JPWO2010016584A1 - ビシクロ[2.2.2]オクチルアミン誘導体の製造方法 - Google Patents
ビシクロ[2.2.2]オクチルアミン誘導体の製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
一般式(1):
[式中R1は、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]で表される化合物と、一般式(2):R2-NH2 (2)
[式中R2は、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]を環化し、還元することにより、ビシクロ[2.2.2]オクチルアミン誘導体を製造する。
Description
R3は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキル基、または置換基を有してもよいアラルキル基を表す。]
で表されるビシクロ[2.2.2]オクチルアミン誘導体は、糖尿病治療薬などの医薬品の原料として重要である(特許文献1から3)。
特許文献1〜3では、ビシクロ[2.2.2]オクチルアミン誘導体は、例えば、ビシクロ[2.2.2]オクチルジカルボン酸誘導体から製造されている。しかしながら、これらの特許文献1〜3は、ビシクロ[2.2.2]オクタン骨格形成と同時にアミン化合物を結合させ、ビシクロ[2.2.2]オクチルアミン誘導体を形成する方法については全く開示していない。
しかしながら、非特許文献1では、シクロヘキシル-1,4-ジカルボキシレートに、1-ブロモ-2-クロロエタンを反応して、ビシクロ[2.2.2]オクチルジカルボン酸誘導体を製造する方法であり、アミン化合物を使用して、ビシクロ[2.2.2]オクチルアミン誘導体を製造するものではない。このため、非特許文献1では、低温での反応が必要となり、高価な試薬を使用しなければならなかった。
非特許文献3及び5の技術は、ビシクロ[2.2.2]オクタン骨格形成と同時に二級アミン化合物を結合させて、ビシクロ[2.2.2]オクチルアミン誘導体を製造する方法について開示している。しかし、一級アミン化合物を結合させて、ビシクロ[2.2.2]オクチルアミン誘導体を製造する方法について、全く開示していない。
従って、本発明は、一般式(8)で表されるビシクロ[2.2.2]オクチルアミン誘導体の効率的で、かつ穏和な条件により大量合成可能な製造方法を提供することにある。
すなわち、本発明は以下の発明に関するものである。
[1](工程1)一般式(1):
で表される化合物と、一般式(2):
R2-NH2 (2)
[式中R2は、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物を反応させることにより、一般式(3):
で表される化合物を得る工程;
(工程2)一般式(3)で表される化合物を加水分解することにより、一般式(4):
で表される化合物を得る工程;
を含むことを特徴とする、一般式(4)で表される化合物の製造方法。
[2] 一般式(2)で表される化合物が、一般式(1)で表される化合物に対して、2当量以上である、[1]に記載の製造方法。
[3]酸の存在下で一般式(3)で表される化合物を加水分解する、[1]または[2]に記載の製造方法。
[4](工程3)一般式(4):
R2は、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物を還元して、一般式(5):
で表される化合物を得る工程;
(工程4) 一般式(5)で表される化合物をハロゲン化剤、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキルスルホン化剤、または置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤と反応させ、一般式(6):
R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程;
(工程5) 一般式(6)で表される化合物の置換基Xを脱離させて、一般式(7):
で表される化合物を得る工程;
(工程6) 一般式(7)で表される化合物を還元することにより、一般式(8):
R1は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程;
を含むことを特徴とする、一般式(8)で表される化合物の製造方法。
[5]R2がベンジル基、p−メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基であり、R3が水素原子である、[4]に記載の製造方法。
[6](工程1)一般式(1):
で表される化合物を、一般式(2):
R2-NH2 (2)
[式中R2は、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物と反応させることにより、一般式(3):
で表される化合物を得る工程;
(工程2)一般式(3)で表される化合物を加水分解することにより、一般式(4):
で表される化合物を得る工程;
(工程3)一般式(4)で表される化合物を還元することにより、一般式(5):
で表される化合物を得る工程;
(工程4)一般式(5)で表される化合物をハロゲン化剤、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキルスルホン化剤、または置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤と反応させ、一般式(6):
R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程;
(工程5)一般式(6)で表される化合物の置換基Xを脱離させて、一般式(7):
で表される化合物を得る工程;
(工程6)一般式(7)で表される化合物を還元することにより、一般式(8):
R1は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程;
を含むことを特徴とする、一般式(8)で表される化合物の製造方法。
[7]一般式(2)で表される化合物が、一般式(1)で表される化合物に対して、2当量以上である、[6]に記載の製造方法。
[8]R2がベンジル基、p−メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基であり、R3が水素原子である、[6]または[7]に記載の製造方法。
[9]一般式(3):
R2は、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物。
[10]一般式(4):
R2は、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物。
[11]一般式(9):
R2は、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表し;
Yは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を表す。]
で表される化合物。
[12]一般式(7):
R2は、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物。
本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキル基」の「炭素数1から6のアルキル基」とは、炭素数1から6の直鎖または分岐のアルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
本明細書中で用いられている「置換基を有してもよいアラルキル基」の「アラルキル基」とは、炭素数1から6のアルキル基にアリール基が置換したものを意味し、ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基などが挙げられる。
本明細書中で用いられている「置換基を有してもよいアラルキルオキシ基」の「アラルキルオキシ基」とは、アラルキル基が酸素原子に結合したものを意味し、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などが挙げられる。
本明細書中で用いられている「置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤」として、置換基を有していても良いベンゼンスルホン酸、酸無水物または酸ハロゲン化物を用いることができ、例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
工程1は、一般式(1)で表される化合物と、一般式(2):
R2−NH2 (2)
[式中R2は、前記定義と同一である。]
で表される化合物を用いて環化させ、一般式(3)で表されるビシクロ[2.2.2]オクタン骨格を有する化合物を製造する工程である。
工程2は一般式(3)で表される化合物を加水分解して一般式(4)で表される化合物を得る工程である。本工程は酸性条件下で行われることが好ましい。
本工程に用いられる酸は、工程1で用いられる酸と同じであっても異なっていても良いが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸等の無機酸類、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸類であり、好ましくは塩酸である。
酸の使用量は、一般式(1)で表される化合物に対して0.01〜10モル当量加えることができるが、好ましくは1〜5モル当量の範囲である。反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度にて反応させることができ、好ましくは5〜65℃で反応させることができる。
工程1においては一般式(2)で表される化合物を、一般式(1)で表される化合物に対して2当量以上用いることが好ましい。
なお、非特許文献1には、環状構造を有する二級アミンで同様の環化反応が進行することが記載されている。しかし、記載された環化方法は、アミン誘導体を1.3当量程度用いるものである。一般式(2)で表されるアミン誘導体を用いて、その方法で反応を行っても、一般式(4)で表される化合物を十分な収率で製造することができなかった。
工程3は、一般式(4)で表される化合物を還元することにより、一般式(5)で表されるアルコール誘導体を製造する工程である。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム及びその類縁の還元剤、水素化アルミニウムリチウム及びその類縁の還元剤、ジボラン及びその類縁体、アルキルシラン及びその類縁の還元剤、有機スズ化合物、溶解アルカリ金属、水素雰囲気下での接触水素化触媒、微生物還元、などがあるが、水素化ホウ素ナトリウムで行うことが好ましい。
還元剤の使用量は、一般式(4)で表される化合物に対して0.4〜10モル当量加えることができるが、好ましくは0.4〜2モル当量の範囲である。反応温度は、−10℃〜溶媒の還流温度にて反応させることができ、好ましくは氷冷下から室温である。
脱離基としては、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を用いることができ、好ましくはベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、またはトリフルオロメタンスルホニル基であり、さらに好ましくはメタンスルホニルオキシ基である。
置換基を有していても良いベンゼンスルホン化剤としては、置換基を有していても良いベンゼンスルホン酸、酸無水物または酸ハロゲン化物が挙げられ、例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、4−メチルベンゼンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
工程5は、一般式(6)で表される化合物を一般式(7)で表される化合物に変換する工程である。
本工程は、水素雰囲気下での接触還元、アルカリ金属及びアルカリ土類金属による還元、金属水素化物による還元、ジイミドによる還元、電解還元、で行うことができ、好ましくは水素雰囲気下での接触還元により行うことができる。
以下に本発明の製造方法について実施例を用いて説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
尚、1H−NMRは300MHzで測定し、LC、LC/MS及びGC、GC/MSは以下の条件で測定した。
また、NMRは核磁気共鳴スペクトル、LCは液体クロマトグラフィー、LC/MSは液体クロマトグラフィー質量測定分析法、GCは気体クロマトグラフィー、GC/MSは気体クロマトグラフィー質量測定分析法、を表す。
カラム:Waters社 XBridge C18(3.5μm、4.6x150mm)
溶離液:20mM炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル(50/50)
カラム:Waters社 XBridge(5μm、2.1x150mm)
溶離液:アセトニトリル/0.1%炭酸水素アンモニウム水溶液(40/60)
カラム:Agilent社 DB−5(0.25μm、0.25mmx30m)
カラム温度:100℃(1min)→10℃/min→250℃(10min)
カラム:Agilent社 DB−5MS(0.25μm、0.25x30m)
カラム温度:50℃(5min)→10℃/min→250℃(30min)
目的物(約20mgを含有する量)を50mLメスフラスコに正確に秤量し、さらに内部標準物質溶液(5mL)を加え、アセトニトリルでメスアップした。このサンプルをLC若しくはGCで分析した。
4−(ベンジルアミノ)−2−オキソビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチルエステル
1−アセチル−4−オキソシクロヘキシルカルボン酸エチルエステル(8.0g,38mmol)にトルエン(100mL)を加え攪拌した。そこへベンジルアミン(5.3mL,49mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(76mg,0.40mmol)を加えた。Dean−Stark装置を取り付け、脱水条件下8時間還流攪拌した。室温に冷却した後、減圧下濃縮し粗物を得た。得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)に供し、目的物とイミン体の混合物として得た。これをクロロホルム(200mL)に溶解し、0.5mol/L塩酸(100mL)で処理した。懸濁した有機層を分取し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液で処理、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過後、減圧下濃縮して目的物を白色固体として得た。(2.9g、26%収率)
δ:1.27(t、3H),1.75−1.89(m,4H),1.95−2.10(m,2H),2.20−2.30(m,2H),2.45(s、2H),3.74(s,2H),4.21(q,2H),7.21−7.40(m,5H).
LC/MS(ESI+)m/z: 302(MH+).
GC/MS(CI)m/z: 302(MH+).
イミン体分析
LC/MS(ESI+)m/z: 391(MH+).
GC/MS(CI)m/z: 391(MH+).
4−(ベンジルアミノ)−2−オキソビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチルエステル
1−アセチル−4−オキソシクロヘキシルカルボン酸エチルエステル(12.9g,60.6mmol)にトルエン(130mL)を加え攪拌した。そこへベンジルアミン(13.3mL,121mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(124mg,0.65mmol)を加えた。Dean−Stark装置を取り付け、脱水条件下7時間還流攪拌した。室温に冷却した後、1mol/L塩酸(130mL)を加え0.5時間攪拌した。2mol/L水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、有機層を分離、定量分析(LC)したところ、目的物の収率は75%であった(内部標準物質は1,2,4−トリメチルベンゼン)。
4−(ベンジルアミノ)−2−オキソビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチルエステル
1−アセチル−4−オキソシクロヘキシルカルボン酸エチル(31.0g,146mmol)にトルエン(310mL)を加え攪拌した。そこへベンジルアミン(48.0mL,438mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(251mg,1.32mmol)を加えた。Dean−Stark装置を取り付け、脱水条件下7時間還流攪拌した。20℃に冷却し、3mol/L塩酸(155g)を滴下した後0.5時間攪拌した。そこに6mol/L水酸化ナトリウム水溶液を滴下、10分攪拌し分液した。有機層を18%塩化アンモニウム水溶液155gで2回洗浄し、さらに水62gで洗浄した。有機層を定量分析(LC)したところ目的物の収率は95%であった(内部標準物質はm−キシレン)。
4−(ベンジルアミノ)−2−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチルエステル
4−(ベンジルアミノ)−2−オキソビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチルエステル(200mg,0.66mmol)にエタノール(2mL)を加え攪拌した。これを0℃に冷却し水素化ホウ素ナトリウム(38mg,1mmol)を加えた後、室温に昇温し30分攪拌した。反応液を18%塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、水とアセトニトリルで均一にし、定量分析(LC)したところ、目的物の収率は83%であった(内部標準物質は1,2,4−トリメチルベンゼン)。
δ:1.26(t、3H),1.40−2.30(m,10H),3.13(brs,1H),3.70(s,2H),4.15(q,2H),4.35(dd,1H),7.33−7.40(m,5H).
LC/MS(ESI+)m/z: 304(MH+).
GC/MS(CI)m/z: 304(MH+).
4−(ベンジルアミノ)−2−(メチルスルホニルオキシ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチルエステル
4−(ベンジルアミノ)−2−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチルエステル(6.0g,19.8mmol)にトルエン(42.0g)、テトラヒドロフラン(10.8g)、トリエチルアミン(4.0g,39.6mmol)を加え攪拌した。そこにメタンスルホン酸クロリド(2.9g,24.9mmol)を滴下し1時間30分攪拌した。反応液に水を加えてクエンチした後に抽出操作を行い、得られた有機層を定量分析(LC)したところ、目的物の収率は100%であった(内部標準物質はm−キシレン)。
δ:1.20(t、3H),1.40−2.30(m,8H),2.94(s,3H),3.62(s,2H),4.08(q,2H),5.15(dd,1H),7.33−7.35(m,5H).
4−(ベンジルアミノ)ビシクロ[2.2.2]−2−オクテン−1−カルボン酸エチルエステル
4−(ベンジルアミノ)−2−(メチルスルホニルオキシ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチルエステル(1.0g,2.6mmol)のトルエン溶液(2.27g)にヨウ化ナトリウム(78.6mg,0.52mmol)、トルエン(9.3g)、N,N−ジメチルアセトアミド(3.7g)を加え攪拌した。そこへジアザビシクロウンデセン(2.0g,13.1mmol)を加え、120℃で43時間攪拌した。反応液を18%塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後に抽出操作を行い、得られた有機層を定量分析(LC)したところ、目的物の収率は88%であった(内部標準物質はビフェニル)。
δ:1.29(t、3H),1.50−1.80(m,6H),1.96(m,2H),3.87(s,2H),4.20(q,2H),6.34(d,1H),6.45(d,1H),7.33−7.45(m,5H).
LC/MS(ESI+)m/z: 286(MH+).
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸エチルエステル
4−(ベンジルアミノ)ビシクロ[2.2.2]−2−オクテン−1−カルボン酸エチルエステル(0.30g,1.1mmol)のトルエン溶液(0.7g)にエタノール(3.0g)を加え窒素置換した。パラジウム/炭素(60mg)を加え、窒素置換、水素置換した。室温で7時間攪拌後、ろ過して定量分析したところ、目的物の収率は96%であった(絶対定量法)。
LC/MS(ESI+)m/z: 198(MH+).
GC/MS(CI)m/z: 198(MH+).
Claims (12)
- (工程1)一般式(1):
で表される化合物と、一般式(2):
R2-NH2 (2)
[式中R2は、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物を反応させることにより、一般式(3):
で表される化合物を得る工程;
(工程2)一般式(3)で表される化合物を加水分解することにより、一般式(4):
で表される化合物を得る工程;
を含むことを特徴とする、一般式(4)で表される化合物の製造方法。 - 一般式(2)で表される化合物が、一般式(1)で表される化合物に対して、2当量以上である、請求項1に記載の製造方法。
- 酸の存在下で一般式(3)で表される化合物を加水分解する、請求項1または2に記載の製造方法。
- (工程3)一般式(4):
R2は、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物を還元して、一般式(5):
で表される化合物を得る工程;
(工程4) 一般式(5)で表される化合物をハロゲン化剤、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキルスルホン化剤、または置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤と反応させ、一般式(6):
R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程;
(工程5) 一般式(6)で表される化合物の置換基Xを脱離させて、一般式(7):
で表される化合物を得る工程;
(工程6) 一般式(7)で表される化合物を還元することにより、一般式(8):
R1は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程;
を含むことを特徴とする、一般式(8)で表される化合物の製造方法。 - R2がベンジル基、p−メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基であり、R3が水素原子である、請求項4に記載の製造方法。
- (工程1)一般式(1):
で表される化合物を、一般式(2):
R2-NH2 (2)
[式中R2は、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物と反応させることにより、一般式(3):
で表される化合物を得る工程;
(工程2)一般式(3)で表される化合物を加水分解することにより、一般式(4):
で表される化合物を得る工程;
(工程3)一般式(4)で表される化合物を還元することにより、一般式(5):
で表される化合物を得る工程;
(工程4)一般式(5)で表される化合物をハロゲン化剤、置換基を有してもよい炭素数1から6のアルキルスルホン化剤、または置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤と反応させ、一般式(6):
R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程;
(工程5)一般式(6)で表される化合物の置換基Xを脱離させて、一般式(7):
で表される化合物を得る工程;
(工程6)一般式(7)で表される化合物を還元することにより、一般式(8):
R1は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程;
を含むことを特徴とする、一般式(8)で表される化合物の製造方法。 - 一般式(2)で表される化合物が、一般式(1)で表される化合物に対して、2当量以上である、請求項6に記載の製造方法。
- R2がベンジル基、p−メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基であり、R3が水素原子である、請求項6または7に記載の製造方法。
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