WO2010012208A1 - 阿戈美拉汀的制备方法及其中间体 - Google Patents

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WO2010012208A1
WO2010012208A1 PCT/CN2009/072886 CN2009072886W WO2010012208A1 WO 2010012208 A1 WO2010012208 A1 WO 2010012208A1 CN 2009072886 W CN2009072886 W CN 2009072886W WO 2010012208 A1 WO2010012208 A1 WO 2010012208A1
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methoxy
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linear
ethyl
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PCT/CN2009/072886
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张桂森
陈道鹏
马彦琴
杨相平
周世暇
陈亮
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江苏恩华药业股份有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Definitions

  • This invention relates to a process for the preparation of agomelatine, as well as intermediates and processes for use in the process. Background technique
  • Agomelatine chemically known as N-(2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl)-acetamide, is a melatonin receptor agonist, a New antidepressants and anti-anxiety drugs. Its chemical structure and its use as an anxiolytic, antidepressant, antipsychotic, etc. are disclosed in EP0447285. Agomelatine has the structure described in formula I:
  • This method has the following disadvantages: There are many steps; during the experimental research, it is found that the first step reaction is less reproducible; in addition, the aromatization of compound (B) in step (2) and the subsequent steps are often incomplete, and in the first (3)
  • the mixture obtained by the step saponification is difficult to purify and needs to be purified by column chromatography; the hydrogenation pressure in step (7) is high, the pressure reported in the patent is 300 atm, which is difficult to achieve in industrial production; and the yield is low, and the average total yield is not Up to 30%.
  • the synthesis method has the following advantages: the first step of the reaction introduces two carbon atoms and one nitrogen atom of the target molecule; the hydrogenation is converted into the target functional group, which is highly economical; the intermediates are easily separated and purified, and the primary recrystallization target The purity of the product was 99%.
  • this method still has the following disadvantages: Hydrogenation of cyano groups still requires up to 300 atm Pressure is difficult to achieve in industrial production.
  • a process for the preparation of N-[2-(7-methoxy-1-naphthalenyl)-ethyl]phthalimide represented by the above formula which comprises The following steps: reacting an alkyl or arylsulfonic acid 7-methoxy-1-naphthylethyl ester with a potassium phthalimide in a polar aprotic solvent, wherein the alkyl group is a linear chain Or a branched dC 6 alkyl group, and the aryl group is a C 5 -C 6 aryl group which is unsubstituted or substituted by a linear or branched dC 6 alkyl group or a linear or branched dC 6 alkoxy group.
  • a process for the preparation of 2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethylamine or a salt thereof comprising the steps of: hydrolyzing N-[2-(7- Methoxysapinyl)-ethyl]phthalimide, and optionally salted with an acid such as ethyl acetate in ethyl acetate.
  • ⁇ -[2-(7-methoxysapinyl)-ethyl]phthalimide is subjected to base hydrolysis in a d-C 4 linear or branched alkanol, and optionally with an acid Forming a salt to give 2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethylamine or a salt thereof;
  • N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-ethyl]phthalimide represented by the formula ⁇ is an important intermediate for the preparation of agomelatine.
  • the process for preparing N-[2-(7-methoxy-1-naphthalenyl)-ethyl]phthalimide comprises the steps of: alkylating in an polar aprotic solvent or Arylsulfonic acid 7-methoxy-1-naphthylethyl ester is reacted with potassium phthalimide, wherein the alkyl group is a linear or branched dC 6 alkyl group, and the aryl group is C 5 -C 6 aryl group which is unsubstituted or substituted by a linear or branched CrC 6 alkyl group or a linear or branched dC 6 alkoxy group.
  • the polar aprotic solvent can be, for example, dimethylformamide or acetonitrile.
  • the alkyl or arylsulfonic acid 7-methoxy-1-naphthylethyl ester is passed through 7-methoxy-1-naphthylethanol and the corresponding alkyl or aryl sulfonate in the presence of a base and an aprotic solvent. Obtained by the reaction of an acid halide wherein the alkyl group is a linear or branched C r C 6 alkyl group, and the aryl group is unsubstituted or linear or branched dC 6 alkyl or straight or branched ⁇ 6 alkoxy substituted C 5 -C 6 aryl.
  • the aprotic solvent may, for example, be a dC 6 partially chlorinated or perchloroalkane or pyridine; preferably dichloromethane, dichloroethane, chloroform or carbon tetrachloride.
  • the temperature of the reaction can range from 10 ° C to room temperature.
  • the above alkyl group is, for example, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a n-butyl group, a t-butyl group, a n-pentyl group and a n-hexyl group, preferably a dC 4 alkyl group, more preferably a methyl group and an ethyl group.
  • the above aryl group is preferably a phenyl group which is unsubstituted or substituted by a linear or branched c r c 4 alkyl group or a linear or branched dC 4 alkoxy group, more preferably a phenyl group or a p-tolyl group.
  • the sulfonyl halide is the corresponding sulfonyl chloride, preferably c r c 4 alkylsulfonyl chloride, a benzenesulfonyl chloride which is unsubstituted or substituted by a linear or branched dC 6 alkyl group or a linear or branched CC 6 alkoxy group, more preferably methylsulfonyl chloride, ethylsulfonyl chloride, unsubstituted or A linear or branched dC 4 alkyl group or a linear or branched dC 4 alkoxy-substituted benzenesulfonyl chloride is particularly preferred, and is preferably benzenesulfonyl chloride or p-toluenesul
  • the base is selected from pyridine or NR 3, wherein R are the same or different and represent H or dC 4 linear or branched alkyl group, However, it is not at all H ; it is preferably selected from diethylamine, dipropylamine, dibutylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine or pyridine; more preferably diethylamine, triethylamine or pyridine.
  • R , substituted or substituted aryl
  • the obtained alkyl or arylsulfonic acid 7-methoxy-1-naphthylethyl ester (IV) is reacted with potassium phthalimide in a polar aprotic solvent to obtain N- [2-(7-Methoxy-1-naphthyl)-ethyl]phthalimide (11).
  • the polar aprotic solvent is selected from the group consisting of dimethylformamide and acetonitrile, preferably dimethylformamide.
  • the molar ratio of the alkyl or arylsulfonic acid 7-methoxy-1-naphthylethyl ester (IV) to the potassium phthalimide salt is 1:1-2, preferably 1: 1-1.6. More preferably, it is 1: 1.1-1.5.
  • the present invention also provides a process for the preparation of 2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethylamine or a salt thereof, which comprises the steps of: hydrolyzing N-[2-(7-methoxybutylnaphthalenyl) with a base -ethyl]phthalimide, and optionally salted with an acid such as ethyl acetate in ethyl acetate.
  • the method for preparing agomelatine comprises the following steps:
  • ⁇ -[2-(7-methoxysapinyl)-ethyl]phthalimide is subjected to base hydrolysis in a d-C 4 linear or branched alkanol, and optionally with an acid Forming a salt to give 2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethylamine or a salt thereof;
  • the alcohol used is selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, and n-butyl
  • the alcohol or a mixture thereof, and the base used for the alkali hydrolysis is selected from the group consisting of alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides or hydrazine hydrate; and preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide or hydrazine hydrate.
  • the hydrolyzate is purified by extraction with a non-polar organic solvent; preferably a dC 6 partially chloro or perchloroalkane or ethyl acetate; and more preferably selected from the group consisting of dichloromethane, dichloroethane, Chloroform, carbon tetrachloride and ethyl acetate.
  • a non-polar organic solvent preferably a dC 6 partially chloro or perchloroalkane or ethyl acetate; and more preferably selected from the group consisting of dichloromethane, dichloroethane, Chloroform, carbon tetrachloride and ethyl acetate.
  • N-[2-(-methoxy-1-naphthyl)-ethyl]phthalimide is subjected to alkali hydrolysis, acid extraction, alkali neutralization and non-polar solvent extraction. After the same treatment, it was combined with HC1 / ethyl acetate to give 2-(7-methoxy-1-naphthalenyl)ethylamine hydrochloride (V).
  • the acid used for the extraction is selected from the group consisting of dilute mineral acids, preferably dilute hydrochloric acid and dilute sulfuric acid, more preferably dilute hydrochloric acid.
  • the base used for the neutralization is selected from the group consisting of alkali metal hydroxides, preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, more preferably sodium hydroxide.
  • the non-polar organic solvent used for the extraction is selected from the group consisting of chloroalkanes or ethyl acetate, preferably dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride or ethyl acetate, more preferably dichloromethane, dichloroethane or Ethyl acetate.
  • the obtained 2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethylamine hydrochloride (V) is then reacted with an acetylating agent, extracted with a non-polar solvent, dried with an extract, and concentrated to obtain agome.
  • the crude rutin is recrystallized from a mixture of toluene and n-hexane to obtain agomelatine.
  • the non-polar organic solvent used for the extraction is selected from the group consisting of chloroalkanes or ethyl acetate, preferably dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride or ethyl acetate, more preferably dichloromethane, dichloroethane or acetic acid. Ethyl ester.
  • the volume ratio of toluene to n-hexane used for recrystallization is 2:1.
  • the method for preparing agomelatine of the invention has the following advantages: short synthetic route and few reaction steps (only 7 steps can be prepared by using 7 -methoxy-i-naphthylethanol ( ⁇ ) as a starting material.
  • the target product is easy to operate (no complicated operation such as rectification and column chromatography separation).
  • the reaction conditions are mild in each step (no harsh reaction conditions such as high temperature, high pressure, high vacuum), no special equipment (such as high pressure hydrogenation equipment), and the intermediates are easy to separate and purify.
  • the raw materials and reagents used are easily purchased from the market. A final product of good purity can be obtained by this synthesis, and the method of the present invention is very suitable for industrial production.
  • the invention is understood by the following examples without restricting the invention.
  • All the raw materials and reagents of the invention are commercially available, and the main raw materials and reagent sources are as follows: 7-methoxy-1-naphthyl ethanol is purchased from Xuzhou Besson Chemical Technology Co., Ltd., benzenesulfonyl chloride is purchased from Jiaxing Jinhe Chemical Co., Ltd. Hydrazine hydrate was purchased from Shanghai Zhongsheng Chemical Co., Ltd., phthalimide potassium salt was purchased from Zibo Libang Fine Chemical Co., Ltd., acetic anhydride was purchased from Shanghai Lingfeng Chemical Reagent Co., Ltd., and acetyl chloride was purchased from Xuzhou Bayson.
  • the reaction solution was poured into 150 g of ice water and stirred, dichloroethane was extracted (20 mL*3) of aqueous phase, the organic phase was combined, washed with water (100 mL*3), the organic phase was dried over magnesium sulfate, and the desiccant was filtered off. The oily residue was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized by adding 80 ml of methanol to give the product 7-methoxy-1-naphthaleneethylbenzenesulfonate (IV) 11.8 g, yield 89%. Melting point 86.5-87.5 °C.
  • Example 6 1 IR, 1 Li MR (CDC1 3) and MS data with Embodiment: N- (2- (7- methoxy-1-naphthyl) ethyl) - acetamide (agomelatine, Preparation of I)
  • N-[2-(7-Methoxy-naphthalenyl)-ethyl]phthalimide (II) (12.5 g, 0.038 mol) was dissolved in 1000 ml of ethanol, and 2N aqueous sodium hydroxide solution was added. (5 ml), heated to reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, the precipitated solid was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. Then, 150 mL of dichloromethane was added and stirred, and the insoluble matter was filtered off.
  • the compound V (6.0, 0.03 mol) and potassium carbonate C5g) prepared above were added to 20 ml of water and 40 ml of dichloromethane, stirred for 30 minutes, and the aqueous layer was separated. The organic layer was cooled to 0 ° C and added dropwise. The acid chloride (7.8 g, 0.1 mol) was reacted at room temperature for about 1 hour. The reaction mixture was added with about 100 mL of water, dichloromethane (50 mL*3), and the organic phase was combined, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.

Description

阿戈美拉汀的制备方法及其中间体 技术领域
本发明涉及制备阿戈美拉汀的方法， 以及该方法中所用的中间体及制备方法。 背景技术
阿戈美拉汀（Agomelatine), 化学名为 N-(2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙基) -乙酰胺， 是一 种褪黑激素受体激动剂， 为一种新的抗抑郁药及抗焦虑药。 EP0447285 中公布其化学 结构及作为抗焦虑剂、 抗抑郁剂、 抗精神病药等的用途。 阿戈美拉汀具有式 I所述结 构：
Figure imgf000002_0001
已见报道的阿戈美拉汀的合成方法较多， 概括其合成方法大致可分成两类， 但起 始原料均是 7-甲氧基 -1-萘满酮。 EP0447285、 1992.JMC、 1994.JMC等文献报道了第一 类合成方法， 如流程 I 所示。
Figure imgf000003_0001
此方法存在以下缺点： 步骤多； 实验研究过程中发现， 第一步反应重现性较差； 此 外化合物 (B)在第 （2 ) 步的芳构化以及后续步骤常常不完全， 并在第 （3 ) 步皂化得到 的混合物难以纯化， 需柱层析纯化； 第（7)步氢化压力高， 专利中报道压力为 300atm， 在工业化生产中难以实现； 以及收率低， 平均总收率不到 30%。
US2005/0182276及 Synthetic Communication 2001, 31(4), 621-629等文献报道了第 二类合成方法， 如流程 Π所示。
流程 Π
Figure imgf000003_0002
该合成方法具有以下优点：反应第一步就引入了目标分子的两个碳原子和一个氮原 子； 经过氢化转化为目标官能团， 具有较高经济性； 各中间体易分离提纯， 一次重结晶 目标产物纯度达 99%。 但是， 该方法仍具有以下缺点： 氰基的氢化仍需高达 300atm的 压力， 在工业化生产中难以实现。
此外， 上述两种合成方法所用起始原料 7-甲氧基 -1-萘满酮价格较高， 且不易得。 鉴于现有阿戈美拉汀合成方法所存在的局限性， 需要提供一种阿戈美拉汀新 的合成方法， 使其具有原料价廉易得、 工艺操作简便、 易于工业化等优点。 发明内容
本发明的目的是提供一种能够克服现有技术中的缺陷的制备 N-(2-(7-甲氧基 -1-萘 基)乙基) -乙酰胺 （阿戈美拉汀） 的新方法。 该目的是通过以下方面来解决的。
根据本发明的一个方面，其提供式 Π表示的 N-[2-(7-甲氧基 -1-萘基) -乙基]邻苯二甲 酰亚胺:
Figure imgf000004_0001
根据本发明的另一个方面， 其提供制备上述式 Π表示的 N-[2-(7-甲氧基 -1-萘基) - 乙基]邻苯二甲酰亚胺的方法， 该方法包括如下步骤： 在极性非质子溶剂中使烷基或芳 基磺酸 7-甲氧基 -1-萘乙基酯与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应， 其中所述烷基为直链或支链 d-C6烷基， 而所述芳基为未取代或被直链或支链 d-C6烷基或者直链或支链 d-C6烷 氧基取代的 C5-C6芳基。
根据本发明的再一个方面， 其提供制备 2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙胺或其盐的方法， 该方法包括以下步骤： 用碱水解 N-[2-(7-甲氧基小萘基) -乙基]邻苯二甲酰亚胺， 以及 任选与酸如氯化氢乙酸乙酯溶液成盐。
根据本发明的又一个方面，其提供制备阿戈美拉汀的方法， 该方法包括如下步骤:
1) Ν-[2-(7-甲氧基小萘基) -乙基]邻苯二甲酰亚胺在 d— C4直链或支链烷醇中进行 碱水解， 并任选与酸形成盐， 得到 2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙胺或其盐；
2)使 2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙胺或其盐与酰化剂反应， 得到阿戈美拉汀。 具体实施方式
在本发明中，式 Π表示的 N-[2-(7-甲氧基 -1-萘基) -乙基]邻苯二甲酰亚胺是制备阿戈 美拉汀的重要中间体。
Figure imgf000005_0001
根据本发明的制备 N-[2-(7-甲氧基 -1-萘基) -乙基]邻苯二甲酰亚胺的方法包括如下 步骤： 在极性非质子溶剂中使烷基或芳基磺酸 7-甲氧基 -1-萘乙基酯与邻苯二甲酰亚胺 钾盐反应， 其中所述烷基为直链或支链 d-C6烷基， 而所述芳基为未取代或被直链或 支链 CrC6烷基或者直链或支链 d-C6烷氧基取代的 C5-C6芳基。 在该方法中， 所述极 性非质子溶剂例如可以是二甲基甲酰胺或乙腈。
所述烷基或芳基磺酸 7-甲氧基 -1-萘乙基酯是在碱存在和非质子溶剂中通过 7-甲氧 基 -1-萘乙醇与相应的烷基或芳基磺酰卤反应而得到的， 其中所述烷基为直链或支链 CrC6烷基， 而所述芳基为未取代或被直链或支链 d-C6烷基或者直链或支链 ^ 6烷 氧基取代的 C5-C6芳基。在该步骤中，所述非质子溶剂例如可以是 d-C6部分氯代或全 氯代烷烃或吡啶； 优选是二氯甲烷、 二氯乙烷、 氯仿或四氯化碳。 该反应的温度可以 在一 10°C至室温的范围内。
上述烷基例如是甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 正戊基和正己 基， 优选为 d-C4烷基， 更优选为甲基和乙基。 上述芳基优选为未取代的或者被直链 或支链 crc4烷基或者直链或支链 d-C4烷氧基取代的苯基， 更优选为苯基或对甲苯 基。
在制备所述烷基或芳基磺酸 7-甲氧基 -1-萘乙基酯的方法中， 所述磺酰卤为相应的 磺酰氯，优选的是 crc4烷基磺酰氯、未取代的或被直链或支链 d-C6烷基或者直链或 支链 C C6烷氧基取代的苯磺酰氯， 更优选的是甲基磺酰氯、 乙基磺酰氯、 未取代的 或被直链或支链 d-C4烷基或者直链或支链 d-C4烷氧基取代的苯磺酰氯，尤其优选的 是苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
所述碱选自 NR3或吡啶，其中 R相同或不相同并代表 H或 d-C4直链或支链烷基， 但不同时为 H; 优选选自二乙胺、 二丙胺、 二丁胺、 三乙胺、 三丙胺、 三丁胺或吡啶; 更优选为二乙胺、 三乙胺或吡啶。
根据本发明的制备式 Π的 N-[2-(7-甲氧基 -1-萘基) -乙基]邻苯二甲酰亚胺的方法， 以烷基或芳基磺酰氯为例可如下流程所示：
Figure imgf000006_0001
R = ， 取代或 代的芳基
在该方法中， 7-甲氧基 -1-萘乙醇 （III) 与烷基或芳基磺酰氯在低级醇如甲醇和 / 或乙醇中按照摩尔比 1 : 1-10、 优选 1 : 2-6、 更优选 1 : 2-5进行反应， 得到烷基或芳 基磺酸 7-甲氧基 -1-萘乙基酯 αν)。 该反应的温度为一 io°c至室温， 优选为一 io°c至
10°C， 更优选为一 10°C至 o°c。
接下来， 在极性非质子溶剂中， 所得的烷基或芳基磺酸 7-甲氧基 -1-萘乙基酯（IV) 与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应， 得到 N-[2-(7-甲氧基 -1-萘基) -乙基]邻苯二甲酰亚胺 （11 )。 所述极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺和乙腈， 优选为二甲基甲酰胺。烷基或芳基磺酸 7-甲氧基 -1-萘乙基酯（IV)与邻苯二甲酰亚胺钾盐的摩尔比为 1 : 1-2， 优选为 1 : 1-1.6， 更优选为 1： 1.1-1.5。
本发明还提供制备 2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙胺或其盐的方法， 其包括以下步骤： 用 碱水解 N-[2-(7-甲氧基小萘基) -乙基]邻苯二甲酰亚胺， 以及任选与酸如氯化氢乙酸乙 酯溶液成盐。
在本发明中， 制备阿戈美拉汀的方法包括如下步骤：
1) Ν-[2-(7-甲氧基小萘基) -乙基]邻苯二甲酰亚胺在 d— C4直链或支链烷醇中进行 碱水解， 并任选与酸形成盐， 得到 2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙胺或其盐；
2)使 2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙胺或其盐与乙酰化剂如乙酸酐或乙酰氯反应， 得到阿 戈美拉汀。
在本发明的制备阿戈美拉汀的方法中， 所用的醇选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁 醇或它们的混合物， 而所述碱水解所用的碱选自碱金属氢氧化物、 碱土金属氢氧化物 或水合肼； 并优选为氢氧化钠、 氢氧化钾或水合肼。
在碱水解后， 水解产物通过用非极性有机溶剂萃取来进行纯化； 优选为 d-C6部 分氯代或全氯代烷烃或乙酸乙酯； 并更优选选自二氯甲烷、 二氯乙烷、 氯仿、 四氯化 碳和乙酸乙酯。
根据本发明的制备 N-(2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙基) -乙酰胺即阿戈美拉汀的方法可如以 下反应路线所示。
Figure imgf000007_0001
在低级醇中， N-[2- (-甲氧基 -1-萘基) -乙基]邻苯二甲酰亚胺经碱水解后， 经酸萃取、 碱中和及非极性溶剂萃取等处理后， 与 HC1/乙酸乙酯成盐， 得 2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙胺 盐酸盐 （V)。 萃取所用的酸选自稀的无机酸， 优选稀盐酸和稀硫酸， 更优选稀盐酸。 中和所用的碱选自碱金属氢氧化物， 优选氢氧化钠、 氢氧化钾， 更优选氢氧化钠。 萃取 所用的非极性有机溶剂选自氯代烷烃或乙酸乙酯， 优选二氯甲烷、 二氯乙烷、 氯仿、 四 氯化碳或乙酸乙酯， 更优选二氯甲烷、 二氯乙烷或乙酸乙酯。
所得的 2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙胺盐酸盐 （V) 接下来与乙酰化剂反应， 经非极性溶 剂萃取、 萃取液干燥、 浓縮后得阿戈美拉汀粗品， 经一定比例的甲苯与正已烷混合溶剂 重结晶后， 得到阿戈美拉汀。 萃取所用非极性有机溶剂选自氯代烷烃或乙酸乙酯， 优选 二氯甲烷、 二氯乙烷、 氯仿、 四氯化碳或乙酸乙酯， 更优选二氯甲烷、 二氯乙烷或乙酸 乙酯。 重结晶所用的甲苯与正已烷的体积比 2: 1。
本发明所述制备阿戈美拉汀的方法具有如下优点： 合成路线短、 反应步骤少 （以 7_甲氧基 -i-萘乙醇 （ΠΙ) 为起始原料仅四步反应就可制得目标产物）， 操作简便 （无精 馏、 柱层析分离等繁琐操作）。 各步反应条件温和 （无高温、 高压、 高真空度等苛刻反 应条件）， 无需特殊设备 （如高压氢化设备）， 各中间体易于分离纯化， 所用原料、 试剂 均易从市场购得。用此合成法可以得到纯度好的终产品， 此外本发明的方法非常适于工 业化生产。 通过下述实施例有助于理解本发明， 但并不限制本发明的内容。
本发明全部原料及试剂均为市售，主要原料及试剂来源如下： 7-甲氧基 -1-萘乙醇购 自徐州贝森化学技术有限公司， 苯磺酰氯购自嘉兴市金禾化工有限公司， 水合肼购自上 海中声化工有限公司， 邻苯二甲酰亚胺钾盐购自淄博力帮精细化工有限公司， 乙酸酐 购自上海凌峰化学试剂有限公司， 乙酰氯购自徐州贝森化学技术有限公司，二乙胺、 三 乙胺及吡啶购自中国医药集团上海化学试剂公司。 实施例 1 : N-[2-(7-甲氧基 -1-萘基) -乙基]邻苯二甲酰亚胺（II ) 的制备
1 ) 7-甲氧基 -1-萘乙基苯磺酸酯的合成
将 7.7克的 7-甲氧基 -1-萘乙醇（III, 7.7g, 0.038mol)溶于 80mL吡啶中， 于一 10°C 滴加苯磺酰氯 (13.5g，0.076mol)的吡啶溶液， 约一小时滴完， 于 -10°C至 -5 °C反应 3小时。 将反应液倾入 150克的冰水中搅拌，甲苯萃取（80mL*3 )，合并有机相，水洗（200mL*3 ) 有机相， 有机相加硫酸镁干燥， 滤除干燥剂， 减压浓縮得油状残留物。 向该残留物中加 入甲醇 （80ml) 进行重结晶， 得到产物 7-甲氧基 -1-萘乙基苯磺酸酯 （IV) 9.1g， 产率 70%。 熔点 86-87°C。
IR ^cm-l ： 1362, 1184.92,1624.97, 1599， 1511， 1471。
Figure imgf000008_0001
δ: 7.20 (d， 1H, J=2.4Hz), 7.14 (dd， 1H, J=8.8, 2.4Hz), 7.73 (d， 1H, J=8.8Hz)， 7.66 (dd， 1H, J=7.6, 2.0Hz)， 4.36 (t， 2H, J=7.6Hz), 3.92 (s, 3H), 3.44 (t， 2H, J=7.6Hz)。
MS： m/z 342 (M+l)
2) N-[2-(7-甲氧基小萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺 （Π) 的合成
将如上制得的化合物 IV (14g, 0.041mol) 和邻苯二甲酰亚胺钾盐 （8.3g， 0.045mol) 加入装有二甲基甲酰胺 （180ml) 作为溶剂的烧瓶中， 加热回流 2小时。 将其冷至室温 后， 加入 200mL水， 搅拌， 过滤， 滤饼以水洗， 干燥得产品 N-[2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） -乙基]邻苯二甲酰亚胺 (II) 10.8g， 产率 80%， 熔点 159-160°C。
IR ^cm-1 ： 1766.90， 1701.51 ( C=0)， 1329.46 ( C-N)。
iHNMR (CDC13) δ: 7.85-7.90 (br， 2H), 7.68-7.79 (br， 5H)， 7.41 (d， 1H, J=7.2Hz), 7.28 (d, 1H， J=7.2Hz), 4.1 (s， 3H), 4.02 (t， 2H, J=8.8Hz), 3.38 (t， 2H, J=8.8Hz)。 MS: m/z 331 (M+l) 实施例 2: N-[2-(7-甲氧基 -1-萘基) -乙基]邻苯二甲酰亚胺（II ) 的制备
1 ) 7-甲氧基 -1-萘乙基苯磺酸酯 （IV) 的合成
将 7-甲氧基 -1-萘乙醇（m，7.7g，0.038mol)溶于 lOOmL二氯甲烷中，加入二乙胺 (5ml), 于 0°C滴加苯磺酰氯 (33.6g，0.19mol)的二氯甲烷溶液， 约一小时滴完， 于 0°C至 5 °C反应 3小时。 将反应液倾入 150克的冰水中搅拌， 二氯甲烷萃取（20mL*3 )水相， 合并有机 相， 水洗 （100mL*3 )， 有机相加入硫酸镁干燥， 滤除干燥剂， 有机相减压浓縮得油状 残留物。 向该残留物中加入 1 : 1的甲乙醇混合溶剂 （90ml) 进行重结晶， 得到产物 7- 甲氧基 -1-萘乙基苯磺酸酯 （IV) 11克， 产率 85%。 熔点 85— 86°C。
IR、 1HNMR(CDC13)及 MS数据同实施例 1。
2) N-[2-(7-甲氧基小萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺 （Π) 的合成
将如上制得的化合物 IV (14g，0.041mol)和邻苯二甲酰亚胺钾盐 (9.3g， 0.050mol) 加 入反应瓶中， 加入乙腈 （150ml) 并加热回流 4小时。 将其冷至室温后加入 200mL水， 搅拌、过滤，滤饼以水洗，干燥得产品 N-[2-(7-甲氧基 -1-萘基) -乙基]邻苯二甲酰亚胺（II) 11.5g， 产率 85%， 熔点 160-161 °C。
IR、 1HNMR(CDC13)及 MS数据同实施例 1。 实施例 3: N-[2-(7-甲氧基 -1-萘基) -乙基]邻苯二甲酰亚胺（II ) 的制备
1 ) 7-甲氧基 -1-萘乙基苯磺酸酯 （IV) 的合成
将 7-甲氧基 -1-萘乙醇 （m，7.7g， 0.038mol) 溶于 80mL吡啶中， 于 0°C滴加苯磺酰 氯26.9g，0.152mol)的吡啶溶液， 放热， 约一小时滴完， 于 -5 °C至 0°C反应 2小时。 将反 应液倾入 150克的冰水中搅拌， 甲苯萃取 （80mL*3 ) 合并有机相， 水洗 （200mL*3 )， 有机相加入硫酸镁干燥， 滤除干燥剂， 有机相减压浓縮得油状残留物。 向该残留物中加 入 lOOmL乙醇进行重结晶，得到产物 7-甲氧基 -1-萘乙基苯磺酸酯（IV) 12g，产率 92%。 熔点为 85.5-87°C。
IR、 1H NMR(CDC13)及 MS数据同实施例 1。 2) N-[2-(7-甲氧基小萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺 （Π) 的合成 将如上制得的化合物 IV (14g,0.041mol) 和邻苯二甲酰亚胺钾盐 (10.8g， 0.0574mol) 加入反应瓶中， 加入乙腈（150ml)并加热回流 4小时。将其冷至室温后加入 200mL水， 搅拌、过滤，滤饼以水洗，干燥得产品 N-[2-(7-甲氧基 -1-萘基) -乙基]邻苯二甲酰亚胺（II) 12g, 产率 90%， 熔点 160-160.9°C。
IR、 1丽 MR(CDC13)及 MS数据同实施例 1 实施例 4: N-[2-(7-甲氧基 -1-萘基) -乙基]邻苯二甲酰亚胺（II ) 的制备
1 ) 7-甲氧基 -1-萘乙基苯磺酸酯 （IV) 的合成
将 7-甲氧基 -1-萘乙醇（m，7.7g，0.038mol)溶于 lOOmL二氯乙烷中，加入三乙胺 (7ml), 于 0°C滴加苯磺酰氯 C40g，0.228mol)的二氯乙烷溶液， 约一小时滴完， 于 10°C至 15 °C反 应 1.5小时。 将反应液倾入 150克的冰水中搅拌， 二氯乙烷萃取（20mL*3 )水相， 合并 有机相， 水洗 （100mL*3 )， 有机相加入硫酸镁干燥， 滤除干燥剂， 有机相减压浓縮得 油状残留物。 向该残留物中加入 80ml的甲醇进行重结晶， 得到产物 7-甲氧基 -1-萘乙基 苯磺酸酯 (IV) 11.8g， 产率 89%。 熔点 86.5-87.5 °C。
IR、 1丽 MR(CDC13)及 MS数据同实施例 1
2) N-[2-(7-甲氧基小萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺 （Π) 的合成
将如上制得的化合物 IV (14g,0.041mol) 和邻苯二甲酰亚胺钾盐 (12.3g， 0.0656mol) 加入反应瓶中， 加入二甲基甲酰胺 （200ml) 并加热回流 2小时。 将其冷至室温后加入 200mL水， 搅拌、 过滤， 滤饼以水洗， 干燥得产品 N-[2-(7-甲氧基 -1-萘基) -乙基]邻苯二 甲酰亚胺 (II) 12.3g， 产率 92.3%， 熔点 160-161 °C。
IR、 1H NMR(CDC13)及 MS数据同实施例 1 实施例 5: N-[2-(7-甲氧基 -1-萘基) -乙基]邻苯二甲酰亚胺（II ) 的制备
1 ) 7-甲氧基 -1-萘乙基甲磺酸酯 （IV) 的合成
将 7-甲氧基 -1-萘乙醇 （III, 7.7g， 0.038mol) 溶于 100ml氯仿中， 加入三丙胺 (7ml)， 于 0°C滴加甲磺酰氯 35g，0.304mol)的氯仿溶液， 约一小时滴完， 于一 5 °C至 0°C反应 1.5 小时。 将反应液倾入 150克的冰水中搅拌， 二氯乙烷萃取 （20mL*3 ) 水相， 合并有机 相， 水洗 （100mL*3 )， 有机相加入硫酸镁干燥， 滤除干燥剂， 有机相减压浓縮得油状 残留物。 向该残留物中加入 80ml的甲醇进行重结晶， 得到产物 7-甲氧基 -1-萘乙基甲磺 酸酯 (IV) 10.8克， 产率 83%。 熔点 61.8-63 °C (文献 [ 1 ] 62—63 °C )。
Figure imgf000011_0001
[ 1 ] 一致。
2) N-[2-(7-甲氧基小萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺 （Π) 的合成
将如上制得的化合物 IV(14g， 0.041mol)和邻苯二甲酰亚胺钾盐 (13g， 0.0738mol) 加 入反应瓶中，加入二甲基甲酰胺（200ml)加热回流 2小时。将其冷至室温后加入 200mL 水， 搅拌、 过滤， 滤饼以水洗， 干燥得产品 N-[2-(7-甲氧基 -1-萘基) -乙基]邻苯二甲酰亚 胺 (II) 11.9g， 产率 88%， 熔点 160-161 °C。
IR、 1丽 MR(CDC13)及 MS数据同实施例 1 实施例 6: N-(2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙基) -乙酰胺（阿戈美拉汀， I) 的制备
1 ) 2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙胺盐酸盐 （V) 的合成
将 N-[2-(7-甲氧基小萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺（II) ( 12.5g， 0.038mol)溶于 1000ml 的乙醇中， 加入 80 %水合肼 (9.23ml)， 加热回流 2小时。 冷却至室温， 过滤去除析出的 固体。 滤液减压浓縮干后加入 150mL的二氯甲烷搅拌， 滤掉不溶物， 加入 3N HC1液萃 取 （100mL*3 )， 萃取液加入 4N NaOH调 pH=l l-12， 加入乙酸乙酯萃取 （200mL*3 )， 合并有机相， 水洗 （100mL*2)， 硫酸镁干燥， 滤除干燥剂， 滤液浓縮至约原体积的一 半， 通入 HC1/乙酸乙酯析出固体， 过滤干燥得产物 2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙胺盐酸盐（V) 7.5g， 产率 83.6%。 熔点 214-215 °C (文献 [2] 215 °C )。 IR ^cm"1 : 3424.90, 2665.73 , 2620.00, 2540.06， 2464.52, 1526.51 , 1601.34, 1576.24,
1510.09。
Figure imgf000011_0002
δ: 8.18 (s, 3Η), 7.21(dd, 1H, J=8.8， 2.4Hz), 7.8(d, 1H, J=9.2Hz), 7.77 (d， 1H, J=8.0Hz)， 7.30(t, 1H, J=8.4Hz), 3.95 (s， 3H), 3.38(t, 2H, J=7.6Hz), 3.1 (t， 2H, J=7.6Hz)
MS: m/z 201 (M+l)
2) N-[2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙基]-乙酰胺 （阿戈美拉汀， I) 的合成
将如上制得的化合物 V ( 6.0， 0.03mol)和乙酸钠 (3.4g)溶于 70mL的乙醇中， 加入 乙酸酐 C3.4g，0.033mol) 并加热回流约 1小时。 冷却反应液并加入约 lOOmL水， 乙酸乙 酯萃取 （50mL*3 )， 合并有机相， 加入无水硫酸镁干燥， 滤除干燥剂， 滤液减压浓縮得 固体。 向该固体中加入甲苯： 正己烷 2: 1 混合溶剂进行重结晶， 得到阿戈美拉汀 5.3 克， 产率 86.7%。 熔点： 107-109°C (文献 [2] 109°C )。
IR ^cm-1 ： 3249.97, 1552.65 , 1640.57
Figure imgf000012_0001
δ: 7.77 (d， 1H, J=8.8Hz)， 7.16 ( dd， 1H, J=8.8， 2.4Hz)， 7.47(d, 1H,
J=2.4Hz), 5.55 (s， 1H), 3.99 (s， 3H), 3.65 (q， 2H, J=6.8Hz), 3.25 (t， 2H, CH2).
MS: m/z 243 (M+l) 实施例 7: N-(2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙基) -乙酰胺（阿戈美拉汀， I) 的制备
1 ) 2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙胺盐酸盐 （V) 的合成
将 N-[2-(7-甲氧基小萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺（II) ( 12.5g， 0.038mol)溶于 1000ml 的乙醇中， 加入 2N氢氧化钠水溶液 （5ml)， 加热回流 2小时。 冷却至室温， 过滤去除 析出的固体，滤液减压浓縮干后加入 150mL的二氯甲烷搅拌，滤掉不溶物，加入 3N HC1 液萃取（100mL*3 )，萃取液加入 4N NaOH调 pH=l l-12，加入二氯乙烷萃取（200mL*3 )， 合并有机相， 水洗 （100mL*2)， 硫酸镁干燥， 滤除干燥剂， 滤液浓縮至约原体积的一 半， 通入 HC1/乙酸乙酯析出固体， 过滤干燥得产物 2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙胺盐酸盐（V) 6.9g， 产率 76.9%。 熔点 214-215 °C (文献 [2] 215 °C )。
IR、 iHNMR CDC )及 MS数据同实施例 6 2) N-[2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙基]-乙酰胺 （阿戈美拉汀， I) 的合成
将如上制得的化合物 V ( 6.0， 0.03mol)和乙酸钠 (3.4g)溶于 70mL的乙醇中， 加入 乙酸酐 C3.4g，0.033mol) 并加热回流约 1小时。 冷却反应液后加入约 lOOmL水， 乙酸乙 酯萃取 （50mL*3 )， 合并有机相， 加入无水硫酸镁干燥， 滤除干燥剂， 滤液减压浓縮得 固体。 向该固体中加入甲苯： 正己烷 2: 1 混合溶剂进行重结晶， 得到阿戈美拉汀 5.3 克， 产率 86.7%。 熔点： 108-109°C (文献 [2] 109°C )。 实施例 8: N-(2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙基) -乙酰胺（阿戈美拉汀， I) 的制备
1 ) 2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙胺盐酸盐 （V) 的合成
将 N-[2-(7-甲氧基小萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺（II) ( 12.5g， 0.038mol)溶于 1000ml 的乙醇中， 加入 2N氢氧化钾水溶液 (5ml)， 加热回流 2小时。 冷却至室温， 过滤去除析 出的固体。 滤液减压浓縮干后加入 150mL的二氯甲烷搅拌， 滤掉不溶物， 加入 2N硫 酸液萃取（100mL*3 )，萃取液加入 4N KOH调 pH=l l-12，加入二氯甲烷萃取（150mL*3 )， 合并有机相， 水洗 （100mL*2)， 硫酸镁干燥， 滤除干燥剂， 滤液浓縮至约原体积的一 半， 通入 HC1/乙酸乙酯析出固体， 过滤干燥得产物 2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙胺盐酸盐（V) 6.7g， 产率 74.7%。 熔点 214-215°C (文献 [2] 215°C )
IR、 iHNMR CDC )及 MS数据同实施例 6。
2) N-[2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙基]-乙酰胺 （阿戈美拉汀， I) 的合成
将如上制得的化合物 V (6.0， 0.03mol) 和碳酸钾 C5g)加入 20ml的水与 40ml二氯 甲烷中， 搅拌 30分种， 分去水层， 有机层降温至 0°C并滴加乙酰氯 (7.8g，0.1mol) ， 于 室温下反应约 1小时。 反应液加入约 lOOmL水， 二氯甲烷萃取 （50mL*3 )， 合并有机 相， 加入无水硫酸镁干燥， 滤除干燥剂， 滤液减压浓縮得固体。 向该固体中加入甲苯： 正己烷 2: 1混合溶剂进行重结晶，得到阿戈美拉汀 4.8克，产率 78.5%。熔点： 107-108°C (文献 [2] 109°C )。
IR、 iHNMR CDC )及 MS数据同实施例 6。 文献 [1]: Leclerc, Veronique; Fourmaintraux, Eric; Depreux, Patrick; Lesieur, Daniel; Morgan, Peter; et al.; BMECEP; Bioorganic & Medicinal Chemistry; English; 6; 10; 1998; 1875 - 1888
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Claims

权 利 要 求 书
1、 式 II表示的 Ν-[2-(7-甲氧基小萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺:
Figure imgf000014_0001
I I
2、 式 II表示的 Ν-[2-(7-甲氧基小萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺的制备方法，
Figure imgf000014_0002
I I 该方法包括如下步骤： 在极性非质子溶剂中使烷基或芳基磺酸 7-甲氧基 -1-萘乙基酯与邻 苯二甲酰亚胺钾盐反应， 其中所述烷基为直链或支链 d-C6烷基， 而所述芳基为未取代或被 直链或支链 d-C6烷基或者直链或支链 d-C6烷氧基取代的 C5-C6芳基。
3、 权利要求 2的方法， 其中所述烷基或芳基磺酸 7-甲氧基 -1-萘乙基酯是在碱存在和非 质子溶剂中通过 7-甲氧基 -1-萘乙醇与烷基或芳基磺酰卤反应而得到的， 其中所述烷基为直链 或支链 CrC6烷基， 而所述芳基为未取代或被直链或支链 d-C6烷基或者直链或支链 CrC6烷 氧基取代的 C5-C6芳基。
4、 权利要求 3的方法， 其中所述磺酰卤是磺酰氯； 优选选自 CrC4烷基磺酰氯、 未取代 的或被直链或支链 d-C6烷基或者直链或支链 d-C6烷氧基取代的苯磺酰氯；更优选为未取代 的或被直链或支链 d-C4烷基或者直链或支链 d-C4烷氧基取代的苯磺酰氯；尤其优选为苯磺 酰氯或对甲苯磺酰氯。
5、 权利要求 3的方法， 其中所述碱选自 NR3或吡啶， 其中 R相同或不相同并代表 H或 d-C4直链或支链烷基， 但不同时为 H; 优选选自二乙胺、二丙胺、二丁胺、三乙胺、三丙胺、 三丁胺或吡啶。
6、 权利要求 3的方法， 其中所述非质子溶剂选自 d-C6部分氯代或全氯代烷烃或吡啶； 优选选自二氯甲烷、 二氯乙烷、 氯仿或四氯化碳。
7、 权利要求 2的方法， 其中所述极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺或乙腈。
8、 制备 2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙胺或其盐的方法， 包括以下步骤： 用碱水解 N-[2-(7-甲氧 基 -1-萘基) -乙基]邻苯二甲酰亚胺， 以及任选与酸如氯化氢乙酸乙酯溶液成盐。
9、 阿戈美拉汀的制备方法， 包括如下步骤：
1) N-[2-(7-甲氧基 -1-萘基) -乙基]邻苯二甲酰亚胺在 d— C4直链或支链烷醇中进行碱水 解， 并任选与酸形成盐， 得到 2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙胺或其盐；
2) 使 2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙胺或其盐与酰化剂反应， 得到阿戈美拉汀。
10、 权利要求 9的方法， 其中所述醇选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇或它们的混合物。
11、 权利要求 9的方法， 其中所述碱水解所用碱选自碱金属氢氧化物、 碱土金属氢氧化 物或水合肼； 并优选为氢氧化钠、 氢氧化钾或水合肼。
12、 权利要求 9的方法， 其中在碱水解后， 水解产物通过用非极性有机溶剂萃取来进行 纯化； 优选为 d-C6部分氯代或全氯代烷烃或乙酸乙酯； 并更优选选自二氯甲烷、 二氯乙烷、 氯仿、 四氯化碳和乙酸乙酯。
13、 权利要求 9的方法， 其中所述酰化剂选自乙酸酐和乙酰氯。
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