WO2009139506A1

WO2009139506A1 - 異なる物性の薬物の一剤形化

Info

Publication number: WO2009139506A1
Application number: PCT/JP2009/059393
Authority: WO
Inventors: 藤井尊; 早川栄治; 平田彰彦
Original assignee: Ａｓｐｉｏｎ株式会社
Priority date: 2008-05-15
Filing date: 2009-05-15
Publication date: 2009-11-19
Also published as: EP2298282A1; JP5485879B2; EP2298282B1; JP2014088453A; JPWO2009139506A1; EP2298282A4

Abstract

　本発明は、異なった物性を示す複数の薬物を、親水性あるいは疎水性へと表面物性の変更を図って一剤形化することを一つの課題とする。　薬物を界面活性剤で内包した薬物-界面活性剤複合体を製造し、目的に応じて、親水性溶媒に微小分散したS/W、あるいは脂溶性溶媒に分散したS/O、更にそれを親水性溶媒に分散したS/O/W製剤や製品にすることで、複数の薬物を同じ分散媒に配合することが可能となった。

Description

異なる物性の薬物の一剤形化

技術分野

本発明は、水溶性薬物や難溶性薬物、および様々な物性を有する安定化剤ゃ抗酸化剤などの製剤添加物を同じ分散媒にナノ分散することで、 2 種類以上の異なつた物性を示す薬物や製剤添加物を一つに配合する技術に関する。

明背景技術

書

治療においては、医薬品を単剤投与することは珍しく、むしろほとんどの場合、治療の段階に応じて、複数の治療薬を複合的に投薬されるのが普通である。例えば、手術一つを例に見ても、術前、術中、術後、それぞれの段階で、回復を早め、ショックを防止し、感染防止を図る目的で、静脈ラインから糖やアミノ酸輸液などを点滴した際に、抗生物質などが側管注されることがほとんどである。

点滴あるいは側管注する場合、医薬品が可溶化していることが不可欠であり、更に、言えば、中性附近で可溶化していることが望ましいが、不溶性の薬物は、投与できないし、あるいは、可溶性であっても、中性附近では不溶化するような薬物の投与は、治療上、たいへん悩ましい問題となる。

このように中性近辺で不溶化する薬物を初めとして、上述のように難溶性薬物も多く、これらを注射剤に配合することは甚だ困難なこととで、水溶性薬物と難溶性薬物の異なった物性の薬物を、水に溶解するには、界面活性剤を添加して、エマルションといった乳化物にするしか方法がない。ところが、エマルションは、加熱による膨張で壊れることもさことながら、時間がたてば、必ず、沈殿物と澄明な液から成る 2相に分離してしまうので、調整がたいへん難しい。

このような、異なった物性の薬物が厳に存在する最も判りやすい例として、医薬品から食品、また化粧品まで幅広く使用される栄養因子が挙げられる。例えば、補酵素のビタミンの場合、脚気の原因因子として知られているビタミン Bl、壊血病の原因であるビタミン Cなどの水溶性ビタミンとは別に、夜盲症の原因となるビタミン A、カルシウムの吸収を促すビタミン！)、血管拡張作用があるビタミン E などの難溶性（脂溶性）ビタミンが存在する。

同様に、生体に必要な 20種類のアミノ酸の内、 8個は疎水性アミノ酸であり、他は親水性アミノ酸である。特に、生体内合成ができない 9種類のァミノ酸の内、親水性のリジン、スレオニン、ヒスチジンを除いたバリン、ロイシン、イソロイシ、メチォニン、フエ二ルァラニン、トリプトファンの 6種類のアミノ酸は疎水性であるなど、同じ栄養因子の中に、 2 種類の異なった物性を示すものが存在することからも明らかである。

このように、医薬品を初め、栄養因子などパラメディカル製品を含む『薬物』には、水溶性、難溶性の 2つの異なった薬物が厳に存在し、注射剤、輸液、内服液、ローション、パップ剤、テープ剤、などの液剤や水溶性基剤を使用した剤型の調製、あるいは、油性注射剤、油性カプセル製剤、油性外用剤、プラスター製剤を調製する上で、大きな問題となる。

例えばローションやパップ剤、テープ剤、油性外用剤やプラスター製剤などの外用剤は皮膚に塗布、あるいは貼付される。これらの製剤を調製する際に、異なつた物性を有する薬物を、薬物の有する機能を発揮する形態で一剤形の製剤で調製することは従来、不可能であった。つまり、生体の最大のバリアーである皮膚は、極めて疎水性の高い組織であり、水溶性医薬品、あるいは、パラメディカル製品としても利用される水溶性ビタミン類などの外用剤がこれまで開発されなかつた事実を見れば、よく理解できる。

即ち、一般に、ヒ卜の皮膚は、表皮細胞が角質細胞から角質へと 2 8日の周期で代謝される生理的再生組織であることから、この表皮組織は、年齢に関係なく必要な栄養条件を与えれば、表皮細胞を培養し、増やすことができるので、ヒト皮膚組織も血液から十分な栄養補給を受ける限り、正常な皮膚再生が見られるはずであるが、しかしながら、アトピーや、乾癬を始めとして、水溶性ビタミン類などを機能を発揮する形態で外用剤として医療の場に提供できなかったために、様々な皮膚疾患が見られるのが現状である。

皮膚の栄養障害の理由は、様々であるが、例えば、低血圧や微小血管、疎血状態などが原因の皮膚栄養の不足から、正常な皮膚組織の再生が行われずに、角質層と表皮細胞層との分化速度の差異などにより皮膚疾患が発症すると考えられ、これを改善するには、血管拡張剤による血流量を増加させる力、同様の作用を示す脂溶性のビタミン Eを含む外用剤を皮膚に塗布するぐらいしか治療方法がない。実際、角質層を経て皮膚組織に直接栄養因子を届けるような経皮投与をすることができればい V、が、皮膚組織は元々疎水性のバリアーなので、水溶性のビタミンゃアミノ酸などは吸収されず、難溶性（脂溶性）ビタミンの外用剤があるに過ぎない。

従って、皮膚組織に必要な水溶性のビタミンゃアミノ酸などの栄養成分、即ち、栄養因子を投与するには、脂溶性の高い誘導体に変えて外用剤に配合するか、経口摂取させるしか投与方法がない。水溶性ビタミン類を誘導体化することなくその表面物性を脂溶性化し、脂溶性のビタミン類と一剤形の油性基剤に配合する技術が望まれていた。

一方、ビタミンを含む補酵素ゃァミノ酸といった栄養因子を製品化する場合、水溶性や難溶性といった物性の違い、安定性、味、臭いなどが製剤や製品を開発する上での問題となっている。ビタミンを含む補酵素とは、生体内で酵素がその活性を発揮するために必要な補酵素である。その欠乏症はそれを捕酵素として利用する酵素が関与する代謝系の機能不全として現れてくる。

ビタミンには、水に溶け易い水溶性と、脂に溶け易い脂溶性に分類される。水溶' 14のビタミンには、ビタミン B群（Bl、 B2、 B3、 B5、 B6、 B7、 B9、 B12) とビタミン Cがある。また、脂溶性のビタミンにはビタミン、ビタミン D、ビタミン E、ビタミン Kがある。ビタミン B1はチアミン、 B2はリボフラビン、 B3はナイァシン、 B5 はパントテン酸、 B6はピリドキサール、 B7 はピオチン、 B9 は葉酸、 B12 はシァノコバラミン、ビタミン Cはァスコルビン酸とも呼ばれる。

ビタミン系の栄養因子としては、これらビタミンの他に、各種ビタミン誘導体や補酵素類を含む。ビタミン A類としては各種カロチノイド、ビタミン D類には各種カルシフエロール、ビタミン E類には各種トコフエロール、ビタミン K類には各種ナフトキノン誘導体が上げられる。ビタミン以外の補酵素としては、水溶性のォロット酸やバンガミン酸、アミグダリン、塩化メチルメチォニルスルホニゥム、カルニチンなどが上げられる。脂溶性の補酵素には、リノール酸などの必須脂肪酸、ケルセチン、ュビキノンなどのキノン補酵素が上げられる。ュビキノンはコェンザィム Q10 (CoQIO) とも呼ばれる。

アミノ酸、ミネラル、糖類は水溶性の栄養因子に分類される。また、脂質は脂溶性の栄養因子に分類される。脂質としては各種ポリフエノール、シードオイル抽出成分、セサミン類、エイコサペンタエンサン類、プロポリス等が上げられる。このように、栄養因子一つを例に見ても、水溶性のものもあれば、脂溶性のものもあるが、これらの成分は、使用目的に応じて、組み合わせて使用されることが好ましい。

注射剤、輸液、内服液、点眼剤や点鼻剤、或いは水性の化粧水などを調製する際には、異なる物性を有する 2つ以上の成分の内、水溶性成分はそのまま水溶性基剤に溶解し、難溶性成分は表面物性を親水性に変えた薬物一界面活性剤複合体として一剤形に配合する。水溶性媒体中で配合変化をする水溶性の 2成分の内、一方を親水性の薬物一界面活性剤複合体とすることにより、 2成分の直接の接触を防止することにより、配合変化を防止することもできる。

非特許文献 1 日薬理誌（Fol ia Pharmacol. Jpn. ) 127 ; 213-216 (2006) 非特許文献 2 第 3 6回 SPGフォーラム講演要旨集、 50-53 (2001)

特許文献 3 Internat ional Journal of Pharmaceut ics 252； 271-274 (2003)

非特許文献 4 Internat ional Journal of Pharmaceut ics 338； 174-179 (2007)

非特許文献 5 Pharmaceutical Development and Technology 12； 321-325 (2007)

特許文献 1 特開 2004-43355

特許文献 2 国際公開番号 W02005/094789

特許文献 3 国際公開番号 W02006/025583

特許文献 4 特開 2004-8837 発明の開示

医薬品、あるいは、医薬品 ·食品 '化粧品にも使用される栄養因子のような『パラメディカル製品』、更に製剤添加物は、水溶性と難溶性に分けられるが、水溶性の物質を難溶性物質を溶解した油性製剤の中に分散することは難しく、同様に、難溶性物質を、水溶性物質からなる水性注射剤や内服液剤などに均一に分散し配合することは、たいへん難しい。

また、『薬物』、即ち、医薬品やパラメディカル製品、及びこれらを製造するための製剤添加物が水溶性であるか難溶性であるかによって、複数の薬物を同じ分散媒に配合することは大変困難なことである。本発明は配合を意図する複数の薬物の物性の均一化を図ることで、物性の異なる少なくとも 2種類以上の薬物を同一の分散媒に分散、配合するための工夫であり、更に、配合変化の抑制、安定性の向上や生体への吸収性を高め、副作用を抑制し、苦みやえぐみ、あるいは臭いなどのマスキングなどの解決を図るために、水溶性、難溶性といった異なった物性を示す複数の薬物の一方を、あるいはまた、その両方を、 S/W, S/0あるいは S/0/W という界面活性剤で内包した薬物-界面活性剤複合体を作ることで、製剤目的に応じて、水溶性基剤、あるいは、油性基剤のいずれか一つの分散媒に、ナノ分散した医薬品、あるいは、パラメディカル製品を製造し提供することにある。

特に、水溶性のビタミンやアミノ酸などを含む医薬品、あるいは、パラメディカル製品は、本来、経皮吸収性がないことから、これらの親水性の医薬品及パラメディカル製品を、界面活性剤で包むことで、薬物一界面活性剤複合体として脂溶性に物性を変えて、薬物の安定化を図り、経皮吸収性を高め、更に、脂溶性の医薬品あるいはパラメディカル原料を 1種以上加えた配合剤からなる医薬品製剤及びパラメディカル製品の開発が待望されており、油性製剤として使用できる。例えば、水溶性のビタミン Cの表面を脂溶性に変えて、脂溶性のビタミン Eと配合して一剤形の油性製剤とする技術が望まれていた。水溶性のビタミン Cの表面を脂溶性に変え、更に水溶性のハイドロキシプロリンの表面を脂溶性に変え、この両方を配合した一剤形の油性製剤とすることにより、皮膚に対する相乗的な効果として、肌の張りの復活や創傷治療の効果を期待する製剤が望まれていた。これらの課題が、本発明により解決された。

更に、難溶性薬物を、親水性の界面活性剤で包みこんだ薬物一界面活性剤複合体を製造することで、注射剤、輸液、内服液剤及び水溶性ゲル内服剤、あるいは、外用ゲルクリームとして、また、陰イオン系の親水性の高い界面活性剤を使用したローション、電気誘導用液剤やゲル剤を製造することが望まれていた。例えば、難溶性のュビキノンの表面を親水性に変え、水溶性ゲルに溶解したゲル内服剤が望まれている。また、イオントフォレシス用電極水溶液に溶解して肌の弾力を復活させる製剤が望まれている。これらの課題が本発明により解決された。

目的に応じて薬物の表面を親水性、脂溶性に変更して複数の薬物の表面物性を均一化することにより、水溶性、あるいは脂溶性のいずれの製剤にすることも可能である。親水性にすることで、水溶性媒体に可溶化を図るだけでなく、イオン化することも可能である。

また、これらの異なった物性の薬物の 2種類以上を、どちらか一方の分散媒に安定に配合することができるので、粉体を懸濁して製剤化する際に見られる含量の不均一や、加熱処理工程や保存経時変化による沈降や相分離を防ぐことができる。また、本技術を用いることにより、配合変化を起こす薬物の直接接触を防止できるので配合変化を抑制できる。

配合変化の例としては、ビタミン Cとピロ亜硫酸ナトリウムとの付加反応、ァミノ酸、アミノ基含有薬物と糖類、アルデヒド基含有薬物とのァミノカルボニル反応、硫酸基を有する化合物とアミノ基を有する薬物との沈殿反応、塩酸テルビナフインと塩化ベンザルコニゥムなどが挙げられる。その他に、ポリエチレングリコー^ とフエノバ^/ビターノレ、ポリエチレングリコーノレとビンカァノレ力ロイド系薬剤との配合変化、ジブチルヒドロキシトルエンとアミンを有する化合物との配合変化、アミノフィリンとグルコースとのシッフ塩基、テトラサイクリンとァルカリ土類とのフルフラール反応、ェピネフリンの亜硫酸基によるラセミ化、ベンゾカインとクェン酸の酸アミド形成、ゲンタマイシンとカルペニシリンの複合体形成、アスピリンとフエ二レフィリンのアミノリシス、総合ビタミン剤同士の異性化などが挙げられる。これらの課題を克服する技術が望まれていた。そこで本発明の方法である、一方の成分の表面、或いは両方の成分の表面を界面活性剤でコーティングして薬物一界面活性剤複合体とすることにより、これらの配合変化を抑制することができるようになった。

難溶性薬物と水溶性薬物、難溶性薬物と難溶性薬物、水溶性薬物と水溶性薬物を一剤形に配合して、お互いの薬物の効果を高めたり、副作用を抑制する例としては、高脂血症治療剤であるエイコサペンタエンサンとリピトールとの配合、ビタミン K 2とプロトンポンプインヒビターであるランソプラゾールとの配合、力ルシゥム拮抗剤と ACE阻害剤と配合、デカン酸ハロペリドーノレとノ、口ペリドールとの配合、ビタミン Eとビタミン Cの配合、ビタミン Aとビタミン Cとの配合、ステアリン酸ァスコルビルとァスコルビン酸ゃリン酸ァスコルビルマグネシゥムコェンザィム Q10とリン酸ァスコノレビノレマグネシウムの酉己合、インドメタシンとジクロフエナックナトリウムの配合などがある。しかし、従来の方法で液剤として配合した場合には、水溶性媒体の場合も脂溶性媒体の場合でも、一方の薬物が沈殿したり、浮遊したり、凝集塊を形成したり、或いは製剤添加物と配合変化を起こしたりして、含量均一性の高い製剤を開発することが不可能であった。そこで本発明の方法である、一方の成分の表面、或いは両方の成分の表面を界面活性剤でコーティングして薬物—界面活性剤複合体とすることにより、これらの成分の配合が可能になり一剤形化ができた。

即ち、かかる課題を解決するために、薬物を界面活性剤で内包した薬物 -界面活性剤複合体を製造し、目的に応じて、親水性溶媒に微小分散した S/W、あるいは脂溶性溶媒に分散した S/0、更にそれを親水性溶媒に分散した S/0/W製剤や製品にすることで、複数の薬物を同じ分散媒に配合することが可能となった。なお、分散媒としては、親水性溶媒、水溶性溶媒及び脂溶性溶媒を挙げることができる。本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願 2008-128005号の明細書および/または図面に記載される内容を包含する。図面の簡単な説明

図 1は、薬物一界面活性剤複合体の製造方法

図 2は、薬物一界面活性剤複合体 Sol id (S)

図 3は、 Sol id- in- Water (S/W)

図 4は、 Sol id-in- Oi l (S/0)

図 5は、 Sol id- in_0iト in- Water (S/0/W)

図 6は、 S/0化による V C · P M gの安定化写真は室温で 2年間保管したもので、向かって左端より、 S/0化 VC · P g： VC · PMg-LipoS をミリスチン酸イソプロピルに分散（製造例 5 )、陰性対照の分散媒と同様の色調

陽性対照の VC · PMg液： VC · PMg水溶液、褐変

陰性対照の S/0の分散媒（Oi l) ：ミリスチン酸ィソプロピル

図 7は、 S/0化によるビタミン Cの皮膚吸収性の向上

図 8は、 VC · PMgと HPを塗布した時の、ラット背部皮膚組織中のコラーゲン量の経時変化（ラット背部皮膚組織中のコラーゲン量測定結果を示す）

図 9は、複数の S/0化を組み合わせることによる 1 7日目のコラーゲン量の上昇（エゴマ油を 100%としたときのコラーゲン濃度を示す）発明を実施するための最良の形態

1 . はじめに

本発明は、異なった物性を示す複数の薬物（以下、化合物あるいは物質を含む）を、それぞれの目的に応じて、 S/W、あるいは S/0や s/o/wという界面活性剤に内包した薬物-界面活性剤複合体を作ることで、親水性あるいは疎水性へと表面物性の変更を図って一剤形化する技術である。このことにより、化学的安定性や物理的安定性を高め、吸収性を高め、更には薬理効果の増強や、副作用の低減を図ることができる。また、苦味やえぐみ、臭いなどを改善、改良することができる。このような、一剤形の中に物性の異なる 2種類以上の薬物を含み、 1種類以上の薬物は薬物-界面活性剤複合体である、医薬品、あるいは、パラメディカル製品を提供するものである。

また、本発明は、薬物を界面活性剤で内包した薬物-界面活性剤複合体を作ることで、薬物の物性を均一化し、親水性あるいは脂溶性溶媒に微分散され、更に、安定化を図り、吸収性を高め、苦みやえぐみ、あるいは臭いなどをマスキングし、しかも、あるいは、一つの分散媒（例えば、水性溶媒、脂溶性溶媒）に、異なった物性の薬物あるいは、薬物一界面活性剤複合体を 2種類以上配合することができる医薬品製剤やパラメディカル製品など、薬物-界面活性剤複合体を含有する製品を提供するものである。水溶性の薬物を脂溶性溶媒に分散する際には水溶性薬物を疎水性界面活性剤でナノコーティングし表面が脂溶性の S (以下、疎水型 Sあるいは LipoS) を製造する。又は、この LipoSを脂溶性溶媒に分散して S/0を製造する。このように水溶性薬物の表面物性を脂溶性に変更した LipoS又は S/0を脂溶性溶媒に分散し、脂溶性薬物とあわせて配合することができる。

更に、 2 種類の水溶性薬物を水溶液性溶媒（親水性溶媒ともいう）に溶解又は分際させる場合であって、前記 2種類の薬物を接触し反応を起こらないように溶解或いは分散することもできる。例えば一方の水溶性薬物を前記のように LipoS とし、次に S/0とし、そして、親水性溶媒に微小分散して S/0/Wを製造し、他の水溶性薬物との接触を水溶性溶媒中で防ぐことができる。

又、疎水性の難溶性の薬物を親水性溶媒に分散する際には難溶性薬物を親水性界面活性剤でナノコーティングし表面が親水性の S (以下、親水型 S あるいは HydroS) を製造する。この. HydroSを親水性溶媒に分散して S/Wを製造することができる。

更に、親水性の難溶性薬物については、薬物を疎水性界面活性剤でナノコーテイングし表面が脂溶性の S (以下、疎水型 Sあるいは LipoS) を製造する。又は、この LipoSを脂溶性溶媒に分散して S/0を製造する。この LipoS又は S/0を脂溶性溶媒に分散し、他の脂溶性薬物とあわせて配合することができる。

なお、親水性溶媒は、親水性ゲル、親水性ゲル基材も含みうるが、ゲル化することで、物性が変化し、 HydroSのみならず、 LipoSも親水性ゲルに分散することができる。

なお、本明細書中においては、「分散」は「溶解」をも包含する意味で用いられる。

2 . 薬物

前記の薬物としては、医薬品、パラメディカル製品、栄養因子、及び製剤添加物が挙げられる。力医薬品としては、薬理学的活性を有するもので治療的、診断的、又は予防的な活性を有する物質である。具体的には、抗生物質、抗ウィルス剤、麻酔薬、ステロイド剤、抗炎症薬、抗腫瘍薬、抗原、ワクチン、抗体、うつ血除去薬、抗高血圧薬、鎮静薬、産児制限薬、妊娠促進薬、抗コリン作用薬、鎮痛薬、抗うつ薬、抗精神病薬、利尿蕖、心血管作用薬、血管作用薬、非ステロイド性抗炎症薬、栄養剤などが挙げられる。例えば、ァシクロビルなどの抗ウイルス薬、フルォロメトロン、デキサメサゾン、ブレドニゾロンなどのステロイド系、あるいはィンドメタシンゃジクロフェナクナトリゥムなどの非ステロイド薬抗炎症薬、グリセオフルビン、二フヱジピン、二カルジピンなどの抗高血圧薬、パクリタキセル、アドレアマイシン、ドセタキセル、ダクノマイシン、メトキサレート、マイトマイシン C，力ンプトテシン、タキソーノレ、ピンクレスチン、それらの誘導体などの抗腫瘍薬、アイロタイシン、エリスロマイシン、クラリスロマィシンなどのマクロライド系抗生物質、アンフォテリシン B、イトラコナゾール、ミコナゾールなどの抗真菌薬、エスタラジオール、テストステロン、プロゲステロンジェチノレスチノレべステローノレ、その誘導体、成長ホノレモン、インスリンなどのホノレモン、シロスタゾールなどのプロスタグランジン系、プロスタサイクリン系の薬物、ビタミン Dやビスホスホネート、カルシトニンなどの骨代謝回転作用薬、 G- CSF やエリスロポエチンなどの血液系に作用する治療薬、シクロスポリンや FK506のような免疫調整剤、オメブラゾールゃスクラルファートなどの胃腸機能薬などが挙げられる。更に、例えば頻尿の治療薬、制吐剤、偏頭痛薬、抗痴呆症薬、パーキンソン病治療薬、高脂血症治療薬、喘息薬、アトピー治療薬、乾癬治療薬、抗リューマチ薬、白斑病治療薬、切迫性流産阻止薬あらゆる薬剤が挙げられる。更なる分類としては、低分子、有機金属化合物、糖類、核酸、タンパク質、ペプチド、金属、免疫学的因子などの医薬品が挙げられる。

また、パラメディカル製品として、アミノ酸、ビタミンを含む補酵素、ミネラル、脂質、又は糖から選ぶことができる。

更に、栄養因子は、アミノ酸、ビタミンを含む補酵素、ミネラル、脂質、糖から選ぶことができる。

上記アミノ酸として、リジン、アルギニン、ヒスチジン、トレオニン、グルタミン酸、ァスパラギン酸、ァスパラギンなどの極性アミ'ノ酸、グリシン、ァラニン、グルタミン、システィン、タウリン、プロリン、セリンなどの中性ァミノ酸、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチォニン、フエニノレアラニン、トリプトフアン、シスチン、チロシンなどの疎水性アミノ酸及びそれらの誘導体が挙げられる。ジぺプチドゃトリぺプチドなどのァミノ酸誘導体も含まれる。

上記ビタミンとして、ビタミン B l、 B 2、 B 5、 B 6、 B 1 2、ナイァシン、ビタミン、葉酸、ピオチン、力/レニチンなどの水性ビタミン、ビタミソ D、 K、 Εの脂溶性ビタミン及びそれらの誘導体が挙げられる。さらにュビキノンなどの補酵素類も含まれる。

上記ミネラルとして、カルシウム、鉄、リン、マグネシウム、ナトリウム、力リウム、銅、ヨウ素、マンガン、セレン、亜鉛、クロム、モリブデンなどが挙げられる。

上記脂質として、脂肪（中性脂肪) · ろうなどの単純脂質、糖脂質 · リン脂質などの複合脂質及びその誘導体が挙げられる。更に脂質としては、動物や植物から抽出される脂質成分が上げられる。例えば、各種ポリフエノール、シードオイル抽出成分、セサミン類、エイコサペンタエンサン類、プロポリ.ス等が挙げられる。上記糖質として、グノレコースやフルクトースなどの単糖、スクロースやマルトースなどの二糖、デンプンゃダリコーゲンなどの多糖類及びその誘導体が挙げられる。

また、製剤添加物としては、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、防腐剤、保存剤、無痛化剤、香料あるいは緩衝剤などが挙げられる。具体的には、亜硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ェデト酸四ナトリウム、塩化ベンザルコニゥム、ソルビン酸、グリチルリチン酸ニナトリウム、グリチルレチン酸、サリチル酸ナトリゥム、ジブチルヒドロキシトノレェン、チオリンゴ酸ナトリウム、トロメタモール、ニコチン酸アミド、パラベン類、へパリンナトリウム、メグルミン、サッカリン、クロタミトン、アラントイン、ヒアル口ン酸ナトリウム、ジメチルポリシロキサン、ウイキヨゥ油、ケィヒ油、ハツ力油、バニリン、銅クロロフィリンナトリウム、シクロデキストリン、メラミン、フィチン酸、フェルラ酸、ァミノ安息香酸ェチル、イノシトール、塩酸リドカイン、クレアチニン、アジピン酸、尿素などが挙げられる。

前記薬物は水に対する親和性により、水溶性と難溶性に分類される。

3 . 難溶性

薬物の水溶' 14と難溶性の分類は、 BCS (Biopharmaceut ical Classification System)に示される。 BCSは米国 FDAの以下のガイダンスに定義されている。 Guidance for industry ： Waiver of in vivo bioavai labi l ity and bioequivalence studies for immediate-release sol i d oral dosage forms based on a b i opharmac eut i c s class ification system

BCSでは、薬物が pHl. 0〜7. 5までの緩衝液 250mLに対して、溶解度が製剤 1単位に含まれる最大薬物含量以上の場合を水溶性薬物、以下の場合を難溶性薬物に分類している。

なお、難溶性の薬物は、親水性疎水性のバランスにより、親水性難溶性薬物及び疎水性難溶性薬物に分けることができる。

4 . 界面活性剤

前記界面活性剤の種類には、ァニオン性、カチオン性、両性、非イオン性界面活性剤がある。それぞれの界面活性剤は分子中に親水基と疎水基を有し、親水基と疎水基のバランス（HLB 値）によって、親水性か疎水性（親油性）かに分類される。

界面活性剤の親水性と疎水性のバランスは、 HLB 値（Hydrophi l ic Lipophi l ic Balance) を指標として表わされる。 HLB値は 0から 2 0までの値を取り、 Qに近いほど疎水性が高く、 2 0に近いほど親水性が高くなる。

親水性の界面活性剤は HLB値が約 8以上で、 0/W型エマルションを形成する。疎水性の界面活性剤は HLB値が約 8未満で、 W/0型エマルションを形成する。

S/0 用の界面活性剤は、疎水性界面活性剤が用いられる。疎水性界面活性剤の半量以下の親水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、 1 0 %以下である。

S/0化された油剤を水相に分散して得られる S/0/W用は、水相に親水性の界面活性剤を添加して調製する。この時に、油相にも水相に添加する親水性界面活性剤の量の半量以下の疎水性或いは親水性界面活性剤を添加しても良い。好ましくは 1 0 %以下である。また、水相に疎水性界面活性剤を添加しても良い。水相に添加する疎水性界面活性剤は親水性界面活性剤の半量以下で、好ましくは 1 0 % 以下である。

S/W 用の界面活性剤は、親水性界面活性剤が用いられる。親水性界面活性剤の半量以下の疎水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、 1 0 %以下である。

親水性の界面活性剤としては、以下に記載したァニオン性、カチオン性、両性、非イオン性の界面活性剤が上げられる。

ァニオン性界面活性剤としては、脂肪酸石けん、ナフテン酸石けん、長鎖アルコーノレ硫酸エステノレ、ポリォキシエチレンァノレキノレフェニノレエーテノレ硫酸エステル塩、脂肪酸モノグリセリド硫酸エステル、脂肪酸モノアル力ノールアミド硫酸エステル、アルカリスルホン酸塩、 α—スルホ脂肪酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、ポリオキシエチレンォクチルフエニルエーテルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ポリォキシエチレンァノレキノレフェノ一ノレエーテルリン酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどが用いられる。

カチオン性界面活性剤としては、長鎖第 1級ァミン塩、アルキルトリメチルァンモニゥム塩、ジアルキルジメチルアンモニゥム塩、アルキルピリジニゥム塩、ポリオキシエチレンアルキルァミン、アルキルィミダゾリンが用いられる。

両性界面活性剤としては、 Ν-アルキル β—ァミノプロピオン酸塩、 Ν -アルキル i3 -ィミノジプロピオン酸塩などが用いられる。

親水性の非イオン性界面活性剤としては、高級アルコールエチレンォキシド付加物、アルキルフエノールエチレンオキサイド付加物、脂肪酸エチレンォキサイド付加物、多価アルコール脂肪酸エステルエチレンォキサイド付加物、高級アルキルアミンエチレンォキサイド付加物、脂肪酸アミドエチレンォキサイド付加物、油脂のエチレンオキサイド付加物、グリセリン脂肪酸エステル、ペンタエリスリトールの脂肪酸エステル、多価アルコールのアルキルエーテル、アルカノールァミン類の脂肪酸アミドなどが用いられる。

非イオン性界面活性剤の中でも、例えば、ソルビトールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油 ( polyethoxylatedcastoroi l ) 、ポリオキシエチレン硬ィ匕ヒマシ油 polyethoxylatedhydrogenatedcastoroi l)、ポジ才、ンェテレンポジフ口ヒレングリコール共重合体、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが好ましく用いられる。

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に、ポリソルベート 2 0、 4 0、 6 0、 8 0などが好適である。ポリエチレングリコール脂肪酸ェステルとしては、特に、モノラウリン酸ポリエチレングリコールなどが好適である。ショ糖脂肪酸エステルとしては、特に、ショ糖パルミチン酸エステル類（例えば商品名： P-1670、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ステアリン酸エステル類（例えば商品名： S- 1670、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ラウリン酸エステル類（例えば商品名： L-1695、三菱化学フーズ（株））などが好適である。ポリオキシェチレンヒマシ油（polyethoxylatedcastoroi l)としては、特に、ポリオキシェチレングリセローノレトリリシノレート 3 5 (Polyoxy35 Castor Oi l , 商品名クレモホール E Lもしくは E L— P、ビーエーエスエフジャパン（株））などが好適である。ポジ才キシエチレン硬ィ匕ヒマシ油 (polyethoxylatedhydrogenatdcastoroi l) としては、特に、ポリオキシエチレン硬ィ匕ヒマシ油 5 0 ( Polyoxyethylene Hydrogenated Castor 0i l50 ) 、ポリオキシエチレン硬ィヒヒマシ油 6 0

(Polyoxyethylene Hydrogenated Castor 0Ϊ 160) など力 ^s好適である。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール共重合体としては、特に、ポリオキシエチレン（160)ポリオキシプロピレン（30)ダリコール（商品名：アデカプルロニック F_68、旭電化工業（株））などが好適である。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、デカグリセリンモノラウリン酸（Deca_glynl-L、日光ケミカルズ（株））などが好適である。

疎水性の界面活性剤としては、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ォレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ベへニン酸エステル、ショ糖エル力酸エステルなどのショ糖脂肪酸エステル類、ソノレビタンモノステアレート、ソノレビタントリステアレート、ソノレビタンモノォレート、ソルビタントリオレート、ソノレビタンセスキォレートなどのソルビタン脂肪酸エステノレ類、グリセローノレモノステアレート、グリセローノレモノォレートなどのグリセリン脂肪酸エステル類、テトライソステアリン酸ジグリセリル、ジィソステアリン酸ジグリセリル、モノィソステアリン酸ジグリセリルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル類、などが挙げられる。

薬物-界面活性剤複合体が、 Sol id- in- Water (S/W)、 Sol id- in- Oi l (S/0)及び Sol id - in-Oi l- in-Water (S/O/W)であり、これらから製造された製品群が、医薬品である、あるいは、食品（サプリメント）や化粧品（コスメ）からなるパラメディカル製品である。

5 . 薬物一界面活性剤複合体

本発明の薬物一界面活性剤複合体は、薬物を界面活性剤で内包した 1 ) 薬物一界面活性剤複合体（Solid)でそのまま用いる、 2 ) 親水性溶媒に分散 ·溶解する Solid- in- Water (S/W)、 3 ) 脂溶性溶媒に分散 ·溶解する Sol id-in- Oil (S/0)、及び 4 ) S/0を親水性溶媒に分散、溶解した Solid-in- Oil-in- Water (S/0/W)の 4種類の薬物一界面活性剤複合体を含有する製品に製品化することができる。

薬物一界面活性剤複合体は、製品目的に応じて様々の態様をとり、例えば、 S が粉体である場合には、そのまま固形状で使用する、あるいは、 S が液状あるいはスラリー状である場合には、医薬品、食品、化粧品などで使用可能な添加物で吸着させ粉体化することで固形物化することができる。

同様に、 S をゲルやクリームや軟膏を含めた液状製品にする場合、親水性の溶媒に分散した S/W、あるいは、脂溶性あるいは疎水性溶媒に分散した S/0、更に、この S/0を親水性の溶媒に分散した S/0/Wと 3種類の異なった態様とすることができる。

本発明における薬物一界面活性剤複合体は、薬物を界面活性剤で包み込むことによって、安定化を図り、吸収性を高め、苦みなどのマスキングを図り、親水性、あるいは脂溶性の液剤への分散性を高めるなどの改善を図った点に最大の特徴がめる。

本発明の薬物一界面活性剤複合体（S)と薬物一界面活性剤複合体含有製品の各製品態様について具体的に説明する。

5 - 1 . 薬物一界面活性剤複合体 (S)

図 1に示すように、親水性溶媒からなる溶解槽3、脂溶性溶媒からなる溶解槽 b に薬物、界面活性剤をそれぞれの目的に応じて溶解槽 aあるいは bに溶解、あるいは分散した上で、乳化槽 cで混合、乳化した上で、減圧乾燥や凍結乾燥により脱水及び脱溶媒を行い、薬物一界面活性剤複合体 (S)を製造するもので、その構造は、図 2に示す通りである。

薬物が難溶性で疎水性である場合には、界面活性剤の疎水基が内側、親水基が外側を向いて薬物を内包し、難溶性薬物が親水性化される。以下、これを親水型 Sあるいは HydroSと略す。

薬物が難溶性で親水性である場合には、界面活性剤の親水基が内側、疎水基が外側を向いて薬物を内包し、難溶性薬物が脂溶性化される。以下、これを疎水型 Sあるいは LipoSと略す。

薬物が水溶性である場合には、界面活性剤の親水基が内側、疎水基が外側を向いて薬物を内包し、水溶性薬物（親水性薬物ともいう）が脂溶性化される。以下、これを疎水型 Sあるいは LipoSと略す。

5 — 1 _ 1 .より具体的には、上記 HydroS又は LipoSは、次のように製造できる。

(I)薬物を水溶液乃至有機溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、

(II)疎水性界面活性剤若しくは、親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、

(III)工程（I)で得られた溶解液及び/又は分散液と工程（Π)で得られた溶解液及び/又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに

(IV)工程（III)で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは/及び脱水する工程により、製造できる。

( なお、上記工程（I) および（II) は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよい。また、上記方法において、更に、薬物を微粉体のまま工程 (II) に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良い。） 5— 1— 2 . そこで、まず、 LipoS の製造の場合の各工程について、更に詳しく説明する。

工程（I) 薬物の水溶液への溶解及び/又は分散

薬物を水に溶解させる場合には、溶解剤を用いることもできる。薬物の溶解剤として、クヱン酸、アジピン酸、乳酸、りん酸、炭酸化合物等の水溶性の酸または水酸化ナトリウム、水酸化アンモニゥム、りん酸ナトリウム化合物等の水溶性の塩基またはアミノ酸やたんぱく質、尿素、シクロデキストリン等の包摂化合物或いは各種核酸類、各種糖類等の一種または複数である。水に効率的に溶解及び又は分散させるために、加温及び又は加圧することも出来る。

工程（I I) 疎水性界面活性剤の溶解若しくは分散

LipoS の製造に用いられる界面活性剤として、 H L Bが 0から 8未満の疎水性界面活性剤を使用することができ、疎水性界面活性剤としてはショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ォレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖べへニン酸エステル、ショ糖エル力酸エステルなどのショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステァレート、ソノレビタンモノォレート、ソノレビタントリオレート、ソノレビタンセスキォレートなどのソルビタン脂肪酸エステル類、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノォレートなどのグリセリン脂肪酸エステル類、テトライソステアリン酸ジグリセリル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、モノイソステアリン酸ジグリセリルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル類、などが上げられ、これらを有機溶媒に分散若しくは溶解させる。これら疎水性界面活性剤は、 2種類以上であってもよく、また疎水性界面活性剤の半量以下の親水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、 1 0 %以下である。

工程（I I I) 乳化又は分散

工程（I) で得られた薬物を溶解及びノ又は分散した水溶液（以下工程（I) 水溶液ともいう）及び工程（I I) で得られた疎水性界面活性剤の溶解及び/又は分散した有機溶媒（以下工程（I I ) 有機溶媒ともいう。）を混合し、乳化する。工程（I) 水溶液を工程（Π) 有機溶媒液に加えても良いし、逆に、工程（I I) 有機溶媒液を工程（I ) 水溶液に加えても良く、好適には、工程（I)水溶液と工程（I I) 有機溶媒液をそれぞれ加温加圧状態のまま、乳化槽に導入する。

工程（IV) 脱溶媒及び Z又は脱水

これらの脱溶媒及びノ又は脱水工程は、公知の方法で行えばよく、例えば、真空凍結乾燥や減圧乾燥、窒素パージなどで行われるが、何もこれらの方々に限定されたものではなく、目的に応じて最適な乾燥方法を選べばよい。なお得られた sである「界面活性剤一薬物複合体」は、界面活性剤の性質を使つて水、脂に分散するだけでなく、シリカなどの適当な担体に吸着させて主薬として、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤など固形製剤を製造することにも用いることができる。

5— 1—3 .次に、 HydroSの製造の場合の各工程について、更に詳しく説明する。工程（I) 疎水性薬物の有機溶媒中への溶解及び/又は分散

薬物を有機溶媒に溶解させる場合には、有機溶媒に効率的に薬物を溶解及び又は分散させるために、加温及び又は加圧することも出来る。

工程（II) 親水性界面活性剤の溶解若しくは分散

HydroSの製造に用いられる界面活性剤として、 H L Bが 8以上のものを用いることができ、以下に記載したァニオン性、カチオン性、両性、非イオン性の界面活性剤が上げられる。

ァニオン性界面活性剤としては、脂肪酸石けん、ナフテン酸石けん、長鎖アルコーノレ硫酸エステノレ、ポリォキシエチレンアルキノレフェニルエーテノレ硫酸エステル塩、脂肪酸モノグリセリド硫酸エステル、脂肪酸モノアル力ノールアミド硫酸エステル、アルカリスルホン酸塩、 α—スルホ脂肪酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、ポリオキシエチレンォクチルフエ二ルエーテルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ポリォキシエチレンアルキルフエノールエーテルリン酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル塩、ラウリル硫酸ナトリゥムなどが用いられる。

両性界面活性剤としては、 Ν -アルキル β—ァミノプロピオン酸塩、 Ν-アルキル J3 -ィミノジプロピオン酸塩などが用いられる。

水溶性の非イオン性界面活性剤としては、高級アルコールエチレンォキシド付加物、アルキルフエノールエチレンオキサイド付加物、脂肪酸エチレンォキサイド付加物、多価アルコール脂肪酸エステルエチレンォキサイド付加物、高級アルキルアミンエチレンォキサイド付加物、脂肪酸アミドエチレンォキサイド付加物、油脂のエチレンオキサイド付加物、グリセリン脂肪酸エステル、ペンタエリスリトールの脂肪酸エステル、多価アルコールのアルキルエーテル、アルカノールァミン類の脂肪酸アミドなどが用いられる。

非イオン性界面活性剤の中でも、例えば、ソルビトールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油 ( polyethoxylatedcastoroi l ) 、ポリオキシエチレン硬ィ匕ヒマシ油 (polyethoxylatedhydrogenatedcastoroi l)、ポジ才キシエチレンポジプロピレングリコール共重合体、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが好ましく用いられる。

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に、ポリソルベート 2 0、 4 0、 6 0、 8 0などが好適である。ポリエチレングリコール脂肪酸ェステルとしては、特に、モノラウリン酸ポリエチレングリコールなどが好適である。ショ糖脂肪酸エステルとしては、特に、ショ糖パルミチン酸エステル類（例えば商品名： P- 1670、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ステアリン酸エステル類（例えば商品名： S-1670、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ラウリン酸エステル類（例えば商品名： L- 1695、三菱化学フ一ズ（株））などが好適である。ポリオキシェチレンヒマシ油（polyethoxylatedcastoroi l)としては、特に、ポリオキシェチレングリセロールトリリシノレート 3 5 (Polyoxy35 Castor Oi l , 商品名クレモホール E Lもしくは E L— P、ビーエーエスエフジャパン（株））などが好適である。ポジ才キシエチレン硬ィ匕ヒマシ油 (polyethoxylatedhydrogenatdcastoroi l) としては、特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 5 0 ( Polyoxyethylene Hydrogenated Castor 0i l50 ) 、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 6 0 (Polyoxyethylene Hydrogenated Castor 0i l60) など力 S好適である。ポ！才キシエチレンポリオキシプロピレングリコール共重合体としては、特に、ポリオキシエチレン（160)ポリオキシプロピレン（30)ダリコール（商品名：アデカプルロニック F-68、旭電化工業（株））などが好適である。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、デカグリセリンモノラウリン酸（Decaglynl-し、日光ケミカルズ（株））などが好適である。これら親水性界面活性物質の一種または二種類以上を含むことができ。これらは、 2種類以上であってもよく、また親水性界面活性剤の半量以下の疎水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、 1 0 %以下である。

工程 (I II) 乳化又は分散

工程（I)で得られた薬物を溶解及び又は分散した有機溶媒（以下工程（I) 有機溶媒ともいう）及び工程（Π)で得られた親水性界面活性剤の溶解及び Z又は分散した水溶液（以下工程（Π) 水溶液ともいう。）を混合し、乳化する。工程（I) 有機溶媒を工程（Π) 水溶液に加えても良いし、逆に、工程（II) 水溶液を工程 (I) 有機溶媒に加えても良く、好適には、工程（I)有機溶媒と工程（Π) 水溶液をそれぞれ加温加圧状態のまま、乳化槽に導入する。

工程（IV) 脱溶媒及び Z又は脱水

上記 LipoS及び HydroSの製造のいずれの場合も、乳化は、薄膜旋回型高速撹拌機、ハイド口マックスミキサー、インペラ一攪拌機、アジホモミキサーなどを使えば良く、要は、ガス圧で突沸を抑制しながら、高速撹拌を行う際のシャフトのシールの気密性が重要で、メカニカルシールなどを使用する。

工程（IV) 脱溶媒及び又は脱水

これらの脱溶媒及び又は脱水工程は、公知の方法で行えばよく、例えば、真空凍結乾燥や減圧乾燥、窒素パージなどで行われるが、何もこれらの方々に限定されたものではなく、目的に応じて最適な乾燥方法を選べばよい。

なお得られた Sである「界面活性剤一薬物」は、界面活性剤の性質を使って水、脂に分散するだけでなく、シリカなどの適当な担体に吸着させて主薬として、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤など固形製剤を製造することにも用いることがでさる。

5 - 2 . Sol id- in- Water (S/W)

薬物、特に、疎水性難溶性薬物子を溶解槽あるいは溶解槽 bに分散、溶解した後、界面活性剤を溶解槽₃、あるいは、溶解槽 bに、特に、親水性に富んだ界面活性剤を溶解槽 aに溶解した上で、乳化槽 cで乳化、脱水、脱溶媒により薬物一界面活性剤複合体 (HydroS)を水など親水性分散媒（親水性溶媒）に分散、溶解することで S/Wを製造するもので、その構造は、図 3に示す通りである。 5 - 3 . Sol id- in- Oi l (S/0)

薬物、特に、水溶性薬物を溶解槽 aに溶解するとともに、疎水性に富んだ界面活性剤を溶解槽 a、あるいは、特に溶解槽 bで溶解した後、乳化槽 cで混合、乳化し、脱水、脱溶媒の後、薬物一界面活性剤複合体 (LipoS)を製造した後、植物油など医薬品、食品、化粧品で使用可能な脂溶性分散媒（脂溶性溶媒、 Oi l) に分散することで、 S/0を製造するもので、その構造は、図 4に示す通りである。より具体的には、 S/0は、

(A)薬物、特に水溶性薬物を水やアルコール等の揮発性親水性溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、

(B)疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、

(0工程（A)で得られた溶解液及び/又は分散液と工程（B)で得られた溶解液及び/ 又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、

(D)工程（C)で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは/及び脱水する工程、及び

(E)工程 (D)で得られた薬物-界面活性剤複合体製品を植物油や合成油脂の一種以上の脂溶性溶媒に分散する工程を含む製造方法により製造できる。なお、上記工程（A) および（B) は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよレ、。

また、上記工程（A) における薬物を水溶液に溶解及び分散する手段としては、溶解性をあげるための種々の方法がなされる。例えば、 pH調整剤を用いて溶解度の高い pH領域に調製する方法や、溶解補助剤の添加、さらに加温又は加温して且つ不活性化ガスでの加圧する方法が挙げられる。

なお、上記方法において、更に、薬物を微粉体のまま工程 (B)に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良い。また、上記工程（B) における疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化手段としては、加温又は加温して且つ不活性ガスでの加圧する方法が挙げられる。

5 - 4 . Sol id- in- Oi l- in- Water (S/0/W)

上記 5— 3 .で製造した S/0を、水など親水性溶媒に分散、溶解することで S/0/W を製造するもので、その構造は、図 5に示す通りである。

また、 S/0/Wは、

(F)上記 S/0の工程 (E)で得られた S/0を精製水や緩衝液などの親水性溶媒に分散する工程を含む製造方法により、製造できる。

5— 5 . S/Wは、

(ィ）薬物、特に疎水性難溶性薬物を有機溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び /又は分散液を得る工程、

(口）親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは水ゃァルコール等の揮発性親水性溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、（ハ）工程（ィ）で得られた有機溶媒への溶解液及び/又は分散液をェ程（口）で得られた溶解液及び/又は分散液に加えて、乳化又は分散する工程、 (二）工程（ハ）で得られた乳化物、あるいは分散液を，脱溶媒及び/又は脱水するにより Sを得る工程、

(ホ）工程（二）で得られた Sを精製水や緩衝液などの親水性溶媒に分散する工程からなる製造方法により製造することができる。なお、上記工程（ィ）及び（口）は、いずれが先でも、同時に行なうこともできる。

なお上記工程（口）において、更に薬物を微粉体のままに加えて溶解及び/または分散する、あるいは更にこれに有機溶媒を加えて乳化することもできる。また、上記工程（口）における親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化する手段としては、加温又は加温して且つ不活性ガスでの加圧する方法が挙げられる。

上記 5— 2から 5— 5において、工程（A) , (B) , (C)，並びに及び（ィ），（口），（ハ）の工程のいずれか 1以上の工程を、エアーあるいは不燃性ガスを注入下で行なうことが好ましい。好ましくは、注入するエアー又は不活性ガスの気圧は、 1気圧以上、 1 0気圧以下である。より好ましくは、工程（B)及び（C)並びに及び（ィ）及び（ハ）の工程における溶解、分散、又は乳化する際に槽の液面上部の気相部分に、エア一あるいは、不燃性ガスを注入することが好ましい。好ましくは、注入するエアー又は不活性ガスの気圧は、 1気圧以上、 1 0気圧以下である。

前記不燃性ガスは、窒素、炭酸、ヘリウム、アルゴンのいずれか一種、あるいは 2種以上から選択することが出来る。工程（D)又は（二）の脱溶媒及び/又は脱水は、例えば、真空凍結乾燥、減圧乾燥、マイクロ波膨化乾燥、凍結粉砕乾燥、スプレードライ乾燥等の手段により行なうことができる。この工程により薬物が固体状態として内包されている薬物一界面活性剤複合体製品（S ) が得られる。本特許では、薬物がこれらの手段によって脱溶媒あるいは/及び脱水された状態のものを「薬物が固体状態で内包されている」と定義する。

ここで用いる界面活性剤は、医薬品、食品、化粧品で使用できるものであればすべて使用できるが、例えば、より微小な薬物一界面活性剤複合体 (S)を製造する場合、薬物を親水性溶媒に分散するか、脂溶性溶媒に分散するかの目的に応じて、 HydroSか LipoSかを選択し、さらに親水性界面活性剤か疎水性界面活性剤の種類を選択する。

ここで使用する界面活性剤の種類は、親水性溶媒、あるいは脂溶性溶媒のいずれに溶解、分散するかなど製品目的により様々であり、本発明はこれによって何ら制限されるものではない。また、界面活性剤を混合して使うこともできる。本発明の薬物一界面活性剤複合体に使用する界面活性剤は、医薬、食用、あるいは化粧品用として用いられるものであれば特に制限はなく、イオン性又は及び非イオン性界面活性剤であり、イオン性界面活性剤として陽イオン性、陰イオン性、両性界面活性剤が挙げられ、これらの 1種以上から選ばれたものである。

ァニオン性界面活性剤としては、脂肪酸石けん、ナフテン酸石けん、長鎖アルコール硫酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフエニルエーテル硫酸エステル塩、脂肪酸モノグリセリド硫酸エステル、脂肪酸モノアル力ノールアミド硫酸エステル、アルカリスルホン酸塩、 α—スルホ脂肪酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、ポリオキシエチレンォクチルフエ二ルエーテルスルホン酸塩、アルキノレベンゼンスルホン酸塩、ポリォキシエチレンアルキルフエノールエーテルリン酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル塩、ラウリノレ硫酸ナトリゥムなどが用いられる。

カチオン性界面活性剤としては、長鎖第 1級ァミン塩、アルキルトリメチルァンモニゥム塩、ジアルキルジメチルアンモニゥム塩、アルキルピリジニゥム塩、ポリオキシエチレンアルキルアミン、アルキルィミダゾリンが用いられる。

両性界面活性剤としては、 Ν-アルキル β—ァミノプロピオン酸塩、 Ν-アルキル -ィミノジプロピオン酸塩などが用いられる。

親水性の非イオン性界面活性剤としては、高級アルコールエチレンォキシド付加物、アルキルフエノールエチレンォキサイド付加物、脂肪酸エチレンォキサイド付加物、多価アルコール脂肪酸エステルエチレンォキサイド付加物、高級アルキルアミンエチレンォキサイド付加物、脂肪酸アミドエチレンォキサイド付加物、油脂のエチレンオキサイド付加物、グリセリン脂肪酸エステル、ペンタエリスリトールの脂肪酸エステル、多価アルコールのアルキルエーテル、アルカノールァミン類の脂肪酸アミドなどが用いられる。

非イオン性界面活性剤の中でも、例えば、ソルビトールおょぴソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油 ( olyethoxylatedcastoroi l ) 、ポリオキシエチレン硬ィ匕ヒマシ油 (polyethoxylatedhydrogenatedcastoroi l)、ポォキシエチレンポ！プロピレングリコール共重合体、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが好ましく用いられる。

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に、ポリソルベート 2 0、 4 0、 6 0、 8 0などが好適である。ポリエチレングリコール脂肪酸ェステルとしては、特に、モノラウリン酸ポリエチレングリコールなどが好適である。ショ糖脂肪酸エステルとしては、特に、ショ糖パルミチン酸エステル類（例えば商品名： P- 1670、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ステアリン酸エステル類（例えば商品名： S_1670、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ラウリン酸エステル類（例えば商品名： L-1695、三菱化学フーズ（株））などが好適である。ポリオキシェチレンヒマシ油（polyethoxylatedcastoroi l)としては、特に、ポリオキシェチレングリセロールトリリシノレート 3 5 (Polyoxy35 Castor 0i l、商品名クレモホール E Lもしくは E L— P、ビーエーエスエフジャパン（株））などが好適である。ポジ才キシエチレン硬ィ匕ヒマシ油 (polyethoxylatedhydrogenatdcastoroi l) としては、特に、ポリオキシエチレン硬ィ匕ヒマ.シ油 5 0 ( Polyoxyethylene Hydrogenated Castor 0i l50 )、ポリオキシエチレン硬ィ匕ヒマシ油 6 0

(Polyoxyethylene Hydrogenated Castor 0i l60) など力好適である。ポジ才キシエチレンポリオキシプロピレングリコール共重合体としては、特に、ポリオキシエチレン（160)ポリオキシプロピレン（30)ダリコール（商品名：アデカプルロニック F-68、旭電化工業（株））などが好適である。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、デカグリセリンモノラウリン酸（Decaglynl- L、日光ケミカルズ（株））などが好適である。

疎水性の界面活性剤としては、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ォレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ベへニン酸エステル、ショ糖エル力酸エステルなどのショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノォレート、ソルビタントリオレート、ソルビタンセスキォレートなどのソルビタン脂肪酸エステノレ類、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノォレートなどのグリセリン脂肪酸エステル類、テトライソステアリン酸ジグリセリル、ジィソステアリン酸ジグリセリル、モノィソステアリン酸ジグリセリルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル類、などが上げられる。これらは、 2種類以上であってもよい。

本発明の S/0、あるいは S/0/Wに用いられる脂溶性溶媒としては、医薬用、食用、化粧品用として用い得る油成分や有機溶媒であれば特に制限はなく、例えば、植物油、動物油、中性脂質（モノ置換、ジ置換、又はトリ置換のダリセライド）、合成油脂、及び/又はステロール誘導体を挙げることができる。

具体的には、植物油として、大豆油、綿実油、菜種油、ゴマ油、コーン油、落花生油、サフラワー油、サンフラワー油、ォリーブ油、ホホバ油、又はシソ油等を、動物油として牛脂、豚油、魚油等を、中性脂質として、トリオレイン、トリリノレイン、トリパルミチン、トリステアリン、トリミリスチン、又はトリァラキドニン等を、合成油脂として、ィソプロピルミリステート、ァゾン、へキサン、トノレェン、クロ口ホルム、ジクロロメタン、酢酸ェチル、ジメチルァセトアミド、シクロへキサン、アセトン、ジメチルスルホキシド、ヘプタン、ペンタン等を、ステロ一ル誘導体としてコレステリルォレエート、コレステリノレリノレート、コレステリ^/ミリステート、コレステリノレパノレミデート、又はコレスレリ /レアラキデート等を挙げることができる。これらは、 2種以上であってもよい。

好ましい油成分としては、トリグリセライドゃこれを主成分とする植物油や動物油を挙げることができる。実用的には、大豆油、ゴマ油、ォリーブ油、スクワランゃスクワレンが好ましく、特に、高純度に精製されたゴマ油ゃォリーブ油が好ましい。

本発明の薬物一界面活性剤複合体 (S)における薬物と界面活性剤量は、親水性や疎水性など種類によって異なるが、薬物に対する界面活性剤は、重量比（界面活性剤/薬物）は、 1〜5 0の範囲が好ましく、より好ましくは、 2〜 3 0の範囲内であり、更に好ましくは、 5〜2 0の範囲内である。

6 . 配合剤/製剤化

本願発明によれば、薬物の水溶性、親水性難溶性、又は疎水性難溶性の性質により、上記 5.で調製した薬物一界面活性剤複合体（S)、又は S/0若しくは S/W若しくは S/0/Wとすることで、薬物の溶媒やゲルに対する表面特性を変更することにより、配合剤として一剤に製剤化することができる。例えば、水溶性の薬物は、そのままで親水性溶剤に分散できるが、それ以外のもの及び水溶性薬物を親水性溶媒に分散させるためには、 S/W化又は、 S/0/W化すればよい。また、疎水性難溶性薬物はそのまま脂溶性溶剤に分散させることもできるが、それ以外のものは

S/0化して脂溶性溶剤に分散させればよレ、。

また、薬物を薬物一界面活性剤複合体（S)とすることで、通常単一の溶媒中で共存させることができない複数の薬物、例えば、相互に化学反応を起こしやすい薬物を、それぞれ溶媒中で薬物一界面活性剤複合体として分離して存在させることにより、例えば、反応を起こさせることなく、安定な状態で保存することがでさる。

なお、本発明で溶媒に分散させる薬物は、 2種類には限らず、本願発明には、 2種類以上任意の種類の薬物を同一溶媒に分散させることを包含している。

なお配合剤として使用する薬物としては、 2 . 薬物に掲げた薬物を使用することができる。

6 - 1 . 水溶性薬物と難溶性薬物の 1剤化

水溶性薬物と難溶性薬物を上記 5.で調製した薬物一界面活性剤複合体（S)、又は S/0若しくは S/W若しくは S/0/Wとすることで、配合剤として一剤に製剤化することができる。

ここで、水溶性薬物としては、例えば、 VC (ビタミン C)、システィン、ヒドロキシプロリン、ァスパラギン酸 Na、グルタミン、及びアルギニンを挙げることがでる。また、親水性難溶性薬物としては、例えば、分枝鎖アミノ酸と呼ばれる BCAA (ロイシン、イソロイシン、パリン）を挙げることができる。さらに、疎水性難溶性薬物としては、例えば、 CoQIOを挙げることができる。

なお、薬物の種類はそれそぞれ 1種に限られることはなく複数種類であっても良い。

6 - 1 - 1 . 具体的には、水溶性薬物と疎水性難溶性薬物を親水性溶媒 (例えば、水溶液）に分散して製剤化する場合は、以下のようにすることができる。

( 1 ) 水溶性薬物はそのまま水溶性とし、疎水性難溶性薬物を HydroSにして S/W にし、親水性溶媒に分散することができる。

( 2 )水溶性薬物を S/0/Wにし、疎水性難溶性薬物を HydroSにして S/Wにすることもできる。親水性溶媒としては、水性溶媒、精製水や緩衝液など、具体的には以下のものが挙げられる。例えば、注射用水、生理食塩液、リン酸緩衝液、リンゲル液、酢酸緩衝液、クェン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、酒石酸緩衝液、トリス緩衝液、マクロゴ一ノレ 4 0 0、グリセリン、プロピレングリコーノレ、プロノヽ⁰ノーノレ、エタノール、及びこれらの混合液が挙げられる。

6 - 1 - 2 . 水溶性薬物と疎水性難溶性薬物を脂溶性溶媒に分散して製剤化する場合は、疎水性難溶性薬物はそのまま脂溶性溶剤に分散し、水溶性薬物を上記に従い LipoSにし、或いは S/0にして、脂溶性溶媒に分散して製剤化することがでさる。

脂溶性溶媒としては、医薬用、食用、化粧品用として用い得る油成分や有機溶媒であれば特に制限はなく、例えば、植物油、動物油、中性脂質（モノ置換、ジ置換、又はトリ置換のグリセライド）、合成油脂、及び/又はステロール誘導体を挙げることができる。

具体的には、植物油として、大豆油、綿実油、菜種油、ゴマ油、コーン油、落花生油、サフラワー油、サンフラワー油、ォリーブ油、ホホバ油、ァボガド油、又はシソ油等を、動物油として牛脂、豚油、魚油等を、中性脂質として、トリオレイン、トリリノレイン、トリパルミチン、トリステアリン、トリミリスチン、又はトリァラキドニン等を、合成油脂として、イソプロピルミリステート、ァゾン、へキサン、トノレエン、クロロホノレム、ジクロロメタン、酢酸ェチ^/、ジメチルァセトアミド、シク口へキサン、ァセトン、ジメチルスルホキシド、ヘプタン、ペンタン等を、ステロール誘導体としてコレステリルォレエート、コレステリルリノレート、コレステリルミリステート、コレステリノレパルミデート、又はコレスレリルァラキデート等を挙げることができる。これらは、 2種以上であってもよい。

好ましい油成分としては、トリグリセライドゃこれを主成分とする植物油や動物油を挙げることができる。実用的には、大豆油、ゴマ油、ォリーブ油、スクヮランゃスクワレンが好ましく、特に、高純度に精製されたゴマ油ゃォリーブ油が好ましい。

なお、更に、ソフトカプセルやハードカプセルに前記薬物分散脂溶性溶媒を充填して製剤とすることもでき、更にこれらソフトカプセルやハードカプセルをブリスターパックで包装することもできる。

6 - 1 - 3. 水溶性薬物と親水性難溶性薬物を脂溶性溶媒に分散する場合は、いずれも LipoSとして、油相に分散して S/0とすることで、脂溶性溶媒に分散することができる。

脂溶性溶媒としては、上記 6-1 - 2に記載された脂溶性溶剤を使用することがでさる。

6 - 1 -4. 水溶性薬物と親水性難溶性薬物を親水性溶媒に分散する場合は、親水性難溶性薬物を LipoS として油相に分散して S/0 とし次に水相に分散し S/0/W として、親水性溶媒に分散することもできる。

親水性溶媒としては、上記 6— 1一 1に記載された親水性溶媒を使用することができる。

6 - 1 - 5. 水溶性薬物と難溶性薬物を固体又はゲル状態で使用する場合は、他の固体成分又はゲル成分と HydroS及びノまたは LipoSとを混合することがでさる。

他の固体成分又はゲル成分としては、カノレボキシメチノレセルロース Na、アルギン酸 Na、カラギーナン、ぺクチン、寒天、ジエランガム、グノレコマンナン、ポリビニルピロリドン、カルボキシビ二ルポリマー、トラガントゴム、アクリル酸ァミド、ポリビニルアルコール、などが挙げられる。

なお、ゲル化基材の効果により、親水性難溶性薬物も LipoSとした後、水性ゲルに分散することもできる。

6- 2. 溶媒中に例えば、化学反応を生じるために、共存させることができない複数の薬物の 1剤化

本発明でいう化学反応には薬物に影響を与えるいずれの化学反応をも包含するが、例えば、酸化還元反応、キレート反応、ァニオン一力チオン反応、付加反応、ァミノカルボニル反応が挙げられるが、これらに限定されない。

6 - 2- 1. 酸化還元反応を起こす薬物、

配合剤の組合せでは、酸化作用のある薬物と還元性作用のある薬物を一剤として配合することはできないが、本特許技術によりこれが可能になる。酸化作用のある薬物としては、例えば、硝酸ミコナゾール、硝酸イソソルバイト、ナファゾリン硝酸塩、などがある。また、還元作用のある薬物としては、例えば、ビタミン（：、システィン、ァセチルシスティン、桂皮アルデヒド、ビタミン E、ベ一タカロチン、葉酸、尿酸、ュビキノン、ィコサペント酸ェチル、グルタチオン、亜硫酸 Naなどがある。

6— 2— 2 . ァニオン系薬物とカチオン系薬物

配合剤の組合せでは、酸性薬物（ァニオン系薬物）と塩基性薬物（カチオン系薬物）を一剤として配合することはできないが、本特許技術によりこれが可能になる。

ァニオン系薬物としては、アデノシン三リン酸、 RNAや DNAなどの核酸系薬物、バノレプロ酸、プロベネシド、ペニシリン類、インドメタシン、フエルビナク、ヮーフアリン、サリチノレ酸、アスピリン、フエノノノレビタ一ノレ、ァズレンスノレホン酸 N a、アルプロスタジル、アンレキサノクス、グリチルレチン酸、などが挙げられる。また、カチオン系薬物としては、ドキソルビシン、ォロパタジン、ドパミン、ベニジピン、ミクロノマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質、ドンペリドン、ビノレルビン、トロピセトロン、シメチジン、プロ力インアミド、テトラサイクリン、イミプラミン、アンフェタミン、メぺリジン、などが挙げられる。

6 - 2 - 3 . キレート化薬物

配合剤の組合せでは、錯体（キレート）形成や金属イオン交換反応を起す薬物を一剤として配合することはできないが、本特許技術によりこれが可能になる。例えば、水酸化アルミニウムとニューキノロン系薬物、金属キレート薬（ェデト酸カルシウム二 N a、ジメルカプロール、デフエロキサミン）と金属イオン含有薬物（シァノコバラミン、メチルコバラミン、シズスブラチン系白金錯体抗がん剤、ァセグルタミドアルミニウム）。更に、シスプラチン系白金錯体抗がん剤（シスプラチン、カルボブラチン、ネダプラチン、ォキサリブラチンなど）を生理食塩液ゃリンゲル液などの N aイオンや C aイオンを含んだ液に配合すると配位子交換が起きるが、本特許技術の界面活性剤複合体化により配合ができるようになる。 6 - 2 - 4 . ァミノカノレボニノレ反応

配合剤の組合せでは、アミノ酸ゃァミノ基含有薬物と糖類やアルデヒド基含有薬物とはァミノカルボニル反応を起すために配合できないが、本特許技術によりこれが可能となる。

アミノ酸ゃァミノ基含有薬物としては、各種アミノ酸、インターフヱロン、ヒト成長ホルモン、顆粒球増殖因子、インシュリン、サケカルシトニン、その他の蛋白ペプチド系薬物、ドパミン、ァセチルスルファメトキサゾール、アラントィン、ノルエフェドリン、アミノフィリン、などが挙げられる。また、糖類やアルデヒド含有薬物としては、グルコース、乳糖、ショ糖、ァセグラトン、トリべノシド、ビダラビン、などが挙げられる。

6 - 2 - 5 . 製剤化

上記化学反応を生じる複数の薬物は、薬物ごとに、水溶性薬物、親水性難溶性薬物、疎水性難溶性薬物に分類される。

前記複数の薬物のいずれもが水溶性薬物の場合は、（ィ）薬物ごとに薬物一界面活性剤複合体（LipoSとし油相（Oi l)に分散し Sol id- in - Oi l (S/0)の形態として脂溶性薬物に分散した製剤とする、又は、（口）薬物ごとに薬物一界面活性剤複合体 (LipoS)を油相（Oi l ) に分散した Sol id-in- 0i l (S/0)を更に水相に分散した Sol id-in-0i 1-in-Water (S/0/W) の形態で親水性溶媒に分散した製剤とすることができる。

前記複数の薬物がいずれも疎水性難溶性薬物の場合は、薬物ごとに薬物一界面活性剤複合体（HydroS)とし水相（Water)に分散した Sol id-in- Water (S/W)の形態である親水性溶媒に分散して製剤とすることができる。

前記複数の薬物がいずれも親水性難溶性薬物の場合は、薬物ごとに薬物一界面活性剤複合体 (LipoS)を油相 (Oi l) に分散した Sol id-in-0i l (S/0)を更に水相に分散した Sol id- in- Oi l- in-Water (S/0/W) の形態で親水性溶媒に分散して製剤とすることができる。

なお、前記複数の薬物がいずれも親水性難溶性薬物であり水性ゲルに分散する場合は、、薬物ごとに薬物-界面活性剤複合体（Sol id)を水相（Water)に分散した

Sol i d-in-Water (S/W)の形態で水性ゲルに分散して製剤とすることができる。いずれの場合も、薬物一界面活性剤複合体は、上記 5 . 薬物一界面活性剤複合体の記載のとおり製造することができる。

なお、親水性溶媒、及び脂溶性溶媒としては、上記 6-1-1及び 6-1-2に記載されたものを使用することがでぎる。

6 - 3 . 添加剤、剤形

本発明の異なる物性の薬物を一剤化した製剤（配合剤）が、液状あるいはスラリ一状である場合、医薬品、食品、化粧品などで使用できる乳糖やシリカゲル、結晶セルロース、デンプンなどの添加物に吸収させることで、粉体化することができる。

本発明の異なる物性の薬物を一剤化した製剤（配合剤）に用いられる安定化剤等の添加剤として、医薬品、食品、化粧品などで用いられる添加剤から選んで使用することができるが、例えば、牛血清アルブミン、卵白アルブミン、ミルクカゼインなどのタンパク質、あるいは、マルト一ス、スクロース、トレハロースなどの糖類、へパリン、キトサン、アルギン酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、カルボキシメチルセルロースなどの多糖類など、薬物の物性や相性などを考慮し、目的に応じて自由に選択すればよく、本発明は、これらの例に何ら限定されるものではない。

添加剤としては、例えば s/o、 s/w、 s/o/wを安定化するために保護コロイド剤や増粘剤が挙げられる。保護コロイド剤としては、アミノ酸、蛋白質、糖類や多糖類等が挙げられる。増粘剤としては例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、デキストラン等の水溶性多糖類等が挙げられる。油相の増粘剤として、各種脂肪酸や油脂類等が挙げられる。

保存剤としては例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のアルキルパラベン等が挙げられる。

無痛化剤としては例えば、ベンジルアルコール、塩酸キシロカイン、クロロブタノール等が挙げられる。

p H調整剤としては例えば、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウムあるいは各種緩衝剤等が挙げられる。 6 - 4 . 本件配合剤の用途

本発明の異なる物性の薬物を一剤化した製剤（配合剤）は、そのまま或いは他の成分と共に、医薬品として用いることができる。前記医薬品とは、例えば、注射剤、内服剤、外用剤、点眼剤、歯科用剤が挙げられ、更に、難溶性薬物の可溶化による注射剤や点眼剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤、ゼリー剤などの内服剤、パップやテープなどの貼付剤、軟膏剤、リーム剤、ローション剤、液剤、スプレー剤などの外用剤や歯科用剤などが挙げられ、それらの剤型の製造は、公知の方法で行えばよく、それによつて本発明を何ら限定するものではない。本発明の異なる物性の薬物を一剤化した製剤（配合剤）は、そのまま或いは他の成分と共に食品とすることもできる。前記食品しては、例えば、一般食品、食品添加物、牛乳、乳飲料、チーズ ' ヨーグルトなどの乳製品、加工乳、嗜好飲料、調味料、香辛料、清涼飲料水、加工飲料、機能性食品、特定保健用食品 ·栄養機能食品と呼ばれる保健機能食品、特別用途食品、などが挙げられるが、それによつて本発明を何ら限定されるものではない。

更に、本発明の配合剤を用いる化粧品としては、例えば、ファンデーション、パック、クリーム、乳液、化粧水、美容液、クレンジング、口紅、リップライナ一、リップダロス、マスカラ、アイシャドウ、アイライナー、ァイブロウ、チークなど挙げられるが、それによつて本発明を何ら限定されるものではない。 7 . 薬物一界面活性剤複合体による薬物のマスキング若しくは防臭方法、又は薬物の保存安定化

本件発明には、溶媒中での安定性を欠く薬物、又は異臭若しくは不快な味を呈する薬物を前記 5 . 記載の薬物一界面活性剤複合体とすることで、溶媒中での安定性を増加させる方法、又はマスキング若しくは防臭する方法も包含する。薬物としては、上記 2 . に掲げた薬物を挙げることができる。特にマスキング又は防臭方法には、例えばシスティンのような匂いの強い薬物や、 BCAA (分枝鎖ァミノ酸或いは分岐鎖アミノ酸）等のえぐみなど不快な味を呈する薬物が特に好ましい。安定化方法に用いる薬剤としては、例えば、溶媒中ですぐに分解される薬物、又は、酸化若しくは還元されるような薬剤が挙げられ、具体的には、ビタミン C又はその誘導体などが挙げられる。溶媒としては、上記 6に記載した親水性溶媒又は脂溶性溶媒を使用することができる。

以下にその製造例と実施例を示すが、それによつて本発明を何ら限定するものではない。

[製造例 1 ] 薬物一界面活性剤複合体 (S)の製造

(水溶性薬物の脂溶性化、以下 LipoS)

ショ糖脂肪酸エステル（ER-290) 7. 9gをへキサン 75gに完全に溶解させる。別に、精製水 50g にクェン酸 0. lg、リン酸ァスコルビルマグネシウム（ビタミン C 誘導体、以下 VC · PMgと略す） 2gを加え、完全に溶解させる。この水溶液を前記ショ糖脂肪酸ェステル（ER-290)を溶解したへキサン溶液に加え、ホモジナイザーで 20000rpm、 5min乳化を行う。乳化後、エバポレーターでへキサン相を除去する。溶媒除去後、 -45°Cで凍結させ凍結乾燥処理を行い完全に溶媒を除去することで VC · PMg -界面活性剤複合体（VC · PMg -LipoS)を調製した。

[製造例 2 ] 薬物一界面活性剤複合体 (S)の製造

(難溶性薬物の親水性化、以下 HydroS)

ラウリル硫酸ナトリウム（SLS ) 120gを精製水 1200gに完全に溶解させ、ラモンドスターラーを用い 1500rpmで撹拌しながらュビキノン（以下 CoQIO) 40gを溶解させたへキサン 120gを加える。この溶液を 0. 1 / mの疎水性膜で膜乳化を行い、乳化後、 _45°Cで凍結させ、凍結乾燥処理を行うことで CoQIO -界面活性剤複合体（CoQIO-HydroS)を得た。

[製造例 3 ] 薬物一界面活性剤複合体 (S)の製造

(難溶性薬物のマスキング； BCAA/LipoS)

ロイシン 1. 907g、イソロイシン 0. 952g、バリン 1. 144gの 3種類の疎水性ァミノ酸（分枝鎖アミノ酸；以下、 BCAA) を、液温 6 0 °Cにて精製水 100gに溶解したものを、ショ糖脂肪酸エステル（ER- 290) 12gを n- hexane 150gに完全に溶解させた溶液に加え、ホモジナイザーによって高速撹拌（20， OOOrpm)した後、 W/0型エマルシヨン溶液を調製した。そのエマルシヨン溶液を、一昼夜凍結乾燥するにより

BCAA-界面活性剤複合体を調製した。

[製造例 4 ] Sol id- in-Water (S/W)の製造製造例 2で、難溶性薬物である CoQlOの表面を、親水性に変えた CoQlO- HydroS 5gを 45gの精製水に完全に溶解させ、 S/W化 CoQlOを製造した。

[製造例 5 ] Sol id- in- Oi l (S/0)の製造

製造例 1で得た VC · PMg - LipoS 0. 5gに対し、ミリスチン酸ィソプロピル 9. 5g を加え、溶解することで S/0化 VC · PMgを得た。

[製造例 6 ] Sol id- in- 0i l_in- Water (S/0/W)の製造

製造例 5で製造した S/0化 VC · PMg lgを、 0. 1%ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油 60水溶液 9gに分散、溶解することで、 S/0/W化 VC · PMgを製造した。

[製造例 7 ] CoQIO-HydroS錠剤の製造

製造例 2で製造した CoQlO- HydroS1200gに L -ァスパラギン酸ナトリゥム 900g、 L-グノレタミン 900g、 L-アルギニン 900gを混合し、カープレックス 312gを入れ 20 メッシュのパワーミルでシ過する。そこに結晶セルロース 1560g、パーフィラー 102 9672gを入れ、混合し、ついでシュガーエステル 156gを加え、混合、打錠し、 CoQIO-HydroS錠剤を得た。

[製造例 8 ] VC · PMg -LipoSクリーム剤の製造

プラスチベース 98g、ベへニノレアノレコーノレ 32g、シリコンオイノレ 16g、スクワラン 20gをはかり取り、ラモンドスターラーを用い 1500rpmで撹拌しながら 9 0 °C に加熱し、完全に溶解させる。加温後、撹拌速度を 1000rpmにし、 5 0 °Cまで冷却する。そこに、 VC ' PMg -LipoS 10gを溶解させたココナッツオイル 30gを加え、さらにタルク 4gとピロ亜硫酸 NaO. 2gを加え、 2500rpmで 10分間撹拌する。 40°C まで冷却し、アルミ製チューブに充填し、 VC ' PMg -LipoS クリーム剤（S/0) を得た。

[製造例 9 ] VC · PMg -LipoSオイルの製造

製造例 1で製造した VC · PMg - LipoSlgに、ココナッツオイル 9gを加えて撹拌し溶解した後、専用のガラス化粧瓶に分注し、 VC ' PMg -LipoS オイル（S/0) を製造した。

[製造例 1 0 ] BCAA- LipoSゼリ一の製造

容器に精製水 64gを加え、そこにクェン酸 0. lgを加え攪拌し、完全に溶解させる。ソルビトール 10g ならびに製造例 3で製造した BCAA- LipoS 16 gを投入し、 1500rpm、 5min攪拌を行い、昇温させ温度を 60°Cまで加温させる。

別に、カラギーナン 0. 54g、キサンタンガム 0. 18g、精製ローカストビーンガム 0. 09gを濃グリセリン 9gに均一分散させた後、投入し、全量投入後、撹拌速度を 5000r_Ptnまで上昇させ、温度を 8 5 °Cまで加温する。昇温後、撹拌速度を 3000rpm にし、次いでプロピルパラベン 0. 09gを投入し、 3 0分間、加熱殺菌する。撹拌速度を 3000rpmに保ったまま 6 0 °Cまで温度を下げ、 BCAA- LipoSゼリ一剤（S/W) を得た。

[製造例 1 1 ] BCAA-LipoSオイルの製造

製造例 3で製造した BCAA- LipoS 16gに、中鎖脂肪酸トリダリセリド 34gを加えて、撹拌、溶解した後、液体 ·粘体充填機で充填し、 BCAA- LipoS オイル（S/0) を製造した。

[製造例 12] 薬物一界面活性剤複合体 (S)の製造

(水溶性薬物の脂溶性化、 LipoSの製造例）

ショ糖脂肪酸エステル（ER- 290) 18gをへキサン 75gに完全に溶解させる。別に、精製水 50gに VC ' PMg2gを加え、完全に溶解させる。この水溶液を前記ショ糖脂肪酸エステル（ER-290)を溶解したへキサン溶液に加え、ホモジナイザ一で 20000rpm、 5rain 乳化を行う。乳化後、エバポレーターでへキサン相を除去する。溶媒除去後、 _45°Cで凍結させ凍結乾燥処理を行い完全に溶媒を除去することで VC · PMg -界面活性剤複合体（VC · P g -LipoS)を調製した。

[製造例 13]

(水溶性薬物の脂溶性化、 LipoSオイルの製造例）

ショ糖脂肪酸エステル（ER-290) 9 O g に中鎖脂肪酸トリグリセリド 3 0 g を加え、均一になるまで撹拌する。この液を界面活性剤油溶液とする。別の容器に、 L-システィン 1 O gを精製水 7 O gに溶解させ、この水溶液を前記界面活性剤溶液に力 Bえ、ホモジナイザーで 20000rpm、 5 min乳化を行う。乳化後、 - 4 5 °Cで凍結させ凍結乾燥処理を行い、水分を完全に除去することで、システィン-界面活性剤複合体（LipoS)の S/0を調製した。

[製造例 14]

(疎水性難溶性薬物の親水性化、 HydroS の製造例）ュビキノン（CoQlO) の 2gをへキサン 75gに完全に溶解させる。別に精製水 50g に SLS18gを加え、完全に溶解させる。この水溶液を前記 CoQlOを溶解したへキサン溶液に加え、ホモジナイザーで 20000rpm、 5分間乳化を行う。乳化後、エバポレーターでへキサン相を除去する。溶媒除去後、一 45°Cで凍結させ凍結乾燥処理を行い完全に溶媒を除去することで CoQlO-界面活性剤複合体（CoQlO-HydroS) を調製した。

[製造例 15]

(水溶性薬物の脂溶性化、 LipoS の製造例）

ショ糖脂肪酸エステル（ER- 290) 45gをへキサン 300gに完全に溶解させる。別に、精製水 30gにハイドロキシプロリン（以下 HP) 5gを加え、完全に溶解させる。この水溶液を前記ショ糖脂肪酸エステル（ER-290)を溶解したへキサン溶液に加え、ホモジナイザーで 20000rpm、 5min乳化を行う。乳化後、エバポレーターでへキサン相を除去する。溶媒除去後、 -45°Cで凍結させ凍結乾燥処理を行い完全に溶媒を除去することで HP-界面活性剤複合体 (HP- LipoS)を調製した。

[製造例 16] Solid- in- Oi l (S/0)の製造

製造例 1で得た VC · PMg - LipoS O. 5gに対し、エゴマ油 9. 5gを加え、溶解することで S/0ィ匕 VC · PMgを得た。

[製造例 17] Solid- in- Oi l (S/0)の製造

製造例 15で得た HP-LipoS 0. 5gに対し、エゴマ油 9. 5gを加え、溶解することで S/0化 HPを得た。

[製造例 18] Solid- in- Oi l (S/0)の製造

製造例 1で得た VC · PMg -LipoS 0. 5g、製造例 15で得た HP- LipoS 0. 5gにエゴマ油 9gを加え、溶解することで S/0化 VC · PMgと S/0化 HPの混合液を得た。実施例 1

(S/0化による薬物の安定化）

製造例 5で製造した S/0化 VC · PMgを使って、室温で 2年間の長期安定性を調ベた。陽性対照として、 S/0化していない VC · PMg溶液、陰性対照として S/0化に使用した分散媒を用いた。

図 6の写真は、室温で 2 年間保管したものであるが、向かって左端より、 S/0 化 VC · PMg, 陽性対照の VC · PMg液、陰性対照の S/0の分散媒（0)である。 VC · PMg 溶液は、経日的に褐変したが、 S/0化 VC ' PMgは、分散媒と同様の状態で、一切褐変せず、極めて安定であることを示した。

実施例 2

(S/0化による薬物の皮膚吸収性の向上）

製造例 5で製造した S/0化 VC · PMgの皮膚吸収性の向上を調べた。陽性対照として、ビタミン C含量で同量の 10mg/raLに調整したパルミチン酸ァスコルビルリン酸 3ナトリウム（ビタミン C誘導体、以下 APPSと略す）水溶液、陰性対照として、 S/0化していない同量に調整した VC · PMgのみの水溶液を使用した。

これらのサンプルをエーテル麻酔下のラットの腹部に、 lcm2に 50 / Lを塗布した。 4 時間後に、塗布した部位の皮膚組織を剥皮し、枰量の上、ヒ'ドラジン比色法にてビタミン C含量を定量した。

図 7は、縦軸は、ラット皮膚組織重量 gに対するビタミン C含量（^ g)を表し、横軸は、正面左側より、 S/0化 VC · PMg塗布群、 VC · PMg塗布群（陰性対照群）、及び APPS塗布群（陽性対照群）である。

S/0化 VC ' PMg群は、 VC · PMgのみを投与した群に比べて、明らかに皮膚組織中のビタミン C含量は向上した。他のビタミン C誘導体である APPSと比べても同等か、それ以上であり、 S/0化により、ビタミン Cの皮膚吸収性は明らかに向上した。 APPSの安定性が悪いことから、安定性に優れた S/0化 VO PMgの優位性は明らかである。

実施例 3

(薬物一界面活性剤複合体による栄養因子の苦みやえぐみのマスキング）製造例 1 0で製造した分枝鎖アミノ酸を使って、健常者 8名による官能試験を実施した。

官能試験は、 1 ) S 化分枝鎖アミノ酸、及び 2 ) 同量の分枝鎖アミノ酸と界面活性剤の混合物の 2種類のサンプルを使って行った。ここで、分枝鎖アミノ酸や添加物特有の臭いによる味覚判定への影響を避けるために、これらのサンプルには、いずれも、 0. 01重量％になるようにレモン油を添加した。

官能試験は、サンプル番号の規則性からサンプルが類推できないように、ランダムにナンバリングした後、被験者に 0. 5gに抨量したサンプルをそれぞれ渡し、順位づけをさせた。、本官能試験は、都合、 2 回行われ、その結果は、表 1に示す通りである。これらの結果より、 S 化することにより苦味えぐみという不快な食感を有意に改善した。

薬物一界面活性剤複合体による栄養因子の苦みやえぐみのマスキング結果

健常者 8名からによる官能試験（苦味えぐみの官能強度を無し、弱、中、強の 4段階でスコア付け。）

1 ) S化分枝鎖アミノ酸

(ロイシン、イソロイシン、バリンの混合物を ER-290で S化したゼリー剤）

2 ) 同量の分枝鎖アミノ酸と界面活性剤の混合物の 2種類のサンプル

(ロイシン、イソロイシン、バリンと ER-290の物理的混合物）

実施例 4

(水溶性薬物の脂溶性化による疎水性難溶性薬物との一剤形化）

製造例 12で調製した VC · PMg -界面活性剤複合体（VC · PMg -LipoS) 5gとビタミン E (VE) 0. 5gをォリーブ油 lkgに、攪拌羽を用いて分散すると澄明な均一溶解液が得られた。この均一溶解液をロータリー型ソフトカプセル形成充填機を用いて一定量 0. 4gづっ形成充填して、含量均一性の高い VO PMg、 VE含有ソフトカプセル剤を製造した。ソフトカプセルの形状としては、通常のオパール形状の他にッイストオフ形状での製造も可能であった。同様にシームレス型ソフトカプセル形成充填機を用いて一定量 0. lgづっ形成充填して、含量均一性の高い VC · PMg,

VE含有ソフトカプセル剤を製造した。一方、 VOPMgの 0. 5gと VEの 0. 5gを直接、ショ糖脂肪酸エステル（ER- 290) 4. 5g含有オリーブ油 lkgに分散しても、澄明な液とはならず、 VC * PMg が懸濁状態で液中に浮遊した状態が観察された。これを静置すると沈殿物が観察され、ソフト力プセル剤としての形成充填が出来なかった。形成されたソフトカプセルをプラスチックフィルムとアルミフィルムからなるィージーピール型ブリスターパッケージに包装することにより、ソフトカプセルの硬度が柔らかくても取り出し易く、かつ清潔で、持ち運びが容易で携帯に便利な製品とすることができた。ソフトカプセルはプレススルーパッケージ型ブリスターパッケージでの包装も可能であった。

このように、水溶性栄養因子である VC · PMgを VC · PMg -界面活性剤複合体 (VC · PMg -LipoS)化することにより、疎水性難溶性栄養因子である VEと均一に植物油に分散或いは溶解することができた。

実施例 5

(CoQIO-HydroSをイオントフォレシス用薬物含有電極ゲル水溶液に微分散'溶解させた S/Wの実施例）

0. 3%クェン酸緩衝液（pH6)にカーボポール（B. F. Goodrich社製、カーボポール 940) 0. 2gを溶解した。水酸化ナトリゥムでこの溶液を pH6に調整し、全量を 50g とし、 0. 4%カーボポール溶液（以下、 0. 4%カーボポール水溶液）を得た。製造例 14で調製した CoQIO-界面活性剤複合体（CoQIO- HydroS) 5gを 0. 4%カーボポール水溶液 50g に攪拌羽を用いて分散すると澄明な均一溶解液が得られた（以下、 CoQIO- HydroS含有 0. 4%カーボポール水溶液）。

イオントフォレシス装置を用いて、カーボン電極には電気刺激装置の陽極、塩化銀電極には電気刺激装置の陰極を接続した。陽極側のセルには 0. 4%カーボポール水溶液 2 ml、陰極側のセルには CoQIO-HydroS含有 0. 4%カーボポール水溶液 2 ml を入れ、 0. 2mAの電流を 30分間通電した。

一方、 CoQIOの 0. 5gを直接、 SLS4. 5g含有 0. 4%カーボポール水溶液 50gに分散しても、澄明な液とはならず、 CoQIO が懸濁状態で液中に浮遊した状態が観察された。これを静置すると沈殿物が監察され、イオントフォレシス用栄養因子含有電極ゲル水溶液としての調製が出来なかった。このように難溶性栄養因子である CoQIOを CoQIO -界面活性剤複合体（CoQIO-HydroS) 化することにより、均一に水に分散 ·溶解したイオントフォレシス用栄養因子含有電極ゲル水溶液を調製することができた。

実施例 6

(システィン -LipoSの油剤化による臭いのマスキング）製造例 13で調製したシスティン一 LipoSオイルの臭いについて、健常者 8名による官能試験を実施した。その結果、 8名とも、システィン特有の臭いが低減している結果が得られた。

実施例 7

(S/0化 HPと S/0化 VC · PMgの経皮投与によるコラーゲン量の増加）

体重 2 5 O gの雄性 SDラット 27匹を以下に示す 5群に分け、経皮投与試験を実施した。即ち、対照群として、 1 ) 0 ?\1_§として 1%、 HPとして 1 %となるようエゴマ油に分散した溶液。実験群として、 2 ) 製造例 16 で製造した VC ' PMg として 1%含有する S/0化 VC · PMg液。 3 ) 製造例 1 7で製造した HP として 1 % 含有する S/0化 HP液。 4 ) 製造例 18で製造した 1 %S/0化 VC · PMg + 1 %S/0 化 HPの 4群に、それぞれ 6匹用いた。更に、陰性対照群として、 5 ) エゴマ油投与群をおき、各 3匹用いて、試験を実施した。

エーテル麻酔下のラット、背部を剃毛し、背部皮膚を筋膜まで 5cmの長さまではさみで切開した上で、切開部を Vi stat (R) (skin staplers)で閉じ、皮膚創傷を作製し、創傷面に上記サンプル lOO ^ Lを 1 日 1回、 17 日間塗布した。

対照群である 1 %VC · PMg + 1 %HP 投与では、皮膚組織中のコラーゲン量を増加しなかったが、実験群 4) 1 %S/0化 VC · PMg + 1 %S/0化 HPを経皮投与したもので、明らかな増加が見られた。この増加は、実験群 2) S/0化 VC · PMgのみの経皮投与においても、また、実験群 3) S/0化 HPのみの経皮投与においても見られないことから、 VC ' PMgと HPを S/0化し、同時に経皮投与することで増加することが明らかである。産業上の利用可能性

本発明は、薬物を界面活性剤で内包した薬物-界面活性剤複合体を作ることで、薬物の物性を均一化し、親水性あるいは脂溶性溶媒に微分散され、更に、安定化を図り、吸収性を高め、苦みやえぐみ、あるいは臭いなどをマスキングし、しかも、あるいは、一つの分散媒に、異なった物性の薬物あるいは、薬物一界面活性剤複合体を 2種類以上配合することができる医薬品製剤やパラメディカル製品など、薬物-界面活性剤複合体を含有する製品を提供するものである。様々の物性を示す薬物の物性を均一にし、しかも安定で吸収性に優れ、更に苦みやえぐみ、あるいは臭いなどの改善を図ることができる。

また、目的に応じて薬物の表面を親水性、脂溶性に変更して複数の薬物の表面物性を均一化することにより、水溶性、あるいは脂溶性のいずれの製剤にすることも可能である。親水性にすることで、水溶性媒体に可溶化を図るだけでなく、イオン化することも可能である。

配合変化の例としては、ビタミン Cとピロ亜硫酸ナトリウムとの付加反応、アミノ酸、アミノ基含有薬物と糖類、アルデヒド基含有薬物とのァミノカルボニル反応、硫酸基を有する化合物とアミノ基を有する薬物との沈殿反応、塩酸テルビナフィンと塩化ベンザルコニゥムなどが挙げられる。その他に、ポリエチレンダリコーノレとフエノノくノレビターノレ、ポリエチレングリコーノレとビンカァノレ力ロイド系薬剤との配合変化、ジブチルヒドロキシトルエンとアミンを有する化合物との配合変化、アミノフィリンとグルコースとのシッフ塩基、テトラサイクリンとアルカリ土類とのフルフラール反応、ェピネフリンの亜硫酸基によるラセミ化、ベンゾカインとクェン酸の酸アミド形成、ゲンタマイシンとカルべニシリンの複合体形成、アスピリンとフエ二レフィリンのアミノリシス、総合ビタミン剤同士の異性化などが挙げられる。これらの課題を克服する技術が望まれていた。そこで本発明の方法である、一方の成分の表面、或いは両方の成分の表面を界面活性剤でコーティングして薬物一界面活性剤複合体とすることにより、これらの配合変化を抑制することができるようになった。

難溶性薬物と水溶性薬物、難溶性薬物と難溶性薬物、水溶性薬物と水溶性薬物を一剤形に配合して、お互いの薬物の効果を高めたり、副作用を抑制する例としては、高脂血症治療剤であるエイコサペンタエンサンとリピトールとの配合、ビタミン K 2 とプロトンポンプインヒビターであるランソプラゾールとの配合、力ルシゥム拮抗剤と ACE阻害剤と配合、デカン酸ハロペリドールとハロペリドールとの配合、ビタミン Eとビタミン Cの配合、ビタミン Aとビタミン Cとの配合、ステアリン酸ァスコルビルとァスコルビン酸ゃリン酸ァスコルビルマグネシゥムコェンザィム Q10とリン酸ァスコノレビノレマグネシウムの酉己合、インドメタシンとジクロフエナックナトリウムの配合などがある。しかし、従来の方法で液剤として配合した場合には、水溶性媒体の場合も脂溶性媒体の場合でも、一方の薬物が沈殿したり、浮遊したり、凝集塊を形成したり、或いは製剤添加物と配合変化を起こしたりして、含量均一性の高い製剤を開発することが不可能であった。そこで本発明の方法である、一方の成分の表面、或いは両方の成分の表面を界面活性剤でコーティングして薬物一界面活性剤複合体とすることにより、これらの成分の配合が可能になり一剤形化ができた。

本発明は、医薬品のみならず、あるいは、食品で化粧品としても使用される薬物を界面活性剤で内包した薬物一界面活性剤複合体 Sol id (S)及びその分散液である Sol id - in- Water (S/W) 、 Sol id- in- Oi l (S/0) 及び Sol id-in-Oi 1-in-Water (S/O/W)を作ることで、薬物の物性を任意に変えることが可能となり、その結果、水溶性薬物と難溶性薬物を一液中に分散、溶解することができることを始め、安定化を図り、生体への吸収性を高め、苦みやえぐみのマスキングすることができることで、ソフト力プセル剤や経ロゼリ一剤だけでなく、油性注射剤や経皮剤、錠剤やハードカプセル剤など多種多様な製品への応用が可能となる。

また、難溶性の薬物を本法により水溶性化することにより、水溶性の薬物と水中に均一分散、溶解することができる。この液は経口ゼリー剤、注射剤や経皮剤、錠剤やハードカプセル剤に製剤化することができる。

特に難溶性の薬物を親水性の界面活性剤で被覆した HydroSは、イオントフォレシス用電極水溶液に均一に分散 ·溶解（S/W) するために、イオントフォレシスによる経皮吸収を図ることができる。同様の経皮吸収促進方法であるィオン導入法や、超音波での経皮吸収促進方法のソノフォレシス、電気導入法であるエレクトロボレ一ション用の栄養因子溶解液にも応用が可能である。

本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。

Claims

請求の範囲

1. 水溶性薬物及び難溶性薬物を親水性溶媒又は脂溶性溶媒から選ばれるいずれか 1の溶媒に溶解又は分散した製剤。

2. 水溶性薬物及び難溶性薬物が、それぞれ、医薬品、栄養因子、製剤添加物、及びそれらの任意の組み合わせから選ばれる請求項 1記載の製剤。

3. 前記難溶性薬物が、 pHl.0〜7.5までの緩衝液 250mLに対して溶解度が製剤 1 単位に含まれる最大薬物含量以下の溶解度を示すもので、 BCS (Biopharmaceutical Classir ication System) CO Low ¾olubi丄 lty (LSノ【こ相当するものである上記請求項 1又は 2記載の製剤。

4. 水溶性薬物又は難溶性薬物が固体状態で内包した薬物一界面活性剤複合体（以下、 Solid或いは Sと略す）である請求項 1記載の製剤。

5. 難溶性薬物が疎水性難溶性薬物であって、該難溶性薬物が薬物-界面活性剤複合体（Solid)を水相（Water)に分散した Solid- in- Water (S/W)の形態である、請求項 1〜4いずれか 1項記載の製剤。

6. 水溶性薬物が薬物-界面活性剤複合体（Solid)を油相（Oil)に分散した、 Solid-in-Oil (以下、 S/0 と略す）の形態である、請求項 1〜4いずれか 1項記載の製剤。

7. 難溶性薬物が親水性難溶性薬物であって、該難溶性薬物が薬物-界面活性剤複合体（Solid)を油相（Oil)に分散した、 Solid- in-Oil (S/0) の形態である、請求項 1〜4いずれか 1項記載の製剤。

8. 水溶性薬物が薬物一界面活性剤複合体（Solid) を油相（Oil) に分散した、 Solid- in- Oil (S/0) の形態であり、更に前記油相を水相に分散した、 Solid-in- 0il_in- Water (以下、 S/0/Wと略す）の形態である、請求項 1〜4いずれか 1項記載の製剤。

9. 難溶性薬物が親水性難溶性薬物であって、該難溶性薬物が薬物-界面活性剤複合体（Solid)を油相（Oil)に分散し、更に前記油相を水相に分散した、 Solid-in- Oil-in- Water (S/0/W) の形態である、請求項 1〜4いずれか 1項記載の製剤。

1 0. 水溶性薬物は親水性溶媒に溶解され、難溶性薬物が疎水性難溶性薬物であって、該疎水性難溶性薬物が薬物-界面活性剤複合体（Solid)を水相（Water) に分散した Solid- in- Water (S/W)の形態で親水性溶媒に分散された請求項 1〜4いずれか 1項記載の製剤。

1 1. 水溶性薬物が薬物-界面活性剤複合体 (Solid)を油相（Oil)に分散した Solid-in-0il(S/0) の形態で脂溶性溶媒に分散され、難溶性薬物が疎水性難溶性薬物であって脂溶性溶媒に溶解された請求項 1〜4いずれか 1項記載の製剤。

1 2. 水溶性薬物が薬物一界面活性剤複合体（Solid) を油相（Oil) に分散した Solid_in_0il(S/0)を更に水相に分散した Solid- in- Oil- in-Water (S/0/W) の形態で親水性溶媒に分散され、難溶性薬物が疎水性難溶性薬物であって該疎水性難溶性薬物が薬物-界面活性剤複合体 (Solid)を水相（Water)に溶解又は分散した Solid- in- Water (S/W)の形態で親水性溶媒に分散された請求項 1〜4いずれか 1 項記載の製剤。

1 3. 水溶性薬物が薬物-界面活性剤複合体（Solid)を油相（Oil)に分散した Solid-in-0il(S/0) の形態で脂溶性溶媒に分散され、難溶性薬物が親水性難溶性薬物であつて薬物-界面活性剤複合体（Solid) を油相（Oil) に分散した Solid- in- Oil (S/0) の形態で脂溶性溶媒に分散された請求項 1〜4いずれか 1項記載の製剤。

1 4. 水溶性薬物は親水性溶媒に溶解され、親水性難溶性薬物が薬物一界面活性剤複合体（Solid) を油相（Oil) に分散した Solid-in- 0il(S/0)を更に水相に分散した Solid- in- Oil-in- Water (S/0/W) の形態で親水性溶媒に分散された請求項 1〜4いずれか 1項記載の製剤。

1 5. 水溶性薬物が水性ゲルに分散され、難溶性薬物が親水性難溶性薬物で薬物-界面活性剤複合体（Solid)を水相（Water)に分散した Solid- in-Water (S/W) の形態で水性ゲルに分散された請求項 1〜4いずれか 1項記載の製剤。

1 6. 前記薬物が、薬理学的活性、治療的、診断的、又は予防的な活性を有する物質から選ばれる医薬品である請求項 1〜 1 5いずれか 1項に記載の製剤。

1 7. 前記薬物が、アミノ酸、ビタミンを含む補酵素、ミネラル、脂質、又は糖から選ばれる栄養因子である請求項 1〜 1 5いずれか 1項に記載の製剤。

1 8. 前記薬物が、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、防腐剤、保存剤、無痛化剤、緩衝剤、アミノ酸、ビタミンを含む補酵素、ミネラル、脂質、又は糖から選ばれる製剤添加物である請求項 1〜 1 5いずれか 1項に記載の製剤。

1 9. 疎水性難溶性薬物及び S/0(Solid-in-0il)化した水溶性薬物を脂溶性溶媒に分散する配合剤の製造方法。

2 0. 水溶性薬物及び Solid-in-Water(S/W)化した疎水性難溶性薬物を均一に親水性溶媒に分散することを特徴とする配合剤の製造方法。

2 1 . Solid-in- 0il_in- Water (S/0/W) 化した水溶性薬物及び

Solid-in- Water(S/W)ィヒした疎水性難溶性薬物を均一に親水性溶媒に分散することを特徴とする配合剤の製造方法。

2 2. S/0(Solid-in- Oil)化した水溶性薬物及び S/0(Solid- in- Oil)化した親水性難溶性薬物を均一に脂溶性溶媒に分散する配合剤の製造方法。

2 3. 水溶性薬物及び Solid- in- Oil-in- Water (S/0/W)化した親水性難溶性薬物を均一に親水性溶媒に分散する配合剤の製造方法。

24. 水溶性薬物と Solid-in-Water(S/W)化した親水性難溶性薬物を均一に親水性溶媒に分散する配合剤の製造方法。

2 5. 水溶性薬物及び難溶性薬物を S/W(Solid-in-Water)化して製造した薬物一界面活性剤複合体を含有するイオントフォレシス用電極水溶液、イオン導入法での薬物含有水溶液とする薬物-界面活性剤複合体含有製品。

2 6. 請求項 1〜 1 8いずれか 1項に記載の製剤を含む医薬品。

2 7. 請求項 1〜 1 8いずれか 1項に記載の製剤を含む食品。

2 8. 請求項 1〜 1 8いずれか 1項に記載の製剤を含む化粧品。

2 9. 水溶性薬物を S/0とし、疎水性難溶性薬物と共に均一に油脂に分散し、これをソフトカプセルあるいはハードカプセルに充填成型した製剤。

3 0. 水溶性薬物を S/0として均一に脂溶性溶媒に分散し、更に S/0化された親水性難溶性薬物、あるいは疎水性難溶性薬物を脂溶性溶媒に懸濁或いは分散した、脂溶性溶媒。

3 1. 請求項 3 0に記載の脂溶性溶媒をソフトカプセルあるいはハードカプセルに充填成型した製剤。

32. 請求項 3 1に記載されたソフトカプセルあるいはハードカプセルに充填成型した製剤をイージーピール型あるいはプレススルー型のブリスターパックで包装することを特徴とする製品。

3 3. 水溶性薬物及び/又は難溶性薬物を固体状態で内包した薬物一界面活性剤複合体（以下、 Solid或いは S と略す）として、これを水性ゲル剤に均一に分散し、これを定量容器に充填成型した製剤。

34. 単一の溶媒に共存させることができない複数の薬物を、薬物ごとに薬物一界面活性剤複合体とし、当該溶媒に分散させた製剤。

35. 前記複数の薬物のいずれもが水溶性薬物であり、薬物ごとに薬物ー界面活性剤複合体（LipoSとし油相（Oil)に分散し Solid-in-0il(S/0)の形態として脂溶性溶媒に分散した請求項 34記載の製剤。

36. 前記複数の薬物のいずれもが水溶性薬物であり、薬物ごとに薬物—界面活性剤複合体（LipoS)を油相（Oil) に分散した Solid-in-0il(S/0)を更に水相に分散した Solid-in- Oil_in-Water(S/0/W) の形態で親水性溶媒に分散した請求項 34記載の製剤。

3 7. 前記複数の薬物がいずれも疎水性難溶性薬物であり、薬物ごとに薬物一界面活性剤複合体（HydroS)とし水相（Water)に分散した Solid- in- Water (S/W) の形態である親水性溶媒に分散した請求項 34記載の製剤。

38. 前記複数の薬物がいずれも親水性難溶性薬物であり、薬物ごとに薬物一界面活性剤複合体（LipoS)を油相（Oil) に分散した Solid- in-Oil (S/0)を更に水相に分散した Solid-in-Oil- in-Water (S/0/W) の形態で親水性溶媒に分散した請求項 34記載の製剤。

39. 前記複数の薬物がいずれも親水性難溶性薬物であり、薬物ごとに薬物 - 界面活性剤複合体（Solid)を水相（Water)に分散した Solid-in- Water (S/W)の形態で水性ゲルに分散されている請求項 34記載の製剤。

40. 前記複数の薬物が、溶媒中で化学反応を起こす薬物である請求項 34 〜 39いずれか 1項記載の製剤。

4 1. 前記複数の薬物が、酸化作用のある薬物及び還元作用のある薬物を含む請求項 34〜 39いずれか 1項記載の製剤。

42. 前記複数の薬物が、金属イオン含有薬物と錯体形成薬物を含む請求項

34〜 3 9いずれか 1項記載の製剤。

43. 単一の溶媒に共存させることができない複数の薬物を、薬物ごとに薬物一界面活性剤複合体を調製し、該薬物一界面活性剤複合体を溶媒に分散することを含む製剤の製造方法。

44. 前記複数の薬物のいずれもが水溶性薬物であり、薬物ごとに薬物ー界面活性剤複合体（LipoS) とし油相（Oil)に分散し Solid- in- Oil (S/0)の形態として脂溶性溶媒に分散する請求項 43記載の製剤の製造方法。

45. 前記複数の薬物のいずれもが水溶性薬物であり、薬物ごとに薬物ー界面活性剤複合体（LipoS)を油相（Oil) に分散した Solid-in-0il(S/0)を更に水相に分散した Solid-in- Oil- in-Water (S/0/W) の形態で親水性溶媒に分散した請求項 43記載の製剤の製造方法。

46. 前記複数の薬物がいずれも疎水性難溶性薬物であり、薬物ごとに薬物一界面活性剤複合体 (HydroS)とし水相（Water)に分散した Solid- in- Water (S/W) の形態である親水性溶媒に分散する請求項 43記載の製剤の製造方法。

4 7. 前記複数の薬物がいずれも親水性難溶性薬物であり、薬物ごとに薬物一界面活性剤複合体（LipoS)を油相（Oil) に分散した Solid- in- Oil (S/0)を更に水相に分散した Solid-in-Oil-in-W_ater(S/0/W) の形態で親水性溶媒に分散する請求項 43記載の製剤の製造方法。

48. 前記複数の薬物が、溶媒中で化学反応を起こす薬物である請求項 43 〜4 7いずれか 1項記載の製剤の製造方法。

49. 前記複数の薬物が、酸化作用のある薬物及び還元作用のある薬物を含む請求項 43〜47いずれか 1項記載の製剤の製造方法。

50. 前記複数の薬物が、金属イオン含有薬物と錯体形成薬物を含む請求項

43〜 4 7いずれか 1項記載の製剤の製造方法。

5 1. 薬物を薬物一界面活性剤複合体として溶媒に分散することによる薬物のマスキング又は防臭方法。

5 2. 薬物を薬物一界面活性剤複合体として溶媒に分散することによる薬物の安定化方法。