WO2009141091A1 - Neue [f-18] -markierte l-glutaminsäure- und l-glutaminderivate (i), ihre verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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Heribert Schmitt-Willich
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    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles

Definitions

  • the invention relates to the articles characterized in the claims, namely [F-18] labeled L-glutamic acid derivatives and [F-18] labeled L-glutamine derivatives of the general formula I, as well as their use and processes for their preparation.
  • PET technology positron emission tomography
  • the sensitivity and specificity of PET technology depends largely on the signaling agent used (tracer) and its distribution in the body.
  • signaling agent used tracer
  • suitable tracers one seeks to exploit certain properties of tumors that distinguish tumor tissue from healthy, surrounding tissue.
  • the preferred commercially used isotope used for PET is 18 F. 18 F has a short half-life of less than 2 hours, which places particular demands on the preparation of suitable tracers.
  • FDG [ 18 F] 2-fluorodeoxyglucose
  • Tumor cells usually have an increased glucose metabolism compared to surrounding cells of normal tissue.
  • FDG fluorodeoxyglucose
  • 18 F amino acids for the measurement of the speed rate of protein synthesis, most of the other derivatives for the measurement of direct cell uptake in the tumor Known 18 F.. labeled amino acids are derived, for example, from tyrosine, phenylalanine, proline, asparagine and unnatural amino acids (for example, J Nucl Med 1991, 32: 1338-1346, J Nucl Med 1996, 37: 320-325 , J Nucl Med 2001; 42: 752-754 and J Nucl Med 1999; 40: 331-338).
  • Glutamic acid and glutamine are not known as 18 F-labeled derivatives, whereas non-radioactive fluorinated glutamic and glutamic acid derivatives are known; so z.
  • those attached to the ⁇ position e.g., (review): Amino Acids. (2003) Apr; 24 (3): 245-61) or to the ⁇ position (e.g., Tetrahedron Lett ; 14; 1989; 1799-1802, J. Org. Chem. 54; 2; 1989; 498-500, Tetrahedron: Asymmetry; 12; 9; 2001; 1303-1312).
  • Glutamic acid derivatives which have protective groups on the chemical functionalities and a leaving group in the ⁇ or ⁇ position have already been reported in the past.
  • glutamate has been reported as the mesylate or bromide in the ⁇ position, whose acid and amine functions have been provided with ester and Z-protecting groups, respectively (J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1986, 1323-1328) or, for example of ⁇ -chloro-glutamic acid without protecting groups (Synthesis; (1973); 44-46).
  • the object of the present invention is to find novel compounds which are suitable for PET-based diagnosis in [ 18 F] labeled form.
  • A is a) hydroxyl, b) branched or unbranched C 1 -C 5 -alkoxy, c) branched or unbranched hydroxy C 1 -C 5 -alkoxy, d) branched or unbranched C 1 -C 5 -alkyl (OC 1 -) C 4 SlKyI) n -OC 1 -C 4 alkyl, e) N (C 1 -C 5 alkyl) 2l f) NH 2 ,
  • G for a) hydroxyl, b) OZ, b) branched or unbranched 0-C 1 -C 5 -alkyl, c) branched or unbranched 0-C 2 -C 5 -alkenyl, d) branched or unbranched 0-C 1 -C 5 (alkyl 0-C 1 -C 4) n -O-Ci-C 4 alkyl, e) branched or unbranched 0-C 2 -C 5 alkynyl, or f) triphenylmethoxy is alkyl,
  • R 1 and R 2 for a) hydrogen, b) branched or unbranched 18 FC 1 -C 5 alkoxy, c) branched or unbranched 18 FC 1 -C 5 alkyl, d) branched or unbranched 18 FC 2 -C 5 alkenyl, e ) branched or unbranched 18 F-C 2 -C 5 alkynyl, f) hydroxy, g) branched or unbranched C 1 -C 5 alkyl, or h) branched or unbranched C 1 -C 5 alkoxy wherein alkyl is optionally interrupted by one or more O, S, or N, with the proviso that one of the substituents R 1 or R 2 contains exactly one 18 F isotope and the other substituent does not contain an 18 F isotope, with Given that R 1 is not hydrogen,
  • L is a) branched or unbranched Ci-C 5 alkyl, b) branched or unbranched C 2 -C 5 alkenyl, c) branched or unbranched C 1 -C 5 AIkVl- (OC 1 -C 4 alkyl) n -O-C r C 4 alkyl or d) branched or unbranched C 2 -C 5 alkynyl,
  • Z is a metal cation equivalent
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (I) are characterized in that A is a) hydroxyl, b) methoxy, c) ethoxy, d) propoxy, e) NMe 2 , f) NEt 2 , g) NH 2 , h ) N (H) -L, i) OL or
  • A is a) hydroxyl, b) methoxy, c) ethoxy, d) NMe 2 , e) NH 2 , or f) N (H) -L.
  • Particularly preferred compounds of the invention according to the formula (I) are characterized in that A is a) hydroxyl, b) branched or unbranched C 1 -C 5 alkoxy or C) NH 2 .
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (I) are characterized in that
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (I) are characterized in that A is NH 2 .
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (I) are characterized in that G for a) hydroxyl, b) branched or unbranched 0-Ci-C 4 alkyl, or c) 0-C 2 H 4 -OMe
  • G is a) hydroxyl, or b) branched or unbranched OC r C 4 alkyl.
  • Particularly preferred compounds of the invention according to the formula (I) are characterized in that G is a) hydroxyl, or b) ethoxy.
  • Particularly preferred compounds of the invention according to the formula (I) are characterized in that G is hydroxyl.
  • R 1 and R 2 is a) hydrogen, b) branched or unbranched 18 F-C 1 -C 5 alkoxy, c) branched or unbranched 18 F-C 1 -C 5 Alkyl, d) branched or unbranched 18 FC 3 -C 5 alkenyl, e) branched or unbranched 18 FC 3 -C 5 alkynyl, f) hydroxyl, g) branched or unbranched Ci-C 5 alkyl or h) branched or unbranched C 1 -C 5 -alkoxy,
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (I) are characterized in that
  • R 1 and R 2 for a) hydrogen, b) branched or unbranched 18 FC 2 -C 4 alkoxy, c) branched or unbranched 18 FC 3 -C 5 alkyl, d) branched or unbranched 18 FC 3 -C 5 alkenyl, e ) branched or unbranched 18 F-C 3 -C 5 alkynyl, f) hydroxy, g) branched or unbranched C 1 -C 5 alkyl, or h) branched or unbranched C 1 -C 5 alkoxy, with the proviso that one of the substituents R 1 or R 2 contains exactly one 18 F isotope and the other substituent does not contain an 18 F isotope, with the proviso that R 1 is not hydrogen,
  • R 1 is a) branched or unbranched 18 FC 2 alkoxy or b) branched or unbranched 18 FC 3 alkyl.
  • Unbranched 18 FC 2 alkoxy is 18 F-ethoxy.
  • Unbranched 18 FC 3 alkyl is 18 F-propyl.
  • Another particular subject of the invention are compounds of general formula I wherein R 1 is 18 F-ethoxy or 18 F-propyl and R 2 is hydrogen.
  • R 1 is selected from the group consisting of 18 F-ethoxy, 18 F-propoxy, 18 F-ethyl and 18 F-propyl and R 2 is hydrogen.
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (I) are characterized in that L represents a) methyl, b) ethyl, c) propyl, d) isopropyl, e) -C 2 H 4 -OMe, or f) - C 2 H 4 -OC 2 H 4 -OMe stands.
  • Particularly preferred compounds of the invention according to the formula (I) are characterized in that L is a) methyl or b) ethyl.
  • Z is selected from the group Na + , K + , Ca 2+ and Mg 2+ .
  • Preferred Z is Na + .
  • the process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to the invention is characterized in that one or more protecting groups of a compound of formula (II) is or will be eliminated.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can also be present as zwitterions or salts at physiological pH 7.4, as known to the person skilled in the art.
  • the present invention thus relates to compounds of the general formula (II):
  • a ' is a) hydroxyl, b) branched or unbranched Ci-C 5 alkoxy, c) branched or unbranched hydroxy Ci-C 5 alkoxy, d) branched or unbranched 0-CrC 5 A ⁇ yI- (OC 1 -C 4 alkyl) n -OdC 4 alkyl, e) N (C 1 -C 5 alkylF, f) NH 2 , g) N (H) -L ' , or h) OL ' stands,
  • G ' for a) hydroxyl, b) OZ ' , c) branched or unbranched OC 1 -C 5 alkyl, d) branched or unbranched 0-C 2 -C 5 alkenyl, e) branched or unbranched 0-C 1 -C 5 alkyl (O-C 4 alkyl J n -OC 1 -C 4 alkyl, f) branched or unbranched 0-C 2 -C 5 alkynyl, or g) triphenylmethoxy group,
  • R 1 and R 2 for a) hydrogen, b) branched or unbranched 18 FC 1 -C 5 alkoxy, c) branched or unbranched 18 FC 1 -C 5 alkyl, d) branched or unbranched 18 FC 2 -C 5 alkenyl, e ) branched or unbranched 18 FC 2 -C 5 alkynyl, f) hydroxyl, g) branched or unbranched C 1 -C 5 alkyl, or h) branched or unbranched C 1 -C 5 alkoxy, wherein alkyl is optionally substituted by one or more O , S, or N is interrupted, with the proviso that exactly one of the substituents R 1 or R 2 is exactly one 18 F
  • Q is for a) N (H) -tert-butoxycarbonyl, b) N (H) -allyloxycarbonyl, c) N (H) -benzyloxycarbonyl, d) N (H) -ethoxycarbonyl, e) N (H) -methoxycarbonyl, f ) N (H) -propoxycarbonyl, e) N (H) -2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, f) N (H) -1, 1-dimethylpropynyl, g) N (H) -I-methyl-1-phenylethoxycarbonyl, h) N (H) -I-methyl-1- (4-biphenylyl) -ethoxycarbonyl , i) N (H) -cyclobutylcarbonyl, j) N (H) -I-methylcyclobutylcarbonyl, k) N (H) -vinylcarbony
  • L ' is a) branched or unbranched Ci-C 5 alkyl, b) branched or unbranched C 2 -C 5 alkenyl, c) branched or unbranched Ci-C5 Alkyi- (O-Ci-C4alkyl) n -O- Ci-C 4 alkyl, or d) branched or unbranched C 2 -C 5 alkynyl,
  • X 'and X "independently of one another represent a) branched or unbranched C 1 -C 5 -alkyl, b) substituted or unsubstituted aryl, c) substituted or unsubstituted aralkyl or d) substituted or unsubstituted heteroaryl, Z 'is a metal cation equivalent, and
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (II) are characterized in that A 'is a) hydroxyl, b) methoxy, c) ethoxy, d) propoxy, e) NMe 2 , O NEt 2 , g) NH 2 , h ) N (H) -L or i) OL, J) OZ.
  • Particularly preferred compounds of the invention according to the formula (II) are characterized in that A ' for a) hydroxyl, b) branched or unbranched C 1 -C 5 alkoxy or C) NH 2 is.
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (II) are characterized in that A 'is tert-butoxy.
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (II) are characterized in that
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (II) are characterized in that A 'is ethoxy.
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (II) are characterized in that G 'is a) hydroxyl, b) branched or unbranched 0-C 1 -C 4 -alkyl, or c) 0-C 2 H 4 -OMe
  • Particularly preferred compounds of the invention according to the formula (II) are characterized in that G 'is a) hydroxyl, b) methoxy, c) ethoxy or d) tert-butoxy.
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (II) are characterized in that
  • R 1 and R 2 for a) hydrogen, b) branched or unbranched 18 FC 1 -C 5 alkoxy, c) branched or unbranched 18 FC 1 -C 5 alkyl, d) branched or unbranched 18 FC 3 -C 5 alkenyl, e ) branched or unbranched 18 F-C 3 -C 5 alkynyl, f) hydroxy, g branched or) unbranched C 1 -C 5 alkyl, or h) branched or unbranched C 1 -C 5 alkoxy, with the proviso that exactly one of Substituents R 1 or R 2 exactly one 18 F isotope and the other substituent does not contain an 18 F isotope, with the
  • Preferred compounds of the invention according to formula (II) are characterized in that R 1 and R 2 is a) hydrogen, b) branched or unbranched 18 F-C 2 -C 4 alkoxy, c) branched or unbranched 18 F-C 3 -C 5 alkyl, d) branched or unbranched 18 F-C 3 -C 5 alkenyl, or e) branched or unbranched 18 F-C 3 -C 5 alkynyl, f) hydroxy, g) branched or unbranched C 1 -C 5 alkyl or h) branched or unbranched C 1 -C 5 alkoxy, with the proviso that exactly one of the substituents R 1 or R 2 contains exactly one 18 F isotope and the other substituent is hydrogen, with the Given that R 1 is not hydrogen.
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (II) are characterized in that
  • R 1 is selected from the group 18 F-ethoxy, 18 F-propoxy, 18 F-ethyl and 18 F-propyl and R 2 is hydrogen.
  • R 1 is a) branched or unbranched 18 FC 2 alkoxy or b) branched or unbranched 18 FC 3 alkyl.
  • Unbranched 18 FC 2 alkoxy is 18 F-ethoxy.
  • Unbranched 18 FC 3 alkyl is 18 F-propyl.
  • Another particular subject of the invention are compounds of general formula (I) wherein R 1 is 18 F-ethoxy or 18 F-propyl and R 2 is hydrogen.
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (II) are characterized in that L 'is a) methyl, b) ethyl, c) propyl, d) iso-propyl, e) -C 2 H 4 -OMe, f) -C 2 H 4 -OC 2 H 4 -OCH 3 or g) tert-butyl.
  • Particularly preferred compounds of the invention according to the formula (II) are characterized in that L 'is a) methyl, b) ethyl or c) tert-butyl.
  • Z ' is selected from the group Na + , K + , Ca 2+ and Mg 2+ .
  • Preferred Z ' is Na + .
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (II) are characterized in that Q is a) N (H) -tert-butoxycarbonyl, b) N (H) -benzyloxycarbonyl, c) N- (tert-butoxycarbonyl) 2 , or d) stands.
  • Particularly preferred compounds of the invention according to formula (II) are characterized in that Q is a) N (H) -tert-butoxycarbonyl, or b) stands.
  • Q is N (H) -tert-butoxycarbonyl.
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (II) are characterized in that
  • X * and X "independently of one another represent a) branched or unbranched C 1 -C 5 -alkyl, b) substituted or unsubstituted aryl or c) substituted or unsubstituted aralkyl.
  • X ' and X "independently of one another represent a) branched or unbranched C 1 -C 5 -alkyl, or b) substituted or unsubstituted aryl.
  • X ' and X " is phenyl or substituted in 2-position phenyl.
  • the process for preparing the compounds of the general formula (II) according to the invention is characterized in that the majority of the compound of the formula (II) can be formed from a compound of the formula (III) after introduction of the 18 F isotope.
  • the present invention thus relates to compounds of the general formula (III):
  • R 3 and R 4 for a) hydrogen, b) branched or unbranched EC 1 -C 5 alkoxy, c) branched or unbranched EC 1 -C 5 alkyl, d) branched or unbranched EC 2 -C 5 alkenyl, e) branched or unbranched EC 2 -C 5 alkynyl, f) hydroxyl, g) branched or unbranched C 1 -C 5 alkyl, or h) branched or unbranched C 1 -C 5 alkoxy, where alkyl is optionally substituted by one or more O, S, or N is interrupted, with the proviso that exactly one of the substituents R 3 or R 4 contains an E and the other substituent does not contain E, with the proviso that R 3 is not hydrogen,
  • X ' and X "independently of one another are a) branched or unbranched C 1 -C 5 -alkyl, b) substituted or unsubstituted aryl, c) substituted or unsubstituted alkylaryl or d) substituted or unsubstituted heteroaryl,
  • Preferred compounds of the invention according to the general formula (III) are characterized in that A "represents a) branched or unbranched C 1 -C 5 alkoxy, or b) NH 2 .
  • Preferred compounds of the invention according to the general formula (III) are characterized in that A "is methoxy.
  • Preferred compounds of the invention according to the general formula (III) are characterized in that A "for
  • Preferred compounds of the invention according to the general formula (III) are characterized in that A " for
  • Preferred compounds of the invention according to the general formula (III) are characterized in that A "for tert-butoxy is.
  • Preferred compounds of the invention according to general formula (III) are characterized in that G 'is a) branched or unbranched O-C1-C5 alkyl, b) branched or unbranched 0-C 2 -C 5 alkenyl, c) branched or unbranched 0-C 1 -Cs AlRyI- (OC 1 -C 4 alkyl) n -O-CrC 4 alkyl, or e) triphenylmethoxy.
  • Particularly preferred compounds of the invention according to the general formula (III) are characterized in that G "is a) tert-butoxy.
  • R 3 and R 4 are a) hydrogen, b) branched or unbranched EC 1 -C 5 alkoxy, c) branched or unbranched EC 1 -C 5 alkyl , d) branched or unbranched EC 3 -C 5 alkenyl, e) branched or unbranched E-Ca-C 5 alkynyl, f) hydroxyl, g) branched or unbranched C 1 -C 5 alkyl, or h) branched or unbranched C 1 -C 5 alkoxy, with the proviso that exactly one of the substituents R 3 or R 4 contains an E and the other substituent no E with the proviso that R 3 is not hydrogen,
  • R 3 and R 4 are a) hydrogen, b) branched or unbranched EC 2 -C 4 alkoxy, c) branched or unbranched EC 3 -C 5 alkyl d) branched or unbranched EC 3 -C 5 alkenyl, e) branched or unbranched C 3 -C 5 -alkynyl, f) branched or unbranched C 1 -C 5 -alkyl or g) branched or unbranched C 1 -C 5 -alkoxy, with the proviso that exactly one of the substituents R 3 or R 4 contains an E and the other substituent is hydrogen, with the proviso that
  • R 3 is not hydrogen.
  • Preferred compounds of the invention according to the general formula (III) are characterized in that R 3 and R 4 are a) hydrogen, b) branched or unbranched EC 2 alkoxy, c) branched or unbranched EC 3 alkyl, d) branched or unbranched EC 3 alkenyl, e) branched or unbranched EC 3 alkynyl, f) hydroxyl, g) branched or unbranched C 1 -C 5 alkyl or h) branched or unbranched C 1 -C 5 alkoxy, with the proviso that exactly one the substituent R 3 or R 4 contains an E and the respective other substituent does not contain E,
  • R 3 is a) branched or unbranched EC 2 alkoxy or b) branched or unbranched EC 3 alkyl.
  • Unbranched EC 2 alkoxy is E-ethoxy.
  • Unbranched EC 3 alkyl is E-propyl.
  • Another particular subject of the invention are compounds of the general formula
  • R 3 is E-ethoxy or E-propyl and R 4 is hydrogen.
  • E is a leaving group which is known or obvious to one skilled in the art and which is e.g. in Synthesis (1982), pages 85-125, Table 2, page 86; Carey and Sundberg, Organic Synthesis, (1995), pages 279-281, Table 5.8; or Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1, 2, 10 and 15, or Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley and Sons, p.351 - 56 and 642-653) are described or are not limited thereto.
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (III) are characterized in that E for
  • Halogen or sulphonyloxy stands.
  • Preferred halogens are iodo, bromo and chloro.
  • Preferred sulfonyloxy are methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, nonafluorobutyloxy, tosyloxy, and nosyloxy.
  • Preferred compounds of the invention according to the general formula (III) are characterized in that E is a) chloro, b) bromo, c) methanesulfonyloxy, d) trifluoromethanesulfonyloxy, e) nonafluorobutyloxy, f) tosyloxy or g) iodo,
  • Preferred compounds of the invention according to the general formula (III) are characterized in that E is a) chloro, b) bromo, c) methanesulfonyloxy, d) trifluoromethanesulfonyloxy, e) tosyloxy or f) iodo.
  • Particularly preferred compounds of the invention according to the general formula (III) are characterized in that E is a) bromo, or b) methanesulfonyloxy.
  • Preferred compounds of the invention according to the general formula (III) are characterized in that Q 'is (a) N (H) -tert-butoxycarbonyl, b) N (H) -benzyloxycarbonyl, c) N (H) -trityl, or d) stands.
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (III) are characterized in that
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (III) are characterized in that L "is a) methyl, b) ethyl, c) propyl, d) iso-propyl, e) -C 2 H 4 -OMe, or f) -C 2 H 4 -OC 2 H 4 -OMe. Further preferred compounds of the invention according to the formula (III) are characterized in that L "is a) methyl, or b) ethyl.
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (III) are characterized in that
  • X ' and X " independently of one another represent a) branched or unbranched C 1 -C 5 -alkyl, b) substituted or unsubstituted aryl, or c) aralkyl.
  • Ci-C 5 alkyl a) branched or unbranched Ci-C 5 alkyl, and b) substituted or unsubstituted aryl.
  • Particularly preferred compounds of the invention according to the formula (III) are characterized in that X 'and X "is phenyl or substituted in 2-position phenyl.
  • Z ' is selected from the group Na + , K + , Ca 2+ and Mg 2+ .
  • Preferred Z ' is Na + .
  • the present invention thus relates to the use of compounds of the formula (IV) for the preparation of compounds of the formula (I) or (II):
  • G '" for a) branched or unbranched OC 1 -C 5 alkyl, b) branched or unbranched 0-C 2 -C 5 alkenyl, c) branched or unbranched 0-C 1 -C 5 AlkYl- (O-CrC 4 BIkYl ) n is -OC 1 -C 4 alkyl, d) branched or unbranched 0-C 2 -C 5 alkynyl, or e) triphenylmethoxy,
  • R 5 and R 6 for a) hydrogen b) hydroxyl, c) branched or unbranched C 1 -C 5 alkyl, d) branched or unbranched C 1 -C 5 alkoxy or e) R 7 -E ' , wherein alkyl optionally by one or more O, S, or N is interrupted, provided that exactly one of the substituents R 5 or R 6 contains one E ' and the other substituent does not contain E ' , with the proviso that R 5 is not hydrogen,
  • R 7 is a) branched or unbranched C 1 -C 5 alkoxy, b) branched or unbranched C 1 -C 5 alkyl, c) branched or unbranched C 2 -C 5 alkenyl, or d) branched or unbranched C 2 -C 5 Alkynyl, Q ' "for a) N-tert-butoxycarbonyl, b) N-allyloxycarbonyl, c) N-benzyloxycarbonyl, d) N-ethoxycarbonyl, e) N-methoxycarbonyl, f) N-propoxycarbonyl, g) N-2,2, 2-trichloroethoxycarbonyl, h) hydrogen, i) N-1-methyl-phenyl-ethoxycarbonyl, j) N-1-methyl-1- (4-biphenylyl) -ethoxycarbonyl, k) N-cyclobutylcarbonyl, I) N-1
  • Particularly preferred compounds of the invention according to the formula (IV) are characterized in that G '" for a) branched or unbranched 0-C 1 -C 5 alkyl, b) branched or unbranched OC 2 -C 5 alkenyl, c) branched or unbranched OC 1 -C 5 AIKyI- (O-Ci-C 4 alkyl) n -OC- ⁇ -C 4 alkyl, or e) triphenylmethoxy.
  • G ' represents a) methoxy, b) ethoxy or c) tert-butoxy.
  • G '" represents a) tert-butoxy
  • E ' is a leaving group which is known or obvious to one skilled in the art and which is e.g. in Synthesis (1982), pages 85-125, Table 2, page 86; Carey and Sundberg,
  • Preferred compounds of the invention according to formula (III) are characterized in that E 'is for Halogen or sulphonyloxy stands.
  • Preferred halogens are iodo, bromo and chloro.
  • Preferred sulfonyloxy are methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, nonafluorobutyloxy, tosyloxy, and nosyloxy.
  • Preferred compounds of the invention according to the general formula (IV) are characterized in that E 'is a) chloro, b) bromo, c) methanesulfonyloxy, d) trifluoromethanesulfonyloxy, e) nonafluorobutyloxy, f) tosyloxy or g) iodo,
  • Preferred compounds of the invention according to formula (IV) are characterized in that E 'is a) chloro, b) bromo, c) methanesulfonyloxy, d) trifluoromethanesulfonyloxy, e) nonafluorobutyloxy, f) tosyloxy or g) iodo,
  • Preferred compounds of the invention according to formula (IV) are characterized in that E ' for a) bromo, b) methanesulfonyloxy, d) trifluoromethanesulfonyloxy or c) trifluoromesyloxy.
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (IV) are characterized in that
  • Preferred compounds of the invention according to the formula (IV) are characterized in that X 'and X "independently of one another are a) branched or unbranched C 1 -C 5 -alkyl, b) substituted or unsubstituted aryl, or c) aralkyl.
  • X ' and X " independently of one another represent a) branched or unbranched C 1 -C 5 -alkyl or b) substituted or unsubstituted aryl.
  • Particularly preferred compounds of the invention according to the formula (IV) are characterized in that X ' and X "is phenyl or phenyl substituted in the 2-position.
  • R 5 and R 6 are a) hydrogen b) hydroxyl, c) branched or unbranched C 1 -C 5 alkyl, d) branched or unbranched C 1 - C 5 alkoxy or e) R 7 -E ' with the proviso that exactly one of the substituents R 5 or R 6 includes one E ' and the other substituent does not contain E ' , with the proviso that R 5 does not
  • R 5 and R 6 are a) hydrogen, b) hydroxyl, c) branched or unbranched C 3 -C 5 alkyl, d) branched or unbranched C 3 C 5 alkoxy or e) R 7 -E ' , with the proviso that exactly one of the substituents R 5 or R 6 contains an E ' and the other substituent does not contain E ' ,
  • E ' is a) chloro, b) bromo, c) mesyloxy, d) trifluoromethylsulfonyloxy, e) nonafluorobutyloxy, f) tosyloxy or g) iodo,
  • R 7 is a) branched or unbranched C 1 -C 5 alkoxy, b) branched or unbranched C 1 -C 5 alkyl, c) branched or unbranched C 2 -C 5 alkenyl or d) branched or unbranched C 2 -C 5 alkynyl stands,
  • the present invention relates to an imaging kit containing compounds of the general formula IM or IV.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing compounds of general formula I, II, III or IV and suitable pharmaceutical carrier substances.
  • Preferred compounds according to formula I or II characterized in that the compounds in a dose range of 150 MBq - 370 MBq are particularly suitable.
  • Compounds according to formula I, or II for use as medicaments Compounds according to formula I, or II for use in tumor imaging. Use of compounds of formula I, II, III or IV for the manufacture of a medicament for tumor imaging.
  • the process for the preparation of the compounds of general formula (I) or (II) according to the invention is characterized in that the majority of the compounds of formula (I) or (II), from a compound of the compounds of general formula (IV) after introduction of the 18 F isotope can arise.
  • the present invention relates to compounds of general formula (IV).
  • the present invention relates to compounds of general formula (I) or (II) and
  • the compounds of the general formula I or II and their preferred embodiments are used as medicaments.
  • the compounds of the general formula I or II according to the invention and their preferred embodiments are used in the diagnosis / imaging of physiological or pathological conditions.
  • These compounds are preferably used in non-invasive PET-based diagnosis on the human or animal body.
  • the compounds of the general formula I or II according to the invention and their preferred embodiments are particularly preferably used in the diagnosis of tumor diseases.
  • tumors are malignancies of the gastrointestinal or colorectal tract, liver, pancreas, kidney, bladder, thyroid, prostate, endometrial, ovarian, testes, melanoma, small cell and non-small cell lung carcinoma, dysplastic oral mucosa carcinoma, invasive oral cancer;
  • Breast cancer including hormone-dependent and hormone-independent breast cancer, squamous cell carcinoma, neurological cancers including neuroblastoma, glioma, astrocytoma, osteosarcoma, meningioma; soft tissue sarcoma;
  • Hemangioam and endocrine tumors including pituitary adenomas, chromocytomas, paragangliomas, haematological malignancies including lymphoma and leukemias; or metastases of any of the above tumors.
  • the compounds of the general formula I or II according to the invention and their preferred embodiments are used for the preparation of a medicament for the diagnosis of tumor diseases.
  • tumors are malignancies of the gastrointestinal or colorectal tract, liver, pancreas, kidney, bladder, thyroid, prostate, endometrial, ovarian, testes, melanoma, small cell and non-small cell bronchial carcinoma, dysplastic oral mucosa Carcinoma, invasive oral cancer;
  • Breast cancer including hormone-dependent and hormone-independent breast cancer, squamous cell carcinoma, neurological cancers including neuroblastoma, glioma, astrocytoma, osteosarcoma, meningioma, soft tissue sarcoma;
  • Hemangioam and endocrine tumors including pituitary adenomas, chromocytomas, paragangliomas, haematological malignancies including lymphoma and leukemias; or metastases of any of the above tumors.
  • the invention relates to pharmaceutical preparations which contain at least one compound of the formula I, II, III or IV and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration, suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, water, Gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials such as, water, Gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the invention relates to a device (kit) containing at least one compound of formula I, II, III, or IV.
  • A is a) hydroxyl, b) branched or unbranched C 1 -C 5 -alkoxy, c) branched or unbranched hydroxy C 1 -C 5 -alkoxy, d) branched or unbranched 0-C 1 -C 5 -alkyl (OC 1 -C 4 8IkVl) n -OC 1 -C 4 alkyl, e) N (C 1 -C 5 AlKyl) 2 .
  • G for a) hydroxyl, b) OZ, b) branched or unbranched OC 1 -C 5 alkyl, c) branched or unbranched 0-C 2 -C 5 alkenyl, d) branched or unbranched 0-Ci-C 5 alkyl ( O-Ci-C 4 8Kyl) n -OC 1 -C 4 alkyl, e) branched or unbranched 0-C 2 -C 5 alkynyl, or f) triphenylmethoxy,
  • R 1 and R 2 for a) hydrogen, b) branched or unbranched 18 FC 2 -C 5 alkoxy, c) branched or unbranched 18 FC 1 -C 5 alkyl, d) branched or unbranched 18 FC 2 -C 5 alkenyl, e) branched or unbranched 18 FC 2 -C 5 alkynyl, f) hydroxyl, g) branched or unbranched C 1 -C 5 alkyl or h) branched or unbranched C 1 -C 5 alkoxy, with the proviso that one of the substituents R 1 or R 2 is exactly one 18 F isotope and the other substituent does not contain an 18 F isotope, with the proviso that R 1 is not hydrogen,
  • L for a) branched or unbranched C 1 -C 5 -alkyl, b) branched or unbranched C 2 -C 5 -alkenyl, c) branched or unbranched C 1 -C 5 -alkyl (OC 1 -C 4 -8-yl) n is -OC 1 -C 4 alkyl or d) branched or unbranched C 2 -C 5 alkynyl,
  • Z is a metal cation equivalent
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • R 1 is selected from the group 18 F-methoxy, 18 F-ethoxy, 18 F-propoxy, 18 F-ethyl and 18 F-propyl and R 2 is hydrogen.
  • a compound according to claims 1 to 3 characterized in that R 1 is 18 F and R 2 is hydrogen.
  • a ' is a) hydroxyl, b) branched or unbranched -C 5 alkoxy, c) branched or unbranched hydroxy Ci-C 5 alkoxy, d) branched or unbranched 0-C 1 -C 5 alkyl (OC r C 4 8IkYl ) n -OC 1 -C 4 alkyl, e) N (C 1 -C 5 alkyl) 2> f) NH 2 ,
  • G ' for a) hydroxyl, b) OZ ' , c) branched or unbranched 0-C 1 -C 5 alkyl, d) branched or unbranched 0-C 2 -C 5 acyl, e) branched or unbranched OC 1 -C 5 AIKyI- (OC 1 -C 4 alkyl) n -O-CrC 4 alkyl, f) branched or unbranched 0-C 2 -C 5 alkynyl, or g) triphenylmethoxy,
  • R 1 and R 2 for a) hydrogen, i) branched or unbranched 18 FC 2 -C 5 alkoxy, j) branched or unbranched 18 FC 1 -C 5 alkyl, k) branched or unbranched 18 FC 2 -C 5 acyl, I ) branched or unbranched 18 F-C 2 -C 5 alkynyl, m) hydroxyl, n) branched or unbranched C 1 -C 5 alkyl, or o) branched or unbranched C 1 -C 5 alkoxy, with the proviso that exactly one of Substituent R 1 or R 2 contains exactly one 18 F isotope and the other substituent does not contain an 18 F isotope, with the proviso that R 1 is not hydrogen,
  • L ' is a) branched or unbranched Ci-C 5 alkyl, b) branched or unbranched C 2 -C 5 alkenyl, c) branched or unbranched Ci-C 5 alkyl (ODC 4 alkyl J n -OC 1 -C 4 alkyl or d) branched or unbranched C 2 -C 5 alkynyl,
  • X ' and X " independently of one another represent a) branched or unbranched C 1 -C 5 -alkyl, b) substituted or unsubstituted aryl, c) substituted or unsubstituted aralkyl or d) substituted or unsubstituted heteroaryl,
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • R 1 is selected from the group 18 F-ethoxy, 18 F-propoxy, 18 F-ethyl and 18 F-propyl and R 2 is hydrogen.
  • a compound according to claim 14 characterized in that G is methoxy.
  • a compound according to claims 10 to 16 characterized in that Q is selected from the group N (H) -tert-butoxycarbonyl, N (H) -benzyloxycarbonyl and
  • X and X ' independently of one another are a) branched or unbranched C 1 -C 5 -alkyl, b) substituted or unsubstituted aryl, c) substituted or unsubstituted aralkyl or d) substituted or unsubstituted heteroaryl. 18) A compound according to claim 17, characterized in that Q is N (H) -tert-butoxycarbonyl.
  • R 3 and R 4 for a) hydrogen, b) branched or unbranched EC 2 -C 5 alkoxy, c) branched or unbranched EC 1 -C 5 alkyl, d) branched or unbranched EC 2 -C 5 alkenyl, e) branched or unbranched EC 2 -C 5 alkynyl, f) hydroxyl, g) branched or unbranched C 1 -C 5 alkyl, or h) branched or unbranched C 1 -C 5 alkoxy, with the proviso that exactly one of the substituents R 3 or R 4 contains an E and the other substituent does not contain E, with the proviso that R 3 is not hydrogen,
  • X ' and X " independently of one another are a) branched or unbranched C 1 -C 5 -alkyl, b) substituted or unsubstituted aryl, c) substituted or unsubstituted alkylaryl or d) substituted or unsubstituted heteroaryl,
  • G '" for a) branched or unbranched OC 1 -C 5 alkyl, b) branched or unbranched 0-C 2 -C 5 alkenyl, c) branched or unbranched 0-C 1 -C 5 AlKyI- (OC 1 -C 4 BIkYl) n -OC 1 -C 4 alkyl, d) branched or unbranched 0-C 2 -C 5 alkynyl, or e) triphenylmethoxy,
  • R 5 and R 6 represent a) hydrogen b) hydroxyl, c) branched or unbranched C 1 -C 5 alkyl, d) branched or unbranched C 1 -C 5 alkoxy or e) R 7 -E ' , with the proviso that that exactly one of the substituents R 5 or R 6 contains an E ' and the other substituent does not contain E', with the proviso that R 5 is not hydrogen,
  • R 7 is a) branched or unbranched C 2 -C 5 alkoxy, b) branched or unbranched C 1 -C 5 alkyl, c) branched or unbranched C 2 -C 5 alkenyl, or d) branched or unbranched C 2 -C 5 Alkynyl,
  • N-1-methylcyclobutylcarbonyl m) N-vinylcarbonyl, n) N-allylcarbonyl, o) N-adamantylcarbonyl, p) N-diphenylmethylcarbonyl, q) N-cinnamylcarbonyl, r) N-formyl, or s) N-benzoyl , t) N (H) -trityl, u) N (H) -p-methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N (H) -di- (p-methoxyphenyl) -phenylmethyl,
  • X 'and X "independently of one another are a) branched or unbranched C 1 -C 5 -alkyl, b) substituted or unsubstituted aryl, c) substituted or unsubstituted alkylaryl or d) substituted or unsubstituted heteroaryl, and
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • imaging kit containing compounds of general formula IM or IV.
  • composition containing compounds of general formula I, II, III or IV and suitable pharmaceutical carrier substances.
  • R 7 protecting group, eg trityl, Boc, etc.
  • R 7 protecting group, eg Trityl, Boc
  • compound 3 in the presence of a base such as tetra-alkyl ammonium and tetra-alkyl phosphonium carbonate and potassium carbonate, etc.
  • a base such as tetra-alkyl ammonium and tetra-alkyl phosphonium carbonate and potassium carbonate, etc.
  • the reaction preferably proceeds at elevated temperatures.
  • crown ethers such as. B. Kryptofix (K2.2.2) can positively influence the reaction, especially in combination with K 2 CO 3 as the catalysing base.
  • Possible solvents are preferably aprotic, but also protic solvents or aprotic solvent additives, such. As water, can be used.
  • acetonitrile, dimethylsulfoxide or dimethylformamide are used as optimal solvents for radiochemical fluorination with [F-18] fluoride anions.
  • Compound 2 does not usually require purification, but can be treated promptly with the methods described for the reaction of 2 to 1. However, a purification of the compound 2 is possible in principle, preferably by means of a preparative HPLC with a nonpolar phase, such as. Eg RP C-18.
  • the purification of the compound 5 according to formula (I) according to the invention is possible by HPLC, with various purification steps in principle upstream and downstream, such as. For example, cleaning with an RP-C18 cartridge or other separation materials.
  • compound 6 can be reacted in the presence of a base such as, for example, tetraalkylammonium and tetraalkylphosphonium carbonate and potassium carbonate etc. with the appropriate [F-18] fluoride solution.
  • a base such as, for example, tetraalkylammonium and tetraalkylphosphonium carbonate and potassium carbonate etc.
  • the reaction preferably proceeds at elevated temperatures.
  • crown ethers such as. B. Kryptofix (K2.2.2) can positively influence the reaction, especially in combination with K 2 CO 3 as the catalysing base.
  • Possible solvents are preferably aprotic, but also protic solvents or aprotic solvent additives, such. As water, can be used.
  • acetonitrile, dimethylsulfoxide or dimethylformamide are used as optimal solvents for radiochemical fluorination with [F-18] fluoride anions.
  • Compound 6 does not usually require purification, but can be treated promptly with the methods described for the reaction of 6 to 6.
  • purification of compound 6 is possible in principle, preferably by means of preparative HPLC with a non-polar phase, such as. Eg RP C-18.
  • a cleaning by means of cartridges is possible.
  • the radiochemical fluorination of tosylate 10 whose synthesis was carried out analogously to the method described in the literature (X. Zhang Tetrahedron Leu., 2001, 42, 5335-5338) from 8, to the [F-18] -labeled glutamic acid derivative 7 is known to those skilled in the art feasible methods (see Scheme 11).
  • compound 10 in the presence of a base such as tetra-alkyl ammonium and tetra-alkyl phosphonium carbonate and potassium carbonate, etc. can be reacted with the appropriate [F-18] fluoride solution.
  • the reaction preferably proceeds at elevated temperatures.
  • crown ethers such as. B. Kryptofix (K2.2.2) can positively influence the reaction, especially in combination with K 2 CO 3 as a catalyzing
  • Possible solvents are preferably aprotic, but also protic solvents or aprotic solvent additives, such.
  • water can be used.
  • Compound 7 does not usually require purification, but can be treated promptly with the methods described for the reaction of 7 to 5. However, a purification of the compound 7 is possible in principle, preferably by means of a preparative HPLC with a nonpolar phase, such as. Eg RP C-18.
  • the starting compound for the radiochemical fluorination to 6 is also the bromide 8a, which can be obtained from 9 in two stages: by alkylation of 9 by 1, 2-dibromoethane to the bromoethoxy-pyrrolidine derivative 8b and subsequent oxidation, for example by means of ruthenium ( III) compounds as described in Examples 3a and 3b.
  • the compounds 18 and 19 in the presence of a base such as tetra-alkyl ammonium and tetra-alkyl phosphonium carbonate and potassium carbonate, etc. can be reacted with the corresponding [F-18] fluoride solution.
  • the reaction preferably proceeds at elevated temperatures.
  • the addition of Kronenethem such.
  • Kryptofix K2.2.2
  • Possible solvents are preferably aprotic, but also protic Solvent or aprotic solvent additives such. As water, can be used.
  • acetonitrile, dimethylsulfoxide or dimethylformamide are used as optimal solvents for radiochemical fluorination with [F-18] fluoride anions.
  • the compounds 16 and 17 usually need not be subjected to purification, but can be treated promptly with the methods described for the reaction of 16 to 14 and 17 to 15, respectively. However, a purification of the compounds 16 or 17 is in principle possible, preferably by means of a preparative HPLC with a nonpolar phase, such as. Eg RP C-18.
  • the synthesis of the F-19 reference compounds 21 and 22 can be carried out by alkylation of the glutamic acid derivative 20 (Scheme 15).
  • the compound 20 can also be alkylated with iodides, preferably with diiodides analogously to Example 2a.
  • Each of the S-forms of the chiral centers in C-3 or / and C-4 position of a compound of the present invention of the formula (I), formula (II), formula (III), formula (IV) or formula ( V) includes.
  • both "ice” and “trans” isomers are part of the present invention.
  • tautomeric forms can, such.
  • Keto-enol tautomerism all tautomeric forms are included in the present invention, which forms may be in equilibrium or, preferably, in a form.
  • the compounds of the general formula I or II and their preferred embodiments are used as medicaments.
  • the compounds of general formula I or II according to the invention and their preferred embodiments are used in the diagnosis of physiological or pathological conditions. These compounds are preferably used in non-invasive PET-based diagnosis on the human or animal body.
  • the compounds of the general formula I or II according to the invention and their preferred embodiments are particularly preferably used in the diagnosis of tumor diseases.
  • tumors are malignancies of the gastrointestinal or colorectal tract, liver, pancreatic, renal, bladder, thyroid, prostate, endometrial, ovarian, testes, melanoma, small cell and non-small cell bronchial carcinoma, dysplastic oral mucosa carcinoma, invasive oral cancer;
  • Breast cancer including hormone-dependent and hormone-independent breast cancer, squamous cell carcinoma, neurological cancers including neuroblastoma, glioma, astrocytoma, osteosarcoma, meningioma; soft tissue sarcoma;
  • Hemangioam and endocrine tumors including pituitary adenomas, chromocytomas, paraganglions, haematological malignancies including lymphoma and leukemias; or metastases of any of the above tumors.
  • the compounds of the general formula I or II according to the invention and their preferred embodiments are used for the preparation of a medicament for the diagnosis of tumor diseases.
  • tumors are malignancies of the gastrointestinal or colorectal tract, liver, pancreas, kidney, bladder, thyroid, prostate, endometrial, ovarian, testes, melanoma, small cell and non-small cell bronchial carcinoma, dysplastic oral mucosa Carcinoma, invasive oral cancer;
  • Breast cancer including hormone-dependent and hormone-independent breast cancer, squamous cell carcinoma, neurological cancers including neuroblastoma, glioma, astrocytoma, osteosarcoma, meningioma, soft tissue sarcoma;
  • Hemangioam and endocrine tumors including pituitary adenomas, chromocytomas, paragangliomas, haematological malignancies including lymphoma and leukemias; or metastases of any of the above tumors.
  • a pharmaceutical preparation which in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic , Lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials such as, for example, water, gelatin, gum arabic , Lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the invention relates to a device (kit) comprising at least one compound of the formula I, II, IM, IV or V.
  • aryl as used herein by itself or as part of another group refers to mono- or bicyclic aromatic groups which may include from six to ten carbon atoms in the ring, such as e.g. For example, phenyl or naphthyl, and may be substituted as desired.
  • the aryl groups may be substituted at any convenient point resulting in a stable compound by one or more of the group: hydroxy, halogen, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, cyano, CF 3 , Nitro.
  • substituents are methoxy, ethoxy, propoxy-.iso-propoxy, hydroxy, fluorine, chlorine,
  • halogen is in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine to understand.
  • alkyl refers to saturated carbon chains which may be straight-chain or branched, especially methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl , n-butyl, isobutyl, tert-butyl or n-pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl or n-decyl groups.
  • C 1 -C 10 -alkyl is optionally interrupted by one or more O, S, or N.
  • alkenyl substituents are in each case straight-chain or branched, where the following are, for example, the following radicals: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl , But-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methylprop-2-en-1-yl, 2-methylprop-1-en-1-yl, But -1-en-3-yl, but-3-en-1-yl, AIIyI.
  • Halogen is fluoro, chloro, bromo and iodo. Chloro, bromo and iodo are preferred.
  • the C T Cs-alkoxy groups may be straight chain or branched and stand for a methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy or n-pentoxy, 2 2-Dimethylpropoxy, 2-methylbutoxy or 3-methylbutoxy group.
  • the heteroaryl radical comprises in each case 5-10 ring atoms and may contain one or more, identical or different heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur in the ring instead of one carbon atom, and may additionally each be benzo-fused.
  • heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur in the ring instead of one carbon atom, and may additionally each be benzo-fused.
  • 5-rings thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, etc.
  • 6-rings pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc.
  • [F-18] Fluoride was prepared via the [O-18] (p, n) [F-18] reaction in a cyclotron.
  • the isotope solution (4 GBq) was placed on a Sep-Pack Light QMA cartridge.
  • the [F-18] fluoride was eluted from the cartridge with a Kryptofix 2.2.2 / potassium carbonate solution (5 mg K2.2.2, 1 mg potassium carbonate, acetonitrile (1, 5 ml), water (0.5 ml)).
  • the solvent was removed at 120 ° C. in a stream of nitrogen with the addition of acetonitrile (three times 1 mL).
  • [F-18] Fluoride was prepared via the [O-18] (p, n) [F-18] reaction in a cyclotron.
  • the isotope solution (5.2 GBq) was placed on a Sep-Pack Light QMA cartridge.
  • the [F-18] fluoride was eluted from the cartridge with a Kryptofix 2.2.2 / potassium carbonate solution (5 mg K2.2.2, 1 mg potassium carbonate, acetonitrile (1.5 mL), water (0.5 mL)).
  • the solvent was removed at 120 ° C. in a stream of nitrogen with the addition of acetonitrile (three times 1 mL).
  • the intermediate was purified by HPLC (C18, acetonitrile / water).
  • the HPLC fraction was diluted with water (ca 50 mL) and passed through a C18 cartridge.
  • the intermediate was eluted with 1 mL acetonitrile.
  • the intermediate was purified by HPLC (C18, acetonitrile / water).
  • HPLC fraction was diluted with water (ca 50 mL) and passed through a C18 cartridge.
  • the intermediate was eluted with 1 mL acetonitrile. In a synthesis time of 70 min were 1, 3
  • L-Glu L-configured glutamic acid
  • 4S- (3-fluoropropyl) -L-Glu showed a much better inhibition than other investigated derivatives. For example, 1 mM 4S- (3-fluoropropyl) -L-Glu reduced> 94% tracer uptake to 5.4%.
  • (2S, 4S) -2-amino-4- (3- [F-18] fluoropropyl) -pentanedioic acid was studied in cell experiments on A549 and H460 tumor cells (both non-small cell bronchial carcinoma human cell lines) , A temporal dependence of the cell uptake was observed. After 30 min of incubation, a uptake of 899,000 cpm per 100,000 cells for (2S, 4S) -2-amino-4- (3- [F-18] fluoropropyl) pentanedioic acid was measured.
  • (2S, 4S) -2-amino-4- (3- [F-18] fluoropropyl) -pentanedioic acid accumulates more strongly in these tumor cells than the "gold standard” [F-18JFDG after 30 min of incubation.

Abstract

Es werden die Verbindungen und die Synthese von [F-18] markierter L-Glutaminsäure, [F-18] markiertem L-Glutamat, ihren Derivaten gemäß Formel (I) und ihre Verwendungen beschrieben.

Description

Neue [F-1β]-markierte L-Glυtaminsäure- und L-Glutaminderivate (I), ihre Verwendung sowie
Verfahren zu ihrer Herstellung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände, nämlich [F-18] markierte L-Glutaminsäurederivate und [F-18] markierte L-Glutaminderivate der allgemeinen Formel I, sowie ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die frühe Diagnose von malignen Tumorerkrankungen spielt eine sehr wichtige Rolle für die Überlebensprognose eines Tumorpatienten. Bei dieser Diagnose sind nicht-invasive, bildgebende diagnostische Verfahren ein wichtiges Hilfsmittel. In den letzten Jahren hat sich hier vor allem die PET-Technologie (Positronen-EEmissions-Tomographie) als besonders nützlich erwiesen. Die Sensitivität und Spezifität der PET-Technologie hängt wesentlich von der verwendeten signalgebenden Substanz (Tracer) und ihrer Verteilung im Körper ab. Bei der Suche nach geeigneten Tracern versucht man bestimmte Eigenschaften von Tumoren auszunutzen, die Tumorgewebe von gesundem, umliegenden Gewebe unterscheiden. Das bevorzugte kommerziell genutzte Isotop, welches für PET Anwendung findet, ist 18F. 18F stellt durch seine kurze Halbwertszeit von unter 2 Stunden besondere Anforderungen an die Herstellung geeigneter Tracer. Aufwändige, lange Synthesewege und Aufreinigungen sind mit diesem Isotop nicht möglich, da sonst ein erheblicher Teil der Radioaktivität des Isotops bereits abgeklungen ist, bevor der Tracer zur Diagnose eingesetzt werden kann. Es ist deshalb häufig nicht möglich etablierte Synthesewege für nichtradioaktive Fluorierungen auf die Synthese von 18F-Tracem anzuwenden. Des weiteren führt die hohe spezifische Aktivität des 18F (ca. 80 GBq/nmol) zu sehr niedrigen Substanzmengen an [18F]Fluorid für die Tracersynthese, was wiederum einen extremen Überschuß an Präkursor bedingt und den Erfolg einer auf nicht-radioaktiven Fluorierungsreaktionen basierender Radiosynthesestrategie unvorhersehbar gestaltet.
FDG ([18F]2-Fluorodesoxyglukose)-PET ist ein weithin akzeptiertes und verbreitetes Hilfsmittel in der Diagnose und weiteren klinischen Verfolgung von Tumorerkrankungen.
Maligne Tumore konkurrieren mit dem Wirtsorganismus um Glukoseversorgung zur
Nährstoffversorgung (Warburg O. Über den Stoffwechsel der Carcinomzelle. Biochem. Zeitschrift 1924; 152: 309-339; Kellof G. Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development. Clin Cancer Res. 2005; 11(8): 2785-2807) Dabei haben Tumorzellen im Vergleich zu umliegenden Zellen des Normalgewebes gewöhnlich einen erhöhten Glukosestoffwechsel. Dies wird bei der Verwendung von Fluorodesoxyglukose (FDG), einem Glukosederivat genutzt, welches verstärkt in die Zellen transportiert wird, dort aber nach der Phosphorylierung als FDG-6- phosphat metabolisch eingeschlossen wird („Warburg-Effekt"). 18F markiertes FDG ist daher ein wirkungsvoller Tracer zur Detektion von Tumorerkrankungen beim Patienten mittels der PET-Technologie. Auf der Suche nach neuen PET Tracern wurden in jüngster Zeit auch zunehmend Aminosäuren für die 18F PET Bildgebung eingesetzt (z. B. (review): Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002 May;29(5):681-90). Dabei eignen sich einige der 18F markierten Aminosäuren für die Messung der Geschwindigkeitsrate der Proteinsynthese, die meisten anderen Derivate aber für die Messung der direkten Zellaufnahme im Tumor. Bekannte 18F markierte Aminosäuren sind z. B. von Tyrosin-, Phenylalanin-, Prolin-, Asparagin- und unnatürlichen Aminosäuren abgeleitet (z. B. J. Nucl Med 1991 ; 32:1338-1346, J Nucl Med 1996; 37:320-325, J Nucl Med 2001 ;42:752-754 bzw. J Nucl Med 1999; 40:331-338.). Glutaminsäure und Glutamin sind als 18F markierte Derivate nicht bekannt, wohingegen nicht-radioaktive fluorierte Glutamin- und Glutaminsäurederivate geläufig sind; so z. Bsp. jene, die an γ-Position (z. Bsp. (review): Amino Acids. (2003) Apr;24(3):245-61 ) oder an ß- Position (z. Bsp. Tetrahedron Lett.; 30; 14; 1989; 1799-1802, J. Org. Chem.; 54; 2; 1989; 498-500, Tetrahedron: Asymmetry; 12; 9; 2001 ; 1303 - 1312) Fluor aufweisen.
Von Glutaminsäurederivaten, die an den chemischen Funktionalitäten Schutzgruppen und in ß oder γ Position eine Abgangsgruppe aufweisen, ist in der Vergangenheit bereits berichtet worden. So wurde über Glutamat als Mesylat bzw. Bromid in γ-Position informiert, deren Säure- und Aminfunktionen mit Ester- bzw. Z-Schutzgruppen versehen waren (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 ; 1986; 1323-1328) oder beispielsweise von γ-Chloro-Glutaminsäure ohne Schutzgruppen (Synthesis; (1973); 44-46). Über ähnliche Derivate, bei denen aber die Fluchtgruppe in ß-Stellung positioniert ist, wurde ebenfalls verschiedentlich berichtet: z. Bsp. Chem. Pharm. Bull.; 17; 5; (1969); 879-885, J.Gen.Chem.USSR (Engl.Transl.); 38; (1968); 1645-1648; Tetrahedron Lett.; 27; 19; (1986); 2143-2144, Chem. Pharm. Bull.; EN; 17; 5; 1969; 873-878, Patent FR 1461184, Patent JP 13142.)
Die derzeitigen PET-Tracer, die für die Tumordiagnostik eingesetzt werden, haben einige unbestrittene Nachteile: So reichert sich FDG zwar bevorzugt in solchen Zellen mit erhöhtem Glukosestoffwechsel an, es gibt allerdings auch in anderen pathologischen und physiologischen Zuständen einen erhöhten Glukosestoffwechsel in den beteiligten Zellen und Geweben, z. Bsp. Infektionsherde oder Wundheilung (zusammengefasst in J. Nucl. Med. Technol. (2005), 33, 145-155). Es ist häufig immer noch schwierig zu entscheiden, ob eine mittels FDG-PET detektierte Läsion tatsächlich neoplastischen Ursprungs ist oder auf andere physiologische oder pathologische Zustände des Gewebes zurückzuführen ist. Insgesamt weist die Diagnosetätigkeit mittels FDG-PET in der Onkologie eine Sensitivität von 84% und eine Spezifität von 88% auf (Gambhir et al. „A tabulated summary of the FDG PET literature" J. Nucl. Med. 2001, 42, 1-93S). Tumore im Gehirn lassen sich beispielsweise durch die hohe Anreicherung von FDG in gesundem Hirngewebe nur sehr schwer darstellen. Die bisher bekannten 18F markierten Aminosäurederivate sind in einigen Fällen gut geeignet, um Tumore im Gehirn zu detektieren ((review): Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002 May;29(5):681-90), allerdings können sie bei anderen Tumoren nicht mit den Bildgebungseigenschaften des „Goldstandards" [18F]2-FDG konkurrieren. Die metabolische Anreicherung und Retention der bislang F-18 markierten Aminosäuren in tumorösem Gewebe ist in der Regel niedriger als für FDG. Darüberhinaus, ist die Zugänglichkeit isomerenreiner F-18 markierter nichtaromatischer Aminosäuren chemisch höchst anspruchsvoll.
Ähnlich wie für Glukose wurde auch für Glutaminsäure und Glutamin ein erhöhter Metabolismus in proliferierenden Tumorzellen beschrieben (Medina, J Nutr. 1131.2539S- 2542S, 2001 ; Souba, Ann Surg 218: 715-728, 1993). Die erhöhte Rate an Protein- und Nukleinsäuresynthesen sowie die Energiegewinnung per se werden als Gründe für einen verstärkten Glutaminkonsum von Tumorzellen angenommen. Die Synthese von entsprechenden C-11 und C-14 markierten, mit dem natürlichen Substrat also identischen Verbindungen, wurde in der Literatur bereits beschrieben (z. Bsp. Antoni, Enzyme Catalyzed Synthesis of L-[4-C-11]Aspartate and L-[5-C-11]Glutamate. J. Labelled Compd. Radiopharm. 44;( 4) 2001 : 287 - 294) und Buchanan, The biosynthesis of showdomycin: studies with stable isotopes and the determination of principal precursors. J. Chem. Soc. Chem. Commun.; EN; 22; 1984; 1515-1517). Erste Hinweise mit der C-11 markierten Verbindung deuten auf keine signifikante Tumorakkumulation hin.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es neue Verbindungen zu finden, die sich in [18F] markierter Form für die PET-basierte Diagnose eignen.
Die Aufgabe wird gelöst durch die erfindungsgemäße Bereitstellung von [18F] markierten Glutaminsäurederivaten und [18F] markierten Glutaminderivaten, gemäß der allgemeinen Formel (I), einschließlich ihrer Diastereomeren:
Figure imgf000005_0001
worin A für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C1-C5 Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 AIRyI-(O-C1-C4 SlKyI)n-O-C1-C4 alkyl, e) N(C1-C5 Alkyl)2l f) NH2,
9) N(H)-L1 h) O-L oder i) O-Z steht,
G für a) Hydroxyl, b) O-Z, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkenyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 Alkyl-( 0-C1-C4 alkyl)n-O-Ci-C4 alkyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkinyl, oder f) Triphenylmethoxy steht,
R1 und R2 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C1-C5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C1-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C2-C5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C2-C5 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkoxy steht, wobei Alkyl wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist, mit der Maßgabe, dass einer der Substituenten R1 oder R2 genau ein 18F Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein 18F Isotop beinhaltet, mit der Maßgabe dass R1 nicht Wasserstoff ist,
L für a) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 AIkVl-(O-C1-C4 alkyl)n-O-CrC4 alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkinyl, steht,
Z für ein Metallkationenequivalent steht, und
wobei n = 0, 1 , 2 oder 3.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass A für a) Hydroxyl, b) Methoxy, c) Ethoxy, d) Propoxy, e) NMe2, f) NEt2 , g) NH2, h) N(H)-L, i) O-L oder
J) O-Z steht.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass A für a) Hydroxyl, b) Methoxy, c) Ethoxy, d) NMe2, e) NH2, oder f) N(H)-L steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass A für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C5 Alkoxy oder C) NH2 steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass
A für
Hydroxyl steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass A für NH2 steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass A für
Ethoxy steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass G für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-Ci-C4 Alkyl, oder c) 0-C2H4-OMe
steht.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass G für a) Hydroxyl, oder b) verzweigtes oder unverzweigtes O-CrC4 Alkyl steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass G für a) Hydroxyl, oder b) Ethoxy steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass G für Hydroxyl steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass R1 und R2 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C1-C5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C1-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C3-C5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C3-C5 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C5 Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C5 Alkoxy steht,
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass
R1 und R2 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C2-C4 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C3-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C3-C5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C3-C5 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass einer der Substituenten R1 oder R2 genau ein 18F Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein 18F Isotop beinhaltet, mit der Maßgabe dass R1 nicht Wasserstoff ist,
Ein weiterer besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R1 für a) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C2 Alkoxy oder b) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C3 Alkyl, steht.
Unverzweigtes 18F-C2 Alkoxy ist 18F-Ethoxy. Unverzweigtes 18F-C3 Alkyl ist 18F-Propyl.
Ein weiterer besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R1 für 18F-Ethoxy oder 18F-Propyl und R2 für Wasserstoff steht.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, 18F-ethoxy, 18F-propoxy, 18F-ethyl und 18F-propyl und R2 Wasserstoff ist. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass L für a) Methyl, b) Ethyl, c) Propyl, d) iso-Propyl, e) -C2H4-OMe, oder f) -C2H4-O-C2H4-OMe steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass L für a) Methyl oder b) Ethyl steht.
Ebenfalls bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass Z ist ausgewählt aus der Gruppe Na+, K+, Ca2+ und Mg2+. Bevorzugtes Z ist Na+.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeichnet sich dadurch aus, dass eine oder mehrere vorhandene Schutzgruppen einer Verbindung nach Formel (II) abgespalten wird oder werden.
Verbindungen nach Formel I:
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
Die Erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können bei physiologischem pH 7.4 wie dem Fachmann bekannt auch als Zwitterionen bzw. Salze vorliegen.
In einem weiteren Aspekt bezieht sich somit die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II):
Figure imgf000012_0002
worin, A' für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C5 alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy Ci-C5 Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-CrC5 A^yI-(O-C1-C4 alkyl)n-O-d-C4 alkyl, e) N(C1-C5 Alkylfe, f) NH2, g) N(H)-L', oder h) O-L' steht,
G' für a) hydroxyl, b) O-Z', c) verzweigtes oder unverzweigtes O-C1-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 Alkyl-(O-Ci-C4 alkyl Jn-O-C1 -C4 alkyl, f) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkinyl, oder g) Triphenylmethoxy steht,
R1 und R2 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes 18F C1-C5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C1-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C2-C5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C2-C5 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkoxy steht, wobei Alkyl wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R1 oder R2 genau ein 18F
Isotop und der jeweils andere Substituent kein 18F Isotop beinhaltet, mit der Maßgabe dass R1 nicht Wasserstoff ist,
Q für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, e) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, f) N(H)-1, 1-Dimethylpropinyl, g) N(H)-I -Methyl-1-phenyl-ethoxycarbonyl, h) N(H)-I -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, i) N(H)-cyclobutylcarbonyl, j) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, k) N(H)-Vinylcarbonyl,
I) N(H)-Allylcarbonyl, m) N(H)-Adamantylcarbonyl, n) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, o) N(H)-Cinnamylcarbonyl, p) N(H)-Formyl, q) N(H)-Benzoyl, r) N(H)-Trityl, s) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, t) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl, u)
Figure imgf000014_0001
v) N-(tert-Butoxycarbonyl)2,
steht,
L' für a) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C5 Alkyi-(O-Ci-C4 alkyl)n-O-Ci-C4 alkyl, oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkinyl steht,
X' und X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht, Z' für ein Metallkationenequivalent steht, und
wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass A' für a) Hydroxyl, b) Methoxy, c) Ethoxy, d) Propoxy, e) NMe2, O NEt2 , g) NH2, h) N(H)-L oder i) O-L, J) O-Z steht.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass A' für a) Hydroxyl, b) Methoxy, c) Ethoxy, d) NMe2, e) NH2, oder f) N(H)-L steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass A' für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkoxy oder C) NH2 steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass A' für tert-Butoxy steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass
A' für
NH2 steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass A' für Ethoxy steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass G' für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C4 Alkyl, oder c) 0-C2H4-OMe
steht.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass G' für a) Hydroxyl, oder b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C4 Alkyl steht. Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass G' für a) Hydroxyl, b) Methoxy, c) Ethoxy oder d) tert-butoxy steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass
G' für tert-butoxy steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass
R1 und R2 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes 18F C1-C5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C1-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C3-C5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C3-C5 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R1 oder R2 genau ein 18F Isotop und der jeweils andere Substituent kein 18F Isotop beinhaltet, mit der
Maßgabe dass R1 nicht Wasserstoff ist,
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass R1 und R2 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C2-C4 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C3-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C3-C5 Alkenyl, oder e) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C3-C5 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R1 oder R2 genau ein 18F- Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent Wasserstoff ist, mit der Maßgabe dass R1 nicht Wasserstoff ist.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe 18F-ethoxy, 18F-propoxy, 18F-ethyl und 18F-propyl und R2 Wasserstoff ist.
Ein weiterer besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R1 für a) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C2 Alkoxy oder b) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C3 Alkyl, steht.
Unverzweigtes 18F-C2 Alkoxy ist 18F-Ethoxy. Unverzweigtes 18F-C3 Alkyl ist 18F-Propyl.
Ein weiterer besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin R1 für 18F-Ethoxy oder 18F-Propyl und R2 für Wasserstoff steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass L' für a) Methyl, b) Ethyl, c) Propyl, d) iso-Propyl, e) -C2H4-OMe, f) -C2H4-O-C2H4- OCH3 oder g) tert-Butyl steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass L' für a) Methyl, b) Ethyl oder c) tert-Butyl steht.
Ebenfalls bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass Z' ist ausgewählt aus der Gruppe Na+, K+, Ca2+ und Mg2+. Bevorzugtes Z' ist Na+.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass Q für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Benzyloxycarbonyl, c) N-(tert-Butoxycarbonyl)2, oder d)
Figure imgf000019_0001
steht.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass Q für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N-(tert-Butoxycarbonyl)2, oder c)
Figure imgf000020_0001
steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass Q für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, oder b)
Figure imgf000020_0002
steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass
Q für N(H)-tert-Butoxycarbonyl steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass
X* und X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder c) substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl steht.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass
X' und X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, oder b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (II) zeichnen sich dadurch aus, dass
X' und X" für Phenyl bzw. für in 2-Position substituiertes Phenyl steht. Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zeichnet sich dadurch aus, dass die Mehrzahl der Verbindung nach Formel (II), aus einer Verbindung der Formel (III) nach Einführung des 18F Isotops entstehen kann.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) indem
- eine Verbindung nach Formel (III) mit F-18 Fluorid umgesetzt wird.
Verbindungen nach Formel I, Il oder III zur Verwendung als Arzneimittel.
Verbindungen nach Formel I, Il oder IM zur Verwendung für Bildgebung bei Tumorerkrankungen.
Verwendung von Verbindungen nach Formel I1 Il oder III zur Herstellung eines Arzneimittels für Bildgebung bei Tumorerkrankungen.
In einem weiteren Aspekt bezieht sich somit die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel (III):
Figure imgf000021_0001
worin A" für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy Ci-C5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-Ci-C5 Alkyl-(O-Ci-C4 alkyl)n-O-Ci-C4 alkyl, d) N(Ci-C5 AIkYl)2, e) NH2, f) N(H)-L" oder 9) O-L" steht, G" für a) O-Z", b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkenyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 AIkVl-(O-C1-C4 alkyl)n-O-CrC4 alkyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkinyl, oder f) Triphenylmethoxy steht,
R3 und R4 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes E-C1-C5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes E-C1-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes E-C2-C5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes E-C2-C5 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkoxy steht, wobei Alkyl wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R3 oder R4 ein E beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E beinhaltet, mit der Maßgabe dass R3 nicht Wasserstoff ist,
E für Abgangsgruppe steht
Q' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, g) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) N(H)-1 , 1-Dimethylpropinyl, i) N(H)-I -Methyl-1-phenyl-ethoxycarbonyl, j) N(H)-I -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N(H)-Cyclobutylcarbonyl, I) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, m) N(H)-Vinylcarbonyl, n) N(H)-Allylcarbonyl, o) N(H)-Adamantylcarbonyl, p) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, q) N(H)-Cinnamylcarbonyl, r) N(H)-Formyl, s) N(H)-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,
Figure imgf000023_0001
x) N-(tert-Butoxycarbonyl)2>
steht,
L" für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 AIk^-(O-C1-C48^yI)n-O-C1-C4 alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkinyl steht,
X' and X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,
Z" für ein Metallkationenequivalent steht, und wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass A" für a) verzweigtes oder unverzweigtes CrC5 Alkoxy, oder b) NH2, steht.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass A" für a) Methoxy, b) Ethoxy, c) NH2 oder d) tert-Butoxy steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass A" für Methoxy steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass A" für
NH2 steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass A" für
Ethoxy steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass A" für tert-Butoxy steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass G" für a) verzweigtes oder unverzweigtes O-C1-C5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-Cs AlRyI-(O-C1-C4 alkyl)n-O-CrC4 alkyl, oder e) Triphenylmethoxy steht.
Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass G" für a) Methoxy, b) Ethoxy, oder c) tert-Butoxy steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass G" für a) tert-Butoxy steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass R3 und R4 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes E-C1-C5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes E-C1-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes E-C3-C5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes E-Ca-C5 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R3 oder R4 ein E beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E beinhaltet, mit der Maßgabe dass R3 nicht Wasserstoff ist,
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass R3 und R4 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes E-C2-C4 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes E-C3-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes E-C3-C5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes E-C3-C5 Alkinyl, f) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl oder g) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R3 oder R4 ein E beinhaltet und der jeweils andere Substituent Wasserstoff ist, mit der Maßgabe dass
R3 nicht Wasserstoff ist.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass R3 und R4 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes E-C2 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes E-C3 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes E-C3 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes E-C3 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C5 Alkoxy steht, steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R3 oder R4 ein E beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E beinhaltet, Ein weiterer besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel III worin R3 für a) verzweigtes oder unverzweigtes E-C2 Alkoxy oder b) verzweigtes oder unverzweigtes E-C3 Alkyl, steht.
Unverzweigtes E-C2 Alkoxy ist E-Ethoxy. Unverzweigtes E-C3 Alkyl ist E-Propyl.
Ein weiterer besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel (III) worin
R3 für E-Ethoxy oder E-Propyl und R4 für Wasserstoff steht.
E ist eine Abgangsgruppe, die für den Fachmann bekannt oder offensichtlich ist, und die z.B. in Synthese (1982), Seiten 85-125, Tabelle 2, Seite 86; Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), Seiten 279-281 , Tabelle 5.8; oder Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1 , 2, 10 and 15 oder in Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley and Sons, S.351 -56 und 642-653) beschrieben sind oder genannt sind, ohne darauf beschränkt zu sein.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass E für
Halogen oder Sulfonyloxy steht.
Bevorzugte Halogen sind lodo, Bromo und Chloro.
Bevorzugte Sulfonyloxy sind Methansulfonyloxy, Trifluoromethansulfonyloxy, Nonafluorobutyloxy, Tosyloxy, und Nosyloxy.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass E für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Nonafluorbutyloxy, f) Tosyloxy oder g) lodo steht,
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass E für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluoromethansulfonyloxy, e) Tosyloxy oder f) lodo steht.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass E für a) Bromo, b) Methansulfonyloxy, d) Trifluoromethansulfonyloxy, steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass E für a) Bromo, oder b) Methansulfonyloxy, steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (IM) zeichnen sich dadurch aus, dass Q' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Benzyloxycarbonyl, c) N(H)-Trityl, oder d)
Figure imgf000029_0001
steht.
Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass Q' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, oder b)
Figure imgf000029_0002
steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass
L" für a) verzweigtes oder unverzweigtes CrC5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkenyl, oder c) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkinyl
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass L" für a) Methyl, b) Ethyl, c) Propyl, d) iso-Propyl, e) -C2H4-OMe, oder f) -C2H4-O-C2H4-OMe steht. Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass L" für a) Methyl, oder b) Ethyl steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass
X' and X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, oder c) Aralkyl steht.
Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass X' und X" unabhängig voneinander für
a) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C5 Alkyl, und b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass X' und X" für Phenyl bzw. für in 2-Position substituiertes Phenyl steht.
Ebenfalls bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass Z' ist ausgewählt aus der Gruppe Na+, K+, Ca2+ und Mg2+. Bevorzugtes Z' ist Na+.
In einem weiteren Aspekt bezieht sich somit die vorliegende Erfindung auf Verwendung von Verbindungen der Formel (IV) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder (II):
Figure imgf000031_0001
worin
G'" für a) verzweigtes oder unverzweigtes O-C1-C5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 AIkYl-(O-CrC4BIkYl)n-O-C1-C4 alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkinyl, oder e) Triphenylmethoxy steht,
R5 und R6 für a) Wasserstoff b) Hydroxyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkoxy oder e) R7-E' steht, wobei Alkyl wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R5 oder R6 ein E' beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E' beinhaltet, mit der Maßgabe dass R5 nicht Wasserstoff ist,
E' für Abgangsgruppe steht,
R7 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkenyl, oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkinyl steht, Q'" für a) N-tert-Butoxycarbonyl, b) N-Allyloxycarbonyl, c) N-Benzyloxycarbonyl, d) N-Ethoxycarbonyl, e) N-Methoxycarbonyl, f) N-Propoxycarbonyl, g) N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) Wasserstoff, i) N-1-MethyM-phenyl-ethoxycarbonyl, j) N-1-Methyl-1-(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N-cyclobutylcarbonyl, I) N-1-Methylcyclobutylcarbonyl, m) N-Vinylcarbonyl, n) N-Allylcarbonyl, o) N-Adamantylcarbonyl, p) N-Diphenylmethylcarbonyl, q) N-Cinnamylcarbonyl, r) N-Formyl, oder s) N-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,
Figure imgf000032_0001
x) N-(tert-Butoxycarbonyl)2,
steht,
X' and X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht, und wobei n = 0, 1, 2 oder 3 ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass G'" für a) verzweigtes oder un verzweigtes 0-C1-C5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes O-C2-C5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes O-C1-C5 AIKyI-(O-Ci-C4 alkyl)n-O-C-ι-C4 alkyl, oder e) Triphenylmethoxy steht.
Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass G'" für a) Methoxy, b) Ethoxy oder c) tert-Butoxy steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass G'" für a) tert-Butoxy steht.
E' ist eine Abgangsgruppe, die für den Fachmann bekannt oder offensichtlich ist, und die z.B. in Synthese (1982), Seiten 85-125, Tabelle 2, Seite 86; Carey and Sundberg,
Organische Synthese, (1995), Seiten 279-281 , Tabelle 5.8; oder Netscher, Recent Res.
Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1, 2, 10 and 15 oder in Jerry March, Advanced
Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley and Sons, S.351-56 und 642-653) beschrieben sind oder genannt sind, ohne darauf beschränkt zu sein.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (III) zeichnen sich dadurch aus, dass E' für Halogen oder Sulfonyloxy steht.
Bevorzugte Halogen sind lodo, Bromo und Chloro.
Bevorzugte Sulfonyloxy sind Methansulfonyloxy, Trifluoromethansulfonyloxy, Nonafluorobutyloxy, Tosyloxy, und Nosyloxy.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass E' für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Nonafluorbutyloxy, f) Tosyloxy oder g) lodo steht,
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass E' für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Nonafluorbutyloxy, f) Tosyloxy oder g) lodo steht,
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass E' für a) Bromo, b) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy oder c) Trifluormesyloxy steht.
Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass E' für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Tosyloxy oder f) lodo steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass E' für a) Bromo oder b) Methansulfonyloxy
steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass
Q' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Benzyloxycarbonyl, c) N(H)-Trityl oder ' d)
Figure imgf000035_0001
steht. Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass Q' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, oder b)
Figure imgf000036_0001
steht.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass X' and X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, oder c) Aralkyl steht.
Weiter bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass X' und X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes CrC5 Alkyl oder b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass X' und X" für Phenyl bzw. für in 2-Position substituiertes Phenyl steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass R5 und R6 für a) Wasserstoff b) Hydroxyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkoxy oder e) R7-E' steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R5 oder R6 ein E' beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E' beinhaltet, mit der Maßgabe dass R5 nicht
Wasserstoff ist,
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung gemäß der Formel (IV) zeichnen sich dadurch aus, dass R5 und R6 für a) Wasserstoff, b) Hydroxyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C3-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes C3-C5 Alkoxy oder e) R7-E' steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R5 oder R6 ein E' beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E' beinhaltet,
E' für a) Chloro, b) Bromo, c) Mesyloxy, d) Trifluoromethylsulfonyloxy, e) Nonafluorbutyloxy, f) Tosyloxy oder g) lodo steht,
R7 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkenyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkinyl steht,
In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf einen Bildgebungs-Kit enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel IM oder IV. In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I, II, III oder IV und geeignete pharmazeutische Träger Substanzen.
Verbindungen nach Formel I oder Il dadurch gekennzeichnet dass die Verbindungen für Bildgebung in einem Dosisbereich von 37 - 600 MBq geeignet sind.
Bevorzugte Verbindungen nach Formel I oder Il dadurch gekennzeichnet dass die Verbindungen in einem Dosisbereich von 150 MBq - 370 MBq besonders geeignet sind.
Verbindungen nach Formel I, oder Il für die Verwendung als Arzneimittel. Verbindungen nach Formel I, oder Il für Verwendung für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen. Werwendung von Verbindungen nach Formel I, II, III oder IV zur Herstellung eines Arzneimittels für die Bildgebung bei Tumorerkrankungen.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (II) zeichnet sich dadurch aus, dass die Mehrzahl der Verbindungen nach Formel (I) oder (II), aus einer Verbindung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) nach Einführung des 18F Isotops entstehen kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (IV).
Bevorzugt für die Einführung des 18F Isotops sind
4,7,13,16,21 , 24-Hexaoxa-1 ,10-diazabicyclo[8.8.8]-hexacosane K18F (Kronenethersalz
Kryptofix K18F),
K18F, H18F,
KH18F2,
Cs18F,
Na18F oder
18F tetraalkylammonium salz (z.b [F-18] tetrabutylammonium fluoride).
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (II) und
Verfahren wobei das Fluorisotop 18F verwendet wird.
Wenn ein oder mehrere chirale Zentren in einer Verbindung des vorliegenden Erfindungsgegenstandes der Formel (I), Formel (II), Formel (III), oder Formel (IV) vorhanden ist bzw. sind, so sollen alle Formen dieses Isomers, einschließlich aller möglichen Diastereomere, hierin beinhaltet sein, mit der Maßgabe, dass der Substituent R1 - R6 in S-Konfiguration vorliegt. In solchen Fällen, in denen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung vorliegt, so sind beide Isomere „eis" und „trans" Teil der vorliegenden Erfindung. In solchen Fällen, in denen tautomere Formen vorliegen können, wie z. Bsp. Keto-enol Tautomerie, sind alle tautomeren Formen in der vorliegenden Erfindung beinhaltet, wobei diese Formen im Gleichgewicht oder bevorzugt in einer Form vorliegen können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Il und ihre bevorzugten Ausführungsformen werden verwendet als Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Il und ihre bevorzugten Ausführungsformen werden verwendet in der Diagnose/ Bildgebung von physiologischen oder pathologischen Zuständen.
Bevorzugt finden diese Verbindungen Anwendung in der nicht-invasiven PET-basierten Diagnose am menschlichen oder tierischen Körper.
Besonders bevorzugt finden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Il und ihre bevorzugten Ausführungsformen Anwendung in der Diagnose von Tumorerkrankungen. Beispiele für solche Tumorerkrankungen sind Malignome des Gastrointestinal- oder Kolorektaltraktes, Leber-, Pankreas-, Nieren-, Blasen-, Schilddrüsen-, Prostata-, Endometrium-, Ovar-, Testes-, Melanom-, kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, dysplastisches orales Mucosa-Karzinom, invasiver Oral-Krebs; Brustkrebs, einschließlich hormonabhängigem und hormonunabhängigem Brustkrebs, Plattenepithelkarzinom, neurologische Krebserkrankungen einschließlich Neuroblastom, Gliom, Astrocytom, Osteosarcom, Meningiom; Weichteilsarkom; Hämangioam und endokrine Tumore, einschließlich Hypophysenadenome, Chromocytome, Paragangliome, haematologische Tumorerkrankungen einschließlich Lymphoma and Leukämien; oder Metastasen einer der oben genannten Tumoren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Il und ihre bevorzugten Ausführungsformen werden verwendet zur Herstellung eines Arzneimittels für die Diagnose von Tumorerkrankungen. Beispiele für solche Tumorerkrankungen sind Malignome des Gastrointestinal- oder Kolorektaltraktes, Leber-, Pankreas-, Nieren-, Blasen- , Schilddrüsen-, Prostata-, Endometrium-, Ovar-, Testes-, Melanom-, kleinzelliges und nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, dysplastisches orales Mucosa-Karzinom, invasiver Oral- Krebs; Brustkrebs, einschließlich Hormon-abhängigem und Hormon-unabhängigem Brustkrebs, Plattenepithelkarzinom, neurologische Krebserkrankungen einschließlich Neuroblastom, Gliom, Astrocytom, Osteosarcom, Meningiom, Weichteilsarkom; Hämangioam und endokrine Tumore, einschließlich Hypophysenadenome, Chromocytome, Paragangliome, haematologische Tumorerkrankungen einschließlich Lymphoma and Leukämien; oder Metastasen einer der oben genannten Tumoren.
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, welche mindestens eine Verbindung der Formel I, II, III oder IV sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Zur Verwendung der Verbindungen der Formel I, II, III oder IV als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, welches neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält.
Die Erfindung betrifft eine Einrichtung (Kit) enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, II, III, oder IV.
1) Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000041_0001
worin A für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C5 alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C1-C5 Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 AIkYl-(O-C1-C48IkVl)n-O-C1-C4 alkyl, e) N(C1-C5 AIkYl)2. f) NH2, g) N(H)-L, h) O-L oder i) O-Z steht,
G für a) Hydroxyl, b) O-Z, b) verzweigtes oder unverzweigtes O-C1-C5 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkenyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-Ci-C5 Alkyl-(O-Ci-C48IkYl)n-O-C1-C4 alkyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkinyl, oder f) Triphenylmethoxy steht,
R1 und R2 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C2-C5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C1-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C2-C5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C2-C5 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass einer der Substituenten R1 oder R2 genau ein 18F Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein 18F Isotop beinhaltet, mit der Maßgabe dass R1 nicht Wasserstoff ist,
L für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 A^yI-(O-C1-C48^yI)n-O-C1-C4 alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkinyl, steht,
Z für ein Metallkationenequivalent steht, und
wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist.
2) Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass A für Hydroxyl, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkoxy, oder NH2 steht.
3) Verbindung nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass A für NH2 steht.
4) Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ausgewählt ist aus der Gruppe 18F-methoxy, 18F-ethoxy, 18F-propoxy, 18F-ethyl und 18F-propyl und R2 Wasserstoff ist.
5) Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für 18F und R2 für Wasserstoff steht. 6) Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass G ausgewählt ist aus der Gruppe Hydroxyl, verzweigtes oder unverzweigtes 0-Ci-C4 Alkyl.
7) Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass G Methoxy ist.
8) Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe Mg2+, Ca2+, Na+ und K+.
9) Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen mit der Formel:
Figure imgf000043_0001
b)
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000044_0001
10) Verbindungen der allgemeinen Formel (II):
Figure imgf000044_0002
worin, A' für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes CrC5 alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy Ci-C5 Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 Alkyl-(O-CrC4 8IkYl)n-O-C1-C4 alkyl, e) N(C1-C5 Alkyl)2> f) NH2,
Q) N(H)-L', oder h) O-L' steht,
G' für a) hydroxyl, b) O-Z', c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Aikenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes O-C1-C5 AIKyI-(O-C1-C4 alkyl)n-O-CrC4 alkyl, f) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkinyl, oder g) Triphenylmethoxy steht,
R1 und R2 für a) Wasserstoff, i) verzweigtes oder unverzweigtes 18F C2-C5 Alkoxy, j) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C1-C5 Alkyl, k) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C2-C5 Aikenyl, I) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C2-C5 Alkinyl, m) Hydroxyl, n) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, oder o) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R1 oder R2 genau ein 18F Isotop und der jeweils andere Substituent kein 18F Isotop beinhaltet, mit der Maßgabe dass R1 nicht Wasserstoff ist,
Q für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, e) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, f) N(H)-1 , 1-Dimethylpropinyl, g) N(H)-I -Methyl-1-phenyl-ethoxycarbonyl, h) N(H)-I -Methyl-1-(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, i) N(H)-cyclobutylcarbonyl, j) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, k) N(H)-Vinylcarbonyl, I) N(H)-Allylcarbonyl, m) N(H)-Adamantylcarbonyl, n) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, o) N(H)-Cinnamylcarbonyl, p) N(H)-Formyl, q) N(H)-Benzoyl, r) N(H)-Trityl, s) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyi, t) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl, u)
Figure imgf000046_0001
v) N-(tert-Butoxycarbonyl)2,
steht,
L' für a) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C5 Alkyl-(O-d-C4 alkyl Jn-O-C1 -C4 alkyl, oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkinyl steht,
X' und X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,
Z' für ein Metallkationenequivalent steht, und
wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist.
11 ) Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass A' für Hydroxyl, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkoxy oder NH2 steht.
12) Verbindungen nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass A' für Methoxy steht.
13) Verbindungen nach Ansprüchen 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ausgewählt ist aus der Gruppe 18F-ethoxy, 18F-propoxy, 18F-ethyl und 18F-propyl und R2 Wasserstoff ist.
14) Verbindung nach Ansprüchen 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, G ausgewählt ist aus der Gruppe Hydroxyl, und verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C4 Alkyl.
15) Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass G Methoxy ist.
16) Verbindung nach Ansprüchen 10 bis15, dadurch gekennzeichnet, dass Z' ausgewählt ist aus der Gruppe Na+, K+, Ca2+ und Mg2+.
17) Verbindung nach Ansprüchen 10 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass Q ausgewählt ist aus der Gruppe N(H)-tert-Butoxycarbonyl, N(H)-Benzyloxycarbonyl und
X" worin
X und X' unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht.. 18) Verbindung nach Anspruch 17 dadurch gekennzeichnet, dass Q für N(H)-tert- Butoxycarbonyl steht.
19) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß
Ansprüchen 1 bis 9 indem
- eine oder mehrere vorhandene Schutzgruppen einer Verbindung nach Formel (II) gemäß Ansprüchen 10 bis 18 abgespalten wird oder werden.
20) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gemäß
Ansprüchen 10 bis 18 indem eine Verbindung nach Formel (III) gemäß Anspruch 24 mit F-18 Fluorid umgesetzt wird.
21 ) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 18 zur Verwendung als Arzneimittel.
22) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 18 zur Verwendung für Bildgebung bei Tumorerkrankungen.
23) Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 18 zur Herstellung eines Arzneimittels für Bildgebung bei Tumorerkrankungen.
24) Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000048_0001
worin A" für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C1-C5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 AIkYl-(O-C1-C4 alkyl)n-O-CrC4 alkyl, d) N(C1-C5 Alkyl)2, e) NH2, f) N(H)-U' g) N(H)-L" oder h) O-L" steht,
G" für a) O-Z", b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkenyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 AIkYl-(O-C1-C4 8IkVl)n-O-C1-C4 alkyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkinyl, oder f) Triphenylmethoxy steht,
R3 und R4 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes E-C2-C5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes E-C1-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes E-C2-C5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes E-C2-C5 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkoxy steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R3 oder R4 ein E beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E beinhaltet, mit der Maßgabe dass R3 nicht Wasserstoff ist,
E für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Nonafluorbutyloxy, f) Tosyloxy oder g) lodo steht,
Q' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, g) N(H)-2I2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) N(H)-1, 1-Dimethylpropinyl, i) N(H)-I -Methyl-1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N(H)-I -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N(H)-Cyclobutylcarbonyl,
I) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, m) N(H)-Vinylcarbonyl, n) N(H)-Allylcarbonyl, o) N(H)-Adamantylcarbonyl, p) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, q) N(H)-Cinnamylcarbonyl, r) N(H)-Formyl, s) N(H)-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,
w) x oder x) N-(tert-Butoxycarbonyl)2,
steht,
L" für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl-(O-Ci-C48IkVl)n-O-C1-C4 alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkinyl steht,
X' and X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,
Z" für ein Metallkationenequivalent steht, und wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist.
25) Verwendung von Verbindungen der Formel (IV) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder (II):
Figure imgf000052_0001
worin
G'" für a) verzweigtes oder unverzweigtes O-C1-C5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 AlKyI-(O-C1-C4BIkYl)n-O-C1-C4 alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkinyl, oder e) Triphenylmethoxy steht,
R5 und R6 für a) Wasserstoff b) Hydroxyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkoxy oder e) R7-E' steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R5 oder R6 ein E' beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E' beinhaltet, mit der Maßgabe dass R5 nicht Wasserstoff ist,
E' für a) Chloro, b) Bromo, c) Methansulfonyloxy, d) Trifluormethansulfonyloxy, e) Nonafluorbutyloxy, f) Tosyloxy oder g) lodo steht,
R7 für a) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkenyl, oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkinyl steht,
Q'" für a) N-tert-Butoxycarbonyl, b) N-Allyloxycarbonyl, c) N-Benzyloxycarbonyl, d) N-Ethoxycarbonyl, e) N-Methoxycarbonyl, f) N-Propoxycarbonyl, g) N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) Wasserstoff, i) N-1 -Methyl-1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N-1 -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N-cyclobutylcarbonyl,
I) N-1-Methylcyclobutylcarbonyl, m) N-Vinylcarbonyl, n) N-Allylcarbonyl, o) N-Adamantylcarbonyl, p) N-Diphenylmethylcarbonyl, q) N-Cinnamylcarbonyl, r) N-Formyl, oder s) N-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,
\ _ X
N=< w) X" oder x) N-(tert-Butoxycarbonyl)2, steht,
X' and X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes CrC5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht, und
wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist.
14) Bildgebung-Kit enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel IM oder IV.
15) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I, II, III oder IV und geeignete pharmazeutische Träger Substanzen.
30) Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 9, 10 bis 18, und Verbindungen der allgemeinen Formel IV dadurch gekennzeichnet dass die Verbindungen für Bildgebung in einem Dosisbereich von 37 - 600 MBq geeignet sind.
31 ) Verbindungen nach Anspruch 30 dadurch gekennzeichnet dass die Verbindungen in einem Dosisbereich von 150 MBq - 370 MBq besonders geeignet sind.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen das [F-18]-Isotop über eine Methylengruppe in 4-Position des Glutaminsäuregerüstes positioniert ist, wie z. B. bei 4S-[F-18]Fluoromethyl- glutaminsäure 1, lassen sich wie in Schema 7 dargestellt, herstellen. So gelingt beispielshalber die saure Abspaltung der Schutzgruppen der Verbindung 2, um die erfindungsgemäße Verbindung 4S-[F-18]Fluoromethyl-glutaminsäure 1 zu erhalten.
Figure imgf000055_0001
Schema 7
R7 = Schutzgruppe, z.B. Trityl, Boc, etc.
Dabei können verschiedene organische (z. B. Trifluoressigsäure), vor allem aber anorganische Säuren wie z. B. Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Phosphorsäure zum Einsatz kommen. Die Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindung 2 nach Formel (I) ist per HPLC möglich, wobei verschiedene Reinigungsschritte prinzipiell vorgeschaltet und nachgeschaltet sein können, wie z. B. die Reinigung über eine RP-C18 Kartusche oder andere Trennmaterialien.
Die radiochemische Fluorierung von Tosylat 3, dessen Synthese analog der in der Literatur beschriebenen Methode (Chem. Pharm. Bull., 17, 5, (1969), 879-885) aus 4 (Tetrahedron, 45, 5, (1989) 1453-1464) erfolgte, zum [F-18]-markierten Glutaminsäurederivat 2 ist nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchführbar (s. Schema 8).
Figure imgf000055_0002
R7 = Schutzgruppe, z.B. Trityl, Boc Dabei kann Verbindung 3 in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Tetra-alkyl ammonium und Tetra-alkyl-phosphonium-carbonat und Kaliumcarbonat etc. mit der entsprechenden [F- 18]-Fluoridlösung umgesetzt werden. Die Reaktion läuft bevorzugt bei erhöhten Temperaturen ab. Der Zusatz von Kronenethern, wie z. B. Kryptofix (K2.2.2) kann die Reaktion positiv beeinflussen, besonders in Kombination mit K2CO3 als katalysierende Base. Mögliche Lösungsmittel sind bevorzugt aprotisch, aber auch protische Lösungsmittel oder aber aprotische Lösungsmittelzusätze, wie z. B. Wasser, können zur Anwendung kommen. Üblicherweise werden für die radiochemische Fluorierung mit [F-18]- Fluoridanionen Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid als optimale Lösungsmittel angewandt. Verbindung 2 muss üblicherweise keiner Reinigung unterzogen werden, sondern kann umgehend mit den für die Umsetzung von 2 nach 1 beschriebenen Methoden behandelt werden. Eine Reinigung der Verbindung 2 ist aber prinzipiell möglich, bevorzugt mittels einer präparativen HPLC mit einer unpolaren Phase, wie z. B. RP C-18.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen das [F-18]-Isotop über eine Alkoxygruppe in 4S-Konfiguration in 4-Position des Glutaminsäuregerüstes positioniert ist, wie z. B. bei 4-S- (2-[F-18]Fluoroethoxy)-glutaminsäure 5, lassen sich wie in Schema 9 dargestellt, herstellen. So gelingt beispielshalber die saure Abspaltung der Schutzgruppen der Verbindung 6 oder 7 um die erfindungsgemäße Verbindung 4-S-[F-18]Fluoroethoxy-glutaminsäure 5 zu erhalten.
Figure imgf000056_0001
Schema 9
Dabei können verschiedene organische (z. B. Trifluoressigsäure), vor allem aber anorganische Säuren wie z. B. Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Phosphorsäure zum Einsatz kommen. Weiterhin ist auch eine basische Ringöffnung von 6 möglich mit Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid etc. (S. Baker et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2815-2818.).
Die Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindung 5 nach Formel (I) ist per HPLC möglich, wobei verschiedene Reinigungsschritte prinzipiell vorgeschaltet und nachgeschaltet sein können, wie z. B. die Reinigung über eine RP-C18 Kartusche oder andere Trennmaterialien.
Die radiochemische Fluorierung von Tosylat 8 dessen Synthese analog der in der Literatur beschriebenen Methode (N. Sharma et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1403-1406.) aus 9 erfolgte, zum [F-18]-markierten S-Glutaminsäurederivat 6 ist nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchführbar (s. Schema 10).
Figure imgf000057_0001
Schema 10
Dabei kann Verbindung 6 in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Tetra-alkyl ammonium und Tetra-alkyl-phosphonium-carbonat und Kaliumcarbonat etc. mit der entsprechenden [F- 18]-Fluoridlösung umgesetzt werden. Die Reaktion läuft bevorzugt bei erhöhten Temperaturen ab. Der Zusatz von Kronenethern, wie z. B. Kryptofix (K2.2.2) kann die Reaktion positiv beeinflussen, besonders in Kombination mit K2CO3 als katalysierende Base. Mögliche Lösungsmittel sind bevorzugt aprotisch, aber auch protische Lösungsmittel oder aber aprotische Lösungsmittelzusätze, wie z. B. Wasser, können zur Anwendung kommen. Üblicherweise werden für die radiochemische Fluorierung mit [F-18]- Fluoridanionen Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid als optimale Lösungsmittel angewandt. Verbindung 6 muss üblicherweise keiner Reinigung unterzogen werden, sondern kann umgehend mit den für die Umsetzung von 6 nach 6 beschriebenen Methoden behandelt werden. Eine Reinigung der Verbindung 6 ist aber prinzipiell möglich, bevorzugt mittels einer präparativen HPLC mit einer unpolaren Phase, wie z. B. RP C-18. Außerdem ist eine Reinigung mittels Kartuschen möglich. Die radiochemische Fluorierung von Tosylat 10 dessen Synthese analog der in der Literatur beschriebenen Methode (X. Zhang Tetrahedron Leu. 2001, 42, 5335-5338.) aus 8 erfolgte, zum [F-18]-markierten Glutaminsäurederivat 7 ist nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchführbar (s. Schema 11).
Figure imgf000058_0001
Schema 11
Dabei kann Verbindung 10 in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Tetra-alkyl ammonium und Tetra-alkyl-phosphonium-carbonat und Kaliumcarbonat etc. mit der entsprechenden [F-18]-Fluoridlösung umgesetzt werden. Die Reaktion läuft bevorzugt bei erhöhten Temperaturen ab. Der Zusatz von Kronenethern, wie z. B. Kryptofix (K2.2.2) kann die Reaktion positiv beeinflussen, besonders in Kombination mit K2CO3 als katalysierende
Base. Mögliche Lösungsmittel sind bevorzugt aprotisch, aber auch protische Lösungsmittel oder aber aprotische Lösungsmittelzusätze, wie z. B. Wasser, können zur Anwendung kommen. Üblicherweise werden für die radiochemische Fluorierung mit [F-18]-
Fluoridanionen Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid als optimale
Lösungsmittel angewandt. Verbindung 7 muss üblicherweise keiner Reinigung unterzogen werden, sondern kann umgehend mit den für die Umsetzung von 7 nach 5 beschriebenen Methoden behandelt werden. Eine Reinigung der Verbindung 7 ist aber prinzipiell möglich, bevorzugt mittels einer präparativen HPLC mit einer unpolaren Phase, wie z. B. RP C-18.
Außerdem ist eine Reinigung mittels Kartuschen möglich.
Als Ausgangsverbindung für die radiochemische Fluorierung zu 6 eignet sich auch das Bromid 8a, das aus 9 in zwei Stufen erhalten werden kann: durch Alkylierung von 9 mittels 1 ,2-Dibromethan zum Bromethoxy-pyrrolidin-derivat 8b und anschließender Oxidation, z.B. mittels Ruthenium(lll)-verbindungen, wie in den Beispielen 3a und 3b beschrieben.
Figure imgf000059_0001
8b 8a
Schema 10a
Die Synthese von F-19 Referenzverbindungen 11 , 12 und 13 kann wie in Schema 12 dargestellt erfolgen.
Figure imgf000059_0002
11 12
13
Schema 12
11 kann durch Alkylierung und Oxidation des Hydroxyprolinderivats 9 erhalten werden. Vorteilhaft erweist sich bei der Darstellung von F-19 Referenzverbindungen auch die Darstellung der Fluoride aus den analogen Hydroxyverbindungen mittels DAST (Diethylaminoschwefeltrifluorid) nach den dem Fachmann bekannten Verfahren wie z.B. in Beispiel 1d beschrieben. Durch Ringöffnung des Pyroglutaminderivats 26 wird die offenkettige Referenzverbindung
12 erhalten. Die saure Abspaltung der Schutzgruppen führt zum Glutaminsäurederivat 13.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen das [F-18]-Isotop über eine Alkylgruppe in 4- Position des Glutaminsäuregerüstes positioniert ist, wie z. B. bei 4-[F-18]Fluoropropyl- glutaminsäure 14 oder 4-[F-18]Fluorobutyl-glutaminsäure 15 lassen sich wie in Schema 13 dargestellt, herstellen. So gelingt beispielshalber die saure Abspaltung der Schutzgruppen der Verbindungen 16 und 17, um die erfindungsgemäßen Verbindung 4-[F-18]Fluoropropyl- glutaminsäure 14 oder 4-[F-18]Fluorobutyl-glutaminsäure 15 zu erhalten.
Figure imgf000060_0001
n = 3 (14) n = 3 (16) n = 4 (15) n = 4 (17)
Schema 13
Dabei können verschiedene organische (z. B. Trifluoressigsäure), vor allem aber anorganische Säuren wie z. B. Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Phosphorsäure zum Einsatz kommen. Die Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindung 14 und 15 nach Formel (I) ist per HPLC möglich, wobei verschiedene Reinigungsschritte prinzipiell vorgeschaltet und nachgeschaltet sein können, wie z. B. die Reinigung über eine RP-C18 Kartusche oder andere Trennmaterialien.
Die radiochemische Fluorierung von Bromid 18 oder Tosylat 19, deren Synthese analog der in der Literatur beschriebenen Methode (S. Hanessian, et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 5070-5085) aus 20 erfolgte, zu den [F-18]-markierten Glutaminsäurederivaten 16 und 17 ist nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchführbar (s. Schema 14).
Figure imgf000060_0002
20
Figure imgf000060_0003
16 R = (CH 2)3 18F 18 R = (CH2J3Br
17 R = (CH 2)4)18F 19 R = (CH2J4)OTs
Schema 14
Dabei können die Verbindungen 18 und 19 in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Tetra-alkyl ammonium und Tetra-alkyl-phosphonium-carbonat und Kaliumcarbonat etc. mit der entsprechenden [F-18]-Fluoridlösung umgesetzt werden. Die Reaktion läuft bevorzugt bei erhöhten Temperaturen ab. Der Zusatz von Kronenethem, wie z. B. Kryptofix (K2.2.2) kann die Reaktion positiv beeinflussen, besonders in Kombination mit K2CO3 als katalysierende Base. Mögliche Lösungsmittel sind bevorzugt aprotisch, aber auch protische Lösungsmittel oder aber aprotische Lösungsmittelzusätze, wie z. B. Wasser, können zur Anwendung kommen. Üblicherweise werden für die radiochemische Fluorierung mit [F-18]- Fluoridanionen Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid als optimale Lösungsmittel angewandt. Die Verbindungen 16 und 17 müssen üblicherweise keiner Reinigung unterzogen werden, sondern können umgehend mit den für die Umsetzung von 16 nach 14 bzw. 17 nach 15 beschriebenen Methoden behandelt werden. Eine Reinigung der Verbindungen 16 bzw. 17 ist aber prinzipiell möglich, bevorzugt mittels einer präparativen HPLC mit einer unpolaren Phase, wie z. B. RP C-18.
Die Synthese der F-19 Referenzverbindungen 21 und 22 kann durch Alkylierung des Glutaminsäurederivats 20 erfolgen (Schema 15). Die Verbindung 20 kann auch mit lodiden, vorzugsweise mit Diiodiden analog Beispiel 2a alkyliert werden. Man erhält dann in einem Schritt aus kommerziell verfügbarem Glutaminsäurederivat 20 einen zur radiochemischen Fluorierung geeigneten Präkursor.
Figure imgf000061_0001
20
Figure imgf000061_0002
23 R = (CH 21 R = (CH2)3F
24 R = (CH 22 R = (CH2)JF
Schema 15
Die Abspaltung der Schutzgruppen führt zu den Fluoralkylierten Glutaminsäurederivaten 23 und 24.
Es sollen jeweils die S-Formen der chirale Zentren in C-3 oder/ und C-4-Position einer Verbindung des vorliegenden Erfindungsgegenstandes der Formel (I), Formel (II), Formel (III), Formel (IV) oder Formel (V) beinhaltet sein. In solchen Fällen, in denen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung vorliegt, so sind beide Isomere „eis" und „trans" Teil der vorliegenden Erfindung. In solchen Fällen, in denen tautomere Formen vorliegen können, wie z. B. Keto-enol Tautomerie, sind alle tautomeren Formen in der vorliegenden Erfindung beinhaltet, wobei diese Formen im Gleichgewicht oder bevorzugt in einer Form vorliegen können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Il und ihre bevorzugten Ausführungsformen werden verwendet als Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Il und ihre bevorzugten Ausführungsformen werden verwendet in der Diagnose von physiologischen oder pathologischen Zuständen. Bevorzugt finden diese Verbindungen Anwendung in der nicht-invasiven PET-basierten Diagnose am menschlichen oder tierischen Körper.
Besonders bevorzugt finden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Il und ihre bevorzugten Ausführungsformen Anwendung in der Diagnose von Tumorerkrankungen. Beispiele für solche Tumorerkrankungen sind Malignome des Gastrointestinal- oder Kolorektaltraktes, Leber-, Pankreas-, Nieren-, Blasen-, Schilddrüsen-, Prostata-, Endometrium-, Ovar-, Testes-, Melanom-, kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, dysplastisches orales Mucosa-Karzinom, invasiver Oral-Krebs; Brustkrebs, einschließlich hormonabhängigem und hormonunabhängigem Brustkrebs, Plattenepithelkarzinom, neurologische Krebserkrankungen einschließlich Neuroblastom, Gliom, Astrocytom, Osteosarcom, Meningiom; Weichteilsarkom; Hämangioam und endokrine Tumore, einschließlich Hypophysenadenome, Chromocytome, Paraganglions, haematologische Tumorerkrankungen einschließlich Lymphoma and Leukämien; oder Metastasen einer der oben genannten Tumoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Il und ihre bevorzugten Ausführungsformen werden verwendet zur Herstellung eines Arzneimittels für die Diagnose von Tumorerkrankungen. Beispiele für solche Tumorerkrankungen sind Malignome des Gastrointestinal- oder Kolorektaltraktes, Leber-, Pankreas-, Nieren-, Blasen- , Schilddrüsen-, Prostata-, Endometrium-, Ovar-, Testes-, Melanom-, kleinzelliges und nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, dysplastisches orales Mucosa-Karzinom, invasiver Oral- Krebs; Brustkrebs, einschließlich Hormon-abhängigem und Hormon-unabhängigem Brustkrebs, Plattenepithelkarzinom, neurologische Krebserkrankungen einschließlich Neuroblastom, Gliom, Astrocytom, Osteosarcom, Meningiom, Weichteilsarkom; Hämangioam und endokrine Tumore, einschließlich Hypophysenadenome, Chromocytome, Paragangliome, haematologische Tumorerkrankungen einschließlich Lymphoma and Leukämien; oder Metastasen einer der oben genannten Tumoren. Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, welche mindestens eine Verbindung der Formel I oder Il sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Zur Verwendung der Verbindungen der Formel I oder Il als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, welches neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält.
Die Erfindung betrifft eine Einrichtung (Kit) enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel l, II, IM, IV oder V.
Der Begriff "Aryl", so wie er hier selbst stehend oder als Teil einer anderen Gruppe angewendet wird, bezieht sich auf mono- oder bicyclische aromatische Gruppen, die sechs bis .zehn Kohlenstoffatome im Ring beinhalten können, wie z. Bsp. Phenyl oder Naphthyl, und beliebig substituiert sein können.
Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einer stabilen Verbindung führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe: Hydroxy, Halogen, C1-C5- Alkyl, C1-C5-AIkOXy, Cyano, CF3, Nitro.
Als Substituenten seien Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-.iso-Propoxy, Hydroxy, Fluor-, Chlor-,
Brom-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl oder Trifluormethylgruppen genannt.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder lod zu verstehen.
Der Begriff "Alkyl", so wie er hier selbst stehend oder als Teil einer anderen Gruppe angewendet wird, bezieht sich auf gesättigte Kohlenstoffketten, welche geradkettig oder verzweigt sein können, insbesondere auf Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutyl-, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decylgruppen.
Ci-Cio-Alkyl ist wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen.
Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, , But-3-en-1-yl, AIIyI. Die Alkinylgruppen können geradkettig oder verzweigt sejn und beispielsweise Ethinyl, - CH2-C=CH1 -CH2-C=CH, -C=C-CH3, -CH(CH3)-C=CH, -C=C-CH2(CH3), -C(CH3)2-C=CH, -C=C-CH(CHa)2-, -CH(CHa)-C=C-CH3, , -CH2-C=C- CH2(CH3) bedeuten.
Halogen steht für Fluoro, Chloro, Bromo und lodo. Bevorzugt sind Chloro, Bromo und lodo.
Die CTCs-Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2- Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen.
Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 5 - 10 Ringatome und kann anstelle eines Kohlenstoffatoms ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien genannt:
5-Ringe:Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. 6-Ringe:Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc.
Beispiele:
Beispiel 1 (2S,4S)-2-Amino-4-(3-fluoropropyl)-pentandisäure
a) (2S,4S)-4-Allyl-2-tert-butoxycarbonylaminopentandisäuredimethyl ester
Figure imgf000064_0001
11 ,01 g (40 mmol) Boc-Glutaminsäuredimethylester (Advanced Chemtech) wurden in 160 ml_ Tetrahydrofuran gelöst und auf -700C gekühlt. Innerhalb einer Stunde wurden 88 ml_ (88 mmol) einer 1 M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran bei dieser Temperatur zugetropft und 2 Stunden bei -700C nachgerührt. Anschließend wurden 14,52 g (120 mmol) Allylbromid zugetropft und nach 2 h bei dieser Temperatur wurde das Kältebad entfernt und 200 mL 2 N wässriger Salzsäure und 400 ml_ Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem Hexan/Ethylacetat-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 3,3 g (26,2 %)
Elementaranalyse: ber.: C 57.13 H 7 .99 N 4.44 gef: C 56.97 H 8 .12 N 4.30
b) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(3-hydroxypropyl)-pentandisäuredimethyl- ester
Figure imgf000065_0001
3,15 g (10 mmol) der in Beispiel 1a beschriebenen Verbindung wurden in 50 mL Tetrahydrofuran gelöst und im Eisbad gekühlt. In ca. 20 Minuten wurden im Eis und unter Stickstoff 13,3 mL 1 M Diboran/Tetrahydrofuran-Komplex in Tetrahydrofuran zugetropft, 1 h im Eis und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 15 mL 1 N wässrige Natronlauge und danach 13,3 mL 30%ige wässrige Wasserstoffperoxidlösung zugetropft. Nach 30 Minuten wurde mit Wasser verdünnt, Tetrahydrofuran abdestilliert, die wässrige Restlösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem Hexan/Ethylacetat-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 0,6 g (18 %) Elementaranalyse: ber.: C 54.04 H 8 .16 N 4. 20 gef: C 53.88 H 8 .25 N 4. 39
c) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(3-methanesulfonyloxy-propyl)-pentandi- säuredimethylester
Figure imgf000066_0001
0,17 g (0,5 mmol) der in Beispiel 1b beschriebenen Hydroxyverbindung wurden in Dichlormethan gelöst und im Eisbad gekühlt. Nach Zugabe von 0,30 g (3 mmol) Triethylamin und 115 mg (1 mmol) Methansulfonsäurechlorid wurde 2 h im Eis gerührt, eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem Hexan/Ethylacetat-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 145 mg (70,5 %)
Elementaranalyse: ber.: C 46.70 H 7.10 N 3.40 S 7.79 gef: C 46.48 H 7.22 N 3.61 S 7.21
d) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(3-fluoropropyl)-pentandisäuredimethylester
Figure imgf000066_0002
0,33 g (1 mmol) der in Beispiel 1b beschriebenen Hydroxyverbindung wurden in 15 ml_ Dichlormethan gelöst und im Eis gekühlt. Nach Zugabe von 0,32 g (2 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) wurde 1 h im Eis gerührt, mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem Dichlormethan/Ethylacetat-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 25 mg (7,5 %)
Elementaranalyse: ber.: C 53.72 H 7.81 F 5.66 N 4.18 gef: C 53.55 H 7.94 F 5.21 N 4.37
e) (2S,4S)-2-Amino-4-(3-fluoropropyl)-pentandisäure
Figure imgf000067_0001
23,5 mg (0,07 mmol) der in Beispiel 1d beschriebenen Verbindung wurden in 2 ml_ Tetrahydrofuran gelöst, mit 1 mL 1 N wässriger Natronlauge versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde zur Trockne eingeengt und das erhaltene Rohprodukt in ca. 20 mL 3 N Chlorwasserstoff in Diethylether gelöst, über Nacht gerührt, eingeengt und mehrfach mit Diethylether nachdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem Wasser/Methanol-Gradienten an C18-Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 4 mg (27 %)
Elementaranalyse (berechnet auf die wasserfreie Verbindung): ber.: C 46.37 H 6.81 F 9.17 N 6.76 gef: C 46.11 H 7.02 F 8.87 N 6.93
f) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäuredimethyl- ester
Figure imgf000068_0001
[F-18]Fluorid wurde über die [O-18](p,n)[F-18]-Reaktion in einem Zyklotron hergestellt. Die Isotopenlösung (4 GBq) wurde auf eine Sep-Pack Light QMA-Kartusche gegeben. Das [F- 18]Fluorid wurde mit einer Kryptofix 2.2.2/ Kaliumcarbonat-Lösung (5 mg K2.2.2, 1 mg Kaliumcarbonat, Acetonitril (1 ,5 ml_), Wasser (0,5 ml_)) von der Kartusche eluiert. Das Lösungsmittel wurde bei 120 0C in einem Stickstoffstrom unter Zugabe von Acetonitril (dreimal 1 mL) entfernt. 5 mg (12.2 μmol) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(3-methanesulfonyloxypropyl)- pentandisäuredimethylester 1c in 1 mL Acetonitril wurden zugegeben und die resultierende Mischung wurde 10 min bei 110 0C gerührt. Nach Abkühlen auf ca. 60 0C wurde die Mischung durch eine Silica-Plus Kartusche gegeben. Das Intermediat wurde durch HPLC (C18, Acetonitril/Wasser) gereinigt. Die HPLC-Fraktion wurde mit Wasser (ca. 50 mL) verdünnt und über eine C18-Kartusche gegeben. Das Intermediat wurde mit 1 mL Acetonitril eluiert. In einer Synthesezeit von 80 min wurden 940 MBq (39 % d.c.) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandi- säuredimethylester 1f erhalten.
g) (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure
Figure imgf000068_0002
940 MBq 2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäuredimethylester 1f in 1 mL Acetonitril wurden mit 0.5 mL 4N wässriger Salzsäure versetzt. Die Mischung wurde für 10 min unter Rühren auf 130 0C (Ölbadtemperatur) erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung durch Zugabe von ca. 650 μl_ 2N wässriger
Natronlauge neutralisiert.
Es wurden 890 MBq (95 % d.c.) (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure 1g erhalten.
Beispiel 2
(2S,4S)-2-Amino-4-(4-fluorobutyl)-pentandisäure
a) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(4-iodobutyl)-pentandisäuredimethylester
Figure imgf000069_0001
5,51 g (20 mmol) Boc-Glutaminsäuredimethylester wurden in 60 ml_ Tetrahydrofuran gelöst und auf -700C gekühlt. Innerhalb einer Stunde wurden 44 mL (44 mmol) einer 1 M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran bei dieser Temperatur zugetropft und 2 Stunden bei -700C nachgerührt. Anschließend wurden 18,60 g (60 mmol) 1 ,4-Diiodbutan zugetropft und nach 2 h bei dieser Temperatur wird das Kältebad entfernt und 100 mL 2 N Salzsäure und 300 mL Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem Hexan/Ethylacetat-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 1 ,0 g (11 ,0%)
Elementaranalyse: ber.: C 42.02 H 6.17 1 27.75 N 3.06 gef: C 41.78 H 6.30 1 27.19 N 3.22
b) (2S,4S)-2-Amino-4-(4-fluorobutyl)-pentandisäure
Figure imgf000070_0001
Zu 0.45 g (1 mmol) der in Beispiel 2a beschriebenen Verbindung in 30 mL Acetonitril wurde eine Lösung von 152 mg (1 ,12 mmol) Silberfluorid in 1 ,5 mL Wasser zugegeben und über Nacht bei 400C gerührt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, die Lösung zur Trockne eingedampft, und das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem Hexan/Ethylacetat- Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 mL Tetrahydrofuran gelöst, mit 10 mL 1 N wässriger Natronlauge versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde zur Trockne eingeengt und das erhaltene Rohprodukt in ca. 70 mL 3 N Chlorwasserstoff in Diethylether gelöst, über Nacht gerührt, eingeengt und mehrfach mit Diethylether nachdestilliert. Die so erhaltene (2S,4S)-2-Amino-4-(4-fluorobutyl)-pentandisäure wurde mit einem Wasser/Methanol-Gradienten an C18-Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 33 mg (15 %)
Elementaranalyse (berechnet auf die wasserfreie Verbindung): ber.: C 48.86 H 7.29 F 8.59 N 6.33 gef: C 48.66 H 7.55 F 8.20 N 6.57
c) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(4-[F18]fluorobutyl)-pentandisäuredimethyl- ester
Figure imgf000070_0002
[F-18]Fluorid wurde über die [O-18](p,n)[F-18]-Reaktion in einem Zyklotron hergestellt. Die Isotopenlösung (5.2 GBq) wurde auf eine Sep-Pack Light QMA-Kartusche gegeben. Das [F- 18]Fluorid wurde mit einer Kryptofix 2.2.2/ Kaliumcarbonat-Lösung (5 mg K2.2.2, 1 mg Kaliumcarbonat, Acetonitril (1 ,5 mL), Wasser (0,5 mL)) von der Kartusche eluiert. Das Lösungsmittel wurde bei 120 0C in einem Stickstoffstrom unter Zugabe von Acetonitril (dreimal 1 mL) entfernt.
5 mg (10.9 μmol) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(4-iodobutyl)-pentandisäure- dimethylester 2a in 1 mL Acetonitril wurden zugegeben und die resultierende Mischung wurde 10 min bei 110 0C gerührt. Nach Abkühlen auf ca. 60 0C wurde die Mischung durch eine Silica-Plus Kartusche gegeben.
Das Intermediat wurde durch HPLC (C18, Acetonitril/Wasser) gereinigt. Die HPLC-Fraktion wurde mit Wasser (ca. 50 mL) verdünnt und über eine C18-Kartusche gegeben. Das Intermediat wurde mit 1 mL Acetonitril eluiert. In einer Synthesezeit von 85 min. wurden 1 ,8 GBq (59 % d.c.) (2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(4-[F18]fluorobutyl)-pentandisäure dimethyl ester 2c erhalten.
d) (2S,4S)-2-Amino-4-(4-[F-18]fluorobutyl)-pentandisäure
Figure imgf000071_0001
1 ,8 GBq 2(2S,4S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-(4-[F18]fluorobutyl)-pentandisäure- dimethylester 2c in 1 mL Acetonitril wurden mit 0.5 mL 4N wässriger Salzsäure versetzt. Die Mischung wurde für 10 min unter Rühren auf 130 0C (Ölbadtemperatur) erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung durch Zugabe von ca. 700 μL 2N wässriger Natronlauge neutralisiert.
Es wurden 1 ,7 GBq (94 % d.c.) (2S,4S)-2-Amino-4-(4-[F-18]fluorobutyl)-pentandisäure 2d hergestellt.
Beispiel 3
(2S,4S)-2-Amino-4-(2-fluoroethoxy)-pentandisäure a) (2S,4S)-4-(2-Bromethoxy)-pyrrolidin-1 ,2-disäure-1 -tert-butylester-2-methylester
Figure imgf000072_0001
0,98 g (4 mmol) (2S,4S)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-disäure-1 -tert-butylester-2-methylester (ALDRICH) wurden in 36 ml_ 1 ,2-Dibromethan gelöst und im Eisbad gekühlt. Nach Zugabe von 1 ,36 g (4 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat werden 18 mL 50%ige wässrige Natronlauge zugegeben, 2 Stunden im Eis und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mL Wasser und 200 mL Dichlormethan wurde die organische Phase noch einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit einem Dichlormethan/Ethylacetat- Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 60 mg (4,3 %)
Elementaranalyse: ber.: C 44.33 H 6.30 Br 22.69 N 3.98 gef: C 44.02 H 6.33 Br 22.21 N 4.11
b) (2S,4S)-4-(2-Bromethoxy)-5-oxo-pyrrolidin-1 ,2-disäure-1 -tert-butylester-2-methyl- ester
Figure imgf000073_0001
106 mg (0,3 mmol) der in Beispiel 3a beschriebenen Verbindung wurden in 10 mL Ethylacetat gelöst. Nach Zugabe von 14 mg (0,06 mmol) Ruthenium(lll)-chlorid-hydrat wurde eine Lösung von 0,32 g (1 ,5 mmol) Natriumperiodat in 4 ml_ Wasser zugegeben, über Nacht gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem Hexan/Ethylacetat-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 48 mg (43,7 %)
Elementaranalyse: ber.: C 42.64 H 5.50 Br 21.82 N 3.82 gef: C 42.33 H 5.74 Br 21.17 N 3.59
c) (2S,4S)-4-(2-Fluorethoxy)-5-oxo-pyrrolidin-1 ,2-disäure-1 -tert-butylester-2-methyl- ester
Figure imgf000073_0002
183 mg (0,5 mmol) der in Beispiel 3b beschriebenen Verbindung in 20 ml_ Dimethylsulfoxid wurden mit 188 mg (0,5 mmol) Kryptofix 222 und 29 mg (0,5 mmol) Kaliumfluorid versetzt und in der Mikrowelle 30 Minuten bei 1000C umgesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die Ethylacetat-Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem Hexan/Ethylacetat-Gradienten an Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 13,7 mg (9,0 %)
Elementaranalyse: ber.: C 51.14 H 6.60 F 6.22 N 4.59 gef: C 50.84 H 6.81 F 6.00 N 4.36
d) (2S,4S)-2-Amino-4-(2-f!uorethoxy)-pentandisäure
Figure imgf000074_0001
21 ,4 mg (0,07 mmol) der in Beispiel 3c beschriebenen Verbindung wurden in 2 ml_
Tetrahydrofuran gelöst, mit 1 ml_ 1 N wässriger Natronlauge versetzt und 4 h bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird zur Trockene eingeengt und das erhaltene Rohprodukt in ca. 20 ml_ 6 N wässriger Salzsäure suspendiert, 6 h bei 800C gerührt und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit einem Wasser/Methanol-Gradienten an
C18-Kieselgel chromatographiert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und eingeengt.
Ausbeute: 3,2 mg (22 %)
Elementaranalyse (berechnet auf die wasserfreie Verbindung): ber.: C 40.19 H 5.78 F 9.08 N 6.70 gef: C 39.82 H 5.86 F 8.81 N 6.96
e) (2S,4S)-4-(2-[F-18]Fluorethoxy)-5-oxo-pyrrolidin-1 ,2-disäure-1 -tert-butylester-2- methylester
Figure imgf000075_0001
[F-18]Fluorid wurde über die [O-18](p,n)[F-18]-Reaktion in einem Zyklotron hergestellt. Die
Isotopenlösung (3,9 GBq) wurde auf eine Sep-Pack Light QMA-Kartusche gegeben. Das [F- 18]Fluorid wurde mit einer Kryptofix 2.2.2/ Kaliumcarbonat-Lösung (5 mg K2.2.2, 1 mg
Kaliumcarbonat, Acetonitril (1 ,5 ml_), Wasser (0,5 ml_)) von der Kartusche eluiert. Das
Lösungsmittel wurde bei 120 0C in einem Stickstoffstrom unter Zugabe von Acetonitril
(dreimal 1 mL) entfernt.
5 mg (13.7 μmol) (2S,4S)-4-(2-Bromethoxy)-pyrrolidin-1 ,2-disäure-1-tert-butylester-2-methyl ester 3a in 1 mL Acetonitril wurden zugegeben und die resultierende Mischung wurde 10 min bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf ca. 70 0C wurde die Mischung durch eine Silica-
Plus Kartusche gegeben.
Das Intermediat wurde durch HPLC (C18, Acetonitril/Wasser) gereinigt. Die HPLC-Fraktion wurde mit Wasser (ca. 50 mL) verdünnt und über eine C18-Kartusche gegeben. Das Intermediat wurde mit 1 mL Acetonitril eluiert. In einer Synthesezeit von 70 min wurden 1 ,3
GBq (52 % d.c.) (2S,4S)-4-(2-[F-18]Fluorethoxy)-5-oxo-pyrrolidin-1 ,2-disäure-1-tert-butyl- ester-2-methylester 3e erhalten.
f) (2S,4S)-2-Amino-4-(2-[F-18]fluorethoxy)-pentandisäure
Figure imgf000075_0002
1,3 GBq (2S,4S)-4-(2-[F-18]Fluorethoxy)-5-oxo-pyrrolidin-1 ,2-disäure-1-tert-butylester-2- methylester 3e in 1 mL Acetonitril wurden mit 0.5 mL 4N wässriger Salzsäure versetzt. Die Mischung wurde für 10 min unter Rühren auf 130 0C (Ölbadtemperatur) erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung durch Zugabe von ca. 700 μl_ 2N wässriger Natronlauge neutralisiert.
Es wurden 1 ,2 GBq (92 % d.c.) (2S,4S)-2-Amino-4-(2-fluorethoxy)-pentandisäure 3f erhalten.
Beispiel 4
Zellexperimente Die Aufnahme der erfindungsgemäßen Glutaminsäurederivate in Tumorzellen wurde in Zellexperimenten untersucht. Dabei wurde die Aufnahme eines radiomarkierten Glutaminsäurederivates (4R/S-[F-18]F-L-Glutaminsäure) in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindungen und Kontrollsubstanzen untersucht (Kompetitionsexperimente). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Überschuss (1 mM) eingesetzt zu 4R/S-[F-18]F-L-Glutaminsäure (Tracer).
Als Positiv-Kontrolle wurde native L-konfigurierte Glutaminsäure (L-GIu) verwendet, welche in Konzentration von 1 mM L-GIu im Assay eine 87 % ige Inhibierung der Traceraufnahme bedingt.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass 4S-konfigurierte Methyl- und Hydroxy-Derivate jeweils eine deutlich bessere Inhibierung der Tracer-Aufnahme zeigen, als die entsprechenden 4R-konfigurierten Derivate. Für die 4-Hydroxyderivate wurden Kom petitionswerte von 87 % für das S-konfigurierte Derivat bestimmt, während für das R- konfigurierte Derivat nur 70 % Kompetition bestimmt wurden. Für das 4S-Methyl-Derivat wurden sogar 92 % Inhibition gefunden, während für das 4R-Methyl-Derivat nur 64 % Inhibition gefunden wurden.
4S-(3-Fluoropropyl)-L-Glu zeigte dabei eine deutlich bessere Inhibition als andere untersuchte Derivate. So konnte durch 1 mM 4S-(3-Fluoropropyl)-L-Glu die Tracer- Aufnahme zu >94 % auf 5.4 % reduziert werden.
Tabelle 1 : Untersuchung der biologischen Aktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen im Kompetitionszellexperiment. (A549 Zellen, 10 min Inkubation mit 0.250 MBq 4R/S-[F- 18]F-L-Glu in PBS-Puffer, Kompetitorkonzentration 1 mM) (Abbildung 1 )
% Tracer- Aufnahme S.D.
Kontrolle 100.0 3.5 L-GIu 12.6 1.6
(4R/S)-Fluoro-D/L-Glu 16.3 2.5
(4S)-Hydroxy-L-Glu 13.2 1.8
(4R)-Hydroxy-L-Glu 29.6 4.2
(4S)-Methyl-L-Glu 7.7 1.9
(4R)-Methyl-L-Glu 33.5 5.5
4S-(3-Fluoropropyl)-L-Glu 5.4 2.2
Zellaufnahme von S-konfigurierten, F-18-markierten Glutaminsäurederivaten
Nach F-18-Markierung wurde (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure in Zellexperimenten an A549 und H460-Tumorzellen (beides humane nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom-Zelllinien) untersucht. Dabei wurde eine zeitliche Abhängigkeit der Zellaufnahme beobachtet. Nach 30 min Inkubation konnte eine Aufnahme von 899000 cpm pro 100.000 Zellen für (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure gemessen werden. Damit reichert sich (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure stärker in diesen Tumorzellen an, als der „Goldstandard" [F-18JFDG nach 30 min. Inkubation.
Abbildung 2. Zeitabhängige Zellaufnahme von (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)- pentandisäure im Vergleich mit [F-18JFDG. Für alle F-18 markierten Verbindungen wurde eine zeitliche Abhängigkeit der intrazellulären Radioaktivität beobachtet. Nach 30 min wurden 840000 cpm /100000 Zellen von (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)- pentandisäure aufgenommen. Von [F-18]FDG wurden 770000 cpm/100000 Zellen nach 30 min aufgenommen.
Tierexperimente
(2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure wurde in A549-Tumortragenden Mäusen in einem Organverteilungsexperiment untersucht. (Tabelle 2) 0,25 h nach Injektion wurde 2,4 % der injizierte Dosis pro g (% ID/g) im Tumor gemessen, nach 1 h liegt die Aufnahme im Tumor bei 1 ,6 % ID/ g. Eine transiente Aufnahme bzw. Exkretionen wurde in den Nieren bzw. Pankreas beobachtet. So wurde in diesen Organen nach 0,25 h eine Aufnahme von 14,4 %ID/ g bzw. 13,6%ID/ g beobachtet. Nach 1 h reduzierte sich die Aktivität in diesen auf 2 % ID/ g bzw. 4 % ID/ g. Die Knochenaufnahme lag bei allen Zeitpunkten <0,5%ID/g. Tabelle 2: Organverteilung nach i.v. Applikation von 250 kBq (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F- 18]fluoropropyl)-pentandisäure (F-18 FSPG) in A549-Tumortragende Mäuse.
Figure imgf000078_0001
PET/CT-Bildgebung mit (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure in A549-Tumortragenden Mäusen
60 min nach i.v. Applikation von 10 MBq (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)- pentandisäure in A549-Tumortragende Mäuse wurde die Datenakquisition mit einem PET/CT-Scanner (Inveon) für 20 min gestartet. Die Bildanalyse zeigt eine hohe Aufnahme von (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure in den A549-Tumor.
PET mit (4S)-4-(3-[F-18]Fluoropropyl)-L-Glu in H460-Tumortragenden Ratten
80 min nach i.v. Applikation von 18 MBq (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)- pentandisäure in H460-tumortragenden Ratten wurde die Datenakquisition mit einem PET- Scanner (Inveon) für 20 min gestartet. Die Bildanalyse zeigt eine hohe Aufnahme von (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure in den H460-Tumor. Abbildung 3. PET/CT Studie mit (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure in A549-Tumortragenden Mäusen (Schnittbild-Analysen links, Maximum-Intensity-Projection rechts, 90 min nach i.v. Applikation von 10 MBq (48^4-(3-[F-IS]FIuOrOpIOPyI)-L-GIu)
Abbildung 4. PET mit (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure in H460- Tumortragenden Ratten (Schnittbild-Analyse, 80-100 min nach i.v. Applikation von 16 MBq (4S)-4-(3-[F-18]Fluoropropyl)-L-Glu)
Abbildung 5. PET mit (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fluoropropyl)-pentandisäure in H460- Tumortragenden Ratten (Maximum-Intensity-Projection, 80-100 min nach i.v. Applikation von 16 MBq (2S,4S)-2-Amino-4-(3-[F-18]fIuoropropyl)-pentandisäure)

Claims

Patentansprüche
1 ) Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000080_0001
worin A für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C5 alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy Ci-C5 Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 AIRyI-(O-C1-C48IRyI)n-O-C1-C4 alkyl, e) N(C1-C5 AIkVl)2, f) NH2,
9) N(H)-L, h) O-L oder i) O-Z steht,
G für a) Hydroxyl, b) O-Z, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkenyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 Alkyl-( 0-C1-C48IRyI)n-O-C1-C4 alkyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkinyl oder f) Triphenylmethoxy steht,
R1 und R2 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C1-C5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C1-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C2-C5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C2-C5 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C5 Alkoxy steht, wobei Alkyl wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist, mit der Maßgabe, dass einer der Substituenten R1 oder R2 genau ein 18F Isotop beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein 18F Isotop beinhaltet, mit der Maßgabe dass R1 nicht Wasserstoff ist,
L für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C5 AIkVl-(O-C1-C48^yI)n-O-C1-C4 alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkinyl, steht,
Z für ein Metallkationenequivalent steht, und
wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist.
2) Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ausgewählt ist aus der Gruppe 18F-methoxy, 18F-ethoxy, 18F-propoxy, 18F-ethyl und 18F-propyl und
R2 Wasserstoff ist.
3) Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen mit der Formel:
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
c)
Figure imgf000082_0002
d)
Figure imgf000082_0003
e)
Figure imgf000082_0004
f) 4) Verbindungen der allgemeinen Formel (II):
Figure imgf000083_0001
worin,
A' für a) Hydroxyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C1-C5 Alkoxy, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-CrC5 AIKyI-(O-C1-C4 alkyl)n-O-CrC4 alkyl, e) N(C1-C5 AIkYl)2. f) NH2> g) N(H)-L' oder h) O-L' steht,
G' für a) hydroxyl, b) O-Z', c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 A^yI-(O-C1-C4 8IkYl)n-O-C1-C4 alkyl, f) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkinyl oder g) Triphenylmethoxy steht,
R1 und R2 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes 18F C1-C5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C1-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C2-C5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 18F-C2-C5 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C5 Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C5 Alkoxy steht, wobei Alkyl wahlweise durch einen oder mehrere O, S1 oder N unterbrochen ist, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R1 oder R2 genau ein 18F Isotop und der jeweils andere Substituent kein 18F Isotop beinhaltet, mit der
Maßgabe dass R1 nicht Wasserstoff ist,
Q für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, e) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, f) N(H)-1 , 1-Dimethylpropinyl, g ) N( H )- 1 -Methyl- 1 -phenyl-ethoxycarbonyl , h) N(H)-I -Methyl-1-(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, i) N(H)-cyclobutylcarbonyl, j) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, k) N(H)-Vinylcarbonyl,
I) N(H)-Allylcarbonyl, m) N(H)-Adamantylcarbonyl, n) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, o) N(H)-Cinnamylcarbonyl, p) N(H)-Formyl, q) N(H)-Benzoyl, r) N(H)-Trityl, s) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, t) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl, u)
Figure imgf000085_0001
v) N-(tert-Butoxycarbonyl)2,
steht,
L' für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 AIKyI-(O-C1-C48IkYl)n-O-C1-C4 alkyl, oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkinyl steht,
X' und X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,
Z' für ein Metallkationenequivalent steht, und
wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist.
5) Verbindungen nach Anspruch 4 , dadurch gekennzeichnet, dass R1 ausgewählt ist aus der Gruppe 18F-ethoxy, 18F-propoxy, 18F-ethyl und 18F-propyl und R2 Wasserstoff ist.
6) Verbindung nach Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass Q ausgewählt ist aus der Gruppe N(H)-tert-Butoxycarbonyl, N(H)-Benzyloxycarbonyl und
Figure imgf000085_0002
worin
X und X' unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht.
7) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 3 indem - eine oder mehrere vorhandene Schutzgruppen einer Verbindung nach Formel (II) gemäß Ansprüchen 4 bis 6 abgespalten wird oder werden.
8) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gemäß Ansprüchen 4 bis 6 indem
- eine Verbindung nach Formel (III) gemäß Anspruch 12 mit F-18 Fluorid umgesetzt wird.
9) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimittel.
10) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Verwendung für Bildgebung bei Tumorerkrankungen.
11) Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für Bildgebung bei Tumorerkrankungen.
12) Verbindungen der Formel (IM)
Figure imgf000086_0001
worin A" für a) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C5 alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes Hydroxy C1-C5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 AlRyI-(O-C1-C4 8IRyI)n-O-C1-C4 alkyl,
O) N(C1-C5 AIkVl)2, e) NH2, f) N(H)-U' g) N(H)-L" oder h) O-L" steht,
G" für a) O-Z", b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkenyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 AIk^-(O-C1-C4 alkyl)n-O-CrC4 alkyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkinyl oder f) Triphenylmethoxy steht,
R3 und R4 für a) Wasserstoff, b) verzweigtes oder unverzweigtes E-Ci-C5 Alkoxy, c) verzweigtes oder unverzweigtes E-C1-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes E-C2-C5 Alkenyl, e) verzweigtes oder unverzweigtes E-C2-C5 Alkinyl, f) Hydroxyl, g) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl oder h) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkoxy steht, wobei Alkyl wahlweise durch einen oder mehrere O, S, oder N unterbrochen ist, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R3 oder R4 ein E beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E beinhaltet, mit der Maßgabe dass R3 nicht Wasserstoff ist,
E für Abgangsgruppe steht,
Q' für a) N(H)-tert-Butoxycarbonyl, b) N(H)-Allyloxycarbonyl, c) N(H)-Benzyloxycarbonyl, d) N(H)-Ethoxycarbonyl, e) N(H)-Methoxycarbonyl, f) N(H)-Propoxycarbonyl, g) N(H)-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) N(H)-1 , 1-Dimethylpropinyl, i) N(H)-I -Methyl- 1-phenyl-ethoxycarbonyl, j) N(H)-I -Methyl-1-(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N(H)-Cyclobutylcarbonyl,
I) N(H)-I -Methylcyclobutylcarbonyl, m) N(H)-Vinylcarbonyl, n) N(H)-Allylcarbonyl, o) N(H)-Adamantylcarbonyl, p) N(H)-Diphenylmethylcarbonyl, q) N(H)-Cinnamylcarbonyl, r) N(H)-Formyl, s) N(H)-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,
Figure imgf000088_0001
x) N-(tert-Butoxycarbonyl)2,
steht,
L" für a) verzweigtes oder unverzweigtes CrC5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C5 Alkyl-(O-CrC48^yI)n-O-C1-C4 alkyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkinyl steht, X' and X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht,
Z" für ein Metallkationenequivalent steht, und wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist.
13) Verwendung von Verbindungen der Formel (IV) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder (II):
Figure imgf000090_0001
worin
G'" für a) verzweigtes oder unverzweigtes 0-CrC5 Alkyl, b) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkenyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C1-C5 AIkVl-(O-C1-C4 alkyl)n-O-Ci-C4 alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes 0-C2-C5 Alkinyl oder e) Triphenylmethoxy steht,
R5 und R6 für a) Wasserstoff b) Hydroxyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, d) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkoxy oder e) R7-E' steht, mit der Maßgabe, dass genau einer der Substituenten R5 oder R6 ein E' beinhaltet und der jeweils andere Substituent kein E' beinhaltet, mit der Maßgabe dass R5 nicht Wasserstoff ist,
E' für Abgangsgruppe steht,
R7 für a) verzweigtes oder unverzweigtes CI-C5 Alkoxy, b) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, c) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkenyl oder d) verzweigtes oder unverzweigtes C2-C5 Alkinyl steht,
Q'" für a) N-tert-Butoxycarbonyl, b) N-Allyloxycarbonyl, c) N-Benzyloxycarbonyl, d) N-Ethoxycarbonyl, e) N-Methoxycarbonyl, f) N-Propoxycarbonyl, g) N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, h) Wasserstoff, i) N-1 -Methyl-1 -phenyl-ethoxycarbonyl, j) N-1 -Methyl-1 -(4-biphenylyl)-ethoxycarbonyl, k) N-cyclobutylcarbonyl,
I) N-1-Methylcyclobutylcarbonyl, m) N-Vinylcarbonyl, n) N-Allylcarbonyl, o) N-Adamantylcarbonyl, p) N-Diphenylmethylcarbonyl, q) N-Cinnamylcarbonyl, r) N-Formyl, oder s) N-Benzoyl, t) N(H)-Trityl, u) N(H)-p-Methoxyphenyl-diphenylmethyl, v) N(H)-di-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl,
Figure imgf000091_0001
x) N-(tert-Butoxycarbonyl)2,
steht,
X' and X" unabhängig voneinander für a) verzweigtes oder unverzweigtes C1-C5 Alkyl, b) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, c) substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder d) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl steht, und
wobei n = 0, 1 , 2 oder 3 ist.
14) Bildgebung-Kit enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel III oder IV.
15) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I, II, III oder IV und geeignete pharmazeutische Träger Substanzen.
16) Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 6, und Verbindungen der allgemeinen Formel IV dadurch gekennzeichnet dass die Verbindungen für Bildgebung in einem Dosisbereich von 37 - 600 MBq geeignet sind.
17) Verbindungen nach Anspruch 16 dadurch gekennzeichnet dass die Verbindungen in einem Dosisbereich von 150 MBq - 370 MBq besonders geeignet sind.
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