JPS6233152A - ２，５ジメチルピロ−ル誘導体、その製造法及びその使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（り （式中Ｒはアルキル基−これは−ＮＨ，、式−ＮＨ−Ｏ
Ｘ−Ｒ１なるアシルアミノ基によって又は場合によジ置
換された脂肪族又は芳香族の１又は２個のヘテロ環構成
員を有するヘテロ５−ないし７−員環によって置換され
ている−又は場合により置換された脂肪族又は芳香族の
１又は２個のヘテロ環構成員を有するヘテロ５−ないし
７−員環を示し、 又は酸素−又はイオウ−原子であシ、 Ｒ’ｔｉ水素原子、場合にニジ置換されたアルキル基、
Ｃ−原子数５〜７のシクロアルキル基、場合によシ置換
されたフェニル基、場合により置換され次相肪族又は芳
香族の１又は２ａのヘテロ項構成員を有するヘテロ５−
ないし７−員環、アミン基（−ＮＨ，）又は場合により
置換されたフェニルアミノ基を示す。）なる２、５−ジ
メチルピロール誘導体及びその薬理学的に妥当な酸付加
塩、式（ｍｌ Ｒ−ＮＨ，（ｎｉ なるアミンとアセトニルアセトンとの反応による又は場
合によシ４−アミノアルキルー２，５−ジメチルピロー
ルのアシル化に：る上記化合物の製造法並びに薬学的有
効物質としてその使用に関する。

特に本発明は式（Ｉ） ■ （式中ＲはＣ−原子数１〜３のアルキル基−これは−Ｎ
Ｈ，、式−ＮＨ−ＯＸ−Ｒ１なるアシルアミノ基によっ
て又は場合により置換された脂肪族又は芳香族の１又は
２個のヘテロ項構成員を有するヘテロ５−ないし７−員
環によって置換されている−又は場合によシ置換された
脂肪族又は芳香族の１又は２個のヘテロ壌構成員を有す
るヘテロ５−ないし７−員環を示し、 Ｘは酸素−又はイオウ−原子であり、 Ｒ”Ｆｉ水素原子、Ｃ−原子数１〜５、好ましくは１又
は２のアルキル基−これは場合によシーＮＨ，、Ｃ−原
子数１〜４．好ましくけ１又は２のモノアルキルアミノ
基、全体でＣ−原子数２〜６、好ましくは２〜４のシア
ルアミノ基、Ｎ−ピロリジニル基、Ｎ−ピペリジニル基
、Ｎ−モルホリニル基、Ｎ−チオモルホリニル基によっ
て又＃ｉ４−位が場合によりＣ−原子数１〜４のアルキ
ル基、フェニル基、トルイル基、クロルフェニル基又は
メトキシ１〜４のアルコキシ基によっであるいは場合に
ニジ置換されたフェノキシ基によって置換されている一
１Ｃ−原子数５〜７のシクロアルキル基、場合にニジ置
換されたフェニル基、場合に工す置換された脂肪族又は
芳香族の１又は２個のヘテロ環構成員を有するヘテロ５
−ないし７−員環、アミノ基（−Ｎｕｔ）又はフェニル
アミノ基−そのフェニル核は場合に工りクロル原子、Ｃ
−原子数１又は２のアルキル基、Ｃ−原子数１又は２の
アルコキシ基、カルボキシ基又はアルコキシ基が９−原
子数１又は２のアルコキシカルボニル基によって置換さ
れている−を示す。） なる２、５−ジメチルピロール誘導体に関する。

Ｒが意味する式−ＮＨ−ＯＸ−ＲＬなるアシルアミノ上
巳 基に於て信号Ｘがイオウ原子である場合、Ｒ１は好まし
くはアミノ基（−ＮＨ，）又はフェニルアミノ基−その
フェニル核は場合によりクロル原子、Ｃ−原数１又は２
のアルキル基、Ｃ−原子数１又は２のアルコキシ基、カ
ルボキシ基又はアルコキシ基がＣ−原子数１又は２のア
ルコキシカルボニル基を示す。

Ｒ又けＲ１が意味する又はＲが意味するアルキル基の置
換基として存在する、場合により置換された脂肪族又は
芳香族のヘテロ５−ないし７員環はヘテロ項構成員とし
て好ましくはン８又け／Ｎ　ＲＦを含有する。ヘテロ環
が２個のヘテロ項構成員を有する場合、これらは同一又
は異っていてよい。窒素原子を含有するヘテロ環はヘテ
ロ−Ｎ−原子を介して結合してもよい。このヘテロ環は
その時最初の、結合を仲介する窒素原子の他に更に前記
ヘテロ項構成員の任意のものを有することができる。こ
の様な、ヘテロ−Ｎ−原子を介して結合するヘテロ環状
残基の例はたとえばＮ−ピロリジン残基又はチオモルホ
リン残基である。

芳香族ヘテロ環状残基は二重結合の共役によって、場合
により電子対を有するもので、猿の内部に共鳴極限構造
を形成することができるものである。たとえばチェニル
残基又はピラゾリル残基である。脂肪族ヘテロ環状残基
は孤立二重結合しか有しないか又は全く二重結合を有し
ない。友とえばピロリジン残基、ピペリジン残基、モル
ホリン残基又はパーヒドロチアゼピン残基である。２個
のヘテロ環構成員を含有するヘテロ環のうち少なくとも
１個の窒素を含有するヘテロ環構成員を有するものが好
ましい。

Ｒ又はＲ１が意味する又はＲが意味するアルキル基と結
合するヘテロ環状残基はたとえば次のヘテロ環から由来
する：チオフエン、ジー又はテトラヒドロチオフェン、
ビロール、ビロリン、ピロリジン、ピリジン、ジヒドロ
ピリジン、ピペリジン、ビラン、パーヒドロピラン、オ
キセピン、チェピン、アゼピン、パーヒドロオキセピン
、パーヒドロチェピン、パーヒドロアゼピン、イミダゾ
ール、イミダシリン、イミダゾ。

リジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン
、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、ピリミジン
、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、モルホリン、チ
オモルホリン、ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン
、パーヒドロジアゼピン、−オキサゼピン及び−ジアゼ
ピン。

特に好ましいヘテロ環状残基はピロール、ピロリジン、
チアゾール、チアゾリジン及びパーヒドロチアゼピンか
ら由来する。

式＞Ｎ−Ｒχのヘテロ環構成員に於てＲ２は水素原子、
Ｃ−原子数１〜４、好ましくは１又は２のアルキル基又
はアルコキシ基がＣ−原子数１〜４のアルコキシカルボ
ニル基を示す。

ヘテロ環状残基は環の炭素原子の１つに置換基、たとえ
ばカルボキシ基、アルコキシ基がＣ−原子数１〜４、好
ましくは１又は２のアルコキシカルボニル基又は好まし
くはＣ−原子数１〜４、好ましくは１又は２のアルキル
基も有することができる。

脂肪族ヘテロ環状残基、特に窒素ヘテロ環から由来する
ものは環の炭素原子、好ましくけ窒素を含有するヘテロ
環構成員に隣接する環の炭素原子にケト官能基、二重に
結合する酸素原子も廟スることができる。

Ｒ１が意味するフェニル基及び置換基としてＲ１が意味
するアルキル基と結合するフェノキシ基は核それ自体に
３＠までの置換基、すなわちアミン基、Ｃ−原子数１〜
４、好ましくは１又は２のモノアルキルアミノ基、全体
でＣ−原子数２〜６、好ましくは２〜４のジアルキルア
ミノ基、Ｃ−原子数１〜６、好ましくは１又は２のアル
カノイルアミノ基、Ｃ−原子数１〜４、好ましくは１又
は２のアルキル基、Ｃ−原子数１〜４、好ましくは１又
は２のアルコキシ基、ハロゲン原子、好ましくはフルオ
ル−、クロル−又はブロム原子、特にフルオル−又はク
ロル原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアン基、カルボ
キシ基又はアルコキシ基がＣ−原子数１〜４、好ましく
は１又２のアルコキシカルボニル基を有することができ
る。場合により核の第二置換基として次のものが挙げら
れる二上記限定したアルキル−又はアルコキシ基の１つ
又は上記ハロゲン原子の１つ及び第三置換基として上記
アルキル−又はアルコキシ基の１つ。

個々の置換基はフェニル−又はフェノキシ核の２−１３
−又は４−位に存在することができる。２回置換の場合
、可能な位置のうち２．４−１３．４−及び３，５−位
が好ましい。３回置換の場合、位＠　２，５，４及び５
，４，５及び２，４．６が挙げられる。

前記フェニル核に対する好ましい置換基はクロル原子、
Ｃ−原子数１又は２のアルキル基及びアルコキシ基、特
にメチル基又はメトキシ基、カルボキシ基及びアルコキ
シ基がＣ−原子数１又は２のアルコキシカルボニル基で
ある。更に非置換の核の他にモノ置換された及び第二置
換基としてアルコキシ基を有するジ置換された核が好ま
しい。

Ｈｌが意味する、場合にＬり置換されたフエニルアミノ
基のフェニル核に於ける置換基の数及び位置に対して、
ここで可能な置換基に減縮した場合上記フェニル−及び
フェノキシ残基に対するのと同様な条件があてはまる。

ピペラジン基に結合するトルイル−、クロルフェニル−
又はアルコキシフェニル基に於て置換基はピペラジン残
基に対して２−１３−又は４−位に、好ましくは２−又
は４−位に存在することができる。

特に好ましい残基ＲはＣ−原子数１〜３のアルキル基で
あり、これは次の置換基の１つによって置換されている
： ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルア
ミノ基、インプロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基
、４−クロルフェノキシアセチルアミノ基、（２−オキ
ソピロリジン−１−イル）−アセチルアミノ基、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノ−アセチルアミノ基、Ｌ−チアゾリジ
ン−４−イル−カルボニルアミノ基、４−クロルベンゾ
イルアミノ基、５−オキソパーヒドロ−（１，４）−チ
アゼピン−３−イル−カルボニルアミノ基、アミノカル
ボニルアミノ基、４−クロルフェニルアミノカルボニル
アミノ基、１−アセチル−Ｌ−ピロリジン−２−イル−
カルボニルアミノ基、１−エチル−（ピロリジン−２−
イル）基、２−オキソピロリジン−１−イル基、２−オ
キソ−パーヒドロ−アゼピン−３−イル基。

Ｒが意味するＣ−原子数１〜３のアルキル基のその他の
価値ある置換基はたとえば次のものである： アミン基、３，４−ジメトキシベンゾイルアミノ基、２
−（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジニル）−
アセチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、３−１−ブ
トキシカルボニル−チアゾリジン−４−イル−カルボニ
ルアミノ基、４−エトキシカルボニルフェニルアミノ−
カルボニルアミノ基、４−エトキシカルボニルフェニル
アミノ−チオカルボニルアミノ基、４−カルボキシフェ
ニルアミノ−カルボニルアミノ基、４−カルボキシフェ
ニルアミノ−チオカルボニルアミノ基、チアゾリジン−
４−イル基、２−オキソ−ピロリジン−１−イル基、２
−メチルビロール−４−イル基。

Ｒが意味するヘテロ環に関して比とえば５−オキソ−パ
ーヒドロ−（１，４）−チアゼピン−３−イル−残基が
重要である。

特に好ましｂ本発明によるジメチルピロール誘導体は上
述の好ましい要件の２−又は数個を有するものである。

弐ｍ （式中Ｒは上述の意味を有する。） なる本発明による化合物又はその生理学的罠相容な酸付
加塩を次の方法で製造することができる。すなわちアセ
トニルアセトンと式Ｈ２Ｎ−Ｒの第一アミン又はその酸
付力ａ塩とを適自な溶剤中で２０〜１５０℃、好ましく
は１００℃以下、特に４０〜２０℃の温度で反応させ、
Ｒが式−ＮＨ−ＣｊＸ−Ｒ１なる残基によって置換され
たＣ−原子数１〜３のアルキル基である場合、場合に工
りアシル基−ｃＸ−Ｒ１を公知の方法で加水分解により
離脱する。

所望の場合、たとえば特に低沸点溶剤の使用にあたり閉
環反応を加圧子反応混合物の沸点以上で実施する。しか
し使用される溶剤の沸点以下又はその温度で処理するの
が好ましい。

適する溶剤はたとえばアルコール、特にＯ。

−Ｃ，アルコール、たとえばメタノール、エタノール、
１−及びｎ−プロパツール、１−１Ｂ−一及びｔ−ブタ
ノール、ｎ−１ｌ−１８−１ｔ−ペンタノール、ｎ−ヘ
キサノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール
；エーテル、特に分子中に炭素原子２〜８個を有するエ
ーテル、たとえばジエチルエーテル、メチルエチルエー
テル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、メチル−ｎ−ブチルエーテル、エチルプロピルエ
ーテル、シフチルエーテル、テトラヒドロフラン；１，
４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス−β
−メトキシエチルエーテル；ポリエーテル；たとえば約
６００″！での分子量を有するポリエチレングリコール
；オリゴエチレングリコール−ジメチルエーテル、たと
えばペンタグリメ；脂肪族カルボン酸、特にギ酸及び酢
酸；グリコール及び一部エーテル化され念グリコール、
たとえばエチレングリコール、フロピレンゲリコール、
トリメチレングリコール、エチレングリコール−モノメ
チルエーテル、エチレングリコール−モノエチルエーテ
ル、ジエチレンクリコール−モノエチル−エーテル；脂
肪族炭化水素、たとえば低−及び高−沸点石油エーテル
：芳香族炭化水素、たとえばペンゾール、ドルオール、
０−ｌｍ−及びｐ−キジロール；ハロゲン化され九脂肪
族又は芳香族炭化水素、たとえばメチレンクロリド、ク
ロロホルム、四塩化炭素、クロルベンゾール、ジクロル
ペンゾール；ニトリル、たとえばアセトニトリル；アミ
ド、たとえばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロ
リドン；ヘキサメチルリン酸トリアミド；スルホキシド
、たとえばジメチルスルホキシド：水である。種々の溶
剤の混合物も使用することができる。

を酸付加塩の形でも使用することができる。反応混合物
の後処理は常法に従って行われる。反応は場合により塩
基又は塩基混合物の存在下に実施することもできる。適
する塩基はたとえば第三脂肪族アミン、たとえばトリエ
チルアミン、１−　ＩＪ　−ｎ−プロピルアミン及びト
リーイソ−プロピルアミン、更にピリジン、並びに炭酸
−１炭酸水素−アルカリである。

弐（Ｉ）なる本発明による化合物（式中Ｒは残基−ＭＥ
−ＯＸ−Ｒ１によって置換されたアルキル基である。）
から場合によシ所望されたアシル基の離脱けＲが意味す
るアルキル基は第一アミノ基によって置換されている対
応する化合物を導く。

離脱を公知方法で加水分解によって行う。更に化合物を
水又は水を含有する有機媒体で塩基モル量の存在下に処
理する。処理時間は選ばれた温度に依存する。室温で、
あるいは加水分解を促進するために高められ念温度で、
好ましくは液状刃口水分解媒体の還流温度までの温度で
処理することができる。

添加されうる塩基の種類は原則的に重要ではない。この
試薬は十分に高い０「−濃度のみをもたらし、反応混合
物の簡単な後処理を可能にしなければならない。したが
ってこの剤の選択は公知の方法で行われる。

もう一方に於て式（Ｉ）なる本発明による化合物（式中
Ｒは式−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１なるアシルアミノ基によって
置換されたＣ−原子数１〜３のアルキル基である。）の
製造のために式ｆｌＩ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２ （式中ｎは１〜３の数である。） なるアミノアルキルビロー／Ｉ／　ヲ式Ｒ１−０００Ｈ
（式中Ｒ１は上述の意味を有する。）なるカルボン酸か
ら由来する反応性カルボン酸誘導体で、アルカリシアネ
ート又は−チオシアネートであるいはイソシアネート又
は式 ％式％ （式中Ｘは酸素−又はイオウ原子、Ｈａは場合により置
換されたフェニル基、好ましくは場合によりクロル原子
、Ｃ−原子数１又ゆ２のアルキル基、Ｃ−原子数１又は
２のアルコキシ基、カルボキシ基又はアルコキシ基がＣ
−原子数１又は２のアルコキシカルボニル基によって特
に上述の方法で置換されたフェニル基を示す。）なるイ
ンチオシアネートでアシル化することができる。

反応性カルボン酸誘導体としてカルボン酸エステル・無
水カルボン酸、カルボン酸クロリド又はカルボン酸−こ
れはその場でたとえばジシクロへキシルカルボジイミド
（Ｈｏｕｂｅｎ　Ｗｅｙ１８．５２２）、オキザリルク
ロリド（ＧＢ２１３９−２５５）、Ｎ、Ｎ−カルボニル
ジイミダゾール（Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃ！ｈｅｍ、　１９８２　：　６２０　、合成
１９８２，８３３；Ｏｈｅｍ、Ｐｈａｎｍ、Ｂｕｎ−、
５２、５０４４（１９８４）　；　Ｎ、Ｎ’−カルボニ
ルジアゾール（Ｂｕｌｌ　（！ｈｅｍ、ｓｏｃ。

２５．４９４３（１９８３））；クロルギ酸エステル（
Ｔｅｔｒａｈｅａｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　２４　、３３６
５（１ｑｓ　ｓ））；ジホスホルテトナヨーダイド（Ｏ
ｈｅｍ、Ｌｅｔｔ、　１９８！ｌ。

４９９）；ジアルキルジスルフィット（ＩｎｄｉａｎＪ
、Ｃ！ｈｅｍ、　２１．２５９（１９８２））　：無水
メチルエチルホスフィン酸で又はその他の反応性試剤で
活性化される−が適当である。

アシル化剤として式Ｒ”−Ｎｅｏ又はＲ”−ＭＣＩ３な
るインシアネート又はインチオシアネートを使用した場
合、Ｒが基−ＨＮ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ”又は−ＮＨ−Ｏ８
−Ｎｕ−Ｒ”によって置換されたアルキル基である本発
明による２、５−ジメチルピロール紡導体が得られる。

式ｆｉｌなるアミンとアルカリシアネート又は−チオシ
アネートとの反応は本発明による化合物（式中Ｒは基−
ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ，又は−ＮＨ−Ｏ８−ＮＨ，に工って
置換されたアル中ル基である。）を生じる。

反応を液状相中で実施するのが好ましい。

この場合不活性溶剤の存在が有利である。

対掌体不含カルボン酸誘導体又はアミンを使用した場合
、式（Ｉｌなる本発明による化合物も対掌体不含化合物
として得られる。

式ｆｌｌなる２、５−ジメチル−ビロール誘導体が塩基
性残基を含有する場合、これは無機−又は有機酸と酸付
方口塩を形成する。この様な酸付加塩の形成のために無
機−及び有機酸が適する。

うでする酸はたとえば塩化水素、臭化水素、ナフタリン
ジスルホン酸、特にナフタリン−１，５−ジスルホン酸
、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸
、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリ
ン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸
、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、スル７アミノ酸
、フェニルプロピオン酸、クルコン酸、アスコルビン酸
、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタスルホン酸、ｐ−
）ルオールスルホン酸、クエン酸、又はアジピン酸であ
る。薬理学的に妥当な酸付加塩が好ましい。酸付加塩を
常法で好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で成分を混合
することによって製造する。弐（Ｉ）なる化合物の合成
に於て先ず酸付加塩は一連の後処理で生じる。

酸付加塩から弐（Ｉ）なる遊離化合物を所望の場合には
公知の方法で、たとえば水中に溶解又は懸濁化し、友と
えば苛性ソーダ溶液を用いてアルカリ性にし、次いで単
離して得ることができる。

式（Ｉ）なる本発明による化合物及びその薬理学的に妥
桶な酸付加塩は価値ある薬理学的性質を有する。これは
中枢作用があシ、念とえはこれは脳代謝賦活作用を示し
、脳機能の疾病、たとえば脳機能不全、脳の老化現象、
記憶効率の低下の治療に使用される。これはアルツノ・
イマー患者又は多硬塞痴呆の場合あるいけ学習効率の低
下に適用される。これは従来公知の同一の作用方向の化
合物に比して著しく優れている。これは種々のテスト、
たとえばＧｉｂｓｓｎ及びＢｌｅｓｓ　（Ｊ、Ｎｅｕｒ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２７　、　（１９７６）　）に
よる亜硝酸ナトリウム−低酸素下での残少期間の延長に
於て、窒素導入された低酸素耐性の改良に於て優れた効
果を示す。この際試験動物を純粋な窒素を有する試験調
製物で前投薬後呼吸させ、呼吸の開始と脳波計の電気的
中性状態との間の時間の延長並びに死亡率を測定する。

直接学習−及び記憶効率の検出を意図しているテスト％
友とえば公知の０回避”−テストで本発明による生成物
は極めて良好に有効である。

前記の及び一連のその他のテスト、たとえばγ−ブチロ
ラクトンーテストでの試験は本発明による化合物が低薬
用量で僅かな毒性で驚くべきことに公知の調製物に於て
この形状で存在しない特別に有利な効果側面を有するこ
とを示す。

したがって式（Ｉｔなる化合物及びその生理学的に相客
な塩は薬学の利得である。

式（Ｉ）なる化合物及び前記化合物及びその薬理学的に
妥当な酸付加塩はしたがって、人に薬剤として単独で、
相互の混合物として又は薬学的調製物の形で投与するこ
とができる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し
、活性成分として少なくとも１個の式（Ｉ）なる化合物
又はその酸付加塩の有効薬用ｆｉミラ常の薬学的に申し
分のない担体及び添加物の他に含有する。調製物は一般
に治療に有効な化合物の約０．５〜９０重量パーセント
を含有する。

薬剤をたとえば火剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、顆粒
、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマル
ジョン又は懸濁液又はエアソール混合物の形で経口投与
することができる。

しかし投与を直腸に、たとえば主剤の形で、又は腸管外
に、たとえば注射溶液の形で、又は経皮にたとえば軟膏
又はチンキの形で行うこともできる。

薬学的調製物の製造は公知の方法で行われる。

この場合薬学的に不活性な無機又は有機担体物質を使用
する。火剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製
造にあたりたとえば乳糖、トウモロコシでんぷん又はそ
の銹導体、メルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用
することができる。軟ゼラチンカプセル及び主剤に対す
る担体物質は脂質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール
、天然又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造
に対する担体物質は九とえば水、ショ糖、軟化糖、ブド
ウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に
対する担体物質はたとえば水、アルコール、グリセリン
、ポリオール、植物油等々が適当である。

薬学的調製物は作用物質及び担体物質の他に更に添加物
質、たとえば充填物質、延伸剤、噴霧剤、結合剤、滑剤
、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、
嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に溶剤
又は溶解媒体、蓄積効果を生じるための剤、並びに滲透
王の変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有する
ことができる。この調製物け２−又は数種の弐（Ｉ）な
る化合物及び（又は）その薬理学的に妥当な酸付加塩及
び更にその他の治療上有効な物質を含有することもでき
る。

この様なその他の治療上有効な物質はたとえば血流促進
剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、ニセルゴリン
、フフェニル、ニコチン酸及びそのエステル、ピリジル
カルビノール、ベンジクラン、シンナリジン、ナフチド
ロフリル、ラウバシン及びピンカミン；筋変力作用陽性
化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジゴキシン、メ
チルジゴキシン及びラナトーグリコシド；冠状動脈拡張
剤、たとえばカルボクロメン、ジビリジダモール、ニフ
ェジピン及びベルヘキシリン；抗狭心性化合物、九とえ
はインソルビットジニトラート、インンルビットモノニ
トラート、グリセロールニドラード、モルシドミン及び
グエラパミル；β−受容体遮断剤、たとえばグリセロ−
ル、オキシブレノロール、アテノロール、メトプロロー
ル及ヒペンプトロールである。更にこの化合物はその他
の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタム又は中枢神経興
奮薬、たとえばビルリンドール、スルビリット等々と組
合せることができる。

薬用＃は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の
場合に個人の適用性に適合する。一般に経口投与で一日
薬用量約０．１〜１１ｎ９／ＪＣＩ！体重、好ましくは
０．３〜０．５ｍｙ／ｋｇ体重が有効な結果を生じるた
めに適切である。静注による適用に於て一日薬用量は一
般に約０．０１〜０．３η／ｋｇＫｆｆｉ、好マｔ、＜
ｔｉｏ、ｏ　ｓ　〜ｏ、１ｒｎｙ７に９体重である。−
日薬用景は一般に、特によシ多くの量を適用する場合、
数回、たとえば２．３又は４回の投与に分ける。場合に
より各個の作用に応じて記載された一日薬用量から上下
にはずれることができる。薬学的調製物は一般に薬用量
あ友り弐ｍ又は前記化合物又は薬理学的に妥当な塩の有
効物質を０゜１〜５０Ｘｎ９、好ましくは０．５〜１０
ｍ９を含有する。

例１ アセトニルアセトン５．７　ｇ（０，０５モル）及び１
−（２−アミノエチル）−ピロリジン−２−オン６．４
　、ｉｉ’　（０，０５モル）をメタノール７０ｍ１中
で２時間還流加熱する。次いで反応混合物を蒸発し、蒸
発後粗反応生成物を引き続き石油エーテルの添加によっ
て沈殿させる。粗生成物をジエチルエーテルから再結晶
する。

収　ｆｉ　：　１２．９　（理論値の５１％）融　点＝
６６〜６８゛０ 元素分析：　　０，２Ｈ，８Ｎ２０　（２０６，２９）
計算値：　０６９，９　　Ｈ８，８Ｎ１１６　０７．８
測定値：　（１！６９．４　　Ｈ８，７Ｎ１３．７　０
８．１例２ ６０％水性５−アミノ−ε−カグクロクタムー溶液２ｔ
ｇ（ｏ、ｔモル）をクロロホルム２００ｄと共に共沸脱
水し、エチレングリコールモノメチルエーテル１５０！
Ｉｌ中のアセトニルアセトン１１’、４　、ｌｉ＋　（
０，１モル）′ｔ−加え、２時間８０℃で撹拌する。反
応混合物の蒸発後、エーテルと共に撹拌し、得られた沈
殿物を吸引戸数する。

収　量：１６．ｓｙ（理論値の７９％）融　点：１５０
〜１５２℃ 元素分析：　　ｃ、２ｍ１８Ｎ２ｏ　（２０６，２９）
計算値：Ｃ６９，９Ｈ８，８Ｎ１３．６　０７．８測定
値：　Ｃｊ６９．５　　Ｈ８，４Ｎ１１５　０８．３例
３ アセトニルアセトン１１．４．９　（０，１モル）及び
１−エチル−２−アミノメチルピロリジン１２８　ｊｉ
　（０，１モル）をイングロバノール１２０ｄ中で１時
間還流加熱する。反応混合物を蒸発し、これを減圧で分
別蒸留する。

収　址：　１３．２．９　（理論値の６４チ）融　点２
７３℃１０．４ミリバール 元素分析二０１５Ｈ２２Ｎ２（２０６，３４）計算値：
　０７５．７　　Ｈｌｏ、７　　Ｎ１５．６測定値：　
０７５．９　　Ｈｌｏ、３　　Ｎ１３．１例４ アセトニルアセトン１１．４．９　（０，１モル）及び
５−メチル−２−７ミノメチルーピロール１１９　（０
，１モル）’ｉ１，２−ジメトキシエタン１００ｄ中で
１時間還流加熱する。反応混合物を蒸発し、これを減圧
で分別蒸留する。

収　量：　ｓ、ａ　ｇ　（理論値の３１チ）触　点：９
０℃７０．１５３ミリバ一ル元素分析：　　Ｃ＋、２Ｈ
１６Ｎ２（１８８，２８）計算値：　０７６．６　　Ｈ
８，７Ｎ１４．９測定値、　Ｃ７５，９Ｈ９，ＯＮ１４
．５例５ アセチルアセト７１７１．２　ｇ（１，５モル）及び１
−アセチル−エチレンジアミン１５３．２　ｇ（１，５
モル）ｔ−エタノール１．８を中で３時間還流加熱する
。反応混合物を蒸発し、残留物をドルオールから再結晶
する。

収　量：　２５９．３．９　（理論値の９６チ）融点：
１０６−１０７℃ 元素分析：Ｃ４゜Ｈ，６Ｎ２０　（Ｉ）３０，２５）計
算値：　０６６．６　　Ｈ８，９Ｎ１５．５　０８．９
測定値：　０６６．８　　Ｈ８，８Ｎ１５．６　０８．
９例６ ｌ−（２−アミノエチル）　−２，５−ジメチル−ピロ
ール 例５により製造された２、５−ジメチル−１−（２−ア
セチルアミノエチル）−ピロール２５１．１１／　（１
，３９モル）及び水酸化カリウム５９０．８９　（６，
９７モル）をエタノール２．８１及び水２８０ｄ中で４
時間窒素雰囲気中還流加熱する。

反応混合物の蒸発後、水性相ｔメチレンクロリドで抽出
し、抽出物を分別蒸留する。

収　量：１５０．２ｇ（理論値の７８チ）融　点＝７０
℃７０．２６７ミリバール例７ ｌ−（２−アミノエチル）　−２，５−ジメチルピロー
ル５．５．９　（０，０４モル〕をメチレンクロリド２
０ｍ中に溶解する。この溶液にメチレンクロリド２０ｍ
中の４−エトキシカルボニルフェニルイソシアネート７
．６　ＩＩ（０，０４モル）を室温で滴下する。析出し
た沈殿物を吸引戸数し、エタノールから再結晶する。

収　１にニア、５ｇ（理論値の５５％）融点：１８１−
１８２℃ 元素分析：　　０，８Ｈ２３Ｎ３０．　（５２９，４０
）計算値：　Ｃ６５，６Ｅ［７，ＯＮ１２．８　０１４
．６測定値：０６５．ＯＨ７２Ｎ１２．９　０１４．８
例８ ル）−尿素 例７にエフ製造されたＮ　−（２−（２，５−ジメチル
ピロール−１−イル）−エチル）　−Ｎ／　−（４−エ
トキシカルボニルフェニル）−尿素３．３９　（０，０
１モル）ｔ−メタノール１２ゴ及び１ｎ苛性ソ一ダ溶液
１０Ｍ１と共１ｃ１０時間室温で撹拌し、希塩酸で酸性
化する。沈殿した生成物を吸引戸数し、乾燥する。

収　ｔ：１．５．９（理論値の５０チ）融点：　２４８
−２５０℃ 元素分析：　　０，６１１１．、Ｎ３０．　（５０ｊ　
、５５　）計算値：　Ｃ６５，Ｂ　　Ｈ６，４Ｎ１３．
９　０１５．９測定値：　Ｃ６５，４）１６．２　　Ｎ
１３．９　０１６．３例９ エチレングリコールジメチルエーテル２０ｉ１中に４−
エトキシカルボニ／Ｉ／フェニルーインチオシアネート
８．５．９　（０，０４モ／Ｌ／）を室温でエチレング
リコールジメチルエーテル２０ｄ中の１−（２−アミノ
エテル）　−２，５−ジメチルピロール５．５９　（０
，０４モル）に滴下する。沈殿した生成物を吸引戸数し
、メタノールから再結晶する。

収　ｆｔ　：　５．１　ｇ（理論値の３７％）融　点：
　１５５−１５７Ｓ℃ 元素分析”ｊ８Ｈ２八０２Ｓ（３４５，４７）計算値：
　０６２．６　　Ｈ６，７Ｎ１２，２　０　９．３　８
９Ｊ測定値、Ｃ６２，ＯＨ６，７Ｎ１１．６　　ＣＭｏ
、ＯＳ９．２例１０ 例９により製造されたＮ　−（２−（２，５−ジメチル
ピロール−１−イル）−エチル−Ｎ／−（４−エトキシ
カルボニルフェニル）−チオ尿＄２．８、＠　（ｏ、ｏ
　ｏ　ａモル）を１ｎ苛性ソーダ溶液１゜プと共に５時
間室温で、１５分間還流下撹拌する。冷却・後、濾過し
、酸性化し、吸引戸数する。

収　量：１．９．＠（理論値０７５％）融点：１７４−
１７５℃ 元素分析”　　Ｃ４６Ｈ１ｑＮｓＯ２Ｓ（３１７，４４
）計算値：　ａ６ｏ、５　　Ｈ６，ＯＮ１３．２　０１
０．Ｉ　　Ｓ１０．１測定値：　０５９．９　　Ｈ５，
９Ｎ１３．＜Ｓ　　０１０．７　８　９．９例１１ 一尿素 テトラヒドロ７ラン１０ｉｌ中に溶解された４−クロル
フェニルインシアネ−ドア、７．９　（０，０５モル〕
をテトラヒドロフ２ン１０ｉｌ中に溶解された１−（２
−アミノエチル）−２，５−ジメチルピロール６．９９
　（０，０５モル）に３０分かけて２０℃で滴下する。

更に６分間２０ｔで撹拌する。ジエチルエーテルを反応
混合物に加えた後、生成物を晶出し、吸引戸数し、イン
クロパノールから再結晶する。

収　量：　８．４ｇ（理論値の５８チ）融点：１７５−
１７７℃ 元素分析：　Ｃ４５Ｈ，８Ｃ！１Ｎ３０　（２９１，８
５）計算値：　０６１．７　　Ｈ６，２（：！１１２．
２　　Ｎ１４．４　０５．５測定値：　０６１．Ｄ　　
Ｈ６，４Ｃｔ１２．５　　Ｎ１４．６　０５．８例１２ １−（２−アミノエテル）　−２，５−ジメチルピロー
ル６．９．９　（０，０５モル）′Ｉｋ８ｍ中に溶解す
る。冷却下体々に濃塩酸５ｄｉ、次いで水３０ゴに溶解
されたシアン化カリウム４．９．９　（０，０５モル）
ｔ−滴下する。沈殿した固体を吸引戸数し、ドルオール
／酢酸エチルエステルから再結晶する。

収　ｔ：３．８．９（理論値の４２チ）融　点：１５９
−１４１℃ 元素分析：　Ｏ−−Ｎ、Ｏ（１８１，２４）計算値：　
０５９．６　　Ｈ８，３Ｎ２３．２　０８．８測定値二
（！５９．２　　Ｈ８，２Ｎ２２．８　０９．１例１３ チル−ピロール−１−イル）−エチル−アミド４−クロ
ルフェノキシ酢酸９．５９　（０，０５モル）、１−（
２−アミノエチル）　−２，５−ジメチル−ピロール６
．９．９　（０，０５モル）及びトリエチルアミン３５
ｘｌｆジメチルホルムアミド５０ｄ中に溶解する。−５
〜０℃で無水メチルエチルホスフィン酸２０ｍ（ｉ−滴
下し、３時間室温くて撹拌する。反応混合物を水冷却さ
れた水性炭酸水素ナトリウム溶液上に注ぎ、メチレンク
ロリドで抽出し、抽出物を蒸発する。残留物を２０ニジ
リカゲルカラムを介して展開剤としてメチレンクロリド
／酢酸エチルエステル−混合物１：１でクロマトグラフ
ィー分離し、リグロインで結晶化する。

収　量＋１０．５．ｐ（ｉ論値Ｃ）６８％）融　点ニア
５〜７７℃ 元素分析：Ｃ４６■１，０ｚｎ２ｏ２（５０６，８０）
計算値：　Ｃ６２，６Ｈ６，２Ｃ！２１１．６　　Ｈ９
，ｌ　　Ｃ）１０．４測定値：　Ｃ！１５２．７　　Ｈ
６，４０１１１，７Ｈ９，２０１０，４例１４ （２−オキンービロリジンー１−イル）−酢酸（２−オ
キソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸１４．３　、ｐ　
（０，１モ／Ｌ／）及びＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾール１６．２　ｊ；ｌ　（０，１モル）をテトラヒド
ロフラン７０３１／中で１５分間還流加熱する。

冷却後、１−（２−アミノエテル）　−２，５−ジメチ
ルピロール１５．８　ｇ（０，１モル）ｆｆ：テトラヒ
ドロ７ラン７０ａｌ中に滴下する。室温で６時間の撹拌
後、反応混合物を蒸発し、希酢酸で酸性化し、メチレン
クロリドで抽出する。メチレンクロリド−抽出物を蒸発
し、残留物をエーテルと共に撹拌し、吸引戸数し、ジプ
チルエーテルから再結晶する。

収　量：　９．０１７　（理論値の６４％）融点：１０
９−１１１℃ 元素分析”１４　Ｈ２１ＮＳ　Ｏ□（２６３，３４）計
算値：　Ｃ６５，９Ｈ８，ＯＮ１６．０　０１２．２測
定［：０６１８　　Ｈ８，ＯＮ１５．９　０１２．２例
１５ １−アセチル−Ｌ−ピロリン６．５　、＠　（０，０４
モル）及びカルボニルジイミダ７’−／Ｌ／６．５９（
０，０４モル）をＤＭＦ　２０　ｄ中で６０℃で撹拌す
る。１−（２−アミノエチル）　−２，５−ジメチルピ
ロール５．５９　（０，０４モル）の添加後、反応混合
物ｔ−３時間室温で撹拌し、次いで蒸発し、例１４の様
に後処理し、ドルオール漫）ら再結晶する。

収　量：　５．７．９　（理論値の５１係）融点：１３
１−１５５℃ 元素分析”１５　”２５　”５０□（２７７，３７）計
算値：　０６５．ＯＨ８，３Ｎ１５．２　０１１．５測
定値：　０６５．２　　Ｈ７，９Ｎ１５．５　０１Ｌ４
例１６ ３．４−ジメトキシ安息香酸９．１　ｇ（０，０５モル
）及びカルボニルジイミダゾール８．２　ｇ（０，０５
モル）ｆニジオキサン５０ｘｌ中で１５分間６０℃で４
１ｆｆする。ジオキサン２０ｄ中に１−（２−アミノエ
チル）　−２，５−ジメチルピロール６．２、ｌｉ＋　
（０，０４５モル〕の添加後、反応混合物を２０時間室
温で撹拌し、蒸発し、水性炭酸水素ナトリウム溶液を加
え、メチレンクロリドで抽出する。抽出物を酸化アルミ
ニウムカラム金介してクロマトグラフィー分離し、酢酸
エチルエステル／エーテル／リグロインで結晶化する。

収　量：　６．９９　（理論値の４６チ）融　点：８２
−８４℃ 元素分析：　　Ｃ，、）１２２Ｎ２０３（３０２，３７
）計算値：　Ｃ６７，５Ｈ７，５Ｈ９，５０１５，９測
定値＋　０６７．３Ｈ７，２Ｈ８，８０１６，６例１７ ５−オキソ−パーヒドロ−（１，４）−チアゼピン−５
−カルボン酸３．５１７　ＣＯ，０２３モル）及び１−
（２−アミノエチル）　−２，５−ジメチルピロール２
．８　ｇ（０，０２モル）全ジメチルホルムアミド１０
ゴ中に溶解する。メチレンクロリド１０ａｕ中に溶解さ
れたジシクロへキシルカルボジイミド４．２９　（０，
０２モル）の添加後、０℃で反応混合物ｔ−２４時間室
温で撹拌し、水を加え、吸引戸数する。Ｆ液をメチレン
クロリドで抽出し、抽出物をシリカゲルカラムを介して
展開剤として酢酸エチルエステルでクロマトクラフィー
分離する。

収　ｊｌ：１．２ｇ（理論値の２０チ）融点：１８１−
１８５℃ 元！分析：　Ｃ，４Ｈ２，Ｎ、０２Ｂ　　（２９５，４
１）計算値：　Ｃｊ５６．９　Ｈ７，２Ｎ１４．２０１
０．８８１０．９測定値：　Ｃ５７，４Ｈ６，９Ｎ１３
．８０１１．２１３１０．８例１８ ドルオール２（ｌｔ／中に溶解された１−（２−アミノ
−エチル）−２，５−ジメチルピロール５．５．９　（
０，０４モル〕にドルオール２０ゴ中に溶解された無水
酪酸６．４１７　（０，０４モル）を室温で滴下する。

５時間攪拌し、反応混合物を蒸発し、これに水性炭酸水
素ナトリウム溶液を加え、メチレンクロリドで抽出する
。抽出物を蒸発し、得られた残留物をジプチルエーテル
から再結晶する。

収　ｆ：４．８．！７（理論値の５８係）融点：６６−
６８℃ 元素分析＝０１□Ｈ２９Ｎ２０（２０８，３１）計算値
：　０６９．２　　Ｈ９，７Ｎ１３．４　０７．７測定
値＋０６８．７　　Ｈ９，３Ｎ１１５　０８．６例１９ ピリジン３０ゴ中に溶解された１−（２−アミノエチル
）　−２，５−ジメチルピロー、ｔｖ５．ｓｇ（０，０
４モル）に０℃でメチレンクロリド２０ｄ中に溶解され
た４−クロルベンゾイルクロリド７．０　ｇ（０，０４
モル）を滴下する。１時間０℃で、４時間室温で撹拌し
、水のｆＡ加によって酸クロリドの過剰を加水分解し、
反応生成物をメチレンクロリドで抽出し、抽出物を蒸発
する。

得られた粗生成物をリグロインから再結晶することがで
きる。

収　ｆ：５．４．９（理論値の４９チ）融点：１０４−
１０５℃゛ 元ｉ分析：　Ｃ！、５Ｈ，、Ｃ！２Ｎ２０　　（２７６
，８２）計算値：　０６５．Ｉ　Ｈ６：２　０ｔ１２Ｂ
　Ｎ１０．１　０５．８測定値：　０６５．４　Ｈ６，
Ｉ　　Ｃ１１２Ｂ　Ｎ１０．１　０５．９例２Ｏ Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ酢酸５：２　！Ｉ（０，０５モ
、／Ｌ／）及びカルボニルジイミダゾール８．１　、ｐ
（０，０５モル）ｔ＋エチレングリコールジメチルエー
テル２０Ｍ１中に１５分間７０℃で撹拌する。エチレン
クリコールジメチルエーテル２０ｍ中に溶解された１−
（２−アミノエチル）−２，５−ジメチルピロール５．
５　ｇ（０，０４モ／Ｉ／）の添加後、反応混合物を室
温で５時間撹拌し、蒸発し、水を加え、先ず酸性で、次
いでアルカリ性で抽出する。アルカリ性に調整された反
応混合物の抽出物中に含有される生成物をリグロインで
結晶化する。

収　祉：　４．５　ｐ　（理論値の３９％）融　点：６
３−６５°０ 元素分析：Ｃ４２Ｈ２１Ｎ、０（２２３，５２）計算値
：　０６４．５　１９．５　　Ｎ１８，８　０７．２測
定値：　０６４．ＯＮ９．４　　Ｎ１８．５　０８．０
例２１ Ｎ　−Ｂｏｏ　−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン［１
１，６／；／　（０，０５モル）及びカルボニルジイミ
ダゾール８．１　ｆｉ　（０，０５モル）を水不含ＤＭ
ＩＦ１０咄中で１０分間６０℃で撹拌する。ＤＭＰ１０
ｍｌ中に溶解された１−（２−アミノエチル）−２，５
−ジメチルピロール６．９　、＠　（０，０５モル）の
添加後、反応混合物を３時間撹拌し、水を加え、メチレ
ンクロリドで抽出する。抽出物をシリカゲルカラムを介
してクロマトグラフィー分離し、−（展開剤：メチレン
クロリド／酢酸エチルニスデル１：１）、ジブテルエー
テルテ結晶化する。

収　ｆ：１２．Ｏ，Ｆ（理論値の６８％）融　点：１１
９−１２１℃ 元素分析：　　Ｏ，、Ｎ２．Ｎ３０３Ｓ　　（３５３，
４９）計算値：　Ｃ！５７．８　　Ｎ７．７　　Ｎ１１
．９　０１−５．６　８９．１測定値：　０５Ｂ、２　
　Ｎ７．３　　Ｎ１２．３　０１！１．７　　Ｂ９．２
（ＢＯＣ＝＝　ｔ−ブトキシカルボニル）前述の例と同
様にたとえば次の本発明による化合物も製造することか
できる： （ａ）　　Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸−２−（
２，５−ジメチルピロール−１−イル）−エチルアミド （ｂ）　　２．５−ジメチル−１−（２−ホルミルアミ
ノエチル）−ピロール （ｃ）　　２．５−ジメチル−１−（２−プロピオニル
アミノエチル）−ピロール （ｄ）　　２，５−ジメチル−１−（３−アセチルアミ
ノプロピルクービロール融点：６６−６７℃＝（ｅ）　
　２．５−ジメチル−１−（３−ホルミルアミノプロピ
／Ｉ／）−ピロール （ｆ）　　２．５−ジメチル−１−（３−プロピオニル
アミノクロビル〕−ピロール 次の例に薬学的調製物を記載する。

例Ａ ５Ｍｌあたり有効物質Ｓ岬を有するエマルジョンは次の
処方によって製造することができる：有効物質　　　　
　　　　　　　　　　０．０６　ｐ中性油　　　　　　
　　　　　　　　　適宜ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース　　　　　　０．６　ｇポリオキシエチレンス
テアラート　　　　　　適宜純粋グリセリン　　　　　
　　　　　０．２〜２１芳香物質　　　　　　　　　　
　　　　適宜水（脱塩された又は蒸留された）全量　　
　１００ｄ例Ｂ 本発明による有効物質及びその他の治療上有効な物質を
含有する糖衣光： 有効物質　　　　　　　　　　　　　　６ηプロパツー
ル　　　　　　　　　　　４０■乳１１９０ｍｑ トウモロコシでんぷん　　　　　　　　９０■第ニリン
酸カルシウム　　　　　　　　３４■可溶性でんぷん　
　　　　　　　　　　　３〜ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　３ｎ！コロイドケイ酸　　　　　　　　
　　　　４ＸＨｉ２７０■ 例Ｃ 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有Ｔる糖衣光： 有効物質　　　　　　　　　　　　　　５７／１モルシ
ドミン　　　　　　　　　　　　　５■乳Ｉ＊　　　　
　　　　　　　　　　　　６０クトウモロコンでんぷん
　　　　　　　　９０り第ニリン酸カルシウム　　　　
　　　　３０■可溶性でんぷん　　　　　　　　　　　
３１ｑステアリン酸マグネシウム　　　　　　　５■コ
ロイドケイ酸　　　　　　　　　　　　　４■２００■ 例り 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有するカプセル： 有効物質　　　　　　　　　　　　　　５ηプラゾシン
　　　　　　　　　　　　　５Ｎｉトウモロコシでんぷ
ん　　　　　　　１８５■９５２ＩＰ 例Ｅ 次の組成に従って錠剤を製造することができる： 有効物質　　　　　　　　　　　　　　２ｔＩＩｉラク
トース　　　　　　　　　　　　６０■トウモロコシで
んぷん　　　　　　　３０ａ９可溶性でんぷん　　　　
　　　　　　　４Ｎｉステアリン酸マグネシウム　　　
　　　４■１００■ 例Ｆ １カプセルあた９有効物質５■を有する軟ゼラチンカプ
セルの製造にあた）次の組成が適当である： 有効物質　　　　　　　　　　　　　　５■ココヤシ油
から成るトリグリセリド の混合物　　　　　　　　　　　　　　１５０■カプセ
ル内容量　　　　　　　　　１５５■例Ｇ 糖衣光の製造に対して次の組成が適当である。

有効物質　　　　　　　　　　　　　　１■トウモロコ
シでんぷん　　　　　　１００■ラクトース　　　　　
　　　　　　　６０ｍ９第ニリン酸カルシウム　　　　
　　　３０■可溶性でんぷん　　　　　　　　　　　３
Ｍｑステアリン酸マグネシウム　　　　　　２Ｍｉコロ
イドケイ＃　　　　　　　　　　　　　　４Ｍ９２００
■ 例Ｈ １ゴあたシ有効物質１■を有する注射用溶液は次の処方
によって製造することができる：有効物質　　　　　　
　　　　　　　１，０■ポリエチレングリコールＪＯＯ
０，５Ｗｑ塩化ナトリウム　　　　　　　　　　２．７
岬注射用水で１１ｊ１１となす 薬理学的試験で次の結果が得られる： １、”亜硝酸低酸素症” このテストに於てＧｉｂθｅｎ及びＢｅｅｓ日の方法（
Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　２７．１９７６）の方法に
従ってマウスにＮａＮＯ２（２５０Ｗ／”９、皮下注射
）を投与して脳の低酸素症を生じせしめる。これは試験
動物の死をもって終了する。残土時間がテスト物質の前
投与によって影響をうけるかどうかを測定する。その際
本発明による化合物を１００■／１ｃｙｃ経口投与〕の
薬用量で投与する。その結果を次表に示す。このテスト
で公知化合物ピラセタム（＝１−（アミノカルホニルメ
チル）−ピロリジン−２−オンは１２５η／に４１　（
経口投与）の薬用量で１５チの残土゛時間延長率を生じ
る。

ＮａＮＯ２２ｓ　ｏ　ｒｎｙ／ｉｃｙ　（皮下注射）の
投与及び式（υなる化合物の前投薬の際の残土時間延長
率。

魔　　５　　　　　　　　　　　　　　　　４１ピラセ
タム　（比較）１５ ２″ｍ受動的回避” テスト装置は暗部に電化可能な格子底部を有する明−暗
一箱である。

コントロール及び調剤−注射液の投与９０分後に未熟な
雄マウスをスコポラミンヒドロプロミド（３シ勺皮下注
射）で処理する。

５分後マウスを箱の明部に置く。箱の暗部に移し変えた
後、マウスは不愉快な電気的ショックを足に受ける。２
４時間後、夫々のマウスをもう一度テスト装置の明部中
に置き、滞留時間を測定する（最高１８０秒）。調製物
の活性な薬用量及びスコポラミンで処理された動物は長
い滞留時間を示す。これとは逆にスコポラミンで処理さ
れていない動物並びにコントロール注射液及びスコポラ
ミンで処理された動物は短い滞留時間を示す。その際本
発明による化合物を３〜ｓ　ｏ　ｒｙｉ／Ｉｃｙ　（経
口投与）の薬用量で投与する。その結果を次表に記載す
る。このテストで公知の化合物ビシセタムは６０η／に
９（経口投与）の薬用量で１００チの減少率？生じる。

表 スコポラミンで誘引された健忘症の減少率（受動的回避
テスト空間の暗部へ出現するまでの延長時間で認められ
る）。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒはアルキル基−これは−ＮＨ＿２、式−ＮＨ−
   ＣＸ−Ｒ＾１なるアシルアミノ基によつて又は場合によ
   り置換された脂肪族又は芳香族の１又は２個のヘテロ環
   構成員を有するヘテロ５−ないし７−員環によつて置換
   されている−又は場合により置換された脂肪族又は芳香
   族の１又は２個のヘテロ環構成員を有するヘテロ５−な
   いし７−員環を示し、 Ｘは酸素−又はイオウ−原子であり、 Ｒ＾１は水素原子、場合により置換されたアルキル基、
   Ｃ−原子数５〜７のシクロアルキル基、場合により置換
   されたフェニル基、場合により置換された脂肪族又は芳
   香族の１又は２個のヘテロ環構成員を有するヘテロ５−
   ないし７−員環、アミノ基（ＮＨ＿２）又は場合により
   置換されたフェニルアミノ基を示す。） なる２，５−ジメチルピロール誘導体及びその薬理学的
   に妥当な酸付加塩。
2. （２）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中ＲはＣ−原子数１〜３のアルキル基−これは−Ｎ
   Ｈ＿２、式−ＮＨ−ＣＸ−Ｒ＾１なるアシルアミノ基に
   よつて又は場合により置換された脂肪族又は芳香族の１
   又は２個のヘテロ環構成員を有するヘテロ５−ないし７
   −員環によつて置換されている−又は場合により置換さ
   れた脂肪族又は芳香族の１又は２個のヘテロ環構成員を
   有するヘテロ５−ないし７−員環を示し、 Ｘは酸素−又はイオウ−原子であり、 Ｒ＾１は水素原子、Ｃ−原子数１〜５のアルキル基−こ
   れは場合により−ＮＨ＿２、Ｃ−原子数１〜４のモノア
   ルキルアミノ基、全体でＣ−原子数２〜６のジアルアミ
   ノ基、Ｎ−ピロリジニル基、Ｎ−ピペリジニル基、Ｎ−
   モルホリニル基、Ｎ−チオモルホリニル基によつて又は
   ４−位が場合によりＣ−原子数１〜４のアルキル基、フ
   ェニル基、トルイル基、クロルフェニル基又はメトキシ
   基又はエトキシフェニル基によつて置換されたピペラジ
   ン−１−イル−残基によつて、Ｃ−原子数１〜４のアル
   コキシ基によつてあるいは場合により置換されたフェノ
   キシ基によつて置換されている−、Ｃ−原子数５〜７の
   シクロアルキル基、場合により置換された脂肪族又は芳
   香族の１又は２個のヘテロ環構成員を有するヘテロ５−
   ないし７−員環、アミノ基（−ＮＨ＿２）又はフェニル
   アミノ基−そのフェニル核は場合によりクロル原子、Ｃ
   −原子数１又は２のアルキル基、 Ｃ−原子数１又は２のアルコキシ基、カルボキシ基又は
   アルコキシ基がＣ−原子数１又は２のアルコキシカルボ
   ニル基によつて置換されている−を示す。） なる特許請求の範囲第１項記載の誘導体。
3. （３）Ｒ又はＲ＾１が意味する又はＲが意味するアルキ
   ル基の置換基として存在する、場合により置換された脂
   肪族又は芳香族のヘテロ５−ないし７−員環はヘテロ環
   構成員として＞Ｓ又は＞ＮＲ＾２を含有し、但しこの際
   ヘテロ環が２個のヘテロ環構成員を有する場合、これら
   は同一又は異なつている特許請求の範囲第１項記載の誘
   導体。
4. （４）２個のヘテロ環構成員を含有するヘテロ環は少な
   くとも１個の窒素原子を含有するヘテロ環構成員を有す
   る特許請求の範囲第３項記載の誘導体。
5. （５）ヘテロ環状残基はピロール、ピロリジン、チアゾ
   ール、チアゾリジン又はパーヒドロチアゼピンから由来
   する特許請求の範囲第３項記載の誘導体。
6. （６）Ｒ＾１が意味するフェニル基及び置換基としてＲ
   ＾１が意味するアルキル基と結合するフェノキシ基は核
   それ自体に３個までの置換基、すなわちアミノ基、Ｃ−
   原子数１〜４、好ましくは１又は２のモノアルキルアミ
   ノ基、全体でＣ−原子数２〜６のジアルキルアミノ基、
   Ｃ−原子数１又は２のアルキル基、Ｃ−原子数１又は２
   のアルコキシ基、クロル原子、カルボキシ基又はアルコ
   キシ基がＣ−原子数１又２のアルコキシカルボニル基を
   有することができ、場合により核の第二置換基として上
   記限定されたアルキル−又はアルコキシ基又はクロル原
   子の１つ及び第三置換基として上記アルキル−又はアル
   コキシ基の１つを有する特許請求の範囲第１項記載の誘
   導体。
7. （７）Ｒ＾１が意味するフェニルアミノ基は核それ自体
   に３個までの置換基、すなわちＣ−原子数２〜６のジア
   ルキルアミノ基、Ｃ−原子数１〜６のアルカノイルアミ
   ノ基、Ｃ−原子数１〜４のアルキル基、Ｃ−原子数１〜
   ４のアルコキシ基、ハロゲン原子、好ましくはフルオル
   −、クロル−又はブロム原子、特にフルオル−又はクロ
   ル原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアン基、カルボキ
   シ基又はアルコキシ基がＣ−原子数１〜４のアルコキシ
   カルボニル基を有し、場合により核の第二置換基として
   上記限定されたアルキル−又はアルコキシ基又は上記ハ
   ロゲン原子の１つ及び第三置換基として上記アルキル−
   又はアルコキシ基の１つを有する特許請求の範囲第１項
   記載の誘導体。
8. （８）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒはアルキル基−これは−ＮＨ＿２、式−ＮＨ−
   ＣＸ−Ｒ＾１なるアシルアミノ基によつて又は場合によ
   り置換された脂肪族又は芳香族の１又は２個のヘテロ環
   構成員を有するヘテロ５−ないし７−員環によつて置換
   されている−又は場合により置換された脂肪族又は芳香
   族の１又は２個のヘテロ環構成員を有するヘテロ５−な
   いし７−員環を示し、 Ｘは酸素−又はイオウ−原子であり、 Ｒ＾１は水素原子、場合により置換されたアルキル基、
   Ｃ−原子数５〜７のシクロアルキル基、場合により置換
   されたフェニル基、場合により置換された脂肪族又は芳
   香族の１又は２個のヘテロ環構成員を有するヘテロ−な
   いし７−員環、アミノ基（−ＮＨ＿２）又は場合により
   置換されたフェニルアミノ基を示す。） なる２，５−ジメチルピロール誘導体及びその薬理学的
   に妥当な酸付加塩を製造するにあたり、アセトニルアセ
   トンと、式Ｈ＿２Ｎ−Ｒの第一アミン又はその酸付加塩
   とを適当な溶剤中で２０〜１５０℃の温度で反応させ、
   Ｒが式 −ＮＨ−ＣＸ−Ｒ＾１なる残基によつて置換されたＣ−
   原子数１〜３のアルキル基である場合、場合によりアシ
   ル基−ＣＸ−Ｒ＾１を公知の方法で加水分解で離脱する
   及び（又は）所望の場合には化合物をそれ自体公知の方
   法で薬理学的に相容な酸付加塩に変えることを特徴とす
   る前記誘導体の製造法。
9. （９）式（ I ）なる２，５−ジメチルピロール誘導体
   （式中Ｒは式−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ＾１なるアシルアミノ基
   によつて置換されたＣ−原子数１〜３のアルキル基であ
   る。）の製造のために式（III）▲数式、化学式、表等
   があります▼（III） （式中ｎは１〜３の数である。） なるアミノアルキルピロールを式Ｒ＾１−ＣＯＯＨ（式
   中Ｒ＾１は上述の意味を有する。）なるカルボン酸から
   由来する反応性カルボン酸誘導体で、アルカリシアネー
   ト又は−チオシアネートであるいはイソシアネート又は
   式 Ｒ＾３−ＮＣＸ （式中Ｘは酸素−又はイオウ原子、Ｒ＾３は場合により
   置換されたフェニル基を示す。） なるイソチオシアネートでアシル化し、場合により得ら
   れた化合物をそれ自体公知の方法で薬理学的に相容な酸
   付加塩に代える特許請求の範囲第８項記載の方法。
10. （１０）有効物質として式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒはアルキル基−これは−ＮＨ＿２、式−ＮＨ−
    ＣＸ−Ｒ＾１なるアシルアミノ基によつて又は場合によ
    り置換された脂肪族又は芳香族の１又は２個のヘテロ環
    構成員を有するヘテロ５−ないし７−員環によつて置換
    されている−又は場合により置換された脂肪族又は芳香
    族の１又は２個のヘテロ環構成員を有するヘテロ５−な
    いし７−員環を示し、 Ｘは酸素−又はイオウ−原子であり、 Ｒ＾１は水素原子、場合により置換されたアルキル基、
    Ｃ−原子数５〜７のシクロアルキル基、場合により置換
    されたフェニル基、場合により置換された脂肪族又は芳
    香族の１又は２個のヘテロ環構成員を有するヘテロ５−
    ないし７−員環、アミノ基（−ＮＨ＿２）又は場合によ
    り置換されたフェニルアミノ基を示す。） なる２，５−ジメチルピロール誘導体及びその薬理学的
    に妥当な酸付加塩を含有する医薬。