KR20200100676A - 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료용 의약 조성물 - Google Patents
유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료용 의약 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200100676A KR20200100676A KR1020207019425A KR20207019425A KR20200100676A KR 20200100676 A KR20200100676 A KR 20200100676A KR 1020207019425 A KR1020207019425 A KR 1020207019425A KR 20207019425 A KR20207019425 A KR 20207019425A KR 20200100676 A KR20200100676 A KR 20200100676A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- dialysis
- administration
- pharmaceutical composition
- compound
- dose
- Prior art date
Links
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 title claims abstract description 94
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 26
- LHEYGVSDVBEYQF-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-[(3-chloro-2-methyl-5-sulfophenyl)carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=C(S(O)(=O)=O)C=C1NC(=O)NC[C@H](N)C(O)=O LHEYGVSDVBEYQF-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- KUQQRUUFBPFDOW-QRPNPIFTSA-M sodium 3-[[(2S)-2-amino-2-carboxyethyl]carbamoylamino]-5-chloro-4-methylbenzenesulfonate Chemical compound N[C@@H](CNC(=O)NC=1C=C(C=C(C=1C)Cl)S(=O)(=O)[O-])C(=O)O.[Na+] KUQQRUUFBPFDOW-QRPNPIFTSA-M 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 8
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 31
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 69
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 61
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 43
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 28
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 28
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 28
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 28
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 27
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 229960003315 cinacalcet Drugs 0.000 description 11
- VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N cinacalcet Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 11
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 11
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 10
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 7
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 7
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 7
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 7
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 7
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229950006502 etelcalcetide Drugs 0.000 description 6
- ANIAZGVDEUQPRI-ZJQCGQFWSA-N etelcalcetide Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CSSC[C@H](N)C(O)=O)NC(C)=O ANIAZGVDEUQPRI-ZJQCGQFWSA-N 0.000 description 6
- 108091022127 etelcalcetide hydrochloride Proteins 0.000 description 6
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 6
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100035650 Extracellular calcium-sensing receptor Human genes 0.000 description 5
- 101710159793 Extracellular calcium-sensing receptor Proteins 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- QANQWUQOEJZMLL-PKLMIRHRSA-N cinacalcet hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QANQWUQOEJZMLL-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 4
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RSCRGMCYBCTJGF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-chloro-4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=C(N)C=C(S(O)(=O)=O)C=C1Cl RSCRGMCYBCTJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- KRJLRVZLNABMAT-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CN)C(O)=O KRJLRVZLNABMAT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 2
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000478 cinacalcet hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229920002055 compound 48/80 Polymers 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000027361 mineral metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 2
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 208000025061 parathyroid hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- KHQMSZGKHGQUHG-WZDHWKSBSA-N (2r)-3-[[(2s)-2-acetamido-3-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-amino-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan Chemical compound Cl.NC(N)=NCCC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CSSC[C@H](N)C(O)=O)NC(C)=O KHQMSZGKHGQUHG-WZDHWKSBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSZMPMBOFWXUKF-VIFPVBQESA-N 3-[[(2s)-2-amino-3-methoxy-3-oxopropyl]carbamoylamino]-5-chloro-4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)NC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC(Cl)=C1C YSZMPMBOFWXUKF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025371 Taste disease Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 230000002092 calcimimetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N chloromethanone Chemical compound Cl[C]=O DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- -1 disodium hydride Chemical compound 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012905 input function Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008529 pathological progression Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019669 taste disorders Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물을 소정의 용법·용량으로 투여하는 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 부작용을 저감하고, 혹은 유의한 축적성을 나타내지 않는 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료제를 제공할 수 있고, 종래 제품에 비해, 투여 관리가 용이하고, 보다 안전한 약제이다.
Description
본 발명은 3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물을 소정의 용법·용량으로 투여하는 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료용 의약 조성물, 치료 방법 등에 관한 것이다.
부갑상선 세포에서 산생되는 부갑상선 호르몬(PTH)은 신장에 작용하여 요중으로부터의 칼슘(Ca) 재흡수의 항진 및 무기 인(P)의 재흡수를 억제하고, 또한, 활성형 비타민 D 산생을 항진함으로써 장관에서의 Ca 흡수를 촉진한다. 또한, 뼈에 작용하여 뼈흡수를 촉진함으로써 생체 내 Ca 및 P의 항상성을 유지하는 호르몬이다. PTH는 혈중 Ca의 저하, P의 상승, 활성형 비타민 D의 저하에 의해 분비가 항진한다.
만성 신장병에서는, 병태 진전에 수반하는 신장 기능의 저하에 의해, 요중 P 배설의 저하 및 비타민 D 활성화 장애에 의한 활성형 비타민 D가 저하함으로써 고P 혈증 및 저Ca 혈증을 나타내고, PTH의 분비가 항진한다. 부갑상선에 대한 지속적인 PTH 분비 자극이 부갑상선 세포 증식을 항진하고, 부갑상선의 과형성에 의해 과잉으로 PTH가 분비된 상태로 되고, 2차성 부갑상선 기능 항진증(SHPT)의 병태가 발병·진전한다. SHPT는 특히 투석 환자에서 빈발하고, 과잉의 PTH에 의해 고회전 골병변(섬유성 골염)이 야기되고, 그에 수반하는 혈중의 Ca 및 P가 상승하고, 생활의 질의 저하뿐만 아니라 심혈관계의 석회화에도 영향을 미침으로써 생명 예후의 악화로 이어지는 것이 문제로 되어 있다(비특허문헌 1: 나가노 노부로, 가와다 다케오, 와다 미치히토. Ca 수용체 작동약(calcimimetics)의 약리·임상 시험 성적; 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증 치료약(시나칼세트 염산염, 레그파라(등록 상표)정), 일약리지 2008; 132: 301 내지 308).
혈중의 PTH를 감소시키는 종래의 내과적 치료로서는, 활성형 비타민 D 제제가 사용되어 왔지만, 장관으로부터의 흡수의 항진에 의한 혈중 Ca 및 P 농도 상승이 문제가 되어, 투여가 제한됨으로써 치료 효과는 충분하지 않을 것으로 생각되고 있었다.
근년 출시된, 경구의 CaSR 활성화제인 시나칼세트 염산염(이후, 시나칼세트)은 내인성 리간드인 Ca2+의 농도가 상승한 경우와 마찬가지로 PTH의 분비를 억제함으로써, 혈중의 PTH뿐만 아니라 Ca, P를 감소시킨다(비특허문헌 2: Fukagawa M 등 KRN1493 study group. Cinacalcet(KRN1493) effectively decreases the serum intact PTH level with favorable control of the serum phosphorus and calcium levels in Japanese dialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2008; 23(1): 328-35).
그러나, 시나칼세트의 복용에 의해 오심이나 구토 등의 소화기 증상이 고빈도로 발현하는 것이 알려져 있고, 복약을 중지하는 환자나 증량을 할 수 없는 환자가 존재한다는 문제점이 있다(비특허문헌 3: 레그파라(등록 상표)정 의약품 인터뷰 폼(p1-2: 1. 개발의 경위), 교와학꼬 기린 가부시키가이샤(2015년 4월 개정, 비특허문헌 4: Gincherman Y 등, Assessment of adherence to cinacalcet by prescription refill rates in hemodialysis patients. Hemodial Int. 2010; 14(1): 68-72). 시나칼세트에 의한 소화기 증상 발현 기서의 상세는 불분명하지만, 소화관의 CaSR를 활성화하는 것에 의한 위산 분비의 항진이나 소화관의 연동 운동 저하가 한 요인이 될 가능성이 시사되어 있다(비특허문헌 5: 다테 도시유키: Cinacalcet의 부작용과 그 대책. 아키바 다카시, 아키자와 다다오 편. 투석 요법 넥스트 IX. 의학도서 출판 가부시키가이샤, 도쿄, 2009.p.123-32).
또한, CaSR 작동약인 에텔칼세타이드(N-아세틸-S-[(2R)-2-아미노-2-카르복시에틸술파닐]-D-시스테이닐-D-알라닐-D-아르기닐-D-아르기닐-D-아르기닐-D-알라닐-D-아르기닌아미드염산염)은, 파사비브(등록 상표)로서 혈액 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 효능·효과를 갖는 정맥 주사 제제로서 2017년에 출시되었다. 그러나, 에텔칼세타이드는, 혈청 Ca 농도의 과도한 저하나 축적성 등의 문제로부터, 항상 환자의 상태를 확인하고, 감량이나 체약 등의 처치를 고려할 필요가 있고, 또한 과민증 반응, 구토 등의 부작용에 의해, 신중한 투약 관리가 필요해진다(비특허문헌 6: 파사비브(등록 상표) 의약품 인터뷰 폼(p9: V. 치료에 관한 항목, p47-50: 8.부작용), 오노 야쿠힝 고교 가부시키가이샤, 비특허문헌 7: Kidney International Reports(2017)2,634-644, 비특허문헌 8: Clinical Nephrology,Vol. 88 No. 2,2017,68-78).
또한, WO2011/108690(특허문헌 1) 및 일본 특허 공개 제2013-63971호(특허문헌 2)에는, (2S)-2-아미노-3-{[(3-클로로-2-메틸-5-술포페닐)카르바모일]아미노}프로판산이 CaSR 활성화 작용을 갖는 것, 특허문헌 2에는 신장 적출 래트에 대하여 경구 투여에 의한 PTH 저하 작용을 갖는 것이 나타나 있다.
일약리지 2008; 132: 301 내지 308
Nephrol Dial Transplant. 2008; 23(1): 328-35
레그파라(등록 상표)정 의약품 인터뷰 폼(p1-2: 1. 개발의 경위), 교와학꼬 기린 가부시키가이샤(2015년 4월 개정).
Hemodial Int. 2010; 14(1): 68-72
다테 도시유키: Cinacalcet의 부작용과 그 대책. 아키바 다카시, 아키자와 다다오 편. 투석 요법 넥스트 IX. 의학도서 출판 가부시키가이샤, 도쿄, 2009.p.123-32
파사비브(등록 상표) 의약품 인터뷰 폼(p9: V. 치료에 관한 항목, p47-50: 8.부작용), 오노 야쿠힝 고교 가부시키가이샤
: Kidney International Reports(2017)2, 634-644
: Clinical Nephrology,Vol. 88 No. 2, 2017, 68-78
유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료를 위해서, 편리성이 높고 우수한 의약 조성물의 제공이 요망되고 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 감안하여 예의 검토를 거듭한 결과, 3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산(이하, 화합물 A) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물이, 소정의 용법·용량에 있어서, 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료에 유용함을 알아낸 것에 의해, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 예를 들어 이하에 기재된 양태를 포함한다.
3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물을 성인 1일당 0.01mg, 0.025mg 및 0.05mg으로부터 선택되는 용량 이상, 또한 2.5mg, 0.8mg, 0.4mg, 0.3mg 및 0.2mg으로부터 선택되는 용량 이하, 바람직하게는 0.025mg 내지 0.8mg, 보다 바람직하게는 0.025 내지 0.4mg, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.2mg의 용량으로 투석 종료 시에 정맥 내 투여하는 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료용 의약 조성물, 혹은 치료 방법.
3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물을 성인 1일당 0.01mg, 0.025mg 및 0.05mg으로부터 선택되는 용량 이상, 또한 2.5mg, 0.8mg, 0.4mg, 0.3mg 및 0.2mg으로부터 선택되는 용량 이하, 바람직하게는 0.025mg 내지 0.8mg, 보다 바람직하게는 0.025 내지 0.4mg, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.2mg의 용량으로 투석 종료 시에 정맥 내 투여하고, 부작용이 저감된 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료용 의약 조성물, 혹은 치료 방법.
3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물을 성인 1일당 0.01mg, 0.025mg 및 0.05mg으로부터 선택되는 용량 이상, 또한 2.5mg, 0.8mg, 0.4mg, 0.3mg 및 0.2mg으로부터 선택되는 용량 이하, 바람직하게는 0.025mg 내지 0.8mg, 보다 바람직하게는 0.025 내지 0.4mg, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.2mg의 용량으로 투석 종료 시에 정맥 내 투여하고, 유의한 축적성을 나타내지 않는 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료용 의약 조성물, 혹은 치료 방법.
3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물을 성인 1일당 0.01mg, 0.025mg 및 0.05mg으로부터 선택되는 용량 이상, 또한 2.5mg, 0.8mg, 0.4mg, 0.3mg 및 0.2mg으로부터 선택되는 용량 이하, 바람직하게는 0.025mg 내지 0.8mg, 보다 바람직하게는 0.025 내지 0.4mg, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.2mg의 용량으로 투석 종료 시에 정맥 내 투여하고, 장기 투여에 사용되는 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료용 의약 조성물, 혹은 치료 방법.
상기 투석 종료 시가, 주 3 내지 5회의 투석 스케줄에 있어서의 각 투석의 종료 시인, 상기 양태 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 또는 치료 방법.
3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물이, 3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산나트륨 또는 그들의 용매화물인, 상기 양태 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물, 혹은 치료 방법.
3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물이, 3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산나트륨인, 상기 양태 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물, 혹은 치료 방법.
특히, 이하의 양태가 바람직하다.
[1]
성인 1일당 0.025mg 내지 0.8mg의 용량으로 투석 종료 시에 정맥 내 투여되는, 3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물을 포함하는 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
[2]
성인 1일당 0.025mg 내지 0.8mg의 용량으로 투석 종료 시에 정맥 내 투여되는, 3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물을 포함하는 부작용이 저감된 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
[3]
성인 1일당 0.025mg 내지 0.8mg의 용량으로 투석 종료 시에 정맥 내 투여되고, 유의한 축적성을 나타내지 않는, 3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물을 포함하는 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
[4]
성인 1일당 0.025 내지 0.4mg의 용량으로 정맥 내 투여되는, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[5]
성인 1일당 0.05 내지 0.2mg의 용량으로 투석 종료 시에 정맥 내 투여되는, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[6]
상기 투석 종료 시가, 주 3 내지 5회의 투석 스케줄에 있어서의 각 투석의 종료 시인, [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[7]
3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물이, 3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산나트륨 또는 그들의 용매화물인, [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
또한, 본 발명의 다른 양태로서, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물을 포함하고, 성인 1일당 0.01mg, 0.025mg 및 0.05mg으로부터 선택되는 용량 이상, 또한 2.5mg, 0.8mg, 0.4mg, 0.3mg 및 0.2mg으로부터 선택되는 용량 이하, 바람직하게는 0.025mg 내지 0.8mg, 보다 바람직하게는 0.025 내지 0.4mg, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.2mg의 용량으로 투석 종료 시에 정맥 내 투여되고, 혈청 중의 PTH 농도를 정상 레벨로 조정하는 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료용 의약 조성물, 혹은 치료 방법도 포함된다.
또한, 본 발명의 다른 양태로서, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물을 포함하고, 성인 1일당 0.01mg, 0.025mg 및 0.05mg으로부터 선택되는 용량 이상, 또한 2.5mg, 0.8mg, 0.4mg, 0.3mg 및 0.2mg으로부터 선택되는 용량 이하, 바람직하게는 0.025mg 내지 0.8mg, 보다 바람직하게는 0.025 내지 0.4mg, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.2mg의 용량으로 투석 종료 시에 정맥 내 투여되고, 혈청 중의 PTH 농도 및 Ca 농도를 정상 레벨로 조정하는 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료용 의약 조성물, 혹은 치료 방법도 포함된다.
혹은, 본 발명의 또다른 양태로서, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물을 포함하고, 성인 1일당 0.01mg, 0.025mg 및 0.05mg으로부터 선택되는 용량 이상, 또한 2.5mg, 0.8mg, 0.4mg, 0.3mg 및 0.2mg으로부터 선택되는 용량 이하, 바람직하게는 0.025mg 내지 0.8mg, 보다 바람직하게는 0.025 내지 0.4mg, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.2mg의 용량으로 투석 종료 시에 정맥 내 투여되는 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증 환자의 혈청 중 PTH 농도를 정상 레벨로 조정하기 위한 의약 조성물, 혹은 방법, 나아가, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물을 성인 1일당 0.01mg, 0.025mg 및 0.05mg으로부터 선택되는 용량 이상, 또한 2.5mg, 0.8mg, 0.4mg, 0.3mg 및 0.2mg으로부터 선택되는 용량 이하, 바람직하게는 0.025mg 내지 0.8mg, 보다 바람직하게는 0.025 내지 0.4mg, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.2mg의 용량으로 투석 종료 시에 정맥 내 투여되는 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증 환자의 혈청 중 PTH 농도 및 Ca 농도를 정상 레벨로 조정하기 위한 의약 조성물, 혹은 방법도 포함된다.
본 발명은 또한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물, 및 정맥 내 투여하는 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료하기 위해서, 투석 종료 시의 성인 1일당의 투여 용량(예를 들어, 0.025mg 내지 0.8mg, 보다 바람직하게는 0.025 내지 0.4mg, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.2mg의 용량)을 지시하는 라벨 및/또는 첨부 문서를 포함하는 키트에 관한 것이기도 하다.
상기 키트는, 또한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물을 봉입하는 용기(예를 들어, 바이알, 앰플), 및/또는 당해 용기를 곤포하는 상자(패키지)를 포함해도 된다.
상기 키트에 있어서, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물은, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물 및 제약학적으로 허용되는 담체(예를 들어, 염화나트륨, 인산수소이나트륨 혹은 수화물, 인산이수소나트륨 혹은 수화물)를 포함하는 의약 조성물이어도 된다.
본 발명에 따르면, 부작용을 저감할 수 있고, 또는, 유의한 축적성을 나타내지 않는 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료제를 제공할 수 있고, 종래 제품에 비해, 의료 종사자의 투여 관리가 용이하고, 보다 안전한 약제이기 때문에, 환자와 의료 종사자 양쪽에 있어서 편리성이 높다.
도 1은 실시예 2의 양쪽 신장 적출 래트에게 있어서의 단회 정맥 내 투여 후 48시간 후의 혈청 iPTH 농도와 투여 용량의 관계를 나타내는 그래프.
도 2는 실시예 2의 양쪽 신장 적출 래트에게 있어서의 단회 정맥 내 투여 후 48시간 후의 혈청 Ca 농도와 투여 용량의 관계를 나타내는 그래프.
도 3은 실시예 2의 양쪽 신장 적출 래트에게 있어서의 단회 정맥 내 투여 후 48시간 후의 생존수를 비교하는 그래프.
도 4는 실시예 4의 각 화합물 투여에 의한 복강내 비만 세포로부터의 히스타민 유리율을 나타내는 그래프.
도 5는 3-컴퍼트먼트 모델을 사용한 P1 혈장 중 농도 추이의 3 투여 용량 동시 피팅의 그래프.
도 6은 리바운드를 편입시킨 간접 반응 모델을 도시하는 모식도.
도 7은 리바운드를 편입시킨 간접 반응 모델을 사용한 P1의 PK/PD 해석의 그래프.
도 8은 투석 환자에게 있어서의 예측 PK와 추정 EC50값(>1.4ng/mL)을 나타내는 그래프.
도 2는 실시예 2의 양쪽 신장 적출 래트에게 있어서의 단회 정맥 내 투여 후 48시간 후의 혈청 Ca 농도와 투여 용량의 관계를 나타내는 그래프.
도 3은 실시예 2의 양쪽 신장 적출 래트에게 있어서의 단회 정맥 내 투여 후 48시간 후의 생존수를 비교하는 그래프.
도 4는 실시예 4의 각 화합물 투여에 의한 복강내 비만 세포로부터의 히스타민 유리율을 나타내는 그래프.
도 5는 3-컴퍼트먼트 모델을 사용한 P1 혈장 중 농도 추이의 3 투여 용량 동시 피팅의 그래프.
도 6은 리바운드를 편입시킨 간접 반응 모델을 도시하는 모식도.
도 7은 리바운드를 편입시킨 간접 반응 모델을 사용한 P1의 PK/PD 해석의 그래프.
도 8은 투석 환자에게 있어서의 예측 PK와 추정 EC50값(>1.4ng/mL)을 나타내는 그래프.
이하, 본 발명에 대해서 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명의 의약 조성물은, 2차성 부갑상선 기능 항진증이 발병한, 또는 발병할 우려가 있는 환자, 구체적으로는 만성 신장병이며, 계속적으로 투석을 행하고 있는 환자에 대하여 사용된다.
「2차성 부갑상선 기능 항진증」이란, 신장 기능의 장애에 의해 발생하는 뼈 미네랄 대사의 이상에 의해 야기되는 부갑상선을 자극하는 요인이 지속함으로써 발병하는 부갑상선 기능 항진증을 의미하고, 본 발명의 의약 조성물의 투여 전의 혈청 중의 PTH 농도가 일정 범위를 초과한 상태를 말한다. PTH 농도는, 여러가지 측정법에 의해 측정할 수 있고, 전장 PTH만을 측정하여 얻어지는 인택트 PTH(iPTH), 생물 활성이 있는 전장 PTH만을 측정하여 얻어지는 홀 PTH 등이 있다. 각 측정값에 대하여 규정되는 투석 환자의 기준값에 기초하여, PTH의 측정값이 일정 범위를 초과한 경우를 2차성 부갑상선 기능 항진증으로 한다. 일반적으로 iPTH의 값에 의해 진단되고, 구체적으로는, iPTH가 300pg/ml를 초과하는 상태이며, 경우에 따라서는, iPTH가 240pg/ml를 초과하는 상태도 포함된다.
또한, 보정 혈청 Ca 농도는, 저알부민 혈증(알부민이 4g/dl 이하)의 경우, 다음과 같은 보정을 행함으로써 얻어지는 값이다.
보정 혈청 Ca값(mg/dl)=실측 혈청 Ca값(mg/dl)+4-혈청 알부민값(g/dl)
2차성 부갑상선 기능 항진증의 「예방」이란, 본 발명의 의약 조성물의 투여 전의 혈청 중의 PTH 농도가 투석 환자의 기준 범위 내이지만, 신장 기능의 장애에 의해 2차성 부갑상선 기능 항진증을 발병할 우려가 있는 환자에 대하여 본 발명의 의약 조성물을 투여함으로써, 혈청 중의 PTH 농도의 측정값이 투석 환자의 기준값의 상한을 초과하지 않도록 하는 것을 의미한다.
2차성 부갑상선 기능 항진증의 「치료」란, 2차성 부갑상선 기능 항진증이 발병하고 있는 환자에 대하여 본 발명의 의약 조성물을 투여함으로써, 혈청 중의 PTH 농도를 본 발명의 의약 조성물의 투여 전의 농도보다도 저하시키는 것, 바람직하게는 투석 환자의 기준값까지 저하시키는 것을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 혈청 중의 PTH 농도를 투석 환자의 기준값의 하한값을 초과하여 저하시키지 않고, 또한 당해 기준값의 상한값을 초과하지 않도록 저하시키는 것을 의미한다. 나아가, 혈청 중의 PTH 농도를 투석 환자의 기준값까지 저하시킴과 함께, 2차성 부갑상선 기능 항진증에 관련하는 증상인 부갑상선 과형성, 미네랄 대사 장애(특히 Ca와 P)의 진행을 억제, 바람직하게는 본 발명의 의약 조성물의 투여 전보다도 개선하는 것, 혹은 미네랄 대사 장애에 관계하는 파라미터를 투석 환자의 기준값 내로 하는 것을 포함하고 있어도 된다.
「성인 1일당 0.01mg, 0.025mg 및 0.05mg으로부터 선택되는 용량 이상, 또한 2.5mg, 0.8mg, 0.4mg, 0.3mg 및 0.2mg으로부터 선택되는 용량 이하」의 화합물 A란, 0.01mg 내지 2.5mg, 0.01mg 내지 0.8mg, 0.01mg 내지 0.4mg, 0.01mg 내지 0.3mg, 0.01mg 내지 0.2mg, 0.025mg 내지 2.5mg, 0.025mg 내지 0.8mg, 0.025mg 내지 0.4mg, 0.025mg 내지 0.3mg, 0.025mg 내지 0.2mg, 0.05mg 내지 2.5mg, 0.05mg 내지 0.8mg, 0.05mg 내지 0.4mg, 0.05mg 내지 0.3mg, 0.05mg 내지 0.2mg의 어느 용량을 의미한다. 화합물 A가 용매화물일 경우에는, 화합물 A의 비용매화물로서 환산한 양을 의미하고, 화합물 A가 염의 용매화물일 경우에는, 유리된 화합물 A의 비용매화물로 환산한 양을 의미한다. 환자가 일본인의 경우, 바람직하게는 0.025mg 내지 0.8mg, 보다 바람직하게는 0.025 내지 0.4mg, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.2mg이다. 또한, 적합한 투여 용량은 인종에 따라 다른 경우가 있고, 예를 들어, 코카소이드, 오스트랄로이드나 니그로이드의 투여 용량은, 일반적으로 일본인 등의 몽골로이드의 적합한 투여 용량보다 많은 투여 용량이 필요하다고 생각된다.
본 발명의 의약 조성물은 투석을 행할 때(투석 시)에 투여되기 때문에, 본 발명의 의약 조성물은, 일반적인 투석 스케줄이 주 3회인 경우, 주 3회의 각 투석 시에 본 발명의 의약 조성물을 투여하는 것을 의미한다. 이 경우, 일주일간의 시작을 1일째로 한 경우, 예를 들어 1일째, 3일째, 5일째에 투석을 행하고 투석 시에 본 발명의 의약 조성물을 투여하고, 다음 주부터 동일한 스케줄로 반복한다. 투석 스케줄이 주 4회일 경우, 혹은 환자의 상태 등에 따라 일시적으로 주 4회 이상의 투석을 행하는 경우에는, 당해 주 4회 이상의 투석과 동일한 스케줄로, 본 발명의 의약 조성물을 투여한다. 바람직하게는, 주 3 내지 5회의 투석 스케줄에 있어서의 각 투석의 투석 종료 시에 본 발명의 의약 조성물을 투여한다.
「투석 종료 시」란, 투석 종료의 직전을 의미하고, 구체적으로는 투석 종료 직전의 반혈 시를 의미한다.
「정맥 내 투여」란, 약제를 정맥 내에 직접 투여하는 것을 의미하는데, 투석 환자에게 있어서는, 투석 회로 정맥측에서 투여하는 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 투석 종료 시의 반혈 시에 투석 회로 정맥측에 주입하는 것이 바람직하다.
「부작용」이란, 동일한 적응증을 갖는 기존의 약제에서 문제로 되어 있는 부작용을 의미하고, 구체적으로는, 오심·구토 등의 소화기 증상, 과민성 반응, 미각 이상, 저칼슘혈증, 저칼슘혈증에 기초하는 심부전의 증악, QT 연장, 저림, 근경련, 기분 불량, 부정맥, 혈압 저하, 경련 등을 의미한다.
「부작용이 저감된」란, 동일한 적응증을 갖는 기존의 약제에서 발생하는 부작용의 발생률이, 본 발명의 소정의 용법·용량으로 투여되는 경우에, 기존의 약제와 비교하여 낮은 것을 의미한다. 구체적으로는, 당해 부작용의 발생률이, 본 발명의 의약 조성물의 투여 환자의 20％ 이하, 15％ 이하, 10％ 이하, 5％ 이하, 바람직하게는 1％ 이하인 것을 의미한다.
「유의한 축적성을 나타내지 않는」이란, 본 발명의 의약 조성물을 규정하는 용법·용량으로 계속적(1개월 이상)으로 투여해도, 화합물 A의 혈중 농도가 투여 기간에 비례하여 유의미하게 증가하지 않는 것을 의미한다.
「장기 투여에 사용되는」이란, 동일한 적응증을 갖는 기존의 약제(시나칼세트, 에텔칼세타이드)와 비교하여, 투여 중지예가 적어, 장기간의 투여에 적합한 의약 조성물인 것을 의미한다. 구체적으로는, 1년 이상의 계속 투여를 의미한다.
「정상 레벨로 조정하는」이란, 혈청 중의 PTH 농도, 혹은 Ca 농도를, 의사에 의해 임상적으로 문제 없다고 진단되는 레벨, 바람직하게는 각 검사값으로 규정되는 투석 환자의 기준값 범위 내로 하는 것을 의미한다. 보다 바람직하게는, 규정되는 용법·용량의 범위 내에서 투여되고, 투여 기간 중에, 체약을 행하지 않고 상기 레벨로 조정하는 것을 의미한다.
일반적으로는, 혈청 iPTH 농도가 60pg/ml 이상 300pg/ml 이하의 범위 내이며, 바람직하게는, 150pg/ml 이상 300pg/ml 이하, 혹은 60pg/ml 이상 240pg/ml 이하의 범위 내이다.
투석 환자의 혈청 Ca 농도(저알부민 혈증의 경우에는 보정 혈청 Ca 농도)의 기준값은, 일반적으로는 8.4mg/dl 이상 또한 10.0mg/dl 이하의 범위 내이다.
또한, 일시적으로 상기 기준값의 범위를 일탈하는 경우가 있더라도, 투여를 중단하는 등의 처치를 행할 필요가 없다고 판단되는 경우도 정상 레벨에 포함된다.
본 발명에는, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하고, 의약용 무독성 담체 등의 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물, 혹은 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물만을 포함하는 의약도 포함된다.
본 발명에 있어서 사용되는 화합물 A는, 염의 형태도 포함한다. 본 발명의 유효 성분인 화합물 A가 염의 형태를 이룰 수 있는 경우, 그의 염은 제약학적으로 허용되는 염 혹은 가식성의 염이면 되고, 예를 들어, 식 중의 카르복실기 등의 산성기에 대해서는, 암모늄염, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 아연 등의 금속과의 염, 트리에틸아민, 에탄올아민, 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 디시클로헥실아민 등의 유기 아민과의 염, 아르기닌, 리신 등의 염기성 아미노산과의 염을 들 수 있다. 염기성기에 대해서는, 염산, 황산, 인산, 질산, 브롬화수소산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산, 탄닌산, 부티르산, 히벤즈산, 파모산, 에난트산, 데칸산, 테오클산, 살리실산, 락트산, 옥살산, 만델산, 말산 등의 유기 카르복실산과의 염, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기 술폰산과의 염을 들 수 있다. 이들 염은, 당해 화합물과, 의약품의 제조에 사용 가능한 산 또는 염기를 접촉시킴으로써 제조된다.
바람직하게는, 화합물 A의 나트륨염이다.
본 발명에 있어서 화합물 A 또는 그의 염은, 무수물이어도 되고, 수화물, 알코올 부가물 등의 용매화물을 형성하고 있어도 된다. 여기에서 말하는 「용매화」란, 용액 중에서 용질 분자 혹은 이온이 그것에 인접하고 있는 용매 분자를 강하게 끌어당겨서, 하나의 분자 집단을 만드는 현상을 말하며, 예를 들어 용매가 물이면 수화라고 한다. 용매화물은 수화물, 비수화물의 어느 것이어도 된다. 비수화물로서는, 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올), 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다.
바람직하게는, 화합물 A의 나트륨염의 수화물이다.
화합물 A가 프리체로서 얻어지는 경우, 당해 화합물이 형성하고 있어도 되는 염 또는 그들의 수화물 혹은 그들의 용매화물의 상태로, 통상의 방법에 따라서 변환할 수 있다.
또한, 화합물 A가, 당해 화합물의 염, 수화물, 또는 용매화물로서 얻어지는 경우, 통상의 방법에 따라서 화합물 A의 프리체로 변환할 수 있다.
화합물 A는, 화합물 A를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로서 정맥 내 투여된다. 그러한 의약 조성물의 적용 방법으로서는, 특별히 제한되지 않고, 유효 성분을 주사 등의 투여 방법에 적합한 액체의 의약용 무독성 담체와 혼합하여, 관용의 의약 제제의 형태로 투여할 수 있다.
이러한 제제로서는 예를 들어, 용액제, 현탁제, 유제 등의 액제의 형태, 동결 건조제 등의 형태를 들 수 있다. 이들 제제는 제제 상의 상투 수단에 의해 조제할 수 있다.
상기 의약용 무독성 담체로서는, 예를 들어, 물, 생리 식염수 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라, pH 조정제, 안정화제, 유화제, 등장화제 등의 관용의 첨가제를 적절히 첨가할 수도 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 통상의 방법에 의해 제제화할 수 있다. 제제 상의 필요에 따라, 약리학적으로 허용할 수 있는 각종 제제용 물질(보조제 등으로서)을 배합할 수 있다. 제제용 물질은 제제의 제형에 따라 적절히 선택할 수 있지만, 예를 들어 용액제의 경우, 멸균수 및 1가 또는 다가 알코올, 예를 들어 글리세롤 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 그들을 포함하는 패키지에, 사용에 관한 설명을 기재한 기재물을 포함시킬 수 있다. 기재물로서는, 용도·효능이나 투여 방법 등에 관한 설명 사항을 기재한 소위 능서 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 환자의 증상에 따라서 칼슘제나 비타민 D 제제를 병용해도 된다. 병용되는 칼슘제나 비타민 D 제제의 용법·용량은, 혈중 Ca 농도의 정도에 따라 적절히 정해진다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예의 기재에 의해 구체적으로 설명하지만 본 발명은 당해 기재에 의해 한정하여 해석되는 것은 아니다.
실시예 1
3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산나트륨(화합물 A1)의 합성
(공정 1)
3-({[(2S)-2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}아미노)-5-클로로-4-메틸벤젠-1-술폰산의 합성
3-아미노-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산(ACTS) 5g(22.56mmol)에 대하여 아세토니트릴 37.5mL(7.5L/kg vs ACTS), 피리딘 3.81mL(47.38mmol, 2.1eq.)를 첨가하여 25℃에서 교반하였다. ClCO2Ph 2.99mL(23.68mmol, 1.05eq.)를 적하하고, 30분 교반 후에 HPLC로 카르바메이트 반응 종료를 확인하였다. 3-아미노-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌메틸에스테르염산염 5.92g(23.23mmol, 1.03eq.)을 첨가하여 트리에틸아민 9.75mL(69.93mmol, 3.1eq.)를 적하하고, 25℃에서 3시간 교반하였다. 3-아미노-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌메틸에스테르염산염 0.4g(1.58mmol, 0.07eq.), 트리에틸아민 0.22mL(1.58mmol, 0.07eq.)를 추가하고, HPLC로 우레아화 반응 종료를 확인하였다. 메탄술폰산 7.32mL(112.8mmol, 5.0eq.)를 첨가하여 50℃로 승온하고, 4시간 교반하였다. HPLC로 탈보호 종료를 확인한 후, 25℃로 냉각하여 아세토니트릴 37.5mL(7.5L/kg), 물 7.5mL(1.5L/kg)를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 5℃로 냉각하여 16시간 숙성시켰다. 석출한 고체를 감압 여과하고, 물/아세토니트릴(1/2)20mL(4.0L/kg)로 세정한 후, 40℃에서 5시간 감압 건조하여 목적물 7.72g을 백색 고체로서 얻었다(net 7.20g, 87.3％).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.39(bs,3H), 8.16(d,1H,J=1.2Hz), 7.90(d,1H,J=1.6Hz), 7.28(d,1H,J=1.6Hz), 6.78(t,1H,J=5.6Hz), 4.20-4.10(m,1H), 3.77(s,3H), 3.70-3.60(m,1H), 3.55-3.45(m,1H), 2.21(s,3H)
HRMS(FAB-): calcd for m/z 364.0369(M-H), found m/z 364.0395(M-H)
(공정 2)
(2)3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산나트륨의 합성
공정 1에 의해 얻어진 화합물 10.64g(net 10.0g, 27.34mmol)에 대하여 물 18mL(1.8L/kg vs 공정 1의 화합물)를 첨가하여 8℃에서 교반하였다. 48％ 수산화나트륨 수용액 3.42mL(57.41mmol, 2.1eq.)를 적하하고, 물 1.0mL(1.0L/kg)로 씻기를 행한 후, 8℃에서 15분간 교반하였다. HPLC로 가수분해 종료를 확인한 후, 25℃로 승온하여 48％ HBr aq. 약 3.55mL를 첨가하여 pH를 5.8로 조정하였다. 이소프로필알코올 65mL(6.5L/kg)를 적하하여 목적물의 석출을 확인 후, 1시간 숙성시켰다. 이소프로필알코올 81mL(8.1L/kg)를 적하하여 8℃에서 밤새 숙성시켰다. 석출한 고체를 감압 여과하고, 이소프로필알코올 20mL(2.0L/kg)로 세정한 후, 40℃에서 4시간 감압 건조하여 목적물을 백색 고체로서 10.7g 얻었다(net 9.46g, 92.6％).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.76(s,1H), 7.91(d,1H,J=1.6Hz), 8.00-7.50(bs,2H), 7.24(d,1H,J=1.6Hz), 7.20(t,1H,J=5.6Hz), 3.58-3.54(m,1H), 3.47-3.43(m,1H), 3.42-3.37(m,1H), 2.23(s,3H)
실시예 2 양쪽 신장 적출 래트의 혈청 Ca 농도 및 혈청 iPTH 농도에 대한 화합물 A1의 작용
7주령의 래트(Crl: CD(SD), 웅성) 51마리를 6일간의 검역·순화 후, 수술 4일 전부터 100％ 수크로오스식을 자유 섭이시켰다. 수술 당일, 이소플루란 마취 하에서, 배면부로부터 좌우 신장 부위의 피부를 절개하고, 신장의 피막을 취하여 신장 동정맥 및 요관을 봉합사로 결찰한 후, 좌우의 신장을 절제하였다. 페니실린 용해액을 첨가하여 봉합하고, 생리 식염액 5mL를 복강내 투여한 후, 사육 케이지로 돌려보냈다.
양쪽 신장 적출 수술 다음날의 피검 물질 투여일에 무마취 하에서 미정맥으로부터 모세관을 사용하여 약 100μL를 채혈하고, 미량 고속 냉각 원심기로 원심(10000rpm, 5min, 4℃)하여 혈청을 분리한 후, 혈청 Ca 농도를 드라이켐 분석 장치(형식 번호: 후지 드라이 켐 7000, 메이커: 후지 필름 메디컬(주))로 측정하고, 혈청 Ca 농도가 8.0mg/dL 이상 14.0mg/dL 미만인 개체를 선별하였다.
양쪽 신장 적출 수술의 다음날에, 선별된 동물에 대하여 당일의 체중을 바탕으로 투여 용량을 산출하고, 1군에 매체(생리 식염액)를 2군, 3군 및 4군에 각각 0.3, 3 및 30mg/mL의 화합물 A1 용액을, 5군, 6군, 7군 및 8군(1군은 5마리)에 각각 0.3, 1, 3 및 10mg/mL의 비교 화합물을 각 1mL/kg의 용량으로 미정맥 내에 단회 투여하였다. 투여 전(0시간으로 했다), 투여 24 및 48시간 후에, 무마취 하에서 미정맥으로부터 모세관으로 혈청용 혈액 약 300μL를 채혈하였다. 혈청용 혈액은 실온에서 정치하고, 채혈 후 30분 이상 2시간 이내에 미량 고속 냉각 원심기로 원심(10000rpm, 5min, 4℃)하여 혈청을 채취하였다.
그 후, 혈청은 COBAS 분석 장치(형식 번호: COBASINTEGRA 400plus, 메이커: 로슈·다이아그노스틱스(주))로 Ca를 분석하고, 나머지의 혈청을 iPTH 측정일까지 초저온 냉동고(설정 온도 -80±15℃)에 보존하였다. iPTH 측정일에 혈청을 실온에서 융해하여 측정을 행하였다.
(화합물 A1 용액)
338mg의 화합물 A1을 생리 식염수 10ml에 용해한 30mg/ml의 화합물 A1 용액을 사용하고, 생리 식염수에 의해 희석하여 0.3mg/ml, 1mg/ml의 화합물 A1 용액을 조제하였다.
(비교 화합물 용액)
149mg의 에텔칼세타이드(Ac-c(C)arrrar-NH2)TFA염(WO 2011014707)을 생리 식염수 7ml 및 0.5N NaOH 수용액으로 pH6 내지 8로 조제하고, 또한 생리 식염수를 첨가하여 10ml로 하고, 10mg/ml의 비교 화합물 용액을 조제하고, 생리 식염수에 의해 희석하여 0.3mg/ml, 1mg/ml의 비교 화합물 용액을 조제하였다.
(결과)
(1) 양쪽 신장 적출 래트의 혈청 iPTH 농도
투여 전(0시간)의 전체 개체의 혈청 iPTH 농도의 평균값±표준오차는 231±16pg/mL였다. 화합물 A1에 0.3, 3 및 30mg/kg 투여에 의해 혈청 iPTH 농도는 저하되고, 투여 24시간 후의 평균값은 각각 140, 138 및 118mg/dL이며, 투여 48시간 후에는 각각 338, 280 및 245mg/dL였다. 또한, 양쪽 신장 적출 래트에게 있어서의 화합물 A1의 30mg/kg 단회 정맥 내 투여의 투여 48시간 후의 혈장 중 화합물 A1 농도는 18.8μg/mL로 추정되고, 혈청 iPTH 농도 저하 작용의 50％ 유효 농도 EC50값 75ng/mL보다 충분히 높은 농도를 유지하고 있었다.
한편, 비교 화합물의 0.3, 1, 3 및 10mg/kg 투여에 의해서도 혈청 iPTH 농도는 저하되고, 투여 24시간 후의 혈청 iPTH 농도의 평균값은 각각 122, 52, 22 및 104mg/dL이며, 투여 48시간 후에는 각각 510, 280, 41 및 230(n=1)mg/dL였다. 또한, 양쪽 신장 적출 래트에게 있어서의 비교 화합물에 3mg/kg 단회 정맥 내 투여의 투여 48시간 후의 혈장 중 비교 화합물 농도는 0.13μg/mL로 추정되고, 혈청 iPTH 농도 저하 작용에 50％ 유효 농도 EC50값 40ng/mL보다 충분히 높은 농도를 유지하고 있었다. 투여 48시간 후의 혈청 iPTH 농도와 투여 용량의 반응 관계에 대해서, 로지스틱 곡선으로 커브 피팅을 행한 결과, 화합물 A1 및 비교 화합물 투여에 의한 혈청 iPTH 농도의 하한값은 각각 203.0pg/mL 및 48.18pg/mL로 시뮬레이트되었다(도 1).
(2) 양쪽 신장 적출 래트의 혈청 Ca 농도
투여 전(0시간)의 전체 개체의 혈청 Ca 농도의 평균값±표준오차는 11.25± 0.28mg/dL였다.
화합물 A1의 0.3, 3 및 30mg/kg 투여에 의해 혈청 Ca 농도는 저하되고, 투여 24시간 후의 평균값은 각각 9.07, 7.97 및 7.99mg/dL이며, 투여 48시간 후에는 각각 10.24, 8.55 및 8.14mg/dL였다.
또한, 비교 화합물의 0.3, 1, 3 및 10mg/kg 투여에 의해서도 혈청 Ca 농도는 저하되고, 투여 24시간 후의 혈청 Ca 농도의 평균값은 각각 8.33, 6.42, 6.82 및 6.95mg/dL이며, 투여 48시간 후에는 각각 10.44, 7.33, 5.85 및 6.65(n=1)mg/dL였다.
투여 48시간 후의 혈청 Ca 농도와 투여 용량의 반응 관계에 대해서, 로지스틱 곡선으로 커브 피팅을 행한 결과, 화합물 A1 및 비교 화합물 투여에 의한 혈청 Ca 농도의 하한값은 각각 8.072mg/dL 및 5.880mg/dL로 시뮬레이트되었다(도 2).
(3) 화합물 A1 및 비교 화합물 단회 투여 후의 양쪽 신장 적출 래트 생존수
각 군의 투여 전의 마리수는 5마리였다. 투여 48시간 후에, 매체군 및 화합물 A1 투여군에서는 전체 마리수인 5마리가 생존하고 있었던 데 반해, 비교 화합물 투여군에서는 3mg/kg군이 4마리, 10mg/kg군이 1마리의 생존수였다(도 3).
화합물 A1은 정맥 내 투여에 사용되는 CaSR 활성화제이다. 비임상 성적으로부터 주된 배설 경로가 신장 배설인 것이 나타나 있고, 정상 래트에 정맥 내 투여한 경우에는 빠르게 혈장 중으로부터 소실된다. 신부전 모델 래트에게 있어서는, 투여 48시간의 혈청 iPTH 및 Ca 농도는 충분한 저하 작용을 나타냈지만, 용량 증가에 대한 이들의 농도 저하 작용은 완만하였다.
한편, 이미 출시되어 있는 동일한 작용 기서를 갖는 에텔칼세타이드는, 용량 의존적으로 혈청 iPTH 및 Ca 농도를 저하시켰지만, 용량 의존적으로 사망 래트수가 증가하였다.
이 결과로부터, 화합물 A1은, 에텔칼세타이드와 비교하여 혈청 iPTH 및 Ca 농도를 생명 유지에 영향이 나타날 정도까지 낮추지 않는다고 하는 유리한 효과를 갖고, 신장 장애 환자의 혈청 iPTH 및 Ca 농도의 컨트롤에 유용한 것이 나타났다.
실시예 3 화합물 A1의 개에 대한 최토성의 검토
웅성 비글견(노산 비글, 월령: 14 내지 87개월, 체중: 10.2kg 내지 15.8kg)을 사용한 크로스오버 시험을 행하였다. 실시예 2에서 사용한 화합물 A1에 0.3, 1, 10mg/kg 용액을 볼러스 투여(0.5mL/kg, 1mL/sec)로, 각 용량 3 내지 6예의 개에게 투여하고, 투여 직후의 구토 유무에 대하여 확인하였다. 투여는 1주일에 1 또는 2회 행하고, 투여 간격은 2일 이상 마련하였다. 투여는 먹이 공급 전에 실시하였다.
투여 전, 투여 직후, 투여 후 15 및 30분의 증상을 관찰하였다.
(결과)
결과를 표 1에 나타내었다.
개에게 있어서 구토예가 없는 1mg/kg 투여 시에는, C0=18.8μM이었다. 후술하는 실시예 5로부터 인간 유효 투여 용량을 0.1mg/man(명)이라고 가정하면, 전체 도우즈 동시 피팅의 해석 결과로부터, C0=0.0436μM이었다.
이상의 결과로부터, 화합물 A1에 있어서의 구토 작용의 대 인간 약효 마진은 430배 이상임을 알았다.
시나칼세트는 오심이나 구토 등의 소화기 증상이 고빈도로 발현하는 것이 알려져 있어, 계속적인 투여의 저해 요인이 되어 있다. 이에 반해, 본 화합물 A1은, 개에게서 구토를 발현하는 용량이 인간의 투여 용량과 크게 다르기 때문에, 인간에게 있어서 구토 등의 부작용 발현이 적고, 안전해서, 장기적 투여에 적합한 의약 조성물이라고 할 수 있다.
실시예 4 래트의 복강내 비만 세포를 사용한 히스타민 유리 시험
SD계 웅성 래트(10주령)를 사용하고, Kimura 등의 방법(Kimura T.,Eur J Pharmacol. 2000 Nov 3; 407(3): 327-32.)에 준하여 래트 복강 비만 세포를 단리하고, 이들 비만 세포에 화합물 A1을 투여함으로써 유리 히스타민의 양을 Liu J 등의 방법(Liu J J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2014 Nov 15; 971: 35-42)에 준하여 측정하고, 히스타민 유리에 대한 화합물 A1, 비교 화합물 및 양성 대조인 Compound48/80에 의한 작용을 비교하였다. 즉, SD계 래트로부터 복강 세포 부유액을 얻었다. 세포 농도 0.4×105세포/ml의 복강 세포 부유액에 피검 물질을 첨가하고, 37℃에서 30분간 인큐베이트한 후, 세포 상청 중의 히스타민 농도를 측정하였다. 또한, 비교 화합물로서 에텔칼세타이드를 사용하고, 화합물 A1 및 비교 화합물은 실시예 2와 마찬가지로서 0.1μM 내지 1000μM의 각 5군에 조제한 것을, Compound48/80(시그마사제)은 0.1mg/ml, 10.0mg/ml의 농도로 사용하였다.
억제율은 하기의 식에 의해 산출하였다.
억제율(％)=(각 군의 히스타민 농도(μM)-음성 대조군의 히스타민 농도(μM))×100/(총 히스타민량 측정군의 히스타민 농도(μM)-음성 대조군의 히스타민 농도(μM))
(결과)
도 4에 도시한 바와 같이, 화합물 A1은, 유리 히스타민을 거의 야기하지 않음이 나타났다. 한편, 비교 화합물은 용량 의존적으로 유리 히스타민량이 증가하였다.
에텔칼세타이드는 과민성 반응을 발현할 위험성이 알려져 있어, 투여에는 충분한 주의가 필요하게 된다. 이에 반해, 본 화합물 A1은, 과민성 반응의 주된 원인으로 여겨지는 히스타민 유리 작용이 낮기 때문에, 과민성 반응을 발현할 가능성이 낮아, 부작용이 저감된 의약 조성물인 것이 확인되었다.
실시예 5 임상 제I상 시험 및 임상 유효량의 설정
(1) 임상 제I상 시험(P1)
일본인의 건강 성인 남성 32예에, 절식 하에서 0.01mg, 0.1mg, 1.0mg 및 2.5mg의 피검약(화합물 A1)을 단회 정맥 내 투여하고, 약물 동태, 약력학 및 안전성에 대해서, 플라세보를 대조로 하여 이중 맹검 비교 시험에서 검토를 행하였다. 또한, 치험약은, 하기에서 조정한 화합물 A1의 바이알 제제로부터, 투여 용량에 따라서 필요 용량을 주사용 멸균수로 희석하고, 주사통에 충전하여 투여하였다.
(화합물 A1의 바이알 제제)
주사용 멸균수 10ml 중에 탈수물로 환산한 화합물 A1을 100mg, 첨가제로서 염화나트륨, 인산수소이나트륨12수화물 및 인산이수소나트륨이수화물을 용해하여 봉입하는 바이알 제제
(플라세보)
화합물 A1을 함유하지 않는 주사용 멸균수 10ml 봉입하는 바이알 제제
(결과)
건강 성인 남자를 대상으로 한 제I상 시험에 있어서, 플라세보를 대조로 하여 0.01mg, 0.1mg, 1.0mg 및 2.5mg의 화합물 A1을 단회 정맥 내 투여한 결과, 혈장 중에는 거의 미변화체로서 존재하고, 빠르게 소실하였다. 또한, 투여 용량에 대하여 대부분이 미변화체인채로 요중에 배설된 것으로부터, 미변화체의 주된 소실 경로가 신장 배설인 것이 나타났다. 약력학적 평가에 있어서, 0.01mg 투여군보다 투여 전과 비교하여 혈청 iPTH 농도의 저하가 확인되어, 투여 용량의 상승에 의해 혈청 iPTH 농도가 저하된 시간이 지속하였다. 안전성에 대해서는, 1.0mg 투여군 이상으로 구토 등 비중독·경도의 부작용이 보였지만, 그 밖에 문제가 되는 사상은 보이지 않았다.
(2) 임상 유효량의 결정
P1의 결과로부터 임상 유효 투여 용량을 예측하기 위하여 PK/PD 해석을 실시하였다. 투여 용량 2.5mg의 결과는 과잉 투여인 것이 추정되었기 때문에 해석으로부터 제외하고, 투여 용량 0.01mg, 0.1mg 및 1mg에 있어서의 PK(혈장 중 농도 평균값) 및 PD(iPTH의 평균값을 플라세보군, 및 0시간값으로 노말라이즈한 값) 데이터를 사용하였다. PK/PD 해석에는 리바운드를 편입시킨 간접 반응 모델을 사용하였다.
P1에 있어서의 3 투여 용량(0.01mg, 0.1mg 및 1mg)의 PK의 결과로부터, 3-컴퍼트먼트 모델에 의한 3 투여 용량 동시 해석을 실시하여 PK 파라미터를 산출했다(도 5 및 표 2).
산출한 PK 파라미터를 입력 함수로 하고, 리바운드를 편입시킨 간접 반응 모델(도 6)에 의한 PK/PD 해석을 실시하고, 건강 성인에 있어서의 EC50값을 산출했다(도 7 및 표 3).
산출한 건강 성인에 있어서의 EC50값, 그리고, 정상 래트 및 아데닌 모델 래트(병태 모델 래트)에게 있어서의 마찬가지의 해석 결과로부터, 신부전 환자에게 있어서의 EC50값을 추정하였다. 먼저, 래트에게 있어서 마찬가지로 EC50값을 산출한 바, 정상 래트에서는 <22.9ng/mL, 아데닌 모델 래트에서는 74.8ng/mL로 되었다. 래트에서의 정상, 병태에 있어서의 EC50값의 상이는, 정상과 병태에서 크게 다른 PK 추이에 기인하는 것으로 생각되는 점으로부터, 인간에게 있어서도 마찬가지의 경향이 얻어지는 것으로 추정된다. 따라서, 건강 및 신부전 환자 간에 있어서의 EC50값의 scaling factor(계수 인자)로서, 「>3.3」을 설정하였다. 이 scaling factor를 인간에게 적용함으로써, 신부전 환자에게 있어서의 EC50값으로서 >1.4ng/mL를 추정하였다.
PK 피팅의 결과, 및 PK-sim(등록 상표)으로부터 산출된 본 약의 신장 소실의 기여율(3.2％)을 사용하여, 신부전 환자에게 있어서의 PK 예측 시뮬레이션을 실시하였다. 본 PK 예측 시뮬레이션과, 먼저 추정한 신부전 환자에게 있어서의 EC50값>1.4ng/mL를 사용하여, 신부전 환자에게 있어서 본 약의 혈장 중 농도가, EC50값을 72시간 유지할 수 있는 투여 용량을 예측하고, 추정 임상 유효 투여 용량으로 하기로 하였다. 그 결과, 0.06mg/man 투여 시에, 72시간, 1.4ng/mL를 상회한다고 어림잡아졌다(도 8). EC50값은 1.4ng/mL를 상회한다고 추정되고 있는 것을 고려하여, 임상 유효 투여 용량=0.1mg/man으로 예측하였다.
실시예 6 임상 제I/II상 시험
유지 혈액 투석 하의 SHPT 환자를 대상으로 하여, 화합물 A1의 단회 또는 반복 정맥 내 투여 시의 약물 동태, 약력학 및 안전성에 대해서, 플라세보를 대조로 한 이중 맹검 비교 시험을 실시하여 검토하였다.
단회 투여: 투여 용량은 실시예 5에서 산출한 임상 유효 투여 용량에 기초하여 0.025mg, 0.05mg, 0.1mg, 0.2mg, 0.4mg, 0.6mg, 0.8mg의 7Step으로 하였다. 치험약은 치험약 투여일의 투석 종료 후 2시간 이상 4시간 이내에 가능한 한 천천히 60초 이내로 정맥 내에 투여하였다. 또한, 치험약은, 하기에서 조정한 화합물 A1의 바이알 제제로부터, 투여 용량에 따라서 필요 용량을 주사용 멸균수로 희석하고, 주사통에 충전하여 투여하였다.
반복 투여: 투여 용량은 실시예 5에서 산출한 임상 유효 투여 용량에 기초하여 0.05mg, 0.1mg, 0.2mg의 3 Step으로 하였다. 치험약은 치험약 투여 개시일로부터 주 3회 22일간(계 9회 투여), 투석 종료 직전에 투석 회로 정맥측에 주입(정맥 주사)하였다. 또한, 치험약은, 하기에서 조정한 화합물 A1의 바이알 제제로부터, 투여 용량에 따라서 필요 용량을 주사용 멸균수로 희석하고, 주사통에 충전하여 투여하였다.
소정의 평가 스케줄에 따라서, 각종 평가 항목을 평가하였다.
(화합물 A1의 바이알 제제)
주사용 멸균수 10ml 중에 탈수물로 환산한 화합물 A1을 1mg, 첨가제로서 염화나트륨, 인산수소이나트륨12수화물 및 인산이수소나트륨이수화물을 용해하여 봉입하는 바이알 제제
(플라세보)
화합물 A1을 함유하지 않는 주사용 멸균수 10ml 봉입하는 바이알 제제
(결과)
(1) 단회 투여 44예(화합물 A1 투여군: 29예, 플라세보 투여군: 15예)
약물 동태 평가: 혈장 중 화합물 A1의 Cmax 및 AUC는 투여 용량의 증가에 수반하여 증가하였다. t1/2는 65.0 내지 122시간이었다. 투여 66시간 후에 혈액 투석을 실시한 결과, 투석 직후의 혈장 중 화합물 A1 농도는 투석 직전의 값보다 75 내지 81％ 저하되어 있었다.
혈청 iPTH 농도: 단회 투여에 의해 혈청 iPTH 농도는, 화합물 A1 투여군에 있어서 투여 직후보다 저하되고, 투여 66시간 후(투석 직전)까지 그 효과를 유지하였다. 또한, 당해 혈청 iPTH 농도 변화율은 투여 66시간 후에 있어서, 0.025mg 투여군에서 27％, 0.05mg 투여군에서 48％, 0.1mg 투여군에서 44％, 0.2mg 투여군에서 57％, 0.4mg 투여군에서 78％, 0.6mg 투여군에서 69％, 0.8mg 투여군에서 66％ 저하되었다.
안전성: 단회 투여에 있어서, 인과 관계 있음이라고 판단된 구토가 0.4mg 투여군 이상의 용량에서 보이고, 오심이 0.6mg 투여군에서 보였지만, 모두 비중독, 경도의 사상이며, 그 밖에 임상적으로 문제가 되는 소견은 보이지 않았다.
(2) 반복 투여 39예(화합물 A1 투여군: 28예, 플라세보 투여군: 11예)
약물 동태 평가: 반복 투여에 있어서, 혈장 중에는 주로 미변화체로서 존재하였다. 또한, 최대 투석 간격 후에 있어서의 투석 전 화합물 A1 트로프 농도는 대략 일정했던 것으로부터, 반복 투여에 의해 투석 전의 혈장 중 화합물 A1 트로프 농도는 상승하지 않는 것이 나타났다. 즉, 본 발명의 의약 조성물은, 투석에 의해 빠르게 제거되어 축적성이 없는 것을 알았다.
혈청 iPTH 농도: 반복 투여에 의해 혈청 iPTH 농도는, 화합물 A1 투여군에 있어서 시험 기간 중 저하되고, 그 효과를 유지하였다. 또한, 당해 혈청 iPTH 농도 변화율은 시험 22일째(9회째의 화합물 A1 투여의 3일후)에 있어서, 0.05mg 투여군에서 8％, 0.1mg 투여군에서 25％, 0.2mg 투여군에서 36％ 저하되어 있었다.
안전성: 반복 투여에 있어서, 보정 Ca 감소가 0.2mg 투여군, 0.05mg 투여군에서 보였지만, 어느 증례에 있어서도 경도이며, 안전성 상 중대한 문제에 이르는 일은 없었다. 0.1mg 투여군의 증례에서는, 보정 Ca 감소는 보이지 않았다.
상기 결과로부터, 본 발명의 의약 조성물은, 일본인에 대해서는 성인 1일당 0.025mg 내지 0.8mg의 범위 내에 있어서 사용되는 경우, 부작용이 적어, 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료제로서 유용한 것이 나타났다.
본 발명의 의약 조성물은, 유지 투석 환자의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료제 등으로서 유용하다.
Claims (7)
- 성인 1일당 0.025mg 내지 0.8mg의 용량으로 투석 종료 시에 정맥 내 투여되는, 3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물을 포함하는 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
- 성인 1일당 0.025mg 내지 0.8mg의 용량으로 투석 종료 시에 정맥 내 투여되는, 3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물을 포함하는 부작용이 저감된 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
- 성인 1일당 0.025mg 내지 0.8mg의 용량으로 투석 종료 시에 정맥 내 투여되고, 유의한 축적성을 나타내지 않는, 3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물을 포함하는 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 성인 1일당 0.025 내지 0.4mg의 용량으로 정맥 내 투여되는, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 성인 1일당 0.05 내지 0.2mg의 용량으로 투석 종료 시에 정맥 내 투여되는, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투석 종료 시가, 주 3 내지 5회의 투석 스케줄에 있어서의 각 투석의 종료 시인, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 혹은 그들의 용매화물이, 3-{[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일아미노}-5-클로로-4-메틸벤젠술폰산나트륨 또는 그들의 용매화물인, 의약 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017244149 | 2017-12-20 | ||
| JPJP-P-2017-244149 | 2017-12-20 | ||
| PCT/JP2018/046679 WO2019124411A1 (ja) | 2017-12-20 | 2018-12-19 | 維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200100676A true KR20200100676A (ko) | 2020-08-26 |
Family
ID=66429859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207019425A KR20200100676A (ko) | 2017-12-20 | 2018-12-19 | 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료용 의약 조성물 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11311508B2 (ko) |
| EP (1) | EP3730134A4 (ko) |
| JP (1) | JP6510136B1 (ko) |
| KR (1) | KR20200100676A (ko) |
| CN (1) | CN111386109A (ko) |
| BR (1) | BR112020012004A2 (ko) |
| CA (1) | CA3085706A1 (ko) |
| RU (1) | RU2020123405A (ko) |
| TW (1) | TW201938151A (ko) |
| WO (1) | WO2019124411A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020204117A1 (ja) * | 2019-04-03 | 2020-10-08 | Ｅａファーマ株式会社 | 安定性の良好な医薬組成物 |
| CN115282136B (zh) * | 2022-08-09 | 2023-10-20 | 中南大学 | 丁酸钠在制备预防和/或治疗继发性甲状旁腺功能亢进制剂中的应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011108690A1 (ja) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | 味の素株式会社 | アルキルアミン誘導体 |
| JP2013063971A (ja) | 2011-09-02 | 2013-04-11 | Ajinomoto Co Inc | アルキルアミン誘導体を有効成分とする医薬 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020183288A1 (en) * | 1995-04-03 | 2002-12-05 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing hyperparathyroidism |
| PL2459208T3 (pl) | 2009-07-29 | 2017-05-31 | Kai Pharmaceuticals, Inc. | Środki lecznicze zmniejszające poziom parathormonu |
| WO2011108724A1 (ja) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | 味の素株式会社 | 糖尿病又は肥満症の予防又は治療剤 |
| JP5968881B2 (ja) | 2010-06-30 | 2016-08-10 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | カルシウム模倣化合物の新規多形 |
| CN105025896B (zh) | 2013-01-31 | 2017-11-14 | 千寿制药株式会社 | 澄清的水性液体制剂 |
| CN116332809A (zh) | 2015-06-01 | 2023-06-27 | 味之素株式会社 | 烷基胺衍生物的制造方法及其制造中间体 |
-
2018
- 2018-12-19 TW TW107145883A patent/TW201938151A/zh unknown
- 2018-12-19 WO PCT/JP2018/046679 patent/WO2019124411A1/ja unknown
- 2018-12-19 CA CA3085706A patent/CA3085706A1/en active Pending
- 2018-12-19 RU RU2020123405A patent/RU2020123405A/ru unknown
- 2018-12-19 JP JP2018236868A patent/JP6510136B1/ja active Active
- 2018-12-19 EP EP18893074.7A patent/EP3730134A4/en active Pending
- 2018-12-19 BR BR112020012004-9A patent/BR112020012004A2/pt unknown
- 2018-12-19 US US16/954,884 patent/US11311508B2/en active Active
- 2018-12-19 CN CN201880076408.3A patent/CN111386109A/zh active Pending
- 2018-12-19 KR KR1020207019425A patent/KR20200100676A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011108690A1 (ja) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | 味の素株式会社 | アルキルアミン誘導体 |
| JP2013063971A (ja) | 2011-09-02 | 2013-04-11 | Ajinomoto Co Inc | アルキルアミン誘導体を有効成分とする医薬 |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| : Clinical Nephrology,Vol. 88 No. 2, 2017, 68-78 |
| : Kidney International Reports(2017)2, 634-644 |
| Hemodial Int. 2010; 14(1): 68-72 |
| Nephrol Dial Transplant. 2008; 23(1): 328-35 |
| 다테 도시유키: Cinacalcet의 부작용과 그 대책. 아키바 다카시, 아키자와 다다오 편. 투석 요법 넥스트 IX. 의학도서 출판 가부시키가이샤, 도쿄, 2009.p.123-32 |
| 레그파라(등록 상표)정 의약품 인터뷰 폼(p1-2: 1. 개발의 경위), 교와학꼬 기린 가부시키가이샤(2015년 4월 개정). |
| 일약리지 2008; 132: 301 내지 308 |
| 파사비브(등록 상표) 의약품 인터뷰 폼(p9: V. 치료에 관한 항목, p47-50: 8.부작용), 오노 야쿠힝 고교 가부시키가이샤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US11311508B2 (en) | 2022-04-26 |
| CA3085706A1 (en) | 2019-06-27 |
| RU2020123405A3 (ko) | 2022-01-20 |
| CN111386109A (zh) | 2020-07-07 |
| WO2019124411A1 (ja) | 2019-06-27 |
| JP2019112396A (ja) | 2019-07-11 |
| RU2020123405A (ru) | 2022-01-20 |
| JP6510136B1 (ja) | 2019-05-08 |
| BR112020012004A2 (pt) | 2020-11-17 |
| EP3730134A4 (en) | 2021-10-20 |
| TW201938151A (zh) | 2019-10-01 |
| EP3730134A1 (en) | 2020-10-28 |
| US20200397731A1 (en) | 2020-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2609833C2 (ru) | Лекарственные формы ингибитора гистондиацетилазы в комбинации с бендамутином и их применение | |
| US20100234430A1 (en) | Methods and pharmaceutical formulations for protecting pharmaceutical compounds from acidic environments | |
| JP7053478B2 (ja) | Ｆｘｒアゴニストを使用するための方法 | |
| TW200927142A (en) | Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor modulators | |
| AU2017327383B2 (en) | Method of reducing thyroid-associated side effects | |
| KR20200100676A (ko) | 유지 투석 하의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료용 의약 조성물 | |
| JP2015507020A (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とパゾパニブの組み合わせおよびその使用 | |
| TW202021583A (zh) | Ag10之調配物 | |
| JP5865903B2 (ja) | 経口鉄欠乏療法 | |
| AU2020300543A1 (en) | System for enhancing therapeutic compliance of the anti-cancer compound E7766 | |
| JP2022186861A (ja) | 安定性の良好な医薬組成物 | |
| JP2024518804A (ja) | 間質性膀胱炎／膀胱痛症候群を処置する方法 | |
| EP2162129B1 (en) | Use of hdac inhibitors for the treatment of bone destruction | |
| JPWO2002066030A1 (ja) | ジクロフェナクとオルノプロスチルからなる医薬組成物 | |
| WO2022051316A1 (en) | Fixed dose combinations of chs-131 and a sglt-2 inhibitor | |
| JP5792137B2 (ja) | 胃腸障害および関連障害の治療におけるコレシストキニン−１（ｃｃｋ１）受容体アンタゴニスト | |
| WO2022019235A1 (ja) | 腎障害の抑制におけるビタミンｂ１２の利用 | |
| EP4284354A1 (en) | Denatonium salt for use in preventing, preventing progression and treating fatty liver diseases | |
| WO2013083025A1 (zh) | 一种用于制备抗脑血管疾病药物的组合物 | |
| JP2021522177A (ja) | イオン輸送体の活性を増強するための組成物および方法ならびにその使用 | |
| JPWO2004022045A1 (ja) | 下腹部及び／又は会陰部の疼痛改善剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E902 | Notification of reason for refusal |