JP2019112396A - 維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物 - Google Patents
維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019112396A JP2019112396A JP2018236868A JP2018236868A JP2019112396A JP 2019112396 A JP2019112396 A JP 2019112396A JP 2018236868 A JP2018236868 A JP 2018236868A JP 2018236868 A JP2018236868 A JP 2018236868A JP 2019112396 A JP2019112396 A JP 2019112396A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dialysis
- administration
- dose
- compound
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 title claims abstract description 95
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 30
- LHEYGVSDVBEYQF-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-[(3-chloro-2-methyl-5-sulfophenyl)carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=C(S(O)(=O)=O)C=C1NC(=O)NC[C@H](N)C(O)=O LHEYGVSDVBEYQF-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 66
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 61
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 43
- KUQQRUUFBPFDOW-QRPNPIFTSA-M sodium 3-[[(2S)-2-amino-2-carboxyethyl]carbamoylamino]-5-chloro-4-methylbenzenesulfonate Chemical compound N[C@@H](CNC(=O)NC=1C=C(C=C(C=1C)Cl)S(=O)(=O)[O-])C(=O)O.[Na+] KUQQRUUFBPFDOW-QRPNPIFTSA-M 0.000 description 40
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 28
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 28
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 28
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 28
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 28
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 25
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- -1 N-acetyl-S-[(2R) -2-amino-2-carboxyethylsulfanyl] -D-cysteinyl-D-alanyl-D-arginyl-D-arginyl-D-arginyl Chemical group 0.000 description 11
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 10
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003315 cinacalcet Drugs 0.000 description 9
- VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N cinacalcet Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- QANQWUQOEJZMLL-PKLMIRHRSA-N cinacalcet hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QANQWUQOEJZMLL-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 7
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 7
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 7
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 7
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 6
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 6
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 6
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100035650 Extracellular calcium-sensing receptor Human genes 0.000 description 5
- 101710159793 Extracellular calcium-sensing receptor Proteins 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229920002055 compound 48/80 Polymers 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 3
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 3
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- KRJLRVZLNABMAT-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CN)C(O)=O KRJLRVZLNABMAT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZCIELUIYPQYGA-FJXQXJEOSA-M CC(C(Cl)=C1)=CC(NC(NC[C@@H](C(O)=O)N)=O)=C1S([O-])(=O)=O.[Na+] Chemical compound CC(C(Cl)=C1)=CC(NC(NC[C@@H](C(O)=O)N)=O)=C1S([O-])(=O)=O.[Na+] XZCIELUIYPQYGA-FJXQXJEOSA-M 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000478 cinacalcet hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000027361 mineral metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 2
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 2
- 208000025061 parathyroid hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSZMPMBOFWXUKF-VIFPVBQESA-N 3-[[(2s)-2-amino-3-methoxy-3-oxopropyl]carbamoylamino]-5-chloro-4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)NC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC(Cl)=C1C YSZMPMBOFWXUKF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- VDZKNRGJPXXKDM-JZGIKJSDSA-L CC(C(Cl)=CC(S([O-])(=O)=O)=C1)=C1NC(NC[C@@H](C([O-])=O)N)=O.[Na+].[Na+] Chemical compound CC(C(Cl)=CC(S([O-])(=O)=O)=C1)=C1NC(NC[C@@H](C([O-])=O)N)=O.[Na+].[Na+] VDZKNRGJPXXKDM-JZGIKJSDSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 230000002092 calcimimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N chloromethanone Chemical compound Cl[C]=O DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000019564 dysgeusia Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012905 input function Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VBYZSBGMSZOOAP-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen hydrate Chemical compound O.[H][H] VBYZSBGMSZOOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
慢性腎臓病では、病態進展に伴う腎機能の低下により、尿中P排泄の低下およびビタミンD活性化障害による活性型ビタミンDが低下することで高P血症および低Ca血症を呈し、PTHの分泌が亢進する。副甲状腺への持続的なPTH分泌刺激が副甲状腺細胞増殖を亢進し、副甲状腺の過形成によって過剰にPTHが分泌された状態となり、二次性副甲状腺機能亢進症(SHPT)の病態が発症・進展する。SHPTは特に透析患者で頻発し、過剰なPTHにより高回転骨病変(線維性骨炎)が惹起され、それに伴い血中のCaおよびPが上昇し、生活の質の低下のみならず心血管系の石灰化にも影響を及ぼすことで生命予後の悪化につながることが問題となっている(非特許文献1:永野 伸郎、川田 剛央、和田 倫斉.Ca受容体作動薬(calcimimetics)の薬理・臨床試験成績;維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症治療薬(シナカルセト塩酸塩、レグパラ(登録商標)錠)、日薬理誌 2008; 132 : 301〜308)。
血中のPTHを減少させる従来の内科的治療としては、活性型ビタミンD製剤が使用されてきたが、腸管からの吸収の亢進による血中CaおよびP濃度上昇が問題となり、投与が制限されることで治療効果は十分ではないと考えられていた。
しかしながら、シナカルセトの服用によって悪心や嘔吐等の消化器症状が高頻度に発現することが知られており、服薬を中止する患者や増量ができない患者が存在するという問題点がある(非特許文献3:レグパラ(登録商標)錠 医薬品インタビューフォーム(p1-2:1.開発の経緯)、協和発酵キリン株式会社 (2015年4月改訂、非特許文献4:Gincherman Yら、Assessment of adherence to cinacalcet by prescription refill rates in hemodialysis patients. Hemodial Int. 2010;14(1):68-72)。シナカルセトによる消化器症状発現機序の詳細は不明であるが、消化管のCaSRを活性化することによる胃酸分泌の亢進や消化管の蠕動運動低下が一因となる可能性が示唆されている(非特許文献5:伊達敏行:Cinacalcetの副作用とその対策.秋葉隆、秋澤忠男編.透析療法ネクストIX.医学図書出版株式会社、東京、2009.p.123-32)。
なお、WO2011/108690(特許文献1)および特開2013−63971(特許文献2)には、(2S)−2−アミノ−3−{[(3−クロロ−2−メチル−5−スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸がCaSR活性化作用を有すること、特許文献2には腎摘出ラットに対し経口投与によるPTH低下作用を有することが示されている。
3−{[(2S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を成人1日あたり0.01mg、0.025mgおよび0.05mgから選択される用量以上、かつ2.5mg、0.8mg、0.4mg、0.3mgおよび0.2mgから選択される用量以下、好ましくは0.025mg〜0.8mg、より好ましくは0.025〜0.4mg、更に好ましくは0.05〜0.2mgの用量で透析終了時に静脈内投与する維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物、あるいは治療方法。
3−{[(2S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を成人1日あたり0.01mg、0.025mgおよび0.05mgから選択される用量以上、かつ2.5mg、0.8mg、0.4mg、0.3mgおよび0.2mgから選択される用量以下、好ましくは0.025mg〜0.8mg、より好ましくは0.025〜0.4mg、更に好ましくは0.05〜0.2mgの用量で透析終了時に静脈内投与し、副作用が低減された維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物、あるいは治療方法。
3−{[(2S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を成人1日あたり0.01mg、0.025mgおよび0.05mgから選択される用量以上、かつ2.5mg、0.8mg、0.4mg、0.3mgおよび0.2mgから選択される用量以下、好ましくは0.025mg〜0.8mg、より好ましくは0.025〜0.4mg、更に好ましくは0.05〜0.2mgの用量で透析終了時に静脈内投与し、有意な蓄積性を示さない維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物、あるいは治療方法。
3−{[(2S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を成人1日あたり0.01mg、0.025mgおよび0.05mgから選択される用量以上、かつ2.5mg、0.8mg、0.4mg、0.3mgおよび0.2mgから選択される用量以下、好ましくは0.025mg〜0.8mg、より好ましくは0.025〜0.4mg、更に好ましくは0.05〜0.2mgの用量で透析終了時に静脈内投与し、長期投与に用いられる維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物、あるいは治療方法。
前記透析終了時が、週3〜5回の透析スケジュールにおける各透析の終了時である、上記態様のいずれかに記載の医薬組成物または治療方法。
3−{[(2S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物が、3−{[(2S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウムまたはそれらの溶媒和物である、上記態様のいずれかに記載の医薬組成物、あるいは治療方法。
3−{[(2S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物が、3−{[(2S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウムである、上記態様のいずれかに記載の医薬組成物、あるいは治療方法。
[1]
成人1日あたり0.025mg〜0.8mgの用量で透析終了時に静脈内投与される、3−{[(2S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含む維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物。
[2]
成人1日あたり0.025mg〜0.8mgの用量で透析終了時に静脈内投与される、3−{[(2S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含む副作用が低減された維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物。
[3]
成人1日あたり0.025mg〜0.8mgの用量で透析終了時に静脈内投与され、有意な蓄積性を示さない、3−{[(2S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含む維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物。
[4]
成人1日あたり0.025〜0.4mgの用量で静脈内投与される、[1]〜[3]のいずれかに記載の医薬組成物。
[5]
成人1日あたり0.05〜0.2mgの用量で透析終了時に静脈内投与さる、[1]〜[3]のいずれかに記載の医薬組成物。
[6]
前記透析終了時が、週3〜5回の透析スケジュールにおける各透析の終了時である、[1]〜[5]のいずれかに記載の医薬組成物。
[7]
3−{[(2S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物が、3−{[(2S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウムまたはそれらの溶媒和物である、[1]〜[6]のいずれかに記載の医薬組成物。
さらにまた、本発明の別の態様として、化合物Aまたはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含み、成人1日あたり0.01mg、0.025mgおよび0.05mgから選択される用量以上、かつ2.5mg、0.8mg、0.4mg、0.3mgおよび0.2mgから選択される用量以下、好ましくは0.025mg〜0.8mg、より好ましくは0.025〜0.4mg、更に好ましくは0.05〜0.2mgの用量で透析終了時に静脈内投与され、血清中のPTH濃度およびCa濃度を正常レベルに調整する維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物、あるいは治療方法も含まれる。
上記キットは、さらに、化合物Aまたはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を封入する容器(例えば、バイアル、アンプル)、および/または当該容器を梱包する箱(パッケージ)を含んでもよい。
上記キットにおいて、化合物Aまたはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物は、化合物Aまたはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物および製薬学的に許容される担体(例えば、塩化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムもしくは水和物、リン酸二水素ナトリウムもしくは水和物)を含む医薬組成物であってもよい。
「二次性副甲状腺機能亢進症」とは、腎機能の障害により生じる骨ミネラル代謝の異常により引き起こされる副甲状腺を刺激する要因が持続することによって発症する副甲状腺機能亢進症を意味し、本発明の医薬組成物の投与前の血清中のPTH濃度が一定範囲を超えた状態をいう。PTH濃度は、種々の測定法によって測定することができ、全長PTHのみを測定して得られるインタクトPTH(iPTH)、生物活性のある全長PTHのみを測定して得られるホールPTH等がある。各測定値について規定される透析患者の基準値に基づき、PTHの測定値が一定範囲を超えた場合を二次性副甲状腺機能亢進症とする。一般的にiPTHの値により診断され、具体的には、iPTHが300pg/mlを超える状態であり、場合によっては、iPTHが240pg/mlを超える状態も含まれる。
なお、補正血清Ca濃度は、低アルブミン血症(アルブミンが4g/dl以下)の場合、次のような補正を行うことにより得られる値である。
補正血清Ca値(mg/dl)=実測血清Ca値(mg/dl)+4−血清アルブミン値(g/dl)
二次性副甲状腺機能亢進症の「治療」とは、二次性副甲状腺機能亢進症を発症している患者に対し、本発明の医薬組成物を投与することにより、血清中のPTH濃度を本発明の医薬組成物の投与前の濃度よりも低下させること、好ましくは透析患者の基準値まで低下させることを意味する。さらに好ましくは、血清中のPTH濃度を透析患者の基準値の下限値を超えて低下させず、かつ当該基準値の上限値を超えないように低下させることを意味する。さらには、血清中のPTH濃度を透析患者の基準値まで低下させるとともに、二次性副甲状腺機能亢進症に関連する症状である副甲状腺過形成、ミネラル代謝障害(特にCaとP)の進行を抑制、好ましくは本発明の医薬組成物の投与前よりも改善すること、あるいはミネラル代謝障害に関係するパラメータを透析患者の基準値内にすることを含んでいても良い。
本発明の医薬組成物は透析を行う際(透析時)に投与されるため、本発明の医薬組成物は、一般的な透析スケジュールが、週3回の場合、週3回の各透析時に本発明の医薬組成物を投与することを意味する。この場合、一週間の始まりを1日目とした場合、例えば1日目、3日目、5日目に透析を行い透析時に本発明の医薬組成物を投与し、次週から同じスケジュールで繰り返す。透析スケジュールが、週4回である場合、あるいは患者の状態等により一時的に週4回以上の透析を行う場合は、当該週4回以上の透析と同じスケジュールで、本発明の医薬組成物を投与する。好ましくは、週3〜5回の透析スケジュールにおける各透析の透析終了時に本発明の医薬組成物を投与する。
「透析終了時」とは、透析終了の直前を意味し、具体的には透析終了直前の返血時を意味する。
「静脈内投与」とは、薬剤を静脈内に直接投与することを意味するが、透析患者においては、透析回路静脈側から投与することが好ましい。
さらに好ましくは、透析終了時の返血時に透析回路静脈側に注入するのが好ましい。
「副作用が低減された」とは、同じ適応症を有する既存の薬剤で生じる副作用の発生率が、本発明の所定の用法・用量で投与される場合に、既存の薬剤に比べて低いことを意味する。具体的には、当該副作用の発生率が、本発明の医薬組成物の投与患者の20%以下、15%以下、10%以下、5%以下、好ましくは1%以下であることを意味する。
「有意な蓄積性を示さない」とは、本発明の医薬組成物を規定する用法・用量で継続的(1ヶ月以上)に投与しても、化合物Aの血中濃度が投与期間に比例して有意に増加しないことを意味する。
「長期投与に用いられる」とは、同じ適応症を有する既存の薬剤(シナカルセト、エテルカルセチド)と比較して、投与中止例が少なく、長期間の投与に適する医薬組成物であることを意味する。具体的には、1年以上の継続投与を意味する。
「正常レベルに調整する」とは、血清中のPTH濃度、あるいはCa濃度を、医師により臨床的に問題ないと診断されるレベル、好ましくは各検査値で規定される透析患者の基準値の範囲内にすることを意味する。より好ましくは、規定される用法・用量の範囲内で投与され、投与期間中に、休薬を行わずに上記レベルに調整することを意味する。
一般的には、血清iPTH濃度が60pg/ml以上300pg/ml以下の範囲内であり、好ましくは、150pg/ml以上300pg/ml以下、あるいは60pg/ml以上240pg/ml以下の範囲内である。
透析患者の血清Ca濃度(低アルブミン血症の場合は補正血清Ca濃度)の基準値は、一般的には8.4mg/dl以上かつ10.0mg/dl以下の範囲内である。
なお、一時的に上記基準値の範囲を逸脱することがあっても、投与を中断するなどの処置を行う必要がないと判断される場合も、正常レベルに含まれる。
本発明において用いられる化合物Aは、塩の形態をも包含する。本発明の有効成分である化合物Aが塩の形態を成し得る場合、その塩は製薬学的に許容される塩もしくは可食性の塩であればよく、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛等の金属との塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。これらの塩は、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。
好ましくは、化合物Aのナトリウム塩である。
好ましくは、化合物Aのナトリウム塩の水和物である。
また、化合物Aが、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、常法に従って化合物Aのフリー体に変換することができる。
このような製剤としては例えば、溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤の形態、凍結乾燥剤等の形態が挙げられる。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。
本発明の医薬組成物は、患者の症状に応じてカルシウム剤やビタミンD製剤を併用してもよい。併用されるカルシウム剤やビタミンD製剤の用法・用量は、血中Ca濃度の程度に応じて、適宜定められる。
3−{[(2S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウム(化合物A1)の合成
(工程1)
3−({[(2S)−2−アミノ−3−メトキシ−3−オキソプロピル]カルバモイル}アミノ)−5−クロロ−4−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
3−アミノ−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸(ACTS) 5g(22.56mmol)に対し、アセトニトリル 37.5mL(7.5L/kg vs ACTS)、ピリジン 3.81mL(47.38mmol、2.1eq.)を加えて25℃で撹拌した。ClCO2Ph 2.99mL(23.68mmol、1.05eq.)を滴下し、30分撹拌後にHPLCでカルバメート反応終了を確認した。3−アミノ−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニン メチルエステル塩酸塩 5.92g(23.23mmol、1.03eq.)を加えてトリエチルアミン 9.75mL(69.93mmol、3.1eq.)を滴下し、25℃で3時間撹拌した。3−アミノ−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニン メチルエステル塩酸塩 0.4g(1.58mmol、0.07eq.)、トリエチルアミン 0.22mL(1.58mmol、0.07eq.)を追加し、HPLCでウレア化反応終了を確認した。メタンスルホン酸 7.32mL(112.8mmol、5.0eq.)を加えて50℃に昇温し、4時間撹拌した。HPLCで脱保護終了を確認した後、25℃に冷却してアセトニトリル 37.5mL(7.5L/kg)、水7.5mL(1.5L/kg)を加えて固体を析出させた。5℃に冷却して16時間熟成させた。析出した固体を減圧ろ過し、水/アセトニトリル(1/2) 20mL(4.0L/kg)で洗浄した後、40℃で5時間減圧乾燥して目的物7.72gを白色固体として得た(net 7.20g、87.3%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (bs, 3H), 8.16 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.90 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.28 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.78 (t, 1H, J=5.6Hz), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.21 (s, 3H)
HRMS (FAB-):calcd for m/z 364.0369(M-H), found m/z 364.0395(M-H)
(工程2)
(2)3−{[(2S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウムの合成
工程1で得られた化合物 10.64g(net 10.0g、27.34mmol)に対し、水18mL(1.8L/kg vs 工程1の化合物)を添加して8℃で撹拌した。48%水酸化ナトリウム水溶液3.42mL(57.41mmol、2.1eq.)を滴下し、水1.0mL(1.0L/kg)で洗いこみを行った後、8℃で15分間撹拌した。HPLCで加水分解終了を確認した後、25℃に昇温して48% HBr aq.約3.55mLを加えてpHを5.8に調整した。イソプロピルアルコール 65mL(6.5L/kg)を滴下して目的物の析出を確認後、1時間熟成させた。イソプロピルアルコール 81mL(8.1L/kg)を滴下して8℃で一晩熟成させた。析出した固体を減圧ろ過し、イソプロピルアルコール 20mL(2.0L/kg)で洗浄した後、40℃で4時間減圧乾燥して目的物を白色固体として10.7g得た(net 9.46g、92.6%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ8.76 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.00-7.50 (bs, 2H), 7.24 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.20(t, 1H, J=5.6Hz), 3.58-3.54(m, 1H), 3.47-3.43(m, 1H), 3.42-3.37(m, 1H), 2.23(s, 3H)
7週齢のラット(Crl:CD(SD)、雄性)51匹を6日間の検疫・順化後、手術4日前から100%スクロース食を自由摂餌させた。手術当日、イソフルラン麻酔下で、背部から左右腎臓部位の皮膚を切開し、腎の被膜をとって腎動静脈及び尿管を縫合糸で結紮した後、左右の腎臓を切除した。ペニシリン溶解液を添加して縫合し、生理食塩液5mLを腹腔内投与した後、飼育ケージに戻した。
両腎摘手術翌日の被験物質投与日に無麻酔下で尾静脈からキャピラリーを用いて約100μLを採血し、微量高速冷却遠心機にて遠心(10000rpm、5min、4℃)して血清を分離した後、血清Ca濃度をドライケム分析装置(型番:富士ドライケム
7000、メーカー:富士フィルムメディカル(株))で測定し、血清Ca濃度が8.0mg/dL以上14.0mg/dL未満の個体を選別した。
両腎摘手術の翌日に、選別された動物について当日の体重をもとに投与用量を算出し、1群に媒体(生理食塩液)を、2群、3群及び4群にそれぞれ0.3、3及び30mg/mLの化合物A1溶液を、5群、6群、7群および8群(1群は5匹)にそれぞれ0.3、1、3および10mg/mLの比較化合物を各1mL/kgの容量で尾静脈内に単回投与した。投与前(0時間とした)、投与24および48時間後に、無麻酔下で尾静脈からキャピラリーで血清用血液約300μLを採血した。血清用血液は室温で静置し、採血後30分以上2時間以内に微量高速冷却遠心機にて遠心(10000rpm、5min、4℃)して血清を採取した。
その後、血清はCOBAS分析装置(型番:COBASINTEGRA 400plus、メーカー:ロシュ・ダイアグノスティックス(株))でCaを分析し、残りの血清をiPTH測定日まで超低温冷凍庫(設定温度−80±15℃)に保存した。iPTH測定日に血清を室温にて融解して測定を行った。
(化合物A1溶液)
338mgの化合物A1を生理食塩水10mlに溶解した30mg/mlの化合物A1溶液を用い、生理食塩水により希釈して0.3mg/ml、1mg/mlの化合物A1溶液を調製した。
(比較化合物溶液)
149mgのエテルカルセチド(Ac−c(C)arrrar−NH2)TFA塩(WO 2011014707)を生理食塩水7mlおよび0.5N NaOH水溶液でpH6〜8に調製し、さらに生理食塩水を加え10mlとし、10mg/mlの比較化合物溶液を調製し、生理食塩水により希釈して0.3mg/ml、1mg/mlの比較化合物溶液を調製した。
(1)両腎摘ラットの血清iPTH濃度
投与前(0時間)の全個体の血清iPTH濃度の平均値±標準誤差は231±16pg/mLであった。化合物A1の0.3、3および30mg/kg投与により血清iPTH濃度は低下し、投与24時間後の平均値はそれぞれ140、138および118mg/dLであり、投与48時間後はそれぞれ338、280および245mg/dLであった。なお、両腎摘ラットにおける化合物A1の30mg/kg単回静脈内投与の投与48時間後の血漿中化合物A1濃度は18.8μg/mLと推定され、血清iPTH濃度低下作用の50%有効濃度EC50値75ng/mLより十分高い濃度を維持していた。
一方、比較化合物の0.3、1、3および10mg/kg投与によっても血清iPTH濃度は低下し、投与24時間後の血清iPTH濃度の平均値はそれぞれ122、52、22および104mg/dLであり、投与48時間後はそれぞれ510、280、41および230(n=1)mg/dLであった。なお、両腎摘ラットにおける比較化合物の3mg/kg単回静脈内投与の投与48時間後の血漿中比較化合物濃度は0.13μg/mLと推定され、血清iPTH濃度低下作用の50%有効濃度EC50値40ng/mLより十分高い濃度を維持していた。投与48時間後の血清iPTH濃度と投与用量の反応関係について、ロジスティック曲線でカーブフィッティングを行った結果、化合物A1および比較化合物投与による血清iPTH濃度の下限値はそれぞれ203.0pg/mLおよび48.18pg/mLとシミュレートされた(図1)。
投与前(0時間)の全個体の血清Ca濃度の平均値±標準誤差は11.25±0.28mg/dLであった。
化合物A1の0.3、3および30mg/kg投与により血清Ca濃度は低下し、投与24時間後の平均値はそれぞれ9.07、7.97および7.99mg/dLであり、投与48時間後ではそれぞれ10.24、8.55および8.14mg/dLであった。
また、比較化合物の0.3、1、3および10mg/kg投与によっても血清Ca濃度は低下し、投与24時間後の血清Ca濃度の平均値はそれぞれ8.33、6.42、6.82および6.95mg/dLであり、投与48時間後はそれぞれ10.44、7.33、5.85および6.65(n=1)mg/dLであった。
投与48時間後の血清Ca濃度と投与用量の反応関係について、ロジスティック曲線でカーブフィッティングを行った結果、化合物A1および比較化合物投与による血清Ca濃度の下限値はそれぞれ8.072mg/dLおよび5.880mg/dLとシミュレートされた(図2)。
各群の投与前の匹数は5匹であった。投与48時間後に、媒体群および化合物A1投与群では全匹数の5匹が生存していたのに対し、比較化合物投与群では3mg/kg群が4匹、10mg/kg群が1匹の生存数であった(図3)。
化合物A1は静脈内投与に用いられるCaSR活性化剤である。非臨床成績から主な排泄経路が腎排泄であることが示されており、正常ラットに静脈内投与した場合は速やかに血漿中から消失される。腎不全モデルラットにおいては、投与48時間の血清iPTHおよびCa濃度は十分な低下作用を示したが、用量増加に対するこれらの濃度低下作用は緩やかであった。
一方、既に上市されている同じ作用機序を有するエテルカルセチドは、用量依存的に血清iPTHおよびCa濃度を低下させたが、用量依存的に死亡ラット数が増加した。
この結果から、化合物A1は、エテルカルセチドと比較して血清iPTHおよびCa濃度を生命維持に影響がでる程度まで下げないという有利な効果を有し、腎障害患者の血清iPTHおよびCa濃度のコントロールに有用であることが示された。
雄性ビーグル犬(ノーサンビーグル、月齢:14〜87か月、体重:10.2kg〜15.8kg)を用いたクロスオーバー試験を行った。実施例2で用いた化合物A1の0.3、1、10mg/kg溶液をボーラス投与(0.5mL/kg、1mL/sec)で、各用量3〜6例のイヌに投与し、投与直後の嘔吐の有無について確認した。投与は1週間に1または2回行い、投与間隔は2日以上設けた。投与は給餌前に実施した。
投与前、投与直後、投与後15および30分の症状を観察した。
以上の結果から、化合物A1における嘔吐作用の対ヒト薬効マージンは430倍以上であることが分かった。
シナカルセトは悪心や嘔吐等の消化器症状が高頻度に発現することが知られており、継続的な投与の阻害要因となっている。これに対し、本化合物A1は、イヌで嘔吐を発現する用量がヒトの投与用量と大きく異なるため、ヒトにおいて嘔吐等の副作用発現が少なく、安全であり、長期的投与に適した医薬組成物であるといえる。
SD系雄性ラット(10週齢)を用い、Kimura らの方法(Kimura T., Eur J Pharmacol. 2000 Nov 3;407(3):327-32.)に準じてラット腹腔肥満細胞を単離し、これらの肥満細胞に化合物A1を投与することにより遊離ヒスタミンの量をLiu J らの方法(Liu J J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2014 Nov 15;971:35-42)に準じて測定し、ヒスタミン遊離に対する化合物A1、比較化合物および陽性対照であるCompound48/80による作用を比較した。すなわち、SD系ラットから腹腔細胞浮遊液を得た。細胞濃度0.4×105細胞/mlの腹腔細胞浮遊液に被験物質を添加し、37℃で30分間インキュベートした後、細胞上清中のヒスタミン濃度を測定した。なお、比較化合物としてエテルカルセチドを用い、化合物A1および比較化合物は実施例2と同様にして0.1μM〜1000μMの各5群に調製したものを、Compound48/80(シグマ社製)は0.1mg/ml、10.0mg/mlの濃度で用いた。
抑制率は下記の式により算出した。
抑制率(%)=(各群のヒスタミン濃度(μM)−陰性対照群のヒスタミン濃度(μM))×100/(総ヒスタミン量測定群のヒスタミン濃度(μM)−陰性対照群のヒスタミン濃度(μM))
図4に示すように、化合物A1は、遊離ヒスタミンをほとんど惹起しないことが示された。一方、比較化合物は用量依存的に遊離ヒスタミン量が増加した。
エテルカルセチドは過敏性反応を発現する危険性が知られており、投与には十分な注意が必要とされる。これに対し、本化合物A1は、過敏性反応の主な原因とされるヒスタミン遊離作用が低いため、過敏性反応を発現する可能性が低く、副作用が低減された医薬組成物であることが確認された。
(1)臨床第I相試験(P1)
日本人の健康成人男性32例に、絶食下で0.01mg、0.1mg、1.0mgおよび2.5mgの被験薬(化合物A1)を単回静脈内投与し、薬物動態、薬力学および安全性について、プラセボを対照として二重盲検比較試験で検討を行った。なお、治験薬は、下記で調整した化合物A1のバイアル製剤より、投与用量に応じて必要用量を注射用滅菌水で希釈し、注射筒に充填して投与した。
(化合物A1のバイアル製剤)
注射用滅菌水10ml中に脱水物に換算した化合物A1を100mg、添加剤として塩化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム十二水和物およびリン酸二水素ナトリウム二水和物を溶解し封入するバイアル製剤
(プラセボ)
化合物A1を含有しない注射用滅菌水10ml封入するバイアル製剤
健康成人男子を対象とした第I相試験において、プラセボを対照とし、0.01mg、0.1mg、1.0mgおよび2.5mgの化合物A1を単回静脈内投与した結果、血漿中にはほぼ未変化体として存在し、速やかに消失した。また、投与用量に対してほとんどが未変化体のまま尿中へ排泄されたことから、未変化体の主な消失経路が腎排泄であることが示された。薬力学的評価において、0.01mg投与群より投与前と比較して血清iPTH濃度の低下が確認され、投与用量の上昇によって血清iPTH濃度が低下した時間が持続した。安全性については、1.0mg投与群以上で嘔吐等非重篤・軽度の副作用が認められたが、その他に問題となる事象は認められなかった。
P1の結果から臨床有効投与用量を予測するためにPK/PD解析を実施した。投与用量2.5mgの結果は過剰投与であることが推定されたため解析から除外し、投与用量0.01mg、0.1mgおよび1mgにおけるPK(血漿中濃度平均値)およびPD(iPTHの平均値をプラセボ群、および0時間値でノーマライズした値)データを使用した。PK/PD解析にはリバウンドを組み入れた間接反応モデルを使用した。
P1における3投与用量(0.01mg、0.1mgおよび1mg)のPKの結果から、3−コンパートメントモデルによる3投与用量同時解析を実施しPKパラメータを算出した(図5および表2)。
維持血液透析下のSHPT患者を対象として、化合物A1の単回又は反復静脈内投与時の薬物動態、薬力学および安全性について、プラセボを対照とした二重盲検比較試験を実施して検討した。
単回投与:投与用量は実施例5で算出した臨床有効投与用量に基づき0.025mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.4mg、0.6mg、0.8mgの7Stepとした。治験薬は治験薬投与日の透析終了後2時間以上4時間以内にできるだけゆっくりと60秒以内で静脈内に投与した。なお、治験薬は、下記で調整した化合物A1のバイアル製剤より、投与用量に応じて必要用量を注射用滅菌水で希釈し、注射筒に充填して投与した。
反復投与:投与用量は実施例5で算出した臨床有効投与用量に基づき0.05mg、0.1mg、0.2mgの3Stepとした。治験薬は治験薬投与開始日より週3回22日間(計9回投与)、透析終了直前に透析回路静脈側に注入(静注)した。なお、治験薬は、下記で調整した化合物A1のバイアル製剤より、投与用量に応じて必要用量を注射用滅菌水で希釈し、注射筒に充填して投与した。
所定の評価スケジュールに従い、各種評価項目を評価した。
(化合物A1のバイアル製剤)
注射用滅菌水10ml中に脱水物に換算した化合物A1を1mg、添加剤として塩化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム十二水和物およびリン酸二水素ナトリウム二水和物を溶解し封入するバイアル製剤
(プラセボ)
化合物A1を含有しない注射用滅菌水10ml封入するバイアル製剤
(1)単回投与44例(化合物A1投与群:29例、プラセボ投与群:15例)
薬物動態評価:血漿中化合物A1のCmaxおよびAUCは投与用量の増加に伴い増加した。t1/2は65.0〜122時間であった。投与66時間後に血液透析を実施した結果、透析直後の血漿中化合物A1濃度は透析直前の値より75〜81%低下していた。
血清iPTH濃度:単回投与により血清iPTH濃度は、化合物A1投与群において投与直後より低下し、投与66時間後(透析直前)までその効果を維持した。なお、当該血清iPTH濃度変化率は投与66時間後において、0.025mg投与群で27%、0.05mg投与群で48%、0.1mg投与群で44%、0.2mg投与群で57%、0.4mg投与群で78%、0.6mg投与群で69%、0.8mg投与群で66%低下した。
安全性:単回投与において、因果関係ありと判断された嘔吐が0.4mg投与群 以上の用量で認められ、悪心が0.6mg投与群で認められたが、いずれも非重篤、軽度な事象であり、その他に臨床的に問題となる所見は認められなかった。
薬物動態評価:反復投与において、血漿中には主に未変化体として存在した。また、最大透析間隔後における透析前化合物A1トラフ濃度は概ね一定であったことから、反復投与によって透析前の血漿中化合物A1トラフ濃度は上昇しないことが示された。すなわち、本発明の医薬組成物は、透析により速やかに除去され蓄積性がないことがわかった。
血清iPTH濃度:反復投与により血清iPTH濃度は、化合物A1投与群において試験期間中低下し、その効果を維持した。なお、当該血清iPTH濃度変化率は試験22日目(9回目の化合物A1投与の3日後)において、0.05mg投与群で8%、0.1mg投与群で25%、0.2mg投与群で36%低下していた。
安全性:反復投与において、補正Ca減少が0.2mg投与群、0.05mg投与群で認められたが、いずれの症例においても軽度で、安全性上重大な問題に至るようなことはなかった。0.1mg投与群の症例では、補正Ca減少は認められなかった。
上記結果から、本発明の医薬組成物は、日本人に対しては成人1日あたり0.025mg〜0.8mgの範囲内において用いられる場合、副作用が少なく、二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤として有用であることが示された。
Claims (7)
- 成人1日あたり0.025mg〜0.8mgの用量で透析終了時に静脈内投与される、3−{[(2S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含む維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物。
- 成人1日あたり0.025mg〜0.8mgの用量で透析終了時に静脈内投与される、3−{[(2S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含む副作用が低減された維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物。
- 成人1日あたり0.025mg〜0.8mgの用量で透析終了時に静脈内投与され、有意な蓄積性を示さない、3−{[(2S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含む維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物。
- 成人1日あたり0.025〜0.4mgの用量で静脈内投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 成人1日あたり0.05〜0.2mgの用量で透析終了時に静脈内投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記透析終了時が、週3〜5回の透析スケジュールにおける各透析の終了時である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 3−{[(2S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸またはその製薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物が、3−{[(2S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]カルバモイルアミノ}−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウムまたはそれらの溶媒和物である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017244149 | 2017-12-20 | ||
JP2017244149 | 2017-12-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP6510136B1 JP6510136B1 (ja) | 2019-05-08 |
JP2019112396A true JP2019112396A (ja) | 2019-07-11 |
Family
ID=66429859
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018236868A Active JP6510136B1 (ja) | 2017-12-20 | 2018-12-19 | 維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11311508B2 (ja) |
EP (1) | EP3730134A4 (ja) |
JP (1) | JP6510136B1 (ja) |
KR (1) | KR20200100676A (ja) |
CN (1) | CN111386109A (ja) |
BR (1) | BR112020012004A2 (ja) |
CA (1) | CA3085706A1 (ja) |
RU (1) | RU2020123405A (ja) |
TW (1) | TW201938151A (ja) |
WO (1) | WO2019124411A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020204117A1 (ja) * | 2019-04-03 | 2020-10-08 | Eaファーマ株式会社 | 安定性の良好な医薬組成物 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115282136B (zh) * | 2022-08-09 | 2023-10-20 | 中南大学 | 丁酸钠在制备预防和/或治疗继发性甲状旁腺功能亢进制剂中的应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011108690A1 (ja) * | 2010-03-04 | 2011-09-09 | 味の素株式会社 | アルキルアミン誘導体 |
JP2013063971A (ja) * | 2011-09-02 | 2013-04-11 | Ajinomoto Co Inc | アルキルアミン誘導体を有効成分とする医薬 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020183288A1 (en) * | 1995-04-03 | 2002-12-05 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing hyperparathyroidism |
CN102711789B (zh) | 2009-07-29 | 2018-06-08 | 凯伊药品公司 | 用于降低甲状旁腺激素水平的治疗剂 |
JP5761173B2 (ja) | 2010-03-04 | 2015-08-12 | 味の素株式会社 | 糖尿病又は肥満症の予防又は治療剤 |
EP2588444A1 (en) | 2010-06-30 | 2013-05-08 | Leo Pharma A/S | New polymorphic form of a calcimimetic compound |
US9968679B2 (en) | 2013-01-31 | 2018-05-15 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Clear aqueous solution |
WO2016194881A1 (ja) | 2015-06-01 | 2016-12-08 | 味の素株式会社 | アルキルアミン誘導体の製造方法及びその製造中間体 |
-
2018
- 2018-12-19 TW TW107145883A patent/TW201938151A/zh unknown
- 2018-12-19 KR KR1020207019425A patent/KR20200100676A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-12-19 WO PCT/JP2018/046679 patent/WO2019124411A1/ja unknown
- 2018-12-19 CN CN201880076408.3A patent/CN111386109A/zh active Pending
- 2018-12-19 BR BR112020012004-9A patent/BR112020012004A2/pt unknown
- 2018-12-19 EP EP18893074.7A patent/EP3730134A4/en active Pending
- 2018-12-19 RU RU2020123405A patent/RU2020123405A/ru unknown
- 2018-12-19 JP JP2018236868A patent/JP6510136B1/ja active Active
- 2018-12-19 CA CA3085706A patent/CA3085706A1/en active Pending
- 2018-12-19 US US16/954,884 patent/US11311508B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011108690A1 (ja) * | 2010-03-04 | 2011-09-09 | 味の素株式会社 | アルキルアミン誘導体 |
JP2013063971A (ja) * | 2011-09-02 | 2013-04-11 | Ajinomoto Co Inc | アルキルアミン誘導体を有効成分とする医薬 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020204117A1 (ja) * | 2019-04-03 | 2020-10-08 | Eaファーマ株式会社 | 安定性の良好な医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111386109A (zh) | 2020-07-07 |
EP3730134A1 (en) | 2020-10-28 |
US20200397731A1 (en) | 2020-12-24 |
RU2020123405A3 (ja) | 2022-01-20 |
EP3730134A4 (en) | 2021-10-20 |
JP6510136B1 (ja) | 2019-05-08 |
WO2019124411A1 (ja) | 2019-06-27 |
CA3085706A1 (en) | 2019-06-27 |
TW201938151A (zh) | 2019-10-01 |
US11311508B2 (en) | 2022-04-26 |
BR112020012004A2 (pt) | 2020-11-17 |
RU2020123405A (ru) | 2022-01-20 |
KR20200100676A (ko) | 2020-08-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11357855B2 (en) | Liquid formulation | |
US9616133B2 (en) | Orally administrable gallium compositions and methods of use | |
WO2006057152A1 (ja) | タンパク質分解酵素阻害化合物からなる糖尿病治療剤 | |
JP6510136B1 (ja) | 維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物 | |
JPH0372463A (ja) | 腎機能改善剤 | |
JP2022186861A (ja) | 安定性の良好な医薬組成物 | |
JP2019038858A (ja) | ペマフィブラートを含有する医薬 | |
JP6959049B2 (ja) | 新規低アルブミン血症改善薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181219 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20181219 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20181226 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190115 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190214 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190305 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190403 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6510136 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |