WO2009128661A2 - 신규 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

신규 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • Novel benzoxazine benzimidazole derivatives pharmaceutical compositions comprising the same and uses thereof FIELD OF THE INVENTION
  • the present invention relates to novel benzoxazine benzimidazole derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same and uses thereof as antagonists for vanilloid receptor-1 It is about.
  • the vanilloid receptor is a receptor of capsaicin (trans-8-methyl-N-vanylyl-6-nonenamide), which is a hot ingredient of red pepper, has been estimated for a long time. In 1997, this receptor was cloned by Cater ina et al.
  • VR-1 vanilloid receptor-1
  • C-fibers anhydrous nerves
  • A-fibers coarse lacrimal nerves
  • V-1 external stimuli that activate V-1 are reported to include not only vanilloid compounds but also thermal stimuli and acidic stimuli (see Tominaga et al., Neuron, 21, 531 (1998)).
  • VR-1 has attracted attention as an integrated regulator that plays an important role in delivering various external noxious stimuli into neurons in vivo.
  • Recently knockout mice have been prepared from which the VR-1 gene has been removed (see Caterina et al., Science, 288, 306 (2000)). Pain response was significantly reduced for pain hypersensitivity.
  • VR-1 is highly expressed in primary sensory nerve cells (see Cater ina et al., Nature, 389, 816 (1997)), which are known as the skin, bone tissue, bladder, gastrointestinal tract and lungs. It plays an essential role in regulating the function of organs inside the human body.
  • W-1 is also distributed in other neurons or whole body, including the central nervous system, kidneys, stomach, and T-cells, and is believed to play an important role in cell division and cell signal regulation (Nozawa et al., Neuroscience Letter, 309, 33 (2001); see Yiangou et al., Lancet (North America Edit ion), 357, 1338 (2001); and Birder et al., PNAS, 98, 13396 (2001).
  • erythromatosis based on the current regulation of VR-1 activity includes acute pain, chronic pain, neuropathic pain, postoperative pain, migraine, arthralgia pain, neuropathy, nerve damage, diabetic neuropathy, nerve Respiratory disorders such as degenerative diseases, neurological skin diseases, strokes, bladder hypersensitivity, irritable bowel syndrome, asthma and chronic obstructive pulmonary disease, irritation of the skin, eyes or mucous membranes, pruritus, fever, reflux esophagitis, gastroduodenal ulcer, Inflammatory diseases, including inflammatory bowel disease, urinary incontinence disease (Republic of Korea Patent Publication No. 2004-0034804), obesity (see Pharmacol. Rev., 38, 179 (1986)) and glaucoma (WO2007 / 090134) is known.
  • agonists such as capsaicin derivatives (DA-5018) and resinifera special are used as pain treatments or under clinical research (Szal l asi, J. Med c em). , 47, 2717 (2004)), various antagonists, including capsazepine and iodoresinifera specialty, are being actively studied (WO2002 / 008221, W02003 / 062209, W02004 / 055003).
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising the benzoxazine benzimidazole derivative.
  • Still another object of the present invention is to provide a treatment method using the benzoxazine benzimidazole derivative.
  • the present invention provides a compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof: [Formula 1]
  • R 2 is hydrogen; CX 8 alkyl; C 2 X 6 alkenyl; d 8 alkoxy; 6 haloalkyl; d 6 haloalkoxy; Halogen; Nitro; Hydroxy; Amino or amide mono- or di-substituted or unsubstituted with 3 ⁇ 4 ( 6 hydroxyalkyl; cyano; de alkyl; d 6 alkyl, C 2 X 6 alkenyl, d 8 alkoxy, Ci-haloalkyl, dC 6 haloalkoxy Amino or amide mono- or di-substituted with halogen, nitro, hydroxy, cyano or Ci-C 6 alkyl; or sulfonamide romono, di or tri-substituted or unsubstituted cycloalkyl, pyridine, pyrimidine, pyrazole , Pyrazine, phenyl, benzyl, imidazole, morpholine,
  • R 14 , R 15 and R 16 may be the same as or different from each other, Each independently hydrogen; d 8 alkyl; Cycloalkyl; C 2 X 6 alkenyl; d 6 alkoxy; ( ⁇ 6 haloalkyl; d 6 haloalkoxy; halogen; nitro; hydroxy; hydroxyalkyl; cyano; sulfanyl; sulfone; sulfoxide; sulfonamide; urea; carbamate; carbonate; ketone; ⁇ C 3 alkylo Mono or di-substituted or unsubstituted amino, amide, carboxylic acid or carboxylate; or two of R 14 , R 15 and R 16 together may form a saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic compound substituted with a hetero atom; And;
  • R 3 and R 3 ′ may be the same or different from each other, and each independently hydrogen; -(: 10 alkyl; C 2 X 10 alkenyl; C 2 X 10 alkynyl; C 3 X 10 cycloalkyl; C 8 X 14 bicycloalkyl; C 3 ⁇ C 10 cycloalkenyl; C 8 X 14 bicycloal Kenyl; C 3 X 7 heterocycloalkyl; C 7 -C 10 heterobicycloalkyl; d 6 hydroxyalkyl; d 8 alkoxy; d 6 haloalkyl; d 6 haloalkoxy; halogen; nitro; hydroxya; cyano Azide; amine; d 6 hydroxyalkyl substituted with one or more R f , Cx-do alkyl, C 2 X 10 alkenyl, C 2 X 10 alkynyl, Cs-Ciocycloalkyl, C 8 Xi4 bicycl
  • Q 1 is N or CR 4 ;
  • Q 2 is N or CR 5 ;
  • Q 3 is N or CR 6 ;
  • Q 4 is N or CR 7 ;
  • R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 may be the same or different from each other, and each independently hydrogen; doalkyl; C 2 -C 10 alkenyl; C 2 ⁇ C 10 alkynyl; C 3 -C 10 cycloalkyl; C 8 -C 14 bicycloalkyl; C 3 10 cycloalkenyl; C 8 X 14 bicycloalkenyl; C 3 X 7 heterocycloalkyl; C 7 -C 10 heterobicycloalkyl; CC 8 alkoxy; CC 6 haloalkyl; d-Cs haloalkoxy; halogen; Nitro; Hydroxy; Cyano; Azide; Amines; C 3 -C 10 alkyl substituted with one or more R h , C 2 ⁇ C 10 alkenyl, C 2 Xio alkynyl, C 3 X 10 cycloalkyl, C 8 X 14 bicycloalkyl, C 3 X
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease related to vanilloid receptor antagonist activity, comprising the compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof as an active ingredient. .
  • the present invention also provides a method for preventing or treating a disease related to vanilloid receptor antagonist activity using the compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof.
  • a disease related to vanilloid receptor antagonist activity using the compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is (C3 ⁇ 4) pU, where p is 0, 1 or 2, and U is morpholine or And
  • R 14 , R 15 and R 16 may be the same as or different from each other, and each independently hydrogen, d 2 alkyl, C 2 X 3 alkenyl, (alkoxy, dC 2 haloalkyl, dC 2 haloalkoxy, halogen, hydroxy Or d 6 hydroxyalkyl,
  • R 3 and R 3 ′ may be the same or different from each other, and each independently hydrogen, d 3 hydroxyalkyl, d 3 alkoxy,
  • Q 1 is CR 4
  • Q 2 is CR 5
  • Q 3 is CR 6
  • Q 4 is CR 7
  • R 4 , R 5 , 6 , and R 7 may be the same as or different from each other.
  • R 1 is hydrogen, ⁇
  • R 2 is (C3 ⁇ 4) pU, where p is 0, U is and R 14 , R 15 and R 16 may be the same or different from each other, and are each independently hydrogen, (alkyl, C 2 X 3 alkenyl , d 2 alkoxy, or halogen,
  • R 3 and R 3 ′ may be the same or different from each other, and each independently hydrogen, 2 hydroxy alkyl, or d 2 alkoxy,
  • Q i is CR 4
  • Q 2 is CR 5
  • Q 3 is CR 6
  • Q 4 is CR 7
  • R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 may be the same as or different from each other.
  • Each independently may be hydrogen, d 4 alkyl, alkoxy, d 2 haloalkyl, d 2 haloalkoxy, halogen, hydroxy, or cyano.
  • the compound of Formula 1 according to the present invention may be chemically synthesized by the method shown in the following formulas 1 to 4, but is not limited thereto.
  • R 17 is one or two substituents selected from halogen, d 6 alkyl, de allyl, d 6 alkoxy, 6 haloalkyloxy, 6 haloalkyl and cyano
  • R 18 is hydrogen, halogen or dC 6 alkyl, d 6 allyl, dC 6 alkoxy, d 6 hydroxyalkyl and d 6 haloalkyl.
  • step 1) the compound of formula 2 is reacted in the presence of hydrochloric acid in an organic solvent to obtain a compound of formula 3.
  • the organic solvent used may be methanol, ethane and the like, the reaction may be carried out for 16 to 24 hours under reflux.
  • step 2) the compound of formula 3 is reduced in a hydrogen reactor in the presence of a Pd / C catalyst in an organic solvent to obtain a compound of formula 4.
  • the organic solvent used may be methanol, ethanol and the like
  • the catalyst is used in 5 to 10% by weight based on the total weight of the compound of Formula 3, the reaction may be carried out for 2 to 5 hours at room temperature.
  • step 3 the compound of formula 4 is reacted with dibromoethane under basic conditions to obtain a compound of formula 5.
  • C3 ⁇ 4 may be used as the base, and dibromoethane may be used in an amount of 1.1 to 1.2 moles based on 1 mole of the compound of Formula 4.
  • the reaction may be performed for 2 to 3 hours under reflux.
  • step 4 the compound of formula 5 is reacted with lithium hydroxide monohydrate to
  • the lithium hydroxide monohydrate may be used in an amount of 2 to 3 moles per 1 mole of the compound of Formula 5, and the reaction may be performed at room temperature for 6 to 8 hours.
  • step 5 the compound of formula 6 is combined with the compound of formula 7 Azabenzotriazol-1-yl)- ⁇ '-Tetramethyluronium condensed with nucleosafluoro phosphate under a basic condition to give an amide compound as an intermediate, and then cyclized under acetic acid without a purification step.
  • the compound of Formula 7 may be prepared by a conventional method, or a commercially available one may be purchased and used.
  • the compound of Formula 7 may be used in 1 mole with respect to 1 mol of the compound of Formula 6.
  • Diisopropylethylamine may be used as the base used, and dimethylformamide may be used as the solvent.
  • Condensation reaction can be carried out at room temperature for 16 to 24 hours, the cyclization reaction can be carried out at 70 to 75 ° C for 2 to 4 hours.
  • R 17 and R 18 are the same as defined above.
  • the compound of Formula la may be obtained by reacting the compound of Formula la obtained in Scheme 1 under the catalyst, ligand and base conditions in the compound of Compound 8 and the organic solvent.
  • the compound of Formula 8 may be prepared by a conventional method, or a commercially available one may be purchased and used.
  • the compound of Formula 8 may be used in 1 mole with respect to 1 mol of the compound of Formula la.
  • the catalyst used in the process is Pd (0Ac) 2
  • the ligand is 2,2 '-bis (diphenylphosphino) -1 ⁇ 1' -binafyl
  • the base is C3 ⁇ 4C0 3
  • the organic Examples of the solvent include toluene, 1,4-dioxane and the like.
  • the reaction can be performed at 90-11 CTC for 12-18 hours (see Mark M. Hooper et. Al., Journal of Organic Chemistry, 68, 2861 (2003)).
  • the compound of formula la obtained in Scheme 1 may be reacted with the compound of formula 9 by using a microwave under basic conditions in the presence of potassium iodide in an organic solvent to obtain a compound of formula lc (see Juan L. Romera et.al., Tetrahedron Letter, 45, 8797 (2004).
  • the base used is K 2 CO 3 and the organic solvent used may include dimethylformamide, reaction may be performed for 5 to 30 minutes at 100 to 12CTC.
  • R 17 is as defined above.
  • step (1) the compound of formula 2 is reacted in the presence of sulfuric acid in an organic solvent to obtain a compound of formula 10.
  • the organic solvent used may be methanol, ethanol, etc., the reaction is 16 to 16 under heating reflux
  • step (2) the compound of formula 10 is reduced in a hydrogen reaction group under a Pd / C catalyst in an organic solvent to obtain a compound of formula 11.
  • the reducing reaction is the reaction form
  • step (3) the compound of formula 11 is reacted with dibromoethane under basic conditions to give a compound of formula 12.
  • the base used here is K 2 CO 3 , the reaction may be carried out for 2 to 3 hours under reflux.
  • step (4) the compound of Formula 12 may be reacted with the compound of Formula 13 with a catalyst, ligand, and basic conditions in an organic solvent to obtain a compound of Formula 14.
  • the compound of Formula 13 may be prepared by a conventional method, or a commercially available one may be purchased and used.
  • the compound of Formula 13 may be used in 1 mole with respect to 1 mol of the compound of Formula 12.
  • the catalyst used is Pd (0Ac) 2
  • the ligand is 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binafyl
  • the base is CS 2 C0 3
  • the solvent include toluene, 1,4-dioxane and the like.
  • the reaction can be carried out at 90 to 110 ° C for 12 to 18 hours.
  • step (5) the compound of formula 14 is reacted with sodium hydroxide in an organic solvent to obtain a compound of formula 15.
  • the organic solvent used is methanol
  • the sodium hydroxide may be used in 1.5 to 3 moles per 1 mole of the compound of Formula 14, the reaction may be carried out at 60 ° C for 3 hours.
  • step (6) the compound of formula 15 is condensed under the basic conditions in the compound of formula 7 with (azabenzotriazol—1-yl)- ⁇ gettetramethyluronium nucleofluorophosphate and solvation.
  • a cyclization reaction is carried out without a separation purification process to obtain a compound of formula (Id).
  • the compound of Formula 7 may be used in an amount of 1 to 1.1 moles per 1 mole of the compound of Formula 15, and the condensation reaction and the cyclization reaction may be performed under the reaction conditions described in Step 5) of Scheme 1.
  • step (a) the compound of formula 10 is reacted under basic conditions in the presence of chloromethoxetoxymethane in an organic solvent to obtain a compound of formula 16.
  • dimethylformamide may be used as the organic solvent
  • the base may be K 2 C3 ⁇ 4, and the reaction may be performed at room temperature for 2 hours.
  • steps (b) and (b ') compounds of formulas (10) and (16) are carried out under similar conditions as the reducing reaction described in step 2) of scheme 1 to obtain compounds of formulas (11) and (17).
  • steps (c) and (c ') compounds of formulas 11 and 17 are combined with compounds of formula 8 In an organic solvent, the reaction is carried out under catalyst, ligand and basic conditions to obtain the compounds of Formulas 18 and 19.
  • the catalyst used is Pd (0Ac) 2 , and 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binafthyl as a ligand, C3 ⁇ 4C0 3 as a base, and an organic solvent. Toluene, 1,4-dioxane and the like.
  • the compounds of Formulas 11 and 17 may be used in an amount of 1 to 1.2 moles based on 1 mole of the compound of Formula 8.
  • the reaction may be performed at 90 to 110 ° C. for 12 to 18 hours.
  • step (d) the compound of formula 18 is reacted in the presence of hydrochloric acid in an organic solvent to obtain a compound of formula 19.
  • the organic solvent used is methanol, the reaction can be carried out at room temperature for 24 hours
  • step (e) the compound of formula 19 is reacted with the compound of formula 20 in an organic solvent under basic conditions to obtain a compound of formula 21.
  • the compound of Formula 20 may be prepared by a conventional method, or a commercially available one may be purchased and used.
  • the compound of Formula 20 may be used in an amount of 1 to 1.2 moles based on 1 mole of the compound of Formula 19.
  • the base used may include K 2 C3 ⁇ 4, and the organic solvent may include dimethylformamide.
  • the reaction may be carried out at room temperature for 12 to 16 hours.
  • step (f) the compound of Formula 21 was reacted at 10 CTC in an organic solvent under
  • the base used may be K 2 C3 ⁇ 4, dimethylformamide may be used as the organic solvent.
  • step (g) the compound of formula 22 is reacted in an organic solvent in the presence of sodium hydroxide for 3 hours at 60 ° C. to obtain a compound of formula 24.
  • methane may be used as the solvent.
  • step (h) the compound of formula 23 is condensed and reacted by the same method as described in step 5) of the compound of formula 7 and the compound of formula 7, and then cyclized to form a compound of formula le. have.
  • Step A the compound of Formula 22 is reacted under basic conditions in the presence of methyl iodide in an organic solvent to obtain a compound of Formula 24.
  • the solvent used is tetrahydrofuran and the like, and the base used is NaH and the like.
  • the reaction can be performed for 2 hours at phase silver after adding the base at 0 ° C.
  • step B the compound of formula 22 is reacted for 3 hours at 60 ° C. in an organic solvent in the presence of sodium hydroxide to obtain a compound of formula 24.
  • methanol may be used as the solvent.
  • step C the compound of Formula 23 is replaced with the compound of Formula 7
  • Condensation reaction is carried out in the same manner as described in 5) to synthesize an amide compound, and then cyclized to obtain a compound of formula le.
  • the compounds of formula 1 according to the invention prepared as such may form salts, in particular pharmaceutically acceptable salts.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts are not particularly limited to those commonly used in the art, such as acid addition salts (see J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977)).
  • Acids which can be used as an acceptable salt include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, orthophosphoric acid or sulfuric acid; or for example methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, citric acid, Organic acids such as fumaric acid, malic acid, succinic acid, salicylic acid, maleic acid, glycerophosphoric acid or acetylsalicylic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, orthophosphoric acid or sulfuric acid
  • methanesulfonic acid benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid
  • lactic acid citric acid
  • Organic acids such as fumaric acid, malic acid, succinic acid, salicylic acid, maleic acid,
  • Bases can also be used to obtain pharmaceutically acceptable metal salts in conventional manner.
  • a pharmaceutically acceptable metal salt may be obtained by dissolving the compound of Formula 1 in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and then evaporating and drying the filtrate.
  • sodium salts, potassium salts or calcium salts as metal salts, and these metal salts can be reacted with a suitable silver salt (for example, nitrate).
  • Salts or solvates of compounds of formula (I) that are not pharmaceutically acceptable may be used as intermediates in the preparation of compounds of formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates.
  • benzoxazine benzimidazole derivatives according to the present invention include not only pharmaceutically acceptable salts thereof, but also all possible solvates and hydrates that can be prepared therefrom, as well as all possible stereoisomers. Solvates, hydrates and stereoisomers of the compound of Formula 1 may be prepared and used from the compound of Formula 1 using conventional methods.
  • the compound of formula 1 according to the present invention is in crystalline or amorphous form It may be prepared, and when the compound of Formula 1 is prepared in crystalline form, it may be optionally hydrated or solvated.
  • compounds containing various amounts of water as well as stoichiometric hydrate of the compound of Formula 1 may be included.
  • Solvates of compounds of formula 1 according to the present invention include both stoichiometric and non stoichiometric solvates.
  • the benzoxazine benzimidazole derivatives of the formula (1) according to the invention act as antagonists for vanilloid receptor-Vani l loid Receptor-1), and are useful for the prevention or treatment of diseases related to vanilloid receptor antagonist activity.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases in which the antagonistic action of vanilloid receptor-1 comprising the compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof as an active ingredient is beneficial.
  • a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases in which the antagonistic action of vanilloid receptor-1 comprising the compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof as an active ingredient is beneficial.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating a disease related to vanilloid receptor antagonism of a mammal, comprising administering to a mammal the compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof. Provide a method.
  • the present invention also provides a method of inhibiting vanilloid receptors in a mammal comprising administering to the mammal a compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof.
  • vanilloid receptor antagonism related disease refers to an acute or chronic disease requiring treatment that inhibits the activity of the vanilloid receptor, such as acute pain, chronic pain, neuropathic pain, postoperative Pain, migraine, joint pain, etc .; Neuropathy; Nerve injury; Diabetic neuropathy; Neuropathic disease; Neurological skin disease; Stroke; Bladder hypersensitivity; obesity; Irritable bowel syndrome; Respiratory abnormalities in cough, asthma and chronic obstructive pulmonary disease; glaucoma; burn; Psoriasis; Pruritus; throw up; Irritation of skin, eyes or mucous membranes; Inflammatory diseases such as reflux esophagitis, gastro-duodenal ulcer, and inflammatory bowel disease.
  • compositions according to the invention may be formulated in oral or parenteral dosage forms according to standard pharmaceutical practice. These formulations may contain, in addition to the active ingredient, additives such as pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants or diluents. Suitable carriers include, for example, physiological saline, polyethylene glycol, ethanol, vegetable oil and isopropyl myristate, and as a diluent liquid, for example, lactose, dextrose, sucrose, manny, solby, Celrose and / or glycine, etc., but is not limited to these.
  • the compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof according to the present invention may be dissolved in oil, propylene glycol or other solvents commonly used in the preparation of injection solutions.
  • the compounds of formula (1), or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or isomers thereof according to the invention may be formulated in ointments or creams.
  • the compound of formula 1 according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof, itself has a W1 antagonistic activity, but is a product of black metabolism after absorption into the body by a special body environment. It does not exclude the possibility that the back shows pharmacological action as an agonist.
  • the pharmaceutical dosage forms of the compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof according to the present invention may also be used in the form of their pharmaceutically acceptable salts or solvates. It may also be used alone or in combination with other pharmaceutically active compounds as well as a suitable set.
  • the compound of formula 1 according to the present invention is a general saline solution, a water-soluble solvent such as 5% textulose or a synthetic fatty acid glyceride, a higher fatty acid ester or propylene
  • a water-soluble solvent such as 5% textulose or a synthetic fatty acid glyceride, a higher fatty acid ester or propylene
  • the compounds may be formulated as injections by dissolving, suspending or emulsifying the compound in a non-aqueous solvent such as glycol.
  • Formulations according to the invention may comprise conventional additives such as solubilizers, isotonic agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers and preservatives.
  • Preferred dosages of the compound of formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof according to the present invention vary depending on the condition and weight of the patient, the extent of the disease, the form of the drug, the route and duration of the drug. It may be appropriately selected by those skilled in the art. However, for the desired effect, the compound of formula 1 according to the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof, 0.0001 to 100 mg / kg (body weight) per day, preferably 0.001 to 100 mg / It is recommended to administer in kg (body weight). Administration can be administered via oral or parenteral routes once or divided daily.
  • the pharmaceutical composition will contain from 0.001 to 99 weight percent, preferably 0.01 to 60 weight percent of the compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof according to the present invention. Can be.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered to mammals including rats, mice, livestock and humans by various routes. All modes of administration can be expected, for example by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerbroventr icular injections.
  • the present invention will be described in more detail by the following Preparation Examples and Examples. However, the following Preparation Examples and Examples are only for illustrating the present invention, but the scope of the present invention is not limited thereto.
  • Step 2 Preparation of 3-amino-2-hydroxybenzoic acid ethyl ester (compound of formula 4)
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in acetic acid / toluene (45 mL / 5 mL), stirred at 70 ° C. for 4 hours, and then concentrated under reduced pressure with silver.
  • the concentrate was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 5 was carried out in the same manner as in Example 1, except that 4-tert-butylbenzene- 1,2-diamine was used instead of 4-trifluoromethylbenzene-1,2-diamine. 5.75 g (90% of the number) of the title compound were obtained.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out except that 4-bromobenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 5 of Example 1. 6.1 g (92% water) were obtained.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, and diluted with ethyl acetate.
  • the obtained product was saturated with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. After washing with sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 6 Except for using 2-chloro-3-trifluoromethylpyridine instead of 2,3-dichloropyridine in Example 6, the same process as in Example 6 was carried out to obtain 4.0 g (yield 88%) of the title compound. .
  • Example 6 Except for using 2, 3-dichloro-5-trifluoromethylpyridine instead of 2, 3-dichloropyridine in Example 6, the same process as in Example 6 was carried out to give 4.6 g of the title compound (94% of water) Got.
  • Example 6 except that 2-chloro-5-methylpyridine was used instead of 2,3-dichloropyridine, the same process as in Example 6 was carried out to obtain 3.7 g (92% of water) of the title compound.
  • Example 6 except that 2, 3, 5-trichloropyridine was used instead of 2, 3-dichloropyridine, the same process as in Example 6 was performed, to obtain 4.1 g (yield 90%) of the title compound.
  • Example 6 Except for using 2—chloropyridine instead of 2, 3-dichloropyridine in Example 6, the same process as in Example 6 was carried out to obtain 3.3 g (yield 87%) of the title compound.
  • Example 6 Except for using 5-bromo-2-chloropyridine instead of 2, 3-dichloropyridine in Example 6, the same process as in Example 6 was carried out to obtain 4.2g (yield 91%) of the title compound.
  • Example 6 Except for using 2,5-dichloropyridine instead of 2,3-dichloropyridine in Example 6, the same process as in Example 6 was carried out to obtain 3.6g (yield 87%) of the title compound.
  • Example 6 8- (6- (trifluoromethyl) -1 ⁇ -benzo [d] imide instead of 4- (5-tert-butyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) benzene amine Dazol-2-yl) —3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine was subjected to the same process as Example 6 except that 4.0 g of the title compound (water 94 %) was obtained.
  • Example 6 8- (6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imide instead of 4— (5—tert-butyl-1H—benzo [d] imidazol-2-yl) benzene amine Dazol-2-yl) — 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [l, 4] oxazine; 2-chloro-3-trifluoromethylpyridine instead of 2,3-dichloropyridine Except for the use, the same procedure as in Example 6 was carried out to obtain 4.2 g (91%) of the title compound.
  • Example 23 Except for using 3-chloromethylpyridine instead of 4- (2-chloroethyl) morpholine in Example 23, the same process as in Example 23 was carried out to obtain 2.5g (yield 87%) of the title compound.
  • Step 4 4- (5-methylpyridin-2-yl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [l, 4] oxazine-8-carboxylic acid methyl ester (compound of formula 14) Manufacturing
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in acetic acid / toluene (90 mL / 10 mL), stirred at 75 ° C. for 4 hours, and then cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • the concentrate was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 25 The same process as in Example 25 was performed, except that 4-bromobenzene-1,2-diamine was used instead of 4- (trifluoromethyl) benzene-1,2-diamine in Step 6 of Example 25. This gave 3.7 g (88% of number) of the title compound.
  • Example 6 was carried out in the same manner as in Example 25, except that 4-chlorobenzene-1,2-diamine was used instead of 4- (trifluoromethyl) benzene-1,2-diamine in Step 6 of Example 25. 3.6 g (96% of the number) of the title compound were obtained.
  • Example 25 The same process as in Example 25 was performed except that 4,5-dichlorobenzene-1,2-diamine was used instead of 4- (trifluoromethyl) benzene-1,2-diamine in Step 6 of Example 25. This gave 3.7 g (91%) of the title compound.
  • Example 6 except that 3-chloro-5-trifluoromethylbenzene-1,2-diamine was used instead of 4- (trifluoromethyl) benzene-1,2-diamine in Step 6 of Example 25.
  • the same procedure as in 25 was carried out to obtain 3.9 g (87% yield) of the title compound.
  • Example 3 except that 3,5-bis-trifluoromethylbenzene-1,2-diamine was used instead of 4- (trifluoromethyl) benzene-1,2-diamine in Step 6 of Example 25. The same procedure as in 25 was carried out to obtain 4.5 g (95% yield) of the title compound.
  • Example 6 except that 3-bromo-5-trifluoromethylbenzene-1,2-diamine was used instead of 4- (trifluoromethyl) benzene— 1,2-diamine in step 6 of Example 25.
  • the same procedure as in Example 25 was carried out to obtain 4.4 g (yield 89%) of the title compound.
  • Example 6 except that 3,5-dibromobenzene-1,2-diamine was used instead of 4- (trifluoromethyl) benzene— 1,2-diamine in Step 6 of Example 25. The process was carried out to give 4.7 g (93% yield) of the title compound.
  • Example 25 except that 5 ′ bromo-3-fluorobenzene-1,2-diamine was used instead of 4- (trifluoromethyl) benzene-1,2-diamine in Step 6 of Example 25.
  • Step 6 of Example 25 By the same process as in the title compound 4.1g (yield 94%) was obtained.
  • the concentrate was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • step 8 of Example 34 4- instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine.
  • Example 34 The same procedure as in Example 34 was carried out except that (trifluoromethyl) benzene-1,2-diamine was used to obtain 4.0 g (yield 90%) of the title compound.
  • Example 34 Except for using 1,2-diamine, the same process as in Example 34 was carried out to obtain 3.8 g (94% of the title compound) of the title compound.
  • Example 34 The same process as in Example 34 was performed except that 4,5-dichlorobenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 8 of Example 34.
  • Compound 4.1g (yield 93%) was obtained.
  • Example 39 [(S) -8- (4-chloro-6-trifluoromethyl-1H-benzimi Dazol-2-yl) -4- (5-methyl-pyridinyl 2-yl) -3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin—3-yl] -methanol (compound of formula le Manufacturing The same procedure as in Example 34 except that 3-chloro-5-trifluoromethylbenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 8 of Example 34. The process was carried out to give 4.3 g (91%) of the title compound.
  • Example 34 except that 3_bromo-5-trifluoromethylbenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 8 of Example 34. By the same process as in the title compound 4.7g (yield 90%) was obtained.
  • Example 34 The same process as in Example 34 was performed, except that 3,5-dibromobenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 8 of Example 34. This gave 4.7 g (89% yield) of the title compound.
  • Example 34 The same procedure as in Example 34, except that 5-bromo-3-flutubenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert ⁇ butylbenzene-1,2-diamine in Step 8 of Example 34. The process was carried out to give 3.9 g (83% yield) of the title compound.
  • Example 34 The same process as in Example 34 was performed except that 4,5-difluorobenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 8 of Example 34. This gave 3.9 g (95% yield) of the title compound.
  • Example 34 The same process as in Example 34 was conducted except that 4-fluorobenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert ⁇ butylbenzene-1,2-diamine in Step 8 of Example 34. Compound 3.5g (yield 90%) was obtained.
  • Example 34 The same procedure as in Example 34 was conducted except that 3-methylbenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 8 of Example 34, to obtain the title compound 3.4. g (yield 87%) was obtained.
  • Example 34 The same process as in Example 34 was conducted except that 3,4-dimethylbenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 8 of Example 34. Compound 3.5g (yield 87%) was obtained.
  • Example 34 The same process as in Example 34 was performed except that 3,5-difluorobenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 8 of Example 34. This gave 3.6 g (89% yield) of the title compound.
  • Step 5 [(S) -8- (6-tert-butyl-Hi-benzimidazol-2-yl) -4- (5-vinyl-pyridin-2-yl) -3,4-dihydro- Preparation of 2H-benzo [1,4] oxazin-3-yl] -methane (compound of formula le) (S) -3- (hydroxymethyl) -4- (5-vinylpyridin-2-yl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] obtained in (step 4) above.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in acetic acid (240 mL), stirred at 75 ° C. for 4 hours, and then concentrated at room temperature under reduced pressure.
  • the concentrate was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 57 The same process as in Example 57 was carried out, except that 4- (trifluoromethyl) benzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 5 of Example 57. This gave 4.0 g (89% yield) of the title compound.
  • Example 57 Step 5, 4-tert- butyl-benzene-1,2-diamine instead of 4-bromo-benzene-by, except for using 1,2-diamine, and performs the same process as in Example 57 the title compound 4.3 g (92% water) were obtained.
  • the title compound 3.5 was carried out in the same manner as in Example 57, except that 4-fluorobenzene-1,2-diamine was used instead of 4—tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 5 of Example 57. g (yield 88%) was obtained.
  • Example 57 The same process as in Example 57 was carried out, except that 3,5-difluorobenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 5 of Example 57. This gave 3.8 g (91% of number) of the title compound.
  • Example 57 and except that 3-bromo-5-trifluoromethylbenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 5 of Example 57. The same process was followed to yield 4.6 g (87% of number) of the title compound.
  • Example 5 was the same as in Example 57, except that 3-chloro-5-trifluoromethylbenzene-1,2-diamine was used instead of 4 61- ⁇ butylbenzene-1,2-diamine in Step 5 of Example 57. The process was carried out to give 4.6 g (94% yield) of the title compound.
  • Example 57 The same process as in Example 57 was performed except that 5-bromo-3'methylbenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 5 of Example 57. This gave 4.2 g of the title compound (number 88 «).
  • Example 57 The same process as in Example 57 was carried out except that 4- (trifluoromethoxy) benzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene— 1,2-diamine in Step 5 of Example 57. This gave 4.5 g (96% yield) of the title compound.
  • Example 57 The same process as in Example 57 was carried out except that 4,5-dichlorobenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 5 of Example 57.
  • Compound 4.1g (yield 91%) was obtained.
  • Example 57 Except for using 3,4-diaminobenzonitrile in place of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 5 of Example 57, the same procedure as in Example 57 was carried out to provide 3.8 g of the title compound ( Yield 94 «was obtained.
  • Example 57 The same process as in Example 57 was carried out except that 3,4-dimethylbenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 5 of Example 57. 3.5 g (85% water) was obtained.
  • the concentrate was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 78 and the step except that 3-bromo-5-trifluoromethylbenzene-1,2-diamine instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 5 of Example 78 The same process was followed to yield 4.8 g (90% of the number) of the title compound.
  • Example 78 The same process as in Example 78 was performed, except that 4,5-difluorobenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 5 of Example 78. This gave 4.0 g (94% yield) of the title compound.
  • Example 78 The same process as in Example 78 was carried out except that 4-chloro-5-fluorobenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 5 of Example 78. This gave 4.1 g (yield 93%) of the title compound.
  • Example 78 The same process as in Example 78, except that 5-bromo-3-fluorobenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 5 of Example 78. This was carried out to give 4.4 g (91%) of the title compound.
  • Example 78 The same process as in Example 78 was performed, except that 3,5-difluorobenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 5 of Example 78. This gave 3.8 g (89% yield) of the title compound.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in 95 mL of acetic acid, stirred at 75 ° C. for 4 hours, and then cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • the concentrate was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 88 The same process as in Example 88, except that 5-bromo-3-fluorobenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 3 of Example 88. This was carried out to give 2.3 g (90% of the title compound) of the title compound.
  • Example 87 The same procedure as in Example 88 was carried out except that 4,5-dichlorobenzene-1,2-diamine was used instead of 4—tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 3 of Example 88. Compound 2.1g (yield 87%) was obtained.
  • Example 3 was carried out in the same manner as in Example 88, except that 3,5-dibromobenzene-1,2-diamine was used instead of 4—tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 3 of Example 88. This gave 2.5 g (87% of number) of the title compound.
  • Example 3 was carried out in the same manner as in Example 88, except that 3,4-dimethylbenzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 3 of Example 88. 2.0g (yield 91%) of compounds were obtained.
  • Example 3 was carried out in the same manner as in Example 88, except that 3,4-diaminobenzonitrile was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 3 of Example 88 to obtain 1.9 g of the title compound ( Yield 89%).
  • Example 3 except that 3-bromo one 5- (trifluoromethoxy) benzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 3 of Example 88.
  • the same process as the product 88 was carried out to obtain 2.7 g (94% yield) of the title compound.
  • step 3 of Example 88 3-methylbenzene-1,2- instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine Except for using diamine, the same process as in Example 88 was carried out to obtain 3.7 g (yield 92%) of the title compound.
  • Example 88 Except for using 4-methylbenzene-1,2-diamine instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 3 of Example 88, the same process as in Example 88 was carried out to provide the title compound 3.6 g (yield 90%) was obtained.
  • Example 88 In the same manner as in Example 88, except that benzene-1,2-diamine was used instead of 4-tert-butylbenzene-1,2-diamine in Step 3 of Example 88, 3.4 g of the title compound was obtained. 89%).
  • the hVR-l-HEK293 cell line is a cell line which transformed human embryonic kidney (HE) cell 293 Tet-on with the human vanilloid-1 gene (pTRE2hyg-hVR-l, 7.8 kb). It is a cell capable of regulating the expression of VR-1 depending on whether or not doxycycline, an analog of tetracycline, is administered.
  • hVR-l-HEK293 cell line self-made was cultured in a medium containing doxycycline two days ago, and then used to induce the expression of W-1.
  • hVR-l-HEK293 cells cultured to a density of about 8 in a T75 flask were dropped from the flask by treatment with trypsin solution, and the cells were collected by centrifugation. This was suspended in a medium to which lug / mL doxycycline was added, and then diluted to a concentration of 2-4 ⁇ 10 5 cells / mL, and 100 ⁇ L of cell suspension was added to each well of a 96-well block plate. This was incubated for 2 days at 37 ° C, 5% C0 2 cell incubator was used for the experiment.
  • BCTC N- (4-ter t-butylphenyl) -4- (3—chloropyridin-2-yl) piperazine-1-carboxamide
  • Inhibitory activity was evaluated based on the following criteria from the obtained intracellular calcium influx. The results are shown in Table 1 below.
  • PBQ phenyl-P-quinone
  • mice Five-week old ICR male mice were used as experimental animals and PBQ was used as a chemical stimulant. (0.02%) was used. 20 mg of the compound according to the present invention per kg body weight of the mouse was suspended in 10 mL of a solvent of sodium carboxymethyl cel lulose (Na-CMC) and physiological saline as an excipient and used as a test substance. Test substances prepared 1 hour prior to PBQ administration were orally administered, and PBQ was intraperitoneally administered at a dose of 10 mL / kg body weight.
  • Na-CMC sodium carboxymethyl cel lulose
  • the number of rides of each subject by test group was measured from 5 minutes to 10 minutes after administration, and the analgesic efficacy was confirmed as a percent inhibition rate according to the following Equation 2 by calculating the reduced number of times compared to the control group administered with the excipient alone.
  • the same amount of BCTC as the compound according to the present invention was administered as a comparison group for comparing the effect on the compound according to the present invention.
  • the compounds according to the present invention exhibited an inhibition rate of at least 50% (up to 97%). On the contrary, in the comparative group administered BCTC, the inhibition rate was 33% (++), indicating that the compound according to the present invention exhibited an excellent analgesic effect.
  • the benzoxazine benzimidazole derivatives according to the present invention include, for example, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, postoperative pain, migraine, joint pain, and the like; Neuropathy; Nerve injury; Diabetic neuropathy; Neuropathic disease; Neurological skin disease; stroke; Bladder hypersensitivity; obesity; Irritable bowel syndrome; Respiratory abnormalities such as coughing, asthma and chronic obstructive pulmonary disease; glaucoma; burn; Psoriasis; Pruritus; throw up; Irritation of skin, eyes or mucous membranes; Inflammatory diseases such as reflux esophagitis, gastroduodenal ulcer, and inflammatory bowel disease, and the like, can be usefully used for the prevention or treatment of diseases related to vanilloid receptor antagonist activity.

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Abstract

본 발명은 바닐로이드 수용체-1(Vanilloid Receptor-1)에 대한 길항제로서 신규한 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및이의 용도에 관한 것으로, 본 발명에 따른 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체는 바닐로이드 수용체 길항활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체， 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도 발명의 분야 본 발명은 바닐로이드 수용체 -1에 대한 길항제로서 신규한 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체 , 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. 배경기술 바닐로이드 수용체는 고추의 매운 성분인 캡사이신 (capsaicin, 트랜스 -8-메틸 -N- 바닐릴 -6-노넨아마이드)의 수용체로 오래전부터 그 존재가 추정되어 왔다. 1997년 카테리나 (Cater ina) 등에 의해 상기 수용체가 클로닝되고, 바닐로이드 수용체 -1(이하 VR-1 이라 칭함)이라 명명되었다 (문헌 [Caterina et al . , Nature, 389， 816 (1997)] 참조) . VR-1은 인체에서 가는 무수신경 (C-섬유)과 굵은 유수신경 (A-섬유)에 분포하면서 외부 또는 내부의 자극으로부터 활성화되어 칼슘， 나트륨 등의 양이은을 신경섬유 말단에 강력하게 유입시킴으로써 , 통증 자극올 감작하는 역할을 하는 이온 채널로 알려져 있다. V -1을 활성화시키는 외부 자극으로는 바닐로이드계 화합물 뿐 아니라 열자극 및 산에 · 의한 유해성 자극들이 포함되는 것으로 보고되어 있으며 ( [문헌 Tominaga et al . , Neuron, 21， 531 (1998)] 참조)， 내부 자극으로는 12- 하이드로퍼옥시아이코사테트라노익산 (12-HPETE) 등의 류코트리 엔류 대사체 (문헌 [Hwang et al . , PNAS, 97, 3655 (2000) ] 참조)와 아난다마이드 등의 아라키돈산 유도체 (문헌 [Premkumar et al . , Nature, 408, 985 (2000)] 참조)가 알려져 있다.
이 러한 생리적 작용들에 근거하여 VR-1은 생체내에서 다양한 외부의 유해자극을 신경세포내로 전달하는데 중요한 기능을 담당하는 통합적 조절자로 주목받아 왔다. 최근 VR-1 유전자가 제거된 녹아웃 마우스가 제조되었는데 (문헌 [Caterina et al . , Science, 288, 306 (2000)] 참조) , 일반자극에 대해서는 정상 마우스와 큰 차이가 없었으나， 열자극， 열성 통각 과민 등에 대해서는 통증반웅이 현저히 감약된 결과를 보였다.
생체내에서 VR-1은 1차 감각신경 세포에 많이 발현되며 (문헌 [Cater ina et al . , Nature, 389, 816 (1997)] 참조)， 이 감각신경들은 피부， 골조직， 방광, 위장관 및 폐 등과 같은 인체 내부 장기의 기능 조절에 필수적 인 역할을 한다. 이외에도 W-1은 또한 증추신경계， 신장， 위， T-세포를 포함한 다른 신경세포나 전신에 분포하며 세포분열이나 세포신호 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 추정되고 있다 (문헌 [Nozawa et al . , Neuroscience Letter , 309, 33 (2001)]； [Yiangou et al . , Lancet (North America Edit ion) , 357, 1338 (2001) ]； 및 [Birder et al . , PNAS, 98, 13396 (2001)] 참조) . 이와 관련하여 , 현재 VR-1의 활성 조절을 기전으로 하는 적웅증으로는 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통 등의 통증, 신경병증， 신경손상, 당뇨병성 신경병 , 신경변성 질환， 신경성 피부질환， 뇌졸증, 방광 과민증， 과민성 장 증후군, 천식과 만성폐색성 폐질환 등의 호흡기 이상, 피부， 눈 또는 점막의 자극, 소양증， 발열 , 역류성식도염 , 위-십 이지장궤양， 염증성 장 질환을 비롯한 염증성 질환， 급박성 요실금 질환 (대한민국 특허공개 제 2004-0034804 호)， 비만 (문헌 [Pharmacol . Rev. , 38, 179 (1986) ] 참조) 및 녹내장 (국제특허공개 제 W02007/090134 호)이 알려져 있다.
VR-1의 활성 조절을 위한 물질로， 캡사이신 유도체 (DA-5018) 및 레시니페라특신 등의 효현제가 통증치료제로 사용되거나， 또는 임상 연구중에 있으며 (문헌 [Szal l asi , J . Med c em. , 47, 2717(2004) ] 참조)， 캡사제핀 및 요오드레시니페라특신 등을 비롯한 다양한 길항제가 활발히 연구중에 있다 (국제특허공개 제 W02002/008221호, 제 W02003/062209호 제 W02004/055003호 제 TO2004/055004호 제 W02004/002983호 제 W02002/016317호 제 W02004/035549호 제 W02004/0148기호 제 W02003/099284호 제 TO2003/022809호 제 W02002/090326호 제 TO2002/072536호 제 TO2003/068749호 제 W02004/033435호 제 W02002/076946호 제 W02003/055484호 제 TO2003/014064호 제 W02003/080578호 제 TO2003/097586호 제 TO2003/070247호 제 W02003/029199호 제 W02005/002551호 제 W02005/007648호 제 W02005/016890호 제 TO2005/047279호 제 TO2006/006740호 제 W02006/006741호 제 W02006/063178호 제 TO2006/124753호 제 TO2006/063178호 제 TO2007/067619호 제 TO2007/067757호 제 TO2007/073303호 제 TO2008/006481호 제 W02008/007211호， 제 W02008/018827호 참조) 발명의 요약 따라서， 본 발명의 목적은 바닐로이드 수용체 l(VR-l)에 우수한 활성 억제 효과를 갖는 신규 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체를 이용한 치료방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물， 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염， 수화물， 용매화물 또는 이성체를 제공한다: 【화학식 1】
Figure imgf000004_0001
상기 식에서，
R1은 수소 또는 (CRaRa')mRb이고， 이때, Ra및 Ra '는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며， 각각 독립적으로 수소; ( C8 알킬; ¾ᅳ¾ 알켄일; 할로겐; 니트로; 하이드록시 ; 시아노; 아자이드; 아민; 페닐; 벤질; d 8알콕시 ; d-C6 알킬로 치환된 아민; 또는 Rc로 하나 이상 치환된 6 알킬, 페닐 또는 벤질이고; Rb는 수소; 하이드록시; 또는 ！^로 하나 이상 치환된
Figure imgf000004_0002
알킬， 페닐 또는 벤질이고; ^는 할로겐; 시아노; 니트로; 아자이드; 페닐; 벤질; C(=0)Rd; C(=0)0Rd; C(=0)NR¾d； 0Rd; 0C(=0)Re; 0C(=0)0Re; 0C(=0)NRdRd； Od e알킬 0Rd; 쫘6알킬 NR¾d; SRd; S(=0)Re; S(=0)2Re; S(=0)2NRdRd; CRd=NRd; NRdRd; NRdC(=0)Re; NRdC(=0)0Re; NRdC(=0)NRdRd； NRdC(=NRd)NR¾d; NRdS(=0)2Re; NRd0Rd; NRddX6알킬 NR¾d; 또는 NRdd- i알킬 0Rd이고; Rd는 수소 또는 Re이고; Re는 페닐; 벤질; Ci-Ce 알킬; 인산; 또는 하이드록시， 할로겐， d 4 알킬, d-C3 할로알킬， d 4 알콕시， 아민, 또는 ᅳ(4 알킬로 모노 또는 디 치환된 아민으로 하나 이상 치환된 페닐, 벤질 또는 ᅳ(6알킬이고; m은 0, 1또는 2이며 ;
R2는 수소; CX8 알킬; C2X6 알켄일; d 8 알콕시 ; 6 할로알킬; d 6 할로알콕시 ; 할로겐 ; 니트로 ; 하이드록시 ; ¾ᅳ(6하이드록시알킬 ; 시아노 ; d e 알킬로 모노또는 디 치환되거나비치환된 아미노또는 아마이드; d 6알킬, C2X6 알켄일， d 8 알콕시， Ci- 할로알킬, d-C6 할로알콕시 , 할로겐， 니트로, 하이드록시 , 시아노 또는 Ci-C6 알킬로 모노또는 디 치환된 아미노또는 아마이드; 또는 설폰아마이드로모노, 디 또는 트리 치환되거나 비치환된 시클로알킬， 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 피라진, 페닐, 벤질, 이미다졸, 모르플린, 벤조디옥솔, 벤조티아졸， 벤즈이미다졸， 인돌, 피라졸론， 티오펜, 퓨란, 티아졸， 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 트리아졸， 옥소디아졸, 티아디아졸， 인다졸， 피를리딘, 크로모닐, 피페리딘, 모르폴린에틸， 디하이드로피라졸
또는 (C¾)pU이고， 이때, p는 0, 1 또는 2이고; U는 모르폴린，
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0004
이고， 이때， R14, R15및 R16은 서로 동일하거나상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소; d 8 알킬; 시클로알킬; C2X6 알켄일; d 6 알콕시; (^ 6 할로알킬 ; d 6할로알콕시 ; 할로겐 ; 니트로; 하이드록시 ; 하이드록시알킬 ; 시아노; 설파닐; 설폰; 설폭사이드; 설폰아마이드; 우레아; 카바메이트; 카보네이트; 케톤; ᅳ C3 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드, 카르복실산 또는 카르복실에스테르이거나; 또는 R14, R15및 R16중 두 개가 함께 헤테로 원자로 치환된 포화또는불포화 1환또는 2환화합물을 형성할수 있으며；
R3 및 R3'은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며， 각각 독립적으로 수소; -(：10 알킬; C2X10 알켄일; C2X10 알킨일; C3X10 시클로알킬; C8X14 바이시클로알킬; C3ᅳ C10 시클로알켄일; C8X14 바이시클로알켄일; C3X7 헤테로시클로알킬; C7-C10 헤테로바이시클로알킬; d 6 하이드록시알킬; d 8 알콕시; d 6 할로알킬; d 6 할로알콕시 ; 할로겐; 니트로; 하이드특시 ; 시아노; 아자이드; 아민; Rf로 하나 이상 치환된 d 6하이드록시알킬， Cx-do 알킬， C2X10 알켄일， C2X10 알킨일， Cs-Cio시클로알킬， C8Xi4 바이시클로알킬， C3X10 시클로알켄일, C8X14 바이시클로알켄일， C3X7 헤테로시클로알킬 또는 c그 c10 헤테로바이시클로알킬; 페닐; 나프틸; 벤질; c5ᅳ c10 헤테로아릴; 또는 Rf로 하나 이상 치환된 페닐， 나프틸, 벤질 또는 C5ᅳ C10 헤테로아릴이고;
Q1은 N또는 CR4이고;
Q2는 N또는 CR5이고;
Q3은 N또는 CR6이고;
Q4는 N또는 CR7이고;
이때 R4, R5, R6, 및 R7은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소; d o알킬 ; C2-C10알켄일; C2ᅳ C10알킨일; C3-C10시클로알킬 ; C8-C14바이시클로알킬; C3 10 시클로알켄일; C8X14 바이시클로알켄일; C3X7 헤테로시클로알킬; C7-C10 헤테로바이시클로알킬 ; C-C8 알콕시 ; C C6 할로알킬; d-Cs 할로알콕시 ; 할로겐; 니트로; 하이드록시 ; 시아노; 아자이드; 아민; Rh로 하나 이상 치환된 C3-C10 알킬， C2ᅳ C10 알켄일， C2Xio 알킨일, C3X10 시클로알킬, C8X14 바이시클로알킬, C3X10 시클로알켄일, C8-C14 바이시클로알켄일, C3X7 헤테로시클로알킬 또는 C그 C10 헤테로바이시클로알킬; 페닐; 나프틸; 벤질; C5X10 헤테로아릴; Rh로 하나 이상 치환된 페닐, 나프틸, 벤질, C5ᅳ C10 헤테로아릴; C(=0)Ri; C(=0)0Ri; C(=0)NRiRi; OR'; 0C(=0)Rj； 0C(=0)0Rj； 0C(=0)NRiRi； 0dX6알킬 OR1; (X ;알킬 NRiRi; SR!; S(=0)Rj； S(=0)2Rj; S(=0)2NRiRi； CR^NR'； NR¥; NR'CC^)^; Ν^(:(=0)0^ ; NRiC(=0)NRiRi； NRiC(=NRi)NRiRi； NRiS(=0)2Ri; NROR'; NRid 6알킬 Νΐή^； 또는 NRid e알킬 OR1이거나; 또는 R4, R5, R6및 R7 증 두 개가 함깨 질소， 산소 또는 황으로 모노， 디, 트리 또는 테트라 치환되거나 비치환된 포화， 일부 포화 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7-원의 1환 또는 6ᅳ， 7-, 8-， 9-, 10— 또는 11—원의 비고리 화합물을 형성하고; Rf 및 Rh는 각각 독립적으로 d 6 알킬; C2X6 알켄일; C2XG 알킨일; C3X8 시클로알킬; C5X8 시클로알켄일; C3X5 헤테로시클로알킬; d 6 할로알킬; d s 할로알콕시; 할로겐; 아자이드; 니트로; 시아노; 페닐; 벤질; C(=0)Ri; C(=0)OR'； C(=0)NRiRi； OR'; 0C(=0)Rj; 0C(=0)0Rj； 0C(=0)NRiRi； 0CX6알킬 0 ; (X C6알킬 NR^； SR1; S(=0)Rj; S(=0)2Rj; S^CO^RiRi; CR^NR1; NR'R1; 服¾(=0)^； Νΐ :(=0)0^; NRdC(=0)NRiRi； NRiC(=NRi)NRiRi; NRiS(=0)2Ri； NR R1； NR^ s알킬 NR¾i； 또는 NR'd s알킬 ( 이고, 이때 Ri는 수소 또는 Rj이고; Rj는 페닐; 벤질; d-C6 알킬; C2X6 알켄일; C2-C6 알킨일; C3X8 시클로알킬; C5X8시클로알켄일; C3X5헤테로시클로알킬; 인산; 또는하이드록시, 할로겐， C!-C4 알킬， ¾ 3 할로알킬, ( 알콕시， 아민, d-C4 알킬로 모노 또는 디 치환된 아민으로하나이상치환된 페닐， 벤질 또는 d s알킬이다.
본 발명은또한， 상기 화학식 1의 화합물， 또는그의 약학적으로허용가능한 염， 수화물， 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 포함하는, 바닐로이드 수용체 길항활성 관련 질환의 예방또는치료용 약학조성물을제공한다.
본 발명은또한, 상기 화학식 1의 화합물， 또는그의 약학적으로허용가능한 염， 수화물， 용매화물 또는 이성체를 이용하여 바닐로이드 수용체 길항활성 관련 질환을 예방하거나치료하는방법을 제공한다. 발명의 상세한설명 이하본발명을보다상세히 설명한다.
본 발명에 따른상기 화학식 1의 화합물에 있어서， 바람직하게는
R1은수소이고，
R2는 (C¾)pU이며, 이때 p는 0， 1또는 2이고， U는 모르폴린 또는
Figure imgf000006_0001
이며，
R14, R15및 R16은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며， 각각 독립적으로 수소， d 2알킬, C2X3 알켄일， ( 알콕시， d-C2 할로알킬, d-C2 할로알콕시， 할로겐, 하이드록시, 또는 d 6하이드록시알킬이고,
R3 및 R3'은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 , 각각 독립적으로 수소， d 3 하이드록시알킬， d 3알콕시이고,
Q1은 CR4이고， Q2은 CR5이며， Q3은 CR6이고， Q4은 CR7이며, 이때, R4, R5, 6, 및 R7은서로동일하거나상이할수 있으며 , 각각독립적으로수소, 4 알킬 d 2 알콕시 , CX2할로알킬, d-C2할로알콕시， 할로겐, 하이드록시， 또는시아노일 수 있다.
보다바람직하게는,
R1은수소이고， ,\
R2는 (C¾)pU이며 , 이때 p는 0이고, U는 이며 , R14, R15 및 R16은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 , 각각 독립적으로 수소， ( 알킬 , C2X3 알켄일 , d 2 알콕시， 또는 할로겐이고，
R3 및 R3'은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 , 각각 독립적으로 수소, 2 하이드록시 알킬 , 또는 d 2 알콕시 이고，
Qi은 CR4이고, Q2은 CR5이며， Q3은 CR6이고, Q4은 CR7이며， 이 때 R4, R5, R6, 및 R7은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며， 각각 독립적으로 수소， d 4 알킬， 알콕시， d 2 할로알킬， d 2 할로알콕시 , 할로겐 , 하이드록시， 또는 시아노일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 바람직한 화합물의 대표적 인 예는 다음과 같다:
8-(6-ter t-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4_(3—클로로-피리딘 -2-일 )-3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진；
8-(6-tei't-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(3_트리플루오로메틸-피리딘 -2-일 )- 3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진；
8-(6-ter t-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4- (5-트리플루오로메틸-피리딘 -2-일) -
3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진；
8-(6-t er t-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(3-클로로 -5-트리플루오로메틸-피리딘- 2-일 ) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진；
8-(5-ter t-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일 ) -3， 4-디하이드로- 2H-벤조 [1,4]옥사진 ;
8-(5-tert-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2일 ) -4- (3, 5-디클로로-피리딘 -2-일 )-3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 ;
8-(5-tert-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )—4-피리딘 -2-일 -3，4—디하이드로 -2H- 벤조 [1,4]옥사진 ;
4-( 5-브로모-피리딘 -2-일 ) -8- ( 5-t er t -부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -3 , 4- 디하이드로 -2H—벤조 [1,4]옥사진；
8-(5-ter t-부틸 -1H—벤즈이미다졸 -2-일) -4- (5-클로로-피리딘 -2-일 )-3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진；
6-[8-(5— tert-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -2,3-디하이드로 -벤조 [1,4]옥사진 -4- 일 ] -피리딘 -3-일-메탄을;
4-(3-클로로-피리딘 -2-일 )-8-(6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-3 , 4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진；
8-(6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘 -2— 일) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진；
4-(3， 5-디클로로-피리딘 -2-일 )-8-(6-트리플루오로메틸 -1H—벤즈이미다졸 -2-일：卜 3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1,4]옥사진；
4-(5-브로모-피리딘 -2-일 )-8-(6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-3， 4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 ;
4-(5-클로로-피리딘 -2-일 )— 8-(6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-3， 4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진；
8-(6-브로모 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(3-클로로-피리딘 -2-일) -3 , 4-디하이드로- 2H-벤조 [1，4]옥사진 ;
8-(6-클로로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(3-클로로-피리딘 -2-일 )— 3， 4-디하이드로-
2H-벤조 [1，4]옥사진 ;
8-(5， 6-디클로로 -1H-벤즈이미다졸— 2-일) -4-(2-모르포린 -4-일-에틸 )-3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진；
8-(5，6-디클로로 -1H-벤즈이미다졸— 2-일) -4-피리딘 -3-일메틸 -3，4-디하이드로 -ai- 벤조 [1,4]옥사진 ;
4-(5—메틸-피리딘 -2-일) -8-(6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸— 2-일 )-3， 4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 ;
8-(6-브로모 -1H-벤즈이미다졸 -2—일 )-4-(5-메틸-피리딘 -2-일 )-3 ,4-디하이드로 -2H- 벤조 [1,4]옥사진 ;
8-(5-클로로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-메틸-피리딘 -2-일 )-3， 4-디하이드로 -2H- 벤조 [1,4]옥사진 ;
8-(5， 6—디클로로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4- (5-메틸―피리딘 -2—일 )-3，4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진；
8-(4-클로로 -6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸―피리딘 -2- 일) -3 , 4-디하이드로 -2H—벤조 [ 1， 4]옥사진；
8-(4, 6-비스 -트리플루오로메틸— 1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-메틸-피리딘 -2-일 ) - 3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진；
8- (4-브로모 -6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-메틸-피리딘 -2- 일 )— 3 , 4-디하이드로 -2H—벤조 [ 1， 4]옥사진；
8- (4, 6-디브로모 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸―피리딘 -2-일) -3 , 4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진；
8- (6-브로모 -4-플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4- (5-메틸―피리딘 -2-일) -3， 4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진；
[(S)-8— (6-tert-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -4-(5-메틸-피리딘 -2—일) -3，4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1 , 4]옥사진 -3-일] -메탄올； [ (S)-4-(5-메틸-피 리딘 -2-일 )-8-(6—트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸— 2-일 ) - 3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [1 , 4]옥사진 -3-일 ] -메탄올；
[ (S)-8-(6-브로모 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피 리딘 -2-일) -3， 4- 디하이드로— 2H-벤조 [1 ,4]옥사진 -3-일] -메탄올 ;
[ (S)-8-(6-클로로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일 )-3， 4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1 ,4]옥사진 -3-일] -메탄올;
[ (S)-8-(5, 6-디클로로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-메틸-피 리딘 -2-일 )-3 ,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1 ,4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)-8— (4-클로로— 6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )— 4-(5-메틸―피리딘- 2-일 ) -3 ,4-디하이드로 -2H-벤조 [1 ,4]옥사진 -3—일] -메탄올;
[ (S)-8-(4, 6-비스-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5—메틸-피 리딘 -2- 일 )-3 ,4-디하이드로 -2H-벤조 [1 ,4]옥사진 -3-일 ]-메탄올；
[ (S)-8-(4-브로모 -6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸— 2-일 ) -4-(5-메틸-피리딘- 2-일 )— 3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [1 ,4]옥사진—3-일] -메탄올；
[(S)-8-(4, 6-디브로모— 1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4— (5-메틸-피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일 ] -메탄올；
[ (S)-8-(6-브로모 -4-플루오로 -1H-벤즈이미다졸— 2—일 )-4-(5—메틸-피리딘 -2—일 ) - 3 , 4-디하이드로— 2H-벤조 [ 1 , 4]옥사진 -3-일 ]-메탄올；
[ (S)-8-(5, 6-디플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4— (5-메틸-피리딘 -2-일 )-3， 4- 디하이드로 -2H-벤조 [1 ,4]옥사진 -3-일] -메탄올 ;
[ (S)-8-(6-클로로 -5—플투오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-메틸-피리딘 -2-일 ) - 3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [1 ,4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)-8-(6-브로모— 4-메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4— (5-메틸-피리딘 -2-일 )-3 ,4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1 , 4]옥사진 -3-일] -메탄올;
[ (S)-4-(5-메틸-피리딘 -2-일)— 8-(6-트리플루오로메특시 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -
3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)-8-(6-메톡시 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일 )-3，4- 디하이드로 -2H—벤조 [ 1 ,4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)-8-(6—플루오로— 1H-벤즈이미다졸 -2-일 )— 4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -3 ,4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)-8-(4-메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-메틸-피리딘 -2-일 )-3， 4-디하이드로- 2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일 ] -메탄올 ;
[ (S)-8-(5-메틸 -1H—벤즈이미다졸 -2—일 )-4-(5-메틸―피리딘 -2-일 )-3 ,4-디하이드로- 2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3—일] -메탄올;
[ (S)-8-(4, 5-디메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4ᅳ(5-메틸-피리딘 -2-일 )-3，4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진—3-일 ] -메탄올；
[ (S)-8-(lH-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -3, 4-디하이드로 -2H- 벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일]—메탄올 ;
[ (S)-8-(4-브로모 -6-트리플루오로메톡시 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸- 피리딘 -2-일) -3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [1, 4]옥사진 -3-일 ] -메탄을；
(S)-(8-(4, 6-디플루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 )-4-(5-메틸피리딘 -2-일 )-3，4- 디하이드로 -2H-벤조 [b] [ 1， 4]옥사진 -3-일)메탄올；
(S)ᅳ 2-(3- (하이드로메틸) -4-(5—메틸피 리딘 -2-일) -3 ,4-디하이드로 -2H- 벤조 [b] [1,4]옥사진 -8-일 ) -1H-벤조 [d]이미다졸— 6-카보나이트릴 ;
[ (S)-8-(6-tert-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -4-(5-바이닐-피리딘 -2-일) -3 ,4- 디하이드로 -2H—벤조 [ 1， 4]옥사진 -3—일 ] -메탄올;
[ (S)-8-(6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-바이닐-피리딘 -2—일；卜 3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)-8-(6-클로로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-바이닐-피리딘 -2-일) -3， 4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1 ,4]옥사진 -3-일 ] -메탄올；
[ (S)-8-(6-브로모 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐-피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1 ,4]옥사진 -3-일 ] -메탄올；
[ (S)— 8-(6—플루오로 -1H—벤즈이미다졸 -2-일 ) -4-(5—바이닐-피 리딘 -2-일 )—3 , 4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1 , 4]옥사진 -3-일 ] -메탄올；
[ (S)-8-(6-브로모 -4-플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐-피리딘 -2-일；卜
3 ,4-디하이드로 -2H-벤조 [1，4]옥사진 -3-일] -메탄올;
[ (S)-8-(4, 6ᅳ디플루오로 -1H—벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-바이닐-피리딘— 2—일) -3 , 4- 디하이드로 -2H-벤조 [1 ,4]옥사진—3-일 ] -메탄올；
[ (S)-8-(4-브로모 -6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸— 2-일) -4-(5—바이닐- 피 리딘 -2-일 )-3 ,4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일] -메탄을；
[ (S)-8— (4-클로로 -6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-바이닐- 피리딘 -2-일 )-3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일] -메탄을；
[ (S)-8-(6-브로모 -4-메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-바이닐-피리딘 -2-일 )-3,4- 디하이드로 -2H—벤조 [1,4]옥사진 -3-일 ] -메탄을；
[ (S)-8-(6-트리플루오로메톡시 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -4-(5-바이닐-피리딘 -2- 일 ) -3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1 , 4]옥사진 -3-일] -메탄을；
[ (S)-8-(5, 6-디클로로 -1H—벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-바이닐-피리딘 -2-일) -3， 4- 디하이드로ᅳ 2H—벤조 [ 1 , 4]옥사진—3-일] -메탄올；
[ (S)-8-(5, 6-디플루오로— 1H—벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-바이닐-피리딘— 2-일 )-3 ,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일 ] -메탄올； [ (S)-8-(6-클로로 -5-플루오로 -IH-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-바이닐-피리딘 -2-일) - 3 , 4-디하이드로 -2H—벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일] -메탄올 ;
(S)-(8-(4, 6-비스 (트리플투오로메틸 )-1Η-벤조 [d]이미다졸 -2-일 )-4-(5- 바이닐피리딘 -2—일 )-3 ,4-디하이드로 -2H-벤조 [b] [1，4]옥사진 -3-일)메탄올；
(S)-(8-(6-메록시 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 )-4-(5-바이닐피리딘 -2-일 )-3，4- 디하이드로 -2H-벤조 [b] [ 1 , 4]옥사진 -3-일 )메탄올;
(S)-2-(3- (하이드록시메틸) -4-(5-바이닐피리딘 -2-일 ) -3， 4-디하이드로 -2H- 벤조 [b] [ 1， 4]옥사진 -8—일 )-1Η-벤조 [d]이미다졸 -6-카보나이트릴；
(S)-(8-(6-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [b] [ 1， 4]옥사진 -3-일)메탄올;
(S)-(8-(lH-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐피리딘 -2-일) -3 ,4-디하이드로 -2H- 벤조 [b] [1,4]옥사진 -3-일 )메탄올 ;
(S)-(8-(4—메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐피리딘 -2-일 )-3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [b] [l,4]옥사진 -3-일)메탄올;
(S)-(8-(4, 5-디메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2—일 )-4-(5-바이닐피리딘 -2-일 )-3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [b] [ 1 , 4]옥사진 -3-일)메탄올；
[ (S)-8-(6-t er t-부틸 -1H—벤즈이미다졸 -2—일) -4- (5-에틸-피리딘 -2-일 )—3 , 4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1 , 4]옥사진 -3-일 ] -메탄올 ;
[ (S)-4-(5-에틸-피리딘 -2-일) -8ᅳ (6—트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) - 3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)-8-(4-클로로 -6ᅳ트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-에틸―피리딘- 2-일) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일] -메탄올 ;
[ (S)-8-(4-브로모 -6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4— (5-에틸-피리딘- 2-일) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1,4]옥사진 -3-일] -메탄올;
[ (S)-4-(5-에틸-피리딘 -2-일 )-8-(6—트리플루오로메특시 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -
3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1 , 4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[(3)-8-(5，6-디플루오로-111—벤즈이미다졸-2-일)—4-(5-에틸-피리딘-2ᅳ일)-3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3ᅳ일 ] -메탄올；
[ (S)-8-(6—클로로 -5-플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2—일 )-4-(5-에틸-피 리딘 -2-일 ) - 3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진—3-일] -메탄올；
[ (S)-8— (6-브로모 -4-플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-에틸-피리딘 -2-일 ) - 3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1,4]옥사진 -3-일 ] -메탄을;
[ (S)-8-(4, 6-디플루오로 -1H-벤즈이미다졸— 2-일 )-4ᅳ(5-에틸-피리딘 -2-일 )-3 , 4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄올 ;
2-[ (S)-4— (5-에틸-피리딘 -2-일) -3-하이드록시메틸ᅳ3，4-디하이드로 -2H- 벤조 [1， 4]옥사진 -8-일 ]-3H-벤즈이미다졸 -5-카보나이트릴；
(S)-8-(6-tert-부틸 -1H—벤즈이미다졸 -2-일 ) -3-메특시메틸— 4-(5-메틸-피리딘 -2- 일) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1 , 4]옥사진；
(S)-8-(6-브로모 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -3-메특시메틸 -4-(5-메틸-피리딘 -2-일) - 3, 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 ;
(S)-3-메록시메틸 -4-(5—메틸-피리딘 -2-일 ) -8-(6-트리플루오로메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일 )-3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진；
(S)— 3-메특시메틸 -4-(5-메틸-피리딘 -2-일 ) -8-(6-트리플루오로메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일 ) -3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1 , ]옥사진；
(S)-8-(4-클로로 -6-트리플루오로메틸ᅳ 1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-3-메특시메틸 -4— (5- 메틸-피리딘 -2-일 ) -3，4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 ;
(S)-8-(4-브로모 -6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -3-메록시메틸 -4-(5- 메틸-피리딘 -2-일 )-3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진；
(S)-8-(6-브로모 -4-플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-3-메톡시메틸 -4-(5-메틸- 피리딘 -2-일 )-3 , 4-디하이드로 -2H—벤조 [ 1 , 4]옥사진
(S)-8-(5, 6-디클로로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -3-메록시메틸 -4-(5-메틸-피리딘 -2- 일) -3 ,4-디하이드로 -2H—벤조 [1ᅳ 4]옥사진 ;
(S)-8-(4, 6-비스-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-3-메특시메틸 -4-(5- 메틸-피리딘 -2ᅳ일 )-3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [1 ,4]옥사진；
(S)— 8-(4， 6-디브로모 -1H—벤즈이미다졸 -2-일 )-3_메록시메틸 -4-(5-메틸-피리딘 -2- 일) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진；
(S)-8-(6-플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -3-메록시메틸 -4-(5-메틸-피리딘 -2- 일) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [1 ,4]옥사진；
(S)-3-메톡시메틸— 4-(5-메틸-피리딘 -2-일 )-8-(6-트리플루오로메록시 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일 ) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1， 4]옥사진 ;
(S)-8-(6 , 7-디메틸 -1Hᅳ벤즈이미다졸 -2-일 ) -3-메록시메틸 -4-(5-메틸-피리딘 -2- 일) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1 , 4]옥사진；
2-[ (S)-3—메록시메틸 -4-(5-메틸-피리딘 -2-일 )—3 , 4—디하이드로 -2H- 벤조 [ 1 , 4]옥사진 -8-일] -3H-벤즈이미다졸 -5-카보나이트릴；
(S)-8-(5， 6-디플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-3-메톡시메틸 -4-(5-메틸-피리딘-
2-일) -3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 ;
(S)-8-(5-클로로 -6-플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-3-메특시메틸 -4-(5-메틸- 피리딘 -2-일) -3 ,4-디하이드로-211-벤조[1，4]옥사진；
(S)-8-(6-브로모 -4-메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-3-메특시메틸 -4-(5-메틸-피리딘- 2-일 ) -3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 ; (S)-8-(4-브로모 -6—트리플루오로메톡시— 1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-3-메톡시메틸 -4- (5-메틸-피리딘 -2-일) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [1， 4]옥사진；
(S)-8-(6-메특시 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 ) -3- (메특시메틸 )-4— (5—메틸피리딘 -2- 일 )-3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [b] [ 1 , 4]옥사진；
(S)-8-(4,6-디플루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 ) -3- (메특시메틸 )-4-(5- 메틸피리딘 -2-일 )— 3，4-디하이드로— 2H-벤조 [b] [l,4]옥사진 ;
(S)-3- (메특시메틸)— 8-(4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -4— (5-메틸피리딘 -2- 일 ) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [b] [1,4]옥사진；
(S)-3- (메특시메틸 )-8-(5-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2—일 )— 4-(5-메틸피리딘 -2- 일 ) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [b] [1,4]옥사진 ; 및
(S)-8-(lH-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -3- (메특시메틸 )-4-(5-메틸피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [b] [l,4]옥사진 .
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 가장 바람직한 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
[ (S)-8— (6-브로모 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일 )-3 ,4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)-8_(4-브로모— 6-트리플투오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-메틸-피리딘- 2-일 )-3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일 ] -메탄을；
[ (S)-8-(6-브로모 -4-플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5ᅳ메틸—피리딘 -2-일) - 3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일 ] -메탄올；
(S)-8-(4-브로모 -6-트리플투오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-3-메특시메틸 -4-(5- 메틸-피리딘 -2-일) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진；
[ (S)_8-(5， 6-디플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -4- (5-메틸-피리딘 -2-일) -3 , 4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일：卜메탄올； 및
[ (S)-8-(6-클로로 -5-플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4- (5-메틸-피리딘 -2-일) -
3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄올. 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기의 반웅식 1 내지 4에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
구체적으로 살펴보면 , 하기 화학식 la의 화합물의 경우 예를 들어 하기 반웅식
1에 나타낸 방법으로 제조할 수 있으며， 이를 단계별로 설명하면 다음과 같다.
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
상기 반웅식 1에서， R17은 할로겐， d 6 알킬， d e 알릴 , d 6 알콕시， 6 할로알킬옥시， 6 할로알킬 및 시아노 중에서 선택된， 1개 또는 2개의 치환체이고， R18은 수소， 할로겐 , d-C6 알킬 , d 6 알릴， d-C6 알콕시 , d 6 하이드톡시알킬 및 d 6 할로알킬 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체이다.
상기 반웅식 1에 나타낸 바와 같이 , 단계 1)에서는 , 화학식 2의 화합물을 유기용매 중에서 염산 존재하에 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는다. 이때， 사용되는 유기용매는 메탄올, 에탄을 등일 수 있으며， 반응은 가열환류하에서 16 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
단계 2)에서는, 화학식 3의 화합물을 유기용매 중에서 Pd/C 촉매의 존재하에 수소 반응기에서 환원시켜 화학식 4의 화합물을 얻는다. 이때 , 사용되는 유기용매는 메탄올, 에탄올 등일 수 있으며， 촉매는 상기 화학식 3의 화합물 총 중량에 대하여 5 내지 10중량 %로 사용되고, 반응은 상온에서 2 내지 5시간 동안 수행될 수 있다.
단계 3)에서는， 화학식 4의 화합물을 디브로모에탄과 염기 조건하에 반웅시켜 화학식 5의 화합물을 얻는다. 이때 사용되는 염기로는 C¾를 사용할 수 있으며， 상기 디브로모에탄은 화학식 4의 화합물 1 몰에 대해 1.1 내지 1.2 몰로 사용할 수 있다. 또한 상기 반웅은 가열환류하에서 2 내지 3시간 동안 수행될 수 있다.
단계 4)에서는， 화학식 5의 화합물을 수산화리튬 일수화물과 반응시켜 화학식
6의 화합물을 얻는다. 상기 수산화리튬 일수화물은 화학식 5의 화합물 1 몰에 대해 2 내지 3 몰로 사용할 수 있으며， 상기 반응은 상온에서 6 내지 8시간 동안 수행될 수 있다.
단계 5)에서는， 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물과 으 (그 아자벤조트리아졸-1-일 )-^^^ '-테트라메틸유로늄 핵사플루오로 포스페이트와 용매 중에서 염기 조건하에 축합하여 중간체인 아마이드 화합물을 얻은 후， 분리정제 공정 없이 아세트산하에서 고리화 반응시켜 화학식 la의 화합물을 얻는다. 이 때 화학식 7의 화합물은 통상의 방법으로 제조하거나， 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있으며， 화학식 7의 화합물은 화학식 6의 화합물 1 몰에 대해 1몰로 사용할 수 있다. 사용되는 염기로는 디 이소프로필에틸아민을 사용할 수 있고， 용매로는 디메틸포름아마이드를 사용할 수 있다. 축합 반웅은 상온에서 16 내지 24시간 동안 수행될 수 있으며， 고리화 반응은 70내지 75°C에서 2 내지 4시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서， 화학식 lb의 화합물의 경우， 예를 들어 하기 반웅식 2에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
【반웅식 2]
Figure imgf000015_0001
상기 반웅식 2에서， R17 및 R18은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 , 상기 반응식 1에서 얻은 화학식 la의 화합물을 화합물 8의 화합물과 유기용매 중에서 촉매 , 리간드 및 염기 조건하에 반응시킴으로써 화학식 lb의 화합물을 얻올 수 있다.
이때 화학식 8의 화합물은 통상의 방법으로 제조하거나， 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있으며， 화학식 8의 화합물은 화학식 la의 화합물 1 몰에 대해 1몰로 사용할 수 있다. 상기 공정에서 사용되는 촉매로는 Pd(0Ac)2, 리간드로는 2,2 '- 비스 (디페닐포스피노) -1ᅳ 1 '-비나프틸이 있으며， 염기로는 C¾C03가 있고, 유기용매로는 를루엔， 1,4-디옥산 등이 있다. 반웅은 90 내지 11CTC에서 12 내지 18시간 동안 수행될 수 있다 (문헌 [Mark M. Hooper et . al . , Journal of Organic Chemistry, 68， 2861(2003)] 참조) .
본 발명의 또 다른 실시 양태에서 , 하기 화학식 lc의 화합물의 경우 , 예를 들어 하기 반응식 3에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
【반웅식 3】
Figure imgf000015_0002
상기 반응식 3에서 , U는 모르폴린 또는 피리딘이고, p는 1 또는 2이며 , R17은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반웅식 3에 나타낸 바와 같이 , 반응식 1에서 얻은 화학식 la의 화합물을 화학식 9의 화합물과 유기용매 중에서 요오드화칼륨의 존재하에 염기 조건하에 마이크로웨이브를 사용하여 반응시켜 화학식 lc의 화합물을 얻을 수 있다 (문헌 [Juan L. Romera et . al . , Tetrahedron Letter , 45, 8797(2004)] 참조) . 이때 사용되는 염기로는 K2C03이 있으며 사용되는 유기용매로는 디메틸포름아마이드을 들 수 있으며 , 반웅은 100 내지 12CTC에서 5 내지 30분 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서， 하기 화학식 Id의 화합물의 경우， 예를 들어 하기 반응식 4에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
【반응식 4]
Figure imgf000016_0001
15 1d 상기 반응식 4에서 , R17은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 , 단계 (1)에서는, 화학식 2의 화합물을 유기용매 증에서 황산 존재하에 반응시켜 화학식 10의 화합물을 얻는다. 이때， 사용되는 유기용매는 메탄올， 에탄올 등일 수 있으며， 반웅은 가열환류하에서 16 내지
24시간 동안 수행될 수 있다.
단계 (2)에서는, 화학식 10의 화합물을 유기용매 중에서 Pd/C 촉매하에 수소 반웅기에서 환원시켜 화학식 11의 화합물을 얻는다. 이때 , 환원 반웅은 상기 반웅식
1의 단계 2에서 기재된 반응 조건하에 수행될 수 있다.
단계 (3)에서는, 화학식 11의 화합물을 디브로모에탄과 염기 조건하에 반응시켜 화학식 12의 화합물을 얻는다. 이때 사용되는 염기로는 K2C03이 있으며， 반응은 가열환류하에서 2 내지 3시간 동안 수행될 수 있다. 단계 (4)에서는， 화학식 12의 화합물을 화학식 13의 화합물과 유기용매 증에서 촉매， 리간드 및 염기 조건하에 반응시켜 화학식 14의 화합물을 얻을 수 있다. 이때 화학식 13의 화합물은 통상의 방법으로 제조하거나， 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있으며 , 화학식 13의 화합물은 화학식 12의 화합물 1 몰에 대해 1 몰로 사용할 수 있다. 이때 사용되는 촉매로는 Pd(0Ac)2, 리간드로는 2，2 '-비스 (디페닐포스피노) -1，1 '- 비나프틸이 있으며 , 염기로는 CS2C03가 있고， 유기용매로는 를루엔， 1,4-디옥산산 등이 있다. 반응은 90 내지 110°C에서 12 내지 18시간 동안 수행될 수 있다
단계 (5)에서는 화학식 14의 화합물을 유기용매 중에서 수산화나트륨과 반웅시켜 화학식 15의 화합물을 얻는다. 이때 사용되는 유기용매로는 메탄올이 있으며， 상기 수산화나트륨은 화학식 14의 화합물 1 몰에 대해 1.5 내지 3 몰로 사용할 수 있고， 반응은 60°C에서 3시간 동안 수행될 수 있다.
단계 (6)에서는 화학식 15의 화합물을 화학식 7의 화합물과 으 (그 아자벤조트리아졸—1-일)-^^^ 게테트라메틸유로늄 핵사플루오로포스페이트와 용매 증에서 염기 조건하에 축합하여 중간체인 아마이드 화합물을 얻은 후， 분리정제 공정 없이 고리화 반응시켜 화학식 Id의 화합물을 얻는다. 이때 화학식 7의 화합물은 화학식 15의 화합물 1 몰에 대해 1 내지 1.1 몰로 사용할 수 있으며， 축합반웅 및 고리화 반응은 상기 반응식 1의 단계 5)에 기재된 반웅 조건하에 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에 따른 하기 화학식 le의 화합물의 경우， 예를 들어 하기 반응식 5에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
【반웅식 5】
Figure imgf000018_0001
상기 반응식 5에서， R17 및 R18은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반웅식 5에 나타낸 바와 같이 , 단계 (a)에서는， 화학식 10의 화합물을 유기용매 중에서 클로로메특시에특시메탄 존재하에 염기 조건하에 반웅시켜 화학식 16의 화합물을 얻는다. 이때 , 사용되는 유기용매로는 디메틸포름아마이드가 있으며 , 사용되는 염기로는 K2C¾ 일 수 있으며 , 반응은 상온에서 2시간 동안 수행될 수 있다. 단계 (b)와 (b' )에서는, 화학식 10과 16의 화합물을 상기 반응식 1의 단계 2)에 기 재된 환원반웅과 유사한 조건에서 수행하여 화학식 11과 17의 화합물을 얻는다.
단계 (c)와 (c ' )에서는， 화학식 11과 17의 화합물을 화학식 8의 화합물과 유기용매 중에서 촉매 , 리간드 및 염기 조건하에 반응시켜 화학식 18과 19의 화합물을 얻는다. 이때 사용되는 촉매로는 Pd(0Ac)2, 리간드로 2,2 '—비스 (디페닐포스피노) -1，1'- 비나프틸이 있으며， 염기로는 C¾C03가 있고, 유기용매로는 를루엔 , 1,4-디옥산 등이 있다. 상기 화학식 11 및 17의 화합물은 화학식 8의 화합물 1 몰에 대해 1 내지 1.2 몰로 사용할 수 있다. 반웅은 90 내지 110°C에서 12 내지 18시간 동안 수행될 수 있다. 단계 (d)에서는, 화학식 18의 화합물올 유기용매 중에서 염산 존재하에 반응시켜 화학식 19의 화합물을 얻는다. 이때 사용되는 유기용매로는 메탄올이 있으며 , 반웅은 상온에서 24시간 동안 수행될 수 있다.
단계 (e)에서는 화학식 19의 화합물을 화학식 20의 화합물과 유기용매 중에서 염기 조건하에 반응시켜 화학식 21의 화합물을 얻는다. 이때 화학식 20의 화합물은 통상의 방법으로 제조하거나, 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있으며 , 화학식 20의 화합물은 화학식 19의 화합물 1 몰에 대해 1 내지 1.2 몰로 사용할 수 있다. 이때 사용되는 염기로는 K2C¾를 들 수 있으며 , 유기용매로는 디메틸포름아마이드를 들 수 있다. 상기 반응은 상온에서 12 내지 16 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 (f )에서는 화학식 21의 화합물을 유기용매 중에서 염기 조건하에 10CTC에서
2 내지 5 시간 동안 더 반응시켜 화학식 22의 화합물을 얻는다. 이때 사용되는 염기로는 K2C¾ 일 수 있으며 , 유기용매로는 디메틸포름아마이드를 사용할 수 있다.
단계 (g)에서는 화학식 22의 화합물을 유기용매 중에서 수산화나트륨 존재하에 60 °C에서 3시간 동안 반응시켜 화학식 24의 화합물을 얻는다. 이때 사용되는 용매로는 메탄을을 사용할 수 있다.
단계 (h)에서는 화학식 23의 화합물을 화학식 7의 화합물과 상기 반응식 1의 단계 5)에 기재된 방법과 동일한 방법으로 축합반웅시켜 아마이드 화합물을 합성한 후, 고리화 반웅시켜 화학식 le의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에 따른 하기 화학식 If의 화합물의 경우, 예를 들어 하기 반응식 6에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
【반응식 6】
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상기 반응식 6에서， R17 및 R18은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반웅식 6에 나타낸 바와 같이， 단계 A에서는 화학식 22의 화합물을 유기용매 중에서 메틸아이오다이드 존재하에 염기 조건하에 반웅시켜 화학식 24의 화합물을 얻는다. 이때 사용되는 용매로는 테트라히드로퓨란 등이 있으며 , 사용되는 염기로는 NaH 등이 있다. 반웅은 0 °C에서 염기를 가한 후 상은에서 2시간 동안 수행될 수 있다.
단계 B에서는 화학식 22의 화합물을 유기용매 증에서 수산화나트륨 존재하에 60 °C에서 3시간 동안 반웅시켜 화학식 24의 화합물을 얻는다. 이때 사용되는 용매로는 메탄올 등을 사용할 수 있다.
단계 C에서는 화학식 23의 화합물을 화학식 7의 화합물과 상기 반응식 1의 단계
5)에 기재된 방법과 동일한 방법으로 축합반웅시켜 아마이드 화합물을 합성한 후， 고리화 반응시켜 화학식 le의 화합물을 얻을 수 있다.
이와 같이 제조된， 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 염， 특히 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염과 같이， 당업계에서 통상적으로 사용되는 것으로 특별히 제한되는 것은 아니다 (문헌 [(J . Pharm. Sci . , 66， 1 (1977)] 참조) . 바람직한 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로는 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 오르토인산 또는 황산과 같은 무기산; 또는 예를 들어 메탄술폰산, 벤젠설폰산， 를루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산， 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산， 글리세로인산 또는 아세틸살리실산과 같은 유기산을 들 수 있다.
또한， 염기를 사용하여 통상적 인 방법으로 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 예를 들어 상기 화학식 1의 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고， 비용해 화합물염을 여과한 후 여 액을 증발, 건조시킴으로써 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 이때 금속염으로서， 특히 나트륨염 , 칼륨염 또는 칼슘염을 제조하는 것이 바람직하며 , 이들 금속염을 적당한 은염 (예를 들어 질산염 )과 반웅시킬 수 있다.
약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1의 화합물의 염 또는 용매화물은 화학식 1의 화합물， 이의 약학적으로 허용가능한 염 , 또는 용매화물 제조에서 중간체로 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체는， 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함하고， 가능한 모든 입체이성체도 포함한다. 상기 화학식 1의 화합물의 용매화물 , 수화물 및 입체이성체는 통상적 인 방법들을 사용하여 화학식 1의 화합물로부터 제조하여 사용할 수 있다.
또한， 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며， 화학식 1의 화합물이 결정 형태로 제조될 경우, 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1의 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다. 본 발명에 따른 화학식 1의 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체는 바닐로이드 수용체 - Vani l loid Receptor-1)에 대한 길항제로서 작용하여， 바닐로이드 수용체 길항활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
따라서， 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 , 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염， 수화물 , 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 포함하는 바닐로이드 수용체 -1의 길항 작용이 유익한 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물 , 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 , 수화물， 용매화물 또는 이성체를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는， 포유동물의 바닐로이드 수용체 길항활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염， 수화물， 용매화물 또는 이성체를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는， 포유동물에에서의 바닐로이드 수용체를 억제하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 "바닐로이드 수용체 길항활성 관련 질환" 은， 바닐로이드 수용체의 활성을 억제시키는 치료를 필요로 하는 급성 또는 만성 질환을 의미하며， 그 예로는 급성 통증， 만성 통증， 신경병적 통증, 수술후 통증 , 편두통， 관절통 등의 통증; 신경병증; 신경손상; 당뇨병성 신경병 ; 신경병성 질환; 신경성 피부질환; 뇌졸증; 방광 과민증; 비만; 과민성 장증후군 ; 기침， 천식， 만성폐색성 폐질환 둥의 호흡기 이상; 녹내장; 화상; 건선 ; 소양증; 구토; 피부, 눈 또는 점막의 자극; 역류성식도염 , 위- 십 이지장 궤양, 및 염증성 장 질환 등의 염증성 질환 등을 포함한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체 , 보조제 또는 회석 액 등의 첨가물을 함유할 수 있다. 적당한 담체로는 예를 들어 , 생리식염수， 폴리에틸렌글리콜， 에탄올, 식물성 오일 및 이소프로필미리스테이트 등이 있고， 회석 액으로는 예를 들어 락토즈， 덱스트로즈, 수크로즈, 만니를， 솔비를, 셀를로즈 및 /또는 글리신 등이 있으나， 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물 , 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 , 수화물 , 용매화물 또는 이성체는 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일， 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한， 국소 작용을 위해 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물， 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 , 수화물, 용매화물 또는 이성체를 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
이하， 제형방법 및 부형제를 설명하지만， 이들 예로만 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물， 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 , 수화물, 용매화물 또는 이성체는 그 자체로 W1 길항 활성을 가지나, 체내에 흡수된 후 특수한 체내 환경에 의해 흑은 대사과정의 산물 등이 효능제로서 약리작용을 나타낼 가능성도 배제하지는 않는다.
이에 따라 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물， 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염， 수화물， 용매화물 또는 이성체의 약학적 투여 형태는， 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태로도 사용될 수 있고， 또한 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물들과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염， 수화물， 용매화물 또는 이성체는， 일반적 인 식 염수， 5% 텍스트로스와 같은 수용성 용매 또는 합성 지방산 글리세라이드 , 고급 지방산 에스테르 또는 프로필렌글리콜과 같은 비수용성 용매에 화합물을 용해시키거나， 현탁시키거나 또는 유화시켜 주사제로 제형화 될 수 있다. 본 발명에 따른 제형은 용해제， 등장화제 ( isotonic agents) , 현탁화제， 유화제， 안정화제 및 방부제와 같은 통상의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물， 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 , 수화물, 용매화물 또는 이성체의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중， 질병의 정도， 약물의 형태， 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나， 바람직한 효과를 위해서 , 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물， 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염， 수화물， 용매화물 또는 이성체를 1일 0.0001 내지 100mg/kg (체중)， 바람직하게는 0.001 내지 100mg/kg (체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
투여 방법에 따라, 상기 약학 조성물은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물， 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 , 수화물, 용매화물 또는 이성체를 0.001 내지 99 중량 ¾， 바람직하게는 0.01 내지 60 중량 % 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 쥐， 생쥐 , 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데， 예를 들어， 경구， 직장 또는 정맥 , 근육, 피하， 자궁내 경막 또는 뇌혈관 ( intracerbroventr icular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 이하， 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단， 하기 제조예 및 실시 예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 실시예 1 ： 4-(5-tert-부틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일)벤젠 아민 (화학식 la의 화합물)의 (단계 1) 2-하이드록시 -3-니트로벤조산 에틸 에스테르 (화학식 3의 화합물)의 제조
2-하이드록시 -3-니트로벤조산 10.0g(55mmol )을 에탄올 lOOraL에 용해시킨 후， 여기에 진한염산 2mL을 서서히 적가하고， 가열환류 하에서 24시간 동안 교반하였다. 흔합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하였다. 이를 포화 증탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 , 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 ： 에틸아세테이트 /핵산 =1/4)로 분리하여 표제 화합물 lO.Og (수율 86D을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 8.15(d, 2H, J=8.1Hz) , 7.00(t , 1H, J=8.1Hz) , 4.47(q, 2H, J=7.1Hz) , 1.45(t , 3H, J=7.1Hz)
(단계 2) 3-아미노 -2-하이드록시벤조산 에틸 에스테르 (화학식 4의 화합물)의 제조
상기 단계 1에서 얻은 2-하이드록시 -3-니트로벤조산 에틸 에스테르 8.4g(40mmol )을 메탄올 lOOmL에 용해시킨 후， 반웅 용액에 5% Pd/C 0.84g을 넣어서 수소가스를 층전하여 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 흔합물에 암모늄포메이트 0.5g을 가한 후, 수소가스를 층전하여 상온에서 24시간 동안 더 교반하였다. 얻은 생성물을 규조토 여과하여 촉매를 제거한 후 감압 농축하여 표제 화합물 7.2g (수율 99%)을 얻었다.
¾ 匪 R (CDCls) δ ： 7.29(d, 1H, J=7.7Hz) , 6.93(d, 1H, J=7.7Hz) , 6.73(t , 1H,
J=7.9Hz) , 4.41(q, 2H, J=7.1Hz) , 1.41(t , 3H, J=7.1Hz)
(단계 3) 3，4-디하이드로 -2H-벤조 [b] [l,4]옥사진 -8-카르복실산 에틸 에스테르 (화학식 5의 화합물)의 제조
상기 단계 2에서 얻은 3-아미노 -2-하이드록시벤조산 에틸 에스테르
3.6g(20画 ol )를 디메틸포름아마이드 30mL에 용해시킨 후， 여기에 C¾ 5.5g(40誦 ol )을 가한 후 상온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 흔합물에 디브로모에탄 1. £(22腿01 )을 서서히 적가하여 가열환류 하에서 3시간 동안 교반하였다. 얻은 생성물을 실온으로 넁각하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 회석하여 , 포화 증탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 그 다음， 얻은 잔사를 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하여 표제 화합물 3.7g (수율 89%)을 얻었다.
¾ 匪 R (CDCls) δ ： 7.15(dd, 1H, J=7.2, 2.2Hz) , 6.78-6.70(m, 2H) , 4.43- 4.30(m, 4H) , 3.44(t , 2H, J=4.5Hz) , 1.36(1;， 3H, J=7.1Hz)
(단계 4) 3,4-디하이드로 -2H-벤조 [b] [1,4]옥사진 -8-카르복실산 (화학식 6의 화합물)의 제조
상기 단계 3에서 얻은 3,4-디하이드로-211-벤조[13][1，4]옥사진-8—카르복실산 에틸 에스테르 2.1g(10議 ol)을 테트라하이드로퓨란 10mL와 증류수 lOraL에 용해시킨 후, 여기에 수산화리튬 일수화물 0.85g(20mmol)을 가하여 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 회석하여, 1N 염산 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시켰다. 얻은 생성물을 감압 농축하여 에틸아세테이트 /핵산으로결정화하여 표제 화합물 1.6g (수율 8 )을 얻었다.
¾ 醒 R (CDC13) δ ： 7.52(dd, IH, J=7.8, 1.6Hz), 6.90(t, IH, J=7.8Hz), 6.81(dd, IH, J=7.9, 1.6Hz), 4.50(t, 2H, J=4.5Hz), 3.55(t, 2H, J=4.5Hz)
(단계 5) 4-(5-tert-부틸 -IH-벤조 [d]이미다졸 -2-일)벤젠 아민 (화학식 la의 화합물)의 제조
상기 단계 4에서 얻은 3 ,4-디하이드로 -2H-벤조 [b][ 1,4]옥사진 -8-카르복실산 3.6g(20醒 ol)을 디메틸포름아마이드 50mL에 용해시킨 후, 여기에 4-tert-부틸벤젠 -1，2- 디아민 3.3g(20腿 ol), 디이소프로필에틸아민 7mL(40mmol)과 0-(7-아자벤조트리아졸 -1- 일) -Ν,Ν,Ν',Ν'-테트라메틸유로늄 핵사플루오로포스페이트 llg(30mmol)을 넣고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 흔합물을 에틸아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액과포화 염화나트륨으로 세척한후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 아세트산 /를루엔 (45mL/5mL)으로 녹여 70°C에서 4시간 동안 교반한 후 실은으로 넁각하여 감압 농축하였다. 농축물을 에틸아세테이트에 녹여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 ： 에틸아세테이트 /핵산 =1/1)로분리하여 표제 화합물 5.2g (수율 85W을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 7.87(dd, IH, J=7.9, 1.5Hz), 7.67(d, IH, J=1.6Hz), 7.58(d, IH, J=8.4Hz), 7.35(dd, IH, J=8.6, 1.8Hz)， 6.86(t, IH, J=7.7Hz), 6.68(dd, IH, J=7.8, 1.5Hz), 4.53(t, 2H, J=4.5Hz), 3.54 ， 2H, J=4.5Hz), 1.39(s, 9H) 실시예 2: 8-(6- (트리플루오로메틸 )-1Η-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -3.4-디하이드로—2H- 벤조[b][l,4]옥사진(화학식 la의 화합물)의 제조
상기 실시예 1의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠— 1， 2-디아민 대신 4- 트리플루오로메틸벤젠 -1， 2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을수행하여 표제 화합물 5.75g (수을 90%)을 얻었다.
¾ 匿 (CDC13) δ ： 7.88(dd, IH, J=7.9, 1.5Hz), 7.70-7.45(m, 2H), 7.27(dd, IH, J=8.7, 1.8Hz), 6.94(t, IH, J=7.8Hz), 6.70(dd, IH, J=7.8, 1.5Hz), 4.53(t, 2H, J=4.5Hz), 3.55(t, 2H, J=4.5Hz) 실시예 3： 8-(6-브로모 -IH-벤조 [d]이더다졸 -2-일) -3 ,4-디하이드로 -2H- 벤조 [b] [1,4]옥사진 (화학식 la의 화합물)의 채조
상기 실시예 1의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 4—브로모벤젠- 1， 2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.1g (수을 92%)을 얻었다.
¾ 匪 R (CDCls) δ ： 7.89(dd, IH, J=7.9, 1.5Hz), 7.79(s, IH), 7.50(s, IH), 7.35(dd, IH, J=8.7, 1.7Hz), 6.94(t, IH, J=7.8Hz), 6.70(dd, IH, J=7.8, 1.5Hz), 4.54(t, 2H, J=4.5Hz), 3.57(t, 2H, J=4.5Hz) 실시예 4： 8-(6-클로로 -IH-벤조 [d]이미다졸 -2-일 )-3 ,4-디하이드로 -2H- 벤조 [b] [1,4]옥사진 (화학식 la의 화합물)의 제조
상기 실시예 1의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1，2-디아민 대신 4-클로로벤젠- 1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.1g (수율 89%)을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 7.89(dd, IH, J=7.9, 1.5Hz), 7.63-7.53(m, 2H), 7.21(dd, IH, J=8.7, 2.0Hz), 6.93(t, IH, J=7.8Hz), 6.70(dd, IH, J=7.8, 1.5Hz), 4.54(t, 2H, J=4.5Hz), 3.57(t, 2H, J=4.5Hz) 실시예 5： 8-(5, 6-디클로로 -IH-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -3.4-디하이드로 -2H- 벤조 [b] [1,4]옥사진 (화학식 la의 화합물)의 제조
상기 실시예 1의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 4,5- 디클로로벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.1g (수율 95¾ 을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 7.86(dd, IH, J=7.9, 1.5Hz), 7.72(s, 2H), 6.93(t, IH,
J=7.9Hz), 6.71(dd, IH, J=7.8, 1.5Hz), 4.54(t, 2H, J=4.5Hz), 3.57(t, 2H, J=4.5Hz) 실시예 6: 8-(6~tert-부틸 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(3-클로로-피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 lb의 화합물)의 제조
실시예 1에서 얻은 4-(5-tert-부틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일)벤젠 아민 (화학식 la의 화합물) 3.1g(10mmol)을 를루엔 10mL에 용해시킨 후, 여기에 2，3- 디클로로피리딘 (화학식 8의 화합물) 1.5g(10誦 01)， Pd(0Ac)2 0.1g(0.5mmol)과 2,2'- 비스 (디페닐포스피노) -1,1'-바이나프틸 0.5g(0.8mmol) 및 Cs2C03 4.6g(14画 ol)을 넣고 90 °C 에서 12시간동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 실온으로 넁각하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하였다. 얻은 생성물을 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 ： 에틸아세테이트 /핵산 =2/3)로 분리하여 표제 화합물 4.0g (수을 95%)을 얻었다.
¾ NMR (CDCls) δ ： 8.38(dd, IH, J=4.8, 1.5Hz), 8.15(dd, IH, 1=7.9, 1.5Hz)' 7.79(dd, IH, J=7.9, 1.8Hz), 7.36(dd, IH, J=8.5, 1.8Hz), 7.11(m, IH), 6.93(t, IH, J=8.0Hz), 6.01(dd, IH, J=8.0, 1.5Hz), 4.68(t, 2H, J=4.5Hz), 3.96(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H) 실시예 7： 8-(6-tert-부틸 -IH-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘 -2-일 )- 3, 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 lb의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 2, 3-디클로로피리딘 대신 2-클로로 -3- 트리플루오로메틸피리딘을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.0g (수율 88%)을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 8.72(dd, IH, J=4.8, 1.6Hz), 8.16-8.11(m, 2H) , 7.42- 7.34(m, 2H), 6.88(t, IH, J=8.1Hz), 6.35(dd, IH, J=8.1, 1.6Hz), 4.67(t, 2H, J=4.5Hz), 3.79(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H) 실시예 8: 8-(6-tert-부틸 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-트리플루오로메틸-피리딘 -2-일) - 3, 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 lb의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 2，3-디클로로피리딘 대신 2-클로로 -5- 트리플루오로메틸피리딘을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.8g (수율 84%)을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 8.56(s, IH) , 8.35(d, IH, J=7.9Hz), 7.70(dd, IH, J=8.9, 2.4Hz), 7.45-7.33(ra, 3H), 7.08(t, IH, J=8.0Hz), 4.60(t, 2H, J=4.5Hz), 4.36(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H) 실시예 9: 8-(6-tert-부틸 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(3-클로로 -5-트리플루오로메틸- 피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로— 2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 lb의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 2, 3-디클로로피리딘 대신 2， 3-디클로로 -5- 트리플루오로메틸피리딘을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.6g (수을 94%)을 얻었다.
¾醒 R (CDC13) δ ： 8.58(s, IH), 8.26(d, IH, J=7.1Hz), 7.97(d, IH, J=2.2Hz), 7.37(dd, IH, J=8.5, 1.7Hz), 6.98(t, IH, J=8.0Hz), 6.71(dd, IH, J=8.0, 1.5Hz), 4.70(t, 2H, J=4.5Hz), 4.06(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H) 실시예 10: 8-(5-tert-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 lb의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 2，3-디클로로피리딘 대신 2-클로로 -5-메틸피리딘을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7g (수을 92%)을 얻었다.
¾ NMR (CDCls) δ ： 8.16(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 8.17(d, 1H, J=2.2Hz), 7.40- 7.34(m, 3H), 7.17(d, 1H, J=8.5Hz), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.55(t, 2H, J=4.5Hz), 4.19(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H), 1.40(s, 9H) 실시예 11： 8-(5-tert-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2일 )-4-(3 , 5-디클로로-피리딘 -2-일) -3 , 4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 lb의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 2, 3-디클로로피리딘 대신 2， 3, 5-트리클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.1g (수율 90%)을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 8.32(d, 1H, J=2.3Hz), 8.16(t, 1H, J-6.6Hz), 7.80(d, 1H,
J=2.4Hz), 7.45-7.33(m, 2H), 6.94(t, 1H, J=8.1Hz), 6.59(d, 1H, J=8.0Hz), 4.70(t, 2H J=4.5Hz), 3.94(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H) 실시예 12: 8-(5-tert-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-피리딘 -2-일 -3,4-디하이드로 -2H- 벤조 [1,4]옥사진 (화학식 lb의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 2, 3-디클로로피리딘 대신 2—클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.3g (수율 87%)을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 8.34(dd, 1H, J=4.9, 1.7Hz), 8.25(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.58-7.51(m, 2H), 7.41(dd, 1H, J=8.0, 1.5Hz), 7.36(dd, 1H, J=8.5, 1.7Hz), 7.26(d, 1H, J=8.6Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 6.84(m, 1H) , 4.56(t, 2H, J=4.5Hz), 4.25(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H) 실시예 13: 4-(5-브로모-피리딘-2-일)-8-(5-1^1：-부틸-111-벤즈이미다졸-2-일)-3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 lb의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 2, 3-디클로로피리딘 대신 5-브로모 -2-클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.2g (수율 91%)을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 8.35(d, 1H, J=2.4Hz), 8.28(dd, 1H, J=1.5Hz), 7.61(dd, 1H J=11.5, 2.6Hz), 7.39-7.35(m, 2H), 7.19(d, 1H, J=9.0Hz), 7.04(t, 1H, J=8.0Hz), 4.56(t, 2H, J=4.5Hz), 4.23(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H) 실시예 14: 8-(5-tert-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-클로로-피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 lb의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 2 ,3-디클로로피리딘 대신 2， 5-디클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.6g (수율 87%)을 얻었다.
¾ 匪 R (CDC13) δ ： 8.29-8.26(m, 2H) , 7.49(dd, 1H, J=8.9, 2.6Hz), 7.40- 7.34(m, 2H), 7.23(d, 1H, J=8.7Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 4.56(t, 2H, J=4.5Hz), 4.23(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H) 실시예 15: 6-[8-(5 61~1：-부틸-111-벤즈이미다졸-2-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진- 4-일] -피리딘 -3-일-메탄을 (화학식 lb의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 2, 3-디클로로피리딘 대신 (6-클로로피리딘 -3-일)메탄올을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 6과동일한공정을수행하여 표제 화합물 3.9g (수율 93%)을 얻었다.
¾匪 R (CDC13) δ ： 8.33(d, 1H, J=2.2Hz), 8.22(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.68(s 1H), 7.58(dd, 1H, J=8.6, 2.4Hz), 7.40-7.33(m, 2H) , 7.25(d, 1H, J=8.0Hz), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 4.55(t, 2H, J=4.5Hz), 4.23(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H) 실시예 16. 4-(3-클로로-피리딘 -2-일) -8-(6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) - 3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 lb의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 4-(5-tert-부틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일)벤젠 아민 대신 8- (6- (트리폴루오로메틸 )-1Η-벤조 [d]이미다졸 -2-일 )—3， 4-디하이드로 -2H- 벤조 [b] [1,4]옥사진을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.0g (수을 94%)을 얻었다.
¾ 匪 R (CDC13) δ ： 8.39(dd, 1H, J=4.8, 1·7Ηζ), 8.13(d, 1H, J=7.9Hz), 7.80(dd, 1H, J=7.9, 1.7Hz), 7.61-7.49(m, 1H)， 7.13(m, 1H), 6.96(t, 1H, J=8.0Hz), 6.65(d, 1H, J=8.0Hz), 4.70(t, 2H, J=4.5Hz), 3.98(t, 2H, J=4.5Hz) 실시예 17: 8-(6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(3-트리플루오로메틸- 피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 lb의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 4— (5— tert-부틸 -1H—벤조 [d]이미다졸 -2—일)벤젠 아민 대신 8- (6- (트리폴루오로메틸) -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 )— 3，4-디하이드로 -2H- 벤조 [b][l,4]옥사진을， 2,3—디클로로피리딘 대신 2-클로로 -3-트리플루오로메틸피리딘을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 6과동일한공정을수행하여 표제 화합물 4.2g (수율 91%)을 얻었다.
¾ NMR (CDCls) δ ： 10.82(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.19-8.08(m, 3H), 7.84(d, 1H, J=8.4Hz), 7.60-7.39 (m, 3H), 6.91(t, 1H, J=8.0Hz), 6.39(d, 1H, J=7.9Hz), 4.70(t, 2H, J=4.5Hz), 3.89(t, 2H, J=4.5Hz) 실시예 18： 4-(3， 5-디클로로-피리딘 -2-일 )-8-(6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2- 일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 lb의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 4-(5-tert-부틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일)벤젠 아민 대신 8- (6- (트리플루오로메틸 )-1Η-벤조 [d]이미다졸 -2-일 )-3， 4-디하이드로 -2H- 벤조 [b] [1,4]옥사진을, 2, 3-디클로로피리딘 대신 2, 3 ,5-트리클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.1g (수을 8»)을 얻었다.
¾腿 (CDCls) δ ： 8,33(d, 1H, J=2.3Hz), 8.16(d, 1H, J=7.7Hz), 8.10(s, 1H), 7.81(d, 1H, J=2.3Hz), 7.61-7.50(m, 2H), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 6.64(d, 1H, J=8.4Hz) 4.70(t, 2H, J=4.5Hz), 3.96(t, 2H, J=4.5Hz) 실시예 19： 4-(5-브로모-피리딘 -2-일) -8-(6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) - 3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 lb의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 4-(5-tert-부틸 -1H—벤조 [d]이미다졸 -2-일)벤젠 아민 대신 8-
(6- (트리플루오로메틸 )-1Η-벤조 [d]이미다졸 -2-일 )-3， 4-디하이드로 -2H- 벤조 [b][l,4]옥사진을, 2 ,3-디클로로피리딘 대신 5-브로모 -2-클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 6과동일한공정을 수행하여 표제 화합물 4.3g (수율 91%)을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 8.36(d, 1H, J=2.3Hz), 8.28(dd, 1H, J=7.9, 1.4Hz), 8.11(s
1H), 7.63(dd, 1H, J=8.9, 2.5Hz), 7.55-7.49(m, 2H), 7.44(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.18(d, 1H, J=8.9Hz), 7.07(t, 1H, J=8.0Hz), 4.59(t, 2H, J=4.5Hz), 4.24(t, 2H, J=4.5Hz) 실시예 20： 4-(5-클로로-피리딘ᅳ 2-일) -8-(6-트리플루오로메틸ᅳ 1H-벤즈이더다졸 -2-일 ) - 3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 lb의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 4— (5-tert-부틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일)벤젠 아민 대신 8- (6- (트리플루오로메틸 )-1Η-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -3,4-디하이드로-2H- 벤조[b][l,4]옥사진을， 2, 3-디클로로피리딘 대신 2, 5-디클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.0g (수율 92%)을 얻었다.
¾ 丽 R (CDCI3) δ ： 8.29-8.24(m, 2H), 8.11(s, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H) 7.61-7.49(m, 2H), 7.43(dd, 1H, J=8.0, 1.4Hz), 7.21(d, 1H, J=9.1Hz), 7.07(t, 1H J=8.0Hz), 4.60(t, 2H, J=4.5Hz), 4.24(t, 2H, J=4.5Hz)
실시예 21: 8-(6-브로모 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(3-클로로-피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 lb의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 4-(5-tert-부틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일)벤젠 아민 대신 8- (6-브로모 -1H—벤조 [d]이미다졸 -2-일 )-3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [b] [ 1， 4]옥사진을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 6과동일한공정을 수행하여 표제 화합물 4.0g (수율 94%)을 얻었다. 3.9g (수을 88%)을얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 8.39(dd, 1H, J=4.8, 1.6Hz)ᅳ 8.10(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.80(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.67(s, 1H)， 7.37(m, 1H), 7.14(m, 1H), 6.94(t, 1H, J=8.1Hz), 6.63(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 4.69(t, 2H, J=4.5Hz), 3.98(t, 2H, J=4.5Hz) 실시예 22： 8-(6-클로로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(3-클로로-피리딘 -2일) -3 ,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 lb의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 4-(5-tert—부틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일)벤젠 아민 대신 8- (6—클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 )-3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [b] [1， 4]옥사진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과동일한공정을수행하여 표제 화합물 3.7g (수율 94%)을 얻었다.
¾ NMR (CDCls) δ ： 8.38(dd, 1H, J=4.8, 1.7Hz), 8.10(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.79(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.94(t, 1H, J=8.0Hz), 6.62(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 4.68(t, 2H, J=4.5Hz), 3.97(t, 2H, J=4.5Hz) 실시예 23: 8-(5，6-디클로로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(2-모르포린 -4-일-에틸) -3.4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 lc의 화합물)의 제조
실시예 5에서 얻은 8-(5，6-디클로로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -3,4-디하이드로- 2H-벤조 [b][l,4]옥사진 (화학식 la의 화합물) 4.5g(14mmol )을 디메틸포름아마이드 100mL에 용해시킨 후, 여기에 4-(2-클로로에틸)모르플린 1.3g(7mmol), 요오드화칼륨 0.58g(3.5画 ol), K2C03 0.97g(7mmol)을 넣어 110°C의 마이크로웨이브를 조사하면서 10분 동안 반웅시켰다. 반응 흔합물을 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하여 증류수와 포화 염화나트륨으로 세척한 다음， 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 ： 에틸아세테이트 /핵산 =1/1)로 분리하여 표제 화합물 2.8g (수율 9 )을 얻었다.
¾ NMR - (CDC13) δ ： 7.87(s, 1H), 7.82(dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.58(s, 1H), 7.00(t, 1H, J=8.2Hz), 6.79(dd, 1H, J=8.2, 1.7Hz), 4.50(t, 2H, J=4.5Hz), 3.79- 3.65(m, 4H), 3.57(t, 2H, J=4.5Hz), 2.63-2.45(m, 6H), 2.30(t, 2H, J=4.7Hz) 실시예 24: 8-(5，6-디클로로 벤즈이미다졸 -2-일) -4-피리딘 -3-일메틸 -3,4-디하이드로- 2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 lc의 화합물)의 제조
상기 실시예 23에서 4-(2-클로로에틸)모르폴린 대신 3-클로로메틸피리딘을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 23과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.5g (수율 87%)을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 8.61-8.55(m, 2H), 7.87(dd, 1H, J=4.8, 1.5Hz), 7.64(d, 1H J=8.0Hz), 7.32-7.27(m, 1H) , 6.97(t, 1Hᅳ J=8.0Hz), 6.77(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 4.59-4.52(111， 4H), 3.53(t, 2H, J=4.5Hz) 실시예 25: 4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -8-(6-트리플루오로메틸 벤즈이미다졸 -2-일 )ᅳ3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 lc의 화합물)의 제조
(단계 1) 2-하이드특시 -3-니트로벤조산 메틸 에스테르 (화학식 10의 화합물)의 제조
2-하이드록시 -3-니트로벤조산 20g(109 mmol)을 메탄올 150mL에 용해시킨 후, 여기에 진한황산 7mL을 서서히 적가하였다. 이를 가열환류 하에서 24시간 동안 교반시켰다. 흔합물을 0°C 로 넁각하고 생성된 고체를 여과하여 증류수로 세척한 후 진공건조하여 표제 화합물 20g (수율 93%)을 얻었다.
¾匪 R (CDC13) δ ： 8.14(d, 2H, J=8.0Hz), 7.00(t, 1H, J=8.1Hz), 3.89(s, 3H)
(단계 2) 3-아미노 -2—하이드록시벤조산 메틸 에스테르 (화학식 11의 화합물)의 제조
상기 (단계 1)에서 얻은 2—하이드록시 -3-니트로벤조산 메틸 에스테르 10g(51mmol)을 메탄올 lOOmL에 용해시킨 후, 여기에 5% Pd/C l.Og을 넣은 다음, 수소가스를 층전하여 상은에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 여과하여 촉매를 제거한후, 감압농축하여 표제 화합물 8.4g (수율 99%)을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 7.29(d, 1H, J=7.7Hz), 6.93(d, 1H, J=7.7Hz), 6.71(t, 1H, J=7.9Hz), 3.88(s, 3H)
(단계 3) 3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [b] [1,4]옥사진 -8-카르복실산 메틸 에스테르 (화학식 12의 화합물)의 제조
상기 (단계 2)에서 얻은 3-아미노 -2-하이드록시벤조산 메틸 에스테르 1.8g(10mmol)을 디메틸포름아마이드 15mL에 용해시킨 후, 여기에 K2C03 0.28g(20mmol )을 가한 후 상온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 흔합물에 디브로모에탄 0.95mL(llmmol)을 서서히 적가한 후, 이를 가열환류 하에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실은으로 넁각하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하여, 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 얻은 잔사를 황산마그네슘으로건조시키고 감압농축하여 표제 화합물 1.8g (수율 95%)을 얻었다.
¾ NMR (CDCls) δ ： 7.16(dd, 1H, J=7.2, 2.1Hz), 6.77-6.70(m, 2H) , 3.87(s, 3H)
(단계 4) 4-(5-메틸피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [b][l,4]옥사진 -8- 카르복실산메틸 에스테르 (화학식 14의 화합물)의 제조
상기 (단계 3)에서 얻은 3, 4-디하이드로 -2H-벤조 [b] [1,4]옥사진—8-카르복실산 메틸 에스테르 1.14g(5.9mmol)을 1,4-디옥산 7mL에 용해시킨 후, 여기에 2-클로로 -5- 메틸피리딘 0.64mL(5.9mmol), Pd(0Ac)2 0.13g(0.59匪 ol )， 2，2'-비스 (디페닐포스피노) - 1,1'-바이나프틸 0.37g(0.59ramol) 및 Cs2C03 3.85g(11.8mmol )을 넣고 90 °C 에서 12시간 동안교반하였다. 이를 실온으로 넁각하고 여과하여 Cs2C03를 제거하였다. 여액을 감압 농축한후 에틸아세테이트로 회석하여 포화중탄산나트륨 수용액과포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 ： 에틸아세테이트 /핵산 =2/3)로 분리하여 표제 화합물 1.5g (수율 91%)을 얻었다.
¾ 匪 R (CDCls) δ ： 8.15(s, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.36(dd, 1H, J=5.7, 3.3Hz), 7.06(d, 1H, J=8.5Hz), 6.82(t, 1H, J=7.9Hz), 4.36(t, 2H, J=4.5Hz), 4.06(t, 2H, J=4.5Hz), 3.90(s, 3H), 2.26(s, 3H)
(단계 5) 4-(5-메틸피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [b][l,4]옥사진 -8- 카르복실산 (화학식 15의 화합물)의 제조
상기 (단계 4)에서 얻은 4-(5-메틸피리딘 -2-일) -3,4—디하이드로-2H- 벤조 [b] [1,4]옥사진—8-카르복실산 메틸 에스테르 1.3g(4.6mmol)을 메탄올 15mL에 용해시킨 후， 여기에 4N 수산화나트륨 수용액 2mL를 서서히 적가하였다. 혼합물을 60°C에서 3시간 동안 가열 교반하고, 이를 상온으로 냉각하여 1N 염산 수용액 8mL을 가하여 중성화시켰다. 생성된 고체를 여과하여 증류수로 세척한후 진공 건조하여 표제 화합물 l.lg (수을 89%)을 얻었다.
¾ 麵 R (CDCls) δ ： 8.18(d, 1H, J=2.0Hz), 7.79(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.2, 1.6Hz), 7.40(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.09(d, 1H, J=8.4Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.53(t, 2H, J=4.5Hz), 4.14(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)
(단계 6) 4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -8-(6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) - 3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1，4]옥사진 (화학식 lc의 화합물)의 제조
상기 (단계 5)에서 얻은 4-(5-메틸피리딘 -2-일)— 3,4—디하이드로 -2H- 벤조 [b] [ 1， 4]옥사진 -8-카르복실산 2.7g(10mmo 1 )에 4- (트리플루오로메틸)벤젠 -1 , 2-디아민 1.9g(ll匪 ol), 디이소프로필에틸아민 3.5mL(20mmol)과 0- (그아자벤조트리아졸 -1-일) - Ν,Ν,Ν' ,Ν'-테트라메틸유로늄 핵사폴루오로포스페이트 5.7g(15mmol)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 흔합물을 에틸아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액과포화 염화나트륨으로 세척한후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축하였다. 얻은 잔사를 아세트산 /를루엔 (90mL/10mL)으로 녹여 75°C에서 4시간 동안 교반한 후 실온으로 넁각하여 감압 농축하였다. 농축물을 에틸아세테이트에 녹여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 ： 에틸아세테이트 /핵산 =2/3)로분리하여 표제 화합물 3.9g (수율 94%)을 얻었다.
¾ NMR (CDCls) δ ： 8.23-8.18(ra, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.16(d, 1H, J=8.4Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 4.58(t, 2H, J=4.5Hz), 4.20(t, 2H, J=4.5Hz), 2.29(s, 3H) 실시예 26: 8-(6-브로모-111-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로- 2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 Id의 화합물)의 제조
상기 실시예 25의 단계 6에서 4- (트리플루오로메틸)벤젠 -1，2-디아민 대신 4- 브로모벤젠 -1， 2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 25와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7g (수을 88%)을 얻었다.
1H NMR (CD30D) ： 8.20-8.15(m, 2H), 7.40-7.36(m, 3H), 7.15(d, 1H, J=8.4Hz),
7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.55(t, 2H, J=4.5Hz), 4.18(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H) 실시예 27: 8-(5-클로로-111—벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3，4-디하이드로- 2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 Id의 화합물)의 제조
상기 실시예 25의 단계 6에서 4- (트리플루오로메틸)벤젠 -1,2—디아민 대신 4- 클로로벤젠 -1， 2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 25와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.6g (수을 96%)을 얻었다.
1H NMR (CD30D) ： 8.19-8.16(m, 2H), 7.49-7.37(m, 2H) , 7.16(d, 1H, J=8.5Hz), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 4.56(t, 2H, J=4.5Hz), 4.19(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H) 실시예 28: 8-(5,6-디클로로 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 Id의 화합물)의 제조
상기 실시예 25의 단계 6에서 4- (트리플루오로메틸)벤젠 -1，2-디아민 대신 4,5- 디클로로벤젠 -1， 2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 25와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7g (수율 91%)을 얻었다.
IH MIR (CD30D) ： 8.18(s, IH), 8.15(d, IH, J=8.0Hz), 7.89(s, IH), 7.61(s, IH), 7.40(d, IH, J=8.2Hz), 7.15(d, IH, J=8.4Hz), 7.02(t, IH, J=7.9Hz), 4.57(t, 2H, J=4.5Hz), 4.19(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H) 실시예 29： 8-(4-클로로 -6-트리플루오로메틸 벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-메틸-피리딘 -2- 일) -3,4-디하이드로— 2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 Id의 화합물)의 제조
상기 실시예 25의 단계 6에서 4- (트리플루오로메틸)벤젠 -1,2-디아민 대신 3- 클로로 -5-트리플루오로메틸벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 25와 동일한공정을수행하여 표제 화합물 3.9g (수율 87%)을 얻었다.
IH NMR (CD30D) ： 9.52(s, 1H)， 8.18(d, IH, J=2.1Hz), 7.88(dd, IH, 1=7.7,
1.6Hz), 7.57(s, IH), 7.48-7.37(m, 3H), 7.10(d, IH, J=8.4Hz), 6.99(t, IH, J=8.0Hz), 4.52(t, 2H, J=4.5Hz), 4.20(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H) 실시예 30: 8-(4，6-비스 -트리플루오로메틸 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2- 일) -3, 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 Id의 화합물)의 제조
상기 실시예 25의 단계 6에서 4- (트리플루오로메틸)벤젠 -1， 2-디아민 대신 3,5- 비스-트리플루오로메틸벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 25와 동일한공정을수행하여 표제 화합물 4.5g (수율 95%)을 얻었다.
IH NMR (CD30D) ： 9.37(s, 1H), 8.20-8.17(m, 2H), 7.88(dd, IH, J=7.9, 1.6Hz), 7.85(s, IH), 7.64(s, IH), 7.48(dd, IH, J=8.1, 1.6Hz), 7.40(dd, IH, J=8.7, 2.7Hz), 7.11(d, IH, J=8.4Hz), 7.01(t, IH, J=8.0Hz), 4.52(t, 2H, J=4.5Hz), 4.17(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H) 실시예 31: 8-(4-브로모 -6-트리플루오로메틸 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2一 일) -3,4-디하이드로 -2H—벤조 [1,4]옥사진 (화학식 Id의 화합물)의 제조
상기 실시예 25의 단계 6에서 4- (트리플루오로메틸)벤젠— 1，2-디아민 대신 3- 브로모 -5-트리플루오로메틸벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 25와 동일한공정을수행하여 표제 화합물 4.4g (수율 89%)을 얻었다.
IH NMR (CD30D) ： 9.50(s, IH), 8.18(s, IH), 7.89(d, IH, J=7.9Hz), 7.62(s, 2H), 7.49-7.38(m, 3H), 7.10(d, IH, J=8.5Hz), 7.00(1:， IH, J=7.1Hz), 4.52(t, 2H, J=4.5Hz), 4.17(t, 2H, J=4.5Hz), 2.29(s, 3H) 실시예 32: 8-(4.6-디브로모 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 Id의 화합물)의 제조
상기 실시예 25의 단계 6에서 4- (트리플루오로메틸)벤젠— 1,2-디아민 대신 3,5- 디브로모벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 25와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.7g (수율 93%)을 얻었다.
IH NMR (CD30D) ： 8.18(s, 1H)， 7.42-7.38 (in, 2H) , 7.12(d, IH, J=8.7Hz), 7.00(t, IH, J=8.0Hz), 4.57(t, 2H, J=4.5Hz), 4.19(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H) 실시예 33: 8-(6-브로모 -4-플루오로 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 Id의 화합물)의 제조
상기 실시예 25의 단계 6에서 4- (트리플루오로메틸)벤젠 -1,2-디아민 대신 5ᅳ 브로모 -3-플루오로벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 25와 동일한 공정을수행하여 표제 화합물 4.1g (수율 94%)을 얻었다.
1H匪 R (CD30D) ： 8.24(dd, IH, J=7.9, 1.5Hz), 8.18(s, IH), 7.46-7.38(m, 2H) , 7.Γ7-7.12(ΙΏ, 2H), 7.01(t, IH, J=8.0Hz), 4.56(t, 2H, J=4.5Hz), 4.19(t, 2H, J=4.5Hz) 2.32(s, 3H) 실시예 34: [(S)-8-(6-tert-부틸 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
(단계 1) 2-((2-메특시에특시)메특시 )-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 (화학식 16의 화합물)의 제조
2-하이드록시 -3-니트로벤조산 메틸 에스테르 9.9g(50匪 ol)를 디메틸포름아마이드 100mL에 용해시킨 후， 여기에 K2C¾ 7.6g(55mmol)과 클로로메톡시에록시메탄 6.3mL(55mmol)을 가한후상은에서 2시간동안교반하였다. 반웅 혼합물을 감압농축한 후 에틸아세테이트로 회석하여， 증류수와 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 얻은 잔사를 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하여 표제 화합물 14.0g (수율 98«을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 8.03(dd, IH, J=7.9, 1.8Hz), 7.88(dd, IH, J=8.1, 1.8Hz),
7.29(t, IH, J=8.0Hz), 5.25(s, 2H), 3.92(s, 3H) , 3.84(t, 2H, J=4.5Hz), 3.53(t, 2H, J=4.5Hz), 3.36(s, 3H)
(단계 2) 3-아미노 -2-((2-메특시에톡시)메톡시)벤조산 메틸 에스테르 (화학식 17의 화합물)의 제조 상기 (단계 1)에서 얻은 2— ((2-메톡시에톡시 )메특시 )-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 5.( (17.5腿01)를 메탄올 50mL에 용해시킨 후, 여기에 5% Pd/C 0.5g을 넣어 수소가스를 층전하여 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 규조토 여과하여 촉매를 제거한 후 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 ： 에틸아세테이트 /핵산 =1/1)로 분리하여 표제 화합물 4.2g (수을 95%)을 얻었다.
¾ 匪 R (CDCls) δ ： 7.16(dd, 1H, J=7.6, 1.7Hz), 6.95(t, 1H, J=7.8Hz), 6.88(dd, 1H, J=7.9, 1.7Hz), 5.17(s, 2H), 4.20(bs, 2H), 3.94(t, 2H, J=4.5Hz), 3.87(s, 3H), 3.60(t, 2H, J=4.5Hz), 3.39(s, 3H)
(단계 3) 2-((2-메톡시에톡시)메특시 -3-(5-메틸피리딘 -2-일아미노)벤조산 메틸 에스테르 (화학식 18의 화합물)의 제조
상기 (단계 2)에서 얻은 3-아미노 -2-((2—메록시에특시)메톡시)벤조산 메틸 에스테르 화합물 1.25g(4.9讓 ol)를 1,4-디옥산 10mL에 용해시킨 후, 여기에 2-클로로- 5-메틸피리딘 0.54mL(4.9ramol), Pd(0Ac)20.11g(0.49mmol ) , 2,2'-비스 (디페닐포스피노) - 1，1'-바이나프틸 0.31g(0.49隨 ol) 및 Cs2C¾ 3.85 (9.8誦01)을 넣고 90 °C 에서 12시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하여 포화 증탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 이를 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한 후, 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 ： 에틸아세테이트 /핵산 =1/2)로 분리하여 표제 화합물 1.6g (수율 92%)을 얻었다.
¾ 匪 R (CDCls) δ ： 8.51(dd, 1H, J=6.6, 1.3Hz), 8.06(s, 1H), 7.39-7.33(m, 2H), 7.14(t, 1H, J=8.0Hz), 6.80(d, 1H, J=8.4Hz), 5.22(s, 2H), 3.93(t, 2H, J=4.5Hz) 3.89(s, 3H), 3.61(t, 2H, J=4.5Hz), 3.36(s, 3H), 2.24(s, 3H)
(단계 4) 2-하이드록시 -3-(5-메틸피리딘 -2-일아미노)벤조산 메틸 에스테르 (화학식 19의 화합물)의 제조
상기 (단계 3)에서 얻은 2-((2-메특시에톡시)메록시 -3— (5-메틸피리딘 -2- 일아미노)벤조산 메틸 에스테르 화합물 1.3g(3.7腿 ol)을 메탄올 20mL에 용해시킨 후， 여기에 6N 염산 수용액 2mL을 가하여 40°C에서 30분 동안 가열 교반하였다. 이를 상온으로 냉각하여 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 회석하여， 증류수와 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슴으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 ： 에틸아세테이트 /핵산 =1/2)로 분리하여 표제 화합물 0.90g (수을 90%)을 얻었다.
¾ 醒 R (CDCls) δ ： 8.45(dd, 1H, J=8.0, 1.5Hz), 8.08(s, 1H), 7.39(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.35(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 6.88(t, 1H, J=8.0Hz), 7.24(d, 1H J=8.4Hz), 3.97(s, 3H), 2.24(s, 3H)
(단계 5) (R)-3-(5-메틸피리딘 -2-일아미노) -2- (옥시란 -2-일메특시)벤조산 메틸 에스테르 (화학식 21의 화합물)의 제조
상기 (단계 4)에서 얻은 2-하이드록시— 3-(5-메틸피리딘 -2-일아미노)벤조산 메틸 에스테르 화합물 0.85§(3.3匪01)을 디메틸포름아마이드 L에 용해시킨 후, 여기에 (R)—글리시딜 노실레이트 1.0g(4画 ol)와 K2C¾ 0.5g(3.6mmol)을 가한후상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반웅흔합물을 감압농축한후 에틸아세테이트로 회석하여 , 증류수와 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 황산마그네슴으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 ： 에틸아세테이트 /핵산 =1/2)로 분리하여 표제 화합물 0.90g (수을 85%)을 얻었다.
¾ NMR (CDCls) δ ： 7.69(dd, 1H, J=8.2, 1.6Hz), 8.07(d, 1H, J=2.0Hz), 7.81(s 1H), 7.38-7.30(m, 2H), 7.15(t, 1H, J=8.0Hz), 6.87(d, 1H, J=8.4Hz), 4.32-4.22(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.43-3.39(m, 1H), 3.07-3.04(m, 1H), 2.97(t, 1H, J=9.1Hz), 2.24(s 3H)
(단계 6) (S)-3- (하이드록시메틸) -4-(5-메틸피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2H- 벤조 [b] [1， 4]옥사진 -8-카르복실산메틸 에스테르 (화학식 22의 화합물)의 제조
상기 (단계 5)에서 얻은 (R)-3-(5-메틸피리딘 -2-일아미노)— 2- (옥시란 -2- 일메특시)벤조산 메틸 에스테르 0.50g(1.6mraol)를 디메틸포름아마이드 5mL에 용해시킨 후， 여기에 C¾ 0.28g(2.0mmol)을 가한 후 100°C 에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 흔합물을 상은으로 냉각하여 감압농축한후 에틸아세테이트로 희석하여 , 증류수와포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 이를 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축한후 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 ： 에틸아세테이트 /핵산 =1/1)로 분리하여 표제 화합물 0.50g (수율 91%)을 얻었다.
¾ NMR (CDCls) δ ： 8.15(d, 1H, J=2.0Hz), 7.45(dd, 1H, J=8.4, 2.2Hz), 7.37- 7.24(m, 3H), 6.81(t, 1H, J=8.0Hz), 4.49(dd, 1H, J=ll.l, 1.5Hz), 4.43-4.37(m, 1H), 4.27(dd, 1H, J=ll.l, 1.5Hz), 3.89(s, 3H), 3.85-3.79(m, 2H), 2.30(s, 3H)
(단계 7) (S)-3- (하이드록시메틸) -4-(5-메틸피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2H- 벤조 [b] [1， 4]옥사진 -8-카르복실산 (화학식 23의 화합물)의 제조
상기 (단계 6)에서 얻은 (S)-3- (하이드록시메틸) -4-(5-메틸피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [b] [1, 4]옥사진 -8-카르복실산 메틸 에스테르 3.5g(ll讓 ol)를 메탄올 40mL에 용해시킨 후， 여기에 4N수산화나트륨수용액 10mL을서서히 적가하였다. 이를 60°C에서 3시간 동안 가열 교반한 다음, 상온으로 넁각하였다. 여기에 1N 염산 수용액 40mL을 가하여 중성화시킨 후, 생성된 고체를 여과하였다. 얻은 여과물을 증류수로세척한후 진공건조하여 표제 화합물 2.9g (수을 87%)을 얻었다.
¾ NMR (CDCls) δ ： 8.18(d, 1H, J=2.0Hz), 7.70(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.39(dd, 1H, J=8.2, 1.3Hz), 7.27(d, 1H, J=8.8Hz), 6.93(t, 1H, J=8.0Hz), 4.66(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.51-4.45(m, 1H), 4.40(dd, 1H, 10.8， 3.1Hz), 3.87-3.79(m, 2H), 2.31(s, 3H)
(단계 8) [(S)-8-(6-tert-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일) - 3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1，4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 (단계 7)에서 얻은 (S)-3- (하이드록시메틸) -4-(5-메틸피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [b] [1, 4]옥사진 -8-카르복실산 3.0g(10mraol)을 디메틸포름아마이드 50mL에 용해시킨 후， 여기에 4-tert-부틸벤젠 -1，2-디아민 1.8g(llmmol), 디이소프로필에틸아민 3.5mL(20mmol)과 0-(7-아자벤조트리아졸 -1-일) -Ν,Ν,Ν' ,Ν'- 테트라메틸유로늄 핵사플루오로포스페이트 5.7g(15腿 ol)을 넣고 상은에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 흔합물을 에틸아세테이트로 회석하여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 아세트산 /를루엔 (90mL/10mL)으로 녹여 75°C에서 4시간 동안 교반한 후 실은으로 넁각하여 감압 농축하였다. 농축물을 에틸아세테이트에 녹여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 ： 에틸아세테이트 /핵산 =2/3)로 분리하여 표제 화합물 3.9g (수율 92%)을 얻었다.
¾ NMR (CDCls) δ ： 8.17(s, 1H) , 8.11(d, 1Η, J=7.9Hz), 7.68(s, 1H), 7.59(d, 1H, J=8.5Hz), 7.49(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.38-7.33(m, 2H) , 7.26(ra, 1H), 6.96(t, 1H, J=8.0Hz), 4.69(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.52-4.48(m, 1H) , 4.33(dd, 1H, J=10.8, 3.0Hz), 3.97-3.83 (m, 211)， 2.31(s, 3H), 1.40(s, 9H) 실시예 35: [(S)-4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -8-(6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) - 3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄올 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4— tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 4-
(트리플루오로메틸)벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을수행하여 표제 화합물 4.0g (수율 90%)을 얻었다.
¾ NMR (CDCls) δ ： 8.19(d, 1H, J=2.1Hz), .8.13(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.97(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.54-7.48(m, 2H) , 7.36-7.28 (m, 2H), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.72(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.54-4.49(m, 1H), 4.45(dd, 1H, J=10.7, 3.1Hz), 3.99- 3.85(m, 2H), 2.32(s, 3H) 실시예 36: [(S)-8-(6-클로로 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1.4]옥사진 -3-일 1-메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 4-브로모벤젠-
1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.0g (수율 88%)을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 8.18(s, IH), 8.09(dd, IH, J=7.9, 1.5Hz), 7.80(s, IH), 7.54-7.47(m, 2H) , 7.39-7.26 (m, 3H), 6.97(t, IH, J=8.0Hz), 4.70(dd, IH, J=10.8, 1.4Hz), 4.54-4.48(m, IH) , 4.43(dd, IH, J=10.8, 3.1Hz), 3.97-3.83 (m, 2H), 2.32(s, 3H) 실시예 37: [(S)-8-(6-클로로 -1Ή-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진—3-일] -메탄올 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠 -1， 2-디아민 대신 4-클로로벤젠-
1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.8g (수을 94%)을 얻었다.
¾ NMR (CDCls) δ ： 8.17(d, IH, J=2.0Hz), 8.07(dd, IH, J=7.9, 1.5Hz), 7.63(d
IH, J=1.7Hz), 7.55(d, IH, J=8.6Hz), 7.48(dd, IH, J=8.4, 2.3Hz), 7.33(d, IH, J=8.4Hz), 7.28-7.20(m, 2H), 6.95(t, IH, J=8.0Hz), 4.68(dd, IH, J=10.8, 1.4Hz),
4.54-4.46(m, IH) , 4.41(dd, IH, J=10.8, 3.1Hz), 3.96-3.81 (m, 2H), 2.31(s, 3H) 실시예 38: [ )-8-(5，6-디클로로-：出-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3，4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠 -1， 2-디아민 대신 4,5- 디클로로벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.1g (수율 93%)을 얻었다.
¾匪 R (CDCls) δ ： 8.18(d, IH, J=2.0Hz), 8.07(dd, IH, J=7.9, 1.5Hz), 7.74(s
IH), 7.49(dd, IH, J=8.4, 2.3Hz), 7.34(d, IH, J=8.3Hz), 7.29(dd, IH, J=8.3, 1.6Hz), 6.98(t, IH, J=8.0Hz), 4.71(dd, IH, J=10.8, 1.4Hz), 4.55-4.48 (m, IH), 4.44(dd, IH,
J=10.7, 3.1Hz), 3.97-3.84(iii, 2H) , 2.32(s, 3H) 실시예 39： [ (S)-8-(4-클로로 -6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸- 피리딘ᅳ 2-일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진—3-일] -메탄올 (화학식 le의 화합물)의 제조 상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 3-클로로 -5- 트리플루오로메틸벤젠 -1，2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을수행하여 표제 화합물 4.3g (수율 91%)을 얻었다.
¾ 匪 R (CDCls) δ ： 9.44(s, 1H) , 8.18(s, 1H), 7.80(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.56(s, 1H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.38-7.27(m, 2H), 6.96(t, 1H, J=8.0Hz), 4.64(dd, 1H J=10.8, 1.4Hz), 4.51-4.46(m, 1H) , 4.42(dd, 1H, J=10.7, 3.1Hz), 3.94-3.81 (m, 2H), 2.32(s, 3H) 실시예 40: [(S)-8-(4,6-비스 -트리플루오로메틸 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸- 피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄올 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 3, 5-비스- 트리플루오로메틸벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 34와 동일한 공정을수행하여 표제 화합물 4.5g (수을 89%)을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 9.29(s, IH), 8.19(s, IH), 7.84(s, IH), 7.80(dd, IH,
J=7.9, 1.6Hz), 7.74(s, IH) , 7.50(dd, IH, J=8.4, 2.3Hz), 7.40-7.28(m, 2H), 6.98(t, IH, J=8.0Hz), 4.65(dd, IH, J=10.8, 1.4Hz), 4.54-4.47(m, IH), 4.43(dd, IH, J=10.7, 3.1Hz), 3.96-3.83 (m, 2H), 2.33(s, 3H) 실시예 41： [ (S)-8-(4-브로모 -6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸- 피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1.4]옥사진 -3-일] -메탄올 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 3_브로모 -5- 트리폴루오로메틸벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을수행하여 표제 화합물 4.7g (수율 90%)을 얻었다.
¾ 丽 R (CDC13) δ ： 9.43(s, IH) , 8.17(s, IH), 7.79(dd, IH, J=7.9, 1.5Hz), 7.62(s, 2H), 7.49(dd, IH, J=8.4, 2.3Hz), 7.36(dd, IH, J=8.1, 1.5Hz), 7.28(d, IH, J=8.6Hz), 6.95(t, IH, J=8.0Hz), 4.64(dd, IH, J=10.8, 1.4Hz), 4.51-4.46(m, IH), 4.41(dd, IH, J=10.7, 3.1Hz), 3.94-3.81 (m, 2H), 2.31(s, 3H) 실시예 42: [(S)-8-(4,6-디브로모 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 3，5- 디브로모벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.7g (수율 89%)을 얻었다. ¾ 匪 R (CDCI3) δ ： 8.18(d, IH, J=2.0Hz), 7.56(s, IH), 7.49(dd, IH, J=8.4, 2.0Hz), 7.34(d, IH, J=8.4Hz), 7.30(dd, IH, J=8.1, 1.6Hz), 6.98(t, IH, J=8.0Hz), 4.71(dd, IH, J=10.8, 1.4Hz), 4.56-4.44(m, 2H) , 3.97-3.85 (m, 2H), 2.32(s, 3H) 실시예 43 : [ (S)-8-(6-브로모 -4-플루오로 -IH-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-메틸-피리딘 -2- 일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tertᅳ부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 5-브로모 -3- 플투오로벤젠 -1,2—디아민을 사용한 .것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.9g (수율 83%)을 얻었다.
¾ NMR (CDCls) δ ： 8.17(s, IH), 8.11(d, IH, J=8.4Hz), 7.49(dd, IH, J=8.4,
2.0Hz), 7.35-7.26(m, 2H), 7.14(dd, IH, J=9.8, 1.5Hz), 6.97(t, IH, J=8.0Hz), 4.71(dd, IH, J=10.8, 1.4Hz), 4.56— 4.48(m, IH), 4.43(dd, IH, J=10.그 3.1Hz), 3.96- 3.80(m, 2H), 2.32(s, 3H) 실시예 44: [ (S)-8-(5, 6-디플루오로 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -3 ,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3—일] -메탄올 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 4,5- 디플루오로벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.9g (수율 95%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.17(s,lH), 7.79(dd, IH, J=7.8, 1.5Hz), 7.58(dd, IH,
J=8.4, 2.3Hz), 7.49(dd, 2H, J=10.4, 7.3Hz), 7.30(d, 2H, J=8.3Hz), 6.99(t, IH, J=8.0Hz), 4.85(d, IH, J=10.7Hz), 4.50(m, IH), 4.25(dd, IH, J=11.0, 2.7Hz), 3.86(d, IH, J=10.9, 6.9Hz), 3.67(dd, IH, J=10.9, 8.1Hz), 2.31(s, 3H) 실시예 45: [(S)-8-(6-클로로 -5-플루오로 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2- 일) -3, 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 4-클로로 -5- 플루오로벤젠—1， 2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7g (수을 88%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.16(s,lH), 7.80(dd, IH, J=7.8, 1.4Hz), 7.71(d, IH,
J=6.7Hz), 7.58(dd, IH, J=8.4, 2.4Hz), 7.47(d, IH, J=9.4Hz) ,7.30(m, 2H), 6.99(t, IH J=8.0Hz), 4.85(dd, IH, J=11.5, 2.0Hz), 4.50(m, IH), 4.25(dd, IH, J=11.0, 2.7Hz), 3.86(d, IH, J=10.8, 6.9Hz), 3.67(dd, IH, J=10.9, 8.1Hz), 2.30(s, 3H) 실시예 46： 「 (S)-8-(6-브로모 -4-메틸 -IH-벤즈이더다졸 -2-일 )-4-(5-메틸-피리딘 -2-일) - 3,4-디하이드로 -2H-벤조 Γ1.4]옥사진 -3-일 1-메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조 상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 5-브로모 -3- 메틸벤젠 -1,2—디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.9g (수율 84%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.16(s, IH), 7.83(s, IH), 7.58(m, 2H), 7.30(dd, 2H,
J=8.1, 1.8Hz), 7.19(s, IH), 6.99(t, IH, J=4.3Hz), 4.80(m, IH), 4.49(m, IH), 4.23(dd, IH, J=11.0, 2.6Hz), 3.87(dd, IH, J=10.8, 6.9Hz), 3.67(dd, IH, J=10.9, 8.2Hz), 2.63(s, 3H), 2.31(s, 3H) 실시예 47: [(S)-4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -8-(6-트리플루오로메톡시 -IH-벤즈이미다졸 -2- 일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 4- (트리플루오로메특시)벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한공정을수행하여 표제 화합물 4.3g (수을 94%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.16(d, IH, J=2.3Hz), 7.81(dd, IH, J=7.8, 1.5Hz), 7.70(d
IH, J=8.8Hz), 7.58(m, 2H), 7.32(dd, IH, J=8.1, 1.5Hz), 7.30(d, IH, J=2.4Hz), 7.20(dd, IH, J=8.8, 1.4Hz), 7.0(t, IH, J=7.3Hz), 4.85(dd, IH, J=ll.l, 1.4Hz), 4.50(m, IH), 4.26(dd, IH, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, IH, J=10.9, 7.0Hz), 3,86(s, 3H) 3.67(dd, IH, J=10.9, 8.1Hz), 2.30(s, 3H) 실시예 48: [(S)-8-(6-메톡시 -IH—벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 4-메록시벤젠- 1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7g (수율 92%)을얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.16(d, IH, J=2.3Hz), 7.81(dd, IH, J=7.8, 1.5Hz), 7.70(d IH, J=8.8Hz), 7.58(ra, 2H), 7.32(dd, IH, J=8.1, 1.5Hz), 7.30(d, IH, J=2.4Hz), 7.20(dd, IH, J=8.8, 1.4Hz), 7.0(t, IH, J=7.3Hz), 4.85(dd, IH, J=ll.l, 1.4Hz), 4.50(m, IH), 4.26(dd, IH, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, IH, J=10.9, 7.0Hz), 3.67(dd, IH J=10.9, 8.1Hz), 2.30(s, 3H) 실시예 49: KS)-8-(6-플투오로 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 Γ1.4]옥사진 -3-일] -메탄올 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tertᅳ부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 4-플루오로벤젠- 1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.5g (수율 90%)을 얻었다.
¾ 顺 R (CD30D) δ ： 8.16(d, IH, J=2.2Hz), 7.79(dd, IH, J=7.8, 1.5Hz), 7.61(dd, IH, J=8.8, 4.7Hz), 7.58(dd, IH, 8.2, 2.0Hz), 7.34(dd, IH, J=9.3, 2.6Hz), 7.30(dd, 2H, J=8.2, 1.6Hz), 7.06(dt, IH, J=9.3, 2.2Hz), 6.99(t, IH, J=4.3Hz), 4.84(dd, IH, J=11.0, 1.4Hz), 4.50(m, IH), 4.25(dd, IH, J=11.0, 2.7Hz), 3.86(dd, IH J=10.9, 6.9Hz), 3.67(dd, IH, J=10.9, 8.2Hz), 2.30(s, 3H) 실시예 50： [ (S)-8-(4-메틸 -lfl-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -3 , 4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 3-메틸벤젠 -1，2- 디아민을사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와동일한공정을 수행하여 표제 화합물 3.4g (수율 87%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.17(d, IH, J=2.2Hz), 7.75(dd, IH, J=7.8, 1.5Hz), 7.59(dd, IH, J=8.5, 2.4Hz), 7.48(d, IH, 8.0Hz), 7.32(dd, IH, J=8.2, 1.5Hz), 7.31(d IH, J=8.5Hz), 7.19(t, IH, J=7.7Hz), 7.10(d, IH, J=7.32Hz), 7.02(t, IH, J=8.0Hz), 4.81(dd, IH, J=ll.으 1.3Hz), 4.50(m, IH) , 4.24(dd, IH, J=11.0, 2.7Hz), 3.88(dd, IH J=11.0, 6.9Hz), 3.68(dd, IH, J=11.0, 8.2Hz), 2.65(s, 3H), 2.30(s, 3H) 실시예 51: [(5)-8-(5-메틸-1^-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3，4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄올 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 4-메틸벤젠 -1,2- 디아민을사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 34와동일한공정을 수행하여 표제 화합물 3.5g (수율 91%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.16(d, IH, J=2.1Hz), 7.77(dd, IH, J=9.9, 2.0Hz), 7.57(dd, IH, J=8.5, 2.3Hz), 7.54(d, IH, 8.3Hz), 7.45(s, IH), 7.29(d, 2H, J=8.3Hz), 7.13(dd, IH, J=8.3, 1.4Hz), 6.99(t, IH, J=8.0Hz), 4.84(dd, IH, J=11.0, 1.4Hz), 4.51(m, IH), 4.24(dd, IH, J=11.0, 2.7Hz), 3.86(dd, IH, J=10.9, 6.9Hz), 3.67(dd, IH J=10.9, 8.1Hz), 2.49(s, 3H), 2.30(s, 3H) 실시예 52: [(S)-8-(4,5-디메틸 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 Γ1,4]옥사진 -3-일] -메탄올 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 3,4-디메틸벤젠- 1，2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.5g (수율 87%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.16(d, IH, J=1.9Hz), 7.73(dd, IH, J=7.89, 1.5Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.37(d, 1H, 8.2Hz), 7.31(m, 2H), 7.11(d, 1H, J=8.0Hz), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.80(dd, 1H, J=11.0, 1.3Hz), 4.50(m, 1H), 4.23(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=11.0, 8.2Hz), 2.57(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.31(s, 3H) 실시예 53： [ (S)-8-(lH-벤즈이미다졸 -2-일 )-4— (5-메틸-피리딘 -2-일 )-3,4-디하이드로 -2H- 벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄올 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4— tert-부틸벤젠 -1，2-디아민 대신 벤젠 -1,2- 디아민을사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 34와동일한 공정을수행하여 표제 화합물 3.5g (수율 93%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.80(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.65(dd, 2H, J=6.1, 3.1Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.28(m, 4H), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.84(dd, 1H, J=11.0, 1.4Hz), 4.50(m, 1H)， 4.24(dd, 1H, J=ll.l, 2.9Hz), 3.87(dd, 1H, J=10.9, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=12.8, 10.1Hz), 2.30(s, 3H)
,
실시예 54: [(S)-8-(4-브로모 -6-트리플루오로메톡시 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸- 피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 3-브로모 -5- (트리플루오로메특시)벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한공정을수행하여 표제 화합물 5.0g (수율 94%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.17(s, 1H), 7.92(d, 1H, J=7.6Hz), 7.58(dd, 1H, J=11.9, 5.9Hz), 7.55(s, 1H), 7.41(s, 1H) , 7.23(t, 2H, J=9.1Hz), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 4.85(d, 1H, J=10.7Hz), 4.51(m, 1H) , 4.26(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, 1H, J=10.8, 6.9Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.7, 8.3Hz), 2.31(s, 3H) 실시예 55: (S)-(8-(4,6-디플루오로 벤조 [d]이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸피리딘 -2-일) - 3, 4-디하이드로 -2H-벤조 [b] [1,4]옥사진 -3-일)메탄을의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert—부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 3,5- 디플루오로벤젠 -1， 2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.6g (수율 89%)을얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.16(d,lH, J=2.2Hz), 7.81(d, 1H, J=7.1Hz), 7.59(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 7.32(m, 2H) , 7.19(dd, 1H, J=8.6, 2.1Hz), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 6.88(dt, 1H, J=10.5, 2.2Hz), 4.85(d, 1H, J=10.7Hz), 4.50(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.86(dd, 1H, J=10.9, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.1Hz), 2.31(s, 3H) 실시예 56: (S)-2-(3- (하이드로메털) -4-(5-메틸피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2H- 벤조 [t>] [1,4]옥사진 -8-일) -1H—벤조 [d]이미다졸 -6-카보나이트릴의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 3，4- 디아미노벤조니트릴을사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와동일한 공정을수행하여 표제 화합물 3.7g (수을 93¾ 을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.16(d, IH, J=2.2Hz), 7.71(d, IH, J=1.9Hz), 7.58(dd, IH, J=8.4, 2.2Hz), 7.49(dd, IH, J=7.8, 1.5Hz), 7.34(m, 2H), 7.26(d, IH, J=8.4Hz), 6.94(m, 2H), 4.75(dd, IH, J=10.9, 1.3Hz), 4.53(m, IH), 4.24(dd, IH, J=11.0, 2.7Hz) 3.85(dd, 1H' J=11.0, 6.7Hz), 3.67(dd, IH, J=11.2, 8.1Hz), 2.30(s, 3H) 실시예 57: [(S)-8-(6-tert-부틸 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐-피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
(단계 1) 메틸 3-아미노 -2-하이드특시벤조산 (화학식 11의 화합물)의 제조
2-하이드록시 -3-니트로벤조산 메틸 에스테르 10g(51醒 ol)을 메탄올 lOOmL에 용해시킨 후， 여기에 5% Pd/C l.Og을 넣은 다음， 수소가스를 충전하여 상은에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 흔합물을 규조토 여과하여 촉매를 제거한 후， 감압 농축하여 표제 화합물 8.4g (수율 99%)을 얻었다.
¾匪 R (CDCls) δ ： 7.29(d, IH, J=7.7Hz), 6.93(d, IH, J=7.7Hz), 6.71(t, IH,
J=7.9Hz), 3.88(s, 3H)
(단계 2) 2-하이드록시 -3-(5-바이닐피리딘 -2-일아미노)벤조산 메틸 에스테르 (화학식 19의 화합물)의 제조
상기 (단계 1)에서 얻은 3-아미노 -2—하이드록시벤조산 메틸 에스테르
8.4g(50匪 ol)을 1,4-디옥산 250mL에 용해시킨 후， 여기에 2-클로로 -5-바이닐피리딘 7.0g(50誦 ol), Pd(0Ac)2 l,lg(5画 ol), 2，2'-비스 (디페닐포스피노) -1,1'-바이나프틸 3.1g(5 mmol) 및 Cs2C03 32.7 100麵01)을 넣고 90°C 에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 이를 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한 후, 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 ： 에틸아세테이트 /핵산 =1/4)로분리하여 표제 화합물 10.9g (수율 80%)을 얻었다.
¾ NMR (CDCls) δ ： 8.54(d, IH, J=7.9Hz), 8.24(s, IH), 7.66(d, IH, J=8.5Hz), 7.44(d, IH, J=7.9Hz), 7.12(s, IH), 6.91(t, IH, J=8.0Hz), 6.77(d, IH, J=8.0Hz), 6.64(dd, IH, J=17.6, U.OHz), 5.63(d, IH, J=17.6Hz), 5.18(d, IH, J=11.0Hz), 3.97(s 3H)
(단계 3) (S)-3- (하이드특시메틸) -4-(5-바이닐피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2H- 벤조 [b] [1， 4]옥사진 -8-카르복실산 메틸 에스테르 (화학식 22의 화합물)의 제조
상기 (단계 2)에서 얻은 2-하이드록시 -3-(5-바이닐피리딘 -2-일아미노)벤조산 메틸 에스테르 화합물 8.0 (29.6醒01 )을 디메틸포름아마이드 98mL에 용해시킨 후， 여기에 (R)-글리시딜 노실레이트 8.4g(32.6腿 ol )와 K2C03 8.2§(59.2隱01 )을 가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 여기에 K2C03 4.1g(29.6mmol )을 가한 후 100°C 에서 5시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 상온으로 넁각하여 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 회석하여 , 증류수와 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 이를 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한 후 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 ： 에틸아세테이트 /핵산 =1/1)로 분리하여 표제 화합물 8.6g (수율 89%)을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 8.29(d, IH, J=2.3Hz) , 7.71(dd, IH, J=8.6, 2.4Hz) , 7.40- 7.38(ra, 2H) , 7.32(d, IH, J=8.6Hz) , 6.84(t , IH, J=8.0Hz) , 6.65(dd, IH, J=17.6, 11.0Hz) , 5.71(d, IH, J=17.6Hz) , 5.30(d, IH, J=llHz) , 5.06(br , IH) , 4.51(dd, 2H, J=11.3, 1.2Hz) ' 4.28(dd, IH, J=11.3, 3.4Hz) , 3.89(s, 3H) , 3.83(d, 2H, J=8.1Hz)
(단계 4) (S)-3- (하이드록시메틸) -4-(5-바이닐피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2H- 벤조 [b] [1， 4]옥사진 -8-카르복실산 (화학식 23의 화합물)의 제조 상기 (단계 3)에서 얻은 (S)-3- (하이드록시메틸) -4-(5-바이닐피 리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [b] [1， 4]옥사진 -8-카르복실산 메틸 에스테르 7.0g(2:L4腿 ol )를 메탄올 70mL에 용해시킨 후, 여기에 4N 수산화나트륨 수용액 8.0mL을 서서히 적가하였다. 이를 6( C에서 3시간 동안 가열 교반한 다음, 상온으로 냉각하였다. 여기에 1N 염산 수용액 32mL을 가하여 중성화시킨 후, 생성된 고체를 여과하였다. 얻은 여과물을 증류수로 세척한 후 진공 건조하여 표제 화합물 5.9g (수율 8»)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) 5 ： 8.28(d, IH, J=2.2Hz) , 7.89(dd, IH, J=8.8, 2.3Hz) , 7.45(m, 2H) , 7.34(d, IH, J=8.8Hz) 6.91(t , IH, J=7.9Hz) , 6.72(dd, IH, J=17.7, 11.0Hz) , 5.79(d, IH, J=17.6Hz) , 5.28(d, IH, J=11.0Hz) , 4.65(dd, IH, J=8.1, 4.1Hz) , 4.57(m, IH) , 4.15(dd, IH, J=ll. l, 2.8Hz) , 3.78(dd, IH, J=11.0, 7.1Hz) , 3.64(dd, IH, J=11.0, 7.9Hz)
(단계 5) [(S)-8-(6-tert-부틸 -Hi-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐-피리딘 -2-일) - 3，4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조 상기 (단계 4)에서 얻은 (S)-3- (하이드톡시메틸) -4-(5-바이닐피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [b] [1， 4]옥사진 -8-카르복실산 5.0g(16.0mmol)을 디메틸포름아마이드 240mL에 용해시킨 후， 여기에 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 26.3g(16.0mniol), 디이소프로필에틸아민 4.6mL(32.0誦 ol )과 0-(7-아자벤조트리아졸 -1- 일) -Ν,Ν,Ν',Ν'-테트라메틸유로늄 핵사플루오로포스페이트 7.3g(19.2画 ol)을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 에틸아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축하였다. 얻은 잔사를 아세트산 (240mL)로 녹여 75°C에서 4시간동안교반한후 실온으로 넁각하여 감압 농축하였다. 농축물을 에틸아세테이트에 녹여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 ： 에틸아세테이트 /핵산 =2/3)로분리하여 표제 화합물 6.3g (수율 89¾을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H) , 7.64(m, 2H), 7.43(dd, 1H, 1=8.2, 1.4Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.26(d, 1H, J=8.6Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(ra, 1H), 4.69(m,lH), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz), 1.40(s, 9H) 실시예 58: [ (S)-8-(6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐-피리딘 -2- 일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 4- (트리플루오로메틸)벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을수행하여 표제 화합물 4.0g (수율 89%)을 얻었다.
¾丽 R (CD30D) δ ： 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H) , 7.64(m, 2H), 7.43(dd, 1H, J=8.2, 1.4Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.26(d, 1H, J=8.6Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,lH), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz) 실시예 59： [ (S)-8-(6-클로로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-바이닐-피리딘 -2-일) -3 ,4- 디하이드로 벤조【1.4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠— 1，2-디아민 대신 4-클로로벤젠- 1，2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.8g (수율 91«을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.43(dd, IH, J=8.2, 1.4Hz), 7.37(d, IH, J=8.7Hz), 7.26(d, IH, J=8.6Hz), 7.03(t, IH, J=8.0Hz), 6.73(dd, IH, J=17.7, ll.OHz), 5.79(d, IH, J=17.8Hz), 5.27(d, IH, J=10.9Hz), 4.85(m, IH) , 4.69(m,lH), 4.29(dd, IH, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, IH, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, IH, J=10.9, 8.3Hz) 실시예 60: [(S)-8-(6-브로모 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐-피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1，2-디아민 대신 4-브로모벤젠- 1，2—디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.3g (수을 92%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.31(d, IH, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.80(s, IH), 7.53(m, IH), 7.40(m, 3H), 7.03(t, IH, J=8.0Hz), 6.73(dd, IH, J=17.7, ll.OHz), 5.79(d, IH, J=17.8Hz), 5.27(d, IH, J=10.9Hz), 4.85(m, IH), 4.69(m,lH), 4.29(dd, IH, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, IH, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, IH, J=10.9ᅳ 8.3Hz) 실시예 61: [(S)-8-(6-플루오로 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐-피리딘 -2-일) -3，4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄올 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4— tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 4-플루오로벤젠- 1，2-디아민을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.5g (수율 88%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.31(d, IH, J=2.3Hz), 7.87(ra, 2H)， 7.61(m, IH), 7.42(dd, IH, 1=8.2, 1.5Hz), 7.37(d, IH, J=8.8Hz), 7.31(ra, IH), 7.04(m, 2H), 6.73(dd, IH, J=17.7, ll.OHz), 5.79(d, IH, J=17.8Hz), 5.27(d, IH, J=10.9Hz), 4.85(m, IH) , 4.69(m,lH)( 4.29(dd, IH, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, IH, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, IH, J=10.9, 8.3Hz) 실시예 62 : [ (S)-8-(6-브로모 -4-플루오로 -IH-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-바이닐-피리딘 -2- 일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1.4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1，2-디아민 대신 5-브로모 -3ᅳ 플루오로벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.5g (수을 94%)을 얻었다.
¾證 (CD30D) δ ： 8.32(d, IH, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.63(s, IH), 7.45(dd, IH, J=8.1, 1.5Hz), 7.37(d, IH, J=8.7Hz), 7.19(m, IH), 7.03(t, IH, J=8.0Hz), 6.73(dd, IH, J=17.7, ll.OHz), 5.79(d, IH, J=17.8Hz), 5.27(d, IH, J=10.9Hz), 4.85(m IH), 4.69(m,lH), 4.29(dd, IH, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, IH, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd IH, J=10.9, 8.3Hz) 실시예 63： [ (S)-8-(4, 6-디플루오로— IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐-피리딘 -2-일) - 3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄올 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 3,5- 디플루오로벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.8g (수을 91%)을 얻었다.
¾ 丽 R (CD30D) δ ： 8.31(d, IH, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.47(dd, IH, J=8.1, 1.4Hz), 7.37(d, IH, J=8.8Hz), 7.19(m, IH), 7.03(t, IH, J=8.0Hz), 6.88(m, IH), 6.73(dd, IH, J=17.7, ll.OHz), 5.79(d, IH, J=17.8Hz), 5.27(d, IH, J=10.9Hz), 4.85(m IH), 4.69(m,lH), 4.29(dd, IH, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, IH, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd IH, J=10.9, 8.3Hz) 실시예 64: [ (S)-8-(4-브로모 -6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-바이닐- 피리딘 -2-일) -3.4-디하이드로 -2H-벤조 [1.4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1，2-디아민 대신 3-브로모 -5- 트리플루오로메틸벤젠 -1，2—디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을수행하여 표제 화합물 4.6g (수을 87%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.31(d, IH, J=2.2Hz), 7.87(m, IH), 7.66(s, IH), 7.55(dd,
IH, J=7.8, 1.6Hz), 7.47(m, 2H), 7.33(d, IH, J=8.6Hz), 7.03(t, IH, J=8.0Hz), 6.73(dd, IH, J=17.7, ll.OHz), 5.79(d, IH, J=17.7Hz), 5.27(d, IH, J=11.0Hz), 4.85(m IH), 4.69(m,lH), 4.29(dd, IH, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, IH, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd IH, J=10.9, 8.3Hz) 실시예 65： [ (S)-8-(4-클로로 -6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐- 피리딘 -2—일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1.4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4 61-卜부틸벤젠-1，2-디아민 대신 3-클로로 -5- 트리플루오로메틸벤젠 -1，2—디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을수행하여 표제 화합물 4.6g (수율 94%)을 얻었다.
¾丽 R (CD30D) δ ： 8.31(d, IH, J=2.2Hz), 7.87(m, IH), 7.66(s, IH), 7.55(dd, IH, J=7.8, 1.6Hz), 7.47(m, 2H) , 7.33(d, IH, J=8.6Hz), 7.03(1:， IH, J=8.0Hz), 6.73(dd, IH, J=17.7, ll.OHz), 5.79(d, IH, J=17.7Hz), 5.27(d, IH, J=11.0Hz), 4.85(m IH), 4.69(m,lH), 4.29(dd, IH, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, IH, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd IH, J=10.9, 8.3Hz) 실시예 66 : [ (S)-8-(6-브로모 -4-메틸 -IH-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-바이닐-피리딘 -2-일 ) - 3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1.4]옥사진 -3-일] -메탄올 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 5-브로모 -3ᅳ 메틸벤젠 -1， 2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.2g (수을 88«을 얻었다.
¾匿 R (CD30D) δ ： 8.31(d, IH, J=2.2Hz), 7.87(m, 2H) , 7.60(m, IH) , 7.43(dd, IH, J=8.1, 1.3Hz), 7.37(d, IH, J=8.7Hz), 7.20(s, IH), 7.03(t, IH, J=8.0Hz), 6.73(dd, IH, J=17.7, ll.OHz), 5.79(d, IH, J=17.7Hz), 5.27(d, IH, J=11.0Hz), 4.85(m IH), 4.69(m,lH), 4.29(dd, IH, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, IH, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd IH, J=10.9, 8.3Hz), 2.64(s, 3H) 실시예 67: [(S)-8-(6-트리플루오로메톡시 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐-피리딘 -2- 일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄올 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠— 1,2-디아민 대신 4- (트리플루오로메톡시)벤젠 -1,2—디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한공정을수행하여 표제 화합물 4.5g (수율 96%)을 얻었다.
¾匿 (CD30D) δ ： 8.32(d, IH, J=2.2Hz), 7.87(m, 2H), 7.70(m, IH), 7.56(s, IH), 7.44(dd, IH, J=8.1, 1.5Hz), 7.38(d, IH, J=8.7Hz), 7.20(d, IH, J=8.9Hz), 7.04(t, IH, J=8.0Hz), 6.73(dd, IH, J=17.7, ll.OHz), 5.79(d, IH, J=17.6Hz), 5.27(d, IH, J=11.3Hz), 4.90(m, IH), 4.69(m,lH), 4.29(dd, IH, J=U.O, 2.8Hz), 3.88(dd, IH, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, IH, J=10.9, 8.3Hz) 실시예 68 : [ (S)-8-(5, 6-디클로로 -IH-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-바이닐-피리딘 -2-일) -3 , - 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 4,5- 디클로로벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.1g (수율 91%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.31(d, IH, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.79(s, 2H), 7.44(dd,
IH, J=8.1, 1.5Hz), 7.37(d, IH, J=8.7Hz), 7.04(t, IH, J=8.0Hz), 6.73(dd, IH, J=17.7
II. OHz), 5.79(d, IH, J=17.6Hz), 5.27(d, IH, J=11.0Hz), 4.90(m, IH), 4.69(m,lH), 4.29(dd, IH, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, IH, J=11.0, 6.8Hz), 3.67(dd, IH, J=10.9, 8.3Hz) 09
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LL6l00/600Zni/lDd Ϊ998∑:ΐ/600∑; ΟΛ\ 디하이드로 -2H-벤조 [b] [1,4]옥사진 -3-일)메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조 상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 4-메특시벤젠- 1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7g (수율 90%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.31(d, IH, J=2.3Hz), 7.85(dt, 2H, J=8.1, 1.8Hz), 7.52(d
IH, J=8.8), 7.38(m, 2H), 7.15(d, IH, J=2.3Hz), 7.01(t, IH, J=8.0Hz), 6.91(dd, IH, J=8.8, 2.5Hz), 6.72(dd, IH, J=17.7, 11.1Hz), 5.79(d, IH, J=17.6Hz), 5.27(d, IH, J=11.3Hz), 4.90(m, IH), 4.69(m,lH), 4.29(dd, IH, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, IH, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, IH, J=10.9, 8.3Hz) 실시예 73： (S)-2-(3- (하이드특시메틸 )-4-(5-바이닐피리딘 -2-일) -3 ,4-디하이드로 -2H- 벤조 [b][l,4]옥사진 -8-일) -1H-벤조 [d]이미다졸 -6—카보나이트릴 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 3,4- 디아미노벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을수행하여 표제 화합물 3.8g (수율 94«을 얻었다.
¾匪 R (CD30D) δ ： 8.32(d, IH, J=2.2Hz), 8.04(s, IH) , 7.90(m, 2H) , 7.83(m, IH), 7.59(dd, IH, J=8.4, 1.5Hz), 7.47(dd, IH, J=8.2, 1.5Hz), 7.38(d, IH, J=8.7Hz), 7.06(t, IH, J=8.0Hz), 6.73(dd, IH, J=17.6, 11.2Hz)， 5.79(d, IH, J=17.8Hz), 5.27(d, IH, J=10.9Hz), 4.85(m, IH)， 4.69(m,lH), 4.29(dd, IH, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, IH, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, IH, J=10.9, 8,3Hz) 실시예 74: (S)-(8-(6-메틸 -IH-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [b] [1,4]옥사진 -3-일)메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 4-메틸벤젠— 1，2- 디아민을사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과동일한공정을 수행하여 표제 화합물 3.5g (수율 89%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.30(d, IH, J=2.2Hz), 7.85(dd, IH, J=8.7, 2.4Hz), 7.81(dd, IH, J=7.8, 1.5Hz), 7.46(d, IH, J=8.0Hz), 7.41(dd, IH, J=8.2, 1.5Hz), 7.36(d, IH, J=8.7Hz), 7.16(t, IH, J=7.7Hz), 7.06(d, IH, J=7.0Hz), 7.02(t, IH, J=8.0Hz), 6.72(dd, IH, J=17.7, 11.0Hz), 5.78(d, IH, J=17.6Hz), 5.27(d, IH, J=11.2Hz), 4.85(m, IH) , 4.69(m,lH), 4.29(dd, IH, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, IH, J=U.O, 6.8Hz), 3.68(dd, IH, J=10.9, 8.3Hz), 2.65(s, 3H) 실시예 75: (S)-(8-(lH-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐피리딘 -2-일 )-3 ,4-디하이드로- 2H-벤조 [b] [1,4]옥사진 -3-일)메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 벤젠 -1,2- 디아민을사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 57과동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.4g (수율 88%)을 얻었다.
¾匪 R (CD30D) δ ： 8.31(d, 1H, J=2.1Hz), 7.86(dd, 2H, J=9.3, 1.7Hz), 7.65(m
2H), 7.39(m, 2H), 7.27(m, 2H), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.78(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.2Hz), 4.85(m, 1H) , 4.69(m,lH), 4.29(dd, 1H J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz) 실시예 76: (S)-(8-(4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐피리딘 -2-일 )-3 , 4- 디하이드로 -2H-벤조 [b] [1,4]옥사진 -3-일)메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 3-메틸벤젠 -1,2- 디아민을사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 57과동일한공정을 수행하여 표제 화합물 3.5g (수율 87%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.30(d, 1H, J=2.2Hz), 7.85(dd, 1H, J=8.7, 2.4Hz),
7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.46(d, 1H, J=8.0Hz), 7.41(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.36(d, 1H, J=8.7Hz), 7.16(t, 1H, J=7.7Hz), 7.06(d, 1H, J=7.0Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 6.72(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.78(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.2Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,lH), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz), 2.65(s, 3H) 실시예 77: (S)-(8-(4, 5-디메틸 -111-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐피리딘 -2-일 )-3 ,4- 디하이드로 -2H-벤조 [b] [1,4]옥사진 -3-일)메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 3,4-디메틸벤젠- 1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.5g (수을 85%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.30(d, 1H, J=2.3Hz), 7.85(dd, 1H, J=8.7, 2.4Hz), 7.78(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz)， 7.40(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.36(d, 1H, J=8.7Hz), 7.09(d, 1H, J=8.3Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 6.72(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.78(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.2Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,lH), 4.29(dd, 1H, J=11.0 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz), 2.56(s, 3H), 2.4l(s, 3H) 실시예 78： [ (S)-8-(6-tert-부틸 -Ifl-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-에틸-피리딘 -2-일) -3 ,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조 (단계 1) 메틸 3-아미노 -2-하이드록시벤조산 (화학식 11의 화합물)의 제조
2-하이드록시 -3—니트로벤조산 메틸 에스테르 10g(51mmol)을 메탄올 lOOmL에 용해시킨 후， 여기에 5% Pd/C l.Og을 넣은 다음, 수소가스를 층전하여 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반웅 혼합물을 규조토 여과하여 촉매를 제거한 후， 감압 농축하여 표제 화합물 8.4g (수율 99%)을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 7.29(d, 1H, J=7.7Hz), 6.93(d, 1H, J=7.7Hz), 6.71(t, 1H, J=7.9Hz), 3.88(s, 3H)
(단계 2) 3-(5-에틸피리딘 -2-일아미노) -2-하이드특시벤조산 메틸 에스테르 (화학식 19의 화합물)의 제조
상기 (단계 1)에서 얻은 3-아미노 -2-하이드록시벤조산 메틸 에스테르 6.9g(41.3mmol)을 1,4-디옥산 206mL에 용해시킨 후, 여기에 2-클로로 -5-에틸피리딘 5.8g(41. imol), Pd(0Ac)2 0.9g(4.13mraol ) , 2,2'-비스 (디페닐포스피노) -1,1'-바이나프틸 2.6g(4.13 nimol) 및 Cs2C0326.9g(82.6mmol )을 넣고 90°C 에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 흔합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 회석하여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 이를 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한 후 , 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 ： 에틸아세테이트 /핵산 =1/4)로분리하여 표제 화합물 9.5g (수율 85¾)을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 8.19(d, 1H, J=1.4Hz), 7.96(s, 1H), 7.49-7.43(m, 2H), 6.91-6.86(m, 2H) , 3.96(s, 3H), 2.56(q, 2H, J=7.6Hz), 1.21(t, 3H, J=7.6Hz)
(단계 3) (S)-4-(5—에틸피리딘 -2-일) -3- (하이드록시메틸) -3,4-디하이드로 -2H- 벤조 [b] [1, 4]옥사진 -8-카르복실산메틸 에스테르 (화학식 22의 화합물)의 제조
상기 (단계 2)에서 얻은 3-(5—에틸피리딘 -2-일아미노) -2—하이드록시벤조산 메틸 에스테르 화합물 8.2g(30.1mmol)을 디메틸포름아마이드 99mL에 용해시킨 후, 여기에 00-글리시딜 노실레이트 8.6g(33.1mmol)와 C03 8.3g(60.2mmol )을 가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 디메틸포름아마이드 79mL에 용해시킨 후， 여기에 K2C¾ 4.2g(30.1mmol)을 가한후 100°C 에서 5시간동안 교반하였다. 반웅흔합물을상온으로 냉각하여 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하여, 증류수와 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 이를 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한 후 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 ： 에틸아세테이트 /핵산 =1/1)로 분리하여 표제 화합물 8.5g (수을 86%)을 얻었다.
¾ NMR (CDCls) δ ： 8.16(d, 1H, J=2.1Hz), 7.47(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 7.36- 7.31(m, 2H), 7.28(d, 1H, J=8.6Hz), 6.80(t, 1H, J=8.0Hz), 5.54(br, 1H), 4.49(dd, 1H J=ll.l, 1.4Hz), 4.43-4.39(m, 1H), 4.26(dd, 1H, J=ll.l, 3.2Hz), 3.88(s, 3H), 3.84- 3.80(m, IH), 2.61(q, 2H, J=7.6Hz), 1.29(t, 3H, J=7.6Hz)
(단계 4) (S)-4-(5-에틸피리딘 -2-일) -3- (하이드록시메틸) -3,4-디하이드로 -2H- 벤조 [b] [1，4]옥사진 -8-카르복실산 (화학식 23의 화합물)의 제조 상기 (단계 3)에서 얻은 (S)-4-(5-에틸피리딘 -2-일) -3- (하이드록시메틸) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [b][l,4]옥사진 -8-카르복실산 메틸 에스테르 6.6g(20.1mmol)를 메탄올 66mL에 용해시킨 후, 여기에 4N수산화나트륨 수용액 7.5mL을서서히 적가하였다. 이를 60°C에서 3시간 동안 가열 교반한 다음， 상온으로 냉각하였다. 여기에 1N 염산 수용액 30mL을 가하여 중성화시킨 후， 생성된 고체를 여과하였다. 얻은 여과물을 증류수로세척한후진공건조하여 표제 화합물 5.9g (수율 91%)을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 8.19(d, IH, J=2.0Hz), 7.66(dd, IH, J=8.4, 2.5Hz), 7.39(m, 2H), 6.99(d, IH, J=8.6Hz), 6.93(t, IH, J=8.0Hz), 4.63(dd, IH, J=10.8, 1.2Hz), 4.43-4 ·39(ιιι, IH) , 4.32(dd, IH, J=ll,l, 2.8Hz), 3.82(m, 2H), 2.62(q, 2H, J=7.6Hz), 1.32(t, 3H, J=7.6Hz)
(단계 5) [(S)-8-(6-tert-부틸 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-에틸피리딘 -2-일) - 3，4-디하이드로 -2H-벤조 [1，4]옥사진 -3-일] -메탄올 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 (단계 4)에서 얻은 (S)-4-(5-에틸피리딘 -2-일) -3- (하이드록시메틸) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [b] [1,4]옥사진 -8-카르복실산 5.0g(15.9mmol)을 디메틸포름아마이드 240mL에 용해시킨 후, 여기에 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 2.6g(15.9 mmol), 디이소프로필에틸아민 4.5mL(31.8mmol)과 0-(7-아자벤조트리아졸 -1-일) -Ν,Ν,Ν' ,Ν'- 테트라메틸유로늄 핵사플루오로포스페이트 7.3g(19.1mmol)을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 회석하여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 아세트산 240mL로 녹여 75°C에서 4시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하여 감압 농축하였다. 농축물을 에틸아세테이트에 녹여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 ： 에틸아세테이트 /핵산 =2/3)로 분리하여 표제 화합물 6.1g (수을 86«을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 12.56(d, IH, J=5.2), 8.20(d, IH, J=2.5Hz), 7.99(d, IH, J=15.7Hz), 7.90(m, IH), 7.82(m, IH), 7.60(dd, 2H, J=8.5, 2.5Hz), 7.52(m, IH) , 7.38(m, IH), 7.28(d, IH, J= 8.6Hz),' 6.97(t, IH, J=8.0Hz), 5.18(m, IH), 4.83(d, IH, J=10.6Hz), 4.54(m, IH), 4.22(ra, IH), 3.69(m, IH), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.33(s, 9H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz) 실시예 79: [(S)-4-(5-에틸-피리딘 -2-일) -8-(6-트리플루오로메틸 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) - 3，4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 78의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2—디아민 대신 4- (트리플루오로메틸)벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 78과 동일한 공정을수행하여 표제 화합물 4.3g (수을 94%)을 얻었다.
¾ 丽 R (CD30D) δ ： 12.56(d, IH, J=5.2), 8.20(d, IH, J=2.5Hz), 7.99(d, IH, J=15.7Hz), 7.90(m, IH), 7.82(m, IH), 7.60(dd, 2H, J=8.5, 2.5Hz), 7.52(m, IH), 7.38(m, IH), 7.28(d, IH, J= 8.6Hz), 6.97(t, IH, J=8.0Hz), 5.18(m, IH), 4.83(d, IH, J=10.6Hz), 4.54(m, IH)， 4.22(m, IH), 3.69(m, IH) , 3.38-3.52 (m, 2H) , 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz) 실시예 80 : [ (S)-8-(4-클로로 -6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-에틸- 피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 상기 실시예 78의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1， 2—디아민 대신 3-클로로ᅳ5- 트리플루오로메틸벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 78과 동일한 공정을수행하여 표제 화합물 4.5g (수율 92%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 12.81(d, IH, J=10.6), 8.21(d, IH, J=2.3Hz), 7.95(m, 2H), 7.82(s, IH), 7.61(m, 2H) , 7.57(m, 2H), 7.41(dd, IH, J=8.1, 1.5Hz), 7.00(t, IH, J=8.0Hz), 5.18(m, IH) , 4.83(d, IH, J=10.6Hz), 4.54(m, IH) , 4.22(m, IH), 3.69(m, IH), 3.38-3.52 (m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz) 실시예 81: [(S)-8-(4-브로모 -6-트리플루오로메틸 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-에틸- 피리딘 -2-일) -3, 4-디하이드로 -2H-벤조 [1.4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 78의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 3-브로모 -5- 트리플루오로메틸벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 78과 동일한 공정을수행하여 표제 화합물 4.8g (수을 90%)을 얻었다.
¾ 蘭 R (CD30D) δ ： 12.82(s, IH), 8.20(d, IH, J=2.1Hz), 7.86(dd, IH, J=7.9,
1.5Hz), 7.63(d, IH, J=1.6Hz), 7.60(dd, IH, J=8.1, 1.4Hz), 7.28(m, 2H), 7.00(t, IH, J=8.0Hz), 5.18(m, IH), 4.83(d, IH, J=10.6Hz), 4.54(m, IH), 4.22(m, IH), 3.69(m, IH), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz) 실시예 82: [(S)-4-(5-에틸-피리딘 -2-일) -8-(6-트리폴루오로메톡시 -IH-벤즈이미다졸 -2- 일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1.4]옥사진 -3-일] -메탄올 (화학식 le의 화합물)의 제조 상기 실시예 78의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 4- (트리플루오로메특시)벤젠 -1，2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 78과 동일한공정을수행하여 표제 화합물 4.1g (수율 88%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) 6 ： 12.28(d, 1H, J=10.6), 8.14(d, 1H, J=2.3Hz), 7.82(dd, 1H,
J=7.8, 1.4Hz), 7.70(d, 1H, J=1.6Hz), 7.57(m, 2H) , 7.34(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 6.95(t, 1H,, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz) 실시예 83 : [ (S)-8-(5, 6-디플루오로 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-에틸-피리딘 -2-일) -3 , 4- 디하이드로— 2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄올 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 78의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 4，5- 디플루오로벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 78과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.0g (수율 94%)을 얻었다.
¾ 丽 R (CD30D) δ ： 12.35(s, IH), 8.14(d, IH, J=2.3Hz), 7.82(dd, IH, J=7.8,
1.4Hz), 7.70(d, IH, J=1.6Hz), 7.57(m, 2H), 7.34(dd, IH, J=8.1, 1.5Hz), 6.95(t, IH, J=8.0Hz), 5.18(m, IH), 4.83(d, IH, J=10.6Hz), 4.54(m, IH), 4.22(m, IH) , 3.69(m, IH), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H) , 1.19(t, 3H, J=7.55Hz) 실시예 84: [(S)-8-(6-클로로 -5-플루오로 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-에틸-피리딘 -2- 일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 78의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 4-클로로 -5- 플루오로벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 78과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.1g (수율 93%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 12.39(d, IH, J=16.0), 8.20(d, IH, J=2.3Hz), 7.85(m, 2H) ,
7.71(m, IH), 7.57(m, 2H) , 7.34(m, IH), 7.27(d, IH, J=8.6), 6.96(t, IH, J=8.0Hz), 5.18(ra, IH), 4.83(d, IH, J=10.6Hz), 4.54(m, IH), 4.22(m, IH), 3.69(m, IH)， 3.38- 3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(1:， 3H, J=7.55Hz) 실시예 85: [(S)-8-(6-브로모 -4-플루오로 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-에틸-피리딘 -2- 일) -3, 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄을 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 78의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2—디아민 대신 5-브로모 -3- 플루오로벤젠 -1,2—디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 78과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.4g (수율 91%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) 6 ： 12.63(d, IH, J=6.6Hz), 8.20(d, IH, J=2.1Hz), 7.86(dd, IH J=7.9, 1.5Hz), 7.63(d, 1H, J=1.6Hz), 7.60(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.28(m, 2H), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H) 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz) 실시예 86: [(S)-8-(4,6-디플루오로 -1Hᅳ벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-에틸-피리딘 -2-일) -3.4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄올 (화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 78의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1，2-디아민 대신 3,5- 디플루오로벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 78과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.8g (수율 89%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 12.52(d, 1H, J=6.6Hz), 8.20(d, 1H, J=2.1Hz), 7.86(dd, 1H
J=7.9, 1.5Hz), 7.63(d, 1H, J=1.6Hz), 7.60(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.28(m, 2H) , 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H)， 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H) 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(ra, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(1: , 3H, J=7.55Hz) 실시예 87: 2-[(S)-4-(5-에틸-피리딘 -2-일) -3-하이드록시메틸 -3,4-디하이드로-2H- 벤조[l,4]옥사진-8-일]-3H-벤즈이미다졸-5-카보나이트릴(화학식 le의 화합물)의 제조
상기 실시예 78의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2—디아민 대신 3,4- 디아미노벤조니트릴민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 78과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7g (수율 90%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 12.63(d, 1H, J=6.6Hz), 8.20(d, 1H, J=2.5Hz), 7.88(dt, 1H
J=7.9, 1.4Hz), 7.80(dd, 1H, J=15.1, 8.3Hz), 7.59(ra, 2H), 7.38(m, 1H) , 7.28(d, 1H, J=8.5Hz), 6.98(m, 1H), 5.19(m, 1H), 4.83(dd, 1H, J=10.6, 3.9Hz), 4.54(m, 2H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H) , 2.55(m, 2H) , 1.19(t, 3H, J=7.55Hz) 실시예 88： (S)-8-(6-tert-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-3-메록시메틸 -4-(5-메틸-피리딘- 2-일) -3, 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 If의 화합물)의 제조
(단계 1) (S)-3- (메특시메틸 )-4-(5-메틸피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [b]
[1， 4]옥사진 -8-카르복실산메틸 에스테르 (화학식 24의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 6단계 생성물인 (화합식 22의 화합물) (S)-3- (하이드록시메틸) -4-(5-메틸피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [b] [1, 4]옥사진 -8- 카르복실산 메틸 에스테르 (화학식 22의 화합물) 3.0g(9.5腿 ol)을 THF 50ml에 녹인다. 0oC로 온도를 낮춘 후 NaH 1. (28.6腿01)를 천천히 넣어준다. 0oC에서 10분간 교반 후 상은에서 5분간 교반한다. 다시 0oC로 온도를 낮춰준 후 Mel 120uL(19.1mmol)를 천천히 넣어준다. 같은 온도에서 1~2시간 동안 반응 후 상온으로 온도를 천천히 올려주며 교반한다. 반웅이 종료되면 IN HC1 용액을 천천히 가하여 증화시키고 에틸아세테이트에 녹여 증류수와 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 ： 에틸아세테이트 /핵산 =1/2)로 분리하여 표제 화합물 2.7g (수을 85%)을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 8.16(d, IH, J=2.1Hz), 7.36(m, 3H), 7.41(d, IH, J=8.4), 6.82(t, IH, J=8.0Hz), 4.68(ra, IH) , 4.61(dd, IH, J=10.9, 1.3Hz), 4.09(dd, IH, J=10.8, 2.8Hz), 3.89(s, 3H), 3.62(dd, IH, J=9.3, 6.2Hz), 3.48(t, IH, J=9.0Hz), 3.39(s, 3H), 2.25(s, 3H)
(단계 2) (S)-3- (메특시메틸 )-4-(5-메틸피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [b]
[1， 4]옥사진 -8-카르복실산 (화학식 25의 화합물)의 제조 상기 (단계 1)에서 얻은 (S)-3- (메록시메틸 )-4-(5-메틸피리딘 -2-일) -3，4- 디하이드로 -2H-벤조 [b][l,4]옥사진 -8—카르복실산 메틸 에스테르 2.5g(7.6mmol)를 메탄을 25mL에 용해시킨 후， 여기에 4N 수산화나트륨 수용액 2.9mL을 서서히 적가하였다. 이를 60°C에서 3시간 동안 가열 교반한 다음， 상온으로 넁각하였다. 여기에 1N 염산수용액 llmL을 가하여 중성화시킨 후, 생성된 고체를 여과하였다. 얻은 여과물을증류수로 세척한후진공건조하여 표제 화합물 2.1g (수율 89%)을 얻었다.
¾ NMR (CDC13) δ ： 8.19(d, IH, J=2.0Hz), 7.74(dd, IH, J=7.8, 1.6Hz), 7.42(m 2H), 7.12(d, IH, J=8.4Hz), 6.95(t, IH, J=8.0Hz), 4.80(dd, IH, 1.4Hz), 4.72(m, IH), 4.23(dd, IH, J=10.5, 2.6Hz), 3.68(dd, lH,5.8Hz), 3.46(t, IH, J=9.5Hz), 3.40(s, 3H) 2.28(s, 3H)
(단계 3) (S)-8-(6-tert-부틸 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -3-메톡시메틸 -4-(5-메틸- 피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 If의 화합물)의 제조
상기 (단계 2)에서 얻은 2.0g(6.4腿 ol)을 디메틸포름아마이드 95mL에 용해시킨 후， 여기에 4-tert-부틸벤젠 -1，2-디아민 1.0g(6.4讓 ol) , 디이소프로필에틸아민 1.8mL(12.7mmo 1 )과 0-(7-아자벤조트리아졸 -1-일 )_N， N， N '， N ' -테트라메틸유로늄 핵사플루오로포스페이트 2.9 7.6圆01)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 아세트산 95mL으로 녹여 75°C에서 4시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하여 감압 농축하였다. 농축물을 에틸아세테이트에 녹여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 ： 에틸아세테이트 /핵산 =2/3)로 분리하여 표제 화합물 2.3g (수율 83%)을 얻었다. 65
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..6l00/600Za¾/X3d Ϊ998ΖΪ/600Ζ OAV J=8.5), 7.00(t, IH, J=8.0Hz), 4.82(dd, IH, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, IH), 4.25(dd, IH, J=10.9, 2.7Hz), 3.69(dd, IH, J=9.5, 6.1Hz), 3.57(t, IH, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H) 실시예 92： (S)-8-(4-클로로 -6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-3-메톡시메틸 -4- (5-메틸-피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 If의 화합물)의 제조 상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2—디아민 대신 3-클로로 -5- 트리플루오로메틸벤젠 -1，2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 88과 동일한 공정을수행하여 표제 화합물 2.4g (수율 94%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.16(d, IH, J=2.0Hz), 7.94(d, IH, J=8.0Hz), 7.91(s, IH) ,
7.60(dd, IH, J=8.5, 2.3Hz), 7.57(d, IH, J=1.3Hz), 7.36(dd, IH, J=8.2, 1.5Hz), 7.30(d, IH, J=8.5Hz), 7.04(t, IH, J=8.0Hz), 4.82(dd, IH, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, IH), 4.25(dd, IH, J=10.9, 2.7Hz), 3.69(dd, IH, J=9.5, 6.2Hz), 3.58(t, IH, J=9.1Hz), 3.40(s, 3H), 2.31(s, 3H) 실시예 93: (S)-8-(4-브로모 -6-트리플루오로메틸 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -3-메톡시메틸 -4- (5-메틸-피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 If의 화합물)의 제조 상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 3-브로모 -5- (트리플루오로메특시)벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 88과 동일한공정을수행하여 표제 화합물 2.6g (수율 92¾ 을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) 5 ： 8.16(d, IH, J=2.2Hz), 8.00(d, IH, J=7.2Hz), 7.94(s, IH) , 7.71(s, IH), 7.57(dd, IH, J=8.4, 2.2Hz), 7.34(dd, IH, J=8.1, 1.3Hz), 7.27(d, IH, J=8.4Hz), 7.03(t, IH, J=8.0Hz), 4.82(d, IH, J=10.9), 4.63(m, IH) , 4.24(dd, IH, J=10.9, 2.7Hz), 3.69(dd, IH, J=9.5, 6.1Hz), 3.56(t, IH, J=9.4Hz), 3.40(s, 3H) , 2.30(s, 3H) 실시예 94: (S)-8-(6-브로모 -4-플루오로 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -3-메톡시메틸 -4-(5-메틸- 피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 If의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 5-브로모 -3- 플루오로벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.3g (수을 90%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.16(d, IH, J=2.0Hz), 7.86(dd, IH, J=7.9, 1.5Hz), 7.64(m, 2H), 7.34(m, 2H), 7.23(dd, IH, J=10.2, 1.5Hz), 7.03(t, IH, J=8.0Hz), 4.82(dd, IH, J=10.9, 1.3Hz), 4.63(m, IH), 4.25(dd, IH, J=11.0, 2.8Hz), 3.68(dd, IH, J=9.5, 6.3Hz), 3.57(t, IH, J=9.0Hz), 3.40(s, 3H), 2.32(s, 3H) 실시예 95 : (S)-8-(5 , 6-디클로로 -ΙΙί-벤즈이미다졸 -2-일) -3-메특시메틸 -4-(5-메틸-피리딘一 2-일) -3,4-디하이드로 -2Η-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 If의 화합물)의 체조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4— tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 4,5- 디클로로벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.1g (수율 87%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.16(d, IH, J=2.2Hz), 7.82(m, 3H), 7.89(dd, IH, J=8.4, 2.3Hz), 7.34(dd, IH, J=8.2, 1.5Hz)， 7.28(d, IH, J=8.4Hz), 7.02(t, IH, J=8.0Hz), 4.82(dd, IH, J=10.9, 1.3Hz)， 4.63(m, IH), 4.25(dd, IH, J=11.0, 2.8Hz), 3.68(dd, IH J=9.5, 6.3Hz), 3.57(t, IH, J=9.0Hz), 3.40(s, 3H) , 2.31(s, 3H) 실시예 96： (S)-8-( , 6-비스 -트리플루오로메틸 -1Η-벤즈이미다졸 -2-일 )-3-메톡시메틸 -4- (5-메틸-피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2Η-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 If의 화합물)의 제조 상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 3, 5-비스- 트리플루오로메틸벤젠— 1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 88과 동일한 공정을수행하여 표제 화합물 2.5g (수율 91%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.16(d, IH, J=2.2Hz), 8.04(d, IH, J=7.7Hz), 7.76(s, IH) , 7.56(dd, 2H, J=7.6, 1.9Hz), 7.31(dd, ' IH, J=8.2, 1.4Hz), 7.26(d, IH, J=8.5Hz), 6.99(t, IH, J=4.3Hz), 4.80(d, IH, J=10.7Hz), 4.63(m, IH), 4.21(dd, IH, J=10.9, 2.6Hz), 3.67(dd, IH, J=9.5, 6.1Hz), 3.55(t, IH, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H) , 2.30(s, 3H) 실시예 97: (S)-8-(4,6-디브로모 -Hi-벤즈이미다졸 -2-일) -3-메톡시메틸 -4-(5-메틸 -피리딘- 2-일) -3, 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 If의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4— tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 3,5- 디브로모벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.5g (수을 87%)을 얻었다.
¾匪 R (CD30D) δ ： 8.15(d, l—H, J=2.2Hz), 7.93(d, IH, J=7.5Hz), 7.76(s, IH), 7.56(dd, 2H, J=7.6, 1.9Hz), 7.31(dd, IH, J=8.2, 1.4Hz), 7.26(d, IH, J=8.5Hz), 6.99(t, IH, J=4.3Hz), 4.80(d, IH, J=10.7Hz), 4.63(m, IH) , 4.21(dd, IH, J=10.9, 2.6Hz), 3.67(dd, IH, J=9.5, 6.1Hz), 3.55(t, IH, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H) , 2.30(s, 3H) 실시예 98： (S)-8-(6-플루오로 -IH-벤즈이미다졸 -2-일) -3-메록시메틸 -4-(5-메틸-피리딘 -2- 일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 If의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-1; 1：-부틸벤젠-1，2-디아민 대신 4-플루오로벤젠- 1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.0g (수을 93%)을 얻었다.
¾ 丽 R (CD30D) δ ： 8.16(d, IH, J=2.2Hz), 7.83(dd, IHᅳ ]=7.9, 1.5Hz), 7.62(dd, IH, J=8.9, 4.8Hz), 7.57(dd, IH, J=8.5, 2.4Hz), 7.34(dd, IH, J=9.2, 2.5Hz) 7.29(dd, IH, J=6.6, 1.5Hz), 7.27(d, IH, J=8.3Hz), 7.04(m, IH), 6.99(t, IH, J=4.3Hz), 4.82(dd, IH, J=10.9, 1.4Hz), 4.64(m, IH), 4.22(dd, IH, J=10.9, 2.7Hz), 3.69(dd, IH, J=9.5, 6.1Hz), 3.56(t, IH, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H) 실시예 99: (S)-3-메톡시메틸 -4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -8-(6-트리플루오로메톡시 -1H- 벤즈이미다졸ᅳ 2-일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1.4]옥사진 (화학식 If의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠 -1，2-디아민 대신 4ᅳ
(트리플루오로메특시)벤젠 -1，2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 88과 동일한공정을수행하여 표제 화합물 2.3g (수을 94%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.16(d, IH, J=2.3Hz), 7.83(dd, IH, J=7.8, 1.5Hz)， 7.81(d
IH, J=1.8Hz), 7.57(dd, IH, J=8.5, 1.9Hz), 7.38(dd, IH, J=8.6, 1.8Hz), 7.29(m, 2H), 7.00(t, IH, J=8.0Hz), 4.82(dd, IH, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, IH), 4.22(dd, IH,
J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, IH, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, IH, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H) ,
2.30(s, 3H) 실시예 100: (S)-8-(6,7-디메틸 -lfl-벤즈이미다졸 -2-일) -3-메톡시메틸 -4-(5-메틸-피리딘- 2一일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 (화학식 If의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠 -1， 2-디아민 대신 3, 4-디메틸벤젠- 1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.0g (수율 91%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.15(d, IH, J=2.1Hz), 7.77(dd, IH, J=7.5, 1.5Hz), 7.55(dd, IH, J=8.5, 2.3Hz), 7.35(d, IH, J=8.2Hz), 7.27(dd, IH, J=8.1, 1.5Hz), 7.26(d, IH, J=7.8Hz), 7.07(d, IH, J=8.2Hz), 6.98(t, IH, J=4.3Hz), 4.75(dd, IH, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(ra, IH), 4.20(dd, IH, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, IH, J=9.6, 6.1Hz), 3.56(t, IH, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.56(s, 3H) , 2.40(s, 3H), 2.30(s, 3H) 실시예 101: 2-[(S)-3-메톡시메틸 -4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2H- 벤조 [1,4]옥사진 -8-일] -3H-벤즈이더다졸 -5-카보나이트릴 (화학식 If의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠 -1， 2—디아민 대신 3，4- 디아미노벤조니트릴을사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과동일한 공정을수행하여 표제 화합물 1.9g (수율 89%)을 얻었다.
¾匪 R (CD30D) δ ： 8.16(d, IH, J=2.2Hz), 8.03(s, IH), 7.88(d, IH, J=7.5Hz), £9
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상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2—디아민 대신 3-브로모一 5- (트리플루오로메톡시)벤젠 -1， 2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 88과 동일한공정을수행하여 표제 화합물 2.7g (수율 94%)을 얻었다.
¾匪 R (CD30D) δ ： 8.15(d, IH, J=2.2Hz), 7.95(d, IH, J=7.6Hz), 7.56(m, 2H), 7.40(s, IH), 7.32(dd, IH, J=8.1, 1.2Hz), 7.26(d, IH, J=8.4Hz), 7.00(t, IH, J=8.0Hz), 4.81(d, IH, J=10.8Hz), 4.63(m, IH), 4.22(dd, IH, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd IH, J=9.5, 6.0Hz), 3.55(t, IH, J=9.1Hz), 3.40(s, 3H) , 2.30(s, 3H) 실시예 106: (S)-8-(6-메톡시 -IH-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -3- (메톡시메틸 )-4r(5- 메틸피리딘 -2-일) -3.4-디하이드로 -2H-벤조 [b] [1,4]옥사진 (화학식 If의 화합물)의 제조 상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert—부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 4-메특시벤젠- 1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.6g (수율 87%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.15(d, IH, J=2.2Hz), 7.81(dd, IH, J=7.8, 1.5Hz), 7.54(m 2H), 7.25(m, 2H), 7.16(d, IH, J=2.4Hz), 6.98(t, IH, J=8.0Hz), 6.91(dd, IH, J=8.8, 2.5Hz), 4.82(dd, IH, J=11.0, 1.4Hz), 4.63(m, IH), 4.22(dd, IH, J=10.9, 2.6Hz), 3.86(s, 3H), 3.68(dd, IH, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, IH, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s 3H) 실시예 10Γ· (S)-8-(4,6-디플루오로 -111-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -3- (메톡시메틸 )-4-(5- 메틸피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [b][1.4]옥사진 (화학식 If의 화합물)의 제조 상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 3,5- 디플루오로벤젠 -1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7g (수율 88%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.15(d, IH, J=2.2Hz), 7.58(ra, IH), 7.35(dd, IH, J=8.2,
1.6Hz), 7.25(m, IH) , 6.97(m, 2H), 4.79(dd, IH, J=10.9, 1.3Hz), 4.61(m, IH), 4.20(dd, IH, J=10.9, 2.7Hz), 3.67(dd, IH, J=9.5, 6.0Hz), 3.55(t, IH, J=9.2Hz),
3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H) 실시예 108: (S)-3- (메톡시메틸 )-8-(4-메틸 -IH-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸피리딘- 2-일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [b] [1,4]옥사진 (화학식 If의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 3-메틸벤젠 -1,2- 디아민을사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7g (수율 92%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.14(d, 1H, J=2.1Hz), 7.79(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.54(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.45(d, 1H, J=7.9Hz), 7.26(m, 2H), 7.15(t, 1H, J=7.7Hz), 7.04(d, 1H, J=7.7Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.75(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.62(m, 1H), 4.20(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H), 2.64(s, 3H) , 2.29(s, 3H) 실시예 109: (S)-3- (메특시메틸 )-8-(5-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸피리딘- 2-일) -3,4-디하이드로 -2H-벤조 [b] [1,4]옥사진 (화학식 If의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 4-메틸벤젠 -1,2- 디아민을사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 88과동일한공정을 수행하여 표제 화합물 3.6g (수율 90%)을 얻었다.
¾ 腿 (CD30D) δ ： 8.14(d, 1H, J=2.0Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.54(m 2H), 7.44(s, 1H), 7.25(m, 2H), 7.10(dd, 1H, J=8.3, 1.3Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.75(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.62(m, 1H), 4.20(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.67(dd, 1H J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H), 2.48(s, 3H) , 2.29(s, 3H) 실시예 110: (S)-8-(lH-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -3- (메톡시메틸 )-4-(5-메틸피리딘 -2-일) - 3,4-디하이드로-211-벤조[1)][1，4]옥사진(화학식 If의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠 -1,2-디아민 대신 벤젠 -1,2- 디아민을사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과동일한공정을 수행하여 표제 화합물 3.4g (수율 89%)을 얻었다.
¾ NMR (CD30D) δ ： 8.15(d, 1H, J=2.1Hz), 7.84(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.64(m 2H), 7.55(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.27(m, 4H), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4·62(ιιι, 1H) , 4.20(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H), 2.29(s, 3H) 시험예 1: 바닐로이드수용체 칼슴유입 (calcium influx) 저해효과실험
길항제로서의 활성을측정하기 위해 칼슘유입 저해효과실험을수행하였다.
1) 세포배양
hVR-l-HEK293 세포주는 인간 배아 신장 (human embryonic kidney; HE ) 세포 293 Tet-on에 인간 바닐로이드 -1 유전자 (pTRE2hyg-hVR-l, 7.8kb)를 형질전환한 세포주이다. 이는 테트라사이클린의 유사체인 독시사이클린 (doxycycline)의 투여 여부에 따라 VR-1의 발현을조절할수 있는세포이다. 칼슘유입 저해효과를 알아보기 위하여 2일 전에 독시사이클린을 첨가한 배지에서 hVR-l-HEK293 세포주 (자체 제작)를 배양하여 W-1의 발현을 유도한 후 사용하였다. 먼저 T75 플라스크에 약 8 정도의 밀도가 되도록 배양한 hVR-l-HEK293 세포를 트립신 용액을 처리하여 플라스크에서 떨어뜨린 후， 원심 분리하여 세포들을 수집하였다. 이를 l u g/mL 독시사이클린이 첨가된 배지로 부유시킨 후 2 ~ 4 X 105세포 /mL의 농도로 희석하고, 96 웰 블택 플레이트의 각 웰에 lOO y L의 세포 부유액을 가하였다. 이를 37 °C , 5% C02 세포 배양기에서 2일간 배양하여 실험에 사용하였다.
2) 화합물 샘플제조
본 발명의 실시 예에서 제조된 화합물을 디메틸술폭시드 (dimethyl sul foxide,
DMS0)에 용해시켜 칼슘유입 실험에 사용하였다.
3) 칼슘유입량 측정
세포내 칼슘유입량을 측정하기 위하여 세포를 칼슘 지시자인 Fluo-3/ΑΜ이 첨가된 용액에서 37°C , 90분 동안 배양하여 세포내로 형광 염료 (f luorescent dye)가 침투하도록 하고， 이후 10 mM HEPES ( 4- ( 2-hydr oxyet hy 1 ) -1-p i per az i neet hanesu 1 f on i c acid)를 포함하는 D-PBS(Dulbecco ' s phosphate buffered sal ine; 둘베코 인산염 완층 염수)를 이용하여 3회 세척하여 세포내로 침투하지 않은 형광 염료를 제거하였다. 193 u L의 D- PBS를 각각의 웰에 가한 후， 다양한 농도 (0.015~2000nM)의 화합물을 첨가하였다. 길항제로서의 활성을 측정하기 위하여 칼슘유입을 자극하기 위해서는 Ι μ Μ 캡사이신을 세포에 처리하였다. Ι μ Μ 캡사이신에 대한 농도별 (0.015~2000ηΜ) 화합물의 세포내 칼슘유입 저해 효과는 형광 분석기를 이용하여 측정하였으며， 얻어진 데이터들은 하기 수학식 1로 표시되는 힐 방정식에 대입하여 그 값을 분석하였다. 대조군으로는 동량의 N-(4-ter t-부틸페닐 )-4-(3—클로로피리딘 -2-일 )피페라진 -1-카르복시아마이드 (이하 BCTC라 함)를 사용하였다.
【수학식 1】
(시험군의 형광도-백그라운드의 형광도)
세포 내 칼슴 ： X 100
(양성 대조군의 형광도-백그라운드의 형광도)
수득된 세포내 칼슘 유입량으로부터 하기와 같은 기준으로 억제능을 평가하였다. 그 결과는 하기 표 1에 제시한 바와 같다.
- (IC50 > ΙΟΟΟηΜ) , + (IC50 = 501 ~ ΙΟΟΟηΜ) , ++(IC50 = 101 ~ 500ηΜ) ,
+++ (ic50 = 20 ~ ΙΟΟηΜ) , ++++ (IC50 < 20ηΜ) 【표 1】
Figure imgf000068_0001
상기 표 1에 나타낸 바와 같이 , 본 발명에 따른 화합물들은 0·5ηΜ 내지 2·2ηΜ 범위의 IC50 값을 나타내었다. 이에 반면 , BCTC를 투여한 대조군의 경우 1.9nM 내지 3.7nM의 IC50 값을 나타내었으며， 이와 같은 결과로부터 본 발명에 따른 화합물이 우수한 칼슘유입 저해효과를 나타냄을 알 수 있다. 시험예 2: 진통 효능 실험
본 발명의 실시예에서 제조된 화합물들의 진통 효능을 평가하기 위하여 , 마우스를 이용한 페닐 -P-퀴논 (phenyl-p— quinone; PBQ) 유도 라이딩 (writhing)실험， 즉 몸을 뒤틀거나 몸부림치며 통증을 겪는 것을 확인하는 실험을 수행하였다.
실험 동물로는 5주령의 ICR계 웅성 마우스를 사용하였고, 화학적 자극제로는 PBQ (0.02%)를 사용하였다. 마우스 체중 kg당 본 발명에 따른 화합물 20 mg을 부형제로서 Na-CMC(sodium carboxymethyl cel lulose)와 생리식염수의 용매 10mL에 현탁하여 시험물질로 사용하였다. PBQ 투여 1시간 전에 제조된 시험물질을 경구투여하고, PBQ를 체중 kg당 10mL의 용량으로 복강 투여하였다. 투여 후 5분부터 10분간 시험군별 각 개체들의 라이딩 횟수를 측정하고, 진통 효능은 부형제만을 투여한 대조군에 비해 감소된 횟수를 계산하여 하기 수학식 2에 따라 % 억제율로 확인하였다. 또한 본 발명에 따른 화합물에 대한 효과 비교를 위해 비교군으로서 상기 본 발명에 따른 화합물과 동량의 BCTC를 투여하였다.
【수학식 2】
[% 억제율 =(대조군—시험물질 투여군 )/대조군 X 100]
수득된 % 억제을로부터 하기와 같은 기준으로 억제능을 평가하였다. 그 결과는 하기 표 2에 제시한 바와 같다.
+ (<20 ) , ++ (20 ~ 50%) , +++ (51 ~ 80%) , ++++ (>80%)
【표 2】
Figure imgf000069_0001
상기 표 2에 나타낸 바와 같이， 본 발명에 따른 화합물은 대부분 50% 이상의 억제율 (최대 97%)의 억제율을 나타내었다. 이에 반해 BCTC를 투여한 비교군의 경우 33%(++)의 억제율을 나타내어 , 이와 같은 실험결과로부터 본 발명에 따른 화합물이 우수한 진통 효과를 나타냄을 알 수 있다.
이에 따라 본 발명에 따른 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체는, 예컨대 급성 통증, 만성 통증， 신경병적 통증, 수술후 통증， 편두통， 관절통 등의 통증 ; 신경병증; 신경손상; 당뇨병성 신경병 ; 신경병성 질환; 신경성 피부질환; 뇌졸중; 방광 과민증 ; 비만; 과민성 장증후군; 기침 , 천식 , 만성폐색성 폐질환 등의 호흡기 이상; 녹내장; 화상; 건선 ; 소양증 ; 구토; 피부， 눈 또는 점막의 자극; 역류성식도염， 위-십 이지장 궤양， 및 염증성 장 질환 등의 염증성 질환 등， 바닐로이드 수용체 길항활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 이상， 본 발명을 상기 실시 예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며 , 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시 예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims

허청구의 범위
1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염， 수화물 용매화물또는 이성체:
< 1>
Figure imgf000071_0001
상기 식에서 ,
R1은 수소 또는 (CRaRa')raRb이고， 이때, Ra및 Ra'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며， 각각 독립적으로 수소; d 8 알킬; C2-C8 알켄일; 할로겐; 니트로; 하이드록시 ; 시아노; 아자이드; 아민; 페닐; 벤질; d 8알콕시 ; d 6 알킬로 치환된 아민; 또는 Rc로 하나 이상 치환된 알킬, 페닐 또는 벤질이고; Rb는 수소; 하이드록시; 또는 Rc로 하나 이상 치환된 ( (6 알킬, 페닐 또는 벤질이고; Rc는 할로겐; 시아노; 니트로; 아자이드; 페닐; 벤질; C(=0)Rd; C(=0)0Rd; C(=0)NRdRd; 0Rd; 0C(=0)Re; 0C(=0)0Re; 0C(=0)NRdRd； 0dᅳ C6알킬 0Rd; 0CX6알킬 NR¾d; SRd; S(=0)Re; S(=0)2Re; S(=0)2NRdRd； CRd=NRd; NRdRd； N dC(=0)Re; NRdC(=0)0Re; NRdC(=0)NRdRd； NRdC(=NRd)NRdRd; NRdS(=0)2Re; N d0Rd; Ni^d f;알킬 NR¾d; 또는 NRddX6알킬 0Rd이고; Rd는 수소 또는 Re이고; Re는 페닐; 벤질; CX6 알킬； 인산; 또는 하이드록시， 할로겐， d 4 알킬， ( C3 할로알킬， d 4 알콕시， 아민， C C4 알킬로 모노 또는 디 치환된 아민으로 하나 이상 치환된 페닐， 벤질 또는 Ci 6알킬이고; m은 0 1또는 2이며;
R2는 수소; d 8 알킬; C2X6 알켄일; d 8 알콕시; d 6 할로알킬; d s 할로알콕시 ; 할로겐; 니트로; 하이드록시 ; C-Ce하이드록시알킬; 시아노; d 6 알킬로 모노또는디 치환되거나비치환된 아미노또는 아마이드; d 6 알킬， C2ᅳ C6 알켄일， d 8 알콕시 , C-Ce 할로알킬, d-C6 할로알콕시， 할로겐， 니트로， 하이드록시， 시아노， 또는 Cx-Ce 알킬로 모노또는 디 치환된 아미노 또는 아마이드; 또는설폰아마이드로 모노， 디 또는 트리 치환되거나 비치환된 시클로알킬， 피리딘, 피리미딘, 피라졸， 피라진， 페닐, 벤질, 이미다졸， 모르플린, 벤조디옥솔， 벤조티아졸， 벤즈이미다졸， 인돌, 피라졸론, 티오 퓨란， 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 트리아졸， 옥소디아졸， 티아디아졸， 인다졸, 피를리딘， 크로모닐， 피페리딘， 모르폴린에틸， 디하이드로피라졸 또는 (CH2)pU이고, 이때, p는 0, 1 또는 2이고; U는 모르폴린,
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
또는 이고, R14, R15및 R16은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며， 각각 독립적으로 수소; d 8 알킬; 시클로알킬; C2X6 알켄일; d 6 알콕시; ( Ce 할로알킬; Cx-Ce 할로알콕시 ; 할로겐 ; 니트로 ; 하이드특시 ; d-C6하이드록시알킬 ; 시아노 ; 설파닐 ; 설폰; 설폭사이드; 설폰아마이드; 우레아; 카바메이트; 카보네이트; 케톤; d 3 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드, 카르복실산 또는 카르복실에스테르이거나; 또는 R14, R15및 R16중 두 개가 함께 헤테로 원자로 치환된 포화또는불포화 1환또는 2환화합물을 형성할수 있으며；
R3및 R3'은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며， 각각 독립적으로 수소; C C10 알킬; C2X10 알켄일; C2X10 알킨일; C3X10 시클로알킬; C8X14 바이시클로알킬; C3X10 시클로알켄일; C8X14 바이시클로알켄일; C3X7 헤테로시클로알킬; C7-C10 헤테로바이시클로알킬; d 6 하이드록시알킬; 8 알콕시; d 6 할로알킬; d e 할로알콕시 ; 할로겐; 니트로; 하이드록시 ; 시아노; 아자이드; 아민; Rf로 하나 이상 치환된 Ci e하이드록시알킬 , dX10 알킬， C2X10 알켄일， C2X10 알킨일, C3Xio시클로알킬, C8 i4 바이시클로알킬， C3X10 시클로알켄일, C8X14 바이시클로알켄일， C3X7 헤테로시클로알킬 또는 C그 c10 헤테로바이시클로알킬; 페닐; 나프틸; 벤질; c5ᅳ c10 헤테로아릴; 또는 ^로하나 이상치환된 페닐， 나프틸， 벤질 또는 c5ᅳ c10헤테로아릴이고,
Q1은 N또는 CR4이고;
Q2는 N또는 CR5이고;
Q3은 N또는 CR6이고;
Q4는 N또는 CR7이고;
이때 R4, R5, R6, 및 R7은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소; d-do 알킬 ; C2X10 알켄일; C2X10알킨일; C3Xio시클로알킬 ; C8 i4바이시클로알킬 ; C3X10 시클로알켄일; C8X14 바이시클로알켄일; C3X7 헤테로시클로알킬; C7X10 헤테로바이시클로알킬; d s 알콕시; CX6 할로알킬; d 6 할로알콕시; 할로겐; 니트로; 하이드록시 ; 시아노; 아자이드; 아민; Rh로 하나 이상 치환된 C3-C10 알킬， c2ᅳ c10 알켄일， C2Xio 알킨일, c3x10 시클로알킬， C8X14 바이시클로알킬， C3X10 시클로알켄일, C8X14 바이시클로알켄일， C3X7 헤테로시클로알킬 또는 C7X10 헤테로바이시클로알킬; 페닐; 나프틸; 벤질; C5X10 헤테로아릴; Rh로 하나 이상 치환된 페닐， 나프틸， 벤질 C5X10 헤테로아릴; C(=0)Ri; (〕(=0)0 ； C(=0)NRiRi； OR'; 0C(=0)Rj； 0C(=0)0Rj; 0C(=0)NRiRi; 0d 6알킬 0 ; OC CG알킬 NRiRi ; S '; S(=0)Rj; S(=0)2Rj; S(=0)2NRiRi; C ^NR1； NR ； NRiCOO)^; Ν^0(=0)0^； NRiC(=0)NRiRi； NRiC(=NRi)NRiRi； NRiS(>0)2Rj; NR R1; NRiC ;알킬 ¥； 또는 NRid- 알킬 OR^l거나; 또는 R4, R5, R6및 R7 중 두 개가 함께 질소， 산소 또는 황으로 모노, 디， 트리 또는 테트라 치환되거나 비치환된 포화， 일부 포화 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7-원의 1환 또는 6-, 7-， 8-, 9-, 10- 또는 11-원의 비고리 화합물을 형성하고， Rf 및 Rh는 각각 독립적으로 6 알킬; C2X6알켄일; C2 6 알킨일; C3-C8 시클로알킬; C5ᅳ C8 시클로알켄일; C3-C5 헤테로시클로알킬; d- i 할로알킬 ; dX6 할로알콕시; 할로겐; 아자이드; 니트로; 시아노; 페닐; 벤질; C(=0)Ri; C(=0)0Ri; (:(=0)^¥； OR1; 0C(=0)Rj； 0C(=0)0Rj； 0C(=0)NRiRi; 0d 6알킬 OR1; 0d 6알킬 NR^ ; SR1; S(=0)R3; S(=0)2Rj; S(=0)2NRiRi; CR^NR'; NR'R'; NR'CC^)^； Ν^(Χ=0)0^ ; NRdC(=0)NRiRi； NRIC(=NRI)NRIRI； NRIS(=0)2RJ； NROR1； NR^ G알킬 NR^1； 또는 Νΐ ;알킬 이고; 1 는 수소 또는 Rj이고; Rj는 페닐; 벤질; CX6 알킬; C2X6 알켄일; C2X6 알킨일; C3X8 시클로알킬; C5X8시클로알켄일; C3X5헤테로시클로알킬; 인산; 또는하이드록시, 할로겐, d 4 알킬， ᅳ 할로알킬， d 4 알콕시， 아민， d 4 알킬로 모노 또는 디 치환된 아민으로하나 이상치환된 페닐， 벤질또는 CX6 알킬이다.
2. 제 1항에 있어서,
R1은수소이고，
R2는 (C¾)pU이며 이때， P는 0， 또는 2이고; U는 모르폴린
Figure imgf000073_0001
이고, 이때 R14, R15 및 R16은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며， 각각 독립적으로 수소， d 2 알킬， C2X3 알켄일, d 2 알콕시， d-C2 할로알킬, d-C2 할로알콕시， 할로겐， 하이드록시， 또는 d-C6하이드록시알킬이고，
R3 및 R3'은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 , 각각 독립적으로 수소, C C3 하이드록시알킬, d- j 알콕시이고，
Q1은 CR4이고, Q2은 CR5이며， Q3은 CR6이고， Q4은 CR7이며, 이때 R4, R5, R6, R7은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며， 각각 독립적으로 수소， C 4 알킬， d 2 알콕시, 0χ 2 할로알킬， d 2 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 또는 시아노인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 그의 약학적으로허용가능한 염， 수화물， 용매화물또는 이성체.
3. 제 2항에 있어서，
상기 R1은수소이고
R2는 (C¾)pU이고, 이때 p는 0이고， U는
Figure imgf000073_0002
이며， 이때, R14, R15및 R15은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 , 각각 독립적으로 수소， 알킬， C2X3 알켄일; d-C2알콕시 ; 또는할로겐이고， R3 및 R3'은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며， 각각 독립적으로 수소， 3 하이드록시알킬 , 또는 d— C3 알콕시이고，
Q1은 CR4이고， Q2은 CR5이며 , Q3은 CR6이고, Q4은 CR7이며 , 이때 R4, R5, 6, R7 은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 , 각각 독립적으로 수소， 4 알킬 , CXX2 알콕시， d 2 할로알킬， d 2 할로알콕시 , 할로겐， 하이드록시， 또는 시아노인 것을 특징으로 하는 , 화합물， 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 , 수화물， 용매화물 또는 이성체 . 4. 제 1 항에 있어서， 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물， 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염， 수화물, 용매화물 또는 이성체 :
8-(6-t er t-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(3-클로로-피리딘 -2-일 )—3 , 4- 디하이드로 -2H-벤조 [1 ,4]옥사진；
8-(6-t er t-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4- (3-트리플투오로메틸-피리딘 -2-일 )ᅳ 3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [1 ,4]옥사진；
8-(6-ter t-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4- (5-트리플루오로메틸-피리딘 -2-일 ) - 3 ,4-디하이드로-211-벤조[1，4]옥사진；
8-(6-tert-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -4-(3-클로로 -5-트리플루오로메틸 -피리딘- 2-일) -3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진；
8-(5-t er t-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4- (5-메틸-피리딘 -2-일 )-3 , 4-디하이드로- 2H-벤조 [1,4]옥사진 ;
8-(5-ter t-부틸— 1H-벤즈이미다졸 -2일 )-4-(3 , 5-디클로로-피리딘 -2-일 )-3 ,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진；
8-(5-tert-부틸 -1H-벤즈이미다졸— 2-일 )—4-피리딘 -2-일 -3,4-디하이드로 -2H- 벤조 [1,4]옥사진 ;
4-(5-브로모-피리딘 -2-일 )-8-(5-tert-부틸 -1H—벤즈이미다졸 -2-일 )-3 ,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1，4]옥사진 ;
8-(5-t er t—부틸 -1H—벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-클로로-피리딘 -2-일) -3 , 4- 디하이드로 -2H-벤조 [1 ,4]옥사진；
6-[8-(5-tert-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -2，3-디하이드로 -벤조 [1 ,4]옥사진 -4- 일 ] -피리딘 -3-일-메탄올;
4— (3-클로로-피리딘 -2-일 )-8-(6—트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-3 ,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1 ,4]옥사진 ;
8-(6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘 -2- 일) -3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [1 ,4]옥사진；
4-(3， 5-디클로로-피 리딘 -2-일 )-8-(6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2ᅳ일 ) - 3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 ; 4-(5-브로모-피리딘— 2-일 )-8— (6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -3 ,4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1 , 4]옥사진；
4-(5-클로로-피리딘 -2—일 )-8-(6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1 ,4]옥사진；
8-(6-브로모 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4— (3-클로로-피리딘 -2-일) -3， 4-디하이드로-
2H-벤조 [1,4]옥사진 ;
8-(6-클로로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(3-클로로-피리딘 -2-일 )-3， 4-디하이드로- 2H-벤조 [1,4]옥사진 ;
8-(5, 6-디클로로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -4-(2—모르포린 -4-일-에틸) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1，4]옥사진 ;
8-(5，6-디클로로-111-벤즈이미다졸-2-일)-4-피리딘-3-일메 틸ᅳ3，4-디하이드로-211- 벤조 [ 1, 4]옥사진 ;
4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -8-(6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-3 , 4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1 , 4]옥사진；
8-(6-브로모 1H-벤즈이미다졸 -2—일 ) -4- (5—메틸-피 리딘 -2-일 )-3 , 4-디하이드로 -2H- 벤조 [1ᅳ 4]옥사진 ;
8-(5-클로로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-메틸-피리딘 -2-일 )-3，4-디하이드로 -2H- 벤조 [1 , 4]옥사진 ;
8-(5, 6-디클로로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4- (5-메틸-피리딘 -2-일) -3 , 4- 디하이드로 -2H-벤조 [1，4]옥사진 ;
8- (4-클로로 -6-트리플투오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -4-(5-메틸-피리딘 -2- 일 ) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진；
8-(4, 6-비스 -트리플투오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5ᅳ메틸-피리딘 -2-일 ) - 3 , 4—디하이드로 -2H-벤조 [ 1 , 4]옥사진；
8- (4-브로모 -6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2—일 ) -4- (5-메틸-피리딘 -2- 일 ) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진；
8-(4, 6—디브로모 -1H-벤즈이미다졸— 2—일 )-4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -3， 4- 디하이드로 -2H-벤조 [1 ,4]옥사진；
8-(6—브로모 -4-플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-메틸-피리딘 -2—일) -3， 4- 디하이드로— 2H-벤조 [1 ,4]옥사진 ;
[ (S)-8-(6-tert-부틸— 1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2—일) -3，4- 디하이드로— 2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일 ] -메탄올；
[ (S)— 4-(5-메틸―피리딘 -2—일 )-8— (6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸— 2-일 ) - 3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [1 ,4]옥사진 -3-일 ] -메탄올 ;
[ (S)-8-(6-브로모 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -3 ,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일 ]ᅳ메탄올；
[ (S)-8-(6-클로로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-메틸-피리딘 -2-일 )-3， 4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진—3-일 ]ᅳ메탄올；
[ (S)-8-(5, 6-디클로로 -1H-벤즈이미다졸 -2—일 ) -4-(5-메틸-피 리딘 -2-일 )-3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일：卜메탄올；
[ (S)-8-(4-클로로 -6-트리플루오로메틸— 1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -4-(5-메틸 -피리딘- 2-일 ) -3，4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일]—메탄올;
[ (S)-8-(4, 6-비스-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸— 2-일 )-4-(5-메틸-피리딘 -2- 일) -3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)-8-(4-브로모 -6-트리플투오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -4-(5-메틸 -피리딘—
2-일 ) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)-8-(4, 6-디브로모 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일 ) -3 ,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1 ,4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)-8-(6-브로모 -4-플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일 )- 3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)-8-(5 , 6-디플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4- (5—메틸-피리딘 -2-일 )-3 , 4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일 ] -메탄올；
[ (S)-8-(6-클로로 -5-플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )— 4-(5-메틸-피리딘 -2-일) - 3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)-8-(6-브로모 -4-메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-메틸-피리딘 -2-일 )-3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일 ] -메탄올；
[ (S)-4-(5-메틸-피 리딘 -2-일) -8-(6-트리플루오로메특시 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) - 3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)-8— (6-메록시— 1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피 리딘 -2-일 )-3，4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일]ᅳ메탄올；
[ (S)-8-(6-플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2—일 ) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일 ) -3， 4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)— 8-(4-메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -3，4-디하이드로- 2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3—일；卜메탄올;
[ (S)-8-(5-메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5ᅳ메틸-피리딘 -2-일 )-3 ,4-디하이드로-
2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일 ] -메탄올;
[ (S)-8-(4, 5-디메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-메틸-피리딘 -2—일 )-3 , 4- 디하이드로 -2H—벤조 [1,4]옥사진 -3-일 ]ᅳ메탄올；
[ (S)-8-(lH-벤즈이미다졸 -2-일 ) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로-2H- 벤조 [1，4]옥사진 -3-일 ] -메탄올; [ (S)-8-(4-브로모 -6-트리플루오로메특시 -IH—벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-메틸- 피리딘 -2-일 )-3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일] -메탄올；
(S)-(8-(4,6—디플루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸— 2-일) -4-(5-메틸피리딘 -2-일 )— 3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [b] [1,4]옥사진 -3-일)메탄올；
(S)-2-(3- (하이드로메틸) -4-(5-메틸피리딘 -2-일 )-3， 4-디하이드로 -2H- 벤조 [b] [ 1 , 4]옥사진 -8-일 )-1Η-벤조 [d]이미다졸 -6-카보나이트릴；
[ (S)-8-(6-tert-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐-피 리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)-8-(6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2—일 ) -4-(5-바이닐-피리딘 -2-일 ) - 3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일：卜메탄올；
[ (S)-8-(6-클로로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐-피리딘 -2-일)— 3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일 ] -메탄올；
[(S)-8-(6—브로모 -1H—벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐-피리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일 ] -메탄올;
[ (S)-8-(6-플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -4-(5-바이닐-피 리딘 -2-일) -3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3—일] -메탄올；
[ (S)-8-(6-브로모 -4-플루오로 -1H-벤즈이미다졸— 2-일 )-4-(5-바이닐-피리딘 -2-일) - 3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일 ] -메탄올；
[ (S)-8-(4, 6-디플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4- (5-바이닐-피리딘 -2-일 )-3， 4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1,4]옥사진 -3-일 ] -메탄올；
[ (S)-8-(4-브로모 -6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )— 4-(5-바이닐- 피리딘 -2—일) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일]—메탄올 ;
[ (S)-8-(4-클로로 -6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-바이닐- 피리딘 -2-일) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일 ] -메탄올；
[ (S)-8-(6-브로모 -4—메틸 -1H-벤즈이미다졸— 2-일 )-4-(5-바이닐-피리딘 -2-일 )-3 , - 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3—일] -메탄올；
[ (S)-8-(6-트리플루오로메록시 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐-피리딘 -2- 일) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일 ] -메탄올；
[ (S)-8-(5, 6-디클로로— 1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-바이닐-피리딘 -2-일 )-3 , 4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1,4]옥사진 -3-일 ] -메탄올；
[ (S)-8-(5 , 6-디플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4- (5-바이닐-피리딘 -2-일 )-3 , 4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1 , 4]옥사진 -3—일] -메탄올；
[ (S)-8-(6-클로로 -5-플루오로 -1H-벤즈이미다졸— 2-일 )-4-(5-바이닐-피리딘— 2-일) - 3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일：卜메탄올；
(S)-(8-(4, 6-비스 (트리플루오로메틸 )-1Η-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -4-(5_ 바이닐피리딘 -2-일 )-3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [b] [1,4]옥사진 -3-일 )메탄올;
(S)— (8-(6-메특시 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐피 리딘 -2-일 )-3， 4- 디하이드로 -2H-벤조 [b] [1,4]옥사진 -3-일 )메탄을;
(S)-2-(3- (하이드록시메틸)— 4-(5-바이닐피리딘 -2-일) -3,4-디하이드로-2H- 벤조 [b] [ 1， 4]옥사진 -8-일 )-1Η-벤조 [d]이미다졸 -6-카보나이트릴；
(S)-(8-(6—메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 )-4-(5-바이닐피리딘 -2-일 )-3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [b] [1,4]옥사진 -3-일 )메탄을;
(S)-(8-(lH-벤조 [d]이미다졸 -2-일) -4-(5-바이닐피리딘 -2-일 ) -3,4-디하이드로-2H- 벤조[b] [l， 4]옥사진 -3-일 )메탄올;
(S)-(8-(4—메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2—일) -4-(5-바이닐피리딘 -2-일 )-3，4- 디하이드로 -2H-벤조 [b] [1,4]옥사진 -3-일 )메탄을；
(S)-(8-(4, 5-디메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 )-4-(5-바이닐피리딘 -2-일 )-3,4- 디하이드로 -2H-벤조 [b] [1,4]옥사진 -3-일 )메탄올；
[ (S)-8-(6-tert-부틸 -1H—벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-에틸-피리딘 -2-일) -3，4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1,4]옥사진 -3—일 ] -메탄올；
[ (S)-4-(5-에틸-피리딘 -2-일) -8-(6-트리플루오로메틸— 1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) - 3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)— 8-(4-클로로 -6-트리플루오로메틸 -1H—벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-에틸-피리딘- 2-일) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)-8-(4-브로모 6-트리플루오로메틸 -1H—벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-에틸-피리딘-
2-일 )-3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3—일 ] -메탄올；
[ (S)-4-(5-에틸-피리딘 -2-일 )-8-(6-트리플루오로메록시 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) - 3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1 , 4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)-8-(5, 6-디플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4- (5-에틸―피리딘— 2—일 )—3， 4- 디하이드로— 2H-벤조 [ 1,4]옥사진 -3-일 ] -메탄올；
[ (S)-8-(6-클로로 -5-플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -4-(5-에틸-피리딘 -2-일 ) - 3 , 4—디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일 ] -메탄올；
[ (S)-8-(6-브로모 -4-플루오로 -1H—벤즈이미다졸 -2-일 ) -4-(5-에틸-피 리딘 -2-일 ) - 3 , 4—디하이드로— 2H-벤조 [1,4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)-8-(4, 6-디플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-에틸―피리딘— 2-일 )-3 , 4- 디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진 -3-일] -메탄올；
2-[ (S)-4-(5-에틸-피 리딘 -2-일 ) -3-하이드록시메틸 -3 , 4-디하이드로 -2H- 벤조 [ 1， 4]옥사진 -8-일 ] -3H-벤즈이미다졸 -5-카보나이트릴；
(S)— 8-(6-t er t-부틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -3-메특시메틸 -4-(5-메틸-피리딘 -2- 일 ) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1 , 4]옥사진； (S)-8-(6-브로모 -IH-벤즈이미다졸 -2-일 )-3-메특시메틸 -4— (5-메틸-피리딘— 2—일) - 3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [1 ,4]옥사진；
(S)-3-메특시메틸 -4-(5—메틸-피 리딘 -2-일 )-8-(6-트리플루오로메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일 )-3， 4—디하이드로 -2H-벤조 [ 1 , 4]옥사진；
(S)-3-메특시메틸 -4-(5-메틸-피리딘 -2ᅳ일 ) -8-(6-트리플루오로메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일 )-3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진；
(S)-8-(4-클로로 -6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-3-메특시메틸 -4— (5- 메틸-피 리딘 -2-일 )-3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1 , 4]옥사진；
(S)-8-(4-브로모 -6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-3-메특시메틸 -4— (5- 메틸-피리딘 -2-일 )-3 , 4-디하이드로— 2H-벤조 [ 1 , 4]옥사진；
(S)-8-(6-브로모 -4-플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -3-메톡시메틸 -4-(5_메틸- 피리딘 -2-일 ) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진
(S)-8-(5, 6—디클로로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -3-메특시메틸 -4-(5-메틸-피 리딘 -2- 일 )-3， 4-디하이드로ᅳ 2H-벤조 [ 1， 4]옥사진；
(S)-8-(4， 6-비스-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -3—메록시메틸 -4-(5- 메틸-피리딘 -2-일 )-3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1 , 4]옥사진；
(S)-8-(4, 6-디브로모 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-3-메톡시메틸 -4-(5-메틸-피리딘— 2- 일 )-3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진；
(S)-8-(6-플루오로— 1H-벤즈이미다졸 -2-일) -3-메특시메틸 -4-(5-메틸-피리딘 -2- 일 ) -3 , 4-디하이드로 -2H—벤조 [ 1 , 4]옥사진；
(S)— 3—메특시메틸 -4-(5-메틸―피 리딘 -2-일 )-8-(6-트리플루오로메록시 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일 ) -3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1,4]옥사진 ;
(S)-8-(6 , 7-디메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2—일 ) -3-메특시메틸 -4-(5-메틸-피리딘 -2- 일 ) -3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진；
2-[ (S)-3-메록시메틸 -4-(5-메틸-피 리딘— 2-일 )-3 ,4-디하이드로 -2H- 벤조 [ 1 , 4]옥사진 -8-일 ]-3H-벤즈이미다졸 -5-카보나이트릴；
(S)-8-(5 , 6-디플투오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-3-메톡시메틸 -4-(5-메틸-피리딘- 2-일) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1 , 4]옥사진；
(S)-8-(5-클로로 -6-플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 ) -3-메톡시메틸 -4-(5-메틸- 피리딘 -2-일 )-3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진；
(S)-8-(6-브로모 -4-메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -3—메특시메틸 -4-(5-메틸-피리딘- 2-일) -3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [1， 4]옥사진；
- (S)-8— (4-브로모 -6-트리플루오로메록시 -1H—벤즈이미다졸 -2-일 )-3-메특시메틸 -4- (5-메틸-피리딘 -2-일 )-3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1 , 4]옥사진；
(S)-8— (6-메특시 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 ) -3- (메특시메틸 )-4-(5-메틸피리딘 -2- 일) -3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [b] [1,4]옥사진 ;
(S)-8-(4, 6-디플루오로 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 )-3- (메록시메틸 )-4-(5- 메틸피리딘 -2-일 ) -3 , 4—디하이드로 -2H-벤조 [b] [1, 4]옥사진 ;
(S)-3- (메록시메틸 )-8-(4-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2—일) -4-(5-메틸피리딘 -2- 일 ) -3，4-디하이드로-211-벤조[13] [1,4]옥사진；
(S)-3- (메특시메틸) -8— (5-메틸 -1H-벤조 [d]이미다졸 -2-일 )-4-(5-메틸피리딘 -2- 일) -3 ,4-디하이드로-211-벤조[13] [1，4]옥사진； 및
(S)-8-(lH-벤조 [d]이미다졸 -2-일 ) -3— (메특시메틸 )-4-(5-메틸피리딘 -2-일 ) -3 , 4- 디하이드로 -2H-벤조 [b] [l ,4]옥사진 .
5. 제 4 항에 있어서， 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 , 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염， 수화물， 용매화물 또는 이성체 :
[ (S)-8-(6—브로모 -1H-벤즈이미다졸 -2-일) -4-(5-메틸-피리딘 -2-일) -3， 4- 디하이드로 -2H—벤조 [ 1 , 4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)-8-(4-브로모 -6-트리플루오로메틸 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-메틸-피리딘-
2-일 )-3 , 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1 ,4]옥사진 -3-일] -메탄올；
[ (S)-8-(6-브로모 -4-플루오로 -1H-벤즈이미다졸— 2-일 )-4-(5—메틸-피리딘 -2—일 ) - 3， 4-디하이드로 -2H—벤조 [ 1， 4]옥사진—3-일] -메탄올；
(S)-8-(4-브로모 -6-트리플루오로메틸 -1H—벤즈이미다졸 -2-일) -3-메특시메틸 -4-(5- 메틸-피리딘 -2-일 )-3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [ 1， 4]옥사진；
[ (S)-8— (5，6-디플루오로-lH-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5—메틸-피리딘-2-일 )-3 ,4- 디하이드로 -2H-벤조 [1,4]옥사진 -3—일] -메탄올； 및
[ (S)-8-(6—클로로 5-플루오로 -1H-벤즈이미다졸 -2-일 )-4-(5-메틸-피리딘 -2-일 ) - 3， 4-디하이드로 -2H-벤조 [1 ,4]옥사진 -3-일] -메탄올 .
6. 유효성분으로서 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 , 수화물 , 용매화물 또는 이성체， 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는， 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증， 수술후 통증， 편두통， 관절통， 신경병증, 신경손상， 당뇨병성 신경병， 신경병성 질환， 신경성 피부질환， 뇌졸중, 방광 과민증, 비만， 과민성 장증후군， 기침， 천식 , 만성폐색성 폐질환， 녹내장， 화상， 건선 , 소양증， 구토, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 역류성식도염 , 위-십 이지장 궤양， 및 염증성 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 바닐로이드 수용체 길항활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 .
7. 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물， 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염， 수화물， 용매화물 또는 이성체를 포유동물에 투여하여 급성 통증， 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통， 신경병증， 신경손상， 당뇨병성 신경병， 신경병성 질환, 신경성 피부질환， 뇌졸중， 방광 과민증, 비만， 과민성 장증후군， 기침 , 천식 , 만성폐색성 폐질환, 녹내장， 화상, 건선 , 소양증， 구토, 피부, 눈 또는 점막의 자극， 역류성식도염， 위-십이지장 궤양, 및 염증성 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 바닐로이드 수용체 길항활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법 .
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