JP2018508593A - がんを処置するためのhdac阻害剤および抗pd−1抗体の組合せ - Google Patents
がんを処置するためのhdac阻害剤および抗pd−1抗体の組合せ Download PDFInfo
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Abstract
Description
この出願は、2015年3月20日に出願された米国仮出願第62/136,303号および2015年3月24日に出願された同第62/137,601号(これらは、それらの全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
本明細書に記載されているすべての刊行物、特許、および特許出願は、刊行物、特許、または特許出願それぞれが参照により組み込まれることを、具体的かつ個別に明示されたかのように、それと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
HDACは、少なくとも18種類の酵素を含むファミリーであり、3クラスにグループ化される(クラスI、II、およびIII)。クラスIのHDACには、HADC1、2、3、および8が含まれるが、これらに限定されない。クラスIのHDACは核に見出され得るが、転写制御リプレッサーと関係すると考えられている。クラスIIのHDACには、HDAC4、5、6、7、および9が非限定的に含まれ、細胞質および核の両方に見出され得る。クラスIIIのHDACは、NAD依存性タンパク質であると考えられており、サーチュインファミリーのタンパク質のメンバーが含まれるが、これらに限定されない。サーチュインタンパク質の非限定的な事例として、SIRT1〜7が挙げられる。本明細書で使用する場合、用語「選択的HDAC」とは、HDACの3クラスすべてとは相互作用しないHDAC阻害剤を指す。
HDAC阻害剤は、汎HDAC阻害剤と選択的HDAC阻害剤とに、おおむね分類され得る。公知のHDAC阻害剤には多くの構造的多様性が認められるものの、共通した特徴も共有する:酵素活性部位と相互作用する部分、および活性部位に至るチャネル内側に位置する側鎖。これは、ヒドロキサメート基が活性部位と相互作用すると考えられているヒドロキサメート、例えばSAHAと共に認められ得る。デプシペプチドの場合、ジスルフィド結合が細胞内で還元されると、4−炭素アルケニル鎖に結合した遊離型チオール基(活性部位と相互作用する)が作り出されると考えられている。HDAC阻害剤間の差異は、活性部位に対して反対側のチャネル端部にあるHDACチャネルの縁と相互作用するという点にある。HDAC阻害剤とチャネルの縁との間のこの相互作用こそが、SAHA等の汎HDAC阻害剤とデプシペプチド等の選択的HDAC阻害剤との間で、HDACの選択性について認められた一部の差異を、少なくともある程度説明すると考えられている。特に好ましいHDAC阻害剤は、エンチノスタットである。エンチノスタットは、化学名N−(2−アミノフェニル)−4−[N−(ピリジン−3−イル)メトキシカルボニルアミノ−メチル]−ベンズアミド、および以下に示す化学構造を有する。
PD−1は、受容体の免疫グロブリンスーパーファミリーに属するT細胞調節因子のCD28ファミリーのメンバーである細胞表面受容体である。ヒトPD−1遺伝子は、染色体2q37に位置し、また完全長PD−1cDNAは、288個のアミノ酸残基を有するタンパク質をコードし、マウスPD−1と60%の相同性を有する。同遺伝子は、胸腺の発生中にCD4−CD8−(ダブルネガティブ)胸腺細胞上に存在し、長期抗原曝露後に、TおよびB細胞等の成熟した造血細胞、NKT細胞、および単球における活性化の際に発現する。
いずれの理論にも拘束されるものではないが、抗PD−L1抗体は、PD−1とPD−L1の間の相互作用を防止し、これによりPD−1のシグナル伝達経路に対して類似した効果を発揮するものと考えられる。したがって、一部の実施形態では、併用療法は、エンチノスタット、および抗PD−L1抗体を投与することを含む。一部の実施形態では、抗PD−L1抗体またはその抗原結合性部分は、プログラム死−リガンド1(PD−L1)受容体と特異的に結合し、PD−L1活性を阻害する。
ペンブロリズマブは、ヒトIgG4免疫グロブリン分子上にグラフト化された高親和性マウス抗PD−1由来の可変領域から構成される、ヒト化モノクロナールIgG4抗PD−1抗体であり、安定化させるために工学的に作出されたFc領域を有する。ペンブロリズマブは、切除不能または転移性のメラノーマ、および転移性の非小細胞肺がん(NSCLC)の処置用として、FDAにより認可されている。
肺がんは、米国内および世界全体のいずれにおいても、女性および男性の主たるがん死亡原因である。肺がんは、女性の主たるがん死亡原因として、乳がんを凌駕する。2014年の米国内では、158,040名が肺がんによって死亡すると予測され、結腸および直腸のがん、乳がん、ならびに前立腺がんによる死亡数の合計を上回る。最初期段階において診断された肺がんの生存率は高めで、およそ49%が5年またはそれより長く生存するものの、身体の他の部位に広がった肺がんと診断された者では、約2%が診断から5年後に生存するに過ぎない。
NSCLCは、小細胞癌(燕麦細胞癌)型に該当しない肺のがんである。用語「非小細胞肺がん」は、様々な種類の気管支原性癌(気管支の内層に起因する癌)に適用される。特別な種類のNSCLCの例として、非扁平上皮癌、例えば腺癌、大細胞がん(すなわち、大細胞未分化癌)、および扁平上皮癌が挙げられるが、これらに限定されない。
メラノーマは、メラニン色素を作製する細胞であり、神経堤に由来するメラニン形成細胞の悪性腫瘍である。大半のメラノーマは皮膚に発生するが、粘膜表面またはぶどう膜を含む、神経堤細胞が移動する他の部位にも生ずる可能性がある。ぶどう膜メラノーマは、発生数、予後因子、分子的特徴、および処置において、皮膚のメラノーマとは顕著に異なる。
一実施形態は、患者にエンチノスタット、および抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体を含む組合せを投与することを含む、患者におけるがんを処置する方法を提供する。別の実施形態は、患者にエンチノスタットおよび抗PD−1抗体を含む組合せを投与することを含む、患者におけるがんを処置する方法を提供する。別の実施形態は、抗PD−1抗体がペンブロリズマブである方法を提供する。
本明細書におけるさらなる実施形態では、エンチノスタット、および抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体の投与を含む併用療法について患者を選択する方法であって、選択が、腫瘍内のPD−L1発現レベルに基づく方法が提供される。
一部の実施形態では、方法は、腫瘍内で上昇したレベルのPD−L1を発現している患者に、エンチノスタット、および抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体を含む併用療法を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、患者にエンチノスタット、および抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体を含む併用療法を投与することをさらに含み、TPSが1%から50%の間である。一部の実施形態では、方法は、患者にエンチノスタット、および抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体を含む併用療法を投与することをさらに含み、TPSが50%を超える、または50%に等しい。一部の実施形態では、PD−L1発現が測定される腫瘍組織試料は、非小細胞肺がん患者から得られる。一部の実施形態では、非小細胞肺がんは、扁平上皮癌または非扁平上皮癌である。一部の実施形態では、PD−L1発現が測定される腫瘍試料は、メラノーマ患者から得られる。一部の実施形態では、併用療法で使用される抗PD−L1抗体または抗PD−L1抗体の投薬量は、腫瘍試料中のPD−L1発現に基づいて決定される。
本明細書におけるさらなる実施形態では、エンチノスタット、および抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体を含む組合せを投与することにより、患者におけるがんを処置する方法であって、併用療法の過程で患者から得られる生体試料中のバイオマーカーを評価するためのステップをさらに含む方法が提供される。一部の実施形態では、生体試料は血液試料である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、Lin(CD3、CD14、CD19、CD56)陰性、HLA−DR−、CD33+骨髄(Myleoid)由来のサプレッサー(suppresor)細胞(MDSC)である。一部の実施形態では、バイオマーカーは、CD11b+CD14−CD33+MDSCである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、CD11b+;CD14−;CD33+;CD15+多形核−MDSCである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、CD11b+;CD14−;CD33+;CD15−単球性MDSCである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、CD14+;HLA−DR−/lo単球性MDSCである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、古典的CD14hiCD16、中間のCD14hiCD16+、および非古典的CD14+CD16hiのサブセットを含む、CD14+CD16+CD66b−HLA−DR+単球である。一部の実施形態では、バイオマーカーはLin−HLA−DR+CD303+(BDCA2)形質細胞様樹状細胞である。一部の実施形態では、バイオマーカーはLin−HLA−DR+CD1c+(BDCA1)骨髄性樹状細胞である。一部の実施形態では、バイオマーカーはLin−HLA−DR+CD141+(BDCA3)樹状細胞である。一部の実施形態では、バイオマーカーは高密度画分内のCD11b+CD14−CD15+/CD66b+好中球である。一部の実施形態では、バイオマーカーはCD3+CD4+;CD3+CD8+T細胞である。一部の実施形態では、バイオマーカーはCD4+CD25+FoxP3+調節性T細胞である。一部の実施形態では、バイオマーカーはCD19+B細胞である。
肺がんおよびメラノーマのための、本明細書に開示の療法と併用して有利に採用され得る、利用可能なさらなる処置として、非限定的に、アジュバント療法としての放射線療法、化学療法、抗体療法、およびチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。
本明細書に記載されている薬学的な有効成分を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ、ロゼンジ、香錠、カシェ剤、ペレット、薬用チューインガム、顆粒、バルク粉末、発泡性または非発泡性の粉末または顆粒、液剤、エマルジョン、懸濁剤、液剤、オブラート、散布剤(sprinkle)、エリキシル剤、シロップ剤、口腔用形態(buccal form)、および経口液体を含む、任意の慣習的に使用される経口形態を含み得る。カプセル剤は、活性化合物(複数可)と、不活性な充填剤および/または希釈剤、例えば薬学的に許容されるデンプン(例えば、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカのデンプン)、糖、人工甘味料、粉末化セルロース、例えば結晶および微結晶セルロース、フラワー、ゼラチン、ガム等との混合物を含有してよい。有用な錠剤製剤は、従来の圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法により作製され得るが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプン、および粉末化された糖を含むが、これらに限定されない、薬学的に許容される希釈剤、結着剤(binding agent)、滑沢剤、崩壊剤、表面改質剤(surface modifying agent)(界面活性剤を含む)、懸濁化剤または安定化剤を利用する。一部の実施形態では、表面改質剤として、非イオン性および陰イオン性の表面改質剤が挙げられる。例えば、表面改質剤として、ポロキサマー188、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書の経口製剤は、活性化合物(複数可)の吸収を変化させるために、標準的な遅延放出型または限時放出型(time release)の製剤を利用し得る。また、経口製剤は、必要に応じて、適する可溶化剤または乳化剤を含有する水または果汁中の有効成分を投与することから構成される場合もある。
本明細書に記載されているように、本明細書に記載されている併用療法は、同時に与えることができるか、または互い違いのレジメン(staggered regimen)で与えることができ、エンチノスタットが、化学療法の過程で、EGFR阻害剤とは異なる時期に与えられる。この時期的な相違は、2つの化合物の投与間で、数分間、数時間、数日間、数週間の範囲、またはそれより長い範囲に及ぶ可能性がある。したがって、併用という用語は、同時に、または単一の用量として投与されることを必ずしも意味しないが、各成分は、所望の処置期間内に投与される。また、薬剤は、異なる経路によって投与され得る。化学療法レジメンとして一般的なように、化学療法の過程は、数週間後に反復されてもよく、2つの化合物の投与について、同一の時間枠に従ってもよく、また患者の応答に基づき修正を加えてもよい。
非小細胞肺がんおよびメラノーマを有する患者の拡張コホートを含め、非小細胞肺がんを有する患者におけるペムブロリズマブ(pembrozulimab)併用エンチノスタットのフェーズ1B/2、非盲検、用量漸増試験。
・エンチノスタット3mgを毎週服用した際に、安全性および忍容性の尺度としての有害事象を有した参加者の数。
・エンチノスタット5mgを毎週服用した際に、安全性および忍容性の尺度としての有害事象を有した参加者の数。
・エンチノスタット10mgを隔週で服用した際に、安全性および忍容性の尺度としての有害事象を有した参加者の数。
・ペンブロリズマブと併用して与えられるエンチノスタット(SNDX−275)の用量制限性の毒性(DLT)、および最大耐用量(MTD)、またはフェーズ2推奨用量(RP2D)を決定する。
・フェーズ2(拡張コホート):固形腫瘍における免疫関連の応答評価基準(irRECIST)に基づき、評価した各コホートにおいて、メラノーマおよびNSCLCを有する患者において、ペンブロリズマブと併用したRP2Dでのエンチノスタットについて、奏効率(overall response rate)(ORR)により決定される予備的有効性を評価する。
・6カ月における臨床的有用率(clinical benefit rate)(CBR)(すなわち、完全応答[CR]+部分応答[PR]+安定病態[SD])。
〇6カ月における無増悪生存(progression−free survival)(PFS)状態。
〇PFS
〇全生存(OS)
・処置に反応する患者の場合(すなわち、CRまたはPR):
・応答期間(DOR)
・応答までの時間(TTR)
研究デザイン
本明細書に記載されている併用療法に登録された患者は、エンチノスタットのみによる単剤療法を2週間受ける。2週間の単剤療法終了後、患者は、併用療法期間の処置サイクルに入る。各処置サイクルは21日間継続し、その期間中、患者は、ペンブロリズマブと併用したエンチノスタットを受ける。
第1の目的
・奏効率(ORR)
・臨床的有用率(CBR)
・応答期間(DOR)
・応答までの時間(TTR)
・6カ月における無増悪生存(PFS)状態
・無増悪生存(PFS)
・全生存(OS)
・治療前後の腫瘍生検における、チェックポイント阻害剤(PD−1/PD−L1)の発現変化
・治療前後の腫瘍生検における、エフェクターT細胞:調節性T細胞の比(免疫組織化学)
・末梢血液および腫瘍生検における、MDSC数の変化
・治療前後の末梢血液細胞および腫瘍生検における、タンパク質のリジンアセチル化の変化
・エンチノスタットおよびペンブロリズマブのPKプロファイル
・治療前後の血液および腫瘍生検における、炎症性T細胞シグネチャの変化
・生検前後の遺伝子発現プロファイリング
・調節機構の他の免疫マーカーにおける変化、および生体検体の収集/保管試料に関する他の評価
・エンチノスタットと併用したペンブロリズマブの免疫原性
・ペンブロリズマブと併用して与えた際のエンチノスタットの曝露−安全応答
・骨髄由来のサプレッサー細胞(MDSC):Lin(CD3、CD14、CD19、CD56)陰性;HLA−DR−;CD33+
・MDSC:CD11b+CD14−CD33+
・多形核−MDSC(PMN−MDSC):CD11b+;CD14−;CD33+;CD15+
・単球性(M−MDSC):CD11b+;CD14−;CD33+;CD15−
・M−MDSC:CD14+;HLA−DR−/lo
・単球:古典的CD14hiCD16+、中間のCD14hiCD16+、および非古典的CD14+CD16hiのサブセットを含むCD14+CD16+CD66b−HLA−DR+
・樹状細胞:Lin−HLA−DR+CD303+(BDCA2)形質細胞様;Lin−HLA−DR+CD1c+(BDCA1)骨髄性;Lin−HLA−DR+CD141+(BDCA3)
・好中球:高密度画分中のCD11b+CD14−CD15+/CD66b+細胞
・T細胞:CD3+CD4+;CD3+CD8+;調節性T細胞:CD4+CD25+FoxP3+
・B細胞:CD19
・アセチル化
・PD−L1発現
・e−カドヘリンレベル
・MDSC:CD33+S100A9+
・マクロファージCD163+またはCD68+細胞
・好中球−好中球エラスターゼ+細胞
・樹状細胞−DC−SIGN(CD209)
・組織内のMDSCレベルが減少している場合には、適宜、CD4、CD8、グランザイムB、およびFoxP3陽性細胞
・コホート1:扁平上皮癌または腺癌の組織学を有し、PD−1またはPDL−1遮断抗体で処置を受けたことのないNSCLC
・コホート2:PD−1またはPD−L1−遮断抗体でこれまでに処置を受け、そして進行した、NSCLC(任意の組織学)を有する患者
・コホート3:PD−1またはPD−L1遮断抗体でこれまでに処置を受け、そして進行した、メラノーマを有する患者
NSCLC患者:
1.組織学的または病理学的に確認された再発性/転移性のNSCLCを有する。
2.腺癌を有する場合には、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)の再構成および上皮増殖因子受容体(EGFR)変異についてこれまでに試験されていることが要件とされ、結果がこの研究で収集されるように入手可能であり、そして陽性の場合には、過去のEGFRまたはALK療法によって処置済みである。
3.進行/転移した状況において、少なくとも1つの化学療法レジメンを受けたことがある。
1.組織学的または細胞学的に確認された、切除不能または転移性のメラノーマの診断を有し、PD−1またはPD−L1遮断抗体の後にPDを経験し、BRAF V600変異陽性の場合には、BRAF阻害剤。拡張フェーズ、コホート2および3の患者
2.これまでにPD−1/PD−L1遮断抗体で処置され、そのような処置期間中にPDを経験した。
1.これまでにPD−1/PD−L1遮断抗体(すなわち、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、MEDI4736、またはGNE PD−L1[MPDL3280A])で処置を受け、RECIST1.1により、またはそのような処置期間中もしくはその後に、臨床的に実証された明白な進行性の疾患を経験した。
1.書面でのインフォームドコンセントを提出した日に年齢が18歳またはそれ超。
2.脳転移を有する場合には、ステロイドを使用しないで、または1日、≦10mgのプレドニゾン(または等価物)の安定した、もしくは減少した用量で、少なくとも4週間局所療法を行った後、安定な神経学的状態を有さなければならず、神経学的AEと他のAEの評価とを混同させるような神経学的機能障害を有してはならない。
3.最初の研究薬物の用量前の28日以内に、画像化研究に基づく局所的再発性または転移性の疾患のエビデンス:
4.少なくとも1つの、従来技術による測定可能な≧20mmの病変、またはスパイラルCTスキャンまたはMRIによる測定可能な≧10mmの病変、ただし最初の研究薬物の用量前28日以内に最後の画像化が実施済み。測定可能な病変が1つのみ存在し、それがこれまでの照射野に位置する場合には、測定可能な病変について、RECIST、バージョン1.1に基づき、進行が実証されていなければならない。
5.放射線治療を受けた場合には、最初の研究薬物の用量を受ける前に、処置完了後2週の洗い流し(wash out)期間を有し、上記基準に従い、少なくとも1つの測定可能(measureable)な病変を継続して有する。
6.ECOGパフォーマンスステータスが0または1。
7.受容可能、適用可能な検査室パラメータを有する。
8.女性被験体は、妊娠していてはならない。
9.男性の場合には、適切な避妊法の使用に合意する
10.最近の事前の化学療法の毒性効果(複数可)について、グレード1またはそれ未満(脱毛症を除く)までの消散を経験した。患者が大手術または>30Gyの放射線療法を受けた場合には、患者は、介入に起因する毒性および/または合併症から回復していなければならない。
11.研究評価スケジュールに従い、スクリーニング期間中、および必須として指定された他の時点において、新鮮な腫瘍試料を収集する意思を有する。
12.書面でのインフォームドコンセントを理解し、それを提出し、および研究手順を順守する能力を有する。
下記のいずれかの基準を満たす患者は、本研究に参加するのに適格であるとはみなされない:
1.免疫不全の診断、または研究薬物の最初の用量前の7日間以内の全身ステロイド療法もしくは任意の他の形態の免疫抑制療法の受容。生理学的用量のコルチコステロイドの使用は、スポンサーとの協議後に承認され得る。
2.過去2年間に全身処置を必要とした活性な自己免疫疾患(すなわち、疾患修飾剤、コルチコステロイド、または免疫抑制薬による)。置換療法(例えば、副腎もしくは脳下垂体機能不全のためのチロキシン、インスリンまたは生理的コルチコステロイド置換療法)は、全身処置の形態とはみなされない。
3.間質性肺疾患(ILD)の病歴。
4.ベンズアミドまたはエンチノスタットの不活性成分に対するアレルギー。
5.ペンブロリズマブの任意の活性または不活性な成分に対するアレルギーの病歴。
6.処置担当研究者の意見として、本研究の結果と混同するような、本研究の全期間にわたり患者が参加するのを妨げるおそれがある、または参加することが患者の最良の利益とはならない、下記事項を含むが、これらに限定されないあらゆる状態、療法、または検査値異常の履歴または現存するエビデンス:
7.ベースラインより前の6カ月以内の心筋梗塞または動脈血栓塞栓事象、または重度もしくは不安定狭心症、ニューヨーク心臓協会(NYHA)クラスIIIまたはIV疾患、またはQTc間隔>470msec。
8.未制御の心不全または高血圧症、未制御の糖尿病、または未制御の全身性の感染。
9.進行している、または積極的処置(適切に処置された基底細胞癌、または頚部上皮内癌(cervical intraepithelial neoplasia)[CIN]/子宮頚部上皮内癌(cervical carcinoma in situ)または上皮内メラノーマ(melanoma in situ)を除く)を必要とする別のさらなる既知悪性疾患。他のがんの以前の病歴は、過去5年以内に活性な疾患が認められない限り許容される。
10.肺臓炎のエビデンスまたは肺臓炎の病歴。
11.全身療法を必要とする活性な感染症。
12.既知の活性な中枢神経系(CNS)転移および/または癌性髄膜炎(carcinomatous meningitis)。
13.注記:患者が安定であり(研究薬物の最初の用量前の少なくとも4週間、画像化[評価毎に同一の画像化様式、MRIまたはCTスキャンを用いる]により、進行のエビデンスを認めない、およびあらゆる神経学的症状がベースラインまで戻っている)、新規または拡張性の脳転移のエビデンスを有さず、および研究薬物の最初の用量前の少なくとも2週間、ステロイドを使用していない、または1日、≦10mgのプレドニゾン(または等価物)の安定した、もしくは減少した用量で投与されている条件で、これまでに処置された脳転移を有する患者であっても、参加することができる。臨床的安定性を問わず除外される癌性髄膜炎は、この例外に含まれない。
14.本研究の要件との連携を妨げる既知の精神障害または物質乱用障害。
15.現在、研究療法に参加し、その療法を受けている、または処置の初回用量の4週間以内に研究薬剤の研究に参加したことがあり、そして研究療法を受けた、または研究デバイスを使用した。
16.処置の初回用量の30日間以内に生ワクチンを受けた。
17.ベースラインより前の4週間以内の、事前の抗がんモノクロナール抗体(mAb)、または4週間より前に投与された薬剤に起因するAEから回復(すなわち、≦グレード1またはベースライン)していない患者。
18.研究ベースラインよりも前の2週間以内の、事前の化学療法、標的化小分子療法、もしくは放射線療法、またはこれまでに投与された薬剤に起因するAEから回復(すなわち、≦グレード1またはベースライン)していない患者。注記:≦グレード2の神経障害、または≦グレード2の脱毛症を有する患者は、この基準に対する例外であり、本研究への適格性を有し得る。注記:大手術を受けた患者の場合には、患者は、療法開始前に、介入に起因する毒性および/または合併症から適切に回復していなければならない。
19.処置の初回用量前の4週間以内に、血液製剤(血小板または赤血球を含む)の輸液、またはコロニー刺激因子(顆粒球−コロニー刺激因子[G−CSF]、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子[GM−CSF]、または組換えエリスロポエチンを含む)の投与を受けた。
20.禁止医薬品リストに列挙されている任意の他の薬剤、例えばバルプロ酸を用いた処置を現在受けている、または処置の初回用量前の14日間以内に他の全身性のがん薬剤を用いた処置を受けた。
21.女性の場合には、妊娠中、授乳中、もしくは妊娠すると期待される、または男性の場合には、スクリーニング来院で始まり、研究薬物の最終用量後の120日間にわたり研究の予定期間内に子供の父となると期待される。
22.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)(HIV1/2抗体)の既知病歴。
23.既知の活性なB型肝炎(例えば、B型肝炎表面抗原反応性)、またはC型肝炎(例えば、C型肝炎ウイルスリボ核酸[定性的])。
24.本研究と直接関係する研究施設もしくはスポンサーのスタッフである近親者(例えば、配偶者、親/法律上の保護者、きょうだい、または子供)である、またはそのような近親者を有する、ただし、特定の患者について、前向き倫理調査委員会(prospective Institutional Review Board)(IRB)/倫理委員会(EC)の承認(委員長またはその被指名者による)が付与され、この基準に対する例外が許可される場合を除く。
ENCORE601:進行性のNSCLCまたはメラノーマを有する患者における、ペンブロリズマブと併用したエンチノスタットを評価するようにデザインされたフェーズ1b/2試験。
白金に基づく化学療法でこれまでに処置された、病期III/IVのNSCLCを有する患者が、3+3用量漸増フェーズに登録された。3週間毎(q3W)に、21日サイクルで、静脈内経路により送達される、200mg固定用量のペンブロリズマブと併用して、週1回(qW)、3mgまたはqWで5mgを経口投与されるエンチノスタットについて探索を行い、安全性およびMTDまたはRP2Dを決定する。処置の進行と相関する評価マーカーには、末梢血液試料中の腫瘍PD−L1発現、およびMDSC変化、および調節性T細胞が含まれた。
患者9例が、上記のようなペンブロリズマブの組合せで登録された(そのうちの6例がエンチノスタット3mgを、および3例が5mgをqWで投与された)。患者9例中8例で、DLTは認められなかった。3mgのエンチノスタット(entibostat)で処置された患者1例が、サイクル2期間中に、グレード3のアルカリホスファターゼおよびビリルビン上昇を呈し、免疫媒介型肝炎の症状発現と考えられた。これは、研究薬物を保持すること、および全身性コルチコステロイドを投与することにより首尾よく迅速に管理された。対になった末梢血液試料を有する患者3例中2例において、ベースラインからのMDSCの減少が認められた。安定病態が、評価された患者6例中3例で認められた。
ペンブロリズマブと併用したエンチノスタットは良好な忍容性を示すと考えられ、組合せの投与の際に、MDSCがベースラインから低下したことにより示されるように、免疫調節活性を有した。
Claims (38)
- 患者にエンチノスタット、および抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体を含む組合せを投与することを含む、がんを処置する方法。
- 患者にエンチノスタット、および抗PD−1抗体を含む組合せを投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体がペンブロリズマブである、請求項2に記載の方法。
- 前記がんが、PD−L1の過剰発現により特徴付けられる、請求項1に記載の方法。
- 前記がんが、PD−L1の低発現により特徴付けられる、請求項1に記載の方法。
- 前記がんが、肺がんまたはメラノーマである、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、少なくとも1つの事前療法を受けた、請求項6に記載の方法。
- 前記事前療法が、抗PD−1抗体を用いるものであった、請求項7に記載の方法。
- 前記がんが肺がんである、請求項6に記載の方法。
- 前記肺がんが非小細胞肺がんである、請求項9に記載の方法。
- 前記非小細胞肺がんが、腺癌、扁平上皮癌、および大細胞癌から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記がんがメラノーマである、請求項6に記載の方法
- 前記メラノーマが切除不能または転移性のメラノーマである、請求項12に記載の方法。
- 前記患者が、抗CTLA4抗体による事前療法で進行している、請求項13に記載の方法。
- 前記患者が、BRAF阻害剤による事前療法で進行している、請求項13に記載の方法。
- 前記エンチノスタット、および前記抗PD−1抗体または前記抗PD−L1抗体が、いずれかの順番で逐次的に、または同時に投与される、請求項1に記載の方法。
- エンチノスタット、および前記抗PD−1抗体または前記抗PD−L1抗体が、21日間の処置サイクル中に、いずれかの順番で逐次的に、または同時に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記エンチノスタット、および前記抗PD−1抗体が、いずれかの順番で逐次的に、または同時に投与される、請求項2に記載の方法。
- エンチノスタット、および前記抗PD−1抗体が、21日間の処置サイクル中に、いずれかの順番で逐次的に、または同時に投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体が前記処置サイクルの1日目に投与される、請求項19に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体が2mg/kgの用量で投与される、請求項19に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体が200mgの固定用量で投与される、請求項19に記載の方法。
- 前記エンチノスタットが3mg/kgの用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記エンチノスタットが5mg/kgの用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記エンチノスタットが10mg/kgの用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記エンチノスタットが毎週投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体または前記抗PD−L1抗体が2週間毎に投与される、請求項1に記載の方法。
- 患者にエンチノスタット、およびペンブロリズマブから本質的になる組合せを投与することを含む、がんを処置する方法。
- 前記エンチノスタットが固体剤形として投与され、前記ペンブロリズマブが静脈内輸液として投与される、請求項28に記載の方法。
- 前記がんが、肺がんまたはメラノーマである、請求項28に記載の方法。
- エンチノスタット、および抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体の組合せを含む、進行性の非小細胞肺がんおよびメラノーマを処置するためのキット。
- エンチノスタット、および抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体を投与することを含む併用療法について患者を選択する方法であって、前記患者から得られる腫瘍組織試料中のPD−L1発現を測定することを含む、方法。
- PD−L1発現に関する腫瘍比率スコア(TPS)が50%を超える、または50%に等しい場合、前記患者にエンチノスタット、および抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体を含む前記併用療法を投与することをさらに含む、請求項32に記載の方法。
- PD−L1発現に関する腫瘍比率スコア(TPS)が1%を超える、または1%に等しい場合、前記患者にエンチノスタット、および抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体を含む前記併用療法を投与することをさらに含む、請求項32に記載の方法。
- PD−L1発現に関する腫瘍比率スコア(TPS)が49%を超える、または49%に等しい場合、前記患者にエンチノスタット、および抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体を含む併用療法を投与することをさらに含む、請求項32に記載の方法。
- PD−L1発現に関する腫瘍比率スコア(TPS)が、1%から50%の間である場合、前記患者にエンチノスタット、および抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体を含む前記併用療法を投与することをさらに含む、請求項32に記載の方法。
- 前記腫瘍組織試料が、扁平上皮または非扁平上皮の非小細胞肺がんに由来する、請求項32に記載の方法。
- 前記腫瘍組織試料がメラノーマに由来する、請求項32に記載の方法。
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