CN111386109A

CN111386109A - 维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗用医药组合物

Info

Publication number: CN111386109A
Application number: CN201880076408.3A
Authority: CN
Inventors: 片冈大辅; 久山和雄; 浅野谦司; 我妻广贵; 鹤田敦; 鹰桥俊之
Original assignee: EA Pharma Co Ltd
Current assignee: EA Pharma Co Ltd
Priority date: 2017-12-20
Filing date: 2018-12-19
Publication date: 2020-07-07
Also published as: JP2019112396A; EP3730134A1; BR112020012004A2; WO2019124411A1; TW201938151A; US20200397731A1; EP3730134A4; CA3085706A1; US11311508B2; RU2020123405A3; RU2020123405A; KR20200100676A; JP6510136B1

Abstract

本发明涉及维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗用医药组合物，其中，将3‑{[(2S)‑2‑氨基‑2‑羧基乙基]氨基甲酰基氨基}‑5‑氯‑4‑甲基苯磺酸或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物以规定的用法·用量施用。根据本发明，能够提供降低副作用、或者不显示显著的蓄积性的维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗剂，其是较之现有制品而言容易管理施予、且更安全的药剂。

Description

维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗用医药组合物

技术领域

本发明涉及以规定的用法·用量施予3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物的、维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗用医药组合物、治疗方法等。

背景技术

在甲状旁腺细胞中生成的甲状旁腺激素(PTH)作用于肾脏而使来自尿中的钙(Ca)再吸收亢进及抑制无机磷(P)的再吸收，另外，其通过使活性维生素D的生成亢进来促进肠道中的Ca吸收。此外，其是通过作用于骨而促进骨吸收从而维持生物体内Ca及P的恒定性的激素。PTH的分泌由于血中Ca的降低、P的上升、活性维生素D的降低而亢进。

慢性肾病中，由于肾功能伴随病况发展而降低，导致尿中P排泄的降低、及因维生素D活化障碍引起的活性维生素D降低，从而呈现高P血症及低Ca血症，PTH的分泌亢进。对于甲状旁腺的持续性的PTH分泌刺激使甲状旁腺细胞增殖亢进，由于甲状旁腺的增生而成为过度分泌PTH的状态，继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)的病况发作·发展。SHPT尤其在透析患者中频繁发生，并导致以下的问题：过量的PTH引发高转运型骨病(纤维性骨炎)，与此相伴，血中的Ca及P上升，不仅生活质量降低，对心血管系统的石灰化也有影响，由此造成生命预后的恶化(非专利文献1：永野伸郎、川田刚央、和田伦齐，Ca受体激动剂(calcimimetics)的药理·临床试验成绩(Ca受容体作動薬(calcimimetics)の薬理·临床试验成績)；维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症治疗药(維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症治療薬)(盐酸西那卡塞，REGPARA(注册商标)片)，Folia PharmacologicaJaponica，2008；132：301～308)。

作为使血中的PTH减少的以往的内科治疗，使用了活性维生素D制剂，但从肠道中的吸收的亢进所导致的血中Ca及P浓度上升成为问题，施用受到限制，因此治疗效果被认为是不充分的。

近年来上市的口服CaSR活化剂盐酸西那卡塞(下文中为西那卡塞)与作为内源性配体的Ca²⁺的浓度上升的情况同样地抑制PTH的分泌，从而不仅使血中的PTH减少，也使Ca、P减少(非专利文献2：Fukagawa M等，KRN1493研究组.Cinacalcet(KRN1493)effectivelydecreases the serum intact PTH level with favorable control of the serumphosphorus and calcium levels in Japanese dialysis patients.Nephrol DialTransplant.2008；23(1)：328-35)。

然而，已知由于服用西那卡塞会导致高频率地出现恶心、呕吐等消化器官症状，有存在中止服药的患者、无法增量的患者这样的问题(非专利文献3：REGPARA(注册商标)片医药品概要说明书(interview form)(p1-2：1.开发经过)，协和发酵麒麟株式会社(2015年4月修订，非专利文献4：Gincherman Y等，Assessment of adherence to cinacalcet byprescription refill rates in hemodialysis patients.Hemodial Int.2010；14(1)：68-72)。西那卡塞导致出现消化器官症状的详细机理尚不清楚，但暗示了原因之一可能是激活消化道的CaSR而导致胃酸分泌的亢进、消化管的蠕动运动降低(非专利文献5：伊达敏行：Cinacalcet的副作用及其对策，秋叶隆、秋泽忠男编，透析疗法的下一阶段IX，医学图书出版株式会社，东京，2009.p.123-32)。

另外，CaSR激动剂维拉卡肽(Etelcalcetide)(N-乙酰基-S-[(2R)-2-氨基-2-羧基乙基硫烷基]-D-半胱氨酰基-D-丙氨酰基-D-精氨酰基-D-精氨酰基-D-精氨酰基-D-丙氨酰基-D-精氨酰胺盐酸盐)已作为Parsabiv(注册商标)，以具有针对血液透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的效能·效果的静脉注射制剂的形式于2017年上市。然而，维拉卡肽由于血清Ca浓度的过度降低、蓄积性等问题而需要时常确认患者的状态，考虑减量、停药等处置，并且由于过敏症反应、呕吐等副作用而需要谨慎的给药管理(非专利文献6：Parsabiv(注册商标)医药品概要说明书(interview form)(p9：V.与治疗相关的项目，p47-50：8.副作用)，小野药品工业株式会社，非专利文献7：Kidney International Reports(2017)2，634-644，非专利文献8：Clinical Nephrology，Vol.88No.2，2017，68-78)。

需要说明的是，WO2011/108690(专利文献1)及日本特开2013-63971(专利文献2)中，公开了(2S)-2-氨基-3-{[(3-氯-2-甲基-5-磺苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸具有CaSR活化作用，专利文献2中公开了通过对肾摘出大鼠经口施予而具有降低PTH的作用。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2011/108690

专利文献2：日本特开2013-63971

非专利文献

非专利文献1：Folia Pharmacologica Japonica 2008；132：301～308

非专利文献2：Nephrol Dial Transplant.2008；23(1)：328-35

非专利文献3：REGPARA(注册商标)片医药品概要说明书(p1-2：1.开发经过(開発の経緯))，协和发酵麒麟株式会社(2015年4月修订)。

非专利文献4：Hemodial Int.2010；14(1)：68-72

非专利文献5：伊达敏行：Cinacalcet的副作用及其对策(Cinacalcetの副作用とその对策)，秋叶隆、秋泽忠男编，透析疗法的下一阶段(透析療法ネクスト)IX，医学图书出版株式会社，东京，2009.p.123-32

非专利文献6：Parsabiv(注册商标)医药品概要说明书(p9：V.与治疗相关的项目(治療に関する項目)，p47-50：8.副作用)，小野药品工业株式会社

非专利文献7：Kidney International Reports(2017)2，634-644

非专利文献8：Clinical Nephrology，Vol.88No.2，2017，68-78

发明内容

发明所要解决的课题

期望提供用于预防或治疗维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的、便利性高且优异的医药组合物。

用于解决课题的手段

本申请的发明人鉴于上述课题而反复进行了深入研究，结果发现：3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸(以下为化合物A)或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物在规定的用法·用量下对于维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗有用，从而完成了本发明。

[化学式1]

即，本发明包含例如以下记载的方式。

维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗用医药组合物、或者治疗方法，其中，以成人每天为选自0.01mg、0.025mg及0.05mg中的用量以上、且选自2.5mg、0.8mg、0.4mg、0.3mg及0.2mg中的用量以下、优选0.025mg～0.8mg、更优选0.025～0.4mg、进一步优选0.05～0.2mg的用量在透析结束时静脉内施予3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物。

副作用被降低的维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗用医药组合物、或者治疗方法，其中，以成人每天为选自0.01mg、0.025mg及0.05mg中的用量以上、且选自2.5mg、0.8mg、0.4mg、0.3mg及0.2mg中的用量以下、优选0.025mg～0.8mg、更优选0.025～0.4mg、进一步优选0.05～0.2mg的用量在透析结束时静脉内施予3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物。

不显示显著的蓄积性的维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗用医药组合物、或者治疗方法，其中，以成人每天为选自0.01mg、0.025mg及0.05mg中的用量以上、且选自2.5mg、0.8mg、0.4mg、0.3mg及0.2mg中的用量以下、优选0.025mg～0.8mg、更优选0.025～0.4mg、进一步优选0.05～0.2mg的用量在透析结束时静脉内施予3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物。

可用于长期施予的、维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗用医药组合物、或者治疗方法，其中，以成人每天为选自0.01mg、0.025mg及0.05mg中的用量以上、且选自2.5mg、0.8mg、0.4mg、0.3mg及0.2mg中的用量以下、优选0.025mg～0.8mg、更优选0.025～0.4mg、进一步优选0.05～0.2mg的用量在透析结束时静脉内施予3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物。

上述方式中任一者所述的医药组合物或治疗方法，其中，所述透析结束时为每周3～5次的透析时程中的各透析结束时。

上述方式中任一者所述的医药组合物、或者治疗方法，其中，3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物为3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸钠或其溶剂合物。

上述方式中任一者所述的医药组合物、或者治疗方法，其中，3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物为3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸钠。

尤其优选以下的方式。

[1]

维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗用医药组合物，其含有3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物，所述医药组合物是以成人每天为0.025mg～0.8mg的用量在透析结束时静脉内施予的。

[2]

维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗用医药组合物，其含有3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物，所述医药组合物是以成人每天为0.025mg～0.8mg的用量在透析结束时静脉内施予的，且副作用被降低。

[3]

维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗用医药组合物，其含有3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物，所述医药组合物是以成人每天为0.025mg～0.8mg的用量在透析结束时静脉内施予的，且不显示显著的蓄积性。

[4]

如[1]～[3]中任一项所述的医药组合物，所述医药组合物是以成人每天为0.025～0.4mg的用量静脉内施予的。

[5]

如[1]～[3]中任一项所述的医药组合物，所述医药组合物是以成人每天为0.05～0.2mg的用量在透析结束时静脉内施予的。

[6]

如[1]～[5]中任一项所述的医药组合物，其中，所述透析结束时为每周3～5次的透析时程中的各透析结束时。

[7]

如[1]～[6]中任一项所述的医药组合物，其中，3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物为3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸钠或其溶剂合物。

另外，作为本发明的其他方式，也包含将血清中的PTH浓度调节为正常水平的维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗用医药组合物、或者治疗方法，所述医药组合物含有化合物A或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物，其中，以成人每天为选自0.01mg、0.025mg及0.05mg中的用量以上、且选自2.5mg、0.8mg、0.4mg、0.3mg及0.2mg中的用量以下、优选0.025mg～0.8mg、更优选0.025～0.4mg、进一步优选0.05～0.2mg的用量在透析结束时静脉内施予所述医药组合物。

另外，作为本发明的其他方式，也包含将血清中的PTH浓度及Ca浓度调节为正常水平的维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗用医药组合物、或者治疗方法，所述医药组合物含有化合物A或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物，其中，以成人每天为选自0.01mg、0.025mg及0.05mg中的用量以上、且选自2.5mg、0.8mg、0.4mg、0.3mg及0.2mg中的用量以下、优选0.025mg～0.8mg、更优选0.025～0.4mg、进一步优选0.05～0.2mg的用量在透析结束时静脉内施予所述医药组合物。

或者，作为本发明的另一其他方式，也包含：用于将维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症患者的血清中PTH浓度调节为正常水平的医药组合物、或者方法，所述医药组合物含有化合物A或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物，其中，以成人每天为选自0.01mg、0.025mg及0.05mg中的用量以上、且选自2.5mg、0.8mg、0.4mg、0.3mg及0.2mg中的用量以下、优选0.025mg～0.8mg、更优选0.025～0.4mg、进一步优选0.05～0.2mg的用量在透析结束时静脉内施予所述医药组合物；以及，用于将维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症患者的血清中PTH浓度及Ca浓度调节为正常水平的医药组合物、或者方法，其中，以成人每天为选自0.01mg、0.025mg及0.05mg中的用量以上、且选自2.5mg、0.8mg、0.4mg、0.3mg及0.2mg中的用量以下、优选0.025mg～0.8mg、更优选0.025～0.4mg、进一步优选0.05～0.2mg的用量在透析结束时静脉内施予化合物A或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物。

另外，本发明还涉及试剂盒，其包含：化合物A或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物；以及，为了通过静脉内施予来进行维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗，对透析结束时的成人每天的施予用量(例如，0.025mg～0.8mg、更优选为0.025～0.4mg、进一步优选为0.05～0.2mg的用量)进行指示的标签及/或所附说明书。

上述试剂盒可以还包含封装化合物A或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物的容器(例如，小瓶(vial)、安瓿)、及/或对该容器进行包装的盒子(包装体(package))。

上述试剂盒中，化合物A或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物也可以是含有化合物A或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物及制药学上允许的担载体(例如氯化钠、磷酸氢二钠或水合物、磷酸二氢钠或水合物)的医药组合物。

发明效果

根据本发明，可提供能降低副作用、或不显示显著的蓄积性的维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗剂，其是较之现有制品而言医疗从业者容易管理施予、且更安全的药剂，因此对于患者和医疗从业者双方而言便利性高。

附图说明

[图1]为示出实施例2的双肾摘出大鼠中的单次静脉内施予后48小时后的血清iPTH浓度与施予用量的关系的图

[图2]为示出实施例2的双肾摘出大鼠中的单次静脉内施予后48小时后的血清Ca浓度与施予用量的关系的图

[图3]为将实施例2的双肾摘出大鼠中的单次静脉内施予后48小时后的存活数量进行比较的图

[图4]为示出基于实施例4的各化合物施予的来自腹腔内肥大细胞中的组胺游离率的图

[图5]为使用了三房室模型的P1血浆中浓度推移的3个施予用量同时拟合的图

[图6]为示出组入了反跳(rebound)的间接响应模型的示意图

[图7]为使用了组入了反跳的间接响应模型的P1的PK/PD分析的图

[图8]为示出透析患者中的预测PK和推定EC50值(＞1.4ng/mL)的图

具体实施方式

以下，更详细地对本发明进行说明。本发明的医药组合物可针对继发性甲状旁腺功能亢进症已发病、或有可能发病的患者、具体而言为慢性肾病、且正在持续地实施透析的患者进行使用。

“继发性甲状旁腺功能亢进症”是指由于肾功能障碍导致骨矿物质代谢异常，由此引发的刺激甲状旁腺的主要因素持续而发病的甲状旁腺功能亢进症，表示施予本发明的医药组合物前的血清中的PTH浓度超出了一定范围的状态。PTH浓度可利用各种测定方法进行测定，有仅测定全长PTH而得到的全段(intact)PTH(iPTH)、仅测定具有生物活性的全长PTH而得到的整段(whole)PTH等。基于针对各测定值规定的透析患者的基准值，将PTH的测定值超出了一定范围的情况作为继发性甲状旁腺功能亢进症。通常根据iPTH的值进行诊断，具体而言，为iPTH大于300pg/ml的状态，根据情况，也包括iPTH大于240pg/ml的状态。

需要说明的是，校正血清Ca浓度是在低白蛋白血症(白蛋白为4g/dl以下)的情况下、通过进行如下校正而得到的值。

校正血清Ca值(mg/dl)＝实测血清Ca值(mg/d1)+4-血清白蛋白值(g/dl)

继发性甲状旁腺功能亢进症的“预防”的含义如下：针对施予本发明的医药组合物前的血清中的PTH浓度为透析患者的基准范围内、但由于肾功能障碍导致继发性甲状旁腺功能亢进症有可能发病的患者施予本发明的医药组合物，从而使血清中的PTH浓度的测定值不超过透析患者的基准值的上限。

继发性甲状旁腺功能亢进症的“治疗”的含义如下：针对继发性甲状旁腺功能亢进症已发作的患者施予本发明的医药组合物，从而使血清中的PTH浓度较之施予本发明的医药组合物前的浓度而言降低、优选降低至透析患者的基准值。进一步优选表示使血清中的PTH浓度不会降低为低于透析患者的基准值的下限值、且降低至不超过该基准值的上限值。此外，也可包括：使血清中的PTH浓度降低至透析患者的基准值，并且抑制作为与继发性甲状旁腺功能亢进症相关的症状的甲状旁腺增生、矿物质代谢障碍(尤其是Ca和P)的进展，优选较之施予本发明的医药组合物前而言得到改善、或者使与矿物质代谢障碍相关的参数为透析患者的基准值内。

“成人每天为选自0.01mg、0.025mg及0.05mg中的用量以上、且选自2.5mg、0.8mg、0.4mg、0.3mg及0.2mg中的用量以下”的化合物A是指0.01mg～2.5mg、0.01mg～0.8mg、0.01mg～0.4mg、0.01mg～0.3mg、0.01mg～0.2mg、0.025mg～2.5mg、0.025mg～0.8mg、0.025mg～0.4mg、0.025mg～0.3mg、0.025mg～0.2mg、0.05mg～2.5mg、0.05mg～0.8mg、0.05mg～0.4mg、0.05mg～0.3mg、0.05mg～0.2mg中的任一种用量。化合物A为溶剂合物时，表示换算为化合物A的非溶剂合物后的量，化合物A为盐的溶剂合物时，表示换算为游离的化合物A的非溶剂合物后的量。患者为日本人的情况下，优选为0.025mg～0.8mg，更优选为0.025～0.4mg，进一步优选为0.05～0.2mg。需要说明的是，优选的施予用量存在根据人种的不同而不同的情况，例如，认为高加索人种、棕色人种、黑色人种的施予用量通常需要为比日本人等蒙古人种的优选施予用量更多的施予用量。

本发明的医药组合物是在进行透析时(透析时)施予的，因此，就本发明的医药组合物而言，在常规的透析时程为每周3次的情况下，即表示在每周3次中的每次透析时施予本发明的医药组合物。在这种情况下，以一周的开始为第1天的情况下，在例如第1天、第3天、第5天进行透析并在透析时施予本发明的医药组合物，自下一周起基于相同的时程重复。透析时程为每周4次的情况下、或者根据患者的状态等而暂时性地实施每周4次以上的透析的情况下，基于与该每周4次以上的透析相同的时程，施予本发明的医药组合物。优选的是，在每周3～5次的透析时程中的各透析的透析结束时施予本发明的医药组合物。

“透析结束时”是指透析即将结束前，具体而言，是指透析即将结束前的回血时。

“静脉内施予”是指向静脉内直接施予药剂，但在透析患者中，优选从透析回路静脉侧进行施予。

进一步优选的是，在透析结束时的回血时向透析回路静脉侧注入。

“副作用”是指在具有相同适应症的现有药剂中成为问题的副作用，具体而言，是指恶心·呕吐等消化器官症状、过敏性反应、味觉异常、低钙血症、基于低钙血症的心力衰竭的恶化、QT延长、麻痹、肌肉痉挛、心境不良、心率失常、血压降低、痉挛等。

“副作用被降低”是指：就具有相同适应症的现有药剂中产生的副作用的发生率而言，在以本发明的规定的用法·用量施予时，其低于现有药剂。具体而言，表示该副作用的发生率在施予本发明的医药组合物的患者中为20％以下、15％以下、10％以下、5％以下、优选1％以下。

“不显示显著的蓄积性”是指：即使以所规定的用法·用量持续地(1个月以上)施予本发明的医药组合物，化合物A的血中浓度也不会与施予时间成比例地显著增加。

“可用于长期施予”表示是较之具有相同适应症的现有药剂(西那卡塞、维拉卡肽)而言施予中止例少、适合长期施予的医药组合物。具体而言，表示1年以上的持续施予。

“调节为正常水平”是指使血清中的PTH浓度、或者Ca浓度成为被医师诊断为在临床上没有问题的水平、优选成为基于各检查值规定的透析患者的基准值的范围内。更优选表示以规定的用法·用量的范围内施予，且在施予期间不进行停药地调节为上述水平。

通常，血清iPTH浓度为60pg/ml以上且300pg/ml以下的范围内，优选为150pg/ml以上且300pg/ml以下、或60pg/ml以上且240pg/ml以下的范围内。

透析患者的血清Ca浓度(低白蛋白血症的情况下为校正血清Ca浓度)的基准值通常为8.4mg/dl以上且10.0mg/dl以下的范围内。

需要说明的是，虽然暂时性地脱离上述基准值的范围、但仍判断为不需要进行中断施予等处置的情况也包含于正常水平。

本发明也包含以化合物A或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物作为有效成分、含有医药用无毒性担载体等制药学上允许的担载体的医药组合物；或者仅由化合物A或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物构成的医药。

本发明中使用的化合物A也包含盐的形态。在本发明的有效成分化合物A可形成盐的形态的情况下，该盐只要是制药学上允许的盐或可食性的盐即可，例如，式中存在羧基等酸性基团时，对于所述酸性基团可举出以下盐：铵盐，与钠、钾、钙、镁、铝、锌等金属形成的盐，与三乙胺、乙醇胺、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、二环己胺等有机胺形成的盐，与精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸形成的盐。对于碱性基团可举出以下盐：与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸等无机酸形成的盐，与乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、单宁酸、丁酸、海苯酸(hibenzoic acid)、双羟萘酸、庚酸、癸酸、茶氯酸、水杨酸、乳酸、草酸、扁桃酸、苹果酸等有机羧酸形成的盐，与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸形成的盐。这些盐可通过使该化合物与可用于制造医药品的酸或碱接触来进行制造。

优选化合物A的钠盐。

本发明中化合物A或其盐可以是无水物，也可以形成水合物、醇加合物等溶剂合物。此处所谓“溶剂合”是指在溶液中，溶质分子或离子被与其相邻的溶剂分子强力地吸引、产生一个分子团的现象，例如，如果溶剂为水则称为水合。溶剂合物可以是水合物、非水合物中的任何。作为非水合物，可使用醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇)、二甲基甲酰胺等。

优选化合物A的钠盐的水合物。

在以游离体的形式得到化合物A的情况下，可按照常规方法而转化为该化合物可形成的盐或者其水合物或其溶剂合物的状态。

另外，在以化合物A的盐、水合物、或溶剂合物的形式得到该化合物的情况下，可按照常规方法而转化为化合物A的游离体。

化合物A可作为含有化合物A作为有效成分的医药组合物而进行静脉内施予。作为这样的医药组合物的适用方法，没有特别限定，可将有效成分与适合于注射等施予方法的液体的医药用无毒性担载体混合，以惯用的医药制剂的形态进行施予。

作为这样的制剂，可举出例如溶液剂、悬浮剂、乳剂等液剂的形态、冷冻干燥剂等形态。这些制剂可利用制剂上的常用手段进行制备。

作为上述医药用无毒性担载体，可举出例如水、生理盐水等。另外，也可根据需要而适当添加pH调节剂、稳定剂、乳化剂、等渗剂等惯用的添加剂。

本发明的医药组合物可利用常规方法进行制剂化。可根据制剂上的需要而配合药理学上可允许的各种制剂用物质(作为助剂等)。制剂用物质可根据制剂的剂型而适当选择，在例如溶液剂的情况下，可举出灭菌水及一元醇或多元醇、例如甘油等。

对于本发明的医药组合物而言，可在包含其的包装体中包含记载有与使用相关的说明的记载物。作为记载物，可举出记载了与用途·效能、施予方法等相关的说明事项的任何效能说明书等。

本发明的医药组合物可根据患者的症状而与钙剂、维生素D制剂联用。联用的钙剂、维生素D制剂的用法·用量可根据血中Ca浓度的水平而适当确定。

实施例

以下，通过实施例的记载来具体地说明本发明，但本发明不解释为限于该记载。

实施例1

3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸钠(化合物A1)的合成

(工序1)

3-({[(2S)-2-氨基-3-甲氧基-3-氧代丙基]氨基甲酰基}氨基)-5-氯-4-甲基苯-1-磺酸的合成

向3-氨基-5-氯-4-甲基苯磺酸(ACTS)5g(22.56mmol)中加入乙腈37.5mL(7.5L/kgvs ACTS)、吡啶3.81mL(47.38mmol，2.1当量)，于25℃搅拌。滴入ClCO₂Ph 2.99mL(23.68mmol，1.05当量)，搅拌30分钟后，通过HPLC确认氨基甲酸酯反应结束。加入3-氨基-N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸甲酯盐酸盐5.92g(23.23mmol，1.03当量)，滴入三乙胺9.75mL(69.93mmol，3.1当量)，于25℃搅拌3小时。补加3-氨基-N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸甲酯盐酸盐0.4g(1.58mmol，0.07当量)、三乙胺0.22mL(1.58mmol，0.07当量)，通过HPLC确认脲化反应结束。加入甲磺酸7.32mL(112.8mmol，5.0当量)，升温至50℃，搅拌4小时。通过HPLC确认去保护结束后，冷却至25℃，加入乙腈37.5mL(7.5L/kg)、水7.5mL(1.5L/kg)，使固体析出。冷却至5℃，熟化16小时。将析出的固体减压过滤，用水/乙腈(1/2)20mL(4.0L/kg)洗涤后，于40℃减压干燥5小时，以白色固体的形式得到目标产物7.72g(净重(net)7.20g，87.3％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.39(bs，3H)，8.16(d，1H，J＝1.2Hz)，7.90(d，1H，J＝1.6Hz)，7.28(d，1H，J＝1.6Hz)，6.78(t，1H，J＝5.6Hz)，4.20-4.10(m，1H)，3.77(s，3H)，3.70-3.60(m，1H)，3.55-3.45(m，1H)，2.21(s，3H)

HRMS(FAB^-)：计算值m/z 364.0369(M-H)，实际值m/z 364.0395(M-H)

(工序2)

(2)3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸钠的合成

向工序1中得到的化合物10.64g(净重10.0g，27.34mmol)中添加水18mL(1.8L/kgvs工序1的化合物)，于8℃搅拌。滴入48％氢氧化钠水溶液3.42mL(57.41mmol，2.1当量)，使用水1.0mL(1.0L/kg)洗涤并转移残余溶液后，于8℃搅拌15分钟。通过HPLC确认水解结束后，升温至25℃，加入48％的HBr aq.约3.55mL，将pH调节为5.8。滴入异丙醇65mL(6.5L/kg)，确认目标产物的析出后，熟化1小时。滴入异丙醇81mL(8.1L/kg)，于8℃熟化一夜。将析出的固体减压过滤，用异丙醇20mL(2.0L/kg)洗涤后，于40℃减压干燥4小时，以白色固体的形式得到目标产物10.7g(净重9.46g，92.6％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s，1H)，7.91(d，1H，J＝1.6Hz)，8.00-7.50(bs，2H)，7.24(d，1H，J＝1.6Hz)，7.20(t，1H，J＝5.6Hz)，3.58-3.54(m，1H)，3.47-3.43(m，1H)，3.42-3.37(m，1H)，2.23(s，3H)

实施例2化合物A1针对双肾摘出大鼠的血清Ca浓度及血清iPTH浓度的作用

对51只7周龄的大鼠(Crl：CD(SD)，雄性)进行6天的检疫·驯化后，自手术4天前使其自由摄食100％蔗糖饲料。手术当天，在异氟烷麻醉下，从背部切开左右肾脏部位的皮肤，揭下肾脏被膜并将肾动脉和静脉及输尿管用缝合线结扎后，切除左右的肾脏。添加青霉素溶解液并进行缝合，腹腔内施予生理盐水5mL后，放回饲育笼中。

在双肾摘出手术翌日的受试物质施予日，在无麻醉的条件下使用毛细管从尾静脉采集约100μL血液，使用微量高速冷却离心机离心(10000rpm，5分钟，4℃)，分离血清后，使用Drychem分析装置(型号：富士Drychem 7000，制造商：FUJIFILM Medical Co.，Ltd.)测定血清Ca浓度，挑选血清Ca浓度为8.0mg/dL以上且小于14.0mg/dL的个体。

在双肾摘出手术的翌日，针对挑选的动物基于当天的体重算出施予用量，向1组以各1mL/kg的容量向尾静脉内单次施予介质(生理盐水)，向2组、3组及4组分别以各1mL/kg的容量向尾静脉内单次施予0.3、3及30mg/mL的化合物A1溶液，向5组、6组、7组及8组(每1组为5只)分别以各1mL/kg的容量向尾静脉内单次施0.3、1、3及10mg/mL的比较化合物。在施予前(设为0小时)、施予24及48小时后，在无麻醉的条件下使用毛细管从尾静脉采集约300μL的血清用血液。将血清用血液于室温静置，在采血后30分钟以上且2小时以内使用微量高速冷却离心机离心(10000rpm，5分钟，4℃)，采集血清。

然后，血清使用COBAS分析装置(型号：COBASINTEGRA 400plus，制造商：RocheDiagnostics K.K.)对Ca进行分析，将残余的血清在超低温冷冻库(设定温度为-80±15℃)中保存至iPTH测定日。在iPTH测定日将血清于室温融化，实施测定。

(化合物A1溶液)

将338mg的化合物A1溶解于生理盐水10ml中，使用所得的30mg/ml的化合物A1溶液，利用生理盐水稀释，制备0.3mg/ml、1mg/ml的化合物A1溶液。

(比较化合物溶液)

将149mg的维拉卡肽(Ac-c(C)arrrar-NH₂)TFA盐(WO 2011014707)使用生理盐水7ml及0.5N NaOH水溶液调节为pH6～8，然后加入生理盐水，使其成为10ml，制备10mg/ml的比较化合物溶液，利用生理盐水稀释，制备0.3mg/ml、1mg/ml的比较化合物溶液。

(结果)

(1)双肾摘出大鼠的血清iPTH浓度

施予前(0小时)的全部个体的血清iPTH浓度的平均值±标准误差为231±16pg/mL。通过施予0.3、3及30mg/kg的化合物A1，血清iPTH浓度降低，施予24小时后的平均值分别为140、138及118mg/dL，施予48小时后分别为338、280及245mg/dL。需要说明的是，双肾摘出大鼠中的单次静脉内施予30mg/kg化合物A1时的施予48小时后的血浆中化合物A1浓度推定为18.8μg/mL，维持了充分高于血清iPTH浓度降低作用的50％有效浓度EC₅₀值75ng/mL的浓度。

另一方面，通过施予0.3、1、3及10mg/kg的比较化合物也使血清iPTH浓度降低，施予24小时后的血清iPTH浓度的平均值分别为122、52、22及104mg/dL，施予48小时后分别为510、280、41及230(n＝1)mg/dL。需要说明的是，双肾摘出大鼠中的单次静脉内施予3mg/kg比较化合物时的施予48小时后的血浆中比较化合物浓度推定为0.13μg/mL，维持了充分高于血清iPTH浓度降低作用的50％有效浓度EC₅₀值40ng/mL的浓度。针对施予48小时后的血清iPTH浓度与施予用量的响应关系，以逻辑斯蒂曲线进行了曲线拟合，结果，基于化合物A1及比较化合物施予的血清iPTH浓度的下限值分别被模拟为203.0pg/mL及48.18pg/mL(图1)。

(2)双肾摘出大鼠的血清Ca浓度

施予前(0小时)的全部个体的血清Ca浓度的平均值±标准误差为11.25±0.28mg/dL。

通过施予0.3、3及30mg/kg的化合物A1，血清Ca浓度降低，施予24小时后的平均值分别为9.07、7.97及7.99mg/dL，在施予48小时后分别为10.24、8.55及8.14mg/dL。

另外，通过施予0.3、1、3及10mg/kg的比较化合物，血清Ca浓度也降低，施予24小时后的血清Ca浓度的平均值分别为8.33、6.42、6.82及6.95mg/dL，施予48小时后分别为10.44、7.33、5.85及6.65(n＝1)mg/dL。

针对施予48小时后的血清Ca浓度与施予用量的响应关系，以逻辑斯蒂曲线进行了曲线拟合，结果，基于化合物A1及比较化合物施予的血清Ca浓度的下限值分别被模拟为8.072mg/dL及5.880mg/dL(图2)。

(3)单次施予化合物A1及比较化合物后的双肾摘出大鼠存活数量

各组的施予前的只数为5只。在施予48小时后，介质组及化合物A1施予组中，全部5只存活，与此相对，比较化合物施予组中，3mg/kg组的存活数量为4只，10mg/kg组的存活数量为1只(图3)。

化合物A1为用于静脉内施予的CaSR活化剂。根据非临床成绩显示主要的排泄路径为肾排泄，向正常大鼠静脉内施予的情况下，迅速地从血浆中消失。肾功能衰竭模型大鼠中，施予48小时的血清iPTH及Ca浓度显示出充分的降低作用，但相对于用量的增加而言，上述浓度降低作用是缓慢的。

另一方面，已经上市的具有相同作用机制的维拉卡肽用量依赖性地使血清iPTH及Ca浓度降低，但死亡大鼠数量用量依赖性地增加。

由该结果表明，较之维拉卡肽而言，化合物A1具有不会使血清iPTH及Ca浓度下降至生命维持出现影响的水平的有利效果，可用于控制肾损伤患者的血清iPTH及Ca浓度。

实施例3化合物A1的针对狗的催吐性的研究

使用了雄性比格犬(Nosan Beagle，月龄：14～87个月，体重：10.2kg～15.8kg)实施交叉试验。将实施例2中使用的0.3、1、10mg/kg的化合物A1溶液通过推注(bolus)施予(0.5mL/kg，1mL/sec)而施予至各用量为3～6例的狗，对刚刚施予后有无呕吐进行确认。施予在每1周实施1或2次，施予间隔设为2天以上。施予在饲喂前实施。

观察施予前、刚刚施予后、施予后15及30分钟的症状。

(结果)

结果示于表1。

[表1]

表1呕吐状况

在狗中，进行无呕吐例的1mg/kg施予时，C₀＝18.8μM。根据后述的实施例5将人有效施予用量假设为0.1mg/人后，根据全部剂量同时拟合的分析结果，C₀＝0.0436μM。

由以上的结果可知，化合物A1的呕吐作用的对人药效边际(margin)为430倍以上。

已知西那卡塞高频率地出现恶心、呕吐等消化器官症状，这成为阻碍持续性施予的主要因素。与此相对，本化合物A1在狗中出现呕吐的用量与人的施予用量有较大差异，因此，可以说是在人中较少出现呕吐等副作用、安全、且适合长期施予的医药组合物。

实施例4使用了大鼠的腹腔内肥大细胞的组胺游离试验

使用SD系雄性大鼠(10周龄)，按照Kimura等的方法(Kimura T.，Eur JPharmacol.2000Nov 3；407(3)：327-32.)分离大鼠腹腔肥大细胞，向这些肥大细胞施予化合物A1，由此，按照Liu J等的方法(Liu J J Chromatogr B Analyt Technol Biomed LifeSci.2014Nov 15；971：35-42)测定游离组胺的量，对化合物A1、比较化合物及阳性对照化合物48/80针对组胺游离的作用进行比较。即，从SD系大鼠中得到腹腔细胞悬浮液。向细胞浓度为0.4×10⁵个细胞/ml的腹腔细胞悬浮液中添加受试物质，于37℃孵育30分钟后，测定细胞上清液中的组胺浓度。需要说明的是，使用维拉卡肽作为比较化合物，化合物A1及比较化合物使用与实施例2同样地配制为0.1μM～1000μM各5组的溶液，化合物48/80(Sigma公司制)以0.1mg/ml、10.0mg/ml的浓度使用。

抑制率利用下式算出。

抑制率(％)＝(各组的组胺浓度(μM)-阴性对照组的组胺浓度(μM))×100/(总组胺量测定组的组胺浓度(μM)-阴性对照组的组胺浓度(μM))

(结果)

如图4所示，显示化合物A1几乎不会引发游离组胺。另一方面，对于比较化合物而言，游离组胺量用量依赖性地增加。

已知维拉卡肽有呈现过敏性反应的危险性，施予中需要充分注意。与此相对，确认到对于本化合物A1而言，由于被认为是过敏性反应的主要原因的组胺游离作用低，因此是呈现过敏性反应的可能性低、副作用被降低的医药组合物。

实施例5临床第1阶段试验及临床有效量的设定

(1)临床第I阶段试验(P1)

向健康的日本成年男性32例在绝食条件下单次静脉内施予0.01mg、0.1mg、1.0mg及2.5mg的受试药物(化合物A1)，针对药物动力学、药效学及安全性，以安慰剂作为对照基于双盲比较试验进行了研究。需要说明的是，对于试验药物而言，利用如下所述地配制的化合物A1的小瓶制剂，根据施予用量而将所需用量用注射用灭菌水稀释，填充至注射筒中进行施予。

(化合物A1的小瓶制剂)

将换算为脱水物的化合物A1 100mg、作为添加剂的氯化钠、磷酸氢二钠十二水合物及磷酸二氢钠二水合物溶解于注射用灭菌水10ml中并进行封装的小瓶制剂

(安慰剂)

封装不含化合物A1的注射用灭菌水10ml的小瓶制剂

(结果)

在以健康成年男子作为对象的第I阶段试验中，以安慰剂作为对照，单次静脉内施予0.01mg、0.1mg、1.0mg及2.5mg的化合物A1，结果，在血浆中大体以原型药的形式存在，并迅速消失。另外，相对于施予用量而大体以原型药的状态排泄至尿中，由此表明原型药的主要消失路径为肾排泄。在药效学评价中，自0.01mg施予组起确认到血清iPTH浓度较之施予前而言降低，血清iPTH浓度由于施予用量的上升而降低的时间是持续的。关于安全性，虽然在1.0mg以上的施予组中观察到呕吐等不严重·轻度的副作用，但未观察到其他成为问题的情况。

(2)临床有效量的确定

为了根据P1的结果预测临床有效施予用量而实施了PK/PD分析。施予用量为2.5mg的结果由于被推定为过量施予而被从分析中排除，使用了施予用量为0.01mg、0.1mg及1mg时的PK(血浆中浓度平均值)及PD(将iPTH的平均值基于安慰剂组、及0小时值归一化而得到的值)数据。PK/PD分析使用了组入了反跳的间接响应模型。

根据P1中的3个施予用量(0.01mg、0.1mg及1mg)的PK的结果，实施基于三房室模型的3个施予用量的同时分析，算出PK参数。(图5及表2)。

[表2]

表2基于使用了三房室模型的P1血浆中浓度推移的3个施予用量同时拟合而得到的PK参数

	PK参数(±标准误差)
		Vd(mL/kg)	90.9±11.4
Ke(hr-1)	1.28±0.15
		K12(hr-1)	0.658±0.136
K21(hr-1)	0.819±0.049
		K13(hr-1)	4.42±1.80
K31(hr-1)	6.89±1.33

将算出的PK参数作为输入函数，实施基于组入了反跳的间接响应模型(图6)的PK/PD分析，算出健康成人的EC₅₀值。(图7及表3)。

[表3]

表3基于使用了组入了反跳的间接响应模型的P1的PK/PD分析而得到的PD参数

由算出的健康成人的EC₅₀值、以及正常大鼠及腺嘌呤模型大鼠(病况模型大鼠)的同样的分析结果，推定肾功能衰竭患者的EC₅₀值。首先，在大鼠中同样地算出EC₅₀值，结果，正常大鼠中为＜22.9ng/mL，腺嘌呤模型大鼠中为74.8ng/mL。可以认为，大鼠中的正常、病况下的EC₅₀值的差异导致了在正常与病况下有较大差异的PK推移，因此，推测在人中也能够得到同样的趋势。因此，作为健康及肾功能衰竭患者之间的EC₅₀值的比例因子(scalingfactor)，设定为“＞3.3”。将该比例因子应用于人，从而将肾功能衰竭患者的EC₅₀值推定为＞1.4ng/mL。

使用PK拟合的结果、及利用PK-sim(注册商标)算出的本药物的肾消失的贡献率(3.2％)，实施肾功能衰竭患者的PK预测模拟。使用本PK预测模拟、和之前推定的肾功能衰竭患者的EC₅₀值＞1.4ng/mL，预测肾功能衰竭患者中本药物的血浆中浓度能维持72小时的EC₅₀值的施予用量，作为推定临床有效施予用量。结果，在施予0.06mg/人时，估算为72小时、大于1.4ng/mL(图8)。考虑到推定EC₅₀值大于1.4ng/mL，预测临床有效施予用量＝0.1mg/人。

实施例6临床第I/II阶段试验

以维持性血液透析下的SHPT患者作为对象，针对单次或重复静脉内施予化合物A1时的药物动力学、药效学及安全性，实施以安慰剂作为对照的双盲比较试验，进行了研究。

单次施予：施予用量基于实施例5中算出的临床有效施予用量而设为0.025mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.4mg、0.6mg、0.8mg这7个等级(step)。试验药物在试验药物施予日的透析结束后2小时以上且4小时以内尽可能缓慢地在60秒以内施予至静脉内。需要说明的是，对于试验药物而言，利用如下所述地配制的化合物A1的小瓶制剂，根据施予用量而将所需用量用注射用灭菌水稀释，填充至注射筒中进行施予。

重复施予：施予用量基于实施例5中算出的临床有效施予用量而设为0.05mg、0.1mg、0.2mg这3个等级。试验药物自试验药物施予开始日起于22天内每周3次(合计施予9次)地在透析即将结束前注入(静脉注射)至透析回路静脉侧。需要说明的是，对于试验药物而言，利用如下所述地配制的化合物A1的小瓶制剂，根据施予用量而将所需用量用注射用灭菌水稀释，填充至注射筒中进行施予。

按照规定的评价时程，对各种评价项目进行评价。

(化合物A1的小瓶制剂)

将换算为脱水物的化合物A1 1mg、作为添加剂的氯化钠、磷酸氢二钠十二水合物及磷酸二氢钠二水合物溶解于注射用灭菌水10ml中并进行封装的小瓶制剂

(安慰剂)

封装不含化合物A1的注射用灭菌水10ml的小瓶制剂

(结果)

(1)单次施予44例(化合物A1施予组：29例，安慰剂施予组：15例)

药物动力学评价：血浆中化合物A1的Cmax及AUC伴随施予用量的增加而增加。t1/2为65.0～122小时。在施予66小时后，实施血液透析，结果，刚刚透析后的血浆中化合物A1浓度较之即将透析前的值而言降低了75～81％。

血清iPTH浓度：通过单次施予，血清iPTH浓度在化合物A1施予组中较之刚刚施予后而言降低，该效果维持至施予66小时后(即将透析前)。需要说明的是，该血清iPTH浓度变化率在施予66小时后如下：0.025mg施予组中降低27％，0.05mg施予组中降低48％，0.1mg施予组中降低44％，0.2mg施予组中降低57％，0.4mg施予组中降低78％，0.6mg施予组中降低69％，0.8mg施予组中降低66％。

安全性：在单次施予中，于0.4mg以上的施予组的用量观察到被判断为存在因果关系的呕吐，在0.6mg施予组中观察到恶心，但均是不严重、轻度的情况，未观察到其他在临床上成为问题的现象。

(2)重复施予39例(化合物A1施予组：28例，安慰剂施予组：11例)

药物动力学评价：在重复施予中，在血浆中主要以原型药的形式存在。另外，最大透析间隔后的透析前化合物A1谷浓度大致是恒定的，由此表明透析前的血浆中化合物A1谷浓度不会由于重复施予而上升。即，可知本发明的医药组合物通过透析而被快速除去，不具有蓄积性。

血清iPTH浓度：通过重复施予，血清iPTH浓度在化合物A1施予组中于试验期间降低，维持了该效果。需要说明的是，该血清iPTH浓度变化率于试验第22天(第9次施予化合物A1的3天后)在0.05mg施予组中降低了8％，在0.1mg施予组中降低了25％，在0.2mg施予组中降低了36％。

安全性：在重复施予中，在0.2mg施予组、0.05mg施予组中观察到校正Ca减少，但在任一病例中均为轻度，未导致安全性上重大的问题。在0.1mg施予组的病例中，未观察到校正Ca减少。

由上述结果表明，本发明的医药组合物在针对日本人于成人每天为0.025mg～0.8mg的范围内使用的情况下，副作用少，可用作继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗剂。

产业上的可利用性

本发明的医药组合物可用作维持性透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗剂等。

Claims

1.维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗用医药组合物，其含有3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物，所述医药组合物是以成人每天为0.025mg～0.8mg的用量在透析结束时静脉内施予的。

2.维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗用医药组合物，其含有3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物，所述医药组合物是以成人每天为0.025mg～0.8mg的用量在透析结束时静脉内施予的，且副作用被降低。

3.维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗用医药组合物，其含有3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物，所述医药组合物是以成人每天为0.025mg～0.8mg的用量在透析结束时静脉内施予的，且不显示显著的蓄积性。

4.如权利要求1～3中任一项所述的医药组合物，所述医药组合物是以成人每天为0.025～0.4mg的用量静脉内施予的。

5.如权利要求1～3中任一项所述的医药组合物，所述医药组合物是以成人每天为0.05～0.2mg的用量在透析结束时静脉内施予的。

6.如权利要求1～5中任一项所述的医药组合物，其中，所述透析结束时为每周3～5次的透析时程中的各透析结束时。

7.如权利要求1～6中任一项所述的医药组合物，其中，3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸或者其制药学上允许的盐或它们的溶剂合物为3-{[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基氨基}-5-氯-4-甲基苯磺酸钠或其溶剂合物。