合物A或其可药用盐联合联合嘧啶类抗代谢药物在治疗HER2+的转移性乳腺癌方面有着惊人的效果,从而完成了本发明。
本发明一方面涉及如上式A所示化合物或其可药用盐联合嘧啶类抗代谢药物在制备治疗癌症的药物中的用途。在本发明优选的实施方案中,所述癌症为HER2过度表达的癌症,特别是HER2过度表达的乳腺癌,例如HER2过度表达的复发/转移性乳腺癌。在本发明中,HER2过度表达与HER2+、HER2阳性、HER2表达阳性具有相同的含义。
本发明中,所述的嘧啶类抗代谢药物可以选自阿扎胞苷、地西他滨、氟尿苷、5-氟脲嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、替加氟、卡培他滨,特别优选卡培他滨。
所述化合物A可使用其可药用盐形式,例如马来酸盐,优选二马来酸盐。
在实际给药时,所述化合物A或其可药用盐以化合物A计,其每日用量可以为100mg至1000mg,可以为100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg、1000mg,优选240至560mg,更优选320至480mg。对于亚洲人,每日用量范围还可在240至400mg之间,特别是优选400mg。所述化合物A或其可药用盐可以每日使用一次。优选地,本发明的化合物A或其可药用盐为餐后服药,即餐后30分钟内服用,更优选地,为早餐后30分钟内服用。最优选的实施方式为每日早餐后口服400mg化合物A或其可药用盐的药物组合物。
对于嘧啶类抗代谢药物,可以使用其常规用量,也可以相对于其常规用量适当减少用量。例如对于卡培他滨,可以使用1000mg/m
2,bid的用量。
特别地,所述癌症患者可以是经过治疗失败的,例如经紫杉类和/或蒽环类药物治疗失败的患者。所述蒽环类药物选自阿霉素、表阿霉素等;所述紫杉类药物选自紫杉醇、多西他赛等。
当然,所述的癌症患者也可以是经过HER2靶向治疗的,其中所述治疗使用药物选自曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或T-DM1。
进一步地,在可选实施方案中,所述癌症患者的靶病灶直径相对增加了至少20%或出现一个或多个新病灶。
在可选实施方案中,所述癌症患者的靶病灶直径相对减少了至少30%。
在可选实施方案中,所述肿瘤患者的靶病灶直径相对增加了至多20%或靶向 病灶直径相对减少了至多30%。
优选的,所述癌症患者为治疗失败的。
本发明还提供了一种药物组合物,含有式A所示化合物或其可药用盐和嘧啶类抗代谢药物,优选嘧啶类抗代谢药物选自阿扎胞苷、地西他滨、氟尿苷、5-氟脲嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、替加氟、卡培他滨,更优选嘧啶类抗代谢药物为卡培他滨。
本发明另一方面提供了一种治疗癌症的方法,包括对于需要治疗的患者给药式A所示化合物以及嘧啶类抗代谢药物。在本发明优选的实施方案中,所述癌症为HER2过度表达的癌症,特别是HER2过度表达的乳腺癌,例如HER2过度表达的转移性乳腺癌。在本发明中,HER2过度表达与HER2+、HER2表达阳性具有相同的含义。其中嘧啶类抗代谢药物选自阿扎胞苷、地西他滨、氟尿苷、5-氟脲嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、替加氟、卡培他滨,优选卡培他滨。优选地,HER2表达阳性指不少于10%的肿瘤细胞免疫组化染色强度为2+且经荧光原位杂交技术[FISH]确认阳性者,或免疫组化染色强度为3+[染色强度范围0~3]。
经过本发明的化合物A联合嘧啶类抗代谢药物治疗的患者群体的中位PFS是拉帕替尼联合卡培他滨治疗的患者群体中位PFS的2倍以上,甚至于2.5倍以上。前者的ORR相较于后者可提高大于10%,甚至20%以上。同样地,前者的中位TTP也可达到后者的2倍以上,甚至于2.5倍以上。前者的中位DoR可达到后者的1.5倍以上,甚至于接近2倍。
经过本发明的化合物A联合嘧啶类抗代谢药物治疗的患者群体的中位PFS可达3个月以上,优选9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个月以上。经过该治疗的患者群体的中位TPP可达8个月以上,优选9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19个月以上。经过该治疗的患者群体的中位DoR可达9个月以上,优选11、12、13、14、15或16个月以上。本发明还涉及式A所示化合物或其可药用盐联合嘧啶类抗代谢药物作为治疗癌症的药物。
在实际使用时,化合物A或其可药用盐可以与药学上可接受的载体一起制成本领域熟知的组合物形式,如片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂等。本发明还涉及使用含有化合物A的药物组合物用于如前所述的用途或治疗方法。
本发明中,式A所示化合物或其盐以联合嘧啶类抗代谢药物中,所述联合包括两类药物药物先后,或同时给药的各种情况,此处所谓“同时”是指在同一给药周期给予式A所示化合物或其盐以联合嘧啶类抗代谢药物,例如在2天内,或1天内给予两种药物。所谓“先后”给药,则包括在不同给药周期内分别给予式A所示化合物或其盐以联合嘧啶类抗代谢药物的情况。这些给药方式,均属于本发明所述的联合。优选地,本发明的联合为二者同时给药,即在一个给药周期内给药式A所示化合物或其盐也给药嘧啶类抗代谢药物,其中不排除嘧啶类抗代谢药物在一个给药周期内可以给药一段时间后停药一段时间,例如给药两周后停药一 周。
本发明所述“治疗失败”是指受试者在基线时伴有可测量的癌症病灶,根据RECIST 1.1疗效评定标准为疾病进展(PD)或不能耐受的。
本发明所述“不能耐受的”是指因药物引起的不良反应不能继续接受治疗。
图1显示截止2016年12月28日的时间-事件PFS汇总。
实施例1:一项化合物A联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2表达阳性转移性乳腺癌的随机、开放、平行对照、多中心I/II期临床研究(NCT02422199)
1研究目的及终点指标
1.1研究目的
比较化合物A联合卡培他滨方案及拉帕替尼联合卡培他滨方案治疗HER2表达阳性转移性乳腺癌的安全性和有效性。
1.2终点指标
1.主要终点指标
安全性指标:ECOG评分,生命指征,体格检查,实验室检查指标(血尿便常规,血生化,妊娠试验及病毒学筛查),ECG,超声心动图,不良事件(AE),根据NCI-CTC AE 4.0标准。
有效性指标:接受本研究治疗方案12周期内的客观缓解率(ORR),影像学评价由各中心研究医生进行,依据RECIST 1.1标准。
2.次要终点指标
有效性指标:无进展生存期(PFS),疾病进展时间(TTP)以及疗效的持续时间(DoR),依据RECIST 1.1标准;
2研究设计
2.1总体设计
本研究采用多中心、随机、开放、双臂、阳性药平行对照设计,128例经蒽环类和紫杉类药物治疗失败,且复发/转移后化疗不超过2线的乳腺癌患者,根据既往有无使用靶向HER2的大分子抗体进行分层后,按1:1比例随机分配至化合物A联合卡培他滨治疗组(试验组)或拉帕替尼联合卡培他滨治疗组(对照组)。
受试者入组后即开始连续给药,每21天为1周期,直至疾病进展,毒性不可耐受,撤回知情同意或研究者判断必须终止用药。研究期间,所有受试者需接受PK-PD研究采血;提供肿瘤组织切片的受试者,可收集1次受试者肿瘤组织的蜡块/切片(10张左右)进行分子标志物研究。受试者结束治疗后,需继续接受安全 性随访至末次给药后28天,所有不良事件恢复至Ⅰ级以内,或所有不良事件临床稳定(以后达到者为准);非PD非死亡原因出组的受试者需接受疗效随访直至PD、开始接受其他抗肿瘤药物治疗或死亡(以先达到者为准);所有受试者需接受生存随访(OS数据收集)直至受试者死亡、受试者失访或OS数据收集结束。本研究采用EDC系统收集临床数据,不设中期分析。基于FAS集,当最后1例受试者完成12周期末疗效评价或至少96例(75%)受试者达到PFS(以后达到者为准),对此之前的安全性和有效性数据进行分析总结。当106例(83%)受试者发生死亡或脱落失访则生存随访(OS数据收集)结束。
2.2试验随机分组及分层因素
本研究根据患者既往是否使用靶向HER2大分子抗体治疗作为分层因素,按照1:1的比例将受试者随机分配至化合物A联合卡培他滨组(试验组)或拉帕替尼联合卡培他滨组(对照组)。
既往接受过靶向HER2的大分子抗体治疗:如患者既往接受过曲妥珠单抗(Trastuzumab)治疗,要求在新辅助/辅助治疗阶段使用应≥助个月(以自然月计),或在复发/转移后阶段使用应≥移周期(如:21天/周期);如果患者同时或先后使用其他靶向HER2的大分子抗体药物或抗体偶联药物,如帕妥珠单抗(Pertuzumab),T-DM1等不影响患者入组。
2.3给药方案
试验组:早餐后30分钟内口服化合物A 400mg及卡培他滨1000mg/m
2,12小时后口服卡培他滨1000mg/m
2。
对照组:早餐前口服拉帕替尼1250mg,早餐后口服卡培他滨1000mg/m
2,12小时后口服卡培他滨1000mg/m
2。
所有药物均为口服,由于进食对上述三种药物有不同程度的影响,因此需格外注意每种药物每次服药与进食的关系。受试者经筛选入组后即开始连续给药,直至疾病进展,毒性不可耐受,撤回知情同意或研究者判断必须终止用药。
2.4肿瘤影像学评价
给药期间的肿瘤影像学评价由各中心研究医生进行,依据RECIST 1.1标准;检查时间点自研究治疗开始后即确定,不考虑在此期间因毒性反应而暂停给药的时间,肿瘤影像学检查允许的时间窗为±疗天。给药第2周期第21天进行首次评估,此后至第36周期以内每2周期末评估1次,37周期后每4个周期评估1次。肿瘤影像学评价包括颈部、胸部、腹部检查,基线期需进行颅脑检查以排除脑转移,如有需要可增加盆腔检查、骨扫描等;可采用CT、螺旋CT、PET-CT或MRI等方式检查。同一患者前后评价所采用的影像检测技术应相同,并且保留所有的影像学资料。疗效首次达CR或PR的受试者需在评价4周后复查确认。
若出现影像学证实的PD,受试者则终止试验,进入随访期。在出现PD前,不能进行其它抗肿瘤治疗。
对于因毒性反应不可耐受等非PD非死亡原因出组的患者,出组前4周内如未进行疗效评价,则应在出组时进行一次疗效评价,之后按照相同频率进行影像学检查直至疾病进展(PD)、采用其他抗肿瘤治疗或死亡(以先出现者为准)。
所有疗效评价相关的影像学检查数据均需刻录光盘存档,由申办方根据研究情况,综合考虑后决定是否进行第三方评估。
3受试者的选择和退出
本研究计划入组128例HER2表达阳性(ICH和/或FISH)转移性乳腺癌(IV期)患者,应为接受过蒽环类和紫杉类药物治疗失败,且复发/转移后化疗不超过2线的患者,既往可以用过或未用过靶向HER2的大分子抗体。
3.1入组标准
受试者必须满足以下所有入选标准才可入组本试验:
1)年龄为18~70岁(包括18岁和70岁);
2)ECOG全身状态0~1级;
3)预计生存期不少于12周;
4)患者至少有一个可测量病灶存在(RECIST 1.1);
5)组织学或细胞学检查证实的HER2表达阳性晚期乳腺癌患者(HER2表达阳性指不少于10%的肿瘤细胞免疫组化染色强度为2+且经荧光原位杂交技术[FISH]确认阳性者,或免疫组化染色强度为3+[染色强度范围0~3]);
6)接受过蒽环类和紫杉类药物治疗失败,且复发/转移后化疗不超过2线的患者,既往可以用过或未用过靶向HER2的大分子抗体;
7)器官的功能水平必须符合下列要求:
●ANC功1.5×10
9/L;
●PLT功10×10
9/L;
●Hb≥90g/L;
●TBIL≤1.5LULN;
●ALT和AST≤1.5LULN;对于有肝转移灶者,ALT和AST≤5ST有肝;
●BUN和Cr≤1rN有肝且肌酐清除率≥50mL/min(Cockcroft-Gault公式)。
●LVEFtrof;
●Fridericia法校正的QT间期(QTcF)男性<450ms、女性<470ms。
8)自愿加入本研究,签署知情同意,有良好的依从性并愿意配合随访。
既往接受蒽环类药物治疗失败:包括在新辅助/辅助以及复发/转移后等各治疗阶段应用后疾病复发/进展。如含蒽环类方案应用时期包括新辅助/辅助治疗阶段,则阿霉素(Doxorubincin)累计用量至少相当于以50mg/m
2给药3周期总量,但累计不应超过400mg/m
2;表阿霉素(Epirubicin)累计用量至少相当于以90mg/m
2给药3周期总量,但累计不应超过800mg/m
2;如采用其他蒽环类药物,则以此量折算。如含蒽环类药物的治疗方案在治疗中疾病进展,则不要求既往用量必须达 到以上标准。
既往接受紫杉类治疗失败:包括在新辅助/辅助以及复发/转移后等各治疗阶段应用后疾病复发/进展,既往应用含紫杉类药物的治疗时间应≥展周期(如:21天/周期)。
3.2排除标准
凡有下列情况之一,不入选为受试者:
1)存在无法通过引流或其他方法控制的第三间隙积液(如大量胸水和腹水);
2)无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻,存在影响药物服用和吸收的多种因素;
3)入组前4周内接受过放疗、化疗、激素治疗、手术或分子靶向治疗者;入组前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素化疗;
4)入组前4周内参加过其它药物临床试验;
5)入组前6个月内使用过卡培他滨;对卡培他滨既往无效(包括卡培他滨治疗中进展,或治疗后临床疗效维持时间<3个月)或不能耐受卡培他滨者;
6)经颅脑CT或MRI检查确诊,存在脑部肿瘤病灶者;仅有骨或皮肤作为唯一靶病灶的患者;
7)既往使用或正在使用以HER2为靶点的酪氨酸激酶抑制剂(包括拉帕替尼,来那替尼及化合物A等);
8)既往5年内患有其他恶性肿瘤,不包括已治愈的宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌;
9)同时接受其他任何抗肿瘤治疗;
10)过敏体质者,或已知对本方案药物组分有过敏史者;
11)已知二氢嘧啶脱氢酶(DPD)缺陷的患者;
12)有免疫缺陷病史,包括HIV检测阳性,或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病,或有器官移植史;
13)曾患有任何心脏疾病,包括:(1)心绞痛;(2)需药物治疗的或有临床意义的心律失常;(3)心肌梗死;(4)心力衰竭;(5)任何被研究者判断为不适于参加本试验的其他心脏疾病等;
14)妊娠期、哺乳期女性患者,有生育能力且基线妊娠试验检测阳性的女性患者或在整个试验期间不愿意采取有效避孕措施的育龄女性患者;
15)根据研究者的判断,有严重的危害患者安全、或影响患者完成研究的伴随疾病(包括但不限于高血压、严重的糖尿病、活动性感染、甲状腺疾病等);
16)有酗酒、吸烟等不良嗜好(研究者判断);
17)既往有明确的神经或精神障碍史,包括癫痫或痴呆;
18)研究者根据影像学(RECIST1.1标准)判断,入组前接受末次抗肿瘤方案治疗后或治疗中未发生疾病进展的患者。
不耐受,定义为在治疗过程中出现≥Ⅳ级的血液学毒性或≥Ⅲ级的非血液学 毒性或≥Ⅱ级的心、肝、肾等主要脏器的损害。
3.3退出标准
受试者可在任意时间撤回知情同意并退出试验。
研究者可在以下情况下决定受试者退出本研究:
1)出现任何临床不良事件、实验室检查异常或其他医疗状况,导致继续用药受试者可能不再获益;
2)受试者符合了任一条排除标准,无法进一步参与试验(包括试验过程中新发展出的临床指征或一直具备未能及时发现的陈旧问题。
3)从医学伦理学角度考虑认为有必要停止试验;
4)受试者依从性差,在未完成全部试验之前不再接受用药或检测,或在试验完成之前同时接受其他抗肿瘤治疗,不能坚持按计划完成试验者;
3.4剔除标准
1)未能依据本方案完成至少1个周期的临床试验,无法进行有效性评价;
2)严重违反本研究方案,未按照规定的剂量、方法和疗程服药。
3.5终止标准
本研究在有充分理由的情况下可能会提前终止或暂停。阐述提前终止或暂停理由的书面通知将由作出决定方提供,递交给研究者,申办者,国家食品药品监督管理局以及相关部门。如果本研究被提前终止或暂停,主要研究者必须立即报告伦理委员会并提供相应理由。
本研究终止理由包括但不限于以下:
1)在试验中发现临床试验方案有重大失误,难以评价药物;
2)申办者要求终止(如经费原因、管理原因等);
3)国家食品药品监督管理局或伦理委员会因某种原因勒令终止试验。
4研究药物
4.1研究药物概述
4.1.1名称和来源
化合物A的二马来酸盐,制成片剂,由江苏恒瑞医药股份有限公司生产并提供。
卡培他滨片,为江苏恒瑞医药股份有限公司生产的已上市仿制药艾滨
。
甲磺酸拉帕替尼片,为葛兰素史克公司生产的上市药物泰立沙
。
4.1.2药品剂型和规格
1)剂型:化合物A的二马来酸盐,片剂,剂量以化合物A计。
规格:40mg、60mg、200mg。
包装:400mg剂量组:每袋200mg 2片;
320mg剂量组:每袋200mg 1片、60mg 2片;
240mg剂量组:每袋200mg 1片、40mg 1片。
2)剂型:拉帕替尼片
规格:250mg/片
包装:70片/盒
3)剂型:卡培他滨片
规格:0.15g/片、0.5g/片。
包装:12片/盒。
4.1.3保存条件
保存条件:均为密封,在25℃以下干燥处保存。
有效期:均为24个月。
4.2使用方法
试验组:
化合物A的二马来酸盐:每天给药1次400mg,早餐后30分钟内口服给药,连续给药21天为1个周期。
卡培他滨:1000mg/m
2,每日2次,餐后30分钟内口服(早晚各1次,间隔12小时,等于每日剂量2000mg/m
2,其中早上1次与化合物A同服),第1-14天连续给药,21天为一个周期。
对照组:
拉帕替尼:每天给药1次1250mg,早餐前1小时或餐后2小时口服给药,连续21天为1个周期。
卡培他滨:1000mg/m
2,每日2次,餐后30分钟内口服(早晚各1次,间隔12小时,等于每日剂量2000mg/m
2),第1-14天连续给药,21天为一个周期。
以上用药可按照方案依据受试者的不良反应情况进行剂量调整。受试者持续用药直至疾病进展、毒性不可耐受、撤回知情或研究者判断必须终止用药。如出现药物漏服,需详细记录漏服药物原本应服用的时间以及漏服原因,并在之后继续按照方案周期服药,不进行补服或周期调整。
5研究步骤
研究分为筛选期、试验期和随访期三部分。受试者在签署知情同意书后,即进入筛选期,全面收集基线资料,包括人口学特征,既往史,合并用药,生命体征,体格检查,心电图,血尿常规等实验室检查等;核实符合入排标准后发放随机药物编号,入组进入试验期,试验组接受化合物A和卡培他滨治疗,对照组接受拉帕替尼和卡培他滨治疗,按照方案规定的给药方式服药,期间严密观察不良事件并定期进行疗效评价,直至疾病进展,毒性不可耐受,撤回知情同意或研究者判断必须终止用药,受试者出组;受试者出组后即进入随访期,安全性随访至末次给药后28天,所有不良事件恢复至I级以内,或所有不良事件临床稳定(以后达到者为准);非PD非死亡原因出组的受试者需接受疗效随访,自研究期间末次肿瘤影像学评估开始,继续按照方案中规定的时间点进行肿瘤影像学评估,直 至受试者PD、开始使用其他抗肿瘤药物或死亡(以先达到者为准)。所有受试者接受生存随访(OS数据收集)直至受试者死亡、受试者失访或OS数据收集结束(以先出现者为准)。
6有效性评价
6.1主要终点指标
接受本研究治疗方案12周期内的客观缓解率(ORR):指受试者自开始接受本研究治疗方案,至第12周期末疗效评价当天或受试者疾病进展出组(以先出现者为准),肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例,包含了CR和PR的病例。采用实体瘤缓解评估标准(RECIST 1.1标准)来评定肿瘤客观缓解。受试者在基线时必须伴有可测量的肿瘤病灶,疗效评定标准根据RECIST 1.1标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD),首次被评估为CR、PR的受试者需在4周后进行确认。
6.2次要终点指标
无进展生存期(PFS):指自随机当天开始直至第一次影像学评估疾病进展(PD)或任何原因导致死亡的时间。如受试者在研究截止日期未出现PD或死亡,或已接受其他抗肿瘤治疗,则以截止日期或其他抗肿瘤治疗开始日期(以先出现者为准)前最后一次疗效评估结果作为截尾时间。
疾病进展时间(TTP):指自随机当天开始直至第一次影像学评估疾病进展(PD)的时间。如受试者在研究截止日期未出现PD,或已接受其他抗肿瘤治疗,则以截止日期或其他抗肿瘤治疗开始日期(以先出现者为准)前最后一次疗效评估结果作为截尾时间。疗效持续时间(DoR):总体疗效持续时间是指自首次被评价为CR/PR(以先出现者为准)至复发或PD的时间阶段;SD持续时间是指自受试者入组本研究(随机当天)至PD的时间阶段。
以上指标均根据RECIST 1.1标准进行评估,本指标的分析包括研究治疗和随访期内的肿瘤评价结果。若患者有几项指标均可判定为PD,则进行TTP分析时用最先出现的指标;复发、出现新病灶或死亡均认为是已达到研究终点,患者又采用其他全身或针对观察靶病灶抗肿瘤治疗也视为肿瘤进展。
7安全性评价
根据研究方案规定进行不良事件和严重不良事件的报告。试验期通过不良事件记录、实验室检查、生命体征、体格检查以及心电图记录对本化合物的安全性进行评价。试验期间应密切观察受试者用药后的症状、体征等情况。应及时有效处理发生的不良事件/反应,以保障受试者的安全和利益。发生的药物不良事件/反应经及时有效处理后,应记录其种类、症状、发生时间、程度(或等级)、对症处理方法和转归等,然后对不良事件进行分析、评定、统计,以作为试验继续开展的依据。
各组受试者在试验期间进行全面体格检查和实验室检查,包括测量体温、心 率、呼吸频率、血压、血常规、尿常规、大便常规、血生化、12导联心电图、心脏彩超等检查。所有不良事件的发生、临床控制情况及转归研究者均应随访至末次给药后28天,所有不良事件恢复至I级以内,或所有不良事件临床稳定(以后达到者为准),并且在原始病历及CRF表中详细记录。
8数据分析与统计方法
本研究的分析人群包括全分析集(FAS)、符合方案集(PPS)、安全集(SS)和PK集。全分析集是本研究有效性分析的主要分析集。
本研究中,如果不作特别说明,数据将按照以下一般原则采用描述性统计量进行汇总。
计量数据采用均数、标准差、中位数、最大值、最小值进行汇总;
计数数据采用频数、百分比进行汇总;时间-事件数据采用Kaplan-Meier估计生存率并绘制生存曲线;血药浓度数据采用均数、标准差、变异系数、中位数、最大值、最小值进行汇总;PK参数采用均数、标准差、变异系数,几何均数,几何标准差,中位数、最大值、最小值进行汇总。
采用频数及百分比描述接受治疗12周期内的ORR并计算95%可信区间。计算试验组与对照组间客观缓解率的差异及其95%可信区间。采用考虑中心效应的CMH统计量对两组间ORR的差异进行假设检验。
无进展生存时间(PFS)的分析:采用Kaplan-Meier法计算中位生存时间,并绘制生存曲线图,组间比较采用Log-Rank检验。采用Cox比例风险模型,估计试验组相对于对照组的风险比HR及其95%可信区间。疾病进展时间(TTP)、疗效持续时间(DoR)及分析同PFS。
按恒瑞现有标准做如下安全性分析:
分组计算不良反应发生率;
分系统列出不良反应发生的频率和频数,计算百分比;
各种不良事件病例的详细列表;
各种不良反应病例的详细列表;
实验室指标、心电图、体检在试验后“正常转异常”或“异常加剧”的例数和转异率;
实验室指标、心电图、体检异常病例和临床解释列表。
基于上述研究方案,全国11家研究中心在入组阶段(2015年6月8日~2016年3月24日)完成总共128例受试者的入组。截止2016年12月28日,128例受试者中,76例(59%)受试者因各种原因出组,主要的出组原因为影像学疾病进展(化合物A+卡培他滨32.3%vs拉帕替尼+卡培他滨68.3%)。化合物A联合卡培他滨组的ORR为79.7%,卡帕替尼联合卡培他滨组的ORR为56.5%。对照组的中位PFS为216天,试验组的PFS仍在随访中。化合物A联合卡培他滨组最常见与药物相关不良事件(>10%)有:腹泻、手足综合征、呕吐、恶心、食欲下降 和乏力;最常见的实验室检查相关不良事件包括:白细胞计数降低、嗜中性粒细胞计数降低、ALT升高、总胆红素升高等。化合物A联合卡培他滨在HER2+晚期乳腺癌中抗肿瘤效应快速、高效且可持续,安全性可耐受。得到的具体数据如下表1、2、3所示:
表1:研究结果概况
·EDC数据共计出组76例(27vs 49)
表2:与研究药物相关(肯定有关、可能有关、无法判定)且发生率≥与研的不良事件
表3:最佳疗效评价
本实施例I/II期临床试验于2017年6月完成临床试验报告。研究中合计有128例受试者完成了随机分组,其中,分配至化合物A组65例,分配至拉帕替尼组63例。截止至2017年3月15日,化合物A组和拉帕替尼组分别有34例(52.3%)和55例(87.3%)受试者已终止研究。
有效性结果:
根据研究者判断的肿瘤评估数据(截止至2017年3月15日,RECIST v1.1标准),获得了12周期内的ORR、PFS、TTP和DoR结果。
12周期内ORR(主要终点):
化合物A组的ORR为78.5%(95%CI:68.5%,88.5%),拉帕替尼组的ORR为57.1%(95%CI:44.9%,69.4%)。化合物A组与拉帕替尼组相比,ORR提升了21.3%(95%CI:4.0%,38.7%),差值有统计学意义(P=0.01),表明化合物A组优效。
PFS:
与拉帕替尼组相比,化合物A组的中位PFS显著延长,(化合物A组中位PFS为18.1个月[95%CI:13.88月,未及],拉帕替尼组中位PFS为7.0个月[95%CI:5.62月,9.75月],P<0.0001)。类似的,相对于拉帕替尼组,化合物A组的疾病进展或死亡风险降低了63.7%(HR=0.363,95%CI::0.228,0.579)。
TTP:
与拉帕替尼组相比,化合物A组的中位TTP显著延长,(化合物A组中位TTP 为19.5个月[95%CI:13.88月,未及],拉帕替尼组中位TTP为7.0个月[95%CI:5.62月,9.75],P<0.0001)。
DoR:
与拉帕替尼组相比,化合物A组的DoR显著延长,中位DoR为:化合物A组中位DoR为16.7个月(95%CI:12.50月,未及),拉帕替尼组中位DoR为8.4个月(95%CI:4.73月,13.82月)。
安全性结果:
总体上看,拉帕替尼组和化合物A组的耐受性良好。按照系统器官分类,两组中最常见的不良事件为胃肠道系统疾病、各类检查和皮肤及皮下组织类疾病。本研究未发现前期临床研究安全性报告以外的安全性事件。
·两组中几乎所有患者均至少发生1次全因不良事件(化合物A组为100%,拉帕替尼组为98.4%),其中,发生与药物相关的不良事件的受试者分别占100%和95.2%。
·化合物A组最常见的药物相关不良事件为腹泻(96.9%vs 44.4%)、掌跖红肿疼痛综合征(PPE):(78.5%vs 82.5%)、呕吐(47.7%vs 20.6%)、白细胞计数降低(46.2%vs 34.9%)、恶心(40.0%vs 23.8%)、血胆红素升高(30.8%vs 49.2%)等。
·治疗期间≥III级不良事件的发生率化合物A组高于拉帕替尼组(63%vs 48%),其中,化合物A组和拉帕替尼组中发生≥中发生级不良事件的受试者数和占比按首选语由高到低排列分别为:腹泻10例(15.4%)和3例(4.8%),嗜中性粒细胞计数降低6例(9.2%)和2例(3.2%),白细胞降低5例(7.7%)和1例(1.6%),呕吐3例(4.6%)和1例(1.6%)。造成这一差异的可能原因为化合物A组药物暴露时间明显长于拉帕替尼组(2倍)(中位或平均暴露时间结果)。另外,≥III级的血胆红素升高、结合胆红素升高和血甘油三酯升高仅发生在拉帕替尼组。
·两组严重不良事件的发生率相当(化合物A组5/65,7.7%;拉帕替尼组4/63,6.3%)。
·两组因不良事件导致死亡的比例相当,分别为2例(3.1%)和1例(1.6%)。
·两组因不良事件提前退出试验的比例相当,分别为4例(6.2%)和3例(4.8%)。
·本研究特别关注不良事件绝大多数为1/2级,且临床可控。腹泻为最常见不良事件,III级腹泻发生率在化合物A组和拉帕替尼组分别为15.4%和4.8%。两组均未出现IV级腹泻,两组均未出现因腹泻导致退出试验或死亡的病例。化合物A组中,88%的受试者能够耐受,拉帕替尼组中,41%的受试者能够耐受,无需暂停或下调化合物A的剂量。
结论:
本研究为化合物A联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌的随机、开发、阳性对照、多中心II期临床研究,研究结果表明:
·相比拉帕替尼联合卡培他滨,化合物A联合卡培他滨治疗经蒽环类和紫杉类药物治疗失败,且复发/转移后化疗不超过2线的乳腺癌患者,患者治疗获益明显。化合物A联合卡培他滨治疗提高了患者的客观缓解率(ORR),延长了患者的无进展生存期(PFS)和疾病进展时间(TTP),改善了缓解持续时间(DoR)。
·患者疗效改善的同时,耐受性良好。化合物A组的胃肠道、皮肤反应和血液学毒性的发生率较高,但通过暂停给药、剂量下调及对症治疗均可得到控制。
Claims (15)
- 式A所示化合物或其可药用盐联合嘧啶类抗代谢药物在制备治疗癌症的药物中的用途,
- 根据权利要求1所述的用途,其中所述的癌症为HER2过度表达的癌症。
- 根据权利要求2所述的用途,其中所述的癌症为乳腺癌。
- 根据权利要求2所述的用途,其中所述的癌症是复发/转移性乳腺癌。
- 根据权利要求1所述的用途,其中所述的嘧啶类抗代谢药物选自阿扎胞苷、地西他滨、氟尿苷、5-氟脲嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、替加氟、卡培他滨,优选卡培他滨。
- 根据权利要求1所述的用途,其中所述化合物A的可药用盐为马来酸盐,优选二马来酸盐。
- 根据权利要求1所述的用途,其中所述化合物A或其可药用盐以化合物A计,其每日用量为为100mg至1000mg,优选240至560mg,更优选320至480mg。
- 根据权利要求1所述的用途,其中所述的癌症患者为经紫杉类和/或蒽环类药物治疗失败的患者。
- 根据权利要求1所述的用途,其中所述的癌症患者经过HER2靶向治疗,其中所述治疗使用药物选自曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或T-DM1。
- 一种药物组合物,含有权利要求1所述的式A所示化合物或其可药用盐和嘧啶类抗代谢药物,优选嘧啶类抗代谢药物选自阿扎胞苷、地西他滨、氟尿苷、5-氟脲嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、替加氟、卡培他滨,更优选嘧啶类抗代谢药物为卡培他滨。
- 一种治疗癌症的方法,包括对于需要治疗的患者给药式A所示化合物以及嘧啶类抗代谢药物,
- 根据权利要求11所述的方法,其中所述的癌症为HER2过度表达的癌症。
- 根据权利要求12所述的方法,其中所述的癌症为乳腺癌。
- 根据权利要求12所述的方法,其中所述的癌症是复发/转移性乳腺癌。
- 根据权利要求11所述的方法,其中所述的嘧啶类抗代谢药物选自阿扎胞苷、地西他滨、氟尿苷、5-氟脲嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、替加氟、卡培他滨,优选卡培他滨。
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070104721A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Wyeth | Antineoplastic combinations with mTOR inhibitor,herceptin, and/or hki-272 |
CN101854802A (zh) * | 2007-09-10 | 2010-10-06 | 波士顿生物医药公司 | 用于癌症治疗的新组合物和方法 |
CN102020639A (zh) * | 2009-09-14 | 2011-04-20 | 上海恒瑞医药有限公司 | 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN102202667A (zh) * | 2008-08-04 | 2011-09-28 | 惠氏有限责任公司 | 4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合 |
CN102675287A (zh) * | 2011-03-11 | 2012-09-19 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用 |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070104721A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Wyeth | Antineoplastic combinations with mTOR inhibitor,herceptin, and/or hki-272 |
CN101854802A (zh) * | 2007-09-10 | 2010-10-06 | 波士顿生物医药公司 | 用于癌症治疗的新组合物和方法 |
CN102202667A (zh) * | 2008-08-04 | 2011-09-28 | 惠氏有限责任公司 | 4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合 |
CN102020639A (zh) * | 2009-09-14 | 2011-04-20 | 上海恒瑞医药有限公司 | 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN102675287A (zh) * | 2011-03-11 | 2012-09-19 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用 |
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Non-Patent Citations (2)
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CLINICALTRIALS.GOV: "A Study of Pyrotinib Plus Capecitabine in Patients With HER2+ Metastatic Breast Cancer", 《U RL:HTTPS://CLINICALTRIALS.GOV/CT2/HISTORY/NCT02973737?V_1=VIEW#STUDYPAGETOP》 * |
CLINICALTRIALS.GOV: "A Study of Pyrotinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in Patients With HER2+Metastatic Breast Cancer Who Have Prior Received Anthracyclin, Taxane or Trastuzumab", 《U RL:HTTPS://CLINICALTRIALS.GOV/CT2/SHOW/NCT02422199》 * |
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