WO2010016584A1 - ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法 - Google Patents

ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法 Download PDF

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友輔 入山
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or an aralkyl group which may have a substituent.
  • the bicyclo [2.2.2] octylamine derivative represented by the formula (1) is important as a raw material for pharmaceuticals such as antidiabetic drugs (Patent Documents 1 to 3).
  • Patent Documents 1 to 3 bicyclo [2.2.2] octylamine derivatives are produced from, for example, bicyclo [2.2.2] octyl dicarboxylic acid derivatives.
  • these patent documents 1 to 3 completely disclose a method for forming a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative by binding an amine compound simultaneously with the formation of a bicyclo [2.2.2] octane skeleton.
  • Non-Patent Documents 1 to 6 disclose methods for producing bicyclo compounds.
  • Non-Patent Document 1 is a method for producing a bicyclo [2.2.2] octyldicarboxylic acid derivative by reacting cyclohexyl-1,4-dicarboxylate with 1-bromo-2-chloroethane, An amine compound is not used to produce a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative. For this reason, in Non-Patent Document 1, a reaction at a low temperature is required, and an expensive reagent must be used.
  • Non-Patent Documents 2 and 6 also describe a method for reducing a carbonyl group after forming a bicyclo [2.2.2] octane skeleton.
  • the carbonyl group is reduced to a dithian derivative or dithiolane derivative before being reduced.
  • Non-Patent Documents 3 and 5 disclose a method for producing a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative by binding a secondary amine compound simultaneously with the formation of a bicyclo [2.2.2] octane skeleton. ing.
  • Non-Patent Document 4 also discloses a method for forming a bicyclo [2.2.2] octyl skeleton, but at the same time as the formation of the bicyclo [2.2.2] octane skeleton, an amine compound is bonded to form a bicyclo [2. 2.2] No method for producing octylamine derivatives is disclosed.
  • an object of the present invention is to provide a process for producing a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative represented by the general formula (8) which can be synthesized in a large amount under an efficient and mild condition.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent. .
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent.
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, a hydroxy group, or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • An oxy group or an aralkyloxy group which may have a substituent is represented.
  • Step 4 Obtaining a compound represented by: (Step 4)
  • the compound represented by the general formula (5) is a halogenating agent, an alkyl sulfonating agent having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or a benzene sulfonation which may have a substituent.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or an aralkyl group which may have a substituent; R 1 is the same as defined above.
  • Step 1 General formula (1):
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent. .
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, a hydroxy group, and an optionally substituted carbon group having 1 to carbon atoms.
  • 6 represents an alkyloxy group or an aralkyloxy group which may have a substituent.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or an aralkyl group which may have a substituent; R 1 is the same as defined above.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent.
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, a hydroxy group, or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • An oxy group or an aralkyloxy group which may have a substituent is represented.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent.
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, a hydroxy group, or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • An oxy group or an aralkyloxy group which may have a substituent is represented.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent.
  • R 2 is an alkyl group having 6 Good 1 carbon atoms which may have a substituent, aralkyl group which may have a hydroxy group, an alkyl of 6 Good 1 carbon atoms which may have a substituent Represents an oxy group or an aralkyloxy group which may have a substituent
  • Y represents a hydroxy group, a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or a benzenesulfonyloxy group which may have a substituent.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent.
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, a hydroxy group, or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • An oxy group or an aralkyloxy group which may have a substituent is represented.
  • the compound represented by the general formula (8) can be efficiently produced under mild conditions. As a result, the compound represented by the general formula (8) can be produced in a large amount at a low cost.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of the “optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” means a straight chain having 1 to 6 carbon atoms or Represents a branched alkyl group, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and a hexyl group.
  • arylmethyl group of “optionally substituted arylmethyl group” means a methyl group substituted by an aryl group, where “aryl group” means , Phenyl group, naphthyl group, anthranyl group and the like. Accordingly, examples of the “arylmethyl group” include a benzyl group and a naphthylmethyl group.
  • the “arylethyl group” in the “arylethyl group which may have a substituent” means an ethyl group substituted with an aryl group, and examples thereof include a phenethyl group and a 1-phenylethyl group.
  • aralkyl group of “aralkyl group optionally having substituent (s)” means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an aryl group, and a benzyl group Phenethyl group, 3-phenylpropyl group and the like.
  • an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms bonded to an oxygen atom, For example, methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropyloxy group and the like can be mentioned.
  • aralkyloxy group” of “optionally substituted aralkyloxy group” means an aralkyl group bonded to an oxygen atom, such as benzyloxy group, phenethyl. An oxy group etc. are mentioned.
  • an alkyl sulfonating agent having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent may be an alkyl sulfonic acid having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent
  • An acid anhydride or an acid halide can be used, and examples thereof include methanesulfonic acid chloride and trifluoromethanesulfonic acid chloride.
  • benzene sulfonating agent optionally having substituent (s) used in the present specification, benzenesulfonic acid, acid anhydride or acid halide optionally having substituent (s) can be used. Examples thereof include benzenesulfonyl chloride, toluenesulfonyl chloride and the like.
  • alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms refers to 1 to 6 carbon atoms. Means a sulfonyloxy group substituted with an alkyl group. Therefore, examples of the “alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent” include a methanesulfonyloxy group and a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent “arylmethyl group which may have a substituent”, “which may have a substituent” A good arylethyl group ”,“ an aralkyl group which may have a substituent ”,“ an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent ”,“ aralkyloxy which may have a substituent ”
  • a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms an alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms, a carbon number 1 to 6 alkylsulfonyl groups, amino groups, alkylamino groups having 1 to 6 carbon atoms, di (C1 to C6 alkyl) amino groups, optionally containing 1 to 3 heteroatoms Cyclic amino group, formylamino group, alkylcarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms, alkylsulfonylamino group having 1 to 6 carbon atoms, aryl optionally having a substituent Examples thereof include a sulfonylamino group, an aralkyl group which may have a substituent,
  • alkoxyl groups having 1 to 6 carbon atoms alkoxyl groups having 1 to 6 carbon atoms, alkoxycarbonyl groups having 1 to 6 carbon atoms, mono- or disubstituted alkylamino groups having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 3 heteroatoms.
  • Examples thereof include a 9-membered cyclic amino group, an alkylcarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl group which may be substituted, and a cyano group.
  • an alkyl sulfonating agent having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent “a benzene sulfonating agent optionally having a substituent”, “from an optionally substituted carbon atom having 1 to 6 carbon atoms”
  • substituent of “6 alkylsulfonyloxy group” and “optionally substituted benzenesulfonyloxy group” include a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, carbon An alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a carbon number 1-6 alkylsulfonylamino
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • halogenating agent examples include thionyl chloride and phosphorus oxychloride.
  • Step 1 includes a compound represented by the general formula (1) and the general formula (2): R 2 -NH 2 (2) [Wherein R 2 is the same as defined above. ] In which the compound having a bicyclo [2.2.2] octane skeleton represented by the general formula (3) is produced.
  • Reagents used in this reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid , Organic acids such as acetic acid, Lewis acids such as titanium tetrachloride, etc., preferably toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid, and more preferably toluenesulfonic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid .
  • Organic acids such as acetic acid,
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction.
  • solvents include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol, octanol, etc.), cellosolves (eg, methoxyethanol, ethoxyethanol, etc.), aprotic polar organic solvents (eg, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide).
  • Tetramethylurea Tetramethylurea, sulfolane, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone, etc.
  • ethers eg diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • aliphatic hydrocarbons E.g. pentane, hexane, cyclohexane, octane, decane, decalin, petroleum ether, etc.
  • Aromatic hydrocarbons (benzene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, nitrobenzene, toluene, xylene, mesitylene, tetralin, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.), lower aliphatic acids
  • solvents such as esters (for example, methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate and methyl propionate), alkoxyalkanes (for example, dimethoxyethane and diethoxyethane) and nitriles (for example, acetonitrile, propionitrile and butyronitrile).
  • solvents are appropriately selected according to the ease of reaction, and are used alone or in combination.
  • a suitable dehydrating agent or desiccant is used as a non-aqueous solvent.
  • a solvent such as toluene and chlorobenzene, which can be azeotroped with water and can be separated from water, is more preferably toluene.
  • the amount of the acid used can be added in an amount of 0.001 to 10 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (1), preferably in the range of 0.001 to 1 molar equivalents, more preferably 0. 0.005 to 0.02 molar equivalent.
  • the reaction can be performed at a temperature ranging from 25 ° C. to the reflux temperature of the solvent, and preferably the reaction can be performed under reflux with heating.
  • Step 2 is a step of obtaining a compound represented by the general formula (4) by hydrolyzing the compound represented by the general formula (3). This step is preferably performed under acidic conditions.
  • the acid used in this step may be the same as or different from the acid used in Step 1, but hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, etc.
  • Inorganic acids organic acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid and acetic acid, and preferably hydrochloric acid.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction.
  • solvents include water, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol and octanol), cellosolves (eg, methoxyethanol and ethoxyethanol), aprotic polar organic solvents (eg, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, Dimethylacetamide, tetramethylurea, sulfolane, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone, etc.), ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aliphatic carbonization Hydrogens (eg pentane, hexane, cyclohexane, octane, decane
  • Ketones acetone, methyl ethyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone, etc.
  • lower aliphatic acid esters eg, methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, methyl propionate, etc.
  • alkoxyalkanes eg, dimethoxyethane and diethoxyethane
  • nitriles for example, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, etc.
  • a suitable dehydrating agent or desiccant is used as a non-aqueous solvent.
  • a mixed solvent of toluene and water is preferred.
  • the acid can be used in an amount of 0.01 to 10 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (1), but is preferably in the range of 1 to 5 molar equivalents.
  • the reaction can be performed at a temperature ranging from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 5 to 65 ° C.
  • Step 1 and step 2 may be performed separately or sequentially. That is, Step 2 may be performed after isolating the compound represented by General Formula (3) in Step 1, or may be performed without isolating the compound represented by General Formula (3).
  • step 1 it is preferable to use 2 equivalents or more of the compound represented by the general formula (2) with respect to the compound represented by the general formula (1).
  • Non-Patent Document 1 describes that a similar cyclization reaction proceeds with a secondary amine having a cyclic structure. However, the described cyclization method uses about 1.3 equivalents of an amine derivative. Even if it reacted by the method using the amine derivative represented by General formula (2), the compound represented by General formula (4) was not able to be manufactured with sufficient yield.
  • Step 3 is a step of producing an alcohol derivative represented by the general formula (5) by reducing the compound represented by the general formula (4).
  • the reducing agent include sodium borohydride and related reducing agents, lithium aluminum hydride and related reducing agents, diborane and related analogs, alkylsilane and related reducing agents, organotin compounds, dissolved alkali metals, Although there are a catalytic hydrogenation catalyst under a hydrogen atmosphere, microbial reduction, etc., it is preferable to carry out with sodium borohydride.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction.
  • solvents include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol, octanol, etc.), cellosolves (eg, methoxyethanol, ethoxyethanol, etc.), aprotic polar organic solvents (eg, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide).
  • Tetramethylurea Tetramethylurea, sulfolane, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone, etc.
  • ethers eg diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • aliphatic hydrocarbons E.g. pentane, hexane, cyclohexane, octane, decane, decalin, petroleum ether, etc.
  • Aromatic hydrocarbons (benzene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, nitrobenzene, toluene, xylene, mesitylene, tetralin, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.), alkoxyalkanes ( Examples thereof include solvents such as dimethoxyethane and diethoxyethane) and nitriles (for example, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile and the like). These solvents are appropriately selected according to the ease of reaction, and are used alone or in combination.
  • a suitable dehydrating agent or desiccant is used as a non-aqueous solvent.
  • Preferred are ethanol and a mixed solvent of toluene and ethanol.
  • the reducing agent can be used in an amount of 0.4 to 10 molar equivalents, preferably 0.4 to 2 molar equivalents, relative to the compound represented by the general formula (4).
  • the reaction can be conducted at a temperature ranging from ⁇ 10 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from ice-cooling to room temperature.
  • Step 4 is a step of producing the compound represented by the general formula (6) by converting the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (5) into a leaving group.
  • a leaving group a halogen atom, an optionally substituted alkylsulfonyl alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an optionally substituted benzenesulfonyloxy group can be used, preferably benzene.
  • examples of the halogenating agent include thionyl chloride and phosphorus oxychloride.
  • the alkyl sulfonating agent having 1 to 6 carbon atoms that may have a substituent include alkyl sulfonic acid, acid anhydride, or acid halide having 1 to 6 carbon atoms that may have a substituent. Examples thereof include methanesulfonic acid chloride and trifluoromethanesulfonic acid chloride, and preferably methanesulfonic acid chloride.
  • examples of the methanesulfonylating agent include methanesulfonyl acid halide, methanesulfonic acid, methanesulfonic acid anhydride, and the like, and methanesulfonyl chloride is preferable.
  • This reaction is preferably carried out under basic conditions, and both organic bases and inorganic bases can be used as the base.
  • organic base examples include diethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, DBN (diazabicyclononane), DBU (diazabicycloundecene), N-methylmorpholine, N, N -Amines such as dimethylaniline, pyridine, methylethylpyridine, lutidine,
  • Examples thereof include pyridines such as 4-N, N-dimethylaminopyridine, imidazole, pyrazoles, etc.
  • the inorganic base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, hydroxide Alkali metal or alkaline earth metal hydroxide such as barium, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, barium carbonate or other alkali metal or alkaline earth metal carbonate, sodium ethoxide, etc.
  • Examples include metal alkoxides, alkali metal amides such as sodium amide and lithium amide, and alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, preferably organic bases, and more preferably triethylamine.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction.
  • solvents include cellosolves (for example, methoxyethanol and ethoxyethanol), ethers (for example, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran and dioxane), and aliphatic hydrocarbons (for example, pentane, hexane, Cyclohexane, octane, decane, decalin, petroleum ether, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, nitrobenzene, toluene, xylene, mesitylene, tetralin, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane) Dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.), keto
  • solvents such as ethyl acetate, butyl acetate and methyl propionate
  • alkoxyalkanes such as dimethoxyethane and diethoxyethane
  • nitriles such as acetonitrile, propionitrile and butyronitrile.
  • a suitable dehydrating agent or desiccant is used as a non-aqueous solvent. This reaction is preferably carried out in a mixed solvent of toluene and tetrahydrofuran.
  • the amount of the methanesulfonylating agent to be used can be added in an amount of 1 to 2.0 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to the compound represented by the general formula (5).
  • the amount of the base used can be 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents, relative to the compound represented by the general formula (5).
  • the reaction temperature can be from ⁇ 80 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from 0 to 100 ° C., more preferably at room temperature.
  • Step 5 is a step of converting the compound represented by the general formula (6) into the compound represented by the general formula (7).
  • the reaction is preferably performed under basic conditions.
  • the base both organic bases and inorganic bases can be used.
  • the organic base include diethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, DBN (diazabicyclononane), DBU (diazabicycloundecene), N-methylmorpholine, N, N -Amines such as dimethylaniline, pyridines such as pyridine, methylethylpyridine, lutidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, imidazole, pyrazoles, etc.
  • inorganic bases include lithium hydroxide, hydroxide Sodium, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide and other alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, barium carbonate, etc.
  • alkali Genus or alkaline earth metal carbonates metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium t-butoxy, alkali metal amides such as sodium amide and lithium amide, or alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, etc.
  • DBU diazabicycloundecene
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction.
  • solvents include water, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol and octanol), cellosolves (eg, methoxyethanol and ethoxyethanol), aprotic polar organic solvents (eg, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, Dimethylacetamide, tetramethylurea, sulfolane, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone, etc.), ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aliphatic carbonization Hydrogens (eg pentane, hexane, cyclohexane, octane, decane
  • Solvents such as nitriles (for example, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, etc.) can be mentioned. These solvents are appropriately selected according to the ease of reaction, and are used alone or in combination. In some cases, a suitable dehydrating agent or desiccant is used as a non-aqueous solvent. Toluene and dimethylacetamide are preferred. Although it is not always necessary to add an additive to this reaction, it is preferably carried out in the presence of an additive. As the additive, an alkali metal or alkaline earth metal halide can be used, preferably an alkali metal or an alkali. It is an earth metal iodide.
  • an alkali metal or alkaline earth metal halide can be used, preferably an alkali metal or an alkali. It is an earth metal iodide.
  • the base can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 6 molar equivalents, relative to the compound represented by the general formula (6).
  • the additive can be used in an amount of 0.01 to 10 molar equivalents, preferably 0.1 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (6).
  • the reaction can be performed at a temperature ranging from 25 ° C. to the reflux temperature of the solvent, and preferably the reaction can be performed under reflux with heating.
  • Step 6 is a step of producing the compound represented by the general formula (8) by reducing the compound represented by the general formula (7).
  • This step can be carried out by catalytic reduction under hydrogen atmosphere, reduction with alkali metal and alkaline earth metal, reduction with metal hydride, reduction with diimide, electrolytic reduction, preferably catalytic reduction under hydrogen atmosphere. Can be performed.
  • a homogeneous catalyst such as chlorotris (triphenylphosphine) rhodium (I), a heterogeneous catalyst such as palladium / carbon, platinum / carbon, and the like can be used. It can be performed as a catalyst.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction.
  • solvents examples include water, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol and octanol), cellosolves (eg, methoxyethanol and ethoxyethanol), aprotic polar organic solvents (eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, Tetramethylurea, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone, etc.), ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aliphatic hydrocarbons (eg, pentane) Hexane, cyclohexane, octane, decane, decalin, petroleum ether, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, nitrobenzene, toluene
  • Halogenated hydrocarbons eg, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.
  • ketones acetone, methyl ethyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone, etc.
  • lower aliphatic acid esters eg, methyl acetate, ethyl acetate, acetic acid
  • Butyl, methyl propionate, etc. alkoxyalkanes (eg, dimethoxyethane, diethoxyethane, etc.) and nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, etc.).
  • solvents are appropriately selected according to the ease of reaction, and are used alone or in combination.
  • a suitable dehydrating agent or desiccant is used as a non-aqueous solvent.
  • Ethanol is preferable.
  • the catalyst can be used in an amount of 0.001 to 10 times, preferably 0.001 to 0.3 times the amount of the compound represented by the general formula (7).
  • the reaction can be performed at a temperature ranging from ⁇ 10 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably at room temperature.
  • R 2 when R 2 is a benzyl group, p-methoxybenzyl group, methoxy group, or benzyloxy group, it is represented by the general formula (8) in which R 3 is a hydrogen atom by reduction. Can be synthesized directly. Therefore, in order to obtain a compound in which R 3 is a hydrogen atom, R 2 is preferably a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a methoxy group, or a benzyloxy group, and more preferably a benzyl group.
  • Non-Patent Document 1 requires a low-temperature reaction and is not suitable for mass synthesis.
  • the method described in Non-Patent Documents 2 to 6 when trying to produce the compound represented by the general formula (8) from the compound represented by the general formula (4) by the method described in Non-Patent Documents 2 to 6, a large number of decomposition products are generated, which is practical. It was not a safe method.
  • the process proceeds with good yields, mass synthesis is possible, and the compound represented by the general formula (8) can be efficiently produced with simple equipment.
  • reagents, acids, bases, solvents and the like described above are examples for carrying out the present invention, and the present invention is not limited to these conditions.
  • Example 2 Although the manufacturing method of this invention is demonstrated using an Example below, the scope of the present invention is not limited to these Examples.
  • 1 H-NMR was measured at 300 MHz, and LC, LC / MS, GC, and GC / MS were measured under the following conditions. Further, NMR represents a nuclear magnetic resonance spectrum, LC represents liquid chromatography, LC / MS represents liquid chromatography mass spectrometry, GC represents gas chromatography, and GC / MS represents gas chromatography mass measurement analysis.
  • Example of quantitative analysis The target product (amount containing about 20 mg) was accurately weighed into a 50 mL volumetric flask, further added with an internal standard solution (5 mL), and made up with acetonitrile. This sample was analyzed by LC or GC.
  • Example 1 4- (Benzylamino) -2-oxobicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid ethyl ester 1-acetyl-4-oxocyclohexylcarboxylic acid ethyl ester (8.0 g, 38 mmol) in toluene (100 mL) And stirred. Benzylamine (5.3 mL, 49 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (76 mg, 0.40 mmol) were added thereto. A Dean-Stark apparatus was attached, and the mixture was stirred at reflux for 8 hours under dehydrating conditions.
  • Example 2 4- (Benzylamino) -2-oxobicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid ethyl ester 1-acetyl-4-oxocyclohexylcarboxylic acid ethyl ester (12.9 g, 60.6 mmol) in toluene ( 130 mL) was added and stirred. Benzylamine (13.3 mL, 121 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (124 mg, 0.65 mmol) were added thereto. A Dean-Stark apparatus was attached, and the mixture was stirred at reflux for 7 hours under dehydrating conditions.
  • Example 3 4- (Benzylamino) -2-oxobicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid ethyl ester
  • Toluene 310 mL was added to ethyl 1-acetyl-4-oxocyclohexylcarboxylate (31.0 g, 146 mmol). Added and stirred.
  • Benzylamine 48.0 mL, 438 mmol
  • p-toluenesulfonic acid monohydrate (251 mg, 1.32 mmol) were added thereto.
  • a Dean-Stark apparatus was attached, and the mixture was stirred at reflux for 7 hours under dehydrating conditions.
  • Example 4 (Step 3) 4- (Benzylamino) -2-hydroxybicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid ethyl ester 4- (benzylamino) -2-oxobicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid Ethanol (2 mL) was added to ethyl ester (200 mg, 0.66 mmol) and stirred. This was cooled to 0 ° C., sodium borohydride (38 mg, 1 mmol) was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes.
  • the reaction solution was quenched with 18% aqueous ammonium chloride solution, then homogenized with water and acetonitrile, and quantitatively analyzed (LC). As a result, the yield of the target product was 83% (the internal standard was 1,2,4- Trimethylbenzene).
  • Example 5 4- (Benzylamino) -2- (methylsulfonyloxy) bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid ethyl ester 4- (benzylamino) -2-hydroxybicyclo [2.2.2] octane- Toluene (42.0 g), tetrahydrofuran (10.8 g) and triethylamine (4.0 g, 39.6 mmol) were added to 1-carboxylic acid ethyl ester (6.0 g, 19.8 mmol) and stirred. Methanesulfonic acid chloride (2.9 g, 24.9 mmol) was added dropwise thereto and stirred for 1 hour 30 minutes. After quenching by adding water to the reaction solution, extraction operation was performed, and when the obtained organic layer was quantitatively analyzed (LC), the yield of the target product was 100% (internal standard substance was m-xylene).
  • Example 6 4- (benzylamino) bicyclo [2.2.2] -2-octene-1-carboxylic acid ethyl ester 4- (benzylamino) -2- (methylsulfonyloxy) bicyclo [2.2.2] octane-1 -Carboxylic acid ethyl ester (1.0 g, 2.6 mmol) in toluene solution (2.27 g) was added sodium iodide (78.6 mg, 0.52 mmol), toluene (9.3 g), N, N-dimethylacetamide ( 3.7 g) was added and stirred.
  • Diazabicycloundecene (2.0 g, 13.1 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 43 hours.
  • the reaction solution was quenched with an 18% aqueous ammonium chloride solution, followed by extraction.
  • the obtained organic layer was quantitatively analyzed (LC).
  • the yield of the target product was 88% (internal standard substance was biphenyl).
  • Example 7 4-Aminobicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid ethyl ester 4- (Benzylamino) bicyclo [2.2.2] -2-octene-1-carboxylic acid ethyl ester (0.30 g, 1 Ethanol (3.0 g) was added to a toluene solution (0.7 g) of. Palladium / carbon (60 mg) was added, followed by nitrogen substitution and hydrogen substitution. After stirring at room temperature for 7 hours, filtration and quantitative analysis were performed, the yield of the target product was 96% (absolute quantitative method). LC / MS (ESI +) m / z: 198 (MH +). GC / MS (CI) m / z: 198 (MH +).

Abstract

　医薬品の製造中間体となりうるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の効率的で、かつ穏和な条件により大量合成可能な製造方法を提供する。　一般式（１）： [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]で表される化合物と、一般式（２）：R2-NH2　　(2) [式中R2は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]を環化し、還元することにより、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体を製造する。

Description

ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法
　本発明は、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法に関するものである。
　一般式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
R3は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、または置換基を有してもよいアラルキル基を表す。]
で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体は、糖尿病治療薬などの医薬品の原料として重要である（特許文献１から３）。
　特許文献１～３では、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体は、例えば、ビシクロ[２．２．２]オクチルジカルボン酸誘導体から製造されている。しかしながら、これらの特許文献１～３は、ビシクロ[２．２．２]オクタン骨格形成と同時にアミン化合物を結合させ、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体を形成する方法については全く開示していない。
　非特許文献１～６は、ビシクロ化合物の製造方法について開示している。
　しかしながら、非特許文献１では、シクロヘキシル-1,4-ジカルボキシレートに、1-ブロモ-2-クロロエタンを反応して、ビシクロ[２．２．２]オクチルジカルボン酸誘導体を製造する方法であり、アミン化合物を使用して、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体を製造するものではない。このため、非特許文献１では、低温での反応が必要となり、高価な試薬を使用しなければならなかった。
　非特許文献２及び６には、ビシクロ[２．２．２]オクタン骨格を形成後のカルボニル基の還元方法も記載されている。これらの文献では、カルボニル基をジチアン誘導体やジチオラン誘導体に導いてから還元している。
　非特許文献３及び５の技術は、ビシクロ[２．２．２]オクタン骨格形成と同時に二級アミン化合物を結合させて、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体を製造する方法について開示している。しかし、一級アミン化合物を結合させて、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体を製造する方法について、全く開示していない。
　非特許文献４にも、ビシクロ[２．２．２]オクチル骨格の形成方法が開示されているが、ビシクロ[２．２．２]オクタン骨格形成と同時にアミン化合物を結合させ、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体を製造する方法については、全く開示していない。
WO２００５／０７５４２１パンフレット WO２００５／０７７９００パンフレット WO２００５／０８２８４７パンフレット
Australian J. Chem. (1985), 38(11), 1705-1718 Helv. Chim. Acta., (1979), 62, 2802-2816 J. Chem. Soc. Prekin I, (1979), 2180-2183 J. Org. Chem., (1966), 31, 229-232 Montshefte fuer Chemie, (2006), 137, 471-482 J. Am. Chem. Soc., (1953), 75, 637-641
　これまで、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法は知られていたが、一般式（８）で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法は大量合成には不向きであり、収率も悪く、比較的分解物の混入の多いものであった。
　従って、本発明は、一般式（８）で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の効率的で、かつ穏和な条件により大量合成可能な製造方法を提供することにある。
　一般式（８）で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の効率的で大量合成を可能とする製造方法について鋭意研究を行った結果、製造収率が高く、また低温反応を用いることのない製造方法により、穏和な条件下で効率的な製造が可能であることを見出して、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は以下の発明に関するものである。
［１］（工程１）一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]
で表される化合物と、一般式（２）：
R2-NH2　　(2)
[式中R2は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物を反応させることにより、一般式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程２）一般式（３）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
を含むことを特徴とする、一般式（４）で表される化合物の製造方法。
［２］　一般式（２）で表される化合物が、一般式（１）で表される化合物に対して、2当量以上である、［１］に記載の製造方法。
［３］酸の存在下で一般式（３）で表される化合物を加水分解する、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］（工程３）一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
R2は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物を還元して、一般式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程４）　一般式（５）で表される化合物をハロゲン化剤、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホン化剤、または置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤と反応させ、一般式（６）：
 [式中Xは、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を表し；
R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程５）　一般式（６）で表される化合物の置換基Xを脱離させて、一般式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程６）　一般式（７）で表される化合物を還元することにより、一般式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 [式中R3は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、または置換基を有してもよいアラルキル基を表し；
R1は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
を含むことを特徴とする、一般式（８）で表される化合物の製造方法。
［５］R2がベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基であり、R3が水素原子である、［４］に記載の製造方法。
［６］（工程１）一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]
で表される化合物を、一般式（２）：
R2-NH2　　(2)
[式中R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物と反応させることにより、一般式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程２）一般式（３）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 [式中R1およびR2は前記定義と同一である。] 
で表される化合物を得る工程；
（工程３）一般式（４）で表される化合物を還元することにより、一般式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程４）一般式（５）で表される化合物をハロゲン化剤、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホン化剤、または置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤と反応させ、一般式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 [式中Xは、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を表し；
R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程５）一般式（６）で表される化合物の置換基Xを脱離させて、一般式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程６）一般式（７）で表される化合物を還元することにより、一般式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 [式中R3は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、または置換基を有してもよいアラルキル基を表し；
R1は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
を含むことを特徴とする、一般式（８）で表される化合物の製造方法。
［７］一般式（２）で表される化合物が、一般式（１）で表される化合物に対して、2当量以上である、［６］に記載の製造方法。
［８］R2がベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基であり、R3が水素原子である、［６］または［７］に記載の製造方法。
［９］一般式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物。
［１０］一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物。
［１１］一般式（９）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表し；
Yは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を表す。]
で表される化合物。
［１２］一般式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物。
　本発明によれば、一般式（８）で表される化合物を、穏和な条件下で効率的に製造することができる。その結果、一般式（８）で表される化合物が安価にかつ大量に製造することができるようになった。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基」の「炭素数１から６のアルキル基」とは、炭素数１から６の直鎖または分岐のアルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
　本明細書中で用いられている「置換基を有してもよいアリールメチル基」の「アリールメチル基」とは、アリール基が置換したメチル基を意味し、ここで「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基などが挙げられる。したがって「アリールメチル基」としては、例えばベンジル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。また「置換基を有してもよいアリールエチル基」の「アリールエチル基」とは、アリール基が置換したエチル基を意味し、例えばフェネチル基、１－フェニルエチル基などが挙げられる。
　本明細書中で用いられている「置換基を有してもよいアラルキル基」の「アラルキル基」とは、炭素数１から６のアルキル基にアリール基が置換したものを意味し、ベンジル基、フェネチル基、３－フェニルプロピル基などが挙げられる。
　本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基」とは、炭素数１から６のアルキル基が酸素原子に結合したものを意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基などが挙げられる。
　本明細書中で用いられている「置換基を有してもよいアラルキルオキシ基」の「アラルキルオキシ基」とは、アラルキル基が酸素原子に結合したものを意味し、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などが挙げられる。
　本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホン化剤」として、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキルスルホン酸、酸無水物、または酸ハロゲン化物を用いることができ、例えば、メタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホン酸クロリドが挙げられる。
　本明細書中で用いられている「置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤」として、置換基を有していても良いベンゼンスルホン酸、酸無水物または酸ハロゲン化物を用いることができ、例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
　本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基」の「炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基」とは、炭素数１から６のアルキル基が置換したスルホニルオキシ基を意味する。したがって、「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基」としては、例えばメタンスルホニルオキシ基やトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが挙げられる。本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基」、「置換基を有してもよいアリールメチル基」、「置換基を有してもよいアリールエチル基」、「置換基を有してもよいアラルキル基」、「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基」、「置換基を有してもよいアラルキルオキシ基」の「置換基」としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルカルボニル基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、アミノ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、ジ（炭素数１から６のアルキル）アミノ基、１から3個のヘテロ原子を含んでもよい４から９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数１から６のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアラルキル基、シアノ基などが挙げられ、好ましくはハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、モノまたはジ置換の炭素数１から６のアルキルアミノ基、１から3個のヘテロ原子を含んでもよい４から９員の環状アミノ基、炭素数１から６のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニルアミノ基、置換してもよいアラルキル基、シアノ基が挙げられる。
　また、「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホン化剤」「置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤」、「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基」、「置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基」の置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルカルボニル基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、置換してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換してもよいアラルキル基、ニトロ基、シアノ基などが挙げられ、好ましくはハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルカルボニル基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、置換してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換してもよいアラルキル基、ニトロ基、シアノ基が挙げられる。
　本明細書中で用いられている「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
　本明細書中で用いられている「ハロゲン化剤」とは、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン等が挙げられる。
　本発明の製造方法をスキーム１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　　　　　[式中、R1、R2、R3、およびXは前記定義と同一である。]
　本発明の製造原料である一般式（１）で表される化合物自体は、非特許文献１、２、３または５に記載された方法で製造することができる。
　工程１は、一般式（１）で表される化合物と、一般式（２）：
　R2－NH2  (2)
[式中R2は、前記定義と同一である。]
で表される化合物を用いて環化させ、一般式（３）で表されるビシクロ[２．２．２]オクタン骨格を有する化合物を製造する工程である。
　本反応で用いられる試薬としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸等の無機酸類、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸類、四塩化チタン等のルイス酸類が挙げられ、好ましくはトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、さらに好ましくはトルエンスルホン酸である。
　反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に種類に制限はされない。かかる溶媒としては、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ－メチルピロリドンやN,N-ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、
芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及びニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。本工程においては好ましくはトルエン、クロロベンゼン等、水と共沸可能かつ水と分離できる溶媒であり、さらに好ましくはトルエンである。
　酸の使用量は、一般式（１）で表される化合物に対して０．００１～１０モル当量加えることができるが、好ましくは０．００１～１モル当量の範囲であり、さらに好ましくは０．００５～０．０２モル当量である。反応温度は、２５℃～溶媒の還流温度で反応させることができ、好ましくは加熱還流下で反応させることができる。
　工程２は一般式（３）で表される化合物を加水分解して一般式（４）で表される化合物を得る工程である。本工程は酸性条件下で行われることが好ましい。
　本工程に用いられる酸は、工程１で用いられる酸と同じであっても異なっていても良いが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸等の無機酸類、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸類であり、好ましくは塩酸である。
　反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に種類に制限はされない。かかる溶媒としては、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ－メチルピロリドンやN,N-ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、
ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンやメチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及びニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。好ましくはトルエンと水の混合溶媒である。
　酸の使用量は、一般式（１）で表される化合物に対して０．０１～１０モル当量加えることができるが、好ましくは１～５モル当量の範囲である。反応温度は、０℃～溶媒の還流温度にて反応させることができ、好ましくは５～６５℃で反応させることができる。
　工程1と工程２は別個に行っても、連続して行っても良い。すなわち、工程1において一般式（３）で表される化合物を単離してから工程２を行っても良いし、一般式（３）で表される化合物を単離せずに行っても良い。
　工程１においては一般式（２）で表される化合物を、一般式（１）で表される化合物に対して２当量以上用いることが好ましい。
　なお、非特許文献１には、環状構造を有する二級アミンで同様の環化反応が進行することが記載されている。しかし、記載された環化方法は、アミン誘導体を１．３当量程度用いるものである。一般式（２）で表されるアミン誘導体を用いて、その方法で反応を行っても、一般式（４）で表される化合物を十分な収率で製造することができなかった。
　そのため、一般式（４）で表される化合物を十分な収率で製造するためには、本工程においては一般式（２）で表される化合物を、一般式（１）で表される化合物に対して２当量以上用いることが好ましい。
　工程３は、一般式（４）で表される化合物を還元することにより、一般式（５）で表されるアルコール誘導体を製造する工程である。
　還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム及びその類縁の還元剤、水素化アルミニウムリチウム及びその類縁の還元剤、ジボラン及びその類縁体、アルキルシラン及びその類縁の還元剤、有機スズ化合物、溶解アルカリ金属、水素雰囲気下での接触水素化触媒、微生物還元、などがあるが、水素化ホウ素ナトリウムで行うことが好ましい。
　反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に種類に制限はされない。かかる溶媒としては、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ－メチルピロリドンやN,N-ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、
芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及びニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。好ましくはエタノール、トルエンとエタノールの混合溶媒である。
　還元剤の使用量は、一般式（４）で表される化合物に対して０．４～１０モル当量加えることができるが、好ましくは０．４～２モル当量の範囲である。反応温度は、－１０℃～溶媒の還流温度にて反応させることができ、好ましくは氷冷下から室温である。
工程４は、一般式（５）で表される化合物の水酸基を脱離基に変換し、一般式（６）で表される化合物を製造する工程である。
　脱離基としては、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を用いることができ、好ましくはベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、またはトリフルオロメタンスルホニル基であり、さらに好ましくはメタンスルホニルオキシ基である。
　脱離基としてハロゲン原子を用いる場合、ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン等が挙げられる。置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキルスルホン化剤としては、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキルスルホン酸、酸無水物、または酸ハロゲン化物が挙げられ、例えば、メタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホン酸クロリドが挙げられ、好ましくはメタンスルホン酸クロリドである。
　置換基を有していても良いベンゼンスルホン化剤としては、置換基を有していても良いベンゼンスルホン酸、酸無水物または酸ハロゲン化物が挙げられ、例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、４－メチルベンゼンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
　脱離基としてメタンスルホニルオキシ基を用いる場合には、メタンスルホニル化剤は、メタンスルホニル酸ハロゲン化物、メタンスルホン酸、メタンスルホン酸無水物などがあるが、好ましくはメタンスルホニルクロリドである。本反応は、塩基性条件下で行うことが好ましく、塩基としては有機塩基、無機塩基ともに用いることができる。有機塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン）、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、
４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾール類などが挙げられ、無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムアミド等のアルカリ金属アミド、又は水素化ナトリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは有機塩基、さらに好ましくはトリエチルアミンである。
　反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に種類に制限はされない。かかる溶媒としては、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンやメチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、
酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及びニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。本反応においては、トルエンとテトラヒドロフランの混合溶媒で行うことが好ましい。
　メタンスルホニル化剤の使用量は、一般式（５）で表される化合物に対して１～２．０モル当量加えることができるが、好ましくは１～２モル当量の範囲である。塩基の使用量は、一般式（５）で表される化合物に対して０．１～１０モル当量加えることができるが、好ましくは１～１．５モル当量の範囲である。反応温度は、－８０℃～溶媒の還流温度で反応させることができ、好ましくは０～１００℃で反応させることができ、さらに好ましくは室温で反応させることができる。
　工程５は、一般式（６）で表される化合物を一般式（７）で表される化合物に変換する工程である。
　反応は塩基性条件下で行うことが好ましい。塩基としては有機塩基、無機塩基ともに用いることができる。有機塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン）、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾール類などが挙げられ、無機塩基としては、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ｔ－ブトキシカリウム等の金属アルコキシド，ナトリウムアミド、リチウムアミド等のアルカリ金属アミド、又は水素化ナトリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）を用いることができる。
　反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に種類に制限はされない。かかる溶媒としては、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ－メチルピロリドンやN,N-ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンやメチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及び
ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。好ましくはトルエン、ジメチルアセトアミドである。本反応は必ずしも添加剤を加える必要はないが、添加剤存在下で行うことが好ましく、添加剤としては、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のハロゲン化物を用いることができ、好ましくはアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のヨウ化物である。塩基の使用量は、一般式（６）で表される化合物に対して１～１０モル当量加えることができるが、好ましくは１～６モル当量の範囲である。添加剤の使用量は、一般式（６）で表される化合物に対して０．０１～１０モル当量加えることができるが、好ましくは０．１～５モル当量の範囲である。反応温度は、２５℃～溶媒の還流温度で反応させることができ、好ましくは加熱還流下で反応させることができる。
　工程６は、一般式（７）で表される化合物を還元して、一般式（８）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、水素雰囲気下での接触還元、アルカリ金属及びアルカリ土類金属による還元、金属水素化物による還元、ジイミドによる還元、電解還元、で行うことができ、好ましくは水素雰囲気下での接触還元により行うことができる。
　接触還元により還元する場合には、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等の均一系触媒、パラジウム／炭素、白金／炭素等の不均一系触媒を用いることができ、好ましくはパラジウム／炭素を触媒として行うことができる。反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に種類に制限はされない。かかる溶媒としては、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、Ｎ－メチルピロリドンやN,N-ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、
ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンやメチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及びニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。好ましくはエタノールである。触媒の使用量は、一般式（７）で表される化合物に対して０．００１～１０倍量加えることができるが、好ましくは０．００１～０．３倍量の範囲である。反応温度は、－１０℃～溶媒の還流温度で行なうことができ、好ましくは室温で反応させることができる。
　一般式（７）において、R2がベンジル基、p－メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基の場合、還元をすることにより、R3が水素原子である一般式（８）で表される化合物を直接合成することができる。したがって、R3が水素原子の化合物を得るためには、R2がベンジル基、p－メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基であることが好まく、ベンジル基がさらに好ましい。
　非特許文献１に記載された方法では、低温反応が必要であり、大量合成には向かないものであった。また非特許文献２から６に記載された方法により一般式（４）で表される化合物から一般式（８）で表される化合物を製造しようとすると、多数の分解物を生じるため、実用的な方法とはいえなかった。しかし、本方法によれば、各工程収率よく進行し、大量合成も可能となり、一般式（８）で表される化合物を簡便な設備で効率的に製造することができる。
　以上述べた試薬、酸、塩基、溶媒等は本発明を実施する際の一例であって、本発明はこれらの条件に限定されるものではない。
（実施例）
　以下に本発明の製造方法について実施例を用いて説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
　尚、1Ｈ－ＮＭＲは３００ＭＨｚで測定し、ＬＣ、ＬＣ／ＭＳ及びＧＣ、ＧＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
　また、ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトル、ＬＣは液体クロマトグラフィー、ＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィー質量測定分析法、ＧＣは気体クロマトグラフィー、ＧＣ／ＭＳは気体クロマトグラフィー質量測定分析法、を表す。
ＬＣ　条件例
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｃ１８（３．５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）
溶離液：２０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液／アセトニトリル（５０／５０）
ＬＣ／ＭＳ　条件例
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社　ＸＢｒｉｄｇｅ（５μｍ、２．１ｘ１５０ｍｍ）
溶離液：アセトニトリル／０．１％炭酸水素アンモニウム水溶液（４０／６０）
ＧＣ　条件例
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ社　ＤＢ－５（０．２５μｍ、０．２５ｍｍｘ３０ｍ）
カラム温度：１００℃（１ｍｉｎ）→１０℃／ｍｉｎ→２５０℃（１０ｍｉｎ）
ＧＣ／ＭＳ　条件例
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ社　ＤＢ－５ＭＳ（０．２５μｍ、０．２５ｘ３０ｍ）
カラム温度：５０℃（５ｍｉｎ）→１０℃／ｍｉｎ→２５０℃（３０ｍｉｎ）
定量分析例（定量法）
目的物（約２０ｍｇを含有する量）を５０ｍＬメスフラスコに正確に秤量し、さらに内部標準物質溶液（５ｍＬ）を加え、アセトニトリルでメスアップした。このサンプルをＬＣ若しくはＧＣで分析した。
実施例１（工程１および２）
４－（ベンジルアミノ）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチルエステル
　１－アセチル－４－オキソシクロヘキシルカルボン酸エチルエステル（８．０ｇ，３８ｍｍｏl）にトルエン（１００ｍＬ）を加え攪拌した。そこへベンジルアミン（５．３ｍＬ，４９ｍｍｏl）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７６ｍｇ，０．４０ｍｍｏl）を加えた。Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を取り付け、脱水条件下８時間還流攪拌した。室温に冷却した後、減圧下濃縮し粗物を得た。得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）に供し、目的物とイミン体の混合物として得た。これをクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、０．５ｍｏl／Ｌ塩酸（１００ｍＬ）で処理した。懸濁した有機層を分取し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で処理、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過後、減圧下濃縮して目的物を白色固体として得た。（２．９ｇ、２６％収率）
1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ3）
δ：１．２７（ｔ、３Ｈ），１．７５－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．９５－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ、２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），７．２１－７．４０（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）m／z：　３０２（ＭＨ＋）．
ＧＣ／ＭＳ（ＣＩ）m／z：　３０２（ＭＨ＋）．
イミン体分析
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）m／z：　３９１（ＭＨ＋）．
ＧＣ／ＭＳ（ＣＩ）m／z：　３９１（ＭＨ＋）．
実施例２（工程１および２）
４－（ベンジルアミノ）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチルエステル
　１－アセチル－４－オキソシクロヘキシルカルボン酸エチルエステル（１２．９ｇ，６０．６ｍｍｏl）にトルエン（１３０ｍＬ）を加え攪拌した。そこへベンジルアミン（１３．３ｍＬ，１２１ｍｍｏl）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１２４ｍｇ，０．６５ｍｍｏl）を加えた。Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を取り付け、脱水条件下７時間還流攪拌した。室温に冷却した後、１ｍｏl／Ｌ塩酸（１３０ｍＬ）を加え０．５時間攪拌した。２ｍｏl／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、有機層を分離、定量分析（ＬＣ）したところ、目的物の収率は７５％であった（内部標準物質は１，２，４－トリメチルベンゼン）。
実施例３（工程１および２）
４－（ベンジルアミノ）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチルエステル
　１－アセチル－４－オキソシクロヘキシルカルボン酸エチル（３１．０ｇ，１４６ｍｍｏl）にトルエン（３１０ｍＬ）を加え攪拌した。そこへベンジルアミン（４８．０ｍＬ，４３８ｍｍｏl）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２５１ｍｇ，１．３２ｍｍｏl）を加えた。Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を取り付け、脱水条件下７時間還流攪拌した。２０℃に冷却し、３ｍｏl／Ｌ塩酸（１５５ｇ）を滴下した後０．５時間攪拌した。そこに６ｍｏl／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を滴下、１０分攪拌し分液した。有機層を１８％塩化アンモニウム水溶液１５５ｇで２回洗浄し、さらに水６２ｇで洗浄した。有機層を定量分析（ＬＣ）したところ目的物の収率は９５％であった(内部標準物質はｍ－キシレン)。
実施例４（工程３）
４－（ベンジルアミノ）－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチルエステル
　４－（ベンジルアミノ）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏl）にエタノール（２ｍＬ）を加え攪拌した。これを０℃に冷却し水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ，１ｍｍｏl）を加えた後、室温に昇温し３０分攪拌した。反応液を１８％塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、水とアセトニトリルで均一にし、定量分析（ＬＣ）したところ、目的物の収率は８３％であった（内部標準物質は１，２，４－トリメチルベンゼン）。
1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ3）
δ：１．２６（ｔ、３Ｈ），１．４０－２．３０（ｍ，１０Ｈ），３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．３３－７．４０（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）m／z：　３０４（ＭＨ＋）．
ＧＣ／ＭＳ（ＣＩ）m／z：　３０４（ＭＨ＋）．
実施例５（工程４）
４－（ベンジルアミノ）－２－（メチルスルホニルオキシ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチルエステル
　４－（ベンジルアミノ）－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチルエステル（６．０ｇ，１９．８ｍｍｏl）にトルエン（４２．０ｇ）、テトラヒドロフラン（１０．８ｇ）、トリエチルアミン（４．０ｇ，３９．６ｍｍｏl）を加え攪拌した。そこにメタンスルホン酸クロリド（２．９ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）を滴下し1時間３０分攪拌した。反応液に水を加えてクエンチした後に抽出操作を行い、得られた有機層を定量分析（ＬＣ）したところ、目的物の収率は１００％であった（内部標準物質はｍ－キシレン）。
1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ3）
δ：１．２０（ｔ、３Ｈ），１．４０－２．３０（ｍ，８Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．３３－７．３５（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）m／z：　３８２（ＭＨ＋）．
実施例６（工程５）
４－（ベンジルアミノ）ビシクロ［２．２．２］－２－オクテン－１－カルボン酸エチルエステル
　４－（ベンジルアミノ）－２－（メチルスルホニルオキシ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２．２７ｇ）にヨウ化ナトリウム（７８．６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、トルエン（９．３ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３．７ｇ）を加え攪拌した。そこへジアザビシクロウンデセン（２．０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で４３時間攪拌した。反応液を１８％塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後に抽出操作を行い、得られた有機層を定量分析（ＬＣ）したところ、目的物の収率は８８％であった（内部標準物質はビフェニル）。
1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ3）
δ：１．２９（ｔ、３Ｈ），１．５０－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．４５（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）m／z：　２８６（ＭＨ＋）．
実施例７（工程６）
４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチルエステル
　４－（ベンジルアミノ）ビシクロ［２．２．２］－２－オクテン－１－カルボン酸エチルエステル（０．３０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．７ｇ）にエタノール（３．０ｇ）を加え窒素置換した。パラジウム／炭素（６０ｍｇ）を加え、窒素置換、水素置換した。室温で７時間攪拌後、ろ過して定量分析したところ、目的物の収率は９６％であった（絶対定量法）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）m／z：　１９８（ＭＨ＋）．
ＧＣ／ＭＳ（ＣＩ）m／z：　１９８（ＭＨ＋）．
　本発明によれば、医薬品の製造中間体となりうるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の効率的で、かつ穏和な条件により大量合成可能な製造方法を提供することでき、産業上利用可能である。

Claims (12)

  1. （工程１）一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]
    で表される化合物と、一般式（２）：
    R2-NH2　　(2)
    [式中R2は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
    で表される化合物を反応させることにより、一般式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    （工程２）一般式（３）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    を含むことを特徴とする、一般式（４）で表される化合物の製造方法。
  2. 　一般式（２）で表される化合物が、一般式（１）で表される化合物に対して、2当量以上である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　酸の存在下で一般式（３）で表される化合物を加水分解する、請求項1または２に記載の製造方法。
  4. （工程３）一般式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
    R2は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
    で表される化合物を還元して、一般式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    （工程４）　一般式（５）で表される化合物をハロゲン化剤、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホン化剤、または置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤と反応させ、一般式（６）：
    [式中Xは、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を表し；
    R1およびR2は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    （工程５）　一般式（６）で表される化合物の置換基Xを脱離させて、一般式（７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    （工程６）　一般式（７）で表される化合物を還元することにより、一般式（８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     [式中R3は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、または置換基を有してもよいアラルキル基を表し；
    R1は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    を含むことを特徴とする、一般式（８）で表される化合物の製造方法。
  5. 　R2がベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基であり、R3が水素原子である、請求項４に記載の製造方法。
  6. （工程１）一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]
    で表される化合物を、一般式（２）：
    R2-NH2　　(2)
    [式中R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
    で表される化合物と反応させることにより、一般式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    （工程２）一般式（３）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     [式中R1およびR2は前記定義と同一である。] 
    で表される化合物を得る工程；
    （工程３）一般式（４）で表される化合物を還元することにより、一般式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    （工程４）一般式（５）で表される化合物をハロゲン化剤、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホン化剤、または置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤と反応させ、一般式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     [式中Xは、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を表し；
    R1およびR2は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    （工程５）一般式（６）で表される化合物の置換基Xを脱離させて、一般式（７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    （工程６）一般式（７）で表される化合物を還元することにより、一般式（８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     [式中R3は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、または置換基を有してもよいアラルキル基を表し；
    R1は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    を含むことを特徴とする、一般式（８）で表される化合物の製造方法。
  7. 　一般式（２）で表される化合物が、一般式（１）で表される化合物に対して、2当量以上である、請求項６に記載の製造方法。
  8. 　R2がベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基であり、R3が水素原子である、請求項６または７に記載の製造方法。
  9. 　一般式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
    R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
    で表される化合物。
  10. 　一般式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
    R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
    で表される化合物。
  11. 　一般式（９）：
    [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
    R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表し；
    Yは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を表す。]
    で表される化合物。
  12. 　一般式（７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
    R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
    で表される化合物。
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