WO2009076873A1

WO2009076873A1 - 生物相容性变性淀粉海绵

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Publication number: WO2009076873A1
Application number: PCT/CN2008/073375
Authority: WO
Inventors: Xin Ji
Original assignee: Xin Ji
Priority date: 2007-12-11
Filing date: 2008-12-08
Publication date: 2009-06-25
Also published as: EP2233157A1; CN101455857A; CN101455857B; EP2233157A4

Description

生物相容性变性淀粉海绵技术领域

本发明涉及一种生物相容性变性淀粉海绵，可直接用于人、哺乳动物等的有血创面。本发明还涉及所述海绵作为止血材料、生物相容性的防粘连材料、促进组织愈合材料、可吸收性外科密封剂、伤口组织胶中的应用，及其海绵产品。背景技术

外科手术及外伤都会形成有血创面，其间会有大量血液流失，需要及时采用止血手段。使用具有可生物相容性的可吸收止血材料敷在有血创面止血是一种常见的止血手段。在外科手术止血、外伤、急救止血时均有迫切需求，由此可见提供一种安全、有效、使用方便且成本低廉的止血材料对市场的重要性。

现有常用的外科可吸收止血材料包括以下几种：

1、止血海绵类：明胶海绵、胶原蛋白海绵，壳聚糖止血海绵，含凝血酶或纤维蛋白的海绵；

2、止血纱布 /止血膜类：氧化纤维素止血纱布；

3、止血胶类：蛋白胶、人工合成胶；

4、止血粉类：淀粉多聚糖止血粉、壳聚糖止血粉。

以下对常用的生物相容性止血材料作具体分析：

1、可吸收性明胶海绵及胶原蛋白海绵

明胶海绵来源于动物组织的提取物，它的主要成分为动物胶原。它的亲水性和多孔结构可迅速吸收血液中的水分而浓缩血液，从而达到止血的目的。但是，明胶是来源于动物的胶原提取物，含异种蛋白，易引起过敏反应，临床上可引起病人发热等症状；同时，人体对明胶海绵的吸收较慢，一般为 4周以上，因此会增加伤口的感染率，影响伤口愈合。

胶原蛋白海绵亦来源于动物组织的胶原提取物。除可以通过吸收血液中的水分而浓缩血液外，还可以通过激活内源性凝血机制而促凝。

同明胶海绵一样，胶原蛋白海绵的原料来源于动物，为异种蛋白；且人体对它吸收慢，临床上表现为病人过敏反应、伤口愈合慢和伤口易感染的并发症，故临床使用受到很大局限。

2、氧化纤维素 ( Oxidized Cel lulose )^氧化再生纤维素 ( Oxidized regenerated cel lulose ) 止血纱布

氧化纤维素是纤维素衍生物的一种。其止血机制是通过材料吸水的特性而浓缩血液，启动凝血机制；同时，羧基与血红蛋白 Fe结合，使血液产生酸性正铁血红素，形成棕色胶块，封闭毛细血管末端而止血。氧化再生纤维素与氧化纤维素的止血机制相同。

氧化纤维素为人工合成。正常的人体组织因缺乏代谢氧化纤维素的酶而对该类产品吸收速度相对较慢，根据用量合使用的部位一般在体内吸收的时间至少为 3〜6周，临床上可引起局部的感染及影响局部组织愈合。

3、纤维蛋白胶 (Fibrin glue )

纤维蛋白胶是由纤维蛋白原、凝血酶、抑肽酶和氯化钙组成。止血作用主要是凝血酶激活纤维蛋白原促进机体的凝血。近年临床应用较为广泛的是纤维蛋白封闭剂，是纤维蛋白原结合凝血酶的喷雾装置。纤维蛋白胶中的凝血酶和纤维蛋白来源于人体或动物，易引起病人过敏反应，并导致感染人源性和动物源性性疾病，如肝炎、爱滋病、疯牛病等。，纤维蛋白胶应用在湿润组织创面时的粘附性较弱，不能对活动性出血进行有效的控制。并且，蛋白胶不易储存、运输、使用不便。

4、天然生物多聚糖类产品

近年来，天然生物多聚糖类产品发展迅速，受到关注。目前用于止血的天然生物多聚糖类产品是植物多聚糖和壳聚糖。它们的生物相容性好，无毒、无剌激，不易引起机体的过敏反应，同时不会弓 I起感染动物源性疾病。

( 1 ) 壳聚糖 /甲壳素类产品

壳聚糖 /甲壳素的产品代表性的是高膨溶壳聚糖海绵，是以天然海洋生物提取物壳聚糖为原料，采用先进的生物工程技术制作而成。壳聚糖有较好的吸水性，可以引发并加速启动自身的凝血机制而促凝，因此可以成为外用的止血剂。但是，由于人体内缺乏将其迅速有效降解的酶，尚无法在外科手术中使用。目前，国内外尚未见将其作为 I I I类的止血材料用于临床外科术中止血的报道。

( 2 ) 微孑 L多聚糖一Ari sta™ (Microporous Polysaccharide Hemospheres, MPH) 2002年，美国的 Medaf or公司研发的一种称为 Ari sta™ 的可吸收性止血材料（美国专利 US6060461 ) , 其有效成分是多微孔多聚糖，包括葡聚糖。该微孔多聚糖由多聚糖与表氯醇反应制得，带有羟基的表氯醇与淀粉分子作用生成乙基丙三醇，可以使葡萄糖分子交联成三维网状结构。

Ari sta™止血材料本身仍然存在着一些问题。首先，从应用面上，这种止血材料主要还是局限于皮肤或软组织创面的止血，对体腔深部的组织器官进行止血特别是内窥镜下的止血（如胃镜、肠镜及腹腔镜等微创手术时）尚缺乏有效的手段；第二，从制备方法上，表氯醇为无色油状液体，有毒性和麻醉性，因此生产该产品对环保不利，生产成本亦较高；第三，从止血效果上，由于它的吸水性不够强，吸水倍率低，且吸水的速度较慢，止血效果不理想特别对活动性出血止血效果欠佳；第四，它的粘度低，吸水后形成的凝胶粘性差，因此与血作用后形成的凝血块与组织的粘附性差，不能对破损的组织、血管产生有效的粘性封堵，因而影响止血的效果；第五，在活动性出血时，止血粉难以附着在出血处，易被血流冲走，若在止血粉上用辅料按压，则辅料很容易被凝血块粘连，揭开辅料时造成再次出血。因此，对活动性出血止血效果不好。

( 3 ) 纤维素公开号 CN1533751A公开了一种止血创伤敷料，商品名为 SURGICEL, 包括织物和涂布在织物与创伤接触的表面并至少部分分散于织物中的多孔聚合物基质，该基质包含生物相容的水溶性或水溶胀性聚合物，而织物的纤维为氧化再生纤维素，水溶性或水溶胀性聚合物为多糖。但这种止血敷料选用的主体是氧化的纤维素，人体吸收缓慢，因此临床应用受到限制。发明内容

本发明目的是提供一种生物相容性变性淀粉海绵。

本发明的再一目的提供所述海绵的用途。

本发明的又一目的是提供所述海绵的制备方法。

再有，本发明提供一种针对所述海绵用途的产品。

本发明提供一种生物相容性变性淀粉海绵，可直接作用于有血创面，包括对体表、体内及体腔内的组织器官的止血，止血迅速，能为人体吸收，且具有粘性封堵作用。可以适合各种需求的手术止血，且使用方便。

本发明所述的生物相容性变性淀粉海绵，可用作生物相容性的防粘连材料、促进组织愈合材料、外科密封剂和有助于组织修复的伤口组织胶。

本发明又一要解决的技术问题在于提供一种上述生物相容性变性淀粉海绵的制备方法。

上述方案基础上，本发明所述的变性淀粉为预糊化淀粉、酸变性淀粉、糊精、氧化淀粉、酯化淀粉、醚化淀粉、交联淀粉、接枝淀粉、复合变性淀粉中的一种或以上的组合。

对淀粉进行变性所采用的变性手段可以为物理变性、化学变性、酶处理变性、天然变性，及至少上述两种方法的复合变性而获得的变性淀粉。

所述的物理变性包括辐照、机械、湿热处理；

所述的化学变性包括经化学试剂进行酸解、氧化、酯化、醚化、交联、接枝变性处理；

或者，采用至少上述两种方法进行复合变性处理，制成复合变性淀粉，或上述一种方法的至少两次变性处理，制成多次同种变性的变性淀粉。

由包含两种或以上变性淀粉制成的生物相容性海绵，根据对止血材料物化性质的要求，其两种变性淀粉的重量百分比可以为 99: 1〜1： 99。

具体可以是： 95: 5， 90： 10， 85： 15， 80： 20， 75： 25， 70： 30， 65： 35， 60： 40， 55： 45， 50： 50。

所述生物相容性海绵的吸水倍不低于 1倍，一般可以为 1〜500倍，吸水倍率优选 5〜 100倍。

所述的醚化淀粉至少包括羧甲基淀粉、羟乙基淀粉、阳离子淀粉中的一种。其中以羧甲基淀粉为例，其为线性结构聚合物，结构式如下：

OCH₂COONa

采用长期以来在临床上已知的用于血浆代用品的变性淀粉，如羧甲基淀粉 ( CMS) 和羟乙基淀粉，其生物相容性好，可用于人体血管内，无毒副作用，安全性高。本发明的止血材料可以拓宽到其他血浆代用品，利用其普遍所知的性质制成安全可靠的止血材料。

为了加强止血效果，可在止血材料中加入变性的阳离子淀粉，利用阳离子淀粉表面带有的正电荷来吸引带负电的红细胞，与其相互作用，从而更加速了凝血的过程；另一方面，变性淀粉在与血液接触后能紧紧地贴附于组织，封闭伤口，从而快速止血。

所述的复合变性淀粉至少包括预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯。具体的，羟丙基二淀粉磷酸酯是由淀粉经环氧丙烷和磷酸交联醚化后，再经过喷雾干燥法预糊化变性制成，在酸性、碱性条件下均较稳定、粘度高、吸水性强、止血效果好，可以用来作为止血材料、防粘连材料、外科密封剂、促进组织愈合材料、伤口组织胶等使用。

所述的交联淀粉至少包括表氯醇交联淀粉、交联羧甲基淀粉中的一种。所述的接枝淀粉至少包括丙烯酸 -羧甲基淀粉接枝共聚物、丙稀酯-羧甲基淀粉接枝共聚物。接枝淀粉具有超强的吸水能力和粘性，用于伤面可达到迅速止血的目的，尤其适用于处理战伤、急救及临床手术当中的动、静脉瘤破裂、大动、静脉出血。

对于活动性出血及血管压力较高的出血，术者或救护人员必须对出血处进行施压，阻断血流，此时，由于出血速度很快，血管压力高时容易将止血粉冲开，不利于止血。若在止血剂上施压则血液与粉剂形成的胶体易粘连在手套或纱布等辅料上，拿开时容易撕脱凝血块造成再出血。而本发明将变性淀粉制成生物相容性海绵可以直接接触出血点、在海绵上按压则很好地避免了上述情况的发生。因此，生物相容性变性淀粉海绵对于活动性出血具有很好的疗效。

所述的生物相容性变性淀粉海绵为包含但不限于柱状、片状、块状、絮状、层状或膜状，以满足不同手术下的需要。

所述的生物相容性海绵可以由变性淀粉经真空冷冻干燥制成，但不限于上述制备工艺。

所述的生物相容性海绵为变性淀粉与除变性淀粉外的其他生物相容性止血材料经真空冷冻干燥制成的生物相容性海绵，但不限于上述制备工艺。

其中，所述的除变形淀粉外的生物相容性止血材料包含明胶、胶原蛋白、羧甲基纤维素、氧化纤维素、壳聚糖中的一种或其组合，但不限于此。

为了解决部分变性淀粉制作海绵时成型不佳的问题，本发明利用已知的生物相容性较好、广泛被临床所接受的其他生物可吸收性止血材料与变性淀粉联合制成复合生物相容性海绵，其中，其它生物可吸收性止血材料可以采用一种或多种，变性淀粉也可采用一种或多种，具体如变性淀粉与明胶、变性淀粉与胶原蛋白、变性淀粉与壳聚糖、变性淀粉与羧甲基纤维素、变性淀粉与透明质酸等，利于海绵成型，满足临床需要。

变性淀粉与其他生物相容性止血材料的重量百分比可以为 99. 9 : 0. 1〜0. 1： 99. 9。

具体的，变性淀粉与其他生物相容性止血材料的优选重量百分比可以是: 95： 5， 90： 10， 85： 15， 80： 20， 75： 25， 70： 30， 65： 35， 60： 40， 55： 45， 50： 50， 45： 55， 40： 60， 35： 65， 30： 70， 25： 75， 20： 80。

所述的生物相容性变性淀粉海绵制备时还可以直接添加凝血剂，或在与其他生物相容性止血材料制备复合生物相容性海绵的情况下添加凝血剂，经真空冷冻干燥制成含凝血剂的生物相容性海绵。制备的方法可以是将凝血剂直接与变性淀粉混合后进行冷冻干燥但不限于上述制备工艺。

其中，所述的凝血剂包括凝血因子、凝血酶、纤维蛋白、钙剂、鱼精蛋白中的一种或其组合，但不限于此。

所述的变性淀粉与成型剂、增塑剂经真空冷冻干燥制成生物相容性海绵。其中，所述的成型剂包括有机成型剂、无机成型剂、天然成型剂、人工合成增塑剂，包括但不限于甘油、高岭土、山梨醇、乙醇、氨水、聚乙二酸中的一种或其组合。

具体的，真空冷冻干燥技术是将湿物料或溶液在较低的温度（一 10〜一 50 °C ) 下冻结成固态，然后在真空（1. 3〜15帕）下使其中的水分不经液态直接升华成气态，最终使物料脱水的干燥技术。由于真空冷冻干燥在低温、低压下进行，而且水分直接升华，因此赋予产品许多特殊的性能。

真空冷冻干燥技术的基本参数包括物性参数和过程参数，物性参数指物料的导热系数、传递系数等，过程参数包括冷冻、供热和物料形态等有关参数。对冷冻过程的研究意在为系统找到最优冷冻曲线。

本发明生物相容性变性淀粉海绵的应用，用于人、哺乳动物、鸟类、爬行动物有血创面的止血；

在上述方案基础上，生物相容性变性淀粉海绵用于人体体表、体内组织器官及体腔内组织或器官有血创面、或用于外科手术、烧伤、创伤急救的止血。

在生物相容性变性淀粉海绵用作止血材料的同时，具有的其它生物学特性和功效也是值得关注的，因为使用生物相容性变性淀粉海绵对伤口是否会引起感染、是否会影响术后的组织粘连及组织愈合、能否抑制伤口的炎症反应，对临床应用具有重大意义。

而实验证明，本发明的生物相容性变性淀粉海绵还可以有进一步的用途，包括作为可吸收的防止术后粘连的材料。其作用机理是包含但不限于本发明的变性淀粉可以通过减少局部出血、渗出，并使伤口或创面与邻近脏器或腹膜形成机械隔离，从而达到防止粘连的目的。

本发明的生物相容性变性淀粉海绵还可以促进组织愈合，采取适当的操作方法、选择适当的变性淀粉以及施加合适的用量，对于皮肤、皮下软组织、肌肉组织、骨组织、脑组织、神经组织、肝、肾、脾等脏器损伤均可有促进愈合的作用。

其原理包含但不限于：变性淀粉与血液混合后而形成的 "胶状物"可以作为 "支架 "利于成骨细胞、成纤维细胞等组织细胞的附着、爬行及连接生长；此外，伤口局部处的血小板聚集、局部的血小板浓度增加、血小板被激活，从而使血小板释放组织因子，促进组织愈合。

本发明的生物相容性变性淀粉海绵的再一用途是，用作生物相容的外科密封剂，可以在伤口或创面表面形成一层保护胶体或膜，封闭因手术、外伤等原因造成的淋巴瘘、胆痿、胸膜痿、肠痿、脑、脊髓液痿、脑、脊髓液渗出、血管痿等。本发明的生物相容性变性淀粉海绵的又一用途是，用作生物相容的伤口组织胶，可以用于对神经组织、肌肉组织、骨组织、皮肤、皮下组织、脏器的粘合、修复、修补，也可以将其他医用材料粘结在需要修补的组织、器官及其创面上，直接粘合而达到免外科缝合的效果。

所述的生物相容性海绵也可以为止血膜、止血贴，可直接接触在有血创面上止血，其中止血膜、止血贴可以是制成膜状或层状附着在纤维织物内部或纤维织物表面，如绷带、创可贴等。

所述的生物相容性变性淀粉海绵制成止血胶，物理形态包括胶状、溶胶状、融胶状、半流体状、凝胶状等。

止血胶的制作可由变性淀粉加不限于水的其它液体以一定比例稀释、溶胀或溶解获得。

在上述区别特征的基础上，本发明的变性淀粉海绵在临床上应用时还具有对出血创面的抑菌和抗炎的作用。由于本发明的变性淀粉止血海绵可以起到止血作用，减少了伤口出血、渗血，组织液渗出并保持创面或伤口的相对湿度，因此抑制了细菌生长及炎症反应，有助于对伤口局部消炎，减少病人的疼痛。此外，为加强抗炎效果，在制作止血海绵、止血胶等材料时，可在材料中加入已知的抗生素或其它消炎剂，制成消炎止血复合材料使用。

变性淀粉海绵具有柔软、有弹性，易成型、易卷曲等特点，可以适用于各种形状、特点的伤口，如对深部、弯曲、不规则伤口、生理器官、生理腔隙的内外表面，腔镜及内窥镜下的止血、处理，有助于医者进行操作。

为了进一步增强变性淀粉在创面、组织等方面直接使用的安全性，可以对本发明的变性淀粉海绵包装后进行消毒，消毒方法包括但不限于 Y射线辐照消毒、环氧乙烷消毒、臭氧消毒。

但是不推荐采用酒精消毒或用高温、蒸汽消毒，因为这样可能会改变变性淀粉的物化特性而影响止血效果。

本发明的有益效果是：

海绵形态灵活，复合临床的手续需要，可填塞、按压，对活动性出血易于控制，有良好的止血效果。

本发明选用生物相容性淀粉为主要的止血材料，直接作用于有血创面，生物相容性好，避免采用动物源或人源性的胶原蛋白等原料而带来的动物 /人源性传染病、异种 /异体蛋白引起的过敏、感染和并发症，避免采用不易为人体吸收的纤维类织物材料引起的感染、伤口难以愈合的情况，遇水立即进行水合作用，吸水速度提高尤为明显。

本发明生物相容性海绵吸水后具有更大的粘度和更强的粘性，可以比现有的止血材料提高数十倍甚至百倍的粘度，从而形成的凝血混合物有很好的附着力，封闭组织伤口及血管破损处。止血的同时还能进一步起到封堵破损组织及血管的作用，因而明显提高了止血效果。

生物相容性海绵使用方便，成本低廉，制成复合海绵兼容性好。

使用变性淀粉止血海绵的又一优点是，由于所发明的变性淀粉材料遇水后可易溶解或混悬于水中，因此，便于在手术完成后局部清洗，清除残余的变性淀粉止血材料以及创伤急救后的二次清创处理。在手术完成后可对局部进行冲洗，除去多余的未参与止血的变性淀粉。在战伤、自救、急救处理后进行清创处理时，可以轻易地清除止血剂，即使残留有少量变性淀粉止血材料也可为机体所吸收，避免因撕开纱布、绷带而给病人、伤员造成的痛苦。

变性淀粉止血海绵还具有稳定、不易分解、保质期长、便于储存、耐高压、低压、耐高温（可达 60°C以上）、耐低温（可达 -40°C以下）、不易改变理化特性等的特点，可以作为军队、消防人员、急救车、家庭，特别适用作为在寒冷、炎热地区和沙漠、南极、北极、高山、太空、水下等极端条件下的止血材料。附图说明

图 1为止血海绵 A断面的扫描电子显微镜照片。

图 2为止血海绵 B断面的扫描电子显微镜照片。具体实施方式

实施例 1

将 2g预糊化羟丙基二淀粉磷酸酯 51#至于 30ml水中，不断搅拌，使淀粉颗粒充分溶胀并分散于水中，形成均匀的悬浮液，并加入数滴甘油为成型剂，然后倒入容器中，在 -40°C下预冷 22小时，再放入冷冻干燥机中，在 -40°C、真空度小于 20帕下冷冻干燥 20小时，得到止血海绵 A。

取 51#止血海绵 A 3g，加 30ml水，吸水后形成凝水混合物粘性胶，其粘性功指数为 76. 42 g · sec。

本发明粘性功指数的测试方法采用物性分析仪（质构仪）；测试条件为：常温下，试验前速度： 0. 5mm/sec; 测试速度： 10mm/sec。

粘性功指数是指探头在做返回运动时，会受到样品对它的粘结力，而探头要完全脱离实验样品，它就必须做功，这期间所做的功就是粘性功指数，可以反映粘性剂和探头表面的结合强度（牢固程度）。

实施例 2

将 lg预糊化羟丙基二淀粉磷酸酯 51#至于 30ml水中，不断搅拌，使淀粉颗粒充分溶胀并分散于水中，形成均匀的悬浮液，然后倒入容器中，在 -40°C下预冷 22小时，再放入冷冻干燥机中，在 -50°C、真空度小于 20 帕下冷冻干燥 20 小时，得到止血海绵 B。

请参阅图 1为止血海绵 A断面的扫描电子显微镜照片，图 2为止血海绵 B 断面的扫描电子显微镜照片所示，在制备过程中添加增塑剂使海绵孔隙的孔径降低，增加了密度、比表面积。实施例 3

将 2g羧甲基淀粉 66#至于 30ml水中，不断搅拌，使淀粉颗粒充分溶胀并分散于水中，形成均匀的悬浮液，然后倒入容器中，在 -40°C下预冷 22小时，再放入冷冻干燥机中，在 -50°C、真空度小于 20帕下冷冻干燥 20小时，得到止血海绵〇。

取 66#止血海绵 C 1. 5g，加 30ml水，吸水后形成凝水混合物粘性胶，其粘性功指数为 162. 68 g · sec。

实施例 4

将 3g交联羧甲基淀粉 66#⁺至于 30ml水中，不断搅拌，使淀粉颗粒充分溶胀并分散于水中，形成均匀的悬浮液，然后倒入容器中，在 -40°C下预冷 22小时，再放入冷冻干燥机中，在 -45°C、真空度小于 20帕下冷冻干燥 20小时，得到止血海绵 D。

实施例 5

将 3g羟乙基淀粉 88#变性淀粉至于 30ml水中，不断搅拌，使淀粉颗粒充分溶胀并分散于水中，形成均匀的悬浮液，然后倒入容器中，在 -40°C下预冷 22 小时，再放入冷冻干燥机中，在 -50°C、真空度小于 20帕下冷冻干燥 20小时，得到止血海绵 E。

实施例 6

将 10g医用明胶加水 100ml ,在烧杯中加热至 60°C制成溶胶状， 2g羧甲基淀粉 66#至于 30ml水中，不断搅拌，使淀粉颗粒充分溶胀并分散于水中，形成均匀的悬浮液，两者倒入容器中混合，其中 66#与明胶质量比为 1 : 1，在 -40°C下预冷 22小时，再放入冷冻干燥机中，在 -45°C、真空度小于 20帕下冷冻干燥 20 小时，得到止血海绵 F。

实施例 7

将 10g医用明胶加水 100ml ,在烧杯中加热至 60°C制成溶胶状， 2g羧甲基淀粉 66#至于 30ml水中，不断搅拌，使淀粉颗粒充分溶胀并分散于水中，形成均匀的悬浮液，两者倒入容器中混合，其中 66#与明胶质量比为 2: 1，在 -40°C下预冷 22小时，再放入冷冻干燥机中，在 -45°C、真空度小于 20帕下冷冻干燥 20 小时，得到止血海绵 G。

实施例 8

将 10g医用明胶加水 100ml ,在烧杯中加热至 60°C制成溶胶状， lg预糊化羟丙基二淀粉磷酸酯 51#至于 30ml水中，不断搅拌，使淀粉颗粒充分溶胀并分散于水中，形成均匀的悬浮液，两者倒入容器中混合，其中 51#与明胶质量比为 2: 1，在 -40°C下预冷 22小时，再放入冷冻干燥机中，在 _45°C、真空度小于 20帕下冷冻干燥 20小时，得到复合止血海绵 H。

实施例 9

将 10g医用明胶加水 100ml ,在烧杯中加热至 60°C制成溶胶状， lg羟丙基二淀粉磷酸酯 51#至于 30ml水中，不断搅拌，使淀粉颗粒充分溶胀并分散于水中，形成均匀的悬浮液，两者倒入容器中混合，其中 51#与明胶质量比为 1 : 1，在 -40 °C下预冷 22小时，再放入冷冻干燥机中，在 -45°C、真空度小于 20帕下冷冻干燥 20小时，得到复合止血海绵 I。

实施例 10

将 lg羧甲基淀粉 66#至于 30ml水中，不断搅拌，使淀粉颗粒充分溶胀并分散于水中，形成均匀的悬浮液，然后加入事先制备好的胶原蛋白凝胶， 66#与胶原蛋白的重量比例为 5: 1，搅拌、混匀。倒入容器中，在 -40°C下预冷 22小时，再放入冷冻干燥机中，在 -45°C、真空度小于 20帕下冷冻干燥 20小时，得到止血海绵 K。

实施例 11

将 lg预糊化羟丙基二淀粉磷酸酯 51#至于 30ml水中，不断搅拌，使淀粉颗粒充分溶胀并分散于水中，形成均匀的悬浮液，然后加入事先制备好的胶原蛋白凝胶， 51#与胶原蛋白的重量比例为 5: 1，搅拌、混匀。倒入容器中，在 -40°C 下预冷 22小时，再放入冷冻干燥机中，在 -45°C、真空度小于 20帕下冷冻干燥 20小时，得到止血海绵 L。

各生物相容性海绵及其他止血海绵的理化参数如表 1所示：

表 1

接触角测量:

仪器：德国 Dataphysics公司 0CA40Micro视频接触角测量仪

方法：采用座滴法，通过动态记录功能和电影功能跟踪和记录海绵吸水的情况。具体操作步骤如下：将海绵试样放置在载物台上，缓慢调节使载物台出现在视野的下 1/3处。将加入去离子水的针头后固定在注射单元上，通过自动进样系统使一定体积的水滴挂在针头上，聚焦使视野中的海绵样品和水滴图象清晰。缓慢上移载物台，使海绵样品接触水滴，同时打开摄像及动态记录功能，观察水滴被吸入的过程，并得到动态的接触角值。

各复合生物相容性变性淀粉海绵的吸水性能如表 2所示：

表 2

复合止血海绵 G 1. 95 0. 1 19. 5 复合止血海绵 H 0. 82 0. 1 8. 2 复合止血海绵 I 1. 1 0. 1 11. 0 其中，海绵吸水倍率采用离心法测定，即将约 0. 025g海绵至于 2ml水中，平衡 10min，然后放入离心机中，在 500rpm转速下，离心 10分钟后取出，称重计算残液量，每个样品测试 6次去平均值。海绵体积密度的测量为剪取一定长宽的海绵试样，用游标卡尺分别量出长、宽、高，并称重，求出密度。

海绵的亲水性和吸水速率通过德国 Dataphysics公司 0CA40Micro视频接触角测量仪观察。

0. lg各复合生物相容性变性淀粉海绵及其他止血海绵的吸水速率比较如表 3所示：

表 3

由表 3可知，包含变性淀粉的复合止血海绵其吸水速率明显高于明胶海绵和胶原蛋白止血海绵，其最大吸水速率可达普通明胶海绵和胶原蛋白止血海绵的 2〜5倍，吸水更快、更有效，并且在之后的第 5、 6个 20秒内仍然可以保持较高的吸水速率。动物实验试验目的：

观察变性淀粉止血海绵对肝脏出血模型的止血效果

试验方法：

于猪肝脏表面用手术刀切取肝脏浆膜层面积 2cmX lcm, 创面深度为 0. 3cm, 制成出血创面，实验组采用的止血海绵有：

1、 51#止血海绵 B;

2、 66#止血海绵 C;

3、 51#与医用明胶质量比 1 : 1的复合止血海绵 I；

4、 66#与明胶质量比 1 : 1的复合止血海绵 F;

5、 66#与胶原蛋白质量比为 5: 1的复合止血海绵 K;

6、 51#与胶原蛋白质量比为 5: 1的复合止血海绵 L;

7、 66#与羧甲基纤维素质量比 1 : 1的复合止血海绵；

分别对上述创面进行止血。以明胶海绵和胶原蛋白海绵为对照组。将出血后，立即将止血海绵放置在伤口上并用医用外科手套或止血纱布在海绵上施压，阻断血流， l〜2min后将手套或纱布轻轻松开，观察止血效果、手套及纱布是否粘连海绵及凝血块，揭开时造成再次出血。止血后无需将变性淀粉海绵拿开或揭除，而是用生理盐水做适当浸润冲洗即可。

试验结果：

包含变性淀粉的止血海绵实验组止血效果均较为理想，且使用方便。所有实验组的止血海绵遇血后立即吸水 /血、并与血液形成粘性的海绵-凝血块胶状体，在 1〜2分钟内均可有效地控制肝脏创面的出血，对照组明胶海绵和胶原蛋白海绵组均需要 3〜5分钟或以上的时间才可以控制出血。实验组的止血海绵遇血后迅速吸血、并与肝脏创面组织紧密粘附，促进凝血，并形成对创面出血点破损血管的封闭作用。实验组的海绵弹性好，易操作，使用方便。 1〜2 分钟后，海绵不易被剥离开伤口，凝血块与按压的手套或纱布敷料不发生粘连，揭开手套或纱布时不会破坏凝血块，不会造成再次出血。而对照组的明胶海绵和胶原蛋白止血海绵吸水 /血的速度慢，须多次挤压海绵体吸血，与创面的组织粘附性很弱，可轻易与伤口创面剥离，止血效果较差且慢。

Claims

权利要求书

1、一种生物相容性变性淀粉海绵。

2、针对权利要求 1所述的生物相容性变性淀粉海绵的用途，作为止血材料、防粘连材料、促进组织愈合材料、外科密封剂、伤口组织胶中的一种。

3、根据权利要求 1所述的生物相容性变性淀粉海绵，其特征在于：所述的变性淀粉为预糊化淀粉、酸变性淀粉、糊精、氧化淀粉、酯化淀粉、醚化淀粉、交联淀粉、接枝淀粉、复合变性淀粉中的一种或以上的组合。

4、根据权利要求 1所述的生物相容性变性淀粉海绵，其特征在于：所述海绵的吸水倍率不低于 1倍。

5、根据权利要求 4所述的生物相容性变性淀粉海绵，其特征在于：所述的海绵的吸水倍率优选 5〜100倍。

6、根据权利要求 3所述的生物相容性变性淀粉海绵，其特征在于：所述的预糊化淀粉采用干法变性法或湿法变性法制备而成，其中，所述的干法变性法包括挤压法、滚筒干燥法；所述的湿法变性法包括喷雾干燥法。

7、根据权利要求 3所述的生物相容性变性淀粉海绵，其特征在于：所述的醚化淀粉至少包括羧甲基淀粉、羟乙基淀粉、阳离子淀粉中的一种。

8、根据权利要求 3所述的生物相容性变性淀粉海绵，其特征在于：所述的交联淀粉至少包括表氯醇交联淀粉、交联羧甲基淀粉。

9、根据权利要求 3所述的生物相容性变性淀粉海绵，其特征在于：所述的复合变性淀粉至少包括预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯。

10、根据权利要求 3所述的生物相容性变性淀粉海绵，其特征在于：所述的接枝淀粉至少包括丙烯酸 -羧甲基淀粉接枝共聚物、丙稀酯 -羧甲基淀粉接枝共聚物中的一种。

11、根据权利要求 1所述的生物相容性变性淀粉海绵，其特征在于：所述的海绵为柱状、片状、块状、絮状、层状或膜状。

12、针对权利要求 1所述的生物相容性变性淀粉海绵的制备方法，以一种或以上的变性淀粉经真空冷冻干燥制成海绵。

13、针对权利要求 1所述的生物相容性变性淀粉海绵的制备方法，以变性淀粉与除变性淀粉外的生物相容性止血材料经真空冷冻干燥制成海绵。

14、根据权利要求 13所述的生物相容性变性淀粉海绵的制备方法，其特征在于: 所述的除变性淀粉外的生物相容性止血材料包含明胶、胶原蛋白、羧甲基纤维素、壳聚糖、透明质酸中的一种或其组合。

15、针对权利要求 1所述的生物相容性变性淀粉海绵的制备方法，用所述的变性淀粉与凝血剂经真空冷冻干燥制成。

16、根据权利要求 15所述的生物相容性变性淀粉海绵的制备方法，其特征在于: 所述的凝血剂包括凝血因子、纤维蛋白、钙剂、鱼精蛋白、多肽、氨基酸中的一种或其组合。

17、针对权利要求 1所述的生物相容性变性淀粉海绵的制备方法，用所述的变性淀粉与增塑剂经真空冷冻干燥制成。

18、根据权利要求 17所述的生物相容性变性淀粉海绵的制备方法，其特征在于: 所述的增塑剂包括甘油、高岭土、山梨醇、乙醇、氨水、聚乙二酸中的一种或其组合。

19、针对权利要求 1所述的生物相容性变性淀粉海绵的使用方法，用于人、哺乳动物、鸟类、爬行动物的有血创面。

20、根据权利要求 19所述的生物相容性变性淀粉海绵的使用方法，其特征在于: 用于人体体表、组织器官及体腔内组织或器官的有血创面，或用于外科手术、创伤、急救、内窥镜下的止血。

21、针对权利要求 1的生物相容性变性淀粉海绵产品，包括止血胶、止血贴、止血膜。