CN107614011A - Hdac抑制剂和抗pd‑1抗体联合用于癌症的治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明描述的是治疗主体癌症的方法。具体地说,提供了一种以恩替诺特和抗PD‑1或抗PD‑L1抗体的组合用于治疗非小细胞肺癌和黑色素瘤的方法。
Description
交叉引用
本申请要求享有于2015年3月20日提交的申请号为62/136,303和2015年3月24日提交的申请号为62/137,601的美国临时申请的权益,其全部内容通过引用并入本文。
发明内容
本文在一个实施方案中提供了一种治疗癌症的方法,其中所述方法包括向患者施用包含恩替诺特(entinostat)和抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合。在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用包含恩替诺特和抗PD-1抗体的组合。在一些实施方案中,抗PD-1抗体为派姆单抗。在一些实施方案中,癌症的特征在于过表达PD-L1。在一些实施方案中,癌症的特征在于低表达PD-L1。在一些实施方案中,癌症为肺癌或黑素瘤。在一些实施方案中,患者接受至少一种先前的治疗。在一些实施方案中,先前的治疗采用抗PD-1抗体。在一些实施方案中,癌症为肺癌。在一些实施方案中,肺癌为非小细胞肺癌。在一些实施方案中,非小细胞肺癌选自腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。在一些实施方案中,癌症为黑素瘤。在一些实施方案中,黑素瘤为不可切除的或转移性的黑素瘤。在一些实施方案中,患者在先前的治疗中使用抗CTLA4抗体。在一些实施方案中,患者在先前的治疗中使用BRAF抑制剂。在一些实施方案中,恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体以任意次序或同时施用。在一些实施方案中,在21天的治疗周期中,恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体以任意次序或同时施用。在一些实施方案中,所述恩替诺特和所述抗PD-1抗体以任意次序或同时施用。在一些实施方案中,在21天的治疗周期中,所述恩替诺特和所述抗PD-1抗体以任意次序或同时施用。在一些实施方案中,在治疗周期的第1天施用抗PD-1抗体。在一些实施方案中,抗PD-1抗体以2mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中,抗PD-1抗体以200mg的固定剂量施用。在一些实施方案中,恩替诺特以3mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中,恩替诺特以5mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中,恩替诺特以10mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中,每周施用一次恩替诺特。在一些实施方案中,每两周施用一次抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
本文在另一个实施方案中提供了一种治疗癌症的方法,其中所述方法包括向患者施用主要由恩替诺特和派姆单抗构成的组合。在一些实施方案中,恩替诺特以固体剂型施用,且派姆单抗以静脉输注施用。在一些实施方案中,癌症为肺癌或黑素瘤。
本文在另一个实施方案中提供了用于治疗晚期非小细胞肺癌和黑素瘤的试剂盒,其包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合。
本文在另一个实施方案中提供了一种选择用于联合治疗的患者的方法,其包括施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体;所述方法包括测量从患者获得的肿瘤组织样本中PD-L1的表达。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括:如果PD-L1表达的肿瘤比例分数(TPS)大于或等于50%,则向所述患者施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的联合治疗。在一些实施方案中,所述方法进一步包括如果PD-L1表达的肿瘤比例分数(TPS)大于或等于1%,则向所述患者施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的联合治疗。在一些实施方案中,所述方法进一步包括如果PD-L1表达的肿瘤比例分数(TPS)在1%和50%之间,则向所述患者施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的联合治疗。在一些实施方案中,所述方法进一步包括如果PD-L1表达的肿瘤比例分数(TPS)大于或等于49%,则向所述患者施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的联合治疗。在一些实施方案中,肿瘤组织样本来自鳞状或非鳞状的非小细胞肺癌。在一些实施方案中,肿瘤组织样本来自黑素瘤。
援引并入
本说明书中所述的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文,其范围如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体和单独地指明通过引用并入。
详细说明
癌症治疗,特别是不可切除或转移性的黑素瘤和非小细胞肺癌需要新的策略,当用目前已知的方法治疗时,这些方法没有令人满意的进展。令人惊奇地发现,使用表观遗传调控与组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂如恩替诺特和免疫检测点抑制剂如抗PD-1或抗PD-L1抗体的联合治疗为治疗癌症,特别是黑素瘤和非小细胞肺癌提供了有效的策略。
本文提供了基于施用HDAC抑制剂和抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体治疗癌症的方法。在一些实施方案中,HDAC抑制剂为恩替诺特。在一些实施方案中,抗PD-1抗体为派姆单抗。所述方法可进一步包括其中组合补充有一种或多种治疗剂或疗法的治疗。
为了便于理解本文所阐述的公开内容,下面定义了一些术语。
如本文所用,“异常细胞生长”是指与独立于正常调节机制的细胞生长(例如,失去接触抑制),包括正常细胞的异常生长和异常细胞的生长。
如本文所述的“肿瘤”,是通过自主生长和体细胞突变与正常细胞区别的细胞的异常的、不受调节的和紊乱性细胞增殖。随着肿瘤细胞生长和分裂,它们将遗传突变和增殖特征传给后代细胞。肿瘤是肿瘤细胞的积累。在一些实施方案中,肿瘤可以是良性的或恶性的。
本文使用的“转移”,是指通过淋巴管或血管传播肿瘤细胞。转移也指肿瘤细胞通过浆膜腔或蛛网膜下腔或其他腔的直接扩张的迁移。通过转移过程,肿瘤细胞迁移到身体的其他部位,在远离最初出现的位点的区域形成肿瘤。
如本文所讨论的,“血管生成”在肿瘤形成和转移中是突出的。已经发现血管生成因子与诸如横纹肌肉瘤、视网膜母细胞瘤、尤因肉瘤、成神经细胞瘤和骨肉瘤等几种实体瘤有关。在没有血液供应以提供营养和清除细胞废物的情况下,肿瘤不能扩张。血管生成重要的肿瘤包括实体瘤如肾细胞癌、肝细胞癌和良性肿瘤如听神经瘤和神经纤维瘤。血管生成与血源性肿瘤如白血病有关。据信,血管生成在引起白血病的骨髓异常中起作用。预防血管生成可以阻止癌性肿瘤的生长以及由于肿瘤的存在而导致的主体的损伤。
术语“主体”是指动物,包括但不限于灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“主体”和“患者”在本文中可互换使用,例如涉及哺乳动物的主体如人主体。
术语“治”、“治疗”和“疗法”意在包括减轻或消除紊乱、疾病或病症;或与紊乱、疾病或病症相关的一种或多种症状;或减轻或消除紊乱、疾病或病症本身的病因。
术语“治疗有效量”是指当施用时足以防止被治疗的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的发展或在一定程度上缓解的化合物的量。术语“治疗有效量”还指足以引起研究人员、兽医、医生或临床医生等人所寻求的细胞、组织、系统、动物或人的生物或医学反应的化合物的量。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理上可接受的载体”或“生理上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或载体,例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。在与药物制剂的其他成分相容的情况下,每个成分必须是“药学上可接受的”。它也必须适合与人和动物的组织或器官接触,没有过多的毒性、刺激性、变态反应、免疫原性或其他问题或并发症,与合理的益处/风险比相称。(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition;LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients,5th Edition;Rowe et al.,Eds.,The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association:2005;和Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版;Ash and Ash Eds.,Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulationand Formulation,Gibson Ed.,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2004)。
术语“药物组合物”是指本文公开的化合物与其它化学组分如稀释剂或载体的混合物。药物组合物便于将化合物施用于生物体。在本领域中存在的施用化合物的多种方法,包括但不限于口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部给药。药物组合物也可以通过使化合物与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等无机酸或有机酸反应而得到。
癌症、肿瘤、肿瘤相关的紊乱和肿瘤疾病是严重的且通常是危及生命的病症。以快速增殖细胞生长为特征的这些疾病和紊乱,继续成为在治疗中有效的治疗药物的研究对象。这些药物可延长患者的生存期,抑制与肿瘤相关的快速增殖的细胞生长,或影响肿瘤消退。
HDAC抑制剂是通过染色质重塑和基因表达调节,促进血液和实体恶性肿瘤分化和凋亡的新兴治疗药物。已经鉴定了几种HDAC抑制剂,包括苯甲酰胺类(恩替诺特)、短链脂肪酸类(即苯基丁酸钠)、异羟肟酸类(即辛二酰苯胺异羟肟酸和曲古抑菌素A)、含有2-氨基-8-氧代-9,10-环氧-癸酰基部分(即诱导蛋白A,trapoxin A)的环状四肽类和不含2-氨基-8-氧代-9,10-癸酰基部分的环肽类(即FK228)。恩替诺特是在多种类型的实体瘤和血液癌症中进行临床研究的苯甲酰胺类HDAC抑制剂。恩替诺特被快速吸收并具有约100小时的半衰期,并且重要的是,施用恩替诺特后组蛋白乙酰化的变化持续了数周。
已经发现PD-L1在肿瘤细胞中的高表达与各种其它实体瘤类型的不良预后和存活相关。不受任何理论的约束,预期PD-1/PD-L1途径在肿瘤免疫逃避中起关键作用,并且可被认为是对几种实体器官类型的治疗干预有吸引力的靶标。
几种PD-1和PD-L1抗体正在临床开发中。总的来说,据报道它们的耐受性良好,在I期研究中大多数没有达到剂量限制性毒性。
组蛋白脱乙酰化酶
HDAC是包括至少十八种酶的家族,分为三类(I类、II类和III类)。I类HDAC包括但不限于HADCs 1、2、3和8。I类HDAC可在细胞核中发现并被认为与转录控制阻遏物有关。II类HDAC包括但不限于HDACs 4、5、6、7和9,且可在细胞质以及细胞核中发现。III类HDAC被认为是NAD依赖性蛋白质,并且包括但不限于Sirtuin蛋白家族成员。Sirtuin蛋白的非限制性实例包括SIRT1-7。如本文所用,术语“选择性HDAC”是指与所有三个HDAC类不相互作用的HDAC抑制剂。
HDAC抑制剂
HDAC抑制剂可大致分为泛HDAC抑制剂和选择性HDAC抑制剂。尽管已知的HDAC抑制剂具有很大的结构多样性,但它们具有共同的特征:与酶活性位点相互作用的部分,以及位于通向活性位点的通道内的侧链。从异羟肟酸盐如SAHA可以看出,其中氧肟酸基被认为与活性位点相互作用。至于缩肽类,据信二硫键的细胞内还原产生连接到4-碳烯基链的游离巯基(其与活性位点相互作用)。HDAC抑制剂之间的差异在于它们与HDAC通道边缘的相互作用,HDAC通道边缘位于相对于活性位点的通道的另一端。正是在HDAC抑制剂和通道边缘之间的这种相互作用,至少在一定程度上,被认为是解释了一些观察到的泛HDAC抑制剂(如SAHA)和选择性HDAC抑制剂(如缩肽)之间的HDAC选择性差异。特别优选的HDAC抑制剂是恩替诺特。恩替诺特的化学名称为N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基-甲基]-苯甲酰胺,其化学结构如下所示。
程序性细胞死亡-1(PD-1)
PD-1是T细胞调节器CD28家族成员的细胞表面受体,在免疫球蛋白大家族受体内。人PD-1基因位于染色体2q37上,PD-1的全长cDNA编码与鼠PD-1具有60%的同源性的具有288个氨基酸残基的蛋白质。它在胸腺发育期间存在于CD4-CD8-(双阴性)胸腺细胞上,且在长时间抗原暴露后,在成熟造血细胞如T和B细胞、NKT细胞和单核细胞中活化后表达。
已经显示PD-L1在许多小鼠和人类的肿瘤上表达(且在大多数PD-L1阴性肿瘤细胞系中可被IFNγ诱导),且被假定为介导免疫逃避(Iwai Y.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99:12293-12297(2002);Strome S.E.et al.,Cancer Res.,63:6501-6505(2003))。在人类中,PD-1和/或PD-L1的表达在肺癌、肝脏、卵巢、子宫颈、皮肤、结肠、胶质瘤、膀胱、乳腺、肾脏、食管、胃、口腔鳞状细胞、泌尿上皮细胞、胰腺以及头部和颈部的癌症的原发瘤活检中已经被发现(Brown J.A.等,J.Immunol.170:1257-1266(2003);Dong H.等,Nat.Med.8:793-800(2002);Wintterle等,Cancer Res.63:7462-7467(2003);Strome S.E.等,Cancer Res.,63:6501-6505(2003);Thompson R.H.等,Cancer Res.66:3381-5(2006);Thompson等,Clin.Cancer Res.13:1757-61(2007);Nomi T.等,Clin.Cancer Res.13:2151-7.(2007))。肿瘤细胞PD-配体的表达与多种肿瘤类型的肿瘤患者的预后不良有关(综述于Okazaki和Honjo,Int.Immunol.19:813-824(2007))。
几项研究已经显示,PD-1与其配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用导致了体外和体内淋巴细胞增殖的抑制。因此,不受任何理论的约束,预期配体PD-L1与PD-1的结合,下调效应物抗肿瘤T细胞的活性并促进免疫逃避。
已经显示,PD-1/PD-L1相互作用的破坏能增加T细胞增殖和细胞因子的生成,并阻断细胞周期的进展。PD-1特异性抗体对PD-1阻断的体外研究显示,增强了细胞毒性T细胞对黑素瘤特异性抗原的应答,包括增加IFN-γ分泌抗原特异性细胞的频率。
不受任何理论的约束,预期靶向PD-1可以作为癌症有效治疗的策略。
临床上靶向PD-1的主要方法是通过基因工程化单克隆抗体的发展,抑制PD-1或PD-L1的功能。
本公开的方法包括使用针对PD-1的全长抗体(抗PD-1抗体)及其抗原结合部分。术语“其抗原结合部分”中所包含的结合片段的实例包括:(i)Fab片段,由Vi、V//、CL和C结构域组成的单价片段;(ii)F(ab')2片段,包含通过铰链区域的二硫键连接的两个Fab片段的二价片段;(iii)由\1H和Cm结构域组成的Fd片段;和(iv)由Ab单臂的Vi和V//结构域组成的Fv片段。
抗PD-1抗体及其抗原结合部分以高特异性和亲和力结合PD-1,阻断PD-L1和/或PD-L2的结合,并抑制PD-1信号通路的免疫抑制作用。在一些实施方案中,联合治疗包括施用恩替诺特和抗PD-1抗体或其抗原结合部分,其中所述抗体或其抗原结合部分是一种嵌合、人源化或人单克隆抗体或其一部分。在某些实施方案中,抗PD-1抗体或其抗原结合部分是人源化抗体。在一些实施方案中,抗PD-1抗体或其抗原结合部分是人抗体。在一些实施方案中,抗PD-1抗体或其抗原结合部分是单克隆抗体或其抗原结合部分。
不受任何理论的约束,预期抗PD-L1抗体可防止PD-1和PD-L1之间的相互作用,从而对PD-1的信号传导途径产生相似的作用。因此,在一些实施方案中,联合治疗包括施用恩替诺特和抗PD-L1抗体。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体或其抗原结合部分特异性结合程序性死亡配体1(PD-L1)受体并抑制PD-L1的活性。
派姆单抗
派姆单抗是一种人源化的单克隆IgG4抗PD-1抗体,其由移植到具有用于稳定化的工程化的Fc区域的人IgG4免疫球蛋白分子上的高亲和力的小鼠抗PD-1衍生的可变区组成。派姆单抗已被FDA批准用于治疗不可切除或转移性黑素瘤和转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
肺癌
在美国和世界各地,肺癌是女性和男性癌症死亡的主要原因。肺癌已经超过了乳腺癌,成为妇女癌症死亡的主要原因。2014年在美国,估计有158,040人死于肺癌,这比结肠癌、直肠癌、乳腺癌和前列腺癌的加在一起死亡人数还要多。虽然早期诊断出肺癌的存活率较高,大约有49%的人活了五年或更长时间,但是在确诊5年后,那些经诊断肺癌已经扩散到身体其他部位的患者中只有约2%的人还活着。
当正常细胞经历一个转变,导致它们生长和繁殖不受控制,癌症就发生了。细胞形成与其出现的周围组织不同的肿块或肿瘤。肿瘤是危险的,因为它们从健康细胞中摄取氧气、营养物质和空间,且因为它们侵入和破坏或降低正常组织的功能。
大多数肺肿瘤是恶性的。这意味着它们会侵入和破坏其周围的健康组织,并可以传遍整个身体。肿瘤可以扩散到附近的淋巴结或通过血液传播到其他器官。这个过程称为转移。当肺癌转移时,肺中的肿瘤被称为原发性肿瘤,且身体其他部位的肿瘤称为继发性肿瘤或转移性肿瘤。
肺中的一些肿瘤是从身体其它地方的癌症转移的。肺是转移的常见部位。如果是这种情况,癌症不被认为是肺癌。例如,如果前列腺癌通过血液传播到肺部,则它是肺中的转移性前列腺癌(继发性癌症),并不称为肺癌。
肺癌包括一组不同类型的肿瘤。肺癌通常分为两个主要组,约占所有病例的95%。分组是基于构成癌症的细胞类型。两种主要类型的肺癌的特征在于在显微镜下观察时肿瘤的细胞大小。它们被称为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC包括几种肿瘤亚型。SCLCs较不常见,但是其生长更快,并且比NSCLCs更可能转移。通常,当诊断出癌症时,SCLC已经扩散到身体的其他部位。大约5%的肺癌是罕见的细胞类型,包括类癌瘤、淋巴瘤等。如本文所用,术语“肺癌”包括但不限于SCLC、NSCLC、类癌、淋巴瘤及其各种亚型。
非小细胞肺癌
NSCLC是一种肺癌,不是小细胞癌(燕麦细胞癌)类型。术语“非小细胞肺癌”适用于各种类型的支气管癌(由支气管内壁产生)。特定类型的NSCLC的实例包括但不限于非鳞状细胞癌,例如腺癌、大细胞癌(即大细胞未分化癌),和鳞状细胞癌。
腺癌是一种在器官的内壁或内表面形成的癌症。腺癌是最常见的肺癌类型,占肺癌所有病例的30%-40%。腺癌的亚型称为支气管肺泡细胞癌,其在胸部X射线上产生肺炎样外观。
鳞状细胞癌是一种开始于鳞状细胞的癌症。鳞状细胞是薄而扁平的细胞,在显微镜下看起来像鱼鳞。鳞状细胞在形成皮肤表面、身体中空器官的内壁、以及呼吸道和消化道的通道的组织中发现。鳞状细胞癌可能出现在这些组织中的任何一个。鳞状细胞癌是肺癌的第二大常见类型,占所有病例的30%。
大细胞癌没有显示鳞状或腺体成熟的迹象。因此,当所有其他可能性被排除时,这些肿瘤通常被默认诊断。这些肿瘤在活组织检查之前缺乏任何诊断特征来表明其诊断。他们往往快速增长,早期转移,并且与吸烟有很大关系。大细胞肿瘤通常体积大、笨重、外形清晰、有大量出血和坏死的粉红灰色肿块。虽然它们通常有中央坏死,但它们很少有空洞。他们倾向于出现在中部到外周肺部。他们可能会在局部范围内扩展,以牵涉节段或亚段支气管。大细胞癌的一个变体是巨细胞癌。这种亚型特别具有攻击性,预后非常差。这些肿瘤通常表现为一个大的外周肿块,并有一个局部坏死的部分。它们不涉及大气道,除非直接延伸。大细胞癌占所有肺癌病例的10%-20%。
在一些实施方案中,本文所述的方法包括向非小细胞肺癌患者施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的联合治疗,其中所述患者在鳞状或非鳞状瘤组织样本中表达高水平的PD-L1。在一些实施方案中,本文所述的方法包括向NSCLC患者施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的联合治疗,其中所述患者在鳞状或非鳞状肿瘤组织样本中具有1%至50%的PD-L1肿瘤比例分数(PD-L1TPS)。在一些实施方案中,本文所述的方法包括向NSCLC患者施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的联合治疗,其中所述患者在鳞状或非鳞状肿瘤组织样本中具有大于或等于50%的PD-L1肿瘤比例分数(PD-L1TPS)。PD-L1TPS是使用免疫组织化学法测定的PD-L1表达染色阳性的肿瘤组织样本中细胞百分比的量度。在一些实施方案中,使用PD-L1IHC 22C3pharmDx试剂盒测定PD-L1TPS。
黑素瘤
黑素瘤是黑素细胞的恶性肿瘤,其是制造黑色素且来源于神经嵴的细胞。虽然大多数黑素瘤出现在皮肤中,但它们也可能来自粘膜表面或神经嵴细胞迁移到的其他部位,包括葡萄膜道。葡萄膜黑素瘤与皮肤黑素瘤的发生率、预后因素、分子特征和疗法显著不同。
2014年在美国,估计有9,710人死于黑素瘤,新病例估计为76,100人。皮肤癌是美国诊断的最常见的恶性肿瘤,每年在200万人中诊断出350万例癌症。黑色瘤占皮肤癌的5%以下,但导致大多数死亡。过去四十年来,发病率一直在上升。老年男子风险最高;然而,黑素瘤是25至29岁的青年人中最常见的癌症,是15至29岁年龄段中第二大常见癌症。眼部黑素瘤是眼睛中最常见的癌症,每年诊断约2000例。
黑素瘤主要发生在成年人中,超过50%的病例出现在皮肤的明显正常区域。虽然黑素瘤可以发生在任何地方,包括在粘膜表面和葡萄膜上,但是女性黑素瘤更常见于四肢,而在男性中,黑素瘤最常见于躯干或头颈部。
黑素瘤的预后受原发性和转移性肿瘤特征的影响。最重要的预后因素包括但不限于以下:黑素瘤侵袭的厚度和/或水平,有丝分裂指数(定义为每毫米有丝分裂),主要部位的溃疡或出血,涉及区域的淋巴结数,具有大转移和微转移的区别,全身转移,局部非内脏对肺与所有其他内脏部位,升高的血清乳酸脱氢酶水平。不受任何理论的约束,预期肿瘤浸润性淋巴细胞的存在可能是潜在的预后因素。据报道,在黑素瘤中,PD-1主要由肿瘤浸润性T淋巴细胞表达。
治疗非小细胞肺癌和黑素瘤的方法
一个实施方案提供了在患者体内治疗癌症的方法,其中所述方法包括向患者施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合。另一个实施方案提供了在患者体内治疗癌症的方法,其中所述方法包括向患者施用包含恩替诺特和抗PD-1抗体的组合。另一个实施方案提供了该方法,其中抗PD-1抗体为派姆单抗。
另一个实施方案提供了该方法,其中癌症的特征在于过表达PD-L1。另一个实施方案提供了该方法,其中所述癌症的特征在于低表达PD-L1。另一个实施方案提供了该方法,其中所述癌症为肺癌或黑素瘤。另一个实施方案提供了该方法,其中所述癌症为肺癌。另一个实施方案提供了该方法,其中肺癌为非小细胞肺癌。另一个实施方案提供了该方法,其中非小细胞肺癌为腺癌。另一个实施方案提供了该方法,其中非小细胞肺癌为鳞状细胞癌。另一个实施方案提供了该方法,其中非小细胞肺癌为大细胞癌。另一个实施方案提供了该方法,其中癌症为黑素瘤。
另一个实施方案提供了该方法,其中患者接受至少一种先前的治疗。另一个实施方案提供了该方法,其中先前的治疗用于治疗癌症。另一个实施方案提供了该方法,其中癌症是局部晚期的。另一个实施方案提供了该方法,其中癌症是转移性的。另一个实施方案提供了该方法,其中先前的治疗采用抗PD-1抗体。
另一个实施方案提供了该方法,其中所述恩替诺特和所述抗PD-1或抗PD-L1抗体以任一次序或同时施用。另一个实施方案提供了该方法,其中所述恩替诺特和所述抗PD-1抗体以任意次序或同时施用。另一个实施方案提供了该方法,其中在21天的治疗周期中,所述恩替诺特和抗PD-1抗体以任意次序或同时施用。另一个实施方案提供了该方法,其中在治疗周期的第1天施用抗PD-1抗体。另一个实施方案提供了该方法,其中抗PD-1抗体以0.1-10mg/kg的剂量施用。另一个实施方案提供了该方法,其中抗PD-1抗体以2mg/kg的剂量施用。另一个实施方案提供了该方法,其中抗PD-1抗体作为静脉输注施用。另一个实施方案提供了该方法,其中抗PD-1抗体在15分钟至60分钟的时间内静脉输注施用。另一个实施方案提供了该方法,其中抗PD-1抗体以2mg/kg的剂量在15分钟至60分钟的时间内作为静脉输注施用。另一个实施方案提供了该方法,其中抗PD-1抗体以2mg/kg的剂量在30分钟的时间内作为静脉输注施用。另一个实施方案提供了该方法,其中抗PD-1抗体以2mg/kg的剂量在15分钟至60分钟的时间内作为静脉输注施用,每2周一次。另一个实施方案提供了该方法,其中抗PD-1抗体以2mg/kg的剂量在15分钟至60分钟的时间段内作为静脉输注施用,每3周一次。另一个实施方案提供了该方法,其中抗PD-1抗体以2mg/kg的剂量在15分钟至60分钟的时间段内作为静脉输注施用,每4周一次。另一个实施方案提供了该方法,其中抗PD-1抗体以200mg的固定剂量施用。另一个实施方案提供了该方法,其中抗PD-1抗体每3周以固定剂量200mg作为静脉输注施用。另一个实施方案提供了该方法,其中在治疗周期内,定期地施用恩替诺特。另一个实施方案提供了该方法,其中在治疗周期的第1天施用恩替诺特。另一个实施方案提供了该方法,其中在治疗周期的第8天施用恩替诺特。另一个实施方案提供了该方法,其中在治疗周期的第15天施用恩替诺特。另一个实施方案提供了该方法,其中恩替诺特以3mg/kg的剂量施用。另一个实施方案提供了该方法,其中恩替诺特以5mg/kg的剂量施用。另一个实施方案提供了该方法,其中恩替诺特以10mg/kg的剂量施用。另一个实施方案提供了该方法,其中首先施用恩替诺特。另一个实施方案提供了该方法,其中定期施用恩替诺特。另一个实施方案提供了该方法,其中恩替诺特每周施用一次。另一个实施方案提供了该方法,其中恩替诺特每2周施用一次。另一个实施方案提供了该方法,其中恩替诺特每2周以10mg/kg的剂量施用。另一个实施方案提供了该方法,其中同时施用恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体。另一个实施方案提供了该方法,其中同时施用恩替诺特和抗PD-1抗体。
在一些实施方案中提供了治疗患者中癌症的方法,包括向患者施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合,其中所述组合不包含任何附加的治疗剂。在一些实施方案中提供了治疗患者中癌症的方法,包括向患者施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合,其中所述组合不包含任何附加的免疫检测点抑制剂。在一些实施方案中提供了治疗患者中癌症的方法,包括向患者施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合,其中所述组合不包含抗CTLA4抑制剂。在一些实施方案中提供了治疗患者中癌症的方法,包括向患者施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合,其中所述组合不包含5-氮杂胞苷。
在一个实施方案中提供了一种治疗患者中癌症的方法,其包括向患者施用主要由恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体组成的组合。在一些实施方案中提供了治疗患者中癌症的方法,其包括向患者施用主要由恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体组成的组合,其中所述恩替诺特以固体剂型提供。在一些实施方案中提供了治疗患者中癌症的方法,其包括向患者施用主要由恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体组成的组合,其中抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体以静脉输注形式提供。在一些实施方案中提供了治疗患者中癌症的方法,其包括向患者施用主要由恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体组成的组合,其中所述恩替诺特以固体剂型提供,且抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体以静脉输注形式提供。在一些实施方案中提供了治疗患者中癌症的方法,其包括向患者施用主要由恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体组成的组合,其中所述恩替诺特以固体剂型提供,且抗PD-1抗体以静脉输注形式提供。在一些实施方案中提供了治疗患者中癌症的方法,其包括向患者施用主要由恩替诺特和派姆单抗组成的组合,其中恩替诺特以固体剂型提供,且派姆单抗以静脉输注形式提供。
在一个实施方案中提供了一种治疗患者中癌症的方法,其包括向患者施用主要由恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体组成的组合,其中该组合不包含任何附加的治疗剂。在一些实施方案中提供了治疗患者中癌症的方法,其包括向患者施用主要由恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体组成的组合,其中所述组合不包含任何附加的免疫检测点抑制剂。在一些实施方案中提供了治疗患者中癌症的方法,其包括向患者施用主要由恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体组成的组合,其中所述组合不包含抗CTLA4抑制剂。在一些实施方案中提供了治疗患者中癌症的方法,其包括向患者施用主要由恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体组成的组合,其中所述组合不包含5-氮杂胞苷。
在一些实施方案中提供了治疗患者中癌症的方法,其包括向患者施用主要由恩替诺特和派姆单抗组成的组合。在一些实施方案中提供了治疗患者中癌症的方法,其包括向患者施用主要由恩替诺特和派姆单抗组成的组合,其中所述组合不包含抗CTLA4抑制剂。在一些实施方案中提供了治疗患者中癌症的方法,其包括向患者施用主要由恩替诺特和派姆单抗组成的组合,其中所述组合不包含5-氮杂胞苷。
选择用于联合治疗的患者的方法
本文在另一个实施方案中提供了一种选择用于联合治疗的患者的方法,其包括施用恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体,其中所述选择基于肿瘤中PD-L1表达的水平。
本文在另一个实施方案中提供了一种选择用于联合治疗的患者的方法,其包括施用恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体,其中所述选择基于PD-L1表达的肿瘤比例分数(TPS)。肿瘤比例分数是使用免疫组织化学法测定的PD-L1表达染色阳性的肿瘤组织样本中细胞百分比的量度。在一些实施方案中,使用PD-L1IHC22C3pharmDx试剂盒测定TPS。
在一些实施方案中,所述方法还包括向肿瘤中PD-L1表达水平升高的患者施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的联合治疗。在一些实施方案中,该方法进一步包括向TPS在1%至50%之间的患者施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的联合治疗。在一些实施方案中,所述方法进一步包括向TPS大于或等于50%的患者施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的联合治疗。在一些实施方案中,从非小细胞肺癌患者获得测量PD-L1表达的肿瘤组织样本。在一些实施方案中,非小细胞肺癌是鳞状细胞癌或非鳞状细胞癌。在一些实施方案中,从黑素瘤患者获得测量PD-L1表达的肿瘤样本。在一些实施方案中,基于肿瘤样本中的PD-L1表达决定了联合治疗中使用的抗PD-L1或抗PD-L1抗体的剂量。
治疗过程中评估患者的方法
本文在另一个实施方案中提供了通过施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合来治疗患者中癌症的方法,其中所述方法还包括用于评价在联合治疗过程中从患者获得的生物样本中的生物标志物的步骤。在一些实施方案中,生物样本是血液样本。在一些实施方案中,生物标志物是Lin(CD3、CD14、CD19、CD56)阴性,HLA-DR-,CD33+骨髓源抑制细胞(MDSC)。在一些实施方案中,生物标志物是CD11b+CD14-CD33+MDSC。在一些实施方案中,生物标志物是CD11b+;CD14-;CD33+;CD15+多形核MDSC。在一些实施方案中,生物标志物是CD11b+;CD14-;CD33+;CD15-单核细胞MDSC。在一些实施方案中,生物标志物是CD14+;HLA-DR-/lo单核细胞MDSC。在一些实施方案中,生物标志物是CD14+CD16+CD66b-HLA-DR+单核细胞,包括经典的CD14hiCD16、中间体CD14hiCD16+和非经典CD14+CD16hi的亚群。在一些实施方案中,生物标志物是Lin-HLA-DR+CD303+(BDCA2)浆细胞样树突状细胞。在一些实施方案中,生物标志物是Lin-HLA-DR+CD1c+(BDCA1)骨髓树突状细胞。在一些实施方案中,生物标志物是Lin-HLA-DR+CD141+(BDCA3)树突状细胞。在一些实施方案中,生物标志物是高密度级的CD11b+CD14-CD15+/CD66b+嗜中性粒细胞。在一些实施方案中,生物标志物是CD3+CD4+;CD3+CD8+T细胞。在一些实施方案中,生物标志物是CD4+CD25+FoxP3+调节性T细胞。在一些实施方案中,生物标志物是CD19+B细胞。
在一些实施方案中,施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1的联合治疗的疗法导致外周血样本中MDSC细胞的降低。在一些实施方案中,在治疗过程中外周血样本中MDSC细胞的降低与联合治疗的阳性结果相关。
在一些实施方案中,生物标志物是肿瘤样本中蛋白质的赖氨酸乙酰化水平。在一些实施方案中,生物标志物是肿瘤样本中PD-L1的表达水平。在一些实施方案中,生物标志物是用于PD-L1表达的肿瘤比例分数(TPS)。在一些实施方案中,使用PD-L1IHC22C3pharmDx试剂盒测定TPS。在一些实施方案中,生物标志物是肿瘤样本中E-钙粘蛋白的水平。在一些实施方案中,生物标志物是肿瘤样本中的CD33+和S100A9+骨髓源抑制细胞(MDSC)。在一些实施方案中,生物标志物是外周血样本中的CD33+和S100A9+骨髓源抑制细胞(MDSC)。在一些实施方案中,生物标志物是肿瘤样本中的CD163+或CD68+巨噬细胞。在一些实施方案中,生物标志物是外周血样本中的CD163+或CD68+巨噬细胞。在一些实施方案中,生物标志物是肿瘤样本中的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶。在一些实施方案中,生物标志物是血清样本中的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶。在一些实施方案中,生物标志物是表达II型C型凝集素DC-SIGN(CD209)的树突状细胞(DC)。在一些实施方案中,在血清中检测DC-SIGN(CD209)。在一些实施方案中,在肿瘤样本中检测DC-SIGN(CD209)。在一些实施方案中,生物标志物是肿瘤样本中的CD4、CD8、粒酶B和FoxP3阳性细胞。
附加治疗
可有利地与本文公开的疗法联合使用的用于肺癌和黑素瘤的附加治疗包括但不限于放射治疗、化疗、抗体治疗和酪氨酸激酶抑制剂作为辅助治疗。
放射治疗是使用高能x射线或其他类型的辐射来杀死癌细胞或使其不生长的癌症治疗。化疗是一种使用药物来阻止癌细胞生长的癌症治疗,要么杀死细胞,要么阻止细胞分裂。当化疗由口服或注入静脉或肌肉时,药物进入血液并可以到达全身的癌细胞(系统化疗)。当化疗直接进入脊柱、器官或体腔如腹部时,药物主要影响这些区域的癌细胞(区域化疗)。化疗方式取决于所治疗的癌症的类型和阶段。
本领域已知用于治疗肺癌的不同的化学治疗剂。用于治疗肺癌的细胞毒剂包括卡铂(例如)、顺铂(例如Platinol-),克唑替尼(例如)、依托泊苷(例如)、依托泊苷磷酸盐(例如)、吉西他滨盐酸盐(例如),吉西他滨-顺铂、甲氨蝶呤(例如FolexMethotrexate Mexate-)、紫杉醇(例如)、培美曲塞二钠(例如)和盐酸拓扑替康(例如)。
本领域已知不同的用于治疗黑素瘤的试剂,包括白介素(例如)、达拉非尼(例如)、达卡巴嗪(例如DTIC-)、重组干扰素α-2b(例如A)、易普利姆玛(例如)、派姆单抗(例如)、曲美替尼(例如)、纳武单抗(例如Opdivo)、聚乙二醇干扰素α-2b(例如)、威罗菲尼(例如)。
单克隆抗体治疗是使用在实验室中制备的来自单一类型免疫系统细胞的抗体的癌症治疗。这些抗体可识别癌细胞上的物质或可有利于癌细胞生长的正常物质。抗体附着于所述物质上并杀死癌细胞,阻止其生长,或阻止其扩散。单克隆抗体通过输注供给。它们可以单独使用或直接携带药物、毒素或放射性物质进入癌细胞。单克隆抗体也与化疗联合用作辅助治疗。
可以有利地与本文公开的组合物和疗法结合的附加的说明性治疗包括但不限于,将包括但不限于拉帕替尼单独,或与卡培他滨、多西紫杉醇、表柔比星、埃博霉素A、B或D、醋酸戈舍瑞林、紫杉醇、帕米膦酸、贝伐单抗或曲妥单抗联合给药。
在一些实施方案中,所述的附加治疗包括化疗,其包括向所述主体施用一种或多种阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇、拉帕替尼、卡培他滨、曲妥单抗、贝伐单抗、吉西他滨、艾日布林或白蛋白结合型紫杉醇。
口服剂型
包含本文所述活性药物成分的口服剂型可以包括任何常规使用的口服形式,包括:片剂、胶囊、丸剂、锭剂、糖锭、糖果锭剂、扁囊剂、微丸、药用口香糖、颗粒剂、散装粉末、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、溶液剂、乳剂、混悬剂、溶液剂、糯米纸囊剂(wafers)、散剂(sprinkles)、酏剂、糖浆剂、口腔剂型和口服液剂。胶囊可以包含活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物,如药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉末状纤维素如结晶和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等。有用的片剂可以通过常规压制、湿法制粒或干法制粒方法制备,并使用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂,包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸,阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石、干淀粉和糖粉。在一些实施方案中有表面改性剂,其包括非离子和阴离子表面改性剂。例如,表面改性剂包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、西土马哥(cetomacrogol)乳化蜡、失水山梨糖醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文口服制剂可以使用标准延迟或时间释放剂型来改变活性化合物的吸收。口服剂型还可以包括将活性成分混入需要时含有适当增溶剂或乳化剂的水或果汁中施用。
口服给药
如本文所述,本文所述的联合治疗可以同时给药或可以以交错方案给药,在化疗过程中,采用与EGFR抑制剂不同的时间给药恩替诺特。两种化合物给药之间的时间差可以为几分钟、几小时、几天、几周或更长时间。因此,术语“联合”不一定意味着同时或作为单一剂量施用,而是在期望的治疗期间施用各组分。试剂也可以通过不同的途径施用。如典型的化疗方案,化疗过程可能在数周后重复,并且两种化合物可以按照相同的时间表给药或者可以基于患者反应进行修改。
在其它实施方案中,本文提供的药物组合物可以以固体、半固体或液体剂型提供用于口服给药。如本文所用,口服给药还包括颊、舌和舌下施用。合适的口服剂型包括但不限于片剂、胶囊、丸剂、锭剂、糖锭、糖果锭剂、扁囊剂、微丸、药用口香糖,颗粒剂、散装粉末、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、溶液剂、乳剂、悬浮液、溶液剂、糯米纸囊剂(wafers)、散剂(sprinkles)、酏剂和糖浆剂。除了活性成分之外,药物组合物可以含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂,包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂和矫味剂。
粘合剂或造粒剂赋予片剂粘性,以确保片剂在压制后保持完整。合适的粘合剂或造粒剂包括但不限于淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如,STARCH 1500),明胶,糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖,天然和合成的树胶如阿拉伯树胶、海藻酸、藻酸盐、爱尔兰苔藓的提取物、潘瓦尔树胶、印度树胶、圆苞车前子壳(isabgol husks)的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸镁铝、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉状黄蓍胶和瓜尔胶,纤维素如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC),微晶纤维素如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA),及其混合物。合适的填料包括但不限于滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。在本文提供的药物组合物中,可以存在约50至约99重量%粘合剂或填料。
合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和粉末糖。某些稀释剂,例如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇当含量足够时,可以赋予一些压制片剂通过咀嚼在口腔中分解的特性。这样的压制片剂可以作为咀嚼片使用。
合适的崩解剂包括但不限于琼脂,膨润土,纤维素如甲基纤维素和羧甲基纤维素,木制品,天然海绵,阳离子交换树脂,海藻酸,树胶如瓜尔胶和硅酸铝镁HV,柑橘浆,交联纤维素如交联羧甲纤维素,交联聚合物如交聚维酮,交联淀粉,碳酸钙,微晶纤维素如羟乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate),波拉克林钾,淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉,粘土,对齐(aligns),及其混合物。本文提供的药物组合物中的崩解剂的量根据制剂的类型而变化,并且对于本领域普通技术人员来说是容易辨别的。本文提供的药物组合物可以含有约0.5至约15重量%或约1至约5重量%的崩解剂。
合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙,硬脂酸镁矿物油,轻质矿物油,甘油,山梨糖醇,甘露醇,二醇如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG),硬脂酸,月桂基硫酸钠,滑石,氢化植物油包括花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油,硬脂酸锌,油酸乙酯,月桂酸乙酯,琼脂,淀粉,石松,二氧化硅或硅胶如200(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)和CAB-O-(Cabot Co.of Boston,MA),及其混合物。本文提供的药物组合物可以含有约0.1至约5重量%的润滑剂。
合适的助流剂包括胶体二氧化硅、CAB-O-(马萨诸塞州波士顿波士顿卡波特公司)和无石棉滑石。着色剂包括任何经批准、认证的水溶性FD&C染料,悬浮在氧化铝水合物上的水不溶性FD&C染料和色淀及其混合物。色淀是是通过将水溶性染料吸附到重金属的含水氧化物上的组合,形成了一种不溶性的染料。矫味剂包括从植物(例如水果)中提取的天然香料,以及产生令人愉快味觉的化合物(例如薄荷和水杨酸甲酯)的合成混合物。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人造甜味剂如糖精和阿斯巴甜。合适的乳化剂包括明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂,例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(20)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯80(80)和油酸三乙醇胺。悬浮分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸铝镁、阿拉伯胶、甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和酒精。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。乳液中使用的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。
应当理解,即使在相同的制剂中,许多载体和赋形剂也可以起几种作用。
在另外的实施方案中,本文提供的药物组合物可以作为压制片剂、研制片剂、咀嚼含片、快速溶解片剂、多层压制片剂或肠溶衣片剂、糖衣或薄膜包衣片剂提供。肠溶片剂是用抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包被的压制片剂,,从而保护活性成分免受胃酸环境的影响。肠溶衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素。糖衣片剂是由糖衣包裹的压制片剂,其可能有益于掩盖令人讨厌的味道或气味并保护片剂免于氧化。薄膜包衣片是用薄层或水溶性材料膜覆盖的压制片剂。膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。膜包衣具有与糖衣相同的一般特征。多层压制片剂是通过多于一个压制循环制成的压制片剂,包括分层片剂和压制包衣或干包衣片剂。
片剂剂型可由粉末状、结晶状或颗粒状的活性成分,单独或与本文中所述的一种或多种载体或赋形剂,包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂相结合制成。矫味和甜味剂特别适用于形成咀嚼片和糖锭。
本文提供的药物组合物可以作为软胶囊或硬胶囊提供,其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙制成。硬胶囊也称为干填充胶囊(DFC),由两部分组成,一部分滑过另一部分,从而完全包封活性成分。软弹性胶囊(SEC)是柔软的球形壳,例如明胶壳,其通过加入甘油、山梨糖醇或类似的多元醇而塑型。软明胶壳可含有防腐剂以防止微生物的生长。合适的防腐剂是本文所述的那些,包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯,以及山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可以包封在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酸酯中的溶液和悬浮液。含有这样的溶液的胶囊可以依照美国专利No.4,328,245,4,409,239和4,410,545的描述制备。为了改变或维持活性成分的溶解,胶囊也可以按本领域技术人员已知的方式进行包衣。
在其它实施方案中,本文提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型提供,包括乳剂、溶液剂、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂是两相体系,其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体中,其可以是水包油或油包水。乳剂可以包括药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。酒精水溶液剂可包括药学上可接受的缩醛,例如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛(术语“低级”表示具有1至6个碳原子的烷基),例如乙醛缩二乙醇缩醛(acetaldehyde diethyl acetal),和具有一个或多个羟基的水混溶性溶剂,如丙二醇和乙醇。酏剂是清澈、甜味和水醇溶液。糖浆剂是糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液,并且也可以含有防腐剂。对于液体剂型,如聚乙二醇的溶液,可以用足量的药学上可接受的液体载体(例如水)稀释,以方便施用。
其它有用的液体和半固体剂型包括但不限于含有本文提供的活性成分的那些,以及二烷基化的单或聚亚烷基二醇,包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚,其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂还可以包含一种或多种抗氧化剂,例如丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、重亚硫酸氢盐、焦亚硫酸氢钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸盐。
本文提供用于口服给药的药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可以按美国专利No.6,350,458的描述制备。
在其它实施方案中,本文提供的药物组合物可以以非泡腾的或泡腾的颗粒剂和粉末形式提供,以重新构成液体剂型。在非泡腾颗粒或粉末中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒或粉末中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和矫味剂可用于所有上述剂型中。
本文提供的药物组合物可以配制成即时或改性释放剂型,包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放的形式。
在进一步的实施方案中,本文提供的药物组合物可以与不损害所需治疗作用的其它活性成分或与补充所需作用的物质共同配制。
实施例
实施例1
在非小细胞肺癌患者中,恩替诺特与派姆单抗相结合的第1B/2期、开放标记、剂量递增研究,在非小细胞肺癌和黑色素瘤患者中具有扩增组。
恩替诺特与派姆单抗的组合改善了对PD-1阻断抗体治疗的反应,并且与单独使用任一药物相比,改善了应答率,在非小细胞肺癌和黑素瘤患者中,具有可接受的安全特性。
第一目标:
·每周服用3mg恩替诺特具有不良反应的参与者数量作为安全和耐受性的度量。
·每周服用5mg恩替诺特具有不良反应的参与者数量作为安全和耐受性的度量。
·每隔一周服用10mg恩替诺特具有不良反应的参与者数量作为安全和耐受性度量。
第1b期(剂量递增/确认组):
·确定与派姆单抗联合给药的恩替诺特(SNDX-275)的剂量限制性毒性(DLT)和最大耐受剂量(MTD)或第2期推荐剂量(RP2D)。
·第2期(扩增组):根据总体反应率(ORR)、每一组患者在实体肿瘤的各免疫相关反应评价标准(irRECIST),评估恩替诺特在RP2D中与派姆单抗联合使用时在黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的初步疗效。
第二目标
疗效:评估恩替诺特与派姆单抗联合使用时在黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中的疗效,其通过基于irRECIST和RECIST1.1的二级疗效测定来确定,包括:
●6个月时临床受益率(CBR)(即完全有效[CR]+部分有效[PR]+病情稳定[SD])。
o 6个月时无进展生存期(PFS)状况。
o PFS
o总生存期(OS)
●对治疗有效的患者患者(即CR或PR):
·有效持续时间(DOR)
·达到有效时间(TTR)
安全性:根据临床不良反应(AE)、实验室参数和心电图(ECG)的测量,评估恩替诺特与派姆单抗联合使用的安全性和耐受性。研究设计
在这里所描述的联合治疗的患者只接受两周的恩替诺特单药治疗。在为期两周的单药治疗结束后,患者进入治疗周期进行联合治疗。每一个治疗周期持续21天,在此期间患者接受恩替诺特与派姆单抗的联合。
第2期(扩增期)
第一目标
主要由总体反应率(ORR)评估恩替诺特以第2期推荐剂量(RP2D)与派姆单抗联合使用时在黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中的初步疗效。
第二目标与第1B期所列的相同。
第一终点
·总有效率(ORR)
·临床受益率(CBR)
·有效持续时间(DOR)
·达到有效时间(TTR)
·6个月时无进展生存期(PFS)状态
·无进展生存期(PFS)
·总生存期(OS)
第二终点
安全性:AE、临床实验室参数和ECG。
药效学:外周血单核细胞(PBMC)中的蛋白质乙酰化探索:
检查点抑制剂(外周血单核细胞(PBMC))的表达变化
●治疗前后肿瘤活检中的检查点抑制剂(PD-1/PD-L1)的表达变化
●效应T细胞比例:治疗前后肿瘤活检中的调节性T细胞(免疫组织化学)
●外周血和肿瘤活检中MDSC数量的变化
●治疗前后外周血细胞和肿瘤活检中蛋白赖氨酸乙酰化的变化
●恩替诺特和派姆单抗的PK谱
●治疗前后血液和肿瘤活检中炎性T细胞特征的变化
●活检前后的基因表达谱
●其他免疫标记物调节机制的变化和生物样本中所收集/储存的样本的其他评估
●派姆单抗与恩替诺特联合使用的免疫原性
●当恩替诺特与派姆单抗联合使用时的暴露-安全性反应
评估下列免疫效率示例性标志物的血液水平:
●骨髓源抑制细胞(MDSC):Lin(CD3、CD14、CD19、CD56)阴性,HLA-DR-,CD33+
●MDSC:CD11b+CD14-CD33+
●多形核MDSC(PMN-MDSC):CD11b+;CD14-;CD33+;CD15+
●单核细胞(M-MDSC):CD11b+;CD14-;CD33+;CD15-
●M-MDSC:CD14+;HLA-DR-/lo
●单核细胞:CD14+CD16+CD66b-HLA-DR+,包括经典的CD14hiCD16+、中间体CD14hiCD16+和非经典CD14+CD16hi的亚群
●树突状细胞:浆细胞样树突状细胞Lin-HLA-DR+CD303+(BDCA2);骨髓树突状细胞Lin-HLA-DR+CD1c+(BDCA1);Lin-HLA-DR+CD141+(BDCA3)树突状细胞
●嗜中性粒细胞:高密度级的CD11b+CD14-CD15+/CD66b+嗜中性粒细胞
●T细胞:CD3+CD4+;CD3+CD8+;调节性T细胞:CD4+CD25+FoxP3+
●B细胞:CD19
通过测量用CD3/CD28、ConA和破伤风类毒素刺激的单核细胞中白细胞介素-2(IL-2)、干扰素-γ(IFN-γ)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的水平来评估细胞功能。
通过3H-胸苷摄取测定评估细胞增殖。
在本文所述联合治疗的不同治疗阶段收集的肿瘤活检组织进行评估:
●乙酰化
●PD-L1表达
●E-钙粘着蛋白水平
●MDSC:CD33+S100A9+
●巨噬细胞CD163+或CD68+细胞
●嗜中性粒细胞-中性粒细胞弹性蛋白酶+细胞
●树突细胞-DC-SIGN(CD209)
●CD4、CD8、颗粒酶B和Foxp3阳性细胞,在适当的情况下,如果组织的MDSC水平降低
研究设计
剂量递增期间在确定DLT、MTD和RP2D之后开始扩增期。在此期间,使用在剂量递增阶段中确定的RP2D来评估恩替诺特。初期患者在D1、D8和D15将接收3mg恩替诺特的起始剂量,在21天周期的D1中与200mg的派姆单抗一起通过静脉注射(IV)输注。
可选择以下患者群组参与该阶段:
●群组1:没有用PD-1或PDL-1阻断抗体治疗的具有鳞状细胞或腺癌组织学的非小细胞肺癌患者
●群组2:以前曾接受PD-1或PD-L1阻断抗体治疗和进展的非小细胞肺癌患者(任何组织学)
●群组3:先前已经用PD-1或PD-L1阻断抗体治疗并进展的黑素瘤患者。
恩替诺特单药治疗免疫相关(EMIC)群组:高达20的非小细胞肺癌患者
群组1的第2期将随机分配参加。样本大小
剂量递增/确定期
基于标准的1期剂量递增方案,3至6名患者将被登记在每个剂量群中。每个患者只能参加1个剂量群。剂量递增/确定期的患者总数取决于观察到的安全性,这将决定每剂量群的患者人数以及实现MTD或RP2D所需的剂量增加次数。在剂量确定群中,共有9名额外的患者将被纳入潜在的RP2D,以获得以MTD或在联合中其他推荐用于第2期进一步研究的剂量(即,RP2D)的恩替诺特的额外的AE、免疫相关性和抗肿瘤活性数据。
扩增期
计划在三个群组中招募136名患者。根据以ORR为第一终点的单臂研究设计,患者被纳入每个群组中。扩增期将分两个阶段进行,以便所评估的1个或多个群组的入组患者在联合治疗方案的抗肿瘤活性不足的情况下可以提早终止。每个群组决定终止或继续纳入将独立于其他群组进行。可以修改该方案,以允许基于研究进行期间新出现的数据纳入附加的或不同的群组。按照以下标准,在四个群组中评估使用恩替诺特和派姆单抗的联合疗法:
纳入标准
具有非小细胞肺癌的患者
1.具有组织学或病理学证实的复发/转移性NSCLC。
2.如果有腺癌,需要先前已经测试过间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排和表皮生长因子受体(EGFR)突变,结果可用于本研究的收集,如果阳性,已经用先前的EGFR治疗或ALK治疗。
3.在晚期/转移性环境中接受至少1种化疗方案。
具有黑素瘤的患者
1.具有组织学或细胞学诊断证实的不可切除或转移性黑色素瘤,PD-1或PD-L1阻断抗体后经历PD,如果BRAF V600突变阳性,则为BRAF抑制剂。患者在扩增期,群组2和3。
2.先前用PD-1/PD-L1阻断抗体治疗,并在这种治疗过程中经历PD。
扩增期患者,群组2(NSCLC)和3(黑色素瘤)
1.先前用PD-1/PD-L1阻断抗体(即,派姆单抗、纳武单抗、MEDI4736或GNE PD-L1[MPDL3280A])进行治疗,并且经历通过在RECIST1.1或临床期间或在此治疗之后的明确进行性疾病的记录。
所有患者
1.在书面知情同意的当天年龄在18岁以上。
2.如果有脑转移,必须在局部治疗后至少4周内不使用类固醇或稳定或减少剂量≤10mg每日强的松(或等效)具有稳定的神经系统状态,并且必须无混淆神经系统和其他AE的评估的神经功能障碍。
3.第一次研究药物剂量前28天内基于影像学研究的局部复发或转移性疾病的证据。
4.通过常规技术至少1个可测量的病变≥20mm,或通过螺旋CT扫描或MRI可测量的病变≥10mm,最后一次成像在第一次研究药物剂量之前的28天内进行。如果只有1个可测量的病变,并且它位于以前照射区域中,则必须根据RECIST(1.1版)进展。
5.如果接受放射治疗,在接受第一个研究药物剂量之前的治疗完成后有一个2周的清除期,并且按照上述标准保留至少1个可测量的病变。
6.ECOG表现状态为0或1。
7.具有可接受的适用实验室参数。
8.女性主体不得怀孕。
9.如果是男性,同意使用适当的避孕方法
10.有经验的解决最近一次1级或以下(脱发除外)化学治疗的毒副作用。如果患者接受>30Gy的大手术或放射治疗,则必须从干预的毒性和/或并发症中恢复。
11.根据研究评估表,愿意在筛选期间和指定为强制性的其他时间点收集新鲜的肿瘤样本。
12.能够理解并给予书面知情同意并遵守研究程序。
排出标准
符合下列任何一项标准的患者,均不符合参加本研究的资格:
1.在第一剂研究药物前7天内诊断免疫缺陷或接受系统性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。生理剂量的皮质类固醇可以在与赞助者协商后批准使用。
2.过去2年需要系统治疗的活跃性自身免疫性疾病(即有疾病改善剂、皮质类固醇或免疫抑制药物)。替代治疗(例如,甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法)不被认为是系统治疗的一种形式。
3.间质性肺病史(ILD)。
4.对苯甲酰胺或恩替诺特的无活性成分过敏。
5.派姆单抗的任何活性成分或无活性成分的过敏史。
6.任何可能混淆研究结果的任何状况、治疗或实验室异常的历史或现有证据,干扰患者在整个研究期间的参与,或不符合患者参与的最佳利益,治疗研究者认为,包括但不限于。
7.在基线或严重或不稳定型心绞痛前6个月内的心肌梗死或动脉血栓栓塞事件,纽约心脏协会(NYHA)III或IV级疾病或QTc区间>470毫秒。
8.不受控制的心力衰竭或高血压,不受控制的糖尿病或不受控制的系统感染。
9.进一步或需要积极治疗(不包括充分治疗的基底细胞癌或宫颈上皮内瘤变[CIN]/原位宫颈癌或原位黑素瘤)的另一种已知的另外的恶性肿瘤。先前的其他癌症病史是允许的,只要在之前的5年内没有任何活动的疾病。
10.肺炎的证据或肺炎史。
11.需要系统治疗的主动感染。
12.已知的活跃中枢神经系统(CNS)转移和/或癌性脑膜炎。
13.注意:先前治疗的脑转移患者可以参与,只要它们是稳定的(没有通过成像进展的证据[在每次评估中使用相同的成像模式、MRI或CT扫描]在第一剂研究药物之前至少4周和任何神经系统症状已经恢复到基线),没有新的或扩大的脑转移的证据,并且在第一剂研究药物之前至少2周不使用类固醇,或者稳定或减少剂量≤10毫克每日强的松(或等同物)。这种异常不包括与临床稳定性无关的癌性脑膜炎。
14.已知的精神或药物滥用障碍会干扰与研究要求的合作。
15.目前参与和接受研究治疗,或参与了研究药物的研究并接受了研究治疗,或在第一次治疗的4周内使用了调查仪器。
16.在第一次治疗后30天内收到活疫苗。
17.在基线前4周内,或者由于在4周以前施用的药物而没有从AE中回收(即,≤Grade1或在基线时)的先前的抗癌单克隆抗体(mAb)。
18.在研究基线之前的2周内或由于先前施用的药剂而未从AE中回收(即,≤Grade1或基线)的先前化学疗法,靶向小分子治疗或放射治疗。注意:≤2级神经病或≤2级脱发的患者是该标准的例外,可能符合研究条件。注意:如果患者进行大手术,则必须从开始治疗前的干预措施的毒性和/或并发症中充分康复。
19.在第一次治疗前4周内,接受血液制品(包括血小板或红细胞)的输注或集落刺激因子(包括粒细胞集落刺激因子[G-CSF]、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]或重组促红细胞生成素)的施用。
20.目前在第一次治疗后14天内,与禁用药物清单上列出的任何其他药剂如丙戊酸或其他系统性癌症药物接受治疗。
21.如果女性怀孕、母乳喂养或期待怀孕,或者如果男性期望在预计的研究期间为孩子的父亲,则应在最后一次研究药物的120天后进行筛查。
22.人类免疫缺陷病毒(HIV)的已知病史(HIV 1/2抗体)。
23.已知的活性乙型肝炎(例如,乙型肝炎表面抗原反应性)或丙型肝炎(例如,丙型肝炎病毒核糖核酸[定性])。
24.是或有直接参与本研究的直系亲属(如配偶、家长/法定监护人、兄弟姐妹或小孩)为调查地点或赞助人员,除非有机构审查委员会(IRB)/伦理委员会(EC)批准(由主席或指定人),否则该标准对特定患者例外。
实施例2
ENCORE 601:设计第1b/2期研究,在晚期NSCLC或黑色素瘤患者中评估恩替诺特与派姆单抗的联合使用。
方法
先前用铂类化疗治疗的III/IV期NSCLC患者参与了3+3剂量递增期。在21天的周期内,以每周一次口服3mg(qW)或5mg qW恩替诺特与每3周(q3W)静脉注射固定剂量200mg的派姆单抗联合治疗,以确定安全性和MTD或RP2D。与治疗进展相关的评估标记包括肿瘤PD-L1表达和外周血样中MDSC和调节性T细胞的变化。
结果
参与的9例患者(其中六个施用3mg恩替诺特和3个施用5mg qW)与上述派姆单抗单抗组合。9例患者中8例未观察到DLT。1例患者,用3mg恩替诺特处理,在第2周期间发展成升高的碱性磷酸酶和胆红素的3级,被认为是免疫介导性肝炎的表现。通过持有研究药物和服用系统性皮质类固醇,成功并迅速地进行治疗。在3例配对的外周血样本中,2例观察到MDSCs从基线降低。评估的6例患者中有3例观察到稳定的疾病。
结论
与派姆单抗联合的恩替诺特似乎具有良好的耐受性,并且具有免疫调节活性,如在施用该组合时从基线降低MDSC所示。
虽然本文已经示出和描述了本发明的优选实施例,但是对于本领域技术人员显而易见的是,这些实施例仅以示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下,本领域技术人员将会想到许多变化、改变和替代。应当理解,在实施本发明时可以采用本文所述的本发明的实施例的各种替代方案。以下权利要求旨在限定本发明的范围,并且涵盖在这些权利要求及其等同物的范围内的方法和结构。
Claims (38)
1.一种治疗癌症的方法,其中,所述方法包括向患者施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,所述方法包括向患者施用包含恩替诺特和抗PD-1抗体的组合。
3.根据权利要求2所述的方法,其中,所述抗PD-1抗体为派姆单抗。
4.根据权利要求1所述的方法,其中,所述癌症的特征在于过表达PD-L1。
5.根据权利要求1所述的方法,其中,所述癌症的特征在于低表达PD-L1。
6.根据权利要求1所述的方法,其中,所述癌症为肺癌或黑素瘤。
7.根据权利要求6所述的方法,其中,所述患者接受了至少一种先前的治疗。
8.根据权利要求7所述的方法,其中,先前的治疗采用抗PD-1抗体。
9.根据权利要求6所述的方法,其中,所述癌症为肺癌。
10.根据权利要求9所述的方法,其中,所述肺癌为非小细胞肺癌。
11.根据权利要求10所述的方法,其中,所述非小细胞肺癌选自腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。
12.根据权利要求6所述的方法,其中,所述癌症为黑素瘤。
13.根据权利要求12所述的方法,其中,所述黑素瘤为不可切除的或转移性的黑素瘤。
14.根据权利要求13所述的方法,其中,所述患者在先前的治疗中使用抗CTLA4抗体。
15.根据权利要求13所述的方法,其中,所述患者在先前的治疗中使用BRAF抑制剂。
16.根据权利要求1所述的方法,其中,所述恩替诺特和所述抗PD-1或抗PD-L1抗体以任意次序或同时施用。
17.根据权利要求1所述的方法,其中,在21天的治疗周期中,所述恩替诺特和所述抗PD-1或抗PD-L1抗体以任意次序或同时施用。
18.根据权利要求2所述的方法,其中,所述恩替诺特和所述抗PD-1抗体以任意次序或同时施用。
19.根据权利要求2所述的方法,其中,在21天的治疗周期中,所述恩替诺特和所述抗PD-1抗体以任意次序或同时施用。
20.根据权利要求19所述的方法,其中,在治疗周期的第1天施用抗PD-1抗体。
21.根据权利要求19所述的方法,其中,所述抗PD-1抗体以2mg/kg的剂量施用。
22.根据权利要求19所述的方法,其中,所述抗PD-1抗体以200mg的固定剂量施用。
23.根据权利要求1所述的方法,其中,所述恩替诺特以3mg/kg的剂量施用。
24.根据权利要求1所述的方法,其中,所述恩替诺特以5mg/kg的剂量施用。
25.根据权利要求1所述的方法,其中,所述恩替诺特以10mg/kg的剂量施用。
26.根据权利要求1所述的方法,其中,每周施用一次恩替诺特。
27.根据权利要求1所述的方法,其中,每两周施用一次抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
28.一种治疗癌症的方法,其中,所述方法包括向患者施用主要由恩替诺特和派姆单抗组成的组合。
29.根据权利要求28所述的方法,其中,所述恩替诺特以固体剂型施用;所述派姆单抗以静脉输注施用。
30.根据权利要求28所述的方法,其中,所述癌症为肺癌或黑素瘤。
31.一种用于治疗晚期非小细胞肺癌和黑色素瘤的试剂盒,其包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合。
32.一种选择用于联合治疗的患者的方法,包括施用恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体;所述方法包括测量从患者获得的肿瘤组织样本中的PD-L1表达。
33.根据权利要求32所述的方法,进一步包括如果PD-L1表达的肿瘤比例分数(TPS)大于或等于50%,则向所述患者施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的联合治疗。
34.根据权利要求32所述的方法,进一步包括如果PD-L1表达的肿瘤比例分数(TPS)大于或等于1%,则向所述患者施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的联合治疗。
35.根据权利要求32所述的方法,进一步包括如果PD-L1表达的肿瘤比例分数(TPS)大于或等于49%,则向所述患者施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的联合治疗。
36.根据权利要求32所述的方法,进一步包括如果PD-L1表达的肿瘤比例分数(TPS)在1%和50%之间,则向所述患者施用包含恩替诺特和抗PD-1或抗PD-L1抗体的联合治疗。
37.根据权利要求32所述的方法,其中,所述肿瘤组织样本来自鳞状或非鳞状的非小细胞肺癌。
38.根据权利要求32所述的方法,其中,所述肿瘤组织样本来自黑素瘤。
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