JPS6233152A - 2,5ジメチルピロ−ル誘導体、その製造法及びその使用法 - Google Patents
2,5ジメチルピロ−ル誘導体、その製造法及びその使用法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式(り
(式中Rはアルキル基−これは−NH,、式−NH−O
X−R1なるアシルアミノ基によって又は場合によジ置
換された脂肪族又は芳香族の1又は2個のヘテロ環構成
員を有するヘテロ5−ないし7−員環によって置換され
ている−又は場合により置換された脂肪族又は芳香族の
1又は2個のヘテロ環構成員を有するヘテロ5−ないし
7−員環を示し、 又は酸素−又はイオウ−原子であシ、 R’ti水素原子、場合にニジ置換されたアルキル基、
C−原子数5〜7のシクロアルキル基、場合によシ置換
されたフェニル基、場合により置換され次相肪族又は芳
香族の1又は2aのヘテロ項構成員を有するヘテロ5−
ないし7−員環、アミン基(−NH,)又は場合により
置換されたフェニルアミノ基を示す。)なる2、5−ジ
メチルピロール誘導体及びその薬理学的に妥当な酸付加
塩、式(ml R−NH,(ni なるアミンとアセトニルアセトンとの反応による又は場
合によシ4−アミノアルキルー2,5−ジメチルピロー
ルのアシル化に:る上記化合物の製造法並びに薬学的有
効物質としてその使用に関する。
X−R1なるアシルアミノ基によって又は場合によジ置
換された脂肪族又は芳香族の1又は2個のヘテロ環構成
員を有するヘテロ5−ないし7−員環によって置換され
ている−又は場合により置換された脂肪族又は芳香族の
1又は2個のヘテロ環構成員を有するヘテロ5−ないし
7−員環を示し、 又は酸素−又はイオウ−原子であシ、 R’ti水素原子、場合にニジ置換されたアルキル基、
C−原子数5〜7のシクロアルキル基、場合によシ置換
されたフェニル基、場合により置換され次相肪族又は芳
香族の1又は2aのヘテロ項構成員を有するヘテロ5−
ないし7−員環、アミン基(−NH,)又は場合により
置換されたフェニルアミノ基を示す。)なる2、5−ジ
メチルピロール誘導体及びその薬理学的に妥当な酸付加
塩、式(ml R−NH,(ni なるアミンとアセトニルアセトンとの反応による又は場
合によシ4−アミノアルキルー2,5−ジメチルピロー
ルのアシル化に:る上記化合物の製造法並びに薬学的有
効物質としてその使用に関する。
特に本発明は式(I)
■
(式中RはC−原子数1〜3のアルキル基−これは−N
H,、式−NH−OX−R1なるアシルアミノ基によっ
て又は場合により置換された脂肪族又は芳香族の1又は
2個のヘテロ項構成員を有するヘテロ5−ないし7−員
環によって置換されている−又は場合によシ置換された
脂肪族又は芳香族の1又は2個のヘテロ壌構成員を有す
るヘテロ5−ないし7−員環を示し、 Xは酸素−又はイオウ−原子であり、 R”Fi水素原子、C−原子数1〜5、好ましくは1又
は2のアルキル基−これは場合によシーNH,、C−原
子数1〜4.好ましくけ1又は2のモノアルキルアミノ
基、全体でC−原子数2〜6、好ましくは2〜4のシア
ルアミノ基、N−ピロリジニル基、N−ピペリジニル基
、N−モルホリニル基、N−チオモルホリニル基によっ
て又#i4−位が場合によりC−原子数1〜4のアルキ
ル基、フェニル基、トルイル基、クロルフェニル基又は
メトキシ1〜4のアルコキシ基によっであるいは場合に
ニジ置換されたフェノキシ基によって置換されている一
1C−原子数5〜7のシクロアルキル基、場合にニジ置
換されたフェニル基、場合に工す置換された脂肪族又は
芳香族の1又は2個のヘテロ環構成員を有するヘテロ5
−ないし7−員環、アミノ基(−Nut)又はフェニル
アミノ基−そのフェニル核は場合に工りクロル原子、C
−原子数1又は2のアルキル基、C−原子数1又は2の
アルコキシ基、カルボキシ基又はアルコキシ基が9−原
子数1又は2のアルコキシカルボニル基によって置換さ
れている−を示す。) なる2、5−ジメチルピロール誘導体に関する。
H,、式−NH−OX−R1なるアシルアミノ基によっ
て又は場合により置換された脂肪族又は芳香族の1又は
2個のヘテロ項構成員を有するヘテロ5−ないし7−員
環によって置換されている−又は場合によシ置換された
脂肪族又は芳香族の1又は2個のヘテロ壌構成員を有す
るヘテロ5−ないし7−員環を示し、 Xは酸素−又はイオウ−原子であり、 R”Fi水素原子、C−原子数1〜5、好ましくは1又
は2のアルキル基−これは場合によシーNH,、C−原
子数1〜4.好ましくけ1又は2のモノアルキルアミノ
基、全体でC−原子数2〜6、好ましくは2〜4のシア
ルアミノ基、N−ピロリジニル基、N−ピペリジニル基
、N−モルホリニル基、N−チオモルホリニル基によっ
て又#i4−位が場合によりC−原子数1〜4のアルキ
ル基、フェニル基、トルイル基、クロルフェニル基又は
メトキシ1〜4のアルコキシ基によっであるいは場合に
ニジ置換されたフェノキシ基によって置換されている一
1C−原子数5〜7のシクロアルキル基、場合にニジ置
換されたフェニル基、場合に工す置換された脂肪族又は
芳香族の1又は2個のヘテロ環構成員を有するヘテロ5
−ないし7−員環、アミノ基(−Nut)又はフェニル
アミノ基−そのフェニル核は場合に工りクロル原子、C
−原子数1又は2のアルキル基、C−原子数1又は2の
アルコキシ基、カルボキシ基又はアルコキシ基が9−原
子数1又は2のアルコキシカルボニル基によって置換さ
れている−を示す。) なる2、5−ジメチルピロール誘導体に関する。
Rが意味する式−NH−OX−RLなるアシルアミノ上
巳 基に於て信号Xがイオウ原子である場合、R1は好まし
くはアミノ基(−NH,)又はフェニルアミノ基−その
フェニル核は場合によりクロル原子、C−原数1又は2
のアルキル基、C−原子数1又は2のアルコキシ基、カ
ルボキシ基又はアルコキシ基がC−原子数1又は2のア
ルコキシカルボニル基を示す。
巳 基に於て信号Xがイオウ原子である場合、R1は好まし
くはアミノ基(−NH,)又はフェニルアミノ基−その
フェニル核は場合によりクロル原子、C−原数1又は2
のアルキル基、C−原子数1又は2のアルコキシ基、カ
ルボキシ基又はアルコキシ基がC−原子数1又は2のア
ルコキシカルボニル基を示す。
R又けR1が意味する又はRが意味するアルキル基の置
換基として存在する、場合により置換された脂肪族又は
芳香族のヘテロ5−ないし7員環はヘテロ項構成員とし
て好ましくはン8又け/N RFを含有する。ヘテロ環
が2個のヘテロ項構成員を有する場合、これらは同一又
は異っていてよい。窒素原子を含有するヘテロ環はヘテ
ロ−N−原子を介して結合してもよい。このヘテロ環は
その時最初の、結合を仲介する窒素原子の他に更に前記
ヘテロ項構成員の任意のものを有することができる。こ
の様な、ヘテロ−N−原子を介して結合するヘテロ環状
残基の例はたとえばN−ピロリジン残基又はチオモルホ
リン残基である。
換基として存在する、場合により置換された脂肪族又は
芳香族のヘテロ5−ないし7員環はヘテロ項構成員とし
て好ましくはン8又け/N RFを含有する。ヘテロ環
が2個のヘテロ項構成員を有する場合、これらは同一又
は異っていてよい。窒素原子を含有するヘテロ環はヘテ
ロ−N−原子を介して結合してもよい。このヘテロ環は
その時最初の、結合を仲介する窒素原子の他に更に前記
ヘテロ項構成員の任意のものを有することができる。こ
の様な、ヘテロ−N−原子を介して結合するヘテロ環状
残基の例はたとえばN−ピロリジン残基又はチオモルホ
リン残基である。
芳香族ヘテロ環状残基は二重結合の共役によって、場合
により電子対を有するもので、猿の内部に共鳴極限構造
を形成することができるものである。たとえばチェニル
残基又はピラゾリル残基である。脂肪族ヘテロ環状残基
は孤立二重結合しか有しないか又は全く二重結合を有し
ない。友とえばピロリジン残基、ピペリジン残基、モル
ホリン残基又はパーヒドロチアゼピン残基である。2個
のヘテロ環構成員を含有するヘテロ環のうち少なくとも
1個の窒素を含有するヘテロ環構成員を有するものが好
ましい。
により電子対を有するもので、猿の内部に共鳴極限構造
を形成することができるものである。たとえばチェニル
残基又はピラゾリル残基である。脂肪族ヘテロ環状残基
は孤立二重結合しか有しないか又は全く二重結合を有し
ない。友とえばピロリジン残基、ピペリジン残基、モル
ホリン残基又はパーヒドロチアゼピン残基である。2個
のヘテロ環構成員を含有するヘテロ環のうち少なくとも
1個の窒素を含有するヘテロ環構成員を有するものが好
ましい。
R又はR1が意味する又はRが意味するアルキル基と結
合するヘテロ環状残基はたとえば次のヘテロ環から由来
する:チオフエン、ジー又はテトラヒドロチオフェン、
ビロール、ビロリン、ピロリジン、ピリジン、ジヒドロ
ピリジン、ピペリジン、ビラン、パーヒドロピラン、オ
キセピン、チェピン、アゼピン、パーヒドロオキセピン
、パーヒドロチェピン、パーヒドロアゼピン、イミダゾ
ール、イミダシリン、イミダゾ。
合するヘテロ環状残基はたとえば次のヘテロ環から由来
する:チオフエン、ジー又はテトラヒドロチオフェン、
ビロール、ビロリン、ピロリジン、ピリジン、ジヒドロ
ピリジン、ピペリジン、ビラン、パーヒドロピラン、オ
キセピン、チェピン、アゼピン、パーヒドロオキセピン
、パーヒドロチェピン、パーヒドロアゼピン、イミダゾ
ール、イミダシリン、イミダゾ。
リジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン
、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、ピリミジン
、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、モルホリン、チ
オモルホリン、ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン
、パーヒドロジアゼピン、−オキサゼピン及び−ジアゼ
ピン。
、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、ピリミジン
、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、モルホリン、チ
オモルホリン、ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン
、パーヒドロジアゼピン、−オキサゼピン及び−ジアゼ
ピン。
特に好ましいヘテロ環状残基はピロール、ピロリジン、
チアゾール、チアゾリジン及びパーヒドロチアゼピンか
ら由来する。
チアゾール、チアゾリジン及びパーヒドロチアゼピンか
ら由来する。
式>N−Rχのヘテロ環構成員に於てR2は水素原子、
C−原子数1〜4、好ましくは1又は2のアルキル基又
はアルコキシ基がC−原子数1〜4のアルコキシカルボ
ニル基を示す。
C−原子数1〜4、好ましくは1又は2のアルキル基又
はアルコキシ基がC−原子数1〜4のアルコキシカルボ
ニル基を示す。
ヘテロ環状残基は環の炭素原子の1つに置換基、たとえ
ばカルボキシ基、アルコキシ基がC−原子数1〜4、好
ましくは1又は2のアルコキシカルボニル基又は好まし
くはC−原子数1〜4、好ましくは1又は2のアルキル
基も有することができる。
ばカルボキシ基、アルコキシ基がC−原子数1〜4、好
ましくは1又は2のアルコキシカルボニル基又は好まし
くはC−原子数1〜4、好ましくは1又は2のアルキル
基も有することができる。
脂肪族ヘテロ環状残基、特に窒素ヘテロ環から由来する
ものは環の炭素原子、好ましくけ窒素を含有するヘテロ
環構成員に隣接する環の炭素原子にケト官能基、二重に
結合する酸素原子も廟スることができる。
ものは環の炭素原子、好ましくけ窒素を含有するヘテロ
環構成員に隣接する環の炭素原子にケト官能基、二重に
結合する酸素原子も廟スることができる。
R1が意味するフェニル基及び置換基としてR1が意味
するアルキル基と結合するフェノキシ基は核それ自体に
3@までの置換基、すなわちアミン基、C−原子数1〜
4、好ましくは1又は2のモノアルキルアミノ基、全体
でC−原子数2〜6、好ましくは2〜4のジアルキルア
ミノ基、C−原子数1〜6、好ましくは1又は2のアル
カノイルアミノ基、C−原子数1〜4、好ましくは1又
は2のアルキル基、C−原子数1〜4、好ましくは1又
は2のアルコキシ基、ハロゲン原子、好ましくはフルオ
ル−、クロル−又はブロム原子、特にフルオル−又はク
ロル原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアン基、カルボ
キシ基又はアルコキシ基がC−原子数1〜4、好ましく
は1又2のアルコキシカルボニル基を有することができ
る。場合により核の第二置換基として次のものが挙げら
れる二上記限定したアルキル−又はアルコキシ基の1つ
又は上記ハロゲン原子の1つ及び第三置換基として上記
アルキル−又はアルコキシ基の1つ。
するアルキル基と結合するフェノキシ基は核それ自体に
3@までの置換基、すなわちアミン基、C−原子数1〜
4、好ましくは1又は2のモノアルキルアミノ基、全体
でC−原子数2〜6、好ましくは2〜4のジアルキルア
ミノ基、C−原子数1〜6、好ましくは1又は2のアル
カノイルアミノ基、C−原子数1〜4、好ましくは1又
は2のアルキル基、C−原子数1〜4、好ましくは1又
は2のアルコキシ基、ハロゲン原子、好ましくはフルオ
ル−、クロル−又はブロム原子、特にフルオル−又はク
ロル原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアン基、カルボ
キシ基又はアルコキシ基がC−原子数1〜4、好ましく
は1又2のアルコキシカルボニル基を有することができ
る。場合により核の第二置換基として次のものが挙げら
れる二上記限定したアルキル−又はアルコキシ基の1つ
又は上記ハロゲン原子の1つ及び第三置換基として上記
アルキル−又はアルコキシ基の1つ。
個々の置換基はフェニル−又はフェノキシ核の2−13
−又は4−位に存在することができる。2回置換の場合
、可能な位置のうち2.4−13.4−及び3,5−位
が好ましい。3回置換の場合、位@ 2,5,4及び5
,4,5及び2,4.6が挙げられる。
−又は4−位に存在することができる。2回置換の場合
、可能な位置のうち2.4−13.4−及び3,5−位
が好ましい。3回置換の場合、位@ 2,5,4及び5
,4,5及び2,4.6が挙げられる。
前記フェニル核に対する好ましい置換基はクロル原子、
C−原子数1又は2のアルキル基及びアルコキシ基、特
にメチル基又はメトキシ基、カルボキシ基及びアルコキ
シ基がC−原子数1又は2のアルコキシカルボニル基で
ある。更に非置換の核の他にモノ置換された及び第二置
換基としてアルコキシ基を有するジ置換された核が好ま
しい。
C−原子数1又は2のアルキル基及びアルコキシ基、特
にメチル基又はメトキシ基、カルボキシ基及びアルコキ
シ基がC−原子数1又は2のアルコキシカルボニル基で
ある。更に非置換の核の他にモノ置換された及び第二置
換基としてアルコキシ基を有するジ置換された核が好ま
しい。
Hlが意味する、場合にLり置換されたフエニルアミノ
基のフェニル核に於ける置換基の数及び位置に対して、
ここで可能な置換基に減縮した場合上記フェニル−及び
フェノキシ残基に対するのと同様な条件があてはまる。
基のフェニル核に於ける置換基の数及び位置に対して、
ここで可能な置換基に減縮した場合上記フェニル−及び
フェノキシ残基に対するのと同様な条件があてはまる。
ピペラジン基に結合するトルイル−、クロルフェニル−
又はアルコキシフェニル基に於て置換基はピペラジン残
基に対して2−13−又は4−位に、好ましくは2−又
は4−位に存在することができる。
又はアルコキシフェニル基に於て置換基はピペラジン残
基に対して2−13−又は4−位に、好ましくは2−又
は4−位に存在することができる。
特に好ましい残基RはC−原子数1〜3のアルキル基で
あり、これは次の置換基の1つによって置換されている
: ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルア
ミノ基、インプロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基
、4−クロルフェノキシアセチルアミノ基、(2−オキ
ソピロリジン−1−イル)−アセチルアミノ基、N、N
−ジメチルアミノ−アセチルアミノ基、L−チアゾリジ
ン−4−イル−カルボニルアミノ基、4−クロルベンゾ
イルアミノ基、5−オキソパーヒドロ−(1,4)−チ
アゼピン−3−イル−カルボニルアミノ基、アミノカル
ボニルアミノ基、4−クロルフェニルアミノカルボニル
アミノ基、1−アセチル−L−ピロリジン−2−イル−
カルボニルアミノ基、1−エチル−(ピロリジン−2−
イル)基、2−オキソピロリジン−1−イル基、2−オ
キソ−パーヒドロ−アゼピン−3−イル基。
あり、これは次の置換基の1つによって置換されている
: ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルア
ミノ基、インプロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基
、4−クロルフェノキシアセチルアミノ基、(2−オキ
ソピロリジン−1−イル)−アセチルアミノ基、N、N
−ジメチルアミノ−アセチルアミノ基、L−チアゾリジ
ン−4−イル−カルボニルアミノ基、4−クロルベンゾ
イルアミノ基、5−オキソパーヒドロ−(1,4)−チ
アゼピン−3−イル−カルボニルアミノ基、アミノカル
ボニルアミノ基、4−クロルフェニルアミノカルボニル
アミノ基、1−アセチル−L−ピロリジン−2−イル−
カルボニルアミノ基、1−エチル−(ピロリジン−2−
イル)基、2−オキソピロリジン−1−イル基、2−オ
キソ−パーヒドロ−アゼピン−3−イル基。
Rが意味するC−原子数1〜3のアルキル基のその他の
価値ある置換基はたとえば次のものである: アミン基、3,4−ジメトキシベンゾイルアミノ基、2
−(4−(2−メトキシフェニル)−ピペラジニル)−
アセチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、3−1−ブ
トキシカルボニル−チアゾリジン−4−イル−カルボニ
ルアミノ基、4−エトキシカルボニルフェニルアミノ−
カルボニルアミノ基、4−エトキシカルボニルフェニル
アミノ−チオカルボニルアミノ基、4−カルボキシフェ
ニルアミノ−カルボニルアミノ基、4−カルボキシフェ
ニルアミノ−チオカルボニルアミノ基、チアゾリジン−
4−イル基、2−オキソ−ピロリジン−1−イル基、2
−メチルビロール−4−イル基。
価値ある置換基はたとえば次のものである: アミン基、3,4−ジメトキシベンゾイルアミノ基、2
−(4−(2−メトキシフェニル)−ピペラジニル)−
アセチルアミノ基、イソブチリルアミノ基、3−1−ブ
トキシカルボニル−チアゾリジン−4−イル−カルボニ
ルアミノ基、4−エトキシカルボニルフェニルアミノ−
カルボニルアミノ基、4−エトキシカルボニルフェニル
アミノ−チオカルボニルアミノ基、4−カルボキシフェ
ニルアミノ−カルボニルアミノ基、4−カルボキシフェ
ニルアミノ−チオカルボニルアミノ基、チアゾリジン−
4−イル基、2−オキソ−ピロリジン−1−イル基、2
−メチルビロール−4−イル基。
Rが意味するヘテロ環に関して比とえば5−オキソ−パ
ーヒドロ−(1,4)−チアゼピン−3−イル−残基が
重要である。
ーヒドロ−(1,4)−チアゼピン−3−イル−残基が
重要である。
特に好ましb本発明によるジメチルピロール誘導体は上
述の好ましい要件の2−又は数個を有するものである。
述の好ましい要件の2−又は数個を有するものである。
弐m
(式中Rは上述の意味を有する。)
なる本発明による化合物又はその生理学的罠相容な酸付
加塩を次の方法で製造することができる。すなわちアセ
トニルアセトンと式H2N−Rの第一アミン又はその酸
付力a塩とを適自な溶剤中で20〜150℃、好ましく
は100℃以下、特に40〜20℃の温度で反応させ、
Rが式−NH−CjX−R1なる残基によって置換され
たC−原子数1〜3のアルキル基である場合、場合に工
りアシル基−cX−R1を公知の方法で加水分解により
離脱する。
加塩を次の方法で製造することができる。すなわちアセ
トニルアセトンと式H2N−Rの第一アミン又はその酸
付力a塩とを適自な溶剤中で20〜150℃、好ましく
は100℃以下、特に40〜20℃の温度で反応させ、
Rが式−NH−CjX−R1なる残基によって置換され
たC−原子数1〜3のアルキル基である場合、場合に工
りアシル基−cX−R1を公知の方法で加水分解により
離脱する。
所望の場合、たとえば特に低沸点溶剤の使用にあたり閉
環反応を加圧子反応混合物の沸点以上で実施する。しか
し使用される溶剤の沸点以下又はその温度で処理するの
が好ましい。
環反応を加圧子反応混合物の沸点以上で実施する。しか
し使用される溶剤の沸点以下又はその温度で処理するの
が好ましい。
適する溶剤はたとえばアルコール、特にO。
−C,アルコール、たとえばメタノール、エタノール、
1−及びn−プロパツール、1−1B−一及びt−ブタ
ノール、n−1l−18−1t−ペンタノール、n−ヘ
キサノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール
;エーテル、特に分子中に炭素原子2〜8個を有するエ
ーテル、たとえばジエチルエーテル、メチルエチルエー
テル、ジ−n−プロピルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、メチル−n−ブチルエーテル、エチルプロピルエ
ーテル、シフチルエーテル、テトラヒドロフラン;1,
4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ビス−β
−メトキシエチルエーテル;ポリエーテル;たとえば約
600″!での分子量を有するポリエチレングリコール
;オリゴエチレングリコール−ジメチルエーテル、たと
えばペンタグリメ;脂肪族カルボン酸、特にギ酸及び酢
酸;グリコール及び一部エーテル化され念グリコール、
たとえばエチレングリコール、フロピレンゲリコール、
トリメチレングリコール、エチレングリコール−モノメ
チルエーテル、エチレングリコール−モノエチルエーテ
ル、ジエチレンクリコール−モノエチル−エーテル;脂
肪族炭化水素、たとえば低−及び高−沸点石油エーテル
:芳香族炭化水素、たとえばペンゾール、ドルオール、
0−lm−及びp−キジロール;ハロゲン化され九脂肪
族又は芳香族炭化水素、たとえばメチレンクロリド、ク
ロロホルム、四塩化炭素、クロルベンゾール、ジクロル
ペンゾール;ニトリル、たとえばアセトニトリル;アミ
ド、たとえばジメチルホルムアミド、N−メチル−ピロ
リドン;ヘキサメチルリン酸トリアミド;スルホキシド
、たとえばジメチルスルホキシド:水である。種々の溶
剤の混合物も使用することができる。
1−及びn−プロパツール、1−1B−一及びt−ブタ
ノール、n−1l−18−1t−ペンタノール、n−ヘ
キサノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール
;エーテル、特に分子中に炭素原子2〜8個を有するエ
ーテル、たとえばジエチルエーテル、メチルエチルエー
テル、ジ−n−プロピルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、メチル−n−ブチルエーテル、エチルプロピルエ
ーテル、シフチルエーテル、テトラヒドロフラン;1,
4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ビス−β
−メトキシエチルエーテル;ポリエーテル;たとえば約
600″!での分子量を有するポリエチレングリコール
;オリゴエチレングリコール−ジメチルエーテル、たと
えばペンタグリメ;脂肪族カルボン酸、特にギ酸及び酢
酸;グリコール及び一部エーテル化され念グリコール、
たとえばエチレングリコール、フロピレンゲリコール、
トリメチレングリコール、エチレングリコール−モノメ
チルエーテル、エチレングリコール−モノエチルエーテ
ル、ジエチレンクリコール−モノエチル−エーテル;脂
肪族炭化水素、たとえば低−及び高−沸点石油エーテル
:芳香族炭化水素、たとえばペンゾール、ドルオール、
0−lm−及びp−キジロール;ハロゲン化され九脂肪
族又は芳香族炭化水素、たとえばメチレンクロリド、ク
ロロホルム、四塩化炭素、クロルベンゾール、ジクロル
ペンゾール;ニトリル、たとえばアセトニトリル;アミ
ド、たとえばジメチルホルムアミド、N−メチル−ピロ
リドン;ヘキサメチルリン酸トリアミド;スルホキシド
、たとえばジメチルスルホキシド:水である。種々の溶
剤の混合物も使用することができる。
を酸付加塩の形でも使用することができる。反応混合物
の後処理は常法に従って行われる。反応は場合により塩
基又は塩基混合物の存在下に実施することもできる。適
する塩基はたとえば第三脂肪族アミン、たとえばトリエ
チルアミン、1− IJ −n−プロピルアミン及びト
リーイソ−プロピルアミン、更にピリジン、並びに炭酸
−1炭酸水素−アルカリである。
の後処理は常法に従って行われる。反応は場合により塩
基又は塩基混合物の存在下に実施することもできる。適
する塩基はたとえば第三脂肪族アミン、たとえばトリエ
チルアミン、1− IJ −n−プロピルアミン及びト
リーイソ−プロピルアミン、更にピリジン、並びに炭酸
−1炭酸水素−アルカリである。
弐(I)なる本発明による化合物(式中Rは残基−ME
−OX−R1によって置換されたアルキル基である。)
から場合によシ所望されたアシル基の離脱けRが意味す
るアルキル基は第一アミノ基によって置換されている対
応する化合物を導く。
−OX−R1によって置換されたアルキル基である。)
から場合によシ所望されたアシル基の離脱けRが意味す
るアルキル基は第一アミノ基によって置換されている対
応する化合物を導く。
離脱を公知方法で加水分解によって行う。更に化合物を
水又は水を含有する有機媒体で塩基モル量の存在下に処
理する。処理時間は選ばれた温度に依存する。室温で、
あるいは加水分解を促進するために高められ念温度で、
好ましくは液状刃口水分解媒体の還流温度までの温度で
処理することができる。
水又は水を含有する有機媒体で塩基モル量の存在下に処
理する。処理時間は選ばれた温度に依存する。室温で、
あるいは加水分解を促進するために高められ念温度で、
好ましくは液状刃口水分解媒体の還流温度までの温度で
処理することができる。
添加されうる塩基の種類は原則的に重要ではない。この
試薬は十分に高い0「−濃度のみをもたらし、反応混合
物の簡単な後処理を可能にしなければならない。したが
ってこの剤の選択は公知の方法で行われる。
試薬は十分に高い0「−濃度のみをもたらし、反応混合
物の簡単な後処理を可能にしなければならない。したが
ってこの剤の選択は公知の方法で行われる。
もう一方に於て式(I)なる本発明による化合物(式中
Rは式−NH−CO−R1なるアシルアミノ基によって
置換されたC−原子数1〜3のアルキル基である。)の
製造のために式flI)(CH2)n−NH2 (式中nは1〜3の数である。) なるアミノアルキルビロー/I/ ヲ式R1−000H
(式中R1は上述の意味を有する。)なるカルボン酸か
ら由来する反応性カルボン酸誘導体で、アルカリシアネ
ート又は−チオシアネートであるいはイソシアネート又
は式 %式% (式中Xは酸素−又はイオウ原子、Haは場合により置
換されたフェニル基、好ましくは場合によりクロル原子
、C−原子数1又ゆ2のアルキル基、C−原子数1又は
2のアルコキシ基、カルボキシ基又はアルコキシ基がC
−原子数1又は2のアルコキシカルボニル基によって特
に上述の方法で置換されたフェニル基を示す。)なるイ
ンチオシアネートでアシル化することができる。
Rは式−NH−CO−R1なるアシルアミノ基によって
置換されたC−原子数1〜3のアルキル基である。)の
製造のために式flI)(CH2)n−NH2 (式中nは1〜3の数である。) なるアミノアルキルビロー/I/ ヲ式R1−000H
(式中R1は上述の意味を有する。)なるカルボン酸か
ら由来する反応性カルボン酸誘導体で、アルカリシアネ
ート又は−チオシアネートであるいはイソシアネート又
は式 %式% (式中Xは酸素−又はイオウ原子、Haは場合により置
換されたフェニル基、好ましくは場合によりクロル原子
、C−原子数1又ゆ2のアルキル基、C−原子数1又は
2のアルコキシ基、カルボキシ基又はアルコキシ基がC
−原子数1又は2のアルコキシカルボニル基によって特
に上述の方法で置換されたフェニル基を示す。)なるイ
ンチオシアネートでアシル化することができる。
反応性カルボン酸誘導体としてカルボン酸エステル・無
水カルボン酸、カルボン酸クロリド又はカルボン酸−こ
れはその場でたとえばジシクロへキシルカルボジイミド
(Houben Wey18.522)、オキザリルク
ロリド(GB2139−255)、N、N−カルボニル
ジイミダゾール(J。
水カルボン酸、カルボン酸クロリド又はカルボン酸−こ
れはその場でたとえばジシクロへキシルカルボジイミド
(Houben Wey18.522)、オキザリルク
ロリド(GB2139−255)、N、N−カルボニル
ジイミダゾール(J。
Med、C!hem、 1982 : 620 、合成
1982,833;Ohem、Phanm、Bun−、
52、5044(1984) ; N、N’−カルボニ
ルジアゾール(Bull (!hem、soc。
1982,833;Ohem、Phanm、Bun−、
52、5044(1984) ; N、N’−カルボニ
ルジアゾール(Bull (!hem、soc。
25.4943(1983));クロルギ酸エステル(
Tetrahearon Lett、 24 、336
5(1qs s));ジホスホルテトナヨーダイド(O
hem、Lett、 198!l。
Tetrahearon Lett、 24 、336
5(1qs s));ジホスホルテトナヨーダイド(O
hem、Lett、 198!l。
499);ジアルキルジスルフィット(IndianJ
、C!hem、 21.259(1982)) :無水
メチルエチルホスフィン酸で又はその他の反応性試剤で
活性化される−が適当である。
、C!hem、 21.259(1982)) :無水
メチルエチルホスフィン酸で又はその他の反応性試剤で
活性化される−が適当である。
アシル化剤として式R”−Neo又はR”−MCI3な
るインシアネート又はインチオシアネートを使用した場
合、Rが基−HN−CO−NH−R”又は−NH−O8
−Nu−R”によって置換されたアルキル基である本発
明による2、5−ジメチルピロール紡導体が得られる。
るインシアネート又はインチオシアネートを使用した場
合、Rが基−HN−CO−NH−R”又は−NH−O8
−Nu−R”によって置換されたアルキル基である本発
明による2、5−ジメチルピロール紡導体が得られる。
式filなるアミンとアルカリシアネート又は−チオシ
アネートとの反応は本発明による化合物(式中Rは基−
NH−CO−NH,又は−NH−O8−NH,に工って
置換されたアル中ル基である。)を生じる。
アネートとの反応は本発明による化合物(式中Rは基−
NH−CO−NH,又は−NH−O8−NH,に工って
置換されたアル中ル基である。)を生じる。
反応を液状相中で実施するのが好ましい。
この場合不活性溶剤の存在が有利である。
対掌体不含カルボン酸誘導体又はアミンを使用した場合
、式(Ilなる本発明による化合物も対掌体不含化合物
として得られる。
、式(Ilなる本発明による化合物も対掌体不含化合物
として得られる。
式fllなる2、5−ジメチル−ビロール誘導体が塩基
性残基を含有する場合、これは無機−又は有機酸と酸付
方口塩を形成する。この様な酸付加塩の形成のために無
機−及び有機酸が適する。
性残基を含有する場合、これは無機−又は有機酸と酸付
方口塩を形成する。この様な酸付加塩の形成のために無
機−及び有機酸が適する。
うでする酸はたとえば塩化水素、臭化水素、ナフタリン
ジスルホン酸、特にナフタリン−1,5−ジスルホン酸
、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸
、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリ
ン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸
、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、スル7アミノ酸
、フェニルプロピオン酸、クルコン酸、アスコルビン酸
、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタスルホン酸、p−
)ルオールスルホン酸、クエン酸、又はアジピン酸であ
る。薬理学的に妥当な酸付加塩が好ましい。酸付加塩を
常法で好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で成分を混合
することによって製造する。弐(I)なる化合物の合成
に於て先ず酸付加塩は一連の後処理で生じる。
ジスルホン酸、特にナフタリン−1,5−ジスルホン酸
、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸
、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリ
ン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸
、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、スル7アミノ酸
、フェニルプロピオン酸、クルコン酸、アスコルビン酸
、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタスルホン酸、p−
)ルオールスルホン酸、クエン酸、又はアジピン酸であ
る。薬理学的に妥当な酸付加塩が好ましい。酸付加塩を
常法で好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で成分を混合
することによって製造する。弐(I)なる化合物の合成
に於て先ず酸付加塩は一連の後処理で生じる。
酸付加塩から弐(I)なる遊離化合物を所望の場合には
公知の方法で、たとえば水中に溶解又は懸濁化し、友と
えば苛性ソーダ溶液を用いてアルカリ性にし、次いで単
離して得ることができる。
公知の方法で、たとえば水中に溶解又は懸濁化し、友と
えば苛性ソーダ溶液を用いてアルカリ性にし、次いで単
離して得ることができる。
式(I)なる本発明による化合物及びその薬理学的に妥
桶な酸付加塩は価値ある薬理学的性質を有する。これは
中枢作用があシ、念とえはこれは脳代謝賦活作用を示し
、脳機能の疾病、たとえば脳機能不全、脳の老化現象、
記憶効率の低下の治療に使用される。これはアルツノ・
イマー患者又は多硬塞痴呆の場合あるいけ学習効率の低
下に適用される。これは従来公知の同一の作用方向の化
合物に比して著しく優れている。これは種々のテスト、
たとえばGibssn及びBless (J、Neur
ochemistry 27 、 (1976) )に
よる亜硝酸ナトリウム−低酸素下での残少期間の延長に
於て、窒素導入された低酸素耐性の改良に於て優れた効
果を示す。この際試験動物を純粋な窒素を有する試験調
製物で前投薬後呼吸させ、呼吸の開始と脳波計の電気的
中性状態との間の時間の延長並びに死亡率を測定する。
桶な酸付加塩は価値ある薬理学的性質を有する。これは
中枢作用があシ、念とえはこれは脳代謝賦活作用を示し
、脳機能の疾病、たとえば脳機能不全、脳の老化現象、
記憶効率の低下の治療に使用される。これはアルツノ・
イマー患者又は多硬塞痴呆の場合あるいけ学習効率の低
下に適用される。これは従来公知の同一の作用方向の化
合物に比して著しく優れている。これは種々のテスト、
たとえばGibssn及びBless (J、Neur
ochemistry 27 、 (1976) )に
よる亜硝酸ナトリウム−低酸素下での残少期間の延長に
於て、窒素導入された低酸素耐性の改良に於て優れた効
果を示す。この際試験動物を純粋な窒素を有する試験調
製物で前投薬後呼吸させ、呼吸の開始と脳波計の電気的
中性状態との間の時間の延長並びに死亡率を測定する。
直接学習−及び記憶効率の検出を意図しているテスト%
友とえば公知の0回避”−テストで本発明による生成物
は極めて良好に有効である。
友とえば公知の0回避”−テストで本発明による生成物
は極めて良好に有効である。
前記の及び一連のその他のテスト、たとえばγ−ブチロ
ラクトンーテストでの試験は本発明による化合物が低薬
用量で僅かな毒性で驚くべきことに公知の調製物に於て
この形状で存在しない特別に有利な効果側面を有するこ
とを示す。
ラクトンーテストでの試験は本発明による化合物が低薬
用量で僅かな毒性で驚くべきことに公知の調製物に於て
この形状で存在しない特別に有利な効果側面を有するこ
とを示す。
したがって式(Itなる化合物及びその生理学的に相客
な塩は薬学の利得である。
な塩は薬学の利得である。
式(I)なる化合物及び前記化合物及びその薬理学的に
妥当な酸付加塩はしたがって、人に薬剤として単独で、
相互の混合物として又は薬学的調製物の形で投与するこ
とができる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し
、活性成分として少なくとも1個の式(I)なる化合物
又はその酸付加塩の有効薬用fiミラ常の薬学的に申し
分のない担体及び添加物の他に含有する。調製物は一般
に治療に有効な化合物の約0.5〜90重量パーセント
を含有する。
妥当な酸付加塩はしたがって、人に薬剤として単独で、
相互の混合物として又は薬学的調製物の形で投与するこ
とができる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し
、活性成分として少なくとも1個の式(I)なる化合物
又はその酸付加塩の有効薬用fiミラ常の薬学的に申し
分のない担体及び添加物の他に含有する。調製物は一般
に治療に有効な化合物の約0.5〜90重量パーセント
を含有する。
薬剤をたとえば火剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、顆粒
、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマル
ジョン又は懸濁液又はエアソール混合物の形で経口投与
することができる。
、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマル
ジョン又は懸濁液又はエアソール混合物の形で経口投与
することができる。
しかし投与を直腸に、たとえば主剤の形で、又は腸管外
に、たとえば注射溶液の形で、又は経皮にたとえば軟膏
又はチンキの形で行うこともできる。
に、たとえば注射溶液の形で、又は経皮にたとえば軟膏
又はチンキの形で行うこともできる。
薬学的調製物の製造は公知の方法で行われる。
この場合薬学的に不活性な無機又は有機担体物質を使用
する。火剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製
造にあたりたとえば乳糖、トウモロコシでんぷん又はそ
の銹導体、メルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用
することができる。軟ゼラチンカプセル及び主剤に対す
る担体物質は脂質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール
、天然又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造
に対する担体物質は九とえば水、ショ糖、軟化糖、ブド
ウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に
対する担体物質はたとえば水、アルコール、グリセリン
、ポリオール、植物油等々が適当である。
する。火剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製
造にあたりたとえば乳糖、トウモロコシでんぷん又はそ
の銹導体、メルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用
することができる。軟ゼラチンカプセル及び主剤に対す
る担体物質は脂質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール
、天然又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造
に対する担体物質は九とえば水、ショ糖、軟化糖、ブド
ウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に
対する担体物質はたとえば水、アルコール、グリセリン
、ポリオール、植物油等々が適当である。
薬学的調製物は作用物質及び担体物質の他に更に添加物
質、たとえば充填物質、延伸剤、噴霧剤、結合剤、滑剤
、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、
嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に溶剤
又は溶解媒体、蓄積効果を生じるための剤、並びに滲透
王の変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有する
ことができる。この調製物け2−又は数種の弐(I)な
る化合物及び(又は)その薬理学的に妥当な酸付加塩及
び更にその他の治療上有効な物質を含有することもでき
る。
質、たとえば充填物質、延伸剤、噴霧剤、結合剤、滑剤
、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、
嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に溶剤
又は溶解媒体、蓄積効果を生じるための剤、並びに滲透
王の変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有する
ことができる。この調製物け2−又は数種の弐(I)な
る化合物及び(又は)その薬理学的に妥当な酸付加塩及
び更にその他の治療上有効な物質を含有することもでき
る。
この様なその他の治療上有効な物質はたとえば血流促進
剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、ニセルゴリン
、フフェニル、ニコチン酸及びそのエステル、ピリジル
カルビノール、ベンジクラン、シンナリジン、ナフチド
ロフリル、ラウバシン及びピンカミン;筋変力作用陽性
化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジゴキシン、メ
チルジゴキシン及びラナトーグリコシド;冠状動脈拡張
剤、たとえばカルボクロメン、ジビリジダモール、ニフ
ェジピン及びベルヘキシリン;抗狭心性化合物、九とえ
はインソルビットジニトラート、インンルビットモノニ
トラート、グリセロールニドラード、モルシドミン及び
グエラパミル;β−受容体遮断剤、たとえばグリセロ−
ル、オキシブレノロール、アテノロール、メトプロロー
ル及ヒペンプトロールである。更にこの化合物はその他
の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタム又は中枢神経興
奮薬、たとえばビルリンドール、スルビリット等々と組
合せることができる。
剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、ニセルゴリン
、フフェニル、ニコチン酸及びそのエステル、ピリジル
カルビノール、ベンジクラン、シンナリジン、ナフチド
ロフリル、ラウバシン及びピンカミン;筋変力作用陽性
化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジゴキシン、メ
チルジゴキシン及びラナトーグリコシド;冠状動脈拡張
剤、たとえばカルボクロメン、ジビリジダモール、ニフ
ェジピン及びベルヘキシリン;抗狭心性化合物、九とえ
はインソルビットジニトラート、インンルビットモノニ
トラート、グリセロールニドラード、モルシドミン及び
グエラパミル;β−受容体遮断剤、たとえばグリセロ−
ル、オキシブレノロール、アテノロール、メトプロロー
ル及ヒペンプトロールである。更にこの化合物はその他
の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタム又は中枢神経興
奮薬、たとえばビルリンドール、スルビリット等々と組
合せることができる。
薬用#は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の
場合に個人の適用性に適合する。一般に経口投与で一日
薬用量約0.1〜11n9/JCI!体重、好ましくは
0.3〜0.5my/kg体重が有効な結果を生じるた
めに適切である。静注による適用に於て一日薬用量は一
般に約0.01〜0.3η/kgKffi、好マt、<
tio、o s 〜o、1rny7に9体重である。−
日薬用景は一般に、特によシ多くの量を適用する場合、
数回、たとえば2.3又は4回の投与に分ける。場合に
より各個の作用に応じて記載された一日薬用量から上下
にはずれることができる。薬学的調製物は一般に薬用量
あ友り弐m又は前記化合物又は薬理学的に妥当な塩の有
効物質を0゜1〜50Xn9、好ましくは0.5〜10
m9を含有する。
場合に個人の適用性に適合する。一般に経口投与で一日
薬用量約0.1〜11n9/JCI!体重、好ましくは
0.3〜0.5my/kg体重が有効な結果を生じるた
めに適切である。静注による適用に於て一日薬用量は一
般に約0.01〜0.3η/kgKffi、好マt、<
tio、o s 〜o、1rny7に9体重である。−
日薬用景は一般に、特によシ多くの量を適用する場合、
数回、たとえば2.3又は4回の投与に分ける。場合に
より各個の作用に応じて記載された一日薬用量から上下
にはずれることができる。薬学的調製物は一般に薬用量
あ友り弐m又は前記化合物又は薬理学的に妥当な塩の有
効物質を0゜1〜50Xn9、好ましくは0.5〜10
m9を含有する。
例1
アセトニルアセトン5.7 g(0,05モル)及び1
−(2−アミノエチル)−ピロリジン−2−オン6.4
、ii’ (0,05モル)をメタノール70m1中
で2時間還流加熱する。次いで反応混合物を蒸発し、蒸
発後粗反応生成物を引き続き石油エーテルの添加によっ
て沈殿させる。粗生成物をジエチルエーテルから再結晶
する。
−(2−アミノエチル)−ピロリジン−2−オン6.4
、ii’ (0,05モル)をメタノール70m1中
で2時間還流加熱する。次いで反応混合物を蒸発し、蒸
発後粗反応生成物を引き続き石油エーテルの添加によっ
て沈殿させる。粗生成物をジエチルエーテルから再結晶
する。
収 fi : 12.9 (理論値の51%)融 点=
66〜68゛0 元素分析: 0,2H,8N20 (206,29)
計算値: 069,9 H8,8N116 07.8
測定値: (1!69.4 H8,7N13.7 0
8.1例2 60%水性5−アミノ−ε−カグクロクタムー溶液2t
g(o、tモル)をクロロホルム200dと共に共沸脱
水し、エチレングリコールモノメチルエーテル150!
Il中のアセトニルアセトン11’、4 、li+ (
0,1モル)′t−加え、2時間80℃で撹拌する。反
応混合物の蒸発後、エーテルと共に撹拌し、得られた沈
殿物を吸引戸数する。
66〜68゛0 元素分析: 0,2H,8N20 (206,29)
計算値: 069,9 H8,8N116 07.8
測定値: (1!69.4 H8,7N13.7 0
8.1例2 60%水性5−アミノ−ε−カグクロクタムー溶液2t
g(o、tモル)をクロロホルム200dと共に共沸脱
水し、エチレングリコールモノメチルエーテル150!
Il中のアセトニルアセトン11’、4 、li+ (
0,1モル)′t−加え、2時間80℃で撹拌する。反
応混合物の蒸発後、エーテルと共に撹拌し、得られた沈
殿物を吸引戸数する。
収 量:16.sy(理論値の79%)融 点:150
〜152℃ 元素分析: c、2m18N2o (206,29)
計算値:C69,9H8,8N13.6 07.8測定
値: Cj69.5 H8,4N115 08.3例
3 アセトニルアセトン11.4.9 (0,1モル)及び
1−エチル−2−アミノメチルピロリジン128 ji
(0,1モル)をイングロバノール120d中で1時
間還流加熱する。反応混合物を蒸発し、これを減圧で分
別蒸留する。
〜152℃ 元素分析: c、2m18N2o (206,29)
計算値:C69,9H8,8N13.6 07.8測定
値: Cj69.5 H8,4N115 08.3例
3 アセトニルアセトン11.4.9 (0,1モル)及び
1−エチル−2−アミノメチルピロリジン128 ji
(0,1モル)をイングロバノール120d中で1時
間還流加熱する。反応混合物を蒸発し、これを減圧で分
別蒸留する。
収 址: 13.2.9 (理論値の64チ)融 点2
73℃10.4ミリバール 元素分析二015H22N2(206,34)計算値:
075.7 Hlo、7 N15.6測定値:
075.9 Hlo、3 N13.1例4 アセトニルアセトン11.4.9 (0,1モル)及び
5−メチル−2−7ミノメチルーピロール119 (0
,1モル)’i1,2−ジメトキシエタン100d中で
1時間還流加熱する。反応混合物を蒸発し、これを減圧
で分別蒸留する。
73℃10.4ミリバール 元素分析二015H22N2(206,34)計算値:
075.7 Hlo、7 N15.6測定値:
075.9 Hlo、3 N13.1例4 アセトニルアセトン11.4.9 (0,1モル)及び
5−メチル−2−7ミノメチルーピロール119 (0
,1モル)’i1,2−ジメトキシエタン100d中で
1時間還流加熱する。反応混合物を蒸発し、これを減圧
で分別蒸留する。
収 量: s、a g (理論値の31チ)触 点:9
0℃70.153ミリバ一ル元素分析: C+、2H
16N2(188,28)計算値: 076.6 H
8,7N14.9測定値、 C75,9H9,ON14
.5例5 アセチルアセト7171.2 g(1,5モル)及び1
−アセチル−エチレンジアミン153.2 g(1,5
モル)t−エタノール1.8を中で3時間還流加熱する
。反応混合物を蒸発し、残留物をドルオールから再結晶
する。
0℃70.153ミリバ一ル元素分析: C+、2H
16N2(188,28)計算値: 076.6 H
8,7N14.9測定値、 C75,9H9,ON14
.5例5 アセチルアセト7171.2 g(1,5モル)及び1
−アセチル−エチレンジアミン153.2 g(1,5
モル)t−エタノール1.8を中で3時間還流加熱する
。反応混合物を蒸発し、残留物をドルオールから再結晶
する。
収 量: 259.3.9 (理論値の96チ)融点:
106−107℃ 元素分析:C4゜H,6N20 (I)30,25)計
算値: 066.6 H8,9N15.5 08.9
測定値: 066.8 H8,8N15.6 08.
9例6 l−(2−アミノエチル) −2,5−ジメチル−ピロ
ール 例5により製造された2、5−ジメチル−1−(2−ア
セチルアミノエチル)−ピロール251.11/ (1
,39モル)及び水酸化カリウム590.89 (6,
97モル)をエタノール2.81及び水280d中で4
時間窒素雰囲気中還流加熱する。
106−107℃ 元素分析:C4゜H,6N20 (I)30,25)計
算値: 066.6 H8,9N15.5 08.9
測定値: 066.8 H8,8N15.6 08.
9例6 l−(2−アミノエチル) −2,5−ジメチル−ピロ
ール 例5により製造された2、5−ジメチル−1−(2−ア
セチルアミノエチル)−ピロール251.11/ (1
,39モル)及び水酸化カリウム590.89 (6,
97モル)をエタノール2.81及び水280d中で4
時間窒素雰囲気中還流加熱する。
反応混合物の蒸発後、水性相tメチレンクロリドで抽出
し、抽出物を分別蒸留する。
し、抽出物を分別蒸留する。
収 量:150.2g(理論値の78チ)融 点=70
℃70.267ミリバール例7 l−(2−アミノエチル) −2,5−ジメチルピロー
ル5.5.9 (0,04モル〕をメチレンクロリド2
0m中に溶解する。この溶液にメチレンクロリド20m
中の4−エトキシカルボニルフェニルイソシアネート7
.6 II(0,04モル)を室温で滴下する。析出し
た沈殿物を吸引戸数し、エタノールから再結晶する。
℃70.267ミリバール例7 l−(2−アミノエチル) −2,5−ジメチルピロー
ル5.5.9 (0,04モル〕をメチレンクロリド2
0m中に溶解する。この溶液にメチレンクロリド20m
中の4−エトキシカルボニルフェニルイソシアネート7
.6 II(0,04モル)を室温で滴下する。析出し
た沈殿物を吸引戸数し、エタノールから再結晶する。
収 1にニア、5g(理論値の55%)融点:181−
182℃ 元素分析: 0,8H23N30. (529,40
)計算値: C65,6E[7,ON12.8 014
.6測定値:065.OH72N12.9 014.8
例8 ル)−尿素 例7にエフ製造されたN −(2−(2,5−ジメチル
ピロール−1−イル)−エチル) −N/ −(4−エ
トキシカルボニルフェニル)−尿素3.39 (0,0
1モル)t−メタノール12ゴ及び1n苛性ソ一ダ溶液
10M1と共1c10時間室温で撹拌し、希塩酸で酸性
化する。沈殿した生成物を吸引戸数し、乾燥する。
182℃ 元素分析: 0,8H23N30. (529,40
)計算値: C65,6E[7,ON12.8 014
.6測定値:065.OH72N12.9 014.8
例8 ル)−尿素 例7にエフ製造されたN −(2−(2,5−ジメチル
ピロール−1−イル)−エチル) −N/ −(4−エ
トキシカルボニルフェニル)−尿素3.39 (0,0
1モル)t−メタノール12ゴ及び1n苛性ソ一ダ溶液
10M1と共1c10時間室温で撹拌し、希塩酸で酸性
化する。沈殿した生成物を吸引戸数し、乾燥する。
収 t:1.5.9(理論値の50チ)融点: 248
−250℃ 元素分析: 0,6111.、N30. (50j
、55 )計算値: C65,B H6,4N13.
9 015.9測定値: C65,4)16.2 N
13.9 016.3例9 エチレングリコールジメチルエーテル20i1中に4−
エトキシカルボニ/I/フェニルーインチオシアネート
8.5.9 (0,04モ/L/)を室温でエチレング
リコールジメチルエーテル20d中の1−(2−アミノ
エテル) −2,5−ジメチルピロール5.59 (0
,04モル)に滴下する。沈殿した生成物を吸引戸数し
、メタノールから再結晶する。
−250℃ 元素分析: 0,6111.、N30. (50j
、55 )計算値: C65,B H6,4N13.
9 015.9測定値: C65,4)16.2 N
13.9 016.3例9 エチレングリコールジメチルエーテル20i1中に4−
エトキシカルボニ/I/フェニルーインチオシアネート
8.5.9 (0,04モ/L/)を室温でエチレング
リコールジメチルエーテル20d中の1−(2−アミノ
エテル) −2,5−ジメチルピロール5.59 (0
,04モル)に滴下する。沈殿した生成物を吸引戸数し
、メタノールから再結晶する。
収 ft : 5.1 g(理論値の37%)融 点:
155−157S℃ 元素分析”j8H2八02S(345,47)計算値:
062.6 H6,7N12,2 0 9.3 8
9J測定値、C62,OH6,7N11.6 CMo
、OS9.2例10 例9により製造されたN −(2−(2,5−ジメチル
ピロール−1−イル)−エチル−N/−(4−エトキシ
カルボニルフェニル)−チオ尿$2.8、@ (o、o
o aモル)を1n苛性ソーダ溶液1゜プと共に5時
間室温で、15分間還流下撹拌する。冷却・後、濾過し
、酸性化し、吸引戸数する。
155−157S℃ 元素分析”j8H2八02S(345,47)計算値:
062.6 H6,7N12,2 0 9.3 8
9J測定値、C62,OH6,7N11.6 CMo
、OS9.2例10 例9により製造されたN −(2−(2,5−ジメチル
ピロール−1−イル)−エチル−N/−(4−エトキシ
カルボニルフェニル)−チオ尿$2.8、@ (o、o
o aモル)を1n苛性ソーダ溶液1゜プと共に5時
間室温で、15分間還流下撹拌する。冷却・後、濾過し
、酸性化し、吸引戸数する。
収 量:1.9.@(理論値075%)融点:174−
175℃ 元素分析” C46H1qNsO2S(317,44
)計算値: a6o、5 H6,ON13.2 01
0.I S10.1測定値: 059.9 H5,
9N13.<S 010.7 8 9.9例11 一尿素 テトラヒドロ7ラン10il中に溶解された4−クロル
フェニルインシアネ−ドア、7.9 (0,05モル〕
をテトラヒドロフ2ン10il中に溶解された1−(2
−アミノエチル)−2,5−ジメチルピロール6.99
(0,05モル)に30分かけて20℃で滴下する。
175℃ 元素分析” C46H1qNsO2S(317,44
)計算値: a6o、5 H6,ON13.2 01
0.I S10.1測定値: 059.9 H5,
9N13.<S 010.7 8 9.9例11 一尿素 テトラヒドロ7ラン10il中に溶解された4−クロル
フェニルインシアネ−ドア、7.9 (0,05モル〕
をテトラヒドロフ2ン10il中に溶解された1−(2
−アミノエチル)−2,5−ジメチルピロール6.99
(0,05モル)に30分かけて20℃で滴下する。
更に6分間20tで撹拌する。ジエチルエーテルを反応
混合物に加えた後、生成物を晶出し、吸引戸数し、イン
クロパノールから再結晶する。
混合物に加えた後、生成物を晶出し、吸引戸数し、イン
クロパノールから再結晶する。
収 量: 8.4g(理論値の58チ)融点:175−
177℃ 元素分析: C45H,8C!1N30 (291,8
5)計算値: 061.7 H6,2(:!112.
2 N14.4 05.5測定値: 061.D
H6,4Ct12.5 N14.6 05.8例12 1−(2−アミノエテル) −2,5−ジメチルピロー
ル6.9.9 (0,05モル)′Ik8m中に溶解す
る。冷却下体々に濃塩酸5di、次いで水30ゴに溶解
されたシアン化カリウム4.9.9 (0,05モル)
t−滴下する。沈殿した固体を吸引戸数し、ドルオール
/酢酸エチルエステルから再結晶する。
177℃ 元素分析: C45H,8C!1N30 (291,8
5)計算値: 061.7 H6,2(:!112.
2 N14.4 05.5測定値: 061.D
H6,4Ct12.5 N14.6 05.8例12 1−(2−アミノエテル) −2,5−ジメチルピロー
ル6.9.9 (0,05モル)′Ik8m中に溶解す
る。冷却下体々に濃塩酸5di、次いで水30ゴに溶解
されたシアン化カリウム4.9.9 (0,05モル)
t−滴下する。沈殿した固体を吸引戸数し、ドルオール
/酢酸エチルエステルから再結晶する。
収 t:3.8.9(理論値の42チ)融 点:159
−141℃ 元素分析: O−−N、O(181,24)計算値:
059.6 H8,3N23.2 08.8測定値二
(!59.2 H8,2N22.8 09.1例13 チル−ピロール−1−イル)−エチル−アミド4−クロ
ルフェノキシ酢酸9.59 (0,05モル)、1−(
2−アミノエチル) −2,5−ジメチル−ピロール6
.9.9 (0,05モル)及びトリエチルアミン35
xlfジメチルホルムアミド50d中に溶解する。−5
〜0℃で無水メチルエチルホスフィン酸20m(i−滴
下し、3時間室温くて撹拌する。反応混合物を水冷却さ
れた水性炭酸水素ナトリウム溶液上に注ぎ、メチレンク
ロリドで抽出し、抽出物を蒸発する。残留物を20ニジ
リカゲルカラムを介して展開剤としてメチレンクロリド
/酢酸エチルエステル−混合物1:1でクロマトグラフ
ィー分離し、リグロインで結晶化する。
−141℃ 元素分析: O−−N、O(181,24)計算値:
059.6 H8,3N23.2 08.8測定値二
(!59.2 H8,2N22.8 09.1例13 チル−ピロール−1−イル)−エチル−アミド4−クロ
ルフェノキシ酢酸9.59 (0,05モル)、1−(
2−アミノエチル) −2,5−ジメチル−ピロール6
.9.9 (0,05モル)及びトリエチルアミン35
xlfジメチルホルムアミド50d中に溶解する。−5
〜0℃で無水メチルエチルホスフィン酸20m(i−滴
下し、3時間室温くて撹拌する。反応混合物を水冷却さ
れた水性炭酸水素ナトリウム溶液上に注ぎ、メチレンク
ロリドで抽出し、抽出物を蒸発する。残留物を20ニジ
リカゲルカラムを介して展開剤としてメチレンクロリド
/酢酸エチルエステル−混合物1:1でクロマトグラフ
ィー分離し、リグロインで結晶化する。
収 量+10.5.p(i論値C)68%)融 点ニア
5〜77℃ 元素分析:C46■1,0zn2o2(506,80)
計算値: C62,6H6,2C!211.6 H9
,l C)10.4測定値: C!152.7 H
6,40111,7H9,2010,4例14 (2−オキンービロリジンー1−イル)−酢酸(2−オ
キソ−ピロリジン−1−イル)−酢酸14.3 、p
(0,1モ/L/)及びN、N’−カルボニルジイミダ
ゾール16.2 j;l (0,1モル)をテトラヒド
ロフラン7031/中で15分間還流加熱する。
5〜77℃ 元素分析:C46■1,0zn2o2(506,80)
計算値: C62,6H6,2C!211.6 H9
,l C)10.4測定値: C!152.7 H
6,40111,7H9,2010,4例14 (2−オキンービロリジンー1−イル)−酢酸(2−オ
キソ−ピロリジン−1−イル)−酢酸14.3 、p
(0,1モ/L/)及びN、N’−カルボニルジイミダ
ゾール16.2 j;l (0,1モル)をテトラヒド
ロフラン7031/中で15分間還流加熱する。
冷却後、1−(2−アミノエテル) −2,5−ジメチ
ルピロール15.8 g(0,1モル)ff:テトラヒ
ドロ7ラン70al中に滴下する。室温で6時間の撹拌
後、反応混合物を蒸発し、希酢酸で酸性化し、メチレン
クロリドで抽出する。メチレンクロリド−抽出物を蒸発
し、残留物をエーテルと共に撹拌し、吸引戸数し、ジプ
チルエーテルから再結晶する。
ルピロール15.8 g(0,1モル)ff:テトラヒ
ドロ7ラン70al中に滴下する。室温で6時間の撹拌
後、反応混合物を蒸発し、希酢酸で酸性化し、メチレン
クロリドで抽出する。メチレンクロリド−抽出物を蒸発
し、残留物をエーテルと共に撹拌し、吸引戸数し、ジプ
チルエーテルから再結晶する。
収 量: 9.017 (理論値の64%)融点:10
9−111℃ 元素分析”14 H21NS O□(263,34)計
算値: C65,9H8,ON16.0 012.2測
定[:0618 H8,ON15.9 012.2例
15 1−アセチル−L−ピロリン6.5 、@ (0,04
モル)及びカルボニルジイミダ7’−/L/6.59(
0,04モル)をDMF 20 d中で60℃で撹拌す
る。1−(2−アミノエチル) −2,5−ジメチルピ
ロール5.59 (0,04モル)の添加後、反応混合
物t−3時間室温で撹拌し、次いで蒸発し、例14の様
に後処理し、ドルオール漫)ら再結晶する。
9−111℃ 元素分析”14 H21NS O□(263,34)計
算値: C65,9H8,ON16.0 012.2測
定[:0618 H8,ON15.9 012.2例
15 1−アセチル−L−ピロリン6.5 、@ (0,04
モル)及びカルボニルジイミダ7’−/L/6.59(
0,04モル)をDMF 20 d中で60℃で撹拌す
る。1−(2−アミノエチル) −2,5−ジメチルピ
ロール5.59 (0,04モル)の添加後、反応混合
物t−3時間室温で撹拌し、次いで蒸発し、例14の様
に後処理し、ドルオール漫)ら再結晶する。
収 量: 5.7.9 (理論値の51係)融点:13
1−155℃ 元素分析”15 ”25 ”50□(277,37)計
算値: 065.OH8,3N15.2 011.5測
定値: 065.2 H7,9N15.5 01L4
例16 3.4−ジメトキシ安息香酸9.1 g(0,05モル
)及びカルボニルジイミダゾール8.2 g(0,05
モル)fニジオキサン50xl中で15分間60℃で4
1ffする。ジオキサン20d中に1−(2−アミノエ
チル) −2,5−ジメチルピロール6.2、li+
(0,045モル〕の添加後、反応混合物を20時間室
温で撹拌し、蒸発し、水性炭酸水素ナトリウム溶液を加
え、メチレンクロリドで抽出する。抽出物を酸化アルミ
ニウムカラム金介してクロマトグラフィー分離し、酢酸
エチルエステル/エーテル/リグロインで結晶化する。
1−155℃ 元素分析”15 ”25 ”50□(277,37)計
算値: 065.OH8,3N15.2 011.5測
定値: 065.2 H7,9N15.5 01L4
例16 3.4−ジメトキシ安息香酸9.1 g(0,05モル
)及びカルボニルジイミダゾール8.2 g(0,05
モル)fニジオキサン50xl中で15分間60℃で4
1ffする。ジオキサン20d中に1−(2−アミノエ
チル) −2,5−ジメチルピロール6.2、li+
(0,045モル〕の添加後、反応混合物を20時間室
温で撹拌し、蒸発し、水性炭酸水素ナトリウム溶液を加
え、メチレンクロリドで抽出する。抽出物を酸化アルミ
ニウムカラム金介してクロマトグラフィー分離し、酢酸
エチルエステル/エーテル/リグロインで結晶化する。
収 量: 6.99 (理論値の46チ)融 点:82
−84℃ 元素分析: C,、)122N203(302,37
)計算値: C67,5H7,5H9,5015,9測
定値+ 067.3H7,2H8,8016,6例17 5−オキソ−パーヒドロ−(1,4)−チアゼピン−5
−カルボン酸3.517 CO,023モル)及び1−
(2−アミノエチル) −2,5−ジメチルピロール2
.8 g(0,02モル)全ジメチルホルムアミド10
ゴ中に溶解する。メチレンクロリド10au中に溶解さ
れたジシクロへキシルカルボジイミド4.29 (0,
02モル)の添加後、0℃で反応混合物t−24時間室
温で撹拌し、水を加え、吸引戸数する。F液をメチレン
クロリドで抽出し、抽出物をシリカゲルカラムを介して
展開剤として酢酸エチルエステルでクロマトクラフィー
分離する。
−84℃ 元素分析: C,、)122N203(302,37
)計算値: C67,5H7,5H9,5015,9測
定値+ 067.3H7,2H8,8016,6例17 5−オキソ−パーヒドロ−(1,4)−チアゼピン−5
−カルボン酸3.517 CO,023モル)及び1−
(2−アミノエチル) −2,5−ジメチルピロール2
.8 g(0,02モル)全ジメチルホルムアミド10
ゴ中に溶解する。メチレンクロリド10au中に溶解さ
れたジシクロへキシルカルボジイミド4.29 (0,
02モル)の添加後、0℃で反応混合物t−24時間室
温で撹拌し、水を加え、吸引戸数する。F液をメチレン
クロリドで抽出し、抽出物をシリカゲルカラムを介して
展開剤として酢酸エチルエステルでクロマトクラフィー
分離する。
収 jl:1.2g(理論値の20チ)融点:181−
185℃ 元!分析: C,4H2,N、02B (295,4
1)計算値: Cj56.9 H7,2N14.201
0.8810.9測定値: C57,4H6,9N13
.8011.21310.8例18 ドルオール2(lt/中に溶解された1−(2−アミノ
−エチル)−2,5−ジメチルピロール5.5.9 (
0,04モル〕にドルオール20ゴ中に溶解された無水
酪酸6.417 (0,04モル)を室温で滴下する。
185℃ 元!分析: C,4H2,N、02B (295,4
1)計算値: Cj56.9 H7,2N14.201
0.8810.9測定値: C57,4H6,9N13
.8011.21310.8例18 ドルオール2(lt/中に溶解された1−(2−アミノ
−エチル)−2,5−ジメチルピロール5.5.9 (
0,04モル〕にドルオール20ゴ中に溶解された無水
酪酸6.417 (0,04モル)を室温で滴下する。
5時間攪拌し、反応混合物を蒸発し、これに水性炭酸水
素ナトリウム溶液を加え、メチレンクロリドで抽出する
。抽出物を蒸発し、得られた残留物をジプチルエーテル
から再結晶する。
素ナトリウム溶液を加え、メチレンクロリドで抽出する
。抽出物を蒸発し、得られた残留物をジプチルエーテル
から再結晶する。
収 f:4.8.!7(理論値の58係)融点:66−
68℃ 元素分析=01□H29N20(208,31)計算値
: 069.2 H9,7N13.4 07.7測定
値+068.7 H9,3N115 08.6例19 ピリジン30ゴ中に溶解された1−(2−アミノエチル
) −2,5−ジメチルピロー、tv5.sg(0,0
4モル)に0℃でメチレンクロリド20d中に溶解され
た4−クロルベンゾイルクロリド7.0 g(0,04
モル)を滴下する。1時間0℃で、4時間室温で撹拌し
、水のfA加によって酸クロリドの過剰を加水分解し、
反応生成物をメチレンクロリドで抽出し、抽出物を蒸発
する。
68℃ 元素分析=01□H29N20(208,31)計算値
: 069.2 H9,7N13.4 07.7測定
値+068.7 H9,3N115 08.6例19 ピリジン30ゴ中に溶解された1−(2−アミノエチル
) −2,5−ジメチルピロー、tv5.sg(0,0
4モル)に0℃でメチレンクロリド20d中に溶解され
た4−クロルベンゾイルクロリド7.0 g(0,04
モル)を滴下する。1時間0℃で、4時間室温で撹拌し
、水のfA加によって酸クロリドの過剰を加水分解し、
反応生成物をメチレンクロリドで抽出し、抽出物を蒸発
する。
得られた粗生成物をリグロインから再結晶することがで
きる。
きる。
収 f:5.4.9(理論値の49チ)融点:104−
105℃゛ 元i分析: C!、5H,、C!2N20 (276
,82)計算値: 065.I H6:2 0t12B
N10.1 05.8測定値: 065.4 H6,
I C112B N10.1 05.9例2O N、N−ジメチルアミノ酢酸5:2 !I(0,05モ
、/L/)及びカルボニルジイミダゾール8.1 、p
(0,05モル)t+エチレングリコールジメチルエー
テル20M1中に15分間70℃で撹拌する。エチレン
クリコールジメチルエーテル20m中に溶解された1−
(2−アミノエチル)−2,5−ジメチルピロール5.
5 g(0,04モ/I/)の添加後、反応混合物を室
温で5時間撹拌し、蒸発し、水を加え、先ず酸性で、次
いでアルカリ性で抽出する。アルカリ性に調整された反
応混合物の抽出物中に含有される生成物をリグロインで
結晶化する。
105℃゛ 元i分析: C!、5H,、C!2N20 (276
,82)計算値: 065.I H6:2 0t12B
N10.1 05.8測定値: 065.4 H6,
I C112B N10.1 05.9例2O N、N−ジメチルアミノ酢酸5:2 !I(0,05モ
、/L/)及びカルボニルジイミダゾール8.1 、p
(0,05モル)t+エチレングリコールジメチルエー
テル20M1中に15分間70℃で撹拌する。エチレン
クリコールジメチルエーテル20m中に溶解された1−
(2−アミノエチル)−2,5−ジメチルピロール5.
5 g(0,04モ/I/)の添加後、反応混合物を室
温で5時間撹拌し、蒸発し、水を加え、先ず酸性で、次
いでアルカリ性で抽出する。アルカリ性に調整された反
応混合物の抽出物中に含有される生成物をリグロインで
結晶化する。
収 祉: 4.5 p (理論値の39%)融 点:6
3−65°0 元素分析:C42H21N、0(223,52)計算値
: 064.5 19.5 N18,8 07.2測
定値: 064.ON9.4 N18.5 08.0
例21 N −Boo −L−チアゾリジン−4−カルボン[1
1,6/;/ (0,05モル)及びカルボニルジイミ
ダゾール8.1 fi (0,05モル)を水不含DM
IF10咄中で10分間60℃で撹拌する。DMP10
ml中に溶解された1−(2−アミノエチル)−2,5
−ジメチルピロール6.9 、@ (0,05モル)の
添加後、反応混合物を3時間撹拌し、水を加え、メチレ
ンクロリドで抽出する。抽出物をシリカゲルカラムを介
してクロマトグラフィー分離し、−(展開剤:メチレン
クロリド/酢酸エチルニスデル1:1)、ジブテルエー
テルテ結晶化する。
3−65°0 元素分析:C42H21N、0(223,52)計算値
: 064.5 19.5 N18,8 07.2測
定値: 064.ON9.4 N18.5 08.0
例21 N −Boo −L−チアゾリジン−4−カルボン[1
1,6/;/ (0,05モル)及びカルボニルジイミ
ダゾール8.1 fi (0,05モル)を水不含DM
IF10咄中で10分間60℃で撹拌する。DMP10
ml中に溶解された1−(2−アミノエチル)−2,5
−ジメチルピロール6.9 、@ (0,05モル)の
添加後、反応混合物を3時間撹拌し、水を加え、メチレ
ンクロリドで抽出する。抽出物をシリカゲルカラムを介
してクロマトグラフィー分離し、−(展開剤:メチレン
クロリド/酢酸エチルニスデル1:1)、ジブテルエー
テルテ結晶化する。
収 f:12.O,F(理論値の68%)融 点:11
9−121℃ 元素分析: O,、N2.N303S (353,
49)計算値: C!57.8 N7.7 N11
.9 01−5.6 89.1測定値: 05B、2
N7.3 N12.3 01!1.7 B9.2
(BOC== t−ブトキシカルボニル)前述の例と同
様にたとえば次の本発明による化合物も製造することか
できる: (a) L−チアゾリジン−4−カルボン酸−2−(
2,5−ジメチルピロール−1−イル)−エチルアミド (b) 2.5−ジメチル−1−(2−ホルミルアミ
ノエチル)−ピロール (c) 2.5−ジメチル−1−(2−プロピオニル
アミノエチル)−ピロール (d) 2,5−ジメチル−1−(3−アセチルアミ
ノプロピルクービロール融点:66−67℃=(e)
2.5−ジメチル−1−(3−ホルミルアミノプロピ
/I/)−ピロール (f) 2.5−ジメチル−1−(3−プロピオニル
アミノクロビル〕−ピロール 次の例に薬学的調製物を記載する。
9−121℃ 元素分析: O,、N2.N303S (353,
49)計算値: C!57.8 N7.7 N11
.9 01−5.6 89.1測定値: 05B、2
N7.3 N12.3 01!1.7 B9.2
(BOC== t−ブトキシカルボニル)前述の例と同
様にたとえば次の本発明による化合物も製造することか
できる: (a) L−チアゾリジン−4−カルボン酸−2−(
2,5−ジメチルピロール−1−イル)−エチルアミド (b) 2.5−ジメチル−1−(2−ホルミルアミ
ノエチル)−ピロール (c) 2.5−ジメチル−1−(2−プロピオニル
アミノエチル)−ピロール (d) 2,5−ジメチル−1−(3−アセチルアミ
ノプロピルクービロール融点:66−67℃=(e)
2.5−ジメチル−1−(3−ホルミルアミノプロピ
/I/)−ピロール (f) 2.5−ジメチル−1−(3−プロピオニル
アミノクロビル〕−ピロール 次の例に薬学的調製物を記載する。
例A
5Mlあたり有効物質S岬を有するエマルジョンは次の
処方によって製造することができる:有効物質
0.06 p中性油
適宜ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース 0.6 gポリオキシエチレンス
テアラート 適宜純粋グリセリン
0.2〜21芳香物質
適宜水(脱塩された又は蒸留された)全量
100d例B 本発明による有効物質及びその他の治療上有効な物質を
含有する糖衣光: 有効物質 6ηプロパツー
ル 40■乳1190mq トウモロコシでんぷん 90■第ニリン
酸カルシウム 34■可溶性でんぷん
3〜ステアリン酸マグネシウム
3n!コロイドケイ酸
4XHi270■ 例C 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有Tる糖衣光: 有効物質 57/1モルシ
ドミン 5■乳I*
60クトウモロコンでんぷん
90り第ニリン酸カルシウム
30■可溶性でんぷん
31qステアリン酸マグネシウム 5■コ
ロイドケイ酸 4■200■ 例り 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有するカプセル: 有効物質 5ηプラゾシン
5Niトウモロコシでんぷ
ん 185■952IP 例E 次の組成に従って錠剤を製造することができる: 有効物質 2tIIiラク
トース 60■トウモロコシで
んぷん 30a9可溶性でんぷん
4Niステアリン酸マグネシウム
4■100■ 例F 1カプセルあた9有効物質5■を有する軟ゼラチンカプ
セルの製造にあた)次の組成が適当である: 有効物質 5■ココヤシ油
から成るトリグリセリド の混合物 150■カプセ
ル内容量 155■例G 糖衣光の製造に対して次の組成が適当である。
処方によって製造することができる:有効物質
0.06 p中性油
適宜ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース 0.6 gポリオキシエチレンス
テアラート 適宜純粋グリセリン
0.2〜21芳香物質
適宜水(脱塩された又は蒸留された)全量
100d例B 本発明による有効物質及びその他の治療上有効な物質を
含有する糖衣光: 有効物質 6ηプロパツー
ル 40■乳1190mq トウモロコシでんぷん 90■第ニリン
酸カルシウム 34■可溶性でんぷん
3〜ステアリン酸マグネシウム
3n!コロイドケイ酸
4XHi270■ 例C 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有Tる糖衣光: 有効物質 57/1モルシ
ドミン 5■乳I*
60クトウモロコンでんぷん
90り第ニリン酸カルシウム
30■可溶性でんぷん
31qステアリン酸マグネシウム 5■コ
ロイドケイ酸 4■200■ 例り 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有するカプセル: 有効物質 5ηプラゾシン
5Niトウモロコシでんぷ
ん 185■952IP 例E 次の組成に従って錠剤を製造することができる: 有効物質 2tIIiラク
トース 60■トウモロコシで
んぷん 30a9可溶性でんぷん
4Niステアリン酸マグネシウム
4■100■ 例F 1カプセルあた9有効物質5■を有する軟ゼラチンカプ
セルの製造にあた)次の組成が適当である: 有効物質 5■ココヤシ油
から成るトリグリセリド の混合物 150■カプセ
ル内容量 155■例G 糖衣光の製造に対して次の組成が適当である。
有効物質 1■トウモロコ
シでんぷん 100■ラクトース
60m9第ニリン酸カルシウム
30■可溶性でんぷん 3
Mqステアリン酸マグネシウム 2Miコロ
イドケイ# 4M9200
■ 例H 1ゴあたシ有効物質1■を有する注射用溶液は次の処方
によって製造することができる:有効物質
1,0■ポリエチレングリコールJOO
0,5Wq塩化ナトリウム 2.7
岬注射用水で11j11となす 薬理学的試験で次の結果が得られる: 1、”亜硝酸低酸素症” このテストに於てGibθen及びBees日の方法(
J、Neurochem、 27.1976)の方法に
従ってマウスにNaNO2(250W/”9、皮下注射
)を投与して脳の低酸素症を生じせしめる。これは試験
動物の死をもって終了する。残土時間がテスト物質の前
投与によって影響をうけるかどうかを測定する。その際
本発明による化合物を100■/1cyc経口投与〕の
薬用量で投与する。その結果を次表に示す。このテスト
で公知化合物ピラセタム(=1−(アミノカルホニルメ
チル)−ピロリジン−2−オンは125η/に41 (
経口投与)の薬用量で15チの残土゛時間延長率を生じ
る。
シでんぷん 100■ラクトース
60m9第ニリン酸カルシウム
30■可溶性でんぷん 3
Mqステアリン酸マグネシウム 2Miコロ
イドケイ# 4M9200
■ 例H 1ゴあたシ有効物質1■を有する注射用溶液は次の処方
によって製造することができる:有効物質
1,0■ポリエチレングリコールJOO
0,5Wq塩化ナトリウム 2.7
岬注射用水で11j11となす 薬理学的試験で次の結果が得られる: 1、”亜硝酸低酸素症” このテストに於てGibθen及びBees日の方法(
J、Neurochem、 27.1976)の方法に
従ってマウスにNaNO2(250W/”9、皮下注射
)を投与して脳の低酸素症を生じせしめる。これは試験
動物の死をもって終了する。残土時間がテスト物質の前
投与によって影響をうけるかどうかを測定する。その際
本発明による化合物を100■/1cyc経口投与〕の
薬用量で投与する。その結果を次表に示す。このテスト
で公知化合物ピラセタム(=1−(アミノカルホニルメ
チル)−ピロリジン−2−オンは125η/に41 (
経口投与)の薬用量で15チの残土゛時間延長率を生じ
る。
NaNO22s o rny/icy (皮下注射)の
投与及び式(υなる化合物の前投薬の際の残土時間延長
率。
投与及び式(υなる化合物の前投薬の際の残土時間延長
率。
魔 5 41ピラセ
タム (比較)15 2″m受動的回避” テスト装置は暗部に電化可能な格子底部を有する明−暗
一箱である。
タム (比較)15 2″m受動的回避” テスト装置は暗部に電化可能な格子底部を有する明−暗
一箱である。
コントロール及び調剤−注射液の投与90分後に未熟な
雄マウスをスコポラミンヒドロプロミド(3シ勺皮下注
射)で処理する。
雄マウスをスコポラミンヒドロプロミド(3シ勺皮下注
射)で処理する。
5分後マウスを箱の明部に置く。箱の暗部に移し変えた
後、マウスは不愉快な電気的ショックを足に受ける。2
4時間後、夫々のマウスをもう一度テスト装置の明部中
に置き、滞留時間を測定する(最高180秒)。調製物
の活性な薬用量及びスコポラミンで処理された動物は長
い滞留時間を示す。これとは逆にスコポラミンで処理さ
れていない動物並びにコントロール注射液及びスコポラ
ミンで処理された動物は短い滞留時間を示す。その際本
発明による化合物を3〜s o ryi/Icy (経
口投与)の薬用量で投与する。その結果を次表に記載す
る。このテストで公知の化合物ビシセタムは60η/に
9(経口投与)の薬用量で100チの減少率?生じる。
後、マウスは不愉快な電気的ショックを足に受ける。2
4時間後、夫々のマウスをもう一度テスト装置の明部中
に置き、滞留時間を測定する(最高180秒)。調製物
の活性な薬用量及びスコポラミンで処理された動物は長
い滞留時間を示す。これとは逆にスコポラミンで処理さ
れていない動物並びにコントロール注射液及びスコポラ
ミンで処理された動物は短い滞留時間を示す。その際本
発明による化合物を3〜s o ryi/Icy (経
口投与)の薬用量で投与する。その結果を次表に記載す
る。このテストで公知の化合物ビシセタムは60η/に
9(経口投与)の薬用量で100チの減少率?生じる。
表
スコポラミンで誘引された健忘症の減少率(受動的回避
テスト空間の暗部へ出現するまでの延長時間で認められ
る)。
テスト空間の暗部へ出現するまでの延長時間で認められ
る)。
Claims (10)
- (1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中Rはアルキル基−これは−NH_2、式−NH−
CX−R^1なるアシルアミノ基によつて又は場合によ
り置換された脂肪族又は芳香族の1又は2個のヘテロ環
構成員を有するヘテロ5−ないし7−員環によつて置換
されている−又は場合により置換された脂肪族又は芳香
族の1又は2個のヘテロ環構成員を有するヘテロ5−な
いし7−員環を示し、 Xは酸素−又はイオウ−原子であり、 R^1は水素原子、場合により置換されたアルキル基、
C−原子数5〜7のシクロアルキル基、場合により置換
されたフェニル基、場合により置換された脂肪族又は芳
香族の1又は2個のヘテロ環構成員を有するヘテロ5−
ないし7−員環、アミノ基(NH_2)又は場合により
置換されたフェニルアミノ基を示す。) なる2,5−ジメチルピロール誘導体及びその薬理学的
に妥当な酸付加塩。 - (2)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中RはC−原子数1〜3のアルキル基−これは−N
H_2、式−NH−CX−R^1なるアシルアミノ基に
よつて又は場合により置換された脂肪族又は芳香族の1
又は2個のヘテロ環構成員を有するヘテロ5−ないし7
−員環によつて置換されている−又は場合により置換さ
れた脂肪族又は芳香族の1又は2個のヘテロ環構成員を
有するヘテロ5−ないし7−員環を示し、 Xは酸素−又はイオウ−原子であり、 R^1は水素原子、C−原子数1〜5のアルキル基−こ
れは場合により−NH_2、C−原子数1〜4のモノア
ルキルアミノ基、全体でC−原子数2〜6のジアルアミ
ノ基、N−ピロリジニル基、N−ピペリジニル基、N−
モルホリニル基、N−チオモルホリニル基によつて又は
4−位が場合によりC−原子数1〜4のアルキル基、フ
ェニル基、トルイル基、クロルフェニル基又はメトキシ
基又はエトキシフェニル基によつて置換されたピペラジ
ン−1−イル−残基によつて、C−原子数1〜4のアル
コキシ基によつてあるいは場合により置換されたフェノ
キシ基によつて置換されている−、C−原子数5〜7の
シクロアルキル基、場合により置換された脂肪族又は芳
香族の1又は2個のヘテロ環構成員を有するヘテロ5−
ないし7−員環、アミノ基(−NH_2)又はフェニル
アミノ基−そのフェニル核は場合によりクロル原子、C
−原子数1又は2のアルキル基、 C−原子数1又は2のアルコキシ基、カルボキシ基又は
アルコキシ基がC−原子数1又は2のアルコキシカルボ
ニル基によつて置換されている−を示す。) なる特許請求の範囲第1項記載の誘導体。 - (3)R又はR^1が意味する又はRが意味するアルキ
ル基の置換基として存在する、場合により置換された脂
肪族又は芳香族のヘテロ5−ないし7−員環はヘテロ環
構成員として>S又は>NR^2を含有し、但しこの際
ヘテロ環が2個のヘテロ環構成員を有する場合、これら
は同一又は異なつている特許請求の範囲第1項記載の誘
導体。 - (4)2個のヘテロ環構成員を含有するヘテロ環は少な
くとも1個の窒素原子を含有するヘテロ環構成員を有す
る特許請求の範囲第3項記載の誘導体。 - (5)ヘテロ環状残基はピロール、ピロリジン、チアゾ
ール、チアゾリジン又はパーヒドロチアゼピンから由来
する特許請求の範囲第3項記載の誘導体。 - (6)R^1が意味するフェニル基及び置換基としてR
^1が意味するアルキル基と結合するフェノキシ基は核
それ自体に3個までの置換基、すなわちアミノ基、C−
原子数1〜4、好ましくは1又は2のモノアルキルアミ
ノ基、全体でC−原子数2〜6のジアルキルアミノ基、
C−原子数1又は2のアルキル基、C−原子数1又は2
のアルコキシ基、クロル原子、カルボキシ基又はアルコ
キシ基がC−原子数1又2のアルコキシカルボニル基を
有することができ、場合により核の第二置換基として上
記限定されたアルキル−又はアルコキシ基又はクロル原
子の1つ及び第三置換基として上記アルキル−又はアル
コキシ基の1つを有する特許請求の範囲第1項記載の誘
導体。 - (7)R^1が意味するフェニルアミノ基は核それ自体
に3個までの置換基、すなわちC−原子数2〜6のジア
ルキルアミノ基、C−原子数1〜6のアルカノイルアミ
ノ基、C−原子数1〜4のアルキル基、C−原子数1〜
4のアルコキシ基、ハロゲン原子、好ましくはフルオル
−、クロル−又はブロム原子、特にフルオル−又はクロ
ル原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアン基、カルボキ
シ基又はアルコキシ基がC−原子数1〜4のアルコキシ
カルボニル基を有し、場合により核の第二置換基として
上記限定されたアルキル−又はアルコキシ基又は上記ハ
ロゲン原子の1つ及び第三置換基として上記アルキル−
又はアルコキシ基の1つを有する特許請求の範囲第1項
記載の誘導体。 - (8)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中Rはアルキル基−これは−NH_2、式−NH−
CX−R^1なるアシルアミノ基によつて又は場合によ
り置換された脂肪族又は芳香族の1又は2個のヘテロ環
構成員を有するヘテロ5−ないし7−員環によつて置換
されている−又は場合により置換された脂肪族又は芳香
族の1又は2個のヘテロ環構成員を有するヘテロ5−な
いし7−員環を示し、 Xは酸素−又はイオウ−原子であり、 R^1は水素原子、場合により置換されたアルキル基、
C−原子数5〜7のシクロアルキル基、場合により置換
されたフェニル基、場合により置換された脂肪族又は芳
香族の1又は2個のヘテロ環構成員を有するヘテロ−な
いし7−員環、アミノ基(−NH_2)又は場合により
置換されたフェニルアミノ基を示す。) なる2,5−ジメチルピロール誘導体及びその薬理学的
に妥当な酸付加塩を製造するにあたり、アセトニルアセ
トンと、式H_2N−Rの第一アミン又はその酸付加塩
とを適当な溶剤中で20〜150℃の温度で反応させ、
Rが式 −NH−CX−R^1なる残基によつて置換されたC−
原子数1〜3のアルキル基である場合、場合によりアシ
ル基−CX−R^1を公知の方法で加水分解で離脱する
及び(又は)所望の場合には化合物をそれ自体公知の方
法で薬理学的に相容な酸付加塩に変えることを特徴とす
る前記誘導体の製造法。 - (9)式( I )なる2,5−ジメチルピロール誘導体
(式中Rは式−NH−CO−R^1なるアシルアミノ基
によつて置換されたC−原子数1〜3のアルキル基であ
る。)の製造のために式(III)▲数式、化学式、表等
があります▼(III) (式中nは1〜3の数である。) なるアミノアルキルピロールを式R^1−COOH(式
中R^1は上述の意味を有する。)なるカルボン酸から
由来する反応性カルボン酸誘導体で、アルカリシアネー
ト又は−チオシアネートであるいはイソシアネート又は
式 R^3−NCX (式中Xは酸素−又はイオウ原子、R^3は場合により
置換されたフェニル基を示す。) なるイソチオシアネートでアシル化し、場合により得ら
れた化合物をそれ自体公知の方法で薬理学的に相容な酸
付加塩に代える特許請求の範囲第8項記載の方法。 - (10)有効物質として式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中Rはアルキル基−これは−NH_2、式−NH−
CX−R^1なるアシルアミノ基によつて又は場合によ
り置換された脂肪族又は芳香族の1又は2個のヘテロ環
構成員を有するヘテロ5−ないし7−員環によつて置換
されている−又は場合により置換された脂肪族又は芳香
族の1又は2個のヘテロ環構成員を有するヘテロ5−な
いし7−員環を示し、 Xは酸素−又はイオウ−原子であり、 R^1は水素原子、場合により置換されたアルキル基、
C−原子数5〜7のシクロアルキル基、場合により置換
されたフェニル基、場合により置換された脂肪族又は芳
香族の1又は2個のヘテロ環構成員を有するヘテロ5−
ないし7−員環、アミノ基(−NH_2)又は場合によ
り置換されたフェニルアミノ基を示す。) なる2,5−ジメチルピロール誘導体及びその薬理学的
に妥当な酸付加塩を含有する医薬。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19853527791 DE3527791A1 (de) | 1985-08-02 | 1985-08-02 | 2,5-dimethylpyrrolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung |
DE3527791.2 | 1985-08-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6233152A true JPS6233152A (ja) | 1987-02-13 |
Family
ID=6277538
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61178997A Pending JPS6233152A (ja) | 1985-08-02 | 1986-07-31 | 2,5ジメチルピロ−ル誘導体、その製造法及びその使用法 |
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Country | Link |
---|---|
US (1) | US4837225A (ja) |
EP (1) | EP0213326B1 (ja) |
JP (1) | JPS6233152A (ja) |
AT (1) | ATE61355T1 (ja) |
DE (2) | DE3527791A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01281922A (ja) * | 1988-05-09 | 1989-11-13 | Kikkoman Corp | 変形プラスチックボトルの修正方法 |
WO2011108724A1 (ja) * | 2010-03-04 | 2011-09-09 | 味の素株式会社 | 糖尿病又は肥満症の予防又は治療剤 |
WO2011108690A1 (ja) * | 2010-03-04 | 2011-09-09 | 味の素株式会社 | アルキルアミン誘導体 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3713725A1 (de) * | 1987-04-24 | 1988-11-17 | Cassella Ag | Pyrrolaldehyde, ihre herstellung und ihre verwendung |
DE3820190A1 (de) * | 1988-06-14 | 1989-12-21 | Cassella Ag | Pyrrolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als pharmazeutische wirkstoffe |
DE4211531A1 (de) * | 1992-04-06 | 1993-10-07 | Cassella Ag | Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten |
WO2024102986A2 (en) * | 2022-11-10 | 2024-05-16 | The Texas A&M University System | Sars-cov-2 mpro inhibitors |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3702331A (en) * | 1968-09-27 | 1972-11-07 | Security Chem Inc | Antiozonants |
JPS4914668A (ja) * | 1972-04-21 | 1974-02-08 | ||
JPS4941374A (ja) * | 1972-04-28 | 1974-04-18 | ||
JPS53137989A (en) * | 1977-05-07 | 1978-12-01 | Bayer Ag | Novel betaalactum compound |
JPS5495604A (en) * | 1977-12-05 | 1979-07-28 | Rohm & Haas | Lubricant and automobile fuel composition* graft copolymer and method of making same |
JPS5668666A (en) * | 1979-11-09 | 1981-06-09 | Morishita Seiyaku Kk | Pyrrole derivative |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2632762A (en) * | 1950-06-08 | 1953-03-24 | Bristol Lab Inc | Amidone amines and related derivatives |
GB1185080A (en) * | 1967-12-07 | 1970-03-18 | Beecham Group Ltd | Pyrrolidines |
FR2087981A1 (en) * | 1970-05-05 | 1972-01-07 | Inst Nat Sante Rech Med | N-substd pyrrolyl-alcohols and ethers |
-
1985
- 1985-08-02 DE DE19853527791 patent/DE3527791A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-07-07 EP EP86109242A patent/EP0213326B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-07 AT AT86109242T patent/ATE61355T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 DE DE8686109242T patent/DE3677857D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-17 US US06/888,050 patent/US4837225A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-31 JP JP61178997A patent/JPS6233152A/ja active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3702331A (en) * | 1968-09-27 | 1972-11-07 | Security Chem Inc | Antiozonants |
JPS4914668A (ja) * | 1972-04-21 | 1974-02-08 | ||
JPS4941374A (ja) * | 1972-04-28 | 1974-04-18 | ||
JPS53137989A (en) * | 1977-05-07 | 1978-12-01 | Bayer Ag | Novel betaalactum compound |
JPS5495604A (en) * | 1977-12-05 | 1979-07-28 | Rohm & Haas | Lubricant and automobile fuel composition* graft copolymer and method of making same |
JPS5668666A (en) * | 1979-11-09 | 1981-06-09 | Morishita Seiyaku Kk | Pyrrole derivative |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01281922A (ja) * | 1988-05-09 | 1989-11-13 | Kikkoman Corp | 変形プラスチックボトルの修正方法 |
WO2011108724A1 (ja) * | 2010-03-04 | 2011-09-09 | 味の素株式会社 | 糖尿病又は肥満症の予防又は治療剤 |
WO2011108690A1 (ja) * | 2010-03-04 | 2011-09-09 | 味の素株式会社 | アルキルアミン誘導体 |
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