WO2011108690A1 - アルキルアミン誘導体 - Google Patents

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正之 杉木
亨 岡松
徹雄 矢野
谷口　真也
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味の素株式会社
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Definitions

  • the present invention relates to an alkylamine derivative or a salt thereof, and a medicine containing the same. More specifically, the present invention relates to a CaSR agonist agent comprising an alkylamine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, a prophylactic or therapeutic agent for a disease ameliorated by the activation of CaSR, and hyperparathyroidism.
  • the present invention relates to an agent for preventing or treating diarrhea, diarrhea and peptic ulcer, and a seasoning and a body taste imparting agent.
  • Calcium receptor also called calcium sensing receptor (CaSR)
  • CaSR calcium sensing receptor
  • GPCR G-protein coupled receptor
  • the calcium receptor has a function of perceiving extracellular Ca 2+ and changing intracellular Ca 2+ concentration, thereby regulating production of hormones involved in Ca 2+ metabolism regulation represented by parathyroid hormone.
  • cinacalcet a calcium receptor agonist, acts on the parathyroid calcium receptor to increase the Ca2 + sensitivity of the calcium receptor, thereby inhibiting the secretion of parathyroid hormone.
  • Non-Patent Document 2 is marketed as a therapeutic agent for secondary hyperparathyroidism in dialysis patients (Non-Patent Document 3).
  • Calcium receptors are also expressed in the kidney, brain, thyroid, bone and gastrointestinal tract, and are thought to be involved in various diseases.
  • compounds having an action of activating CaSR for example, in addition to glutathione, ⁇ -glutamyl peptide derivatives (Non-Patent Documents 4 and 9), pyrrolidine derivatives (Patent Document 1) and the like are known.
  • CaSR activators such as ⁇ -glutamyl peptide derivatives are preventive or therapeutic agents for acid secretion-related diseases such as preventive or therapeutic agents for diarrhea (Patent Document 2), gastric ulcer, duodenal ulcer, reflux esophagitis (Patent Document) It is reported that it is useful as a therapeutic agent for 3), diabetes or obesity (Patent Document 4), and further as an immunostimulator (Patent Document 5). Furthermore, Patent Document 6 and Non-Patent Document 9 describe that a compound having CaSR agonist activity is also useful as a body taste imparting agent. However, these compounds are structurally different from the alkylamine derivatives of the present invention.
  • Non-patent Documents 5 and 7 alkylamine derivatives
  • Patent Document 6 antibacterial agents and antiallergic agents
  • Patent Document 8 applications as analysis reagents
  • L-2-amino-3-N′-substituted ureidopropanoic acid derivative its use as a synthetic intermediate of an asparagine analog used as an anticancer agent is known (Non-patent Document 8).
  • alkylamine derivative the use to an inflammatory disease is known as a leukotriene A4 inhibitor (nonpatent literature 10).
  • nonpatent literature 12 the use as an anticancer agent (nonpatent literature 12) is also known as an alkylamine derivative.
  • the use of the above compound as a medicine having a CaSR agonist action or as a seasoning has not been known.
  • the alkylamine derivative of the present invention has an effect on an excellent CaSR agonist action and various disease models, and has completed the present invention. That is, the present invention is as follows. [1] The following formula (I):
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, or substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl.
  • R 1 and R 2 together may form a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heterocycle, which may further contain heteroatoms;
  • R 3 represents a hydrogen atom, halogeno, or substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl;
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl, or Halogeno;
  • X represents CR a R b , an oxygen atom, NR c , or a sulfur atom (wherein R a and R b each independently represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, or halogeno; R c Represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl);
  • Y represents C ⁇ O, SO, SO 2 , C ⁇ S, or C ⁇ NR d (where R d represents
  • Z represents a divalent group of a substituted or unsubstituted C 1-6 hydrocarbon
  • E 1 represents a substituted or unsubstituted C 1-6 acyloxy, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy
  • E 2 represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, and Z and E 1 may form a ring together.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, or substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl.
  • R 1 and R 2 together may form a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heterocycle, which may further contain heteroatoms;
  • R 3 represents a hydrogen atom, halogeno, or substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl;
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl, or Halogeno;
  • X represents CR a R b , an oxygen atom, NR c , or a sulfur atom (wherein R a and R b each independently represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, or halogeno; R c Represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl);
  • Y represents C ⁇ O, SO, SO 2 , C ⁇ S, or C ⁇ NR d (where R d represents
  • a medicament comprising the compound according to [1] or [2] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, or substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl.
  • R 1 and R 2 together may form a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heterocycle, which may further contain heteroatoms;
  • R 3 represents a hydrogen atom, halogeno, or substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl;
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl, or Halogeno;
  • X represents CR a R b , an oxygen atom, NR c , or a sulfur atom (wherein R a and R b each independently represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, or halogeno; R c Represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl);
  • Y represents C ⁇ O, SO, SO 2 , C ⁇ S, or C ⁇ NR d (where R d represents
  • Z represents a divalent group of a substituted or unsubstituted C 1-6 hydrocarbon
  • E 1 represents a substituted or unsubstituted C 1-6 acyloxy, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy
  • E 2 represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, and Z and E 1 may form a ring together.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, or substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl.
  • R 1 and R 2 together may form a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heterocycle, which may further contain heteroatoms;
  • R 3 represents a hydrogen atom, halogeno, or substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl;
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl, or Halogeno;
  • X represents CR a R b , an oxygen atom, NR c , or a sulfur atom (wherein R a and R b each independently represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, or halogeno; R c Represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl);
  • Y represents C ⁇ O, SO, SO 2 , C ⁇ S, or C ⁇ NR d (where R d represents
  • the CaSR agonist agent according to [4] above which comprises a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the CaSR agonist agent according to [4] or [5] above which is a prophylactic or therapeutic agent for hyperparathyroidism.
  • the CaSR agonist agent according to [4] or [5] above which is a preventive or therapeutic agent for diarrhea.
  • a seasoning comprising as an active ingredient the compound according to [1] or [2], or an edible salt thereof.
  • a body taste imparting agent comprising as an active ingredient the compound according to [1] or [2] or an edible salt thereof.
  • the alkylamine derivative of the present invention has an excellent CaSR agonist action, for example, a prophylactic or therapeutic agent for diseases improved by the activation of CaSR, in particular, prevention of hyperparathyroidism, diarrhea and peptic ulcer Or it is useful as a therapeutic agent, a seasoning, and a rich taste imparting agent.
  • 2 is a graph comparing the effects of Compound No. 1 and cinacalcet on serum iPTH concentration.
  • 2 is a graph comparing the effects of Compound No. 1 and cinacalcet on serum Ca concentration. It is a graph which shows the effect of compound No. 1 and compound No. 2 with respect to NSIAD enterocolitis.
  • (* P ⁇ 0.05) 2 is a graph showing the effect of Compound No. 3 on NSAID enterocolitis. It is a graph which shows the effect of compound No. 1 with respect to the water
  • C 1-6 alkyl refers to a monovalent derivative derived by removing one arbitrary hydrogen atom from a linear or branched aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms. It is a group. Specific examples include methyl, ethyl, isopropyl, butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2,3-dimethylpropyl, hexyl and the like. C 1-3 alkyl is preferred.
  • C 2-6 alkenyl has at least one double bond (two adjacent SP2 carbon atoms) among straight-chain or branched aliphatic hydrocarbon groups having 1 to 6 carbon atoms. It is a monovalent group. Specific examples of C 2-6 alkenyl include vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl (including cis and trans), 3-butenyl, pentenyl, hexenyl and the like. It is done. C 2-3 alkenyl is preferable.
  • C 2-6 alkynyl has at least one triple bond (two adjacent SP carbon atoms) among a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, It is a monovalent group. Specific examples include ethynyl, 1-propynyl, propargyl, 3-butynyl and the like. Preferably, C 2-3 alkynyl is used.
  • Halogeno means fluorine, chlorine, bromine, iodine atom and the like.
  • Aryl means an aromatic hydrocarbon ring group such as phenyl or naphthyl. This is preferably phenyl.
  • Heteroaryl is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, S, and O. Specific examples of the aromatic heterocycle include Specific examples include pyridine, pyridazine, pyrazine, pyrimidine, thiazol, isothiazol, oxazole, isoxazole, oxadiazole, pyrazole, imidazole, furan, thiophene, pyrrole and the like.
  • pyridine imidazole, thiophene, oxadiazole, and indole.
  • it is a 5-membered to 6-membered aromatic heterocyclic ring, specifically, pyridine or pyrimidine.
  • C 1-6 alkoxy means C 1-6 alkyl-O—.
  • C 1-3 alkoxy is preferred.
  • C 3-8 cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like. Preferred is C 5-7 cycloalkyl.
  • “Mono C 1-6 alkylamino” is an amino group in which one hydrogen atom on a nitrogen atom is substituted with the above C 1-6 alkyl, and means C 1-6 alkyl-NH—. Specific examples include methylamino and ethylamino. Preferably, it is mono C 1-3 alkylamino. “DiC 1-6 alkylamino” is an amino group in which two hydrogen atoms on a nitrogen atom are each substituted by the above C 1-6 alkyl, and (C 1-6 alkyl) 2 N— means. Each C 1-6 alkyl group may be the same or different. Specific examples include dimethylamino and diethylamino. Preferred is di-C 1-3 alkylamino.
  • C 1-3 alkylcarbonylamino means a group represented by C 1-3 alkyl-C (O) —NH—.
  • Examples of C 1-3 alkylcarbonylamino include groups such as acetylamino and propionylamino. Acetylamino is preferred.
  • “Mono C 1-6 alkylphosphono” is a phosphono group in which one hydrogen atom on a hydroxyl group is substituted with the above C 1-8 alkyl, and means —PO 3 H (C 1-6 alkyl) To do. Specific examples include methylphosphono and ethylphosphono. Preferably, it is mono C 1-3 alkylphosphono.
  • “C 1-6 alkylsulfonyl” means a group represented by C 1-6 alkyl-S (O) 2 —, and specific examples include methylsulfonyl, ethylsulfonyl and the like. Preferably, it is C 1-3 alkylsulfonyl.
  • “Arylsulfonyl” means an aryl-S (O) 2 — group, and specific examples include phenylsulfonyl.
  • C 1-6 alkylcarbonyl means a group represented by C 1-6 alkyl-C (O) —, and specific examples include methylcarbonyl, ethylcarbonyl and the like. Preferably, it is C 1-3 alkylcarbonyl.
  • C 1-6 alkoxycarbonyloxy means a group represented by C 1-6 alkyl-O—C (O) —O—, and examples thereof include methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy and the like. Preferably, it is C 1-3 alkoxycarbonyloxy.
  • C 1-6 hydrocarbon divalent group means a linear or branched chain having 1 to 6 carbon atoms and may contain 1 to several double bonds or triple bonds. It means a divalent group derived by removing two arbitrary hydrogen atoms from a hydrocarbon. Specific examples include methylene, ethane-1,1-diyl, vinylene, ethynylene, propargyl and the like.
  • C 1-6 acyloxy refers to C 1-6 alkyl-C (O) —O—, C 3-6 cycloalkyl-C (O) —O—, or aryl-C (O) —O—. Means the group indicated.
  • C 1-6 acyloxy includes groups such as acetyloxy, propionyloxy, cyclohexylcarbonyloxy, benzoyloxy and the like. Preferred is C 1-6 alkyl-C (O) —O—, and more preferred is C 1-3 alkyl-C (O) —O—.
  • C 1-6 alkoxycarbonyl means a group represented by C 1-6 alkyl-O—C (O) —, and includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and the like. Preferably, it is C 1-3 alkoxycarbonyl.
  • R 1 and R 2 , R e and R f integrally formed, “a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may further contain a hetero atom” means R 1 and R 2 , R e and R f A saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocycle optionally having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to the nitrogen atom to which is bonded Means.
  • saturated 5- or 6-membered heterocyclic groups include pyrrolidin-1-yl, pyrazolidin-1-yl, imidazolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholin-4-yl, And thiomorpholin-4-yl.
  • Examples of unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic groups include pyrrol-1-yl, 2-pyrrolin-1-yl, 3-pyrrolin-1-yl, pyrazol-1-yl, imidazol-1-yl, 2- Pyrazolin-1-yl, 3-pyrazolin-1-yl, 2-imidazolin-1-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-1-yl, tetrazol-1- Yl, 1,4-oxazin-4-yl, 1,4-thiazin-1-yl and the like.
  • the “5- or 6-membered heterocycle” formed by R d and R 6 together includes N ⁇ CN in which R d and R 6 are bonded as a part of the ring, Further, it means a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocycle optionally having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, specifically, 2-imidazolidine Imidazole, triazole, tetrazole, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine, 1,4-dihydropyrimidine, 1,6-dihydropyrimidine, 2H-1,2,4-oxadiazine and the like.
  • Optionally substituted in G 0 means, for example, cyano, substituted or unsubstituted mercapto, C 1-6 alkyl-C (O) —, C 1 at a substitutable position other than R 70.
  • Substituted with a substituent such as substituted aryl-O—, substituted or unsubstituted aryl-C (O) —, —O—C 1-6 alkylene-O—, substituted or unsubstituted aryl-C 1-6 alkenyl- It means that you may.
  • C 1-6 alkylene means a divalent group of the C 1-6 alkyl.
  • the “ring” formed by Z and E 1 together includes ZE 1 as a part of the ring, Means a saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring optionally having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom as a ring-constituting atom, and further condensed with a benzene ring May be.
  • it is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring which may have 1 to 3 oxygen atoms as ring constituent atoms.
  • Specific examples of R h when Z and E 1 are combined to form a ring include the following groups.
  • the group represented by CO-R h is, for example, Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), Development of pharmaceuticals (published in Hirokawa Shoten 1990) Volume 7 Molecular Design p. 163-198, or the latest Drug Discovery Chemistry (Technomic 1999), p. As described in 271-298, the case where a carboxyl group subjected to prodrug modification is converted into a carboxyl group in vivo is also included.
  • Substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, or C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, mercapto, carbamoyl, amino , C 1-6 alkoxycarbonyl, divalent group of C 1-6 hydrocarbon, C 1-6 alkoxycarbonyloxy, or C 1-6 acyloxy includes, for example, a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine) Atom, fluorine atom), hydroxy, cyano, C 1-6 alkoxy (eg methoxy), C 1-6 halogenoalkyl (eg trifluoromethyl), unsubstituted or mono or disubstituted with C 1-6 alkyl carbamoyl, unsubstituted or halogeno, by C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy such as 1 3 substituted aryl,
  • the above group may be substituted at a substitutable position by 1 to 3 substituents arbitrarily selected from these substituents, and in the case of multiple substitution, each substituent is different. It may be.
  • Examples of the substituent in the substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heterocyclic ring, substituted or unsubstituted aryl, heteroaryl, arylsulfonyl or benzoyl include, for example, a halogen atom (for example, chlorine atom, bromine atom, fluorine atom), hydroxy C 1-6 alkyl (eg methyl, benzyl) optionally substituted with cyano, aryl (eg phenyl), C 1-6 alkoxy (eg methoxy), C 1-6 halogenoalkyl (eg trifluoromethyl) ), Unsubstituted or mono- or disubstituted carbamoyl with C 1-6 alkyl, heteroaryl optionally substituted with halogen or C 1-6 alkyl, and the like.
  • a halogen atom for example, chlorine atom, bromine atom, fluorine atom
  • hydroxy C 1-6 alkyl eg
  • Preferable examples include C 1-6 alkyl optionally substituted with aryl (eg phenyl), heteroaryl optionally substituted with halogen or C 1-6 alkyl, and the like.
  • the above group may be substituted at a substitutable position by 1 to 3 substituents arbitrarily selected from these substituents, and in the case of multiple substitution, each substituent is different. It may be.
  • substituents in the substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl include oxo and the like in addition to the substituents mentioned as the substituents of the substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heterocyclic ring.
  • R 1 and R 2 are preferably a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, halogeno, or C 1-6 alkyl, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 4 and R 5 are preferably a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, or halogeno, and more preferably a hydrogen atom.
  • X is preferably CH 2 , an oxygen atom, NH, or a sulfur atom, and more preferably NH or a sulfur atom. Particularly preferred is NH.
  • Y is preferably C ⁇ O, SO, SO 2 or C ⁇ S, and more preferably C ⁇ O or C ⁇ S.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom, hydroxy, or C 1-6 alkyl, and more preferably a hydrogen atom.
  • G is preferably aryl substituted with R 7 or a heteroaryl substituted with R 7, it may be further substituted with 1-3 R 8. More preferably, phenyl substituted with R 7, or pyridyl substituted with R 7, may be further substituted with 1-2 R 8. Also, a phenyl G is substituted with R 7, when R 7 is sulfo, the substitution position of R 7 is preferably a 3-position on the phenyl group (general formula (I) in the The carbon in the phenyl group that binds to nitrogen is the 1-position).
  • G is preferably 5-chloro-2-hydroxy-3-sulfophenyl, 3-chloro-2-methyl-5-sulfophenyl, or 3-chloro-4-methyl-5-sulfophenyl.
  • G 0 preferably represents unsubstituted or aryl substituted with 1 to 5 R 70 , or heteroaryl substituted or unsubstituted with 1 to 5 R 70 , more preferably Unsubstituted or aryl substituted with 1 to 3 R 70 , or heteroaryl substituted unsubstituted or substituted with 1 to 3 R 70 , most preferably unsubstituted or 1 to 3 R 70 Phenyl substituted with R 70 , or pyridyl unsubstituted or substituted with 1 to 3 R 70 .
  • a phenyl G 0 is substituted with R 70, when one of R 70 is a sulfo, the substitution position of R 70 is preferably a 3-position on the phenyl group (general formula (I 0 ) the carbon in the phenyl group that binds to the nitrogen in position 1).
  • R 7 is preferably sulfo or carboxyl, and more preferably sulfo.
  • R 70 is preferably C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, or C 2-6 alkynyl, halogeno, hydroxy, C 1-6 alkoxy, nitro, amino, mono C 1-6 alkylamino, Di-C 1-6 alkylamino or mono-C 1-6 alkylphosphono, more preferably C 1-6 alkyl, halogeno, hydroxy, C 1-6 alkoxy, nitro, sulfo, carboxyl, phosphono And most preferred are C 1-6 alkyl, halogeno, hydroxy, sulfo.
  • R 8 is preferably C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, or C 2-6 alkynyl, halogeno, hydroxy, C 1-6 alkoxy, nitro, amino, mono C 1-6 alkylamino, DiC 1-6 alkylamino, sulfo, carboxyl, phosphono, or mono C 1-6 alkylphosphono, more preferably C 1-6 alkyl, halogeno, hydroxy, nitro, sulfo, most preferred Is C 1-6 alkyl, halogeno, hydroxy.
  • Q is preferably a hydrogen atom, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, carboxyl, CONR e R f , CONNHHR g , COR h , aryl, or substituted heteroaryl, more preferably ( cyano, carbamoyl or aryl) substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, carboxyl, CONR e R f, CONHNHR g , COR h, aryl, or, C substituted with (C 1-6 alkyl, aryl 1-6 Alkyl, C 1-6 alkyl or aryl substituted with halogen, heteroaryl) -substituted heteroaryl, most preferably carboxyl.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • X is CR a R b , an oxygen atom, or NR c
  • the carbon atom to which Q and R 3 are bonded may have an S configuration.
  • Q is a carboxyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • X is a sulfur atom
  • the carbon atom to which Q and R 3 are bonded preferably has an R configuration.
  • R e and R f are preferably a hydrogen atom, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, C 3-6 cycloalkyl, hydroxy, or C 1-6.
  • Alkoxy more preferably a hydrogen atom, (aryl substituted with heteroaryl, aryl, halogeno or C 1-6 alkoxy) substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylsulfonyl, aryl Sulfonyl, hydroxy, or C 1-6 alkoxy, most preferably a hydrogen atom, (heteroaryl, aryl) substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylsulfonyl, hydroxy.
  • R g is preferably substituted or unsubstituted C 1-6 alkylcarbonyl, more preferably aryl-substituted or unsubstituted C 1-6 alkylcarbonyl.
  • R h is preferably C 1-6 alkoxy, mercapto, or the following group:
  • Z represents a C 1-6 hydrocarbon divalent group
  • E 1 represents C 1-6 acyloxy, C 1-6 alkoxycarbonyloxy, amino, carboxyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, halogeno
  • Aryl heteroaryl, C 1-6 alkoxy, or carbamoyl
  • E 2 represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • Z and E 1 together represent the following group
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, or substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl.
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom;
  • X is CH 2 , an oxygen atom, NH, or a sulfur atom;
  • Y represents C ⁇ O, SO, SO 2 , or C ⁇ S;
  • G is aryl substituted with R 7, or represents a heteroaryl substituted with R 7, heteroaryl substituted with aryl or R 7 substituted with the R 7 further 1-5 R
  • R 8 is substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, or substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl, halogeno, hydroxy, substituted or unsubstituted C 1 -6 represents an alkoxy, amino, mono C 1-6 alkylamino, di-C 1-6 alkylamino, sulfo, carboxyl, phosphono, or mono C 1-6 alkylphosphono, each having a different number when present Can be;
  • Q is
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen atoms;
  • X is NH or a sulfur atom;
  • Q is carboxyl or C 1-6 alkoxycarbonyl;
  • G is aryl substituted with R 7, or represents a heteroaryl substituted with R 7, heteroaryl substituted with aryl or R 7 substituted with the R 7 further 1-5 R
  • R 7 is sulfo;
  • R 8 is substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, or substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl, halogeno, hydroxy, substituted or unsubstituted C 1 -6 represents alkoxy, amino, mono C 1-6 alkylamino, di-C 1-6 alkylamino
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen atoms, X is methylene, Y is C ⁇ O, and G is pyridyl substituted with carboxyl, A compound in which Q is not methoxycarbonyl is preferred as the compound of the present invention.
  • Particularly preferred compounds are (2R) -2-amino-3- ⁇ [(3-sulfophenyl) carbamoyl] sulfanyl ⁇ propanoic acid; (2S) -2-amino-3- ⁇ [(5-chloro-2-hydroxy-3-sulfophenyl) carbamoyl] amino ⁇ propanoic acid; (2S) -2-amino-3- ⁇ [(3-chloro-4-methyl-5-sulfophenyl) carbamoyl] amino ⁇ propanoic acid; (2S) -2-amino-3- ⁇ [(3-chloro-2-methyl-5-sulfophenyl) carbamoyl] amino ⁇ propanoic acid; (2S) -2-amino-3- ⁇ [(3-sulfophenyl) carbamothioyl] amino ⁇ propanoic acid; (2S) -2-amino-3- ⁇ [(3-chloro-2-methyl-5-sulfoph
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • R 1 to R 6 , R a , R b , R c , X, Y, G, and Q are the same groups as defined in the formula (I).
  • M represents a functional group that forms X—Y by binding to XH or a compound represented by the formula (3).
  • reaction Formula A For example, in the reaction formula (A), when XY in the formula (I) represents a group —CR a R b —CO—, it can be produced as follows.
  • the carboxylic acid derivative (2a) and the amine derivative (3) are dissolved or suspended in a suitable solvent, and dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl in the presence or absence of a base such as triethylamine or pyridine.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDCI -(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • CDI N-carbonyldiimidazole
  • (Ia) can be produced.
  • auxiliary agents for adjusting the reaction such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), a catalyst and the like may be added.
  • the amide derivative represented by the general formula (Ia) can be produced by removing the protecting group as necessary.
  • reaction Formula B Alternatively, the carboxylic acid halide (2a ′) and the amine derivative (3) are mixed in a suitable solvent, and in the presence of a base such as triethylamine or pyridine, for example, 4-dimethylaminopyridine is used as a catalyst and cooled as necessary.
  • a base such as triethylamine or pyridine, for example, 4-dimethylaminopyridine is used as a catalyst and cooled as necessary.
  • the amide derivative (Ia) can be produced by heating or the like.
  • Hal represents a halogen atom.
  • reaction formula B2 In the reaction formula A, when XY in the formula (I) represents a group —O—CO—, it can be produced as follows.
  • the alcohol derivative (2b) and the amine derivative (3) are dissolved or suspended in a suitable solvent, and in the presence or absence of a base such as triethylamine or pyridine, a condensing agent such as CDI, phosgene or triphosgene.
  • the carbamate derivative (Ib) can be produced by mixing the above, and cooling the reaction system and heating as necessary.
  • reaction Formula C for (Ib), for example, thiocarbonyl such as 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide (Lawson reagent)
  • thiocarbonyl such as 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide (Lawson reagent)
  • the O-substituted thiocarbamate derivative (Ib ′) can also be produced by allowing the agent to act in a suitable solvent with or without heating.
  • reaction Formula C2 In the reaction formula A and formula (I), when XY represents a group —NR c —CO—, it can be produced, for example, as follows.
  • the amine of the alkylamine derivative shown in (2c) or a salt thereof and the amine derivative of (3) are dissolved or suspended in a suitable solvent, and CDI is added in the presence or absence of a base such as triethylamine or pyridine.
  • the urea derivative (Ic) can be produced by mixing a condensing agent such as phosgene or triphosgene or a carbonyl source such as dimethyl carbonate, and cooling and heating the reaction system as necessary.
  • Reaction Formula D (Reaction Formula D)
  • Reaction Formula D2 a method using the Lossen rearrangement as described in Org. Lett., Vol. 11, No. 24, 2009, 5622-5625 can be used,
  • the urea derivative (Ic ′) can also be produced using the amine derivative (3).
  • reaction Formula D3 In the reaction formula A, when XY in the formula (I) represents a —S—CO— group, it can be produced as follows.
  • the thiol derivative (2d) and the amine derivative of (3) are dissolved or suspended in an appropriate solvent, and condensed in the presence or absence of a base such as triethylamine or pyridine, such as CDI, phosgene, or triphosgene.
  • An S-substituted thiocarbamate derivative (Id) can be produced by mixing an agent or a carbonyl source such as dimethyl carbonate and, if necessary, cooling and heating the reaction system.
  • reaction Formula E In the reaction formula A, in the formula (I), when XY represents a group N—C ( ⁇ S) —, it can be produced, for example, as follows. That is, the amine derivative shown in (3b) is dissolved or suspended in an appropriate solvent, and, for example, thiophosgene, carbon disulfide, etc. are mixed, and in the presence of a base such as sodium carbonate, triethylamine, sodium ethoxide, an intermediate is obtained as an intermediate. Thiocyanate (5) is generated. A commercially available product can be used as the isothiocyanate (5).
  • Isothiocyanate is isolated or dissolved in a suitable solvent without isolation, and then the amine (2c) of the alkylamine derivative is used in the presence or absence of a base such as triethylamine, pyridine, or sodium carbonate as necessary.
  • a base such as triethylamine, pyridine, or sodium carbonate as necessary.
  • the thiourea derivative (Ie) can be produced by mixing while cooling and heating.
  • reaction Formula F As the amine derivative (3), a commercially available compound can be used, or it can be produced as follows.
  • the following nitro derivative (4) can be used by performing a hydrogenation reaction in the presence of a catalyst using, for example, hydrogen gas or the like as a reducing agent, or using a general reduction reaction such as reacting tin chloride (3b ) Can be manufactured.
  • Reaction Formula H The substituent R 7 on G, for example, introduces a carboxyl group by acting a strong base such as n-butyllithium on the aromatic halide (7), exchanging lithium-halogen, and acting on dry ice. And a reaction in which a transition metal such as palladium is allowed to act on the aromatic halide (7) and carbon monoxide gas is allowed to act.
  • a transition metal such as palladium
  • carbon monoxide gas is allowed to act.
  • a sulfonic acid derivative can also be produced by a reaction in which fuming sulfuric acid acts on the aromatic compound (8) with respect to an aromatic compound.
  • Hal represents a halogen atom or a pseudohalogen atom
  • V represents a protected nitrogen atom or a group that can be converted to a nitrogen atom
  • Prot represents a protecting group or a hydrogen atom.
  • Heteroaryls can be synthesized by, for example, the method described in Chemical Reactivity of Aromatic Heterocyclic Compounds and Ring Synthesis (Kodansha Scientific, Sakamoto et al.).
  • the following heteroaryl can be synthesized by treating a diacylhydrazine derivative with an appropriate dehydrating agent.
  • the solvent used in the reaction of each of the above steps is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves at least a part of the starting material. Examples thereof are given below.
  • Aliphatic hydrocarbons hexane, cyclohexane, petroleum ether
  • Aromatic hydrocarbons benzene, toluene, xylene Amides: dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethylacetamide
  • Amines triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2 , 6-Lutidine Alcohols: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol Ethers: diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane
  • Ketones acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone Est
  • a protecting group into the functional group in the formula as necessary.
  • a protecting group for example, a functional group described in Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition (WILEY-INTERNATIONAL publication, WUTS, GREEN) can be used, but is not limited thereto.
  • the desired compound can be obtained by appropriate protection and deprotection by the methods described in the above documents.
  • the compound represented by the general formula (I) and the salt thereof thus produced are known separation and purification means such as extraction, concentration, vacuum concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, various chromatographies. It can be isolated and purified by chromatography or the like.
  • the alkylamine derivative used in the present invention includes a salt form.
  • the salt may be a pharmaceutically acceptable salt or an edible salt.
  • an acidic group such as a carboxyl group in the formula
  • salts with organic amines such as hexylamine and salts with basic amino acids such as arginine and lysine.
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid
  • Organic carboxylic acids such as acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, tannic acid, butyric acid, hibenzic acid, pamoic acid, enanthic acid, decanoic acid, teocric acid, salicylic acid, lactic acid, oxalic acid, mandelic acid, malic acid
  • salts with organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof may be an anhydride, or may form a solvate such as a hydrate or an alcohol adduct.
  • “Solvation” as used herein refers to a phenomenon in which a solute molecule or ion strongly attracts a solvent molecule adjacent to it in a solution to form a single molecular group. For example, hydration is performed when the solvent is water.
  • the solvate may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • alcohol for example, methanol, ethanol, n-propanol
  • dimethylformamide and the like can be used.
  • the compounds of the invention and their salts can exist in several tautomeric forms, such as enol and imine forms, keto and enamine forms, and mixtures thereof.
  • Tautomers exist as a mixture of tautomeric sets in solution. In the solid form, one tautomer is usually predominant. Although one tautomer may be described, the present invention includes all tautomers of the compounds of the present invention.
  • the present invention includes all stereoisomers (eg, enantiomers, diastereomers (including cis and trans geometric isomers)) of the compounds represented by formula (I), racemates of the isomers, and others.
  • stereoisomers eg, enantiomers, diastereomers (including cis and trans geometric isomers)
  • compounds of the present invention may have formula (I) having one or more asymmetric points, and the present invention includes racemic mixtures, diastereomeric mixtures, and enantiomers of such compounds. .
  • the compound according to the present invention When the compound according to the present invention is obtained as a free form, it can be converted into a salt which may be formed by the compound or a hydrate or solvate thereof according to a conventional method.
  • the compound according to the present invention when obtained as a salt, hydrate, or solvate of the compound, it can be converted into a free form of the compound according to a conventional method.
  • the present invention includes all isotopes of the compounds represented by formula (I).
  • isotope of the compound of the present invention at least one atom is substituted with an atom having the same atomic number (number of protons) and a different mass number (sum of the number of protons and neutrons).
  • isotopes contained in the compound of the present invention include a hydrogen atom, a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, a phosphorus atom, a sulfur atom, a fluorine atom, and a chlorine atom, which are 2 H, 3 H, and 13 C, respectively. , 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 36 Cl, and the like.
  • unstable radioisotopes that emit radioactivity and emit neutrons are useful in a tissue distribution test of pharmaceuticals or compounds.
  • Stable isotopes can be used safely because they do not decay, their abundances are almost unchanged, and there is no radioactivity.
  • the isotope of the compound of the present invention can be converted according to a conventional method by replacing the reagent used in the synthesis with a reagent containing the corresponding isotope.
  • the compound of the present invention can be used as a pharmaceutical, particularly as a CaSR agonist agent, and can be used as a prophylactic or therapeutic agent for diseases improved by the activation of CaSR.
  • CaSR is expressed in various tissues and has various physiological actions.
  • CaSR has a function of detecting an increase in blood calcium concentration in the parathyroid gland, suppressing the secretion of parathyroid hormone (PTH), and correcting the blood calcium concentration. Therefore, compounds that activate CaSR are not only the above-mentioned hyperparathyroidism but also bone diseases and upper lower digestive tract diseases (The Journal of Clinical Investigation, 1997, Vol. 99, p.2328-2333 and The American Journal).
  • CaSR is expressed in both mature and undifferentiated adipocytes and is involved in differentiation inhibition (Endocrinology. 2005 May; 146 (5): 2176-9., Exp Cell Res. 2004 Dec 10; 301 (2): 280-92.)
  • bone marrow cells it is expressed in erythroblasts, megakaryocytes and platelets and is involved in hematopoietic regulation (J Bone Miner Res. 1997 Dec; 12 (12): 1959-70.), It is expressed in gastric parietal cells and is involved in gastric acid secretion (J Clin Endocrinol Metab. 2005 Mar; 90 (3): 1489-94.).
  • the calcium receptor is expressed in G cells and mural cells of the stomach and has been shown to have an effect of promoting gastrin and gastric acid secretion (Journal of Clinical Investigation (1997), 99: 2328-2333 Gastroenterology 1999; 116: 118-126). Calcium receptors are expressed in the large intestine and regulate water secretion (The American Journal of Physiology-Gastroinstinal and Liver Physiology (2002), 283: G240-G250).
  • Calcium receptor agonists such as cinacalcet and ⁇ -glutamyl peptide derivatives showed inhibitory effects in animal models of diarrhea (WO2008 / 139947), bicarbonate secretion promoting action or somatostatin secretion promoting action, non-steroidal anti-inflammatory In an animal model of drugs (NSAIDs) -induced enterocolitis, it has been shown to have an effect of reducing the area of injury (WO2009 / 119554). Therefore, a compound having a CaSR agonistic action is considered to have diarrhea, gastric ulcer, duodenal ulcer, reflux It has been shown to be useful as a preventive or therapeutic agent for acid secretion-related diseases such as esophagitis and an appetite regulating agent.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory In an animal model of drugs
  • peptides and low molecular weight compounds having calcium receptor activation promote the secretion of GLP-1 and CCK in intestinal STC-1 cells and GLUTag cells (WO2009 / 11221)
  • Compounds having CaSR agonist activity have been shown to be useful as preventive or therapeutic agents for diabetes and obesity.
  • cinacalcet and ⁇ -glutamyl valine have been confirmed to have an IgA production promoting ability by LPS stimulation and an IgG production promoting effect by ConA stimulation (WO2009 / 128523), and thus have CaSR agonist action.
  • the compound is useful as an immunostimulating agent or as a therapeutic or prophylactic agent for diseases in which it is effective to prevent or treat immunity such as various infectious diseases, diarrhea, polyps, tumors, enteritis, or allergies It is shown.
  • this invention compound can be used as an active ingredient of the pharmaceutical composition for preventing or treating the disease improved by the activation of CaSR.
  • the “disease ameliorated by CaSR activation” is a disease or dysfunction characterized by abnormal calcium homeostasis, or a disease or symptom induced by reduced CaSR function, specifically, , Diarrhea, gastrointestinal acid secretion-related disorders, eating disorders such as increased appetite, hyperparathyroidism (primary and secondary hyperparathyroidism, secondary hyperparathyroidism under maintenance dialysis), Diabetes, obesity, hypoimmunity, Paget's disease, malignant hypercalcemia, osteoporosis, hypertension and the like can be mentioned.
  • Gastrointestinal acid secretion-related diseases include ulcers and inflammatory diseases in the gastrointestinal tract such as the stomach and small intestine (duodenum, jejunum, ileum), and are due to endogenous factors such as stress and drugs (nonsteroidal anti-inflammatory) Exogenous substances induced by drugs, alcohol, etc.) are also included.
  • Examples of “peptic ulcer” include gastric ulcer, duodenal ulcer, gastritis, NSAIDs-induced enterocolitis, reflux esophagitis, non-erosive gastroesophageal reflux disease, non-steroidal anti-inflammatory drug ulcer and the like.
  • the compound of the present invention is administered as it is or as a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient.
  • the method for applying such a pharmaceutical composition is not particularly limited, and invasive administration, suppository administration, or transdermal administration using oral administration, injection, or the like can be employed.
  • the active ingredient can be administered in the form of a conventional pharmaceutical preparation by mixing with a solid or liquid nontoxic pharmaceutical carrier suitable for administration methods such as oral and injection.
  • Such formulations include solid forms such as tablets, granules, pills, powders, capsules, suppositories, dragees or depots, liquid forms such as solutions, suspensions and emulsions, freezing. Examples include desiccant forms. These preparations can be prepared by conventional means on the preparation.
  • non-toxic pharmaceutical carrier examples include glucose, lactose, sucrose, starch, calcium carbonate, calcium phosphate, mannitol, dextrin, fatty acid glyceride, polyethylene glycol, hydroxyethyl starch, ethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, Examples include gelatin, albumin, amino acids, water, and physiological saline. Further, if necessary, conventional additives such as a stabilizer, a wetting agent, an emulsifier, a binder, and an isotonic agent can be appropriately added.
  • the compound of the present invention can also be used as a food or drink having an effect on the treatment or prevention of diseases involving CaSR.
  • it can be set as the food / beverage products which displayed that the container and the packaging had the therapeutic effect and the preventive effect with respect to the disease in which CaSR above is concerned.
  • the dosage form and administration form of the compound of the present invention are not particularly limited, and may be oral administration, or parenteral administration (intake) such as infusion administration or injection administration (intravenous administration). Oral administration is preferred because it is easy to administer, but is not limited thereto.
  • Orally administered agents include granules, fine granules, powders, coated tablets, tablets, suppositories, powders, (micro) capsules, chewables, syrups, juices, liquids, suspensions, emulsions, etc.
  • general dosage forms of pharmaceutical preparations such as direct intravenous injection, infusion administration, preparations for extending the release of active substances, and the like can be adopted.
  • the dose varies depending on the symptom, age, and administration method of the patient to be administered.
  • the amount of CaSR activator per day for an adult is usually preferably 0.001 mg to 10 mg per kg body weight, more preferably 0.1 mg to 1 mg per kg body weight.
  • the dosage for parenteral administration is preferably about 10 to 20 times less than the preferred dosage (intake amount) range for oral administration.
  • the dose in the above oral administration can be similarly applied to the foods described later, but does not prevent the food from containing the CaSR activator in such an amount that the intake is lower than that.
  • the compound of the present invention can be formulated by a conventional method.
  • Various pharmacologically acceptable pharmaceutical substances can be blended as required in the preparation.
  • the substance for the preparation can be appropriately selected depending on the dosage form of the preparation.
  • Sweeteners, solubilizers and the like can be used as sweeteners, solubilizers and the like.
  • the pharmaceutical substance examples include magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and derivatives thereof, animal and vegetable oils, polyethylene glycol, and solvents, Examples include sterilized water and mono- or polyhydric alcohols such as glycerol.
  • the compound of the present invention can be formulated in various forms of pharmaceutical preparations to be developed in the future in addition to conventional methods. A method developed in the future can be appropriately adopted for the preparation.
  • the compound of the present invention can include a description that describes the use in a package containing them. Examples of what is described include so-called books that describe the use / efficacy and administration methods.
  • the compound of the present invention can be contained in food. It does not restrict
  • the food include seasonings; beverages such as juice and milk; confectionery; jelly; health foods; processed agricultural products; processed marine products; processed livestock products such as milk; and food supplements. It is also possible to provide such a food as a health functional food, and this health functional food is a food with a label indicating that it is used for the prevention, treatment or improvement of acid secretion-related diseases. In particular, special health foods are also included.
  • the compound of the present invention when used as a food supplement, it can be prepared in the form of tablets, capsules, powders, granules, suspensions, chewables, syrups and the like.
  • the food supplement in the present invention refers to those taken for the purpose of supplementing nutrition in addition to those taken as food, and also includes nutritional supplements and supplements.
  • the food supplement of the present invention may also include some health functional foods. It does not restrict
  • the richness imparting substance of the present invention can be used alone or in combination with other various additives and the like and added to foods and drinks such as seasonings, foods, and beverages.
  • the body taste imparting agent of the present invention may be composed of, for example, only one or two or more selected from the above-described compounds of the present invention. Alliin and the like) and various additives can be arbitrarily added and configured. At this time, one or two or more existing compounds having CaSR stimulating activity may be added, and the present invention includes such a composition.
  • “better taste” means enhancement of any of the five basic tastes expressed by sweetness, saltiness, acidity, bitterness, and umami, and the accompanying thickness, spread, sustainability, and surroundings of basic tastes. It means giving taste.
  • the richness imparting agent can also be expressed as a flavor enhancer.
  • the body taste imparting agent of the present invention can also be used as a sweetness enhancer, salty taste enhancer, sour taste enhancer, bitterness enhancer or umami enhancer.
  • existing compounds having CaSR activity cations such as calcium and gadolinium, basic peptides such as polyarginine and polylysine, polyamines such as putrescine, spermine and spermidine, proteins such as protamine, peptides such as phenylalanine and glutathione, cinacalcet, etc. Is mentioned. These compounds may also take the form of acceptable salts.
  • the above additive is not particularly limited as long as it is known that it can be added and blended with foods and drinks such as seasonings, foods, and beverages.
  • examples of such additives include flavorings, sugars, sweeteners, dietary fibers, vitamins, amino acids such as sodium glutamate (MSG), nucleic acids such as inosine monophosphate (IMP), sodium chloride, and the like.
  • examples include inorganic salts and water.
  • the use amount of the kokumi imparting substance of the present invention or the kokumi imparting agent of the present invention with respect to foods and drinks may be an amount effective for imparting kokumi, and is appropriately adjusted depending on the application.
  • the total amount of the richness imparting agent or richness imparting substance of the present invention is 1 mass ppb to 99.9 mass% in the seasoning, food or beverage, preferably 10 mass ppb. It is about 99.9% by mass, more preferably about 10 ppm by mass to 10% by mass. Therefore, 1 mass ppb to 99.9 mass%, preferably 10 mass ppb to 99.
  • mass% of the rich taste imparting substance of the compound of the present invention or the rich taste imparting agent of the present invention is 1 mass ppb to 99.9 mass% with respect to food and drink.
  • the above-mentioned seasoning containing 1 kppb to 99.9% by mass of one or more of the kokumi imparting substance of the present invention or the kokumi imparting agent of the present invention can also be produced by adding 0.01 to 10% by mass, preferably 0.1 to 10% by mass with respect to the product.
  • the form when adding the rich taste imparting substance of the compound of the present invention or the rich taste imparting agent of the present invention to a food or drink is not limited to physical properties such as dry powder, paste, and solution.
  • the purification step A refers to reverse-phase high performance liquid chromatography using octadodecyl group chemically bonded silica gel as a filler, containing 0.1% trifluoroacetic acid (v / v), water, Elution with a mixed solution of acetonitrile refers to a step of freeze-drying a target fraction.
  • the ordinary method means a method generally used in synthetic chemistry, for example, solvent extraction, back extraction, washing, neutralization, drying and the like.
  • Example 8 3-( ⁇ [(2S) -2-Amino-3-methylbutoxy] carbonyl ⁇ amino) -5-chloro-2-hydroxybenzene-1-sulfonic acid
  • the Boc-Ala-ol used in Example 7 (S )-( ⁇ )-2- (Butoxycarbonylamino-3-methyl 1-butanol (Boc-Val-ol))
  • the title compound was obtained by carrying out in the same manner. Yield: 108.5 mg
  • Example 10 Synthesis of 3-( ⁇ [(2S) -2-amino-2-phenylethoxy] carbonyl ⁇ amino) -5-chloro-2-hydroxybenzene-1-sulfonic acid
  • the Boc-Ala-ol used in Example 7 was The title compound was obtained by replacing with (S) -N- (tert-butoxycarbonyl) -2-phenylglycinol and carrying out in the same manner. Yield: 55.2 mg
  • Example 11 Synthesis of 3-( ⁇ [(2S) -2-amino-4-carbamoylbutoxy] carbonyl ⁇ amino) -5-chloro-2-hydroxybenzene-1-sulfonic acid
  • the Boc-Ala-ol used in Example 7 was synthesized.
  • the title compound was obtained by replacing with (S) -tert-butyl 5-amino-1-hydroxy-5-oxopentan-2-ylcarbamate (Boc-Gln-ol) and carrying out in the same manner. Yield: 25.2 mg
  • Example 12 Synthesis of 3-( ⁇ [(2S) -2-amino-4-cyanobutoxy] carbonyl ⁇ amino) -5-chloro-2-hydroxybenzene-1-sulfonic acid
  • Example 11 Obtained as a by-product during the synthesis . Yield: 6.2mg
  • Example 14 Synthesis of (2S) -2-amino-3- ⁇ [(3-chloro-2-methyl-5-sulfophenyl) carbamoyl] amino ⁇ propanoic acid
  • Example 13 in 5-amino-3-chloro-2-methyl
  • the title compound was obtained in the same manner using 3-amino-5-chloro-4-methylbenzenesulfonic acid instead of benzenesulfonic acid. Yield: 4.0mg
  • Process 2 The compound obtained in Step 1 was dissolved in ethyl acetate, a catalytic amount of Pd / C was added, and the mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere. The catalyst was filtered off and the solvent was distilled off to obtain a crude product.
  • Example 18 Synthesis of 3-[(4S) -4-amino-4- (5-benzyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) butanamide] benzene-1-sulfonic acid
  • step 2 The title compound was obtained in the same manner as described above, except that 3-amino-5-chloro-2-hydroxybenzenesulfonic acid used was replaced with 3-aminobenzenesulfonic acid. Yield: 15.6 mg
  • Example 19 3-[(4S) -4-amino-4- [5- (4-bromophenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] butanamide] -5-chloro-2-hydroxybenzene-1 —Synthesis of Sulfonic Acid
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 16 except that 4-bromobenzhydrazide was used instead of 2-phenylacetohydrazide used in Step 1 of Example 16. Yield: 48.9 mg
  • Example 25 Synthesis of 3-[(4S) -4-amino-4-[(5-phenylbutyl) carbamoyl] butanamide] -5-chloro-2-hydroxybenzene-1-sulfonic acid 4-phenylethylamine of Example 23 was converted to 4 -The title compound was obtained by carrying out in the same manner replacing with phenylbutylamine. Yield: 135.9 mg
  • Example 27 3-[(4S) -4-amino-4- [5- (thiophen-2-yl) -1,3,4-oxadiazolo-2-yl] butanamide] -5-chloro-2-hydroxybenzene-1- Synthesis of Sulfonic Acid
  • the title compound was obtained by carrying out Step 1 and Step 2 using 2-thiophenecarboxylic acid hydrazide instead of 2-phenylacetohydrazide used in Step 1 of Example 16. Yield: 40.1mg
  • Example 28 Synthesis of (2S) -2-amino-3- ⁇ [(2-hydroxy-3-sulfophenyl) carbamoyl] amino ⁇ propanoic acid
  • the compound obtained in Example 6 was dissolved in water and methanol, and a catalytic amount of Pd / C was added and stirred for 3 days under a hydrogen atmosphere. After the catalyst was filtered off, the solvent was distilled off and the residue was purified using purification step A to obtain the title compound. Yield: 1.2mg
  • Example 29 Synthesis of 3- ⁇ [(2-aminoethyl) carbamoyl] amino ⁇ -5-chloro-2-hydroxybenzene-1-sulfonic acid 3-amino-N- (tert-butoxycarbonyl) -L used in Example 6
  • the title compound was obtained by carrying out in the same manner using tert-butyl N- (2-aminoethyl) carbamate instead of -alanine tert-butyl ester hydrochloride. Yield: 1.0 mg
  • Example 31 Synthesis of 3-[(4S) -4-amino-4- ⁇ [2- (3-methoxyphenyl) ethyl] carbamoyl ⁇ butanamide] -5-chloro-2-hydroxybenzene-1-sulfonic acid Used in Example 23 The title compound was obtained in the same manner using 3-methoxyphenethylamine in place of 2-phenylethylamine. Yield: 80.8mg
  • Example 32 Synthesis of 3-[(4S) -4-amino-4- ⁇ [2- (3-chlorophenyl) ethyl] carbamoyl ⁇ butanamide] -5-chloro-2-hydroxybenzene-1-sulfonic acid Used in Example 23 The title compound was obtained by carrying out in the same manner using 3-chlorophenethylamine in place of 2-phenylethylamine. Yield: 122mg
  • Example 35 Synthesis of 3-[(4S) -4-amino-4- (methanesulfonylcarbamoyl) butanamide] benzene-1-sulfonic acid Instead of 3-amino-5-chloro-2-hydroxybenzenesulfonic acid used in Example 34 The title compound was obtained by carrying out the same operation using 3-aminobenzenesulfonic acid. Yield: 7.6 mg
  • Example 36 Synthesis of 5-[(4S) -4-amino-4- (methanesulfonylcarbamoyl) butanamide] -3-chloro-2-methylbenzene-1-sulfonic acid 3-amino-5-chloro- used in Example 34
  • the title compound was obtained by carrying out the same operation using 5-amino-3-chloro-2-methylbenzenesulfonic acid instead of 2-hydroxybenzenesulfonic acid. Yield: 108.4 mg
  • Example 37 Synthesis of 3-[(4S) -4-amino-4- (methanesulfonylcarbamoyl) butanamide] -5-chloro-4-methylbenzene-1-sulfonic acid 3-amino-5-chloro- used in Example 34
  • the title compound was obtained by conducting the same operation using 3-amino-5-chloro-4-methylbenzenesulfonic acid instead of 2-hydroxybenzenesulfonic acid. Yield: 86.8mg
  • Example 38 Synthesis of 3-[(4S) -4-amino-4- (hydroxycarbamoyl) butanamide] benzene-1-sulfonic acid Boc-Glu-OBzl 337 (1 mmol), 173 mg (1 mmol) of 3-aminobenzenesulfonic acid, O— 420 mg (1.1 mmol) of (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate is dissolved in 2 ml of DMF, 200 ⁇ l of triethylamine is added, and the mixture is stirred at room temperature overnight. Stir.
  • Example 39 Synthesis of 5-[(4S) -4-amino-4- (hydroxycarbamoyl) butanamide] -3-chloro-2-methylbenzene-1-sulfonic acid
  • Example 38 instead of 3-aminobenzenesulfonic acid, The title compound was obtained by carrying out in the same manner using 5-amino-3-chloro-2-methylbenzenesulfonic acid. Yield: 5.4 mg
  • Example 40 Synthesis of 3-[(4S) -4-amino-4- (hydroxycarbamoyl) butanamide] -5-chloro-4-methylbenzene-1-sulfonic acid
  • Example 38 instead of 3-aminobenzenesulfonic acid, The title compound was obtained in the same manner using 3-amino-5-chloro-4-methylbenzenesulfonic acid. Yield: 7.88 mg
  • Example 41 Synthesis of 3-[(4S) -4-amino-4- (hydroxycarbamoyl) butanamide] -5-chloro-2-hydroxybenzene-1-sulfonic acid
  • Example 38 instead of 3-aminobenzenesulfonic acid, The title compound was obtained in the same manner using 3-amino-5-chloro-2-hydroxybenzenesulfonic acid. Yield: 5.7 mg
  • Example 44 Synthesis of (2S, 3S) -2-amino-3- ⁇ [(5-chloro-2-hydroxy-3-sulfophenyl) carbamoyl] oxy ⁇ butanoic acid
  • the 3-aminobenzenesulfonic acid used in Example 43 was The title compound was obtained by replacing with 3-amino-5-chloro-2-hydroxybenzenesulfonic acid and operating in the same manner. Yield: 32.1 mg
  • Example 45 Synthesis of (2S, 3R) -2-amino-3- ⁇ [(5-chloro-2-hydroxy-3-sulfophenyl) carbamoyl] oxy ⁇ butanoic acid
  • Boc-Allo-Thr The title compound was obtained by replacing -OMe with Boc-Thr-OMe and 3-aminobenzenesulfonic acid with 3-amino-5-chloro-2-hydroxybenzenesulfonic acid, and performing the same operation. Yield: 33.4 mg
  • Example 47 Synthesis of (2S) -2-amino-3- ⁇ [(3-chloro-2-methyl-5-sulfophenyl) carbamothioyl] amino ⁇ propanoic acid 3-aminobenzenesulfonic acid used in Example 46 was The title compound was obtained by replacing with 3-amino-5-chloro-4-methylbenzenesulfonic acid and operating in the same manner. Yield: 6.9 mg
  • Example 48 Synthesis of (2S) -2-amino-3- ⁇ [(3-chloro-4-methyl-5-sulfophenyl) carbamothioyl] amino ⁇ propanoic acid
  • the 3-aminobenzenesulfonic acid used in Example 46 was The title compound was obtained by replacing with 5-amino-3-chloro-2-methylbenzenesulfonic acid and operating in the same manner. Yield: 5.8 mg
  • purification step A was used to obtain a crude product of 3-[(4S) -4- (N-tert-butoxycarbonylamino) -4- (carbamoyl) butanamide] -benzene-1-sulfonic acid Got. To this, 4.0 ml of TFA was added and stirred at room temperature for 2 hours. After distilling off the solvent, purification step A was used to obtain 1.6 mg of the title compound. Yield: 1.6mg
  • Example 50 Synthesis of 3-[(4S) -4-amino-4- (carbamoyl) butanamide] -5-chloro-2-hydroxybenzene-1-sulfonic acid
  • the 3-aminobenzenesulfonic acid used in Example 49 was The title compound was obtained by replacing with amino-5-chloro-2-hydroxybenzenesulfonic acid and operating in the same manner. Yield: 4.1mg
  • Example 51 Synthesis of 5-[(4S) -4-amino-4- (carbamoyl) butanamide] -3-chloro-2-methylbenzene-1-sulfonic acid
  • the 3-aminobenzenesulfonic acid used in Example 49 was The title compound was obtained by replacing with amino-5-chloro-6-methylbenzenesulfonic acid and operating in the same manner. Yield: 5.3mg
  • Example 54 Synthesis of 3-[(4S) -4-amino-4- (5-propyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) butanamide] -5-chloro-2-hydroxybenzene-1-sulfonic acid Propionic acid hydrazide used in Step 1 of Example 52 was replaced with butyric acid hydrazide, and the same operation was performed to obtain the title compound. Yield: 12.0mg
  • Example 55 3-[(4S) -4-amino-4- [5- (propan-2-yl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] butanamide] -5-chloro-2-hydroxybenzene- Synthesis of 1-sulfonic acid Propionic acid hydrazide used in Step 1 of Example 52 was replaced with isobutyl acid hydrazide, and the same operation was performed to obtain the title compound. Yield: 11.8mg
  • Example 57 Synthesis of 3-[(4S) -4-amino-4- (butylcarbamoyl) butanamide] -5-chloro-2-hydroxybenzene-1-sulfonic acid
  • the aqueous ethylamine solution used in Step 1 of Example 56 The title compound was obtained by replacing with butylamine and operating in the same manner. Yield: 11.5mg
  • Example 58 Synthesis of 3-[(4S) -4-amino-5- (morpholin-4-yl) -5-oxopentanamide] -5-chloro-2-hydroxybenzene-1-sulfonic acid
  • Step 1 of Example 56 The title compound was obtained by replacing the aqueous ethylamine solution used with morpholine and operating in the same manner. Yield: 7.6 mg
  • Example 59 Synthesis of 3-[(4S) -4-amino-4- (cyclohexylcarbamoyl) butanamide] -5-chloro-2-hydroxybenzene-1-sulfonic acid
  • the aqueous ethylamine solution used in Step 1 of Example 56 was treated with cyclohexylamine.
  • the title compound was obtained by operating in the same manner. Yield: 3.9 mg
  • Example 60 Synthesis of 3-[(4S) 4-amino-4- (cycloheptylcarbamoyl) butanamide] -5-chloro-2-hydroxybenzene-1-sulfonic acid
  • the ethylamine aqueous solution used in Step 1 of Example 56 was treated with cycloheptyl
  • the title compound was obtained by replacing with amine and operating in the same manner. Yield: 1.6mg
  • purification step A was used to prepare 3-[(4S) -4- (N-tert-butoxycarbonylamino) -4-[(benzenesulfonyl) carbamoyl] butanamide] benzene-1-sulfonic acid.
  • a crude product was obtained. This crude product was dissolved in 4.0 ml of TFA and stirred at room temperature for 2 hours. After distilling off the solvent, 14.1 mg of the title compound was obtained using purification step A. Yield: 14.1 mg
  • Example 62 Synthesis of 3-[(4S) -4-amino-4-[(benzenesulfonyl) carbamoyl] butanamide] -5-chloro-2-hydroxybenzene-1-sulfonic acid 3-aminobenzene used in Example 61, Step 2
  • the title compound was obtained by replacing the sulfonic acid with 3-amino-5-chloro-2-hydroxybenzenesulfonic acid and operating in the same manner. Yield: 3.2mg
  • Example 65 Synthesis of 3-[(4S) -4-amino-4- (methylcarbamoyl) butanamide] -5-chloro-4-methylbenzene-1-sulfonic acid
  • the 3-aminobenzenesulfonic acid used in Step 2 of Example 64 The title compound was obtained by replacing with 3-amino-5-chloro-4-methylbenzenesulfonic acid and operating in the same manner. Yield: 4.1mg
  • Example 70 Synthesis of 3-( ⁇ [(2S) -2-amino 2- (methylcarbamoyl) ethoxy] carbonyl ⁇ amino) benzene-1-sulfonic acid (Step 1) Synthesis of t-butyl N-[(1S) -2-hydroxy-1- (methylcarbamoyl) ethyl] carbamate Boc-Ser (OBzl) -OH 885 mg (3.0 mmol), 1- (3-dimethylamino-propyl ) 600 mg (3.2 mmol) of 3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 460 mg (3.1 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate were dissolved in 12 ml of DMF, and 300 ⁇ l of 40% aqueous methylamine solution was added.
  • Example 71 Synthesis of 3-( ⁇ [(2S) -2-amino-2- (methylcarbamoyl) ethoxy] carbonyl ⁇ amino) -5-chloro-2-hydroxybenzene-1-sulfonic acid 3-amino used in Example 70
  • the title compound was obtained by replacing benzenesulfonic acid with 3-amino-5-chloro-2-hydroxybenzenesulfonic acid and operating in the same manner. Yield: 26.3 mg
  • Example 72 Synthesis of 3-( ⁇ [(2S) -2-amino-2- (methylcarbamoyl) ethoxy] carbonyl ⁇ amino) -5-chloro-4-methylbenzene-1-sulfonic acid 3-amino used in Example 70
  • the title compound was obtained by replacing benzenesulfonic acid with 3-amino-5-chloro-4-methylbenzenesulfonic acid and operating in the same manner. Yield: 0.8mg
  • Example 74 Synthesis of 3-( ⁇ [(2S) -2-amino-2-[(benzenesulfonyl) carbamoyl] ethoxy] carbonyl ⁇ amino) -5-chloro-2-hydroxybenzene-1-sulfonic acid Used in Example 73 The title compound was obtained by replacing 3-aminobenzenesulfonic acid with 3-amino-5-chloro-2-hydroxybenzenesulfonic acid and operating in the same manner. Yield: 8.36 mg
  • Example 75 Synthesis of 3-( ⁇ [(2S) -2-amino-2-[(benzenesulfonyl) carbamoyl] ethoxy] carbonyl ⁇ amino) -5-chloro-4-methylbenzene-1-sulfonic acid Used in Example 73 The title compound was obtained by replacing 3-aminobenzenesulfonic acid with 3-amino-5-chloro-4-methylbenzenesulfonic acid and operating in the same manner. Yield: 8.8 mg
  • the obtained lyophilized product was dissolved in 1 ml of DMF, 45 ⁇ l of 1-dodecanethiol and 60 ⁇ l of 28% sodium ethoxide ethanol solution were added and stirred for 1 hour. Further, 45 ⁇ l of 1-dodecanethiol and 60 ⁇ l of 28% sodium ethoxide ethanol solution were added and stirred. The reaction solution was diluted with water and acetonitrile, and then purified using purification step A to obtain the title compound. Yield: 2.4mg
  • the solvent was distilled off to obtain a crude product.
  • 2 ml of methylene chloride was added, and 52 mg of 2-nitrobenzenesulfonyl chloride and 0.14 ml of triethylamine were added.
  • the mixture was stirred for 2 hours and extracted with ethyl acetate to obtain a crude product.
  • 50 mg of potassium carbonate, 2 ml of DMF, and 0.1 ml of methyl iodide were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Extraction with ethyl acetate and evaporation of the solvent gave a crude product.
  • Example 80 Synthesis of (2S) -2-amino-3- ⁇ [(4-methyl-3-sulfophenyl) carbamoyl] amino ⁇ propanoic acid 3-aminobenzenesulfonic acid used in Example 77 was converted to 5-amino-2-methyl The title compound was obtained by carrying out in the same manner replacing with benzenesulfonic acid.
  • Example 82 Synthesis of (2S) -2-amino-3- ⁇ [(2-methoxy-5-sulfophenyl) carbamoyl] amino ⁇ propanoic acid 3-aminobenzenesulfonic acid used in Example 77 was converted to 3-amino-4-methoxy The title compound was obtained by carrying out in the same manner replacing with benzenesulfonic acid.
  • Example 84 Synthesis of (2S) -2-amino-3- ⁇ [(2-hydroxy-3-nitro-5-sulfophenyl) carbamoyl] amino ⁇ propanoic acid 3-aminobenzenesulfonic acid used in Example 77 was converted to 3-amino The title compound was obtained by carrying out the same operation while substituting for -4-hydroxy-5-nitrobenzenesulfonic acid. Yield: 6.1mg
  • Example 85 Synthesis of 3-( ⁇ [(2S) -2-amino-2-carboxyethyl] carbamoyl ⁇ amino) benzoic acid The 3-aminobenzenesulfonic acid used in Example 77 was replaced with 3-aminobenzoic acid in the same manner. The title compound was obtained by carrying out. Yield: 2.66mg
  • Example 86 Synthesis of 3-( ⁇ [(2S) -2-amino-2-carboxyethyl] carbamoyl ⁇ amino) -2,5-dichlorobenzoic acid 3-Aminobenzenesulfonic acid used in Example 77 was converted to 3-amino-2 , 5-dichlorobenzoic acid was used in the same manner to obtain the title compound. Yield: 7.56mg
  • Example 87 Synthesis of 3-( ⁇ [(2S) -2-amino-2-carboxyethyl] carbamoyl ⁇ amino) -2-methylbenzoic acid 3-aminobenzenesulfonic acid used in Example 77 was converted to 3-amino-2-methylbenzoic acid. The title compound was obtained by carrying out in the same manner as above. Yield: 10.76mg
  • Example 88 Synthesis of 3-( ⁇ [(2S) -2-amino-2-carboxyethyl] carbamoyl ⁇ amino) -4-chlorobenzoic acid 3-Aminobenzenesulfonic acid used in Example 77 was converted to 3-amino-4-chlorobenzoic acid. The title compound was obtained in the same manner as the acid replacement.
  • Example 90 Synthesis of 3-( ⁇ [(2S) -2-amino-2-carboxyethyl] carbamoyl ⁇ amino) -2-hydroxybenzoic acid
  • the 3-aminobenzenesulfonic acid used in Example 77 was replaced with 3-aminosalicylic acid In the same manner, the title compound was obtained. Yield: 10.5mg
  • Example 91 Synthesis of 3-( ⁇ [(2S) -2-amino-2-carboxyethyl] carbamoyl ⁇ amino) -4-methoxybenzoic acid 3-Aminobenzenesulfonic acid used in Example 77 was converted to 3-amino-4-methoxy. The title compound was obtained by carrying out in the same manner replacing with benzoic acid. Yield: 4.72mg
  • Example 92 Synthesis of 3-( ⁇ [(2S) -2-amino-2-carboxyethyl] carbamoyl ⁇ amino) -5-nitrobenzoic acid 3-Aminobenzenesulfonic acid used in Example 77 was converted to 3-amino-5-nitro The title compound was obtained by carrying out in the same manner replacing with benzoic acid. Yield: 3.5mg
  • Example 93 Synthesis of 3-( ⁇ [(2S) -2-amino-2-carboxyethyl] carbamoyl ⁇ amino) -4-methylbenzoic acid 3-aminobenzenesulfonic acid used in Example 77 was converted to 3-amino-4-methyl The title compound was obtained by carrying out in the same manner replacing with benzoic acid. Yield: 20.4mg
  • Example 94 Synthesis of 3-( ⁇ [(2S) -2-amino-2-carboxyethyl] carbamoyl ⁇ amino) -4-hydroxybenzoic acid 3-Aminobenzenesulfonic acid used in Example 77 was converted to 3-amino-4-hydroxy The title compound was obtained by carrying out in the same manner replacing with benzoic acid.
  • Example 96 Synthesis of 5-( ⁇ [(2S) -2-amino-2-carboxyethyl] carbamoyl ⁇ amino) -2-hydroxybenzoic acid 3-Aminobenzenesulfonic acid used in Example 77 was converted to 5-amino-2-hydroxy The title compound was obtained by carrying out in the same manner replacing with benzoic acid.
  • Example 98 Synthesis of 5-( ⁇ [(2S) -2-amino-2-carboxyethyl] carbamoyl ⁇ amino) -2-methoxybenzoic acid 3-Aminobenzenesulfonic acid used in Example 77 was converted to 5-amino-2-methoxy. The title compound was obtained by carrying out in the same manner replacing with benzoic acid.
  • Example 100 Synthesis of 3-( ⁇ [(2S) -2-amino-2-carboxyethyl] carbamoyl ⁇ amino) -2-methoxybenzoic acid 3-aminobenzenesulfonic acid used in Example 77 was converted to 3-amino-2- The title compound was obtained by carrying out the same operation while replacing with methoxybenzoic acid.
  • Example 102 Synthesis of 5-( ⁇ [(2S) -2-amino-2-carboxyethyl] carbamoyl ⁇ amino) -2-fluorobenzoic acid 3-Aminobenzenesulfonic acid used in Example 77 was converted to 5-amino-2-fluoro The title compound was obtained by carrying out in the same manner replacing with benzoic acid.
  • Example 103 Synthesis of (2S) -2-amino-3- ⁇ [(3,4-dimethyl-5-sulfophenyl) carbamoyl] amino ⁇ propanoic acid 3-aminobenzenesulfonic acid used in Example 77 was converted to 5-amino- The title compound was obtained in the same manner as the above, substituting 2,3-dimethylbenzenesulfonic acid.
  • CaSR gene Preparation The CaSR gene was prepared using the method described in Example 1 of WO07 / 55393. Using the resulting recombinant plasmid, a human CaSR expression plasmid hCaSR / pcDNA3.1 was prepared.
  • CaSR agonist evaluation method 293E cells (EBNA1-expressing IIEK293 cells, ATCC No. CRL-10852) were added to DMEM (10 g / ml Glucose-containing Dulbecco's modified Eagle medium, Nacalai Tesque) containing 10% fetal bovine serum in the presence of 250 ⁇ g / ml G418. And cultured.
  • Plasmid hCaSR / pcDNA3.1 was transfected. After leaving still for 24 hours in a CO 2 incubator, the cells were collected with 10% fetal bovine serum-containing DMEM and seeded at 15,000 cells / well in a poly-D-lysine coat 384 well plate (Falcon).
  • Assay Buffer 146 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgSo 4 , 1 mg / ml Glucose, 20 mM HEPES (PH7.2), 1.5 mM CaCl 2 .
  • the Ca 2+ fluorescent indicator Calcium 4 Assay Kit (Molecular Devices) was added at 50 ⁇ l / well and allowed to stand at 37 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 30 minutes to incorporate the indicator.
  • the 384 well plate was transferred to FLIPR (Molecular Devices), a compound dissolved in 0.1% BSA-containing Assay Buffer was added at 12.5 ⁇ l / well, and the change in fluorescence intensity was measured for 3 minutes.
  • the difference (RFU (Max-Min)) between the maximum value and the minimum value of fluorescence intensity before and after compound addition was determined by automatic calculation of FLIPR.
  • Calculate the activity rate by defining RFU (Max-Min) at the time of adding the maximum concentration of compound as 100% and RFU (Max-Min) at the time of adding DMSO of the same concentration instead of the compound as 0%. Curve fitting was performed to obtain an EC 50 value which is a compound concentration at an activity rate of 50%.
  • Test Example II iPTH-lowering effect by single intravenous administration in rats (Method) Under the pentobarbital anesthesia, male SD (IGS) rats were administered once from the tail vein and the changes in serum iPTH and serum Ca concentrations were examined. It was. Blood was collected before administration, 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, and 60 minutes after administration.
  • Compound No. 1 (the compound described in Example 6) was dissolved in physiological saline.
  • FIGS Compound No. 1 in Table 1 showed a serum iPTH and serum Ca lowering action almost equal to cinacalcet at 0.1 mg / kg. Therefore, it was suggested that the compound of the present invention has an iPTH lowering action and is useful as a preventive or therapeutic agent for hyperparathyroidism.
  • Test Example III Effect on non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) -induced enterocolitis (Method)
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • Compound No. 2 compound described in Example 14
  • Compound No. 3 compound described in Example 48
  • loxoprofen 60 mg / kg
  • ml of 1% (w / w) Evans blue dye was intravenously administered.
  • Test Example IV Effect of CaSR agonist on water absorption using rat large intestine loop method (Method) Under pentobarbital anesthesia, the cecum and large intestine were removed from the abdomen of male SD (IGS) rats, and 5 cm was ligated from directly under the cecum. Created a loop.
  • PGE2 (4 ⁇ g / ml / kg, SIGMA) was administered intraperitoneally, and after 30 minutes, 2 ml of Tyrode solution (NaCl 136.9 mM, KCl 2.7 mM, CaCl 2 ⁇ 2H 2 O 1.8 mM) MgCl 2 .6H 2 O 1.04 mM, NaH 2 PO 4 .2H 2 O 0.04 mM, NaH 2 PO 4 .2H 2 O 0.04 mM, Glucose 5.55 mM, NaHCO 3 11.9 mM).
  • Tyrode solution NaCl 136.9 mM, KCl 2.7 mM, CaCl 2 ⁇ 2H 2 O 1.8 mM
  • the loop weight, the weight excluding the liquid in the loop, and the loop area were measured to calculate the liquid weight per unit area remaining in the loop.
  • the above compounds NO.1 to NO.3 and compound NO.4 compound described in Example 47
  • the drug was dissolved in Tyrode solution.
  • Residual liquid amount per unit area (g / cm 2 ) (Loop weight ⁇ Loop weight with liquid removed) / Loop area.
  • the moisture absorption was evaluated by calculating the moisture regulating action (%) from the following formula.
  • Moisture regulation effect (%) 100- (remaining liquid volume per unit area by drug-average residual liquid volume per unit area of base) / (average residual liquid volume per unit area of vehicle-per unit area of base) Average residual liquid volume) x100.
  • the results are shown in FIGS. Compound NO.1, Compound NO.2, Compound NO.3 and Compound NO.4 promoted water absorption in a dose-dependent manner. Therefore, it was shown that the compound of this invention is useful as a preventive or therapeutic agent of diarrhea.
  • the compound of the present invention or a salt thereof, and a medicament thereof exhibit an excellent CaSR agonistic action, and are improved or prevented by the activation of CaSR, in particular, prophylactic or therapeutic agents for diseases such as hyperparathyroidism, diarrhea and peptic ulcer Useful as.
  • the compound of this invention or its salt can be used also as a seasoning which provides richness.

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Abstract

　下記一般式（Ｉ）：［式中の記号は、明細書の定義を参照のこと］で示される化合物またはその塩を含む組成物は、優れたＣａＳＲアゴニスト作用を有し、医薬、ＣａＳＲアゴニスト剤、ＣａＳＲの活性化により改善される疾患等の治療剤、ならびに調味料およびコク味付与剤を提供する。

Description

アルキルアミン誘導体
　本発明は、アルキルアミン誘導体またはその塩、およびそれを含有する医薬に関する。さらに詳細には、本発明は、アルキルアミン誘導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とするＣａＳＲアゴニスト剤、ＣａＳＲの活性化により改善される疾患の予防または治療剤、副甲状腺機能亢進症、下痢および消化性潰瘍の予防もしくは治療剤、並びに調味料、コク味付与剤に関する。
　カルシウム受容体は、カルシウムセンシング受容体(Calcium sensing receptor; 「CaSR」ともいう)とも呼ばれ、1993年にウシ甲状腺から細胞外カルシウム(Ca2+)を知覚するGタンパク共役7回膜貫通型受容体(G-protein coupled receptor; GPCR)としてクローニングされた(非特許文献１)。カルシウム受容体は細胞外のCa2+を知覚して細胞内のCa2+濃度を変化させ、それによって副甲状腺ホルモンに代表されるCa2+代謝調節に関与するホルモンなどの産生を調節する機能を有している。
　近年、カルシウム受容体作動薬であるシナカルセト(cinacalcet; CCT)が副甲状腺のカルシウム受容体に作用してカルシウム受容体のCa2+感受性を上げることにより、副甲状腺ホルモンの分泌を抑制する作用を有することが明らかとなっており(非特許文献２)、透析患者の二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬として上市されている（非特許文献３）。
　また、カルシウム受容体は腎、脳、甲状腺、骨や消化管にも発現していることが明らかとなっており、種々の疾患に関与していると考えられている。
　ＣａＳＲの活性化作用を有する化合物としては、例えば、グルタチオンのほか、γ－グルタミルペプチド誘導体（非特許文献４、非特許文献９）や、ピロリジン誘導体(特許文献1)などが知られている。また、γ－グルタミルペプチド誘導体などのＣａＳＲ活性化剤が、下痢の予防または治療剤（特許文献２）、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎などの酸分泌関連疾患の予防または治療剤（特許文献３）や、糖尿病または肥満症の治療剤（特許文献４）、さらには免疫賦活剤（特許文献５）として有用であることが報告されている。さらに、特許文献６、非特許文献９には、CaSRアゴニスト活性を有する化合物が、コク味付与剤としても有用であることが記載されている。
　しかしながら、これらの化合物は、本発明のアルキルアミン誘導体とは、構造的に異なる化合物である。
　一方、アルキルアミン誘導体の中でもγ－グルタミルアニリド誘導体は、酵素活性の基質として用いられること（非特許文献５、特許文献７）が知られているほか、抗菌剤や抗アレルギー剤（非特許文献６、特許文献８）の用途や、分析試薬としての用途（非特許文献７、１１）が知られている。また、Ｌ－２－アミノ－３－Ｎ’置換ウレイドプロパン酸誘導体としては、抗がん剤として用いられるアスパラギンの類縁体の合成中間体としての用途（非特許文献８）が知られている。また、アルキルアミン誘導体としては、ロイコトリエンＡ４阻害剤として、炎症性疾患への用途（非特許文献１０）が知られている。また、アルキルアミン誘導体として、抗癌剤としての用途（非特許文献１２）も知られている。
　しかしながら、上記化合物は、ＣａＳＲアゴニスト作用を有する医薬としての用途や、調味料としての用途は知られていなかった。
国際公開パンフレット第ＷＯ２００６／１２３７２５号 国際公開パンフレット第ＷＯ２００８／１３９９４７号 国際公開パンフレット第ＷＯ２００９／１１９５５４号 国際公開パンフレット第ＷＯ２００９／１０７６６０号 国際公開パンフレット第ＷＯ２００９／１２８５２３号 国際公開パンフレット第ＷＯ２００７／０５５３９３号 国際公開パンフレット第ＷＯ２００７／０５５３９３号 特開平０６－１７２２８７号公報
Nature (1993), 366: 575-580 Current Opinion in Pharmacology (2002), 2: 734-739 「レバグラ錠（登録商標）２５ｍｇ／レグパラ錠（登録商標）７５ｍｇ」医療用医薬品添付文書、2010年1月改訂〈第5版〉 Journal of Biological Chemistry, (2006), 281(13), 8864-70 Clinical Chemistry, (1976), 22, 2051 Journal of Medicinal Chemistry (1965), 8(3), 398-400 Analytica Chimica Acta (2004), 519(2), 181-187 Journal of Medicinal Chemistry (1971), 14(5), 465-466 Journal of Biological Chemistry, (2010), 285 (2), 1016-22 Bioorganic & Medicinal Chemistry, (2008), 16, 4963-4983 Revue Roumaine de Chimie (1994), 39(12), 1435-41 J. Org. Chem. (1958), 23, 1257-1259
　優れたＣａＳＲアゴニスト作用を有し、安全性の高い医薬の提供が望まれている。また、コク味を付与する高性能な調味料の提供が望まれている。
　本発明者は、ＣａＳＲの活性化剤を探索した結果、本発明のアルキルアミン誘導体が優れたＣａＳＲアゴニスト作用および種々の疾患モデルに対し効果を有することを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］下記式（I）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニルを表し、あるいは、Ｒ１とＲ２は、一体となって、さらにヘテロ原子を含んでいてもよい、置換もしくは非置換の５または６員ヘテロ環を形成しても良く；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、または、ハロゲノ；
Ｘは、ＣＲａＲｂ、酸素原子、ＮＲｃ、または、硫黄原子（ここで、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または、ハロゲノを表し、Ｒｃは水素原子、またはＣ１－６アルキルを表す。）；
Ｙは、Ｃ=Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ=Ｓ、またはＣ=ＮＲｄを表し(ここで、Ｒｄは水素原子、Ｃ１－６アルキルを表し、ＲｄとＲ６は、一体となって置換もしくは非置換の５または６員ヘテロ環を形成しても良い）；
Ｒ６は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、または、ヒドロキシ；
Ｇは、Ｒ７で置換されたアリール、または、Ｒ７で置換されたヘテロアリールを表し、前記Ｒ７で置換されたアリールまたはＲ７で置換されたヘテロアリールは、さらに１若しくは複数個のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ７は、スルホ、カルボキシル、または、ホスホノ；
Ｒ８は、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノＣ１－６アルキルアミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、Ｃ１－３アルキルカルボニルアミノ、または、モノＣ１－６アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良く；
Ｑは水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＯＮＨＮHＲｇ、ＣＯＲｈ、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のＣ３－８シクロアルキル、ヒドロキシ、または、Ｃ１－６アルコキシを表し、あるいは、ＲｅとＲｆ、または、Ｒｈ及びＲｉは、それぞれ一体となって、さらにヘテロ原子を有していてもよい、置換もしくは非置換の５または６員へテロ環を形成しても良く；
Ｒｇは、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベンゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール；および
Ｒｈは、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、置換もしくは非置換のメルカプト、又は、下記基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｚは、置換もしくは非置換のＣ１－６炭化水素の２価基を示し、Ｅ１は、置換もしくは非置換のＣ１－６アシルオキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Ｅ２は水素原子またはＣ１－６アルキルを示し、ＺとＥ１は一体となって環を形成しても良い）を表す。
　ただし、Ｘがメチレンまたは酸素原子、ＹがＣ＝Ｏ、Ｒ１～Ｒ５がいずれも水素原子、並びにＧがフェニルのときは、Ｑは、カルボキシル及びＣＯＲｈ以外の基を示す。］
で示される化合物、またはその塩。
［２］下記式（I）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニルを表し、あるいは、Ｒ１とＲ２は、一体となって、さらにヘテロ原子を含んでいてもよい、置換もしくは非置換の５または６員ヘテロ環を形成しても良く；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、または、ハロゲノ；
Ｘは、ＣＲａＲｂ、酸素原子、ＮＲｃ、または、硫黄原子（ここで、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または、ハロゲノを表し、Ｒｃは水素原子、またはＣ１－６アルキルを表す。）；
Ｙは、Ｃ=Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ=Ｓ、またはＣ=ＮＲｄを表し(ここで、Ｒｄは水素原子、Ｃ１－６アルキルを表し、ＲｄとＲ６は、一体となって置換もしくは非置換の５または６員ヘテロ環を形成しても良い）；
Ｒ６は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、または、ヒドロキシ；
Ｇは、Ｒ７で置換されたアリール、または、Ｒ７で置換されたヘテロアリールを表し、前記Ｒ７で置換されたアリールまたはＲ７で置換されたヘテロアリールは、さらに１若しくは複数個のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ７は、スルホ、カルボキシル、または、ホスホノ；
Ｒ８は、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノＣ１－６アルキルアミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノＣ１－６アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良く；
Ｑは水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＯＮＨＮHＲｇ、ＣＯＲｈ、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のＣ３－８シクロアルキル、ヒドロキシ、または、Ｃ１－６アルコキシを表し、あるいは、ＲｅとＲｆは、一体となって、さらにヘテロ原子を有していてもよい、置換もしくは非置換の５または６員へテロ環を形成しても良く；
Ｒｇは、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベンゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール；および
Ｒｈは、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、置換もしくは非置換のメルカプト、又は、下記基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｚは、置換もしくは非置換のＣ１－６炭化水素の２価基を示し、Ｅ１は、置換もしくは非置換のＣ１－６アシルオキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Ｅ２は水素原子またはＣ１－６アルキルを示す、ＺとＥ１は一体となって環を形成しても良い）を表す。
　ただし、Ｘがメチレンまたは酸素原子、ＹがＣ＝Ｏ、Ｒ１～Ｒ５がいずれも水素原子、並びにＧがフェニルのときは、Ｑは、カルボキシル及びＣＯＲｈ以外の基を示す。］
で示される、前記［２］に記載の化合物、またはその塩。
［３］前記［１］または［２］に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
［４］下記式（I０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニルを表し、あるいは、Ｒ１とＲ２は、一体となって、さらにヘテロ原子を含んでいてもよい、置換もしくは非置換の５または６員ヘテロ環を形成しても良く；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、または、ハロゲノ；
Ｘは、ＣＲａＲｂ、酸素原子、ＮＲｃ、または、硫黄原子（ここで、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または、ハロゲノを表し、Ｒｃは水素原子、またはＣ１－６アルキルを表す。）；
Ｙは、Ｃ=Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ=Ｓ、またはＣ=ＮＲｄを表し(ここで、Ｒｄは水素原子、Ｃ１－６アルキルを表し、ＲｄとＲ６は、一体となって置換もしくは非置換の５または６員ヘテロ環を形成しても良い）；
Ｒ６は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、または、ヒドロキシ；
Ｇ０は、非置換または１もしくは複数個のＲ７０で置換されたアリール、または、非置換または１もしくは複数個のＲ７０で置換されたヘテロアリールを表し、前記Ｒ７０で置換されたアリールまたはＲ７０で置換されたヘテロアリールは、さらに置換されていてもよく；
Ｒ７０は、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノＣ１－６アルキルアミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、Ｃ１－３アルキルカルボニルアミノ、または、モノＣ１－６アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良く；
Ｑは水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＯＮＨＮHＲｇ、ＣＯＲｈ、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のＣ３－８シクロアルキル、ヒドロキシ、または、Ｃ１－６アルコキシを表し、あるいは、ＲｅとＲｆは、一体となって、さらにヘテロ原子を有していてもよい、置換もしくは非置換の５または６員へテロ環を形成しても良く；
Ｒｇは、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベンゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール；および
Ｒｈは、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、または、下記基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｚは、置換もしくは非置換のＣ１－６炭化水素の２価基を示し、Ｅ１は、置換もしくは非置換のＣ１－６アシルオキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Ｅ２は水素原子またはＣ１－６アルキルを示し、ＺとＥ１は一体となって環を形成しても良い）を表す。
　ただし、Ｘがメチレンまたは酸素原子、ＹがＣ＝Ｏ、Ｒ１～Ｒ５がいずれも水素原子、並びにＧがフェニルのときは、Ｑは、カルボキシル及びＣＯＲｈ以外の基を示す。］
で示される化合物、またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とするＣａＳＲアゴニスト剤。
［５］下記式（IO）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニルを表し、あるいは、Ｒ１とＲ２は、一体となって、さらにヘテロ原子を含んでいてもよい、置換もしくは非置換の５または６員ヘテロ環を形成しても良く；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、または、ハロゲノ；
Ｘは、ＣＲａＲｂ、酸素原子、ＮＲｃ、または、硫黄原子（ここで、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または、ハロゲノを表し、Ｒｃは水素原子、またはＣ１－６アルキルを表す。）；
Ｙは、Ｃ=Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ=Ｓ、またはＣ=ＮＲｄを表し(ここで、Ｒｄは水素原子、Ｃ１－６アルキルを表し、ＲｄとＲ６は、一体となって置換もしくは非置換の５または６員ヘテロ環を形成しても良い）；
Ｒ６は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、または、ヒドロキシ；
Ｇ０は、非置換または１もしくは複数個のＲ７０で置換されたアリール、または、非置換または１もしくは複数個のＲ７０で置換されたヘテロアリールを表し、前記Ｒ７０で置換されたアリールまたはＲ７０で置換されたヘテロアリールは、さらに置換されていてもよく；
Ｒ７０は、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノＣ１－６アルキルアミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノＣ１－６アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良く；
Ｑは水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＯＮＨＮHＲｇ、ＣＯＲｈ、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のＣ３－８シクロアルキル、ヒドロキシ、または、Ｃ１－６アルコキシを表し、あるいは、ＲｅとＲｆは、一体となって、さらにヘテロ原子を有していてもよい、置換もしくは非置換の５または６員へテロ環を形成しても良く；
Ｒｇは、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベンゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール；および
Ｒｈは、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、または、下記基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｚは、置換もしくは非置換のＣ１－６炭化水素の２価基を示し、Ｅ１は、置換もしくは非置換のＣ１－６アシルオキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Ｅ２は水素原子またはＣ１－６アルキルを示し、ＺとＥ１は一体となって環を形成しても良い）を表す。
　ただし、Ｘがメチレンまたは酸素原子、ＹがＣ＝Ｏ、Ｒ１～Ｒ５がいずれも水素原子、並びにＧがフェニルのときは、Ｑは、カルボキシル及びＣＯＲｈ以外の基を示す。］
で示される化合物、またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする、前記［４］に記載の］ＣａＳＲアゴニスト剤。
［５－２］副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤である、前記［４］または［５］に記載のＣａＳＲアゴニスト剤。
［５－３］下痢の予防または治療剤である、前記［４］または［５］に記載のＣａＳＲアゴニスト剤。
［５－４］消化性潰瘍の予防または治療剤である、前記［４］または［５］に記載のＣａＳＲアゴニスト剤。
［５－５］コク味付与剤である、前記［４］または［５］に記載のＣａＳＲアゴニスト剤。
［６］ＣａＳＲの活性化により改善される疾患の予防または治療剤である前記［３］に記載の医薬。
［７］副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤である［３］に記載の医薬。
［８］下痢の予防または治療剤である前記［３］に記載の医薬。
［９］消化性潰瘍の予防または治療剤である前記［３］に記載の医薬。
［１０］前記［１］または［２］に記載の化合物、またはその可食性の塩を有効成分とする調味料。
［１１］前記［１］または［２］に記載の化合物、またはその可食性の塩を有効成分とするコク味付与剤。
　本発明のアルキルアミン誘導体は、優れたＣａＳＲアゴニスト作用を有し、例えば、ＣａＳＲの活性化により改善される疾患の予防または治療剤、特に、副甲状腺機能亢進症や、下痢および消化性潰瘍の予防もしくは治療剤、並びに調味料、コク味付与剤として有用である。
血清iPTH濃度に対する化合物No.1およびシナカルセトの効果を比較したグラフである。 血清Ca濃度に対する化合物No.1およびシナカルセトの効果を比較したグラフである。 NSIAD小腸炎に対する化合物No.1および化合物No.2の効果を示すグラフである。（＊P<0.05） NSAID小腸炎に対する化合物No.3の効果を示すグラフである。 大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対する化合物No.1の効果を示すグラフである。 大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対する化合物No.2の効果を示すグラフである。 大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対する化合物No.3の効果を示すグラフである。 大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対する化合物No.４の効果を示すグラフである。
　以下、式（Ｉ）および（Ｉ０）の化合物の置換基の定義について説明する。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素数１～６の直鎖状および分枝鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的にはメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２，３－ジメチルプロピル、ヘキシルなどが挙げられる。好ましくはＣ１－３アルキルである。
　「Ｃ２－６アルケニル」は、炭素数１～６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基のうち、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ＳＰ２炭素原子）を有する１価の基である。Ｃ２－６アルケニルとしては、具体的には、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル（シス、トランスを含む）、３－ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。好ましくはＣ２－３アルケニルである。
　「Ｃ２－６アルキニル」は、炭素数１～６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基のうち、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する、１価の基である。具体的には、たとえば、エチニル、１－プロピニル、プロパルギル、３－ブチニルなどが挙げられる。好ましくはＣ２－３アルキニルが挙げられる。
　「ハロゲノ」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などを意味する。
　「アリール」とは、フェニル、ナフチルなどの芳香族炭化水素環基を意味する。このましくはフェニルである。
　「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する５員～１０員の芳香族へテロ環基であって、該芳香族へテロ環としては具体的には、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾ－ル、イソチアゾ－ル、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロールなどが挙げられる。好ましくは、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、オキサジアゾール、インドールである。好ましくは、５員～６員の芳香族へテロ環であって、具体的には、ピリジン、ピリミジンである。
　「Ｃ１－６アルコキシ」とはＣ１－６アルキル－Ｏ－を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、１－プロポキシ、２－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、１－ペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、３－ペンチルオキシ、２－メチル－１－ブチルオキシ、３－メチル－１－ブチルオキシ、２－メチル－２－ブチルオキシ、３－メチル－２－ブチルオキシ、２，２－ジメチル－１－プロピルオキシ、１－へキシルオキシ、２－へキシルオキシ、３－へキシルオキシなどがあげられる。好ましくはＣ１－３アルコキシである。
　「Ｃ３－８シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。好ましくは、Ｃ５－７シクロアルキルである。
　「モノＣ１－６アルキルアミノ」とは、窒素原子上の１個の水素原子が、前記Ｃ１－６アルキルにより置換されたアミノ基であり、Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－を意味する。具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ等があげられる。好ましくは、モノＣ１－３アルキルアミノである。
　「ジＣ１－６アルキルアミノ」とは、窒素原子上の２個の水素原子が、前記Ｃ１－６アルキルによりそれぞれ置換されたアミノ基であり、（Ｃ１－６アルキル）２Ｎ－を意味する。各Ｃ１－６アルキル基は同一または異なっていてもよい。具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等があげられる。好ましくは、ジＣ１－３アルキルアミノである。
　「Ｃ１－３アルキルカルボニルアミノ」とは、Ｃ１－３アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－で示される基を意味する。Ｃ１－３アルキルカルボニルアミノとしては、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等の基が挙げられる。好ましくはアセチルアミノである。
　「モノＣ１－６アルキルホスホノ」とは、水酸基上の１個の水素原子が前記Ｃ１－８アルキルにより置換されたホスホノ基であり、－ＰＯ３Ｈ（Ｃ１－６アルキル）を意味する。具体的には、メチルホスホノ、エチルホスホノ等が挙げられる。好ましくは、モノＣ１－３アルキルホスホノである。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニル」とは、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－で示される基を意味し、具体的にはメチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１－３アルキルスルホニルである。
　「アリールスルホニル」とは、アリール－Ｓ（Ｏ）２－で示される基を意味し、具体的にはフェニルスルホニル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルカルボニル」とは、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－で示される基を意味し、具体的にはメチルカルボニル、エチルカルボニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１－３アルキルカルボニルである。
　「Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ」とは、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－で示される基を意味し、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１－３アルコキシカルボニルオキシである。
　「Ｃ１－６炭化水素の２価基」とは、炭素数１～６の直鎖状および分枝鎖状であり、二重結合もしくは三重結合を１～数個含んでいてもよい脂肪族炭化水素から任意の水素原子を２個除いて誘導される２価の基を意味する。具体的には、メチレン、エタン－１，１－ジイル、ビニレン、エチニレン、プロパルギル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アシルオキシ」とは、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、またはアリール－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－で示される基を意味する。Ｃ１－６アシルオキシとしては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ等の基が挙げられる。好ましくは、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、更に好ましくはＣ１－３アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－である。
　「Ｃ１－６アルコキシカルボニル」とは、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－で示される基を意味し、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１－３アルコキシカルボニルである。
　Ｒ１とＲ２、ＲｅとＲｆが一体となって形成する、「さらにヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環」とは、Ｒ１とＲ２、ＲｅとＲｆが結合する窒素原子以外に、環の構成原子としてさらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有していてもよい飽和または不飽和の５または６員ヘテロ環を意味する。
　飽和５または６員ヘテロ環基の例としては、ピロリジン－１－イル、ピラゾリジン－１－イル、イミダゾリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、ピペラジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル等が挙げられる。
　不飽和５または６員ヘテロ環基の例としては、ピロール－１－イル、２－ピロリン－１－イル、３－ピロリン－１－イル、ピラゾール－１－イル、イミダゾール－１－イル、２－ピラゾリン－１－イル、３－ピラゾリン－１－イル、２－イミダゾリン－１－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－１－イル、テトラゾール－１－イル、１，４－オキサジン－４－イル、１，４－チアジン－１－イル等が挙げられる。
　ＲｄとＲ６が、一体となって形成する「５または６員ヘテロ環」とは、ＲｄとＲ６が結合するＮ＝Ｃ－Ｎを環の一部として含み、環の構成原子としてさらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有していてもよい飽和もしくは不飽和の５または６員ヘテロ環を意味し、具体的には、２－イミダゾリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン、１，４－ジヒドロピリミジン、１，６－ジヒドロピリミジン、２H－１，２，４－オキサジアジン等が挙げられる。
　Ｇ０における「さらに置換されていてもよい」とは、Ｒ７０以外の置換可能な位置に、例えば、シアノ、置換または非置換のメルカプト、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－、置換または非置換アリール、置換または非置換アリール－Ｏ－、置換または非置換アリール－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－、置換または非置換アリール－Ｃ１－６アルケニル－などの置換基で置換されていてもよいことを意味する。
　ここで、Ｃ１－６アルキレンとは、前記Ｃ１－６アルキルの二価基を意味する。
　QにおけるＣＯ－Ｒｈにおいて、Ｒｈが式（ＩＩａ）で示されるときに、ＺとＥ１が一体となって形成する「環」とは、Ｚ－Ｅ１を環の一部として含み、環の構成原子としてさらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有していてもよい飽和もしくは不飽和の５または６員環を意味し、さらにベンゼン環と縮合してもよい。好ましくは、環の構成原子として酸素原子を１～３個有していてもよい飽和もしくは不飽和の５または６員環である。
ＺとＥ１が一体となって環を形成する場合のＲｈとしては、具体的には、例えば以下の基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　　　　 
　なお、前記ＣＯ－Ｒｈで表される基は、例えば、Prog.Med. 5: 2157-2161 (1985), 医薬品の開発（広川書店１９９０年刊）７巻　分子設計ｐ．１６３－１９８、あるいは最新　創薬化学（テクノミック１９９９年刊）下巻　ｐ．２７１－２９８に記載されているように、生体内でカルボキシル基に変換される、プロドラッグ化修飾をうけたカルボキシル基を表す場合も含まれる。
　置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、または、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、メルカプト、カルバモイル、アミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６炭化水素の二価基、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ、またはＣ１－６アシルオキシにおける置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１－６ハロゲノアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、非置換またはＣ１－６アルキルでモノもしくはジ置換されたカルバモイル、非置換またはハロゲノ、Ｃ１－６アルキルもしくはＣ１－６アルコキシ等で１～３置換されたアリール、非置換またはハロゲノ、Ｃ１－６アルキルもしくはＣ１－６アルコキシ等で１～３置換されたヘテロアリール等が挙げられる。好適には、シアノ、非置換またはＣ１－６アルキルでモノもしくはジ置換されたカルバモイル、非置換またはハロゲノ、Ｃ１－６アルキルもしくはＣ１－６アルコキシ等で１～３置換されたアリール、非置換またはハロゲノ、Ｃ１－６アルキルもしくはＣ１－６アルコキシ等で１～３置換されたヘテロアリールである。上記の基は、これらの置換基から任意に選択される置換基により、置換可能な位置に１～３個置換されていてもよく、複数置換されている場合には、それぞれの置換基が異なっていてもよい。
　置換もしくは非置換の５または６員ヘテロ環、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールスルホニルまたはベンゾイルにおける置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、ヒドロキシ、シアノ、アリール（例えばフェニル）で置換されてもよいＣ１－６アルキル（例えば、メチル、ベンジル）、Ｃ１－６アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１－６ハロゲノアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、非置換またはＣ１－６アルキルでモノもしくはジ置換されたカルバモイル、ハロゲンもしくはＣ１－６アルキルで置換されてもよいヘテロアリール等が挙げられる。好適には、アリール（例えばフェニル）で置換されてもよいＣ１－６アルキル、ハロゲンもしくはＣ１－６アルキルで置換されてもよいヘテロアリール等が挙げられる。上記の基は、これらの置換基から任意に選択される置換基により、置換可能な位置に１～３個置換されていてもよく、複数置換されている場合には、それぞれの置換基が異なっていてもよい。
　置換もしくは非置換のＣ３－６シクロアルキルにおける置換基としては、上記置換もしくは非置換の５または６員ヘテロ環の置換基として挙げられた置換基のほか、オキソなども含まれる。
　Ｒ１及びＲ２は、好適には、水素原子、Ｃ１－６アルキルであり、さらに好適には、水素原子である。
　Ｒ３は、好適には、水素原子、ハロゲノ、または、Ｃ１－６アルキルであり、さらに好適には水素原子である。
　Ｒ４及びＲ５は、好適には、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または、ハロゲノであり、さらに好適には、水素原子である。
　Ｘは、好適には、ＣＨ２、酸素原子、ＮＨ、または、硫黄原子であり、さらに好適には、ＮＨ、または、硫黄原子である。特に好ましくは、ＮＨである。
　Ｙは、好適には、Ｃ=Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2またはＣ=Ｓであり、さらに好適には、Ｃ=Ｏ、またはＣ=Ｓである。
　Ｒ６は、好適には、水素原子、ヒドロキシ、またはＣ１－６アルキルであり、さらに好適には水素原子である。
　Ｇは、好適には、Ｒ７で置換されたアリール、または、Ｒ７で置換されたヘテロアリールであり、さらに１～３個のＲ８で置換されてもよい。さらに好適には、Ｒ７で置換されたフェニル、または、Ｒ７で置換されたピリジルであり、さらに１～２個のＲ８で置換されてもよい。
　また、ＧがＲ７で置換されたフェニルであって、Ｒ７がスルホである場合、Ｒ７の置換位置は、該フェニル基上の３位であることが好ましい（一般式（Ｉ）中の窒素と結合する該フェニル基中の炭素を１位とする）。より具体的には、Ｇとして、５－クロロ－２－ヒドロキシ－３－スルホフェニル、３－クロロ－２－メチル－５－スルホフェニル、３－クロロ－４－メチル－５－スルホフェニルが好ましい。
　Ｇ０は、好適には、非置換または１～５個のＲ７０で置換されたアリール、または、非置換または１～５個のＲ７０で置換されたヘテロアリールを表し、さらに好適には、非置換または１～３個のＲ７０で置換されたアリール、または、非置換または１～３個のＲ７０で置換されたヘテロアリールであり、最も好適には、非置換または１～３個のＲ７０で置換されたフェニル、または、非置換または１～３個のＲ７０で置換されたピリジルである。
　また、Ｇ０がＲ７０で置換されたフェニルであって、Ｒ７０の１つがスルホである場合、Ｒ７０の置換位置は、該フェニル基上の３位であることが好ましい（一般式（Ｉ０）中の窒素と結合する該フェニル基中の炭素を１位とする）。
　Ｒ７は、好適には、スルホ、またはカルボキシルであり、さらに好適には、スルホである。
　Ｒ７０は、好適には、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、または、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノＣ１－６アルキルアミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、または、モノＣ１－６アルキルホスホノであり、さらに好適には、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、ニトロ、スルホ、カルボキシル、ホスホノであり、最も好適には、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノ、ヒドロキシ、スルホである。
　Ｒ８は、好適には、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、または、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノＣ１－６アルキルアミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノＣ１－６アルキルホスホノであり、さらに好適には、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノ、ヒドロキシ、ニトロ、スルホであり、最も好適には、Ｃ１－６アルキル、ハロゲノ、ヒドロキシである。
　Ｑは、好適には、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＯＮＨＮＨＲｇ、ＣＯＲｈ、アリール、または、置換ヘテロアリールであり、さらに好適には、（シアノ、カルバモイルまたはアリール）置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＯＮＨＮＨＲｇ、ＣＯＲｈ、アリール、または、（Ｃ１－６アルキル、アリールで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルもしくはハロゲノで置換されたアリール、ヘテロアリール）置換ヘテロアリールであり、最も好適には、カルボキシルである。
なお、Qがカルボキシル基、Ｒ３が水素原子、およびＸがＣＲａＲｂ、酸素原子、またはＮＲｃである場合にＱ及びＲ３が結合する炭素原子の立体は、Ｓ配置であることが好ましい。また、Qがカルボキシル基、Ｒ３が水素原子、およびＸが硫黄原子である場合にＱ及びＲ３が結合する炭素原子の立体は、Ｒ配置であることが好ましい。
　Ｒｅ及びＲｆは、好適には、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヒドロキシ、または、Ｃ１－６アルコキシであり、さらに好適には、水素原子、（ヘテロアリール、アリール、ハロゲノもしくはＣ１－６アルコキシで置換されたアリール）置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、または、Ｃ１－６アルコキシであり、最も好適には、水素原子、（ヘテロアリール、アリール）置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、ヒドロキシである。
　Ｒｇは、好適には、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルカルボニルであり、さらに好適には、アリール置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルカルボニルである。
Ｒｈは、好適には、Ｃ１－６アルコキシ、メルカプト、又は、下記基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｚは、Ｃ１－６炭化水素の２価基を示し、Ｅ１は、Ｃ１－６アシルオキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシ、または、カルバモイルを示し、Ｅ２は水素原子またはＣ１－６アルキルを示し、ＺとＥ１は一体となって下記基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
を形成しても良い）である。
　本発明化合物（Ｉ）としては、前記［１］で示される化合物のうち、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニルを表し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；
Ｘは、ＣＨ２、酸素原子、ＮＨ、または、硫黄原子；
Ｙは、Ｃ=Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、またはＣ=Ｓを表し；
Ｇは、Ｒ７で置換されたアリール、または、Ｒ７で置換されたヘテロアリールを表し、前記Ｒ７で置換されたアリールまたはＲ７で置換されたヘテロアリールは、さらに１～５個のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ８は、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、アミノ、モノＣ１－６アルキルアミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノＣ１－６アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良い；
Ｑは、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＯＮＨＮHＲｇ、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリール；で示される化合物、またはその塩が好ましい。
　また、さらに好ましい本発明化合物（Ｉ）としては、前記［１］で示される化合物のうち、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素原子；
Ｘは、ＮＨ、または、硫黄原子；
Ｙは、Ｃ=Ｏ、またはＣ=Ｓ；
Ｑは、カルボキシルまたはＣ１－６アルコキシカルボニル；
Ｇは、Ｒ７で置換されたアリール、または、Ｒ７で置換されたヘテロアリールを表し、前記Ｒ７で置換されたアリールまたはＲ７で置換されたヘテロアリールは、さらに１～５個のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ７は、スルホ；
Ｒ８は、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、アミノ、モノＣ１－６アルキルアミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノＣ１－６アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良い；で示される化合物、またはその塩である。
　また、一方で、一般式（Ｉ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、水素原子であり、Ｘがメチレンであり、ＹがＣ＝Ｏであり、Ｇがカルボキシルで置換されたピリジルの場合は、Ｑはメトキシカルボニルでない化合物が、本発明の化合物として好ましい。
　特に好ましい化合物は、
（２Ｒ）－２－アミノ－３－｛［（３－スルホフェニル）カルバモイル］スルファニル｝プロパン酸；
（２Ｓ）－２－アミノ－３－｛［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－３－スルホフェニル）カルバモイル］アミノ｝プロパン酸；
（２Ｓ）－２－アミノ－３－｛［（３－クロロ－４－メチル－５－スルホフェニル）カルバモイル］アミノ｝プロパン酸；
（２Ｓ）－２－アミノ－３－｛［（３－クロロ－２－メチル－５－スルホフェニル）カルバモイル］アミノ｝プロパン酸；
（２Ｓ）－２－アミノ－３－｛［（３－スルホフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝プロパン酸；
（２Ｓ）－２－アミノ－３－｛［（３－クロロ－２－メチル－５－スルホフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝プロパン酸； 
（２Ｓ）－２－アミノ－３－｛［（３－クロロ－４－メチル－５－スルホフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝プロパン酸；
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（ヒドロキシカルバモイル）ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸；
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（ヒドロキシカルバモイル）ブタンアミド］－５－クロロ－４－メチルベンゼン－１－スルホン酸；および
（2Ｓ)－２－アミノ－３－｛[（３－スルホフェニル）カルバモイル]アミノ}プロパン酸
から選択される化合物またはその塩である。
　以下に、化合物（Ｉ）の製造法について記載する。
　本発明の一般式（I）で表される化合物は、例えば以下の方法によって製造することができる。
　以下の反応式において、Ｒ１～Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘ、Ｙ、Ｇ、Ｑは、前記式（Ｉ）における定義と同一の基である。また、式（２）において、Ｍは、ＸＨあるいは式（３）で表される化合物と結合し、Ｘ－Ｙを形成する官能基を示す。
（反応式Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　例えば反応式（Ａ）において、式（Ｉ）中のＸ－Ｙが基－ＣＲａＲｂ－ＣＯ－を示す場合は以下のように製造することが出来る。
　カルボン酸誘導体（２a）と、アミン誘導体（３）を、適当な溶媒に溶解または懸濁させ、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基存在下、あるいは非存在下において、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１－エチル－(３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（EDCI）、N,N－カルボニルジイミダゾール（CDI）のような縮合剤を混合させ、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、（Ｉ－ａ）を製造することが出来る。縮合の際には、1－ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBｔ）、１－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール（HOAt）などの反応を調整する補助剤、触媒等を加えてもよい。必要に応じて保護基を除去することで、一般式（Ｉ－ａ）に示されるアミド誘導体を製造することが出来る。
（反応式Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　あるいは、カルボン酸ハロゲン化物（２a’)とアミン誘導体（３）を適当な溶媒に混合し、トリエチルアミン、ピリジンの様な塩基存在下、例えば４－ジメチルアミノピリジンを触媒に用い、必要に応じて冷却、加熱等を行うことにより、アミド誘導体（Ｉ－ａ）を製造することが出来る。なお、反応式B２中のHalはハロゲン原子を示す。
（反応式B２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　また、反応式Ａにおいて、式（I）中のＸ－Ｙが基－Ｏ－ＣＯ－を示す場合は、以下のように製造することが出来る。アルコール誘導体（２b）と、アミン誘導体（３）を適当な溶媒に溶解、または懸濁させ、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基存在下、あるいは非存在下において、CDI、ホスゲン、トリホスゲンのような縮合剤などを混合させ、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことでカルバメート誘導体（Ｉ－ｂ）を製造することが出来る。
（反応式Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 
　また、(I-b)に対して、例えば2,4-ビス（4-メトキシフェニル）-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン-2,4-ジスルフィド（ローソン試薬）のようなチオカルボニル化剤を適当な溶媒中で加熱あるいは非加熱下で作用させることで、O-置換チオカルバメート誘導体（Ｉ－ｂ’）を製造することも出来る。
（反応式Ｃ２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　また、反応式Ａ、式（I）において、Ｘ－Ｙが基－ＮＲｃ－ＣＯ－を示す場合は、例えば下記のように製造することが出来る。（２c）に示されるアルキルアミン誘導体のアミンまたはその塩と、（３）のアミン誘導体を適当な溶媒に溶解または懸濁させ、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基存在下、あるいは非存在下において、CDI、ホスゲン、トリホスゲンのような縮合剤あるいは炭酸ジメチルのようなカルボニル源を混合させ、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことでウレア誘導体（Ｉ－ｃ）を製造することが出来る。
（反応式Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　あるいは、反応式Ｄ２のように、Org. Lett., Vol. 11, No. 24, 2009, 5622-5625に記載されるようにLossen転位を用いた方法を利用し、ヒドロキサム酸誘導体（４）とアミン誘導体（３）を用いて、ウレア誘導体（Ｉ－ｃ’）を製造することも出来る。
（反応式Ｄ２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　または、カルバメート誘導体(３a)を製造後、アミン誘導体（２c）で置換する方法でも製造することが出来る。
（反応式Ｄ３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　また、反応式Ａ中、式（Ｉ）においてＸ－Ｙが－Ｓ－ＣＯ－基を示す場合は、下記のように製造することが出来る。チオール誘導体（２d）と、（３）のアミン誘導体を適当な溶媒に溶解、または懸濁させ、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基存在下、あるいは非存在下において、CDI、ホスゲン、トリホスゲンのような縮合剤あるいは炭酸ジメチルのようなカルボニル源を混合させ、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、S置換チオカルバメート誘導体（Ｉ－ｄ）を製造することが出来る。
（反応式Ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　反応式Ａ中、式（Ｉ）において、Ｘ－Ｙが基Ｎ－Ｃ(＝Ｓ)－を示す場合は、例えば下記のように製造することが出来る。すなわち、（３b）に示すアミン誘導体を適当な溶媒に溶解、または懸濁させ、例えばチオホスゲン、二硫化炭素などを混合し、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシドなどの塩基存在下、中間体としてイソチオシアネート（５）を発生させる。イソチオシアネート（５）は市販品も利用できる。イソチオシアネートは単離、あるいは単離せずに適当な溶媒に溶解等させた後、アルキルアミン誘導体のアミン（２c）をトリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムなどの塩基存在下あるいは非存在下、必要に応じて冷却、加熱など行いながら混合することにより、チオウレア誘導体（I-e）を製造することが出来る。
（反応式Ｆ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　アミン誘導体（３）は、市販化合物を用いるか、あるいは下記のように製造することが出来る。
　例えば、以下のニトロ誘導体（４）を例えば水素ガスなどを還元剤として用い、触媒存在下において水素添加反応を行うことや、塩化スズを作用させる等の一般的な還元反応を用いることで（３ｂ）を製造することが出来る。
（反応式Ｇ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　　　　 
　またJournal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999),   1998 ,  # 3   p. 509 - 520 に示されるように、還元の際に、適切な還元剤を選択することで、（３c）を製造することが出来る。
（反応式Ｈ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 
　G上の置換基Ｒ７は、例えば、芳香族ハロゲン化物（７）に対し、n－ブチルリチウムのような強塩基を作用させ、リチウム－ハロゲン交換を行い、ドライアイスを作用させカルボキシル基を導入する反応や、芳香族ハロゲン化物（７）に対し、パラジウムなどの遷移金属を作用させ、一酸化炭素ガスを作用させる反応が挙げられる。同様に芳香族ハロゲン化物に対して、例えばSynthesis, 1981, #1 p.56 - 57の様に、パラジウムなどの遷移金属触媒を作用させ、亜リン酸エステルを作用させる反応でリン酸エステル置換体を製造する方法や、反応式Ｊに示すように、例えば芳香族化合物に対し、発煙硫酸を芳香族化合物（８）に作用させる反応でスルホン酸誘導体を製造することも出来る。なお、反応式Iにおいて、Halはハロゲン原子または擬ハロゲン原子を示し、Ｖは保護された窒素原子または窒素原子に変換できる基を示し、Protは保護基、あるいは水素原子を示す。
（反応式Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（反応式Ｊ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　　　　　　　　　　　　　　　　　 
　ヘテロアリール類は、例えば、芳香族ヘテロ環化合物の化学　反応性と環合成（講談社サイエンティフィック、坂本ら著）に記載される方法等により、合成することが出来る。例えば、ジアシルヒドラジン誘導体を適切な脱水剤で処理することで、下記ヘテロアリールを合成することが出来る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 
　上記各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を少なくとも一部溶解するものであれば特に限定はなく、下記にその例を挙げる。
　脂肪族炭化水素類：ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル
　芳香族炭化水素類：ベンゼン、トルエン、キシレン
　アミド類：ジメチホルムアミド、N-メチル－２－ピロリドン、ジメチルアセトアミド
　アミン類：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2，6－ルチジン
　アルコール類：メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール
　エーテル類：ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン
　ケトン類：アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン
　エステル類：酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル
　酸類：蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸
　スルホキシド類：ジメチルスルホキシド、スルホラン
　ニトリル類：アセトニトリル、プロピオニトリル
　ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン
　その他：水
およびこれらの混合物が挙げられる。
　上記各工程では、必要に応じて式中の官能基に保護基を導入しておくことが望ましい場合もある。保護基としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis第4版（WILEY-INTERNATIONAL出版、WUTS,GREEN著）等に記載される官能基を用いることが出来るが、これに限定されるものではない。上記文献記載の方法などにより適宜保護、脱保護を行うことで目的の化合物を得ることが出来る。
　このようにして製造される一般式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は、公知の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、転溶、各種クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
　本発明において用いられるアルキルアミン誘導体は、塩の形態をも包含する。本発明のアルキルアミン誘導体が塩の形態を成し得る場合、その塩は製薬学的に許容される塩もしくは可食性の塩であればよく、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。これらの塩は、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。
　本発明において式（I）で表される化合物またはその塩は、無水物であってもよく、水和物、アルコール付加物などの溶媒和物を形成していてもよい。ここでいう「溶媒和」とは、溶液中で溶質分子あるいはイオンがそれに隣接している溶媒分子を強く引き付け、一つの分子集団をつくる現象をいい、例えば溶媒が水であれば水和という。溶媒和物は水和物、非水和物のいずれであってもよい。非水和物としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、n－プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。
　また本発明の化合物およびその塩には、いくつかの互変異性形態、例えばエノール及びイミン形態、ケト及びエナミン形態、並びにそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物として存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含まれる。
　本発明には、式（Ｉ）で表される化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー（シス及びトランス幾何異性体を含む。））、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。例えば、本発明の化合物は、式（Ｉ）は１以上の不斉点を有していてもよく、本発明には、そのような化合物のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマーが含まれる。
　本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。
　また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
　本発明は式（Ｉ）で表される化合物の全ての同位体を含む。本発明化合物の同位体は、少なくとも１の原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明化合物に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ，３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，１５Ｎ，１７Ｏ，１８Ｏ，３１Ｐ，３２Ｐ，３５Ｓ，１８Ｆ，３６Ｃｌ等が含まれる。特に、３Ｈや１４Ｃのような、放射能を発して中性子を放つ不安定な放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
　本発明の化合物は、医薬、特にＣａＳＲアゴニスト剤として用いることができ、ＣａＳＲの活性化により改善される疾患の予防または治療剤として用いることができる。
　ＣａＳＲは様々な組織で発現しており、様々な生理作用を担っている。ＣａＳＲは、副甲状腺において血中カルシウム濃度の上昇を感知し、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌を抑制し、血中カルシウム濃度を是正する働きを有する。従って、ＣａＳＲを活性化する化合物は、上述の副甲状腺機能亢進症に加え骨疾患・上部下部消化器疾患（The Journal of Clinical Investigation、1997年、第99巻、p.2328-2333及びThe American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology、2002年、第283巻、p.G240-G250）・糖尿病（The Journal of Biological Chemistry、1999年、第274巻、p.20561-20568及びThe Journal of Biological Chemistry、2000年、第275巻、p.18777-18784）・下垂体前葉機能低下/亢進症（Molecular Endocrinology、1996年、第10巻、p.555-565）などを含む種々の疾患の治療薬となることが期待されている。
　カルシウム調節以外でも、脂肪細胞では、成熟脂肪細胞、未分化脂肪細胞ともにＣａＳＲが発現しており、分化抑制に関わっていること（Endocrinology. 2005 May;146(5):2176-9.、Exp Cell Res. 2004 Dec 10;301(2):280-92.）、骨髄細胞では赤芽球、巨核球、血小板で発現しており造血調節に関わっていること（J Bone Miner Res. 1997 Dec;12(12):1959-70.）、胃壁細胞に発現しており、胃酸分泌に関わっていること（J Clin Endocrinol Metab. 2005 Mar;90(3):1489-94.）が報告されている。上記以外にも、十二指腸、空腸、回腸（Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002 Jul;283(1):G240-50.）、大腸（Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002 Jul;283(1):G240-50.）、表皮角化細胞（Cell Calcium. 2004 Mar;35(3):265-73.）、肝臓細胞（J Biol Chem. 2001 Feb 9;276(6):4070-9.）、水晶体上皮（Biochem Biophys Res Commun. 1997 Apr 28;233(3):801-5.）、膵臓ランゲルハンス氏島β細胞（Endocrine. 1999 Dec;11(3):293-300.）、肺（J Clin Endocrinol Metab. 1998 Feb;83(2):703-7.）、単球性細胞（J Clin Invest. 2000 May;105(9):1299-305.）、骨芽細胞（Endocrinology. 2004 Jul;145(7):3451-62.、Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005 Mar;288(3):E608-16. Epub 2004 Nov 16.）などに発現しており、これらの組織の機能調節に関わっていることが示唆されている。
　また、コク味付与剤として知られるグルタチオンが、カルシウム受容体活性化作用を示し、CaSRアゴニスト活性を有するペプチド誘導体が、コク味を呈することを確認した（WO2007/055393）ことにより、CaSRアゴニスト活性を有する化合物の、コク味付与剤としての有用性が示されている。
　特に、カルシウム受容体は胃のG細胞、壁細胞に発現しており、ガストリンおよび胃酸分泌を促進する作用を有することが明らかとなっている(Journal of Clinical Investigation (1997), 99: 2328-2333、Gastroenterology 1999; 116: 118-126)。また、カルシウム受容体は大腸に発現し水分泌を調節している(The American Journal of Physiology-Gastroinstinal and Liver Physiology (2002), 283: G240-G250)。シナカルセトやγ－グルタミルペプチド誘導体などのカルシウム受容体作動薬が、下痢の動物モデルで抑制効果を示したこと（WO2008/139947）、重炭酸分泌促進作用またはソマトスタチン分泌促進作用や、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）誘発小腸炎の動物モデルにおいて、傷害面積の縮小効果を有することが示されている（WO2009/119554）ことから、ＣａＳＲアゴニスト作用を有する化合物は、下痢や、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎などの酸分泌関連疾患の予防または治療剤や、食欲調節剤としての有用性が示されている。
　さらに、カルシウム受容体活性化を有するペプチドや低分子化合物が腸管由来のＳＴＣ－１細胞およびＧＬＵＴａｇ細胞のＧＬＰ－１およびＣＣＫの分泌を促進することが示されている（ＷＯ2009/11221）ことから、ＣａＳＲアゴニスト作用を有する化合物は、糖尿病や肥満症の予防または治療剤としての有用性が示されている。
　さらにまた、シナカルセットやγ-グルタミルバリンは、LPS刺激によるIgA産生促進能や、ConA刺激によるIgG産生促進効果を有することが確認されている（WO2009/128523）ことから、ＣａＳＲアゴニスト作用を有する化合物は、免疫賦活剤として、あるいは、免疫を賦活することが予防又は治療に有効な疾患、例えば種々の感染症、下痢、ポリープ、腫瘍、腸炎、又はアレルギー等の治療もしくは予防剤としての有用性が示されている。
　したがって、本発明化合物はＣａＳＲの活性化により改善される疾患を予防又は治療するための医薬組成物の有効成分として用いることができる。
　ここで、「ＣａＳＲの活性化により改善される疾患」とは、異常なカルシウム恒常性によって特徴付けられる疾病または不全症や、ＣａＳＲの機能低下により誘発される疾病または症状であり、具体的には、下痢、消化管の酸分泌関連疾患、食欲亢進などの摂食障害、副甲状腺機能亢進症（原発性および続発性の副甲状腺亢進症、維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症）、糖尿病、肥満症、免疫機能低下症、ページェット病、悪性高カルシウム血症、骨粗鬆症および高血圧症等が挙げられる。
　消化管の酸分泌関連疾患としては、胃や小腸（十二指腸、空腸、回腸）などの消化管における潰瘍や炎症性疾患が挙げられ、ストレスなどの内因性によるもの、および薬物（非ステロイド性抗炎症薬、アルコール等）などにより誘発される外因性のものも含まれる。
　「消化性潰瘍」としては、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、NSAIDs起因性小腸炎、逆流性食道炎、非びらん性胃食道逆流症、非ステロイド性抗炎症薬潰瘍などが挙げられる。
　本発明化合物は、そのまま、あるいは本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物として投与される。そのような医薬組成物の適用方法としては、特に制限されず、経口投与あるいは注射等を利用した浸襲的投与あるいは座薬投与あるいは経皮投与を採用することが出来る。有効成分を経口、注射などの投与方法に適した固体または液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医薬製剤の形態で投与することが出来る。このような製剤としては例えば、錠剤、顆粒剤、丸剤、散剤、カプセル剤、坐剤、糖衣錠またはデポー剤などの固形剤の形態、溶液剤、懸濁剤、乳剤などの液剤の形態、凍結乾燥剤などの形態が挙げられる。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。
　上記医薬用無毒性担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水などが挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤などの慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
　本発明化合物はまた、ＣａＳＲが関与する疾患の治療や予防に効果を有する飲食品として用いることもできる。例えば、容器や包装に上記のようなＣａＳＲが関与する疾患に対する治療効果や予防効果がある旨を表示した飲食品とすることができる。
　本発明化合物は、剤型及び投与形態には特に制限は無く、経口投与であってもよく、または点滴投与、注射投与(経静脈投与)等の非経口投与(摂取)であってもよい。投与が容易であることから、経口投与が好ましいが、これに制限されない。 
　経口投与剤としては、顆粒剤、細粒剤、粉剤、被覆錠剤、錠剤、坐剤、散剤、(マイクロ)カプセル剤、チュアブル剤、シロップ、ジュース、液剤、懸濁剤、乳濁液などが、注射剤としては静脈直接注入用、点滴投与用、活性物質の放出を延長する製剤等などの医薬製剤一般の剤型を採用することができる。 
　経口投与の場合、投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、治療や予防に有効な量であればよく、患者の年齢、性別、体重、症状などに応じて適宜調節されるが、例えば経口投与の場合、成人1日当たり、CaSR活性化剤の量として通常1kg体重あたり、0.001ｍg~10ｍgが好ましく、1kg体重あたり、0.1ｍg~1ｍgがより好ましい。
また、点滴投与、注射投与(経静脈投与)等、非経口投与をする場合の投与量については、前記経口投与についての好ましい投与量(摂取量)範囲の10~20分の1程度が好ましい。 
　上記経口投与における投与量は、後述の食品についても同様に適用することができるが、食品においてはそれよりも低い摂取量となるような量でCaSR活性化剤を含むことを妨げるものではない。 
　本発明化合物は、常法により製剤化することができる。製剤上の必要に応じて、薬理学的に許容し得る各種の製剤用物質(補助剤等として)を配合することができる。製剤用物質は製剤の剤型により適宜選択することができるが、例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤等が挙げられる。更に、製剤用物質を具体的に例示すると、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及びその他の糖類、タルク、牛乳蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロース及びその誘導体、動物及び植物油、ポリエチレングリコール、及び溶剤、例えば滅菌水及び一価又は多価アルコール、例えばグリセロール等を挙げることができる。
　本発明化合物は、常法以外にも、将来開発される様々な医薬製剤の形態によっても製剤化することができる。その製剤には将来開発される方法を適宜採用することができる。 
　本発明化合物は、それらを含むパッケージに、使用に関する説明を記載した記載物を含ませることができる。記載物としては、用途・効能や投与方法などに関する説明事項を記載したいわゆる能書などが挙げられる。 
　本発明化合物は、食品に含有させることができる。食品の形態としては特に制限されず、CaSR活性化剤を配合すること以外は、通常の食品と同様の材料を用いて、同様の製法で製造することができる。食品としては、例えば、調味料;ジュース、牛乳等の飲料;菓子;ゼリー;健康食品;農産物加工品;水産物加工品;牛乳等の畜産物加工品;食品補助剤等が挙げられる。また、このような食品を保健機能食品として提供することも可能であり、この保健機能食品には、酸分泌関連疾患の予防又は治療もしくは改善のために用いるものである旨を表示を付した食品、特に特定健康用食品なども含まれる。 
　本発明化合物を食品補助剤として使用する場合、例えば錠剤、カプセル、散剤、顆粒、懸濁剤、チュアブル剤、シロップ剤等の形態に調製することができる。本発明における食品補助剤とは、食品として摂取されるもの以外に栄養を補助する目的で摂取されるものをいい、栄養補助剤、サプリメントなども含む。また、本発明の食品補助剤には一部の保健機能食品も含まれ得る。 
　本発明化合物から選ばれる１種または２種以上を有効成分として含有するコク味付与剤の使用方法としては、特に制限されず、調味料、食品、飲料等の飲食品に添加して用いることができる。
　本発明のコク味付与物質は、単独で、又はその他の各種添加物等と組み合わせて、調味料、食品、飲料等の飲食品に添加して用いることができる。
　また、本発明のコク味付与剤は、例えば、上記本発明化合物から選ばれる１種または２種以上のみで構成されていても良く、さらにその他、コク味付与活性を有する既存の化合物 (グルタチオンやアリイン等)や各種添加物等を任意に添加され構成されることも可能である。この際、ＣａＳＲ刺激活性を有する既存の化合物を1種または２種以上を添加してもよく、本発明はかかる組成物をも包含する。
　ここに、「コク味付与」とは、甘味、塩味、酸味、苦味、うま味で表される５基本味のいずれかの増強と、それに伴う厚み・ひろがり・持続性・まとまりなど基本味の周辺の味を付与することをいう。また、コク味付与剤とは、呈味増強剤（Flavor Enhancer）と表現することもできる。したがって、本発明のコク味付与剤は、甘味増強剤、塩味増強剤、酸味増強剤、苦味増強剤またはうま味増強剤としても使用することができる。
　ＣａＳＲ活性を有する既存の化合物としては、カルシウム、ガドリニウムなどのカチオン、ポリアルギニン、ポリリジンなどの塩基性ペプチド、プトレッシン、スペルミン、スペルミジンなどのポリアミン、プロタミンなどのタンパク質、フェニルアラニン、グルタチオンなどのペプチド、シナカルセトなどが挙げられる。これらの化合物も許容される塩の形態をとっても良い。
　上記添加物としては、調味料、食品、飲料等の飲食品に添加配合できることが知られているものであれば特に限定されることはなく用いることができる。そのような添加物としては、例えば、香料、糖類、甘味料、食物繊維類、ビタミン類、グルタミン酸ナトリウム（ＭＳＧ）などのアミノ酸類、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）などの核酸類、塩化ナトリウムなどの無機塩類、水などが挙げられる。
　本発明のコク味付与物質、又は本発明のコク味付与剤の飲食品に対する使用量は、コク味の付与に有効な量であればよく、用途に応じて適宜調節されるが、例えば、調味料、食品又は飲料の場合、本発明のコク味付与剤、又はコク味付与物質の合計量として調味料、食品又は飲料中に１質量ｐｐｂ～９９．９質量％であり、好ましくは１０質量ｐｐｂ～９９．９質量％、より好ましくは１０質量ｐｐｍ～１０質量％程度である。
従って、本発明化合物のコク味付与物質又は本発明のコク味付与剤の１種または２種以上を、飲食品に対して１質量ｐｐｂ～９９．９質量％、好ましくは１０質量ｐｐｂ～９９．９質量％、より好ましくは１０質量ｐｐｍ～１０質量％程度含有させるように添加することで、コク味が付与された飲食品を製造することができる。
　また、本発明のコク味付与物質又は本発明のコク味付与剤の１種または２種以上を１質量ｐｐｂ～９９．９質量％含有してなる上記コク味が付与された調味料を、飲食品に対して０．０１～１０質量％、好ましくは０．１～１０質量％含有させるように添加することでも、コク味が付与された飲食品を製造することができる。
　本発明化合物のコク味付与物質又は本発明のコク味付与剤を、飲食品に添加する際の形態としては、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限はない。
　以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様でありこれら実施例に限定されるものではない。以下に示す方法に従って合成した化合物の構造とＭＳ値もしくはＮＭＲ測定値を表１～１５に示した。
　実施例中、精製工程Ａとは、オクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥する工程のことをいう。常法とは一般的に合成化学的に用いられる方法のことを示し、例えば、溶媒抽出、逆抽出、洗浄、中和、乾燥などを示す。
実施例１　（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（ピリジン－２－イル）カルバモイル］ブタン酸　トリフルオロ酢酸塩の合成
　Ｃｂｚ－Ｇｌｕ－ＯＢｚｌ　７０ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ，１当量）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）８５ｍｇ（０．２２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３９μｌ（０．２８２ｍｍｏｌ）を加え５分撹拌した。２－アミノ－ピリジン１８ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。常法に従い後処理し、得られた粗製物を酢酸３ｍｌに溶解、触媒量のパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を加え、水素雰囲気下終夜撹拌した。触媒を濾過した後、溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Ａを用いて表題化合物を得た。
　収量：２３．１ｍｇ
実施例２　（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル］ブタン酸　トリフルオロ酢酸塩の合成
　Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール５３．８ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート１５０．４ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン６８．５μｌ（０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分撹拌した。６－アミノ－３－ブロモ－２－メチルピリジン６１．７ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。水、アセトニトリルで反応溶液を希釈した後、精製工程Ａを用いて表題化合物の保護体の粗精製物１０９．３ｍｇを得た。得られた粗精製物にトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて精製し、表題化合物を得た。
　収量：４３．３６ｍｇ
実施例３
（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（３－スルホフェニル）スルファモイル］ブタン酸の合成
　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　１９９９，　４２，　５１９７－５２１１記載の方法により中間体として２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－４－［（３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－４－メトキシ－４－オキソブチル）ジスルファニル］ブタン酸メチル０．２４ｇ（０．４２５ｍｍｏｌ）を得た。得られた中間体０．２４ｇに酢酸２ｍｌ、水０．５ｍｌを加え、氷冷下、臭素８７μｌ（１．７ｍｍｏｌ）を加えた。２０分撹拌した後、溶媒を留去し、酢酸エチルと１Ｍ塩酸を用いて常法に従い後処理し、溶媒を留去した。得られた残渣に３－アミノベンゼンスルホン酸１９１ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、塩化メチレン５ｍｌに懸濁させた。そこへＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．５２ｍｌ（３ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて３３．２ｍｇの粗生成物を得た。
得られた粗生成物をテトラヒドロフラン１ｍｌ、メタノール０．５ｍｌ、水０．５ｍｌに溶解し、水酸化リチウム９ｍｇを加えた。１時間撹拌した後溶媒を留去した。得られた残渣に４８％臭化水素酢酸溶液３ｍｌを加え、１時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて精製することにより、表題化合物を得た。
　収量：９．２ｍｇ
実施例４
（２Ｒ）－２－アミノ－３－｛［（３－スルホフェニル）カルバモイル］スルファニル｝プロパン酸の合成
　Ｌ－システインメチルエステル塩酸塩１７１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌ、トリエチルアミン０．３ｍｌを加えテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解したジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート２１８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液を用いて常法に従い後処理し、Ｂｏｃ－Ｃｙｓ－ＯＭｅの粗生成物を得た。得られた粗生成物と、３－アミノベンゼンスルホン酸１９１ｍｇ、トリホスゲン１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、塩化メチレン３ｍｌに懸濁させた。そこへＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン　３ｍｍｏｌを加え２時間撹拌した。溶媒を留去した後、水、アセトニトリルで希釈し、精製工程Ａを用いて表題化合物の保護体の粗精製物７２ｍｇを得た。得られた粗精製物７２ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌ、メタノール０．５ｍｌ、水０．５ｍｌに溶解し、水酸化リチウム１７ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、２時間撹拌した。得られた残渣を精製工程Ａで精製し、表題化合物を得た。
　収量：４４．０ｍｇ
実施例５
（２Ｒ）－２－アミノ－３－｛［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－３－スルホフェニル）カルバモイル］スルファニル｝プロパン酸の合成
　実施例４において用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に実施することで表題化合物を得た。
　収量：１５．０ｍｇ
実施例６
（２Ｓ）－２－アミノ－３－｛［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－３－スルホフェニル）カルバモイル］アミノ｝プロパン酸の合成
　３－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン　ｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩２９７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸２２３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に懸濁させ、ピリジン０．８ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Ａを用いて精製し、表題化合物の保護体を得た。得られた保護体にトリフルオロ酢酸３ｍｌを加え、５時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Ａを用いて精製、表題化合物を得た。
　収量：２０．１ｍｇ
実施例７
３－（｛［（２Ｓ）－２－アミノ－プロポキシ］カルボニル｝アミノ）－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－プロパノール（Ｂｏｃ－Ａｌａ－ｏｌ）７５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸２２３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍｌに懸濁させ、ピリジン０．７ｍｌを加えた。室温で終夜撹拌した後、溶媒を留去し、精製工程Ａを用いて精製し、表題化合物の保護体の粗精製物を得た。得られた粗精製物にトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣を水、アセトニトリルを加えて析出した固体を濾過することで表題化合物を得た。
　収量：１４０．１ｍｇ
実施例８
３－（｛［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブトキシ］カルボニル｝アミノ）－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸
実施例７で用いたＢｏｃ－Ａｌａ－ｏｌを（Ｓ）－（－）－２－（ブトキシカルボニルアミノ－３－メチル１－ブタノール（Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ｏｌ）に置き換え、同様に実施することで表題化合物を得た。
　収量：１０８．５ｍｇ
実施例９
３－（｛［（２Ｓ）－２－アミノ－３－フェニルプロポキシ］カルボニル｝アミノ）－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　（Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－フェニル－１－プロパノール２８５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸２２３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍｌに懸濁させ、ピリジン０．７ｍｌを滴下した。室温で終夜撹拌した後、溶媒を留去し、精製工程Ａを用いて精製し、表題化合物の保護体の粗精製物を得た。得られた粗精製物に４８％臭化水素酢酸溶液２ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣を水、アセトニトリルを加えて析出した固体を濾過することで表題化合物を得た。
　収量：１５１．６ｍｇ
実施例１０
３－（｛［（２Ｓ）－２－アミノ－２－フェニルエトキシ］カルボニル｝アミノ）－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例７で用いたＢｏｃ－Ａｌａ－ｏｌを（Ｓ）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－フェニルグリシノールに置き換え、同様に実施することで表題化合物を得た。
　収量：５５．２ｍｇ
実施例１１
３－（｛［（２Ｓ）－２－アミノ－４－カルバモイルブトキシ］カルボニル｝アミノ）－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例７で用いたＢｏｃ－Ａｌａ－ｏｌを（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　５－アミノ－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イルカルバメート（Ｂｏｃ－Ｇｌｎ－ｏｌ）に置き換え、同様に実施することで表題化合物を得た。
　収量：２５．２ｍｇ
実施例１２
３－（｛［（２Ｓ）－２－アミノ－４－シアノブトキシ］カルボニル｝アミノ）－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例１１合成中の副生成物として得た。
　収量：６．２ｍｇ
実施例１３
（２Ｓ）－２－アミノ－３－｛［（３－クロロ－４－メチル－５－スルホフェニル）カルバモイル］アミノ｝プロパン酸の合成
　３－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン　ｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩１００ｍｇ（０．３３６ｍｍｏｌ）、５－アミノ－３－クロロ－２－メチルベンゼンスルホン酸７４ｍｇ（０．３３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール５５ｍｇ（０．３３６ｍｍｏｌ）に塩化メチレン１ｍｌ、ピリジン０．２５ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Ａを用いて精製し、表題化合物の保護体を得た。得られた保護体にトリフルオロ酢酸３ｍｌを加え、２時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Ａを用いて精製し、表題化合物を得た。
　収量：４３．９８ｍｇ
実施例１４
（２Ｓ）－２－アミノ－３－｛［（３－クロロ－２－メチル－５－スルホフェニル）カルバモイル］アミノ｝プロパン酸の合成
　実施例１３において、５－アミノ－３－クロロ－２－メチルベンゼンスルホン酸の代わりに、３－アミノ－５－クロロー４－メチルベンゼンスルホン酸を用いて、同様に実施することで表題化合物を得た。
　収量：４．０ｍｇ
実施例１５
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾ－ル－２－イル）ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
（工程１）
(4S)-4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ブタン酸 ベンジルエステルの合成
（Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－オキソペンタン酸（Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）－ＯＨ）６７４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、アセトヒドラジド１４８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン５ｍｌを加え、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール３５６ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、精製工程Ａを用いて精製し、（４Ｓ）－４－（Ｎ’－アセチルヒドラジンカルボニル）－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸　ベンジルエステルの粗精製物を得た。得られた粗精製物を塩化メチレン２ｍｌに溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ　試薬７２ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。さらにＢｕｒｇｅｓｓ試薬を７２ｍｇ加え、２日撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて精製することで、表題化合物を得た。
 
工程２
工程１で得られた化合物を酢酸エチルに溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素雰囲気下で終夜撹拌した。触媒をろ別し、溶媒を留去し、粗製物を得た。得られた粗製物に３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸６ｍｇ、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール４．３ｍｇ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート１２ｍｇ、ＤＭＦ０．５ｍｌ、トリエチルアミン１１μｌを加え、終夜撹拌した。水、アセトニトリルで希釈した後、精製工程Ａで精製した、粗精製物を得た。得られた粗精製物にトリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、１時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Ａで精製し、表題化合物を得た。
　収量：５．２ｍｇ
実施例１６
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（５－ベンジル－１，３，４－オキサジアゾ－ル－２－イル）ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
（工程１）
(4S)-4-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸　ベンジルエステルの合成
Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）－ＯＨ　３３７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、２－フェニルアセトヒドラジド１５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、１－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩２３５ｍｇ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物１８３ｍｇ、トリエチルアミン２７８μｌを順次加えた。室温にて３時間撹拌した後、酢酸エチル、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した後、溶媒を留去し、粗精製物０．３９２ｇを得た。得られた粗精製物を塩化メチレン５ｍｌに溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬２６０ｍｇを加え、３日撹拌した。酢酸エチル、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した後、溶媒を留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
　収量：９６ｍｇ
 
工程２
工程１で得られた化合物に対して、実施例１５工程２と同様の操作を実施することで表題化合物を得た。
　収量：２７．６ｍｇ
実施例１７
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－５－オキソ－５－（２－フェニルアセトヒドラジド）ペンタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例１６実施中に副生成物として得られた。
　収量４４．４ｍｇ
実施例１８
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（５－ベンジル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタンアミド］ベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例１６において、工程２で用いた３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸を３－アミノベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
　収量：１５．６ｍｇ
実施例１９
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－［５－（４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例１６の工程１で用いた２－フェニルアセトヒドラジドの代わりに４－ブロモベンズヒドラジドに置き換えて同様に実施することにより表題化合物を得た。
　収量：４８．９ｍｇ
実施例２０
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－［５－（４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ブタンアミド］ベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例１６の工程１で用いた２－フェニルアセトヒドラジドの代わりに４－ブロモベンズヒドラジド、工程２で用いた３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸を３－アミノベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することにより表題化合物を得た。
　収量：７３．２ｍｇ
実施例２１
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾ－ル－２－イル）ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例１６の工程１で用いた２－フェニルアセトヒドラジドの代わりにベンズヒドラジドを用い、工程１、工程２を実施することにより表題化合物を得た。
　収量：２５．６ｍｇ
実施例２２
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（ベンジルカルバモイル）ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）－ＯＨ　２．０　ｍｍｏｌ、１－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩２．２　ｍｍｏｌ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物　２．２　ｍｍｏｌを塩化メチレン中に溶解し、トリエチルアミン　２．５　ｍｍｏｌを加えた。そこへベンジルアミン　２．０　ｍｍｏｌを加え、終夜撹拌した。酢酸エチル、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した後、溶媒を留去した。得られた残渣をＴＨＦ５ｍｌ、メタノール２．５ｍｌ、水２．５ｍｌに溶解し、水酸化リチウム９０ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。酢酸エチル、１Ｍ塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した後、溶媒を留去し、残渣４４０ｍｇを得た。得られた残渣に１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール２６１ｍｇ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート７３０ｍｇ、３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸３３０ｍｇを加え、ＤＭＦ５ｍｌに溶解した。そこへトリエチルアミン４１２μｌを加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて精製し表題化合物の保護体の粗生成物を得た。得られた粗生成物を塩化メチレン５ｍｌ、トリフルオロ酢酸３ｍｌに溶解し、２時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて精製し表題化合物を得た。
　収量：７６．３ｍｇ
実施例２３
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－［（２－フェニルエチル）カルバモイル］ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＭｅ）－ＯＨ　２．０ｍｍｏｌ、１－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩２．２ｍｍｏｌ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物２．２ｍｍｏｌを塩化メチレン中に溶解し、トリエチルアミン２．５ｍｍｏｌを加えた。そこへ２－フェニルエチルアミン２．０ｍｍｏｌを加え、終夜撹拌した。酢酸エチル、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した後、溶媒を留去した。得られた残渣をＴＨＦ５ｍｌ、メタノール２．５ｍｌ、水２．５ｍｌに溶解し、水酸化リチウム９０ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。酢酸エチル、１Ｍ塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した後、溶媒を留去し、残渣４４０ｍｇを得た。得られた残渣に１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール２６１ｍｇ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート７３０ｍｇ、３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸３３０ｍｇを加え、ＤＭＦ５ｍｌに溶解した。そこへトリエチルアミン４１２μｌを加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて精製し表題化合物の保護体の粗生成物を得た。得られた粗生成物を塩化メチレン５ｍｌ、トリフルオロ酢酸３ｍｌに溶解し、２時間撹拌した。溶媒を留去した後、水、アセトニトリルを加えて析出する固体をろ別することで表題化合物を得た。
　収量：１５１．９ｍｇ
実施例２４
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－［（３－フェニルプロピル）カルバモイル］ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例２３の２－フェニルエチルアミンを３－フェニルプロピルアミンに置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
　収量：１２６．７ｍｇ
実施例２５
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－［（５－フェニルブチル）カルバモイル］ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例２３の２－フェニルエチルアミンを４－フェニルブチルアミンに置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
　収量：１３５．９ｍｇ
実施例２６
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－｛５－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例１６の工程１で用いた２－フェニルアセトヒドラジドの代わりに４－（ジメチルアミノ）ベンズヒドラジドを用い、工程１、工程２を実施することにより表題化合物を得た。
　収量：４８．６ｍｇ
実施例２７
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－［５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾロ－２－イル］ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例１６の工程１で用いた２－フェニルアセトヒドラジドの代わりに２－チオフェンカルボン酸ヒドラジドを用い、工程１、工程２を実施することにより表題化合物を得た。
　収量：４０．１ｍｇ
実施例２８
（２Ｓ）－２－アミノ－３－｛［（２－ヒドロキシ－３－スルホフェニル）カルバモイル］アミノ｝プロパン酸の合成
　実施例６で得られる化合物を水、メタノールに溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素雰囲気下３日撹拌した。触媒をろ別した後、溶媒を留去、精製工程Ａを用いて精製することで表題化合物を得た。
　収量：１．２ｍｇ
実施例２９
３－｛［（２－アミノエチル）カルバモイル］アミノ｝－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例６において用いた３－アミノ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン　ｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩の代わりにｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－アミノエチル）カルバメートを用いて同様に実施することで、表題化合物を得た。
　収量：１．０ｍｇ
実施例３０
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－｛［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］カルバモイル｝ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例２３で用いた２－フェニルエチルアミンの代わりにトリプタミンを用い、同様に実施することで、表題化合物を得た。
　収量：６１．９ｍｇ
実施例３１
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－｛［２－（３－メトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例２３で用いた２－フェニルエチルアミンの代わりに３－メトキシフェネチルアミンを用い、同様に実施することで、表題化合物を得た。
　収量：８０．８ｍｇ
実施例３２
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－｛［２－（３－クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例２３で用いた２－フェニルエチルアミンの代わりに３－クロロフェネチルアミンを用い、同様に実施することで、表題化合物を得た。
　収量：１２２ｍｇ
実施例３３
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－｛［３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル］カルバモイル｝ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例２３で用いた２－フェニルエチルアミンの代わりに、１－（３－アミノプロピル）イミダゾールを用い、同様に実施することで、表題化合物を得た。
　収量：２０ｍｇ
実施例３４
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（メタンスルホニルカルバモイル）ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）－ＯＨ　３３７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド９５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド２５０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、触媒量の４－（ジメチルアミノ）ピリジンを加え、塩化メチレン５ｍｌに溶解した。室温にて終夜撹拌した後、不溶物をろ別、溶液を留去した後、酢酸エチル、１Ｍ塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素雰囲気下終夜撹拌した。触媒をろ別した後、溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣に３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸２２０ｍｇを加え、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール１５０ｍｇ，Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート４００ｍｇを加え、ＤＭＦ１ｍｌを加えた。トリエチルアミン２００μｌを加えて終夜撹拌し、反応進行を確認した後、水、アセトニトリルで反応液を希釈し、精製工程Ａで精製した。得られた粗精製物を塩化メチレン２ｍｌ、トリフルオロ酢酸２ｍｌに溶解した。２時間撹拌した後、溶媒を留去、精製工程Ａで精製し表題化合物を得た。
　収量：１５．３ｍｇ
実施例３５
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（メタンスルホニルカルバモイル）ブタンアミド］ベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例３４において用いた３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸の代わりに３－アミノベンゼンスルホン酸を用い、同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
　収量：７．６ｍｇ
実施例３６
５－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（メタンスルホニルカルバモイル）ブタンアミド］－３－クロロ－２－メチルベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例３４において用いた３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸の代わりに５－アミノ－３－クロロ－２－メチルベンゼンスルホン酸を用い、同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
　収量：１０８．４ｍｇ
実施例３７
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（メタンスルホニルカルバモイル）ブタンアミド］－５－クロロ－４－メチルベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例３４において用いた３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸の代わりに３－アミノ－５－クロロ－４－メチルベンゼンスルホン酸を用い、同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
　収量：８６．８ｍｇ
実施例３８
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（ヒドロキシカルバモイル）ブタンアミド］ベンゼン－１－スルホン酸の合成
　Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯＢｚｌ　３３７（１ｍｍｏｌ）、３－アミノベンゼンスルホン酸１７３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート４２０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２００μｌを加え、室温で終夜撹拌した。水、アセトニトリルで希釈した後、精製工程Ａを用いて粗精製物を得た。得られた粗精製物のうち５０ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、５０％ヒドロキシルアミン水溶液を２００μｌ加えた。室温で終夜撹拌した後、溶媒を留去し、精製工程Ａを用いて精製し、表題化合物を得た。
　収量：７．４９ｍｇ
実施例３９
５－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（ヒドロキシカルバモイル）ブタンアミド］－３－クロロ－２－メチルベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例３８において、３－アミノベンゼンスルホン酸の代わりに、５－アミノ－３－クロロ－２－メチルベンゼンスルホン酸を用いて同様に実施することで、表題化合物を得た。
　収量：５．４ｍｇ
実施例４０
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（ヒドロキシカルバモイル）ブタンアミド］－５－クロロ－４－メチルベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例３８において、３－アミノベンゼンスルホン酸の代わりに、３－アミノ－５－クロロ－４－メチルベンゼンスルホン酸を用いて同様に実施することで、表題化合物を得た。
　収量：７．８８ｍｇ
実施例４１
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（ヒドロキシカルバモイル）ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例３８において、３－アミノベンゼンスルホン酸の代わりに、３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸を用いて同様に実施することで、表題化合物を得た。
　収量：５．７ｍｇ
実施例４２
（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（６－スルホピリジン－２－イル）カルバモイル］ブタン酸　トリフルオロ酢酸塩の合成
　Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ　５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩　３５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物　２８ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　１．０ｍｌ　に懸濁させ、６－アミノ－２－ピリジンスルホン酸２８ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル／水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣にＴＦＡ　４．０ｍｌを加え、終夜攪拌した。精製工程Ａを用いて表題化合物　６．５ｍｇを得た。
　収量：６．５ｍｇ
実施例４３
（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－｛［（３－スルホフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸の合成
（工程１）
Ｂｏｃ－Ａｌｌｏ－Ｔｈｒ－ＯＭｅの合成
Ａｌｌｏ－Ｔｈｒ－ＯＭｅ塩酸塩３４０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　８．０ｍｌ　に溶解させ、トリエチルアミン　５５８μｌ（４．０ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート　４３６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後減圧濃縮し、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、表題化合物の粗生成物を得た。
　収量：４６０ｍｇ
　ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３４　［Ｍ＋Ｈ］＋
 
工程２
（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－｛［（３－スルホフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸の合成
工程１で得られた化合物　１１７ｍｇ、トリホスゲン１４８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、３－アミノベンゼンスルホン酸　８７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　２．０ｍｌ　に溶解させ、トリエチルアミン７０μｌ（０．５ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜撹拌した。アンモニア－メタノール溶液　１．０ｍｌ　を加えた後、溶媒を留去した。精製工程Ａを用い、（２Ｓ，３Ｓ）－２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－｛［（３－スルホフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸　メチルエステルの粗生成物を得た。これに水酸化リチウム　２０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、水　２．０ｍｌ　を加え、室温で終夜攪拌した。続いてＴＦＡ　４．０ｍｌ　を加え、室温でさらに５時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物　５．２ｍｇ　を得た。
　収量　５．２ｍｇ
実施例４４
（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－｛［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－３－スルホフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸の合成
　実施例４３で使用した３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
　収量：３２．１ｍｇ
実施例４５
（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－｛［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－３－スルホフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸の合成
　実施例４３の工程２以降において、Ｂｏｃ－Ａｌｌｏ－Ｔｈｒ－ＯＭｅをＢｏｃ－Ｔｈｒ－ＯＭｅ、３－アミノベンゼンスルホン酸を３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで表題化合物を得た。
　収量：３３．４ｍｇ
実施例４６
（２Ｓ）－２－アミノ－３－｛［（３－スルホフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝プロパン酸の合成
　３－アミノベンゼンスルホン酸　３５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム　５７ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を水　２．０ｍｌ、ＴＨＦ　０．５ｍｌの混合溶媒に加え、室温で１５分間攪拌した。チオホスゲン　２０μｌ（０．２６ｍｍｏｌ）を加え室温でさらに４０分間攪拌し、続いて（２Ｓ）－３－アミノ－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル　塩酸塩　６０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、溶媒を留去し、残渣にトリフルオロ酢酸　４．０ｍｌを加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物　３．５ｍｇを得た。
　収量：３．５ｍｇ
実施例４７
（２Ｓ）－２－アミノ－３－｛［（３－クロロ－２－メチル－５－スルホフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝プロパン酸の合成
　実施例４６で使用した３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノ－５－クロロ－４－メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
　収量：６．９ｍｇ
実施例４８
（２Ｓ）－２－アミノ－３－｛［（３－クロロ－４－メチル－５－スルホフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝プロパン酸の合成
　実施例４６で使用した３－アミノベンゼンスルホン酸を、５－アミノ－３－クロロ－２－メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た
　収量：５．８ｍｇ
実施例４９
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（カルバモイル）ブタンアミド］ベンゼン－１－スルホン酸の合成
（工程１）　
（４Ｓ）－４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－（カルバモイル）ブタン酸の合成
Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）－ＯＨ　１０１０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、クロロ蟻酸エチル　３１６μｌ（３．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン　４６０μｌ（３．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン　１２．０ｍｌに懸濁させ、濃アンモニア水溶液　２．０ｍｌを加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル／水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣に１０％Ｐｄ／Ｃ　１００ｍｇ、メタノール　１２．０ｍｌを加え、常圧水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応後触媒を濾去した後、溶媒を留去し、表題化合物の粗精製物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７５　［Ｍ＋Ｈ］＋
 
（工程２）
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（カルバモイル）ブタンアミド］－ベンゼン－１－スルホン酸の合成
工程１で得られた化合物　１００ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート　１９０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール　７０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、３－アミノベンゼンスルホン酸　６５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　２．０ｍｌに懸濁させ、ピリジン　０．５ｍｌを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用い、３－［（４Ｓ）－４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－（カルバモイル）ブタンアミド］－ベンゼン－１－スルホン酸の粗生成物を得た。これにＴＦＡ　４．０ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物　１．６ｍｇを得た。
　収量：１．６ｍｇ
実施例５０
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（カルバモイル）ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例４９で使用した３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
　収量：４．１ｍｇ
実施例５１
５－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（カルバモイル）ブタンアミド］－３－クロロ－２－メチルベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例４９で使用した３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノ－５－クロロ－６－メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
　収量：５．３ｍｇ
実施例５２
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（５－エチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
（工程１）
（４Ｓ）－４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－（Ｎ’－プロピオニルカルボヒドラジド）ブタン酸　ベンジルエステルの合成
　Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）－ＯＨ　６７４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩　４２０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物・　３３６ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）、プロピオン酸ヒドラジド　２３０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　５．０ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン　５５７μｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、減圧濃縮し、精製工程Ａを用いて表題化合物の粗精製物を得た。
　収量：５００ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８０　［Ｍ＋Ｈ］＋
 
（工程２）
（４Ｓ）－４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－（５－エチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタン酸の合成
　工程１で得られた化合物　５００ｍｇ、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬　１８２ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４．０ｍｌに溶解させ、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて粗精製した。残渣に１０％Ｐｄ／Ｃ　５０ｍｇ、酢酸エチル　４．０ｍｌを加え、常圧水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応後触媒を濾去した後、溶媒を留去し、表題化合物の粗精製物を得た。
　収量：２７０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３００　［Ｍ＋Ｈ］＋
 
（工程３）
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（５－エチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－ｙｌ）ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　工程２で得られた化合物　２７０ｍｇ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート　２６６ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール　１００ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸　１６０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　４．０ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン　０．３ｍｌを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用い、３－［（４Ｓ）－４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－（５－エチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の粗生成物を得た。これにＴＦＡ　４．０ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物　９．０ｍｇを得た。
　収量：９．０ｍｇ
実施例５３
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（Ｎ’－プロパノイルヒドラジンカルボニル）ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例５２の工程３における副生成物として得た。
　収量：１２．８ｍｇ
実施例５４
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（５－プロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例５２の工程１で使用したプロピオン酸ヒドラジドを、ブチル酸ヒドラジドに置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
　収量：１２．０ｍｇ
実施例５５
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－［５－（プロパン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例５２の工程１で使用したプロピオン酸ヒドラジドを、イソブチル酸ヒドラジドに置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
　収量：１１．８ｍｇ
実施例５６
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（エチルカルバモイル）ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
（工程１）
（４Ｓ）－４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－（エチルカルバモイル）ブタン酸の合成
　Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）－ＯＨ　３３７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩　１９１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物　１５２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン　０．５ｍｌをＤＭＦ　４．０ｍｌに懸濁させ、３３％エチルアミン水溶液　１５０μｌを加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル／水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液　４．０ｍｌに溶解させ、終夜攪拌した。精製工程Ａを用いて表題化合物の粗生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７５　［Ｍ＋Ｈ］＋
 
（工程２）
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（エチルカルバモイル）ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　工程１で得られた化合物　２２０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート　３００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール　１１０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸　１８０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　４．０ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン　０．５ｍｌを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用い、３－［（４Ｓ）－４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－（エチルカルバモイル）ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の粗生成物　１６０ｍｇを得た。この粗生成物　１４４ｍｇをＴＦＡ　４．０ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物　５．８ｍｇを得た。
　収量：５．８ｍｇ
実施例５７
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（ブチルカルバモイル）ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例５６の工程１で使用したエチルアミン水溶液を、ｎ－ブチルアミンに置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
　収量：１１．５ｍｇ
実施例５８
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－５－（モルホリン－４－イル）－５－オキソペンタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例５６の工程１で使用したエチルアミン水溶液を、モルホリンに置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
　収量：７．６ｍｇ
実施例５９
３－［（４Ｓ）―４－アミノ－４－（シクロヘキシルカルバモイル）ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例５６の工程１で使用したエチルアミン水溶液を、シクロヘキシルアミンに置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
　収量：３．９ｍｇ
実施例６０
３－［（４Ｓ）４－アミノ－４－（シクロヘプチルカルバモイル）ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例５６の工程１で使用したエチルアミン水溶液を、シクロヘプチルアミンに置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
　収量：１．６ｍｇ
実施例６１
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ブタンアミド］ベンゼン－１－スルホン酸の合成
（工程１）
（４Ｓ）－４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ブタン酸の合成
　Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）－ＯＨ　１．７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド　１．０３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン　６１１ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　２０ｍｌに懸濁させ、ベンゼンスルホンアミド　８６６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル／１Ｎ塩酸で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣に　１０％Ｐｄ／Ｃ　１００ｍｇ、メタノール　２０ｍｌを加え、常圧水素雰囲気下で終夜攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を留去し、精製工程Ａを用いて表題化合物の粗生成物を得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８７　［Ｍ＋Ｈ］＋
 
（工程２）
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ブタンアミド］ベンゼン－１－スルホン酸の合成
　工程１で得られた化合物　１００ｍｇ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート　１１４ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール　４０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）、３－アミノベンゼンスルホン酸　５５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　１．０ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン　０．１ｍｌを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用い、３－［（４Ｓ）－４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ブタンアミド］ベンゼン－１－スルホン酸の粗生成物を得た。この粗生成物をＴＦＡ　４．０ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物　１４．１ｍｇを得た。
　収量：１４．１ｍｇ
実施例６２
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ブタンアミド］－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例６１工程２で使用した３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
　収量：３．２ｍｇ
実施例６３
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ブタンアミド］－５－クロロ－４－メチルベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例６１工程２で使用した３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノ－５－クロロ－４－メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
　収量：３１．４ｍｇ
実施例６４
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（メチルカルバモイル）ブタンアミド］ベンゼン－１－スルホン酸の合成
　
（工程１）
（４Ｓ）－４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－（メチルカルバモイル）ブタン酸の合成
　Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）－ＯＨ　１０１０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩　６００ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物　４６０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　１２ｍｌに懸濁させ、４０％メチルアミン水溶液　３００μｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル／水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール　１０ｍｌに溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ　１００ｍｇを加えた後、水素雰囲気下で終夜攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物の粗生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６１　［Ｍ＋Ｈ］＋
 
工程２
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（メチルカルバモイル）ブタンアミド］ベンゼン－１－スルホン酸の合成
　工程１で得られた化合物　１００ｍｇ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート　７６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール　２８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、３－アミノベンゼンスルホン酸　３６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　１．０ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン　０．１ｍｌ加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用い、３－［（４Ｓ）－４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－（メチルカルバモイル）ブタンアミド］ベンゼン－１－スルホン酸の粗生成物を得た。この粗生成物をＴＦＡ　４．０ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物　９．９ｍｇを得た。
　収量：９．９ｍｇ
実施例６５
３－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－（メチルカルバモイル）ブタンアミド］－５－クロロ－４－メチルベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例６４工程２で使用した３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノ－５－クロロ－４－メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
　収量：４．１ｍｇ
実施例６６
３－（｛［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル］カルバモイル｝アミノ）ベンゼン－１－スルホン酸の合成
　（２Ｓ）－３－アミノ－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸　メチルエステル塩酸塩１２７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、３－アミノベンゼンスルホン酸８７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール９７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍｌ、テトラヒドロフラン１ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて精製することで、表題化合物の保護体の粗精製物を得た。得られた粗精製物に塩化メチレン１ｍｌ、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａで精製し、表題化合物を得た。
　収量：３３．１５ｍｇ
実施例６７
３－（｛［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル］カルバモイル｝アミノ）－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例６６で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
　収量１９．１ｍｇ
実施例６８
５－（｛［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル］カルバモイル｝アミノ）－３－クロロ－２－メチルベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例６６で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を５－アミノ－３－クロロ－２－メチルベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
　収量１１．８４ｍｇ
実施例６９
３－（｛［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル］カルバモイル｝アミノ）－５－クロロ－４－メチルベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例６６で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を３－アミノ－５－クロロ－４－メチルベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
　収量１４．５７ｍｇ
実施例７０
３－（｛［（２Ｓ）－２－アミノ　２－（メチルカルバモイル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ベンゼン－１－スルホン酸の合成
（工程１）
Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（メチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸　ｔ－ブチルの合成
　Ｂｏｃ－Ｓｅｒ（ＯＢｚｌ）－ＯＨ　８８５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩　６００ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物　４６０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　１２ｍｌに溶解させ、４０％メチルアミン水溶液　３００μｌを加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル／１Ｎ塩酸で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール　１２ｍｌに溶解させ、１０％　Ｐｄ／Ｃを１００ｍｇ加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。精製工程Ａを用いて表題化合物の粗生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１９　［Ｍ＋Ｈ］＋
 
（工程２）
３－（｛［（２Ｓ）－２－アミノ－２－（メチルカルバモイル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ベンゼン－１－スルホン酸の合成
工程１で得られた化合物　８０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、トリホスゲン　４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、３－アミノベンゼンスルホン酸　６０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　２．０ｍｌに懸濁させ、ピリジン　０．５ｍｌを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用い、中間体を得た。この粗生成物をトリフルオロ酢酸　４．０ｍｌに溶解し、室温で１５分間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物　６．７９ｍｇを得た。
　収量：６．７９ｍｇ
実施例７１
３－（｛［（２Ｓ）－２－アミノ－２－（メチルカルバモイル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例７０で使用した３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
　収量：２６．３ｍｇ
実施例７２
３－（｛［（２Ｓ）－２－アミノ－２－（メチルカルバモイル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）－５－クロロ－４－メチルベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例７０で使用した３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノ－５－クロロ－４－メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
　収量：０．８ｍｇ
実施例７３
３－（｛［（２Ｓ）－２－アミノ－２－［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］エトキシ］カルボニル｝アミノ）ベンゼン－１－スルホン酸の合成
（工程１）
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］－２－ヒドロキシエチル］カルバミン酸　ｔ－ブチルの合成
　Ｂｏｃ－Ｓｅｒ（ＯＢｚｌ）－ＯＨ　８８５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド　６２０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン　３７０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　１２ｍｌに溶解させ、ベンゼンスルホンアミド　４７０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル／１Ｎ塩酸で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール　１２ｍｌに溶解させ、１０％　Ｐｄ／Ｃを１００ｍｇ加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。精製工程Ａを用いて表題化合物の粗生成物を得た。
　ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４５　［Ｍ＋Ｈ］＋
 
（工程２）
３－（｛［（２Ｓ）－２－アミノ－２－［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］エトキシ］カルボニル｝アミノ）ベンゼン－１－スルホン酸の合成
　工程１で得られた化合物　８０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、トリホスゲン　４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、３－アミノベンゼンスルホン酸　４０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　２．０ｍｌに懸濁させ、ピリジン　０．５ｍｌを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用い、中間体を得た。この粗生成物をトリフルオロ酢酸　４．０ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物　２１．２ｍｇを得た。
　収量：２１．２ｍｇ
実施例７４
３－（｛［（２Ｓ）－２－アミノ－２－［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］エトキシ］カルボニル｝アミノ）－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例７３で使用した３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
　収量：８．３６ｍｇ
実施例７５
３－（｛［（２Ｓ）－２－アミノ－２－［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］エトキシ］カルボニル｝アミノ）－５－クロロ－４－メチルベンゼン－１－スルホン酸の合成
　実施例７３で使用した３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノ－５－クロロ－４－メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
　収量：８．８ｍｇ
実施例７６
（２Ｓ）－４－［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－３－スルホフェニル）カルバモイル］－２－（ジメチルアミノ）ブタン酸の合成
工程１
（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－３－スルホフェニル）カルバモイル］ブタン酸の合成
Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ　１０１ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ　１３０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ　４５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－クロロ－２－ヒドロキシベンゼンスルホン酸　７７ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　２．０ｍｌに懸濁させ、ピリジン　０．５ｍｌを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用い、中間体を得た。この粗生成物をＴＦＡ　２．０ｍｌに溶解し、室温で９０分間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物を得た。
収量：９０ｍｇ
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５３，　３５５　［Ｍ＋Ｈ］＋
 
工程２
（２Ｓ）－４－［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－３－スルホフェニル）カルバモイル］－２－（ジメチルアミノ）ブタン酸の合成
工程１で得られた化合物　３５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ　３０ｍｇを３７％ホルムアルデヒド水溶液　１．０ｍｌに懸濁させ、水素雰囲気下で終夜撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物　１１．２ｍｇを得た。
収量：１１．２ｍｇ
実施例７７
(2S)-2-アミノ-3-{[(3-スルホフェニル）カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
(2S)-3-アミノ-２－{[(tert-ブトキシ)カルボニル］アミノ｝プロパン酸tert-ブチルエステル塩酸塩(Boc-DAP-OtBu・HCl)100mg、N,N'-カルボニルジイミダゾール(CDI) 65mgをアセトニトリルに溶解し、10分室温で撹拌した。そこへ3-アミノベンゼンスルホン酸60mgを加え、50℃で5時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルにて抽出、有機層を集めて乾燥、溶媒を留去し、保護された表題化合物の粗生成物を得た。得られた粗生成物にトリフルオロ酢酸5mlを加え、終夜撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Aにて精製し、表題化合物を得た。
収量：4.93mg
実施例７８
(2S)-4-[(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルホフェニル)カルバモイル]-2-(メチルアミノ)ブタン酸の合成
３－[(4S)-4-アミノ-5-(ベンジルオキシ）－５－オキソペンタンアミド]-5-クロロー２－ヒドロキシベンゼン－１－スルホン酸７５ｍｇに塩化メチレン１ｍｌ、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド４１ｍｇ、トリエチルアミン５０μｌを加えた。１時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出、粗製物を１００ｍｇ得た。得られた粗製物に炭酸カリウム２３ｍｇ、ＤＭＦ１ｍｌ、ヨウ化メチル１０．５μｌを加え、室温で終夜撹拌した。水、アセトニトリルで希釈し、精製工程Ａで粗精製した。得られた粗精製物をＴＨＦ１ｍｌ、エタノール０．５ｍｌ、水０．５ｍｌに溶解し、水酸化リチウム１０ｍｇを加えた。反応進行を確認しつつ適宜水酸化ナトリウムを加え、反応終了後、酢酸エチルを２ｍｌ加え撹拌した。溶媒を留去し、水を加えて凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、１－ドデカンチオール４５μｌ、２８％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液６０μｌを加え、１時間撹拌した。さらに１－ドデカンチオール４５μｌ、２８％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液６０μｌを加え撹拌し、水、アセトニトリルで反応液を希釈したのち、精製工程Ａを用いて精製、表題化合物を得た。
収量：2.4mg
実施例７９
(2S)-3-{[(3-クロロ-4-メチル-5-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-(メチルアミノ）プロパン酸の合成
Boc-DAP-OtBu塩酸塩100mg、CDI60mgをアセトニトリル1mlに溶解し、５分撹拌した。５－アミノー３－クロロー２－メチルベンゼンスルホン酸75mgを加え、終夜撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、粗製物を得た。得られた粗製物をジオキサン１．５mlおよび４規定塩酸を含有するジオキサン溶液０．５ｍｌを加え、２時間撹拌した。溶媒を留去し、粗製物を得た。得られた粗製物に塩化メチレン２ｍｌを加え、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド５２ｍｇ、トリエチルアミン０．１４ｍｌを加えた。２時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、粗製物を得た。得られた粗製物に炭酸カリウム５０mg、DMF２ml、ヨウ化メチル０．１ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルで抽出、溶媒を留去し、粗製物を得た。得られた粗製物にトリフルオロ酢酸を３ml加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物にDMF１ｍｌを加え、１－ドデカンチオール54μl、２８％ナトリウムエトキシドエタノール溶液８０μｌを加え、室温で撹拌した。水、アセトニトリルで希釈し、精製工程Aを用いて精製することで、表題化合物を得た。
収量：18.4mg
実施例８０
(2S)-2-アミノ-3-{[(4-メチル-3-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、５－アミノ２－メチルベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：6.86mg
 
実施例８１
(2S)-2-アミノ-3-{[(4-メトキシ-3-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、５－アミノー２－メトキシベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：3.5mg
実施例８２
(2S)-2-アミノ-3-{[(２-メトキシ-５-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノー４－メトキシベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：6.22mg
 
実施例８３
(2S)-2-アミノ-3-{[(３－アセトアミドー２－ヒドロキシ－５-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、3-(アセチルアミノ)-5-アミノ-4-ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：5.81mg
実施例８４
(2S)-2-アミノ-3-{[(２－ヒドロキシ－３-ニトロー５-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、3-アミノ-4-ヒドロキシ-5-ニトロベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：6.1mg
 
実施例８５
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）安息香酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：2.66mg
実施例８６
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）－２，５－ジクロロ安息香酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノー２，５－ジクロロ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：7.56mg
 
実施例８７
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）－２ーメチル安息香酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノー２ーメチル安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：10.76mg
実施例８８
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）－４ークロロ安息香酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノー４－クロロ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：2.3mg
 
実施例８９
(2S)-2-アミノ-3-{[(２，4-ジメチル-５-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、５－アミノー２，４ージメチル安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：1mg
実施例９０
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）－２－ヒドロキシ安息香酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノサリチル酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：10.5mg
 
実施例９１
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）－４－メトキシ安息香酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノー４－メトキシ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：4.72mg
実施例９２
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）－５－ニトロ安息香酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノー５－ニトロ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：3.5mg
 
実施例９３
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）－４－メチル安息香酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノー４－メチル安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：20.4mg
実施例９４
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）－４－ヒドロキシ安息香酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノー４－ヒドロキシ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：5.6mg
 
実施例９５
５-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）－２－クロロ安息香酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、５－アミノー２－クロロ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：24.4mg
実施例９６
５-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）－２－ヒドロキシ安息香酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、５－アミノー２－ヒドロキシ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：2.75mg
 
実施例９７
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）－４－フルオロ安息香酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノ－４－フルオロ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：31.92mg
実施例９８
５-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）－２－メトキシ安息香酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、５－アミノー２－メトキシ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：9.1mg
 
実施例９９
５-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）－２－メチル安息香酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、５－アミノー２－メチル安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：4.3mg
実施例１００
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）－２－メトキシ安息香酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノ－２－メトキシ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：2.35mg
 
実施例１０１
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）－５－メトキシ安息香酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノ－５－メトキシ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：2.42mg
実施例１０２
５-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）－２－フルオロ安息香酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、５－アミノー２－フルオロ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：16.73mg
 
実施例１０３
(2S)-2-アミノ-3-{[(３，４-ジメチル-５-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、５－アミノ－２，３－ジメチルベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：3.33mg
 
実施例１０４
(2S)-2-アミノ-3-{[(２－フルオロ-５-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
実施例７７で用いた３－アミノベンゼンスルホン酸を、３－アミノ－４－フルオロベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：2.54mg
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
試験例Ｉ　ＣａＳＲアゴニスト活性の評価
（ＣａＳＲの遺伝子の調製）
　ＣａＳＲの遺伝子の調製は、ＷＯ０７／５５３９３のExample 1に記載の方法を用いて調製した。得られた組換えプラスミドを用いて、ヒトＣａＳＲ発現プラスミドhCaSR/pcDNA3.1を作成した。
（ＣａＳＲアゴニスト評価法）
　２９３Ｅ細胞（ＥＢＮＡ１発現ＩＩＥＫ２９３細胞、ATCC No. CRL-10852）は、２５０μｇ／ｍｌのＧ４１８存在下、１０％のウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ（1.0g/ml Glucose含有Dulbecco’s modified Eagle medium、ナカライテスク）にて培養した。1.8×106cells/15mlで直径１０ｃｍシャーレに撒き、CO2インキュベータ（５％CO2,３７℃）に２４時間静置した後、トランスフェクション試薬Mirus Trans IT 293（タカラバイオ）にてヒトＣａＳＲ発現プラスミドhCaSR/pcDNA3.1をトランスフェクションした。CO2インキュベータにて２４時間静置した後、細胞を１０％ウシ胎児血清含有DMEMにて回収し、15,000 cells/wellでpoly-D-lysine coat 384 well plate(Falcon)に播種した。CO2インキュベータにて２４時間静置した後、培地を除去し、Assay Buffer(146mM NaCl, 5mM KCl、１mM MgSo4、1mg/ml Glucose、20mM HEPES(PH7.2)、1.5ｍM CaCl2)に溶解したCa2+蛍光指示薬Calcium 4 Assay Kit(Molecular Devices)を50μl/well添加し、37℃で1時間、次いで室温で３０分静置し指示薬を取り込ませた。前記 384 well plateをFLIPR(Molecular Devices)に移し、0.1％BSA含有Assay Bufferに溶解した化合物を12.5μl/well添加し、３分間蛍光強度変化を測定した。
（EC50算出法）
　化合物添加前後の蛍光強度の最大値と最小値の差（RFU(Max-Min)）をFLIPRの自動計算にて求めた。化合物最大濃度添加時のRFU(Max-Min)を100%、化合物の代わりに同濃度のDMSOを添加時のRFU(Max-Min)を0%と定義した活性率を計算し、表計算ソフトXfitにてカーブフィッティングし、活性率５０％時の化合物濃度であるEC50値を求めた。結果を表１６および１７に示す。これらの結果から、本発明化合物は、良好なＣａＳＲアゴニスト活性を有し、ＣａＳＲアゴニスト剤として有用であると考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
試験例II　ラットを用いた静脈内単回投与によるiPTH低下作用
（方法）　ペントバルビタール麻酔下にて雄性ＳＤ（ＩＧＳ）ラットに尾静脈から単回投与し、血清iPTH, 血清Caの濃度推移を調べた。採血は、投与前、投与後5分、15分、30分、60分とした。
　化合物No.1（実施例６に記載の化合物）は、生理食塩液に溶解させた。尚、対照物質であるシナカルセトは、PEG400：Saline＝1:1溶液に溶解させた。
　結果を図１、図２に示した。表１の化合物No.1は、0.1mg/kgでシナカルセトとほぼ同等の血清iPTH及び血清Ca低下作用を示した。したがって、本発明の化合物は、iPTH低下作用を有し、副甲状腺機能亢進症の予防若しくは治療剤として有用であることが示唆された。
試験例III　非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）誘発小腸炎に対する効果
（方法）非絶食のラットに前記化合物NO.1あるいは化合物NO.2（実施例１４に記載の化合物）（10 mg/kg）あるいは化合物NO.3（実施例４８に記載の化合物）（3, 10, 30 mg/kg）を経口投与した。30分後にロキソプロフェン（60 mg/kg）を経口投与し24時間放置した。剖検30分前に1 % (w/w)エバンスブルー色素1 mlを静脈内投与した。エーテル深麻酔下に致死させた動物の小腸（十二指腸から回腸まで）を摘出した後、2%ホルマリン中に10分間浸すことにより漿膜側から小腸を固定し、腸間膜の反対側から切開し、10倍率の解剖顕微鏡下にて小腸傷害面積（mm2）の測定を行った。統計検定はt検定あるいはDunnett検定を用いp<0.05を有意差ありとした。
　結果を図３および図４に示した。化合物NO.1は有意に傷害面積を改善した。また、化合物NO.2および化合物NO.3は傷害面積を改善する傾向を示した。したがって、本発明の化合物は、消化性潰瘍の予防または治療剤として有用であることが示された。
試験例IV　ラット大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対するCaSRアゴニストの影響
（方法）ペントバルビタール麻酔下にて雄性SD(IGS)ラットの腹部より盲腸、大腸を取り出し、盲腸直下から5cmを結紮し大腸ループを作成した。ループ作製直後にPGE2（4μg/ml/kg、SIGMA）を腹腔内投与し、30分後に作製したループ内へ2mlのタイロード溶液（NaCl 136.9mM、KCl 2.7mM、CaCl2・2H2O 1.8mM、MgCl2・6H2O   1.04mM、NaH2PO4・2H2O 0.04mM、NaH2PO4・2H2O 0.04mM、Glucose  5.55mM、NaHCO3 11.9mM）を注入した。１時間後にループ重量、ループ内の液を除いた重量とループ面積測定することで、ループ内に残存した単位面積当たりの液重量を算出した。
　被検化合物として、前記化合物NO.1～NO.3、および化合物NO.4（実施例４７に記載の化合物）を用い、薬物は、タイロード溶液に溶解した。
　　単位面積当たりの残存液量（g/cm2）＝（ループ重量―液を除去したループ重量） / ループの面積。
　水分吸収は、次の式から水分調節作用（％）を算出し評価をした。
　　水分調節作用（％）＝100－（薬物による単位面積当たりの残存液量－ベースの単位面積当たりの平均残存液量）/（ビークルの単位面積当たりの平均残存液量－ベースの単位面積当たりの平均残存液量）ｘ100。
　結果を図５～図８に示した。化合物NO.1、化合物NO.2、化合物NO.3および化合物NO.4は用量依存的に水分吸収を促進した。したがって、本発明の化合物は、下痢の予防または治療剤として有用であることが示された。
　本発明の化合物またはその塩、ならびにその医薬は、優れたＣａＳＲアゴニスト作用を示し、ＣａＳＲの活性化により改善される疾患、特に、副甲状腺機能亢進症、下痢および消化性潰瘍などの予防または治療剤として有用である。また、本発明の化合物またはその塩は、コク味を付与する調味料としても用いることができる。
 

Claims (11)

  1. 　下記式（I）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニルを表し、あるいは、Ｒ１とＲ２は、一体となって、さらにヘテロ原子を含んでいてもよい、置換もしくは非置換の５または６員ヘテロ環を形成しても良く；
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル；
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、または、ハロゲノ；
    Ｘは、ＣＲａＲｂ、酸素原子、ＮＲｃ、または、硫黄原子（ここで、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または、ハロゲノを表し、Ｒｃは水素原子、またはＣ１－６アルキルを表す。）；
    Ｙは、Ｃ=Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ=Ｓ、またはＣ=ＮＲｄを表し(ここで、Ｒｄは水素原子、Ｃ１－６アルキルを表し、ＲｄとＲ６は、一体となって置換もしくは非置換の５または６員ヘテロ環を形成しても良い）；
    Ｒ６は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、または、ヒドロキシ；
    Ｇは、Ｒ７で置換されたアリール、または、Ｒ７で置換されたヘテロアリールを表し、前記Ｒ７で置換されたアリールまたはＲ７で置換されたヘテロアリールは、さらに１若しくは複数個のＲ８で置換されていてもよく；
    Ｒ７は、スルホ、カルボキシル、または、ホスホノ；
    Ｒ８は、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノＣ１－６アルキルアミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、Ｃ１－３アルキルカルボニルアミノ、または、モノＣ１－６アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良く；
    Ｑは水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＯＮＨＮHＲｇ、ＣＯＲｈ、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリール；
    Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のＣ３－８シクロアルキル、ヒドロキシ、または、Ｃ１－６アルコキシを表し、あるいは、ＲｅとＲｆは、一体となって、さらにヘテロ原子を有していてもよい、置換もしくは非置換の５または６員へテロ環を形成しても良く；
    Ｒｇは、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベンゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール；および
    Ｒｈは、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、置換もしくは非置換のメルカプト、又は、下記基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｚは、置換もしくは非置換のＣ１－６炭化水素の２価基を示し、Ｅ１は、置換もしくは非置換のＣ１－６アシルオキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Ｅ２は水素原子またはＣ１－６アルキルを示す、ＺとＥ１は一体となって環を形成しても良い）を表す。
    　ただし、Ｘがメチレンまたは酸素原子、ＹがＣ＝Ｏ、Ｒ１～Ｒ５がいずれも水素原子、並びにＧがフェニルのときは、Ｑは、カルボキシル及びＣＯＲｈ以外の基を示す。］
    で示される化合物、またはその塩。
  2. 　下記式（I）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニルを表し、あるいは、Ｒ１とＲ２は、一体となって、さらにヘテロ原子を含んでいてもよい、置換もしくは非置換の５または６員ヘテロ環を形成しても良く；
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル；
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、または、ハロゲノ；
    Ｘは、ＣＲａＲｂ、酸素原子、ＮＲｃ、または、硫黄原子（ここで、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または、ハロゲノを表し、Ｒｃは水素原子、またはＣ１－６アルキルを表す。）；
    Ｙは、Ｃ=Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ=Ｓ、またはＣ=ＮＲｄを表し(ここで、Ｒｄは水素原子、Ｃ１－６アルキルを表し、ＲｄとＲ６は、一体となって置換もしくは非置換の５または６員ヘテロ環を形成しても良い）；
    Ｒ６は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、または、ヒドロキシ；
    Ｇは、Ｒ７で置換されたアリール、または、Ｒ７で置換されたヘテロアリールを表し、前記Ｒ７で置換されたアリールまたはＲ７で置換されたヘテロアリールは、さらに１若しくは複数個のＲ８で置換されていてもよく；
    Ｒ７は、スルホ、カルボキシル、または、ホスホノ；
    Ｒ８は、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノＣ１－６アルキルアミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノＣ１－６アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良く；
    Ｑは水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＯＮＨＮHＲｇ、ＣＯＲｈ、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリール；
    Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のＣ３－８シクロアルキル、ヒドロキシ、または、Ｃ１－６アルコキシを表し、あるいは、ＲｅとＲｆは、一体となって、さらにヘテロ原子を有していてもよい、置換もしくは非置換の５または６員へテロ環を形成しても良く；
    Ｒｇは、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベンゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール；および
    Ｒｈは、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、置換もしくは非置換のメルカプト、又は、下記基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｚは、置換もしくは非置換のＣ１－６炭化水素の２価基を示し、Ｅ１は、置換もしくは非置換のＣ１－６アシルオキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Ｅ２は水素原子またはＣ１－６アルキルを示す、ＺとＥ１は一体となって環を形成しても良い）を表す。
    　ただし、Ｘがメチレンまたは酸素原子、ＹがＣ＝Ｏ、Ｒ１～Ｒ５がいずれも水素原子、並びにＧがフェニルのときは、Ｑは、カルボキシル及びＣＯＲｈ以外の基を示す。］
    で示される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  3. 　請求項１又は２に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
  4. 　　下記式（IO）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニルを表し、あるいは、Ｒ１とＲ２は、一体となって、さらにヘテロ原子を含んでいてもよい、置換もしくは非置換の５または６員ヘテロ環を形成しても良く；
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル；
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、または、ハロゲノ；
    Ｘは、ＣＲａＲｂ、酸素原子、ＮＲｃ、または、硫黄原子（ここで、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または、ハロゲノを表し、Ｒｃは水素原子、またはＣ１－６アルキルを表す。）；
    Ｙは、Ｃ=Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ=Ｓ、またはＣ=ＮＲｄを表し(ここで、Ｒｄは水素原子、Ｃ１－６アルキルを表し、ＲｄとＲ６は、一体となって置換もしくは非置換の５または６員ヘテロ環を形成しても良い）；
    Ｒ６は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、または、ヒドロキシ；
    Ｇ０は、非置換または１もしくは複数個のＲ７０で置換されたアリール、または、非置換または１もしくは複数個のＲ７０で置換されたヘテロアリールを表し、前記Ｒ７０で置換されたアリールまたはＲ７０で置換されたヘテロアリールは、さらに置換されていてもよく；
    Ｒ７０は、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノＣ１－６アルキルアミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、Ｃ１－３アルキルカルボニルアミノ、または、モノＣ１－６アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良く；
    Ｑは水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＯＮＨＮHＲｇ、ＣＯＲｈ、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリール；
    Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のＣ３－８シクロアルキル、ヒドロキシ、または、Ｃ１－６アルコキシを表し、あるいは、ＲｅとＲｆは、一体となって、さらにヘテロ原子を有していてもよい、置換もしくは非置換の５または６員へテロ環を形成しても良く；
    Ｒｇは、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベンゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール；および
    Ｒｈは、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、または、下記基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｚは、置換もしくは非置換のＣ１－６炭化水素の２価基を示し、Ｅ１は、置換もしくは非置換のＣ１－６アシルオキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Ｅ２は水素原子またはＣ１－６アルキルを示し、ＺとＥ１は一体となって環を形成しても良い）を表す。
    　ただし、Ｘがメチレンまたは酸素原子、ＹがＣ＝Ｏ、Ｒ１～Ｒ５がいずれも水素原子、並びにＧがフェニルのときは、Ｑは、カルボキシル及びＣＯＲｈ以外の基を示す。］
    で示される化合物、またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とするＣａＳＲアゴニスト剤。
  5. 　　下記式（IO）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニルを表し、あるいは、Ｒ１とＲ２は、一体となって、さらにヘテロ原子を含んでいてもよい、置換もしくは非置換の５または６員ヘテロ環を形成しても良く；
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル；
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、または、ハロゲノ；
    Ｘは、ＣＲａＲｂ、酸素原子、ＮＲｃ、または、硫黄原子（ここで、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または、ハロゲノを表し、Ｒｃは水素原子、またはＣ１－６アルキルを表す。）；
    Ｙは、Ｃ=Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ=Ｓ、またはＣ=ＮＲｄを表し(ここで、Ｒｄは水素原子、Ｃ１－６アルキルを表し、ＲｄとＲ６は、一体となって置換もしくは非置換の５または６員ヘテロ環を形成しても良い）；
    Ｒ６は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、または、ヒドロキシ；
    Ｇ０は、非置換または１もしくは複数個のＲ７０で置換されたアリール、または、非置換または１もしくは複数個のＲ７０で置換されたヘテロアリールを表し、前記Ｒ７０で置換されたアリールまたはＲ７０で置換されたヘテロアリールは、さらに置換されていてもよく；
    Ｒ７０は、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノＣ１－６アルキルアミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノＣ１－６アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良く；
    Ｑは水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＯＮＨＮHＲｇ、ＣＯＲｈ、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリール；
    Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のＣ３－８シクロアルキル、ヒドロキシ、または、Ｃ１－６アルコキシを表し、あるいは、ＲｅとＲｆは、一体となって、さらにヘテロ原子を有していてもよい、置換もしくは非置換の５または６員へテロ環を形成しても良く；
    Ｒｇは、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベンゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール；および
    Ｒｈは、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、または、下記基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （式中、Ｚは、置換もしくは非置換のＣ１－６炭化水素の２価基を示し、Ｅ１は、置換もしくは非置換のＣ１－６アシルオキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Ｅ２は水素原子またはＣ１－６アルキルを示し、ＺとＥ１は一体となって環を形成しても良い）を表す。
    　ただし、Ｘがメチレンまたは酸素原子、ＹがＣ＝Ｏ、Ｒ１～Ｒ５がいずれも水素原子、並びにＧがフェニルのときは、Ｑは、カルボキシル及びＣＯＲｈ以外の基を示す。］
    で示される化合物、またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする、請求項４に記載のＣａＳＲアゴニスト剤。
  6. 　ＣａＳＲの活性化により改善される疾患の予防または治療剤である請求項３に記載の医薬。
  7. 　副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤である請求項３に記載の医薬。
  8. 　下痢の予防または治療剤である請求項３に記載の医薬。
  9. 　消化性潰瘍の予防または治療剤である請求項３に記載の医薬。
  10. 　請求項１又は２に記載の化合物、またはその可食性の塩を有効成分とする調味料。
  11. 　請求項１又は２に記載の化合物、またはその可食性の塩を有効成分とするコク味付与剤。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2554165A1 (en) * 2010-04-02 2013-02-06 Ajinomoto Co., Inc. Prophylactic agent or therapeutic agent for diabetes or obesity
WO2015030106A1 (ja) * 2013-09-02 2015-03-05 国立大学法人京都大学 Ｇｇｔ阻害作用を有する化合物及びｇｇｔファミリー酵素阻害剤
EP3305760A4 (en) * 2015-06-01 2019-01-23 Ajinomoto Co., Inc. METHOD FOR PRODUCING ALKYLAMINE DERIVATIVE AND INTERMEDIATE FOR PRODUCING ALKYLAMINE DERIVATIVE
WO2019124411A1 (ja) 2017-12-20 2019-06-27 Ｅａファーマ株式会社 維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物
WO2020204117A1 (ja) 2019-04-03 2020-10-08 Ｅａファーマ株式会社 安定性の良好な医薬組成物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE041362T2 (ja) 2010-03-04 2019-05-28 Ea Pharma Co Ltd
EP2543660A4 (en) 2010-03-04 2014-04-30 Ajinomoto Kk PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC ACTIVE AGAINST DIABETES OR ADIPOSITAS
WO2011118843A1 (ja) * 2010-03-24 2011-09-29 味の素株式会社 グルタミン酸エステル誘導体又はその塩

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4147802A (en) * 1978-03-17 1979-04-03 Stanley Drug Products, Inc. Method of treating bacterial infections
JPS54125668A (en) * 1978-03-08 1979-09-29 Ciba Geigy Ag Novel ureaa and amideecompound and manufacture
JPS5434007B1 (ja) * 1971-03-24 1979-10-24
JPS57142977A (en) * 1981-02-27 1982-09-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Tetrazole derivative
JPS6233152A (ja) * 1985-08-02 1987-02-13 カセラ・アクチエンゲゼルシヤフト ２，５ジメチルピロ−ル誘導体、その製造法及びその使用法
JPH04182467A (ja) * 1990-11-15 1992-06-30 Ube Ind Ltd ジアリールメトキシピペリジン誘導体
JPH06172287A (ja) 1992-07-09 1994-06-21 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd アミノカルボン酸誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物
JPH07291918A (ja) * 1994-04-16 1995-11-07 Basf Ag ヒドロキシフェニル尿素
JPH11147872A (ja) * 1997-08-18 1999-06-02 F Hoffmann La Roche Ag Ｃｃｒ−３受容体アンタゴニスト
WO2009097113A2 (en) * 2008-01-28 2009-08-06 New York University Oxazole and thiazole compounds as b-catenin modulators and uses thereof
WO2010038895A1 (ja) * 2008-10-03 2010-04-08 味の素株式会社 ＣａＳＲアゴニスト

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5637224B2 (ja) * 1972-08-04 1981-08-29
AT331994B (de) 1972-12-05 1976-09-10 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur bestimmung von delta-glutamyltranspeptidase
US4087331A (en) * 1977-01-12 1978-05-02 Coulter Electronics, Inc. Colorimetric method for determining gamma-glutamyl transpeptidase and compositions useful therein
JPS5434007A (en) 1977-08-23 1979-03-13 Olympus Optical Co Ltd Revolving electric machine
IT1261255B (it) 1993-09-09 1996-05-09 Rotta Research Lab Derivati acidi poliamidici ad attivita' antigastrinica, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
US5628195A (en) 1995-03-01 1997-05-13 Apd Cryogenics, Inc. Vibrationally isolated thermal system for a cryogenically cooled device
WO1998027108A2 (en) * 1996-12-16 1998-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds and their use as nitric oxide synthase inhibitors
FR2800735B1 (fr) * 1999-11-09 2002-02-01 Centre Nat Rech Scient Nouvelles aralkyle-1,2-diamines possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
EP1757582B1 (en) * 2004-05-28 2015-12-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Arylalkylamines and process for production thereof
DK1882684T3 (en) 2005-05-19 2015-01-05 Astellas Pharma Inc PYRROLIDE INGREDIENTS OR SALTS THEREOF
ES2351094T3 (es) * 2005-11-09 2011-01-31 Ajinomoto Co., Inc. Procedimiento de cribado para los agentes que confieren el kokumi.
EP2175273B1 (en) * 2005-11-09 2013-09-04 Ajinomoto Co., Inc. Kokumi-imparting agent
EP1945201B1 (en) * 2005-11-09 2011-09-28 Ajinomoto Co., Inc. Calcium receptor activator
CA2669635A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Astellas Pharma Inc. Piperidine derivative or salt thereof
EP2156846B1 (en) 2007-05-08 2014-08-13 Ajinomoto Co., Inc. Prophylactic or therapeutic agent for diarrhea
JPWO2009107660A1 (ja) 2008-02-25 2011-07-07 味の素株式会社 糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤
WO2009119554A1 (ja) 2008-03-24 2009-10-01 味の素株式会社 消化管の重炭酸分泌促進剤
JP5533648B2 (ja) 2008-04-17 2014-06-25 味の素株式会社 免疫賦活剤
ES2390645T3 (es) * 2008-06-05 2012-11-15 Asahi Kasei Pharma Corporation Compuesto de sulfonamida y su aplicación
EP2435400A2 (en) 2009-05-27 2012-04-04 Leo Pharma A/S Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
JP2012528085A (ja) 2009-05-27 2012-11-12 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ カルシウム感知受容体活性化化合物
WO2010136037A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Leo Pharma A/S Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
MX2012001213A (es) 2009-07-29 2012-06-12 Kai Pharmaceuticals Inc Agentes terapeuticos para reducir los niveles de la hormona paratiroidea.
MX2012007508A (es) * 2009-12-28 2012-08-01 Ajinotomo Co Inc Derivados de lantionina.
HUE041362T2 (ja) * 2010-03-04 2019-05-28 Ea Pharma Co Ltd
EP2543660A4 (en) 2010-03-04 2014-04-30 Ajinomoto Kk PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC ACTIVE AGAINST DIABETES OR ADIPOSITAS
WO2011118843A1 (ja) 2010-03-24 2011-09-29 味の素株式会社 グルタミン酸エステル誘導体又はその塩
WO2011126099A1 (ja) * 2010-04-02 2011-10-13 味の素株式会社 糖尿病又は肥満症の予防又は治療剤

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5434007B1 (ja) * 1971-03-24 1979-10-24
JPS54125668A (en) * 1978-03-08 1979-09-29 Ciba Geigy Ag Novel ureaa and amideecompound and manufacture
US4147802A (en) * 1978-03-17 1979-04-03 Stanley Drug Products, Inc. Method of treating bacterial infections
JPS57142977A (en) * 1981-02-27 1982-09-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Tetrazole derivative
JPS6233152A (ja) * 1985-08-02 1987-02-13 カセラ・アクチエンゲゼルシヤフト ２，５ジメチルピロ−ル誘導体、その製造法及びその使用法
JPH04182467A (ja) * 1990-11-15 1992-06-30 Ube Ind Ltd ジアリールメトキシピペリジン誘導体
JPH06172287A (ja) 1992-07-09 1994-06-21 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd アミノカルボン酸誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物
JPH07291918A (ja) * 1994-04-16 1995-11-07 Basf Ag ヒドロキシフェニル尿素
JPH11147872A (ja) * 1997-08-18 1999-06-02 F Hoffmann La Roche Ag Ｃｃｒ−３受容体アンタゴニスト
WO2009097113A2 (en) * 2008-01-28 2009-08-06 New York University Oxazole and thiazole compounds as b-catenin modulators and uses thereof
WO2010038895A1 (ja) * 2008-10-03 2010-04-08 味の素株式会社 ＣａＳＲアゴニスト

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2546231A4

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2554165A1 (en) * 2010-04-02 2013-02-06 Ajinomoto Co., Inc. Prophylactic agent or therapeutic agent for diabetes or obesity
EP2554165A4 (en) * 2010-04-02 2014-04-30 Ajinomoto Kk PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETES OR OBESITY
US8877739B2 (en) 2010-04-02 2014-11-04 Ajinomoto Co., Inc. Prophylactic agent or therapeutic agent for diabetes or obesity
WO2015030106A1 (ja) * 2013-09-02 2015-03-05 国立大学法人京都大学 Ｇｇｔ阻害作用を有する化合物及びｇｇｔファミリー酵素阻害剤
JPWO2015030106A1 (ja) * 2013-09-02 2017-03-02 国立大学法人京都大学 Ｇｇｔ阻害作用を有する化合物及びｇｇｔファミリー酵素阻害剤
EP3305760A4 (en) * 2015-06-01 2019-01-23 Ajinomoto Co., Inc. METHOD FOR PRODUCING ALKYLAMINE DERIVATIVE AND INTERMEDIATE FOR PRODUCING ALKYLAMINE DERIVATIVE
WO2019124411A1 (ja) 2017-12-20 2019-06-27 Ｅａファーマ株式会社 維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物
JP2019112396A (ja) * 2017-12-20 2019-07-11 Ｅａファーマ株式会社 維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物
KR20200100676A (ko) 2017-12-20 2020-08-26 이에이 파마 가부시키가이샤 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료용 의약 조성물
US11311508B2 (en) 2017-12-20 2022-04-26 Ea Pharma Co., Ltd. Medicinal composition for preventing or treating secondary hyperparathyroidism under maintenance dialysis
WO2020204117A1 (ja) 2019-04-03 2020-10-08 Ｅａファーマ株式会社 安定性の良好な医薬組成物
KR20210146280A (ko) 2019-04-03 2021-12-03 이에이 파마 가부시키가이샤 안정성이 양호한 의약 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012021657A2 (pt) 2016-09-27
HUE041362T2 (ja) 2019-05-28
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JPWO2011108690A1 (ja) 2013-06-27
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CN102781910A (zh) 2012-11-14
CA2791174C (en) 2015-11-17
US20130237702A1 (en) 2013-09-12
US20160101091A1 (en) 2016-04-14
JP5240398B2 (ja) 2013-07-17
US9561216B2 (en) 2017-02-07
EP2546231A4 (en) 2014-04-30
US9253997B2 (en) 2016-02-09
USRE49569E1 (en) 2023-07-04
EP2546231A1 (en) 2013-01-16

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