CN103394115B - 一种淀粉型可吸收医用海绵及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种淀粉型可吸收医用海绵及其制备方法，所述淀粉型可吸收医用海绵包括成分为如下质量百分比的组合物：可吸收性淀粉：0.08%-12%，发泡剂：0.0001%-6%，保湿剂：0.005%-9%。通过上述方式，本发明利用可吸收性淀粉制备吸水性、止血性均较佳的淀粉海绵，且无需增加动物原性提取物，该淀粉海绵解决了现有的淀粉海绵质地松脆易碎的缺点，疏松多孔且孔隙均匀，止血效果及体内降解率均较佳。

Description

一种淀粉型可吸收医用海绵及其制备方法

技术领域

本发明涉及医用海绵领域，特别是涉及一种淀粉型可吸收医用海绵及其制备方法。

背景技术

在各种外科手术中，减少出血，缩短手术时间，对患者病愈后有着重要影响。近年来，用于体内的医用可吸收止血海绵引起了各国医学界和产业界的高度重视。该海绵需满足下面要求：1、良好的生物相容性，细胞相容性和组织相容性。生物相容性是指生命有机体组织对活性材料产生反应的一种性能。医用海绵要植入体内，至少要使发生的反应为宿主所接收，不产生有害的毒性作用，2、良好的生物降解性。医用海绵在人体内进水解、酶解等过程，逐渐降解成低分子量化合物或单体，降解产物能被排出体外或能参加体内正常新陈代谢而消失，降解产物应对细胞无毒害作用。3、具有三维立体多孔结构和较高的孔隙率。这种结构可提供大的表面积和空间，提高吸收积液的速度和容量。4、可塑性和一定的机械强度。所以材料具有良好的可塑性，易于加工成型并具有一定的机械强度。

医用海绵是目前在临床获得广泛应用的止血材料，主要包括明胶海绵和胶原海绵。明胶海绵的缺点是亲水性差，吸血量小，黏附性较差，易于脱落，且容易引起伤口的感染；而胶原海绵则存在力学性能差、溶解速度太快等缺陷。近年来，纤维素及其衍生物、甲壳素及其衍生物及海藻酸钙等作为医用止血材料也获得了广泛的研究和关注。淀粉是自然界植物体内存在的一种高分子化合物，能被人体α-淀粉酶分解为葡萄糖，最后代谢为水和二氧化碳。淀粉作为一种植物源材料，是自然界最丰富的可再生资源之一，具有良好的生物相容性和可降解性、无毒副作用、无刺激性、代谢机理明确，不会在体内沉积而引起炎症，可被人体充分吸收，分解的产物完全无毒的优点，是制备可吸收止血材料的理想原料，在生物医学领域有广阔的应用情景！粉状淀粉止血材料已在临床应用，并显示出吸水止血速度快、吸血量大等优点，但也存在使用不方便等缺点，因此需要采用适当的方法将其加工成型。

目前已有相关关于淀粉作为医用止血材料的报道：硕士毕业论文《淀粉型可吸收多聚糖止血粉促骨愈合作用的研究》中介绍了止血剂淀粉型可吸收性多聚糖止血粉 (Starch-derived Absorbable Polysaccharide Hemostat, SAPH) 对骨质愈合的影响。淀粉型可吸收性多聚糖止血粉是较为理想的术中止血材料,其为一种来源于淀粉的可吸收性多聚糖止血粉，目前已广泛应用于各种外科手术。也有新闻报道美国农业部和宾夕法尼亚州立大学的合作中，食品科学家将淀粉纤维同某种溶剂混合溶解，然后将其提取出来编织成条，制成可降解可吸收的的新型创可贴。申请号为200710141944.0的发明专利中公开了一种变性淀粉可吸收性止血材料，该发明专利中介绍了一种止血材料，该止血材料为醚化变性淀粉，或醚化和交联、酯化的复合变性淀粉。申请号为201010534834.2的发明专利中公开了一种由淀粉膜及淀粉海绵构成的医用海绵，该医用海绵中淀粉海绵原料为马铃薯淀粉、木薯淀粉、蜡质玉米淀粉或红薯淀粉。申请号为200910045995.2的发明专利中公开了一种以天然淀粉为原料经变形制成的变性淀粉，该变形淀粉作为止血及促进骨愈合材料。故综上所述，天然淀粉的人体可吸收性及良好的止血性已被医学界认可，越来越多利用淀粉制成的医用材料出现。但在上述所提到的报道中只是介绍到淀粉、变性淀粉、或淀粉纤维的一些作用，并未涉及到利用淀粉与其他辅料进行配制及生产医用海绵的情况，而单独利用淀粉制成的医用海绵由于淀粉本身的性质，则质地较松脆易碎，且孔径较大，疏松少孔，吸水性差；且现有技术中仍利用加工一般医用海绵的加工方法加工淀粉海绵，由于淀粉与其他医用海绵材料的不同，导致生产的淀粉海绵吸水性、止血效果并不好。申请号为201310017562.2的发明专利中公开了一种复合多糖止血材料，该复合多糖止血材料由淀粉、透明质酸钠、增塑剂及交联剂制成，该复合多糖止血材料利用透明质酸钠与淀粉复合交联形成多孔支架材料，该材料虽然止血效果好，但由于在淀粉原来的基础上增加了透明质酸钠等动物原性提取物，从而失去了利用淀粉无免疫源反应的优势，且透明质酸钠与淀粉的溶解也需要增加化学成分交联剂。故综上所述，目前并未有见利用淀粉及相应辅料制备生物止血海绵的文献报道。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种淀粉型可吸收医用海绵，能够利用可吸收性淀粉制备吸水性、止血性均较佳的淀粉海绵，且无需增加动物原性提取物，该淀粉海绵解决了现有的淀粉海绵质地松脆易碎的缺点，疏松多孔且孔隙均匀，止血效果及体内降解率均较佳。  

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种淀粉型可吸收医用海绵，其包括成分为如下质量百分比的组合物：

可吸收性淀粉   0.08%-12%，

发泡剂         0.0001%-6%，

保湿剂         0.005%-9%。

优选的，所述组合物包括如下质量百分比的成分：   

可吸收性淀粉     2%-8%，

发泡剂           0.1%-3%，

保湿剂           1%-6%。

由于可吸收性淀粉来源较多，经过多次试验，得到优选方案，其中优选的，所述可吸收性淀粉选自：预糊化淀粉、醚淀粉、酸变性淀粉中的至少一种。 本发明中的可吸收淀粉也可选自糊精、酯化淀粉、交联淀粉、接枝淀粉、复合变形淀粉中的一种或以上的组合。本发明中所述的醚化淀粉包括羧甲基淀粉、羟乙基淀粉、阳离子淀粉中的一种。

本发明中上述可吸收性淀粉选自绿豆淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、甘薯淀粉、玉米淀粉、菱角淀粉、莲藕淀粉，荸荠淀粉中的至少一种。

本发明中所述的淀粉型可吸收医用海绵中需添加发泡剂，以使制备过程中海绵发泡密集且均匀，优选的，所述发泡剂选自：吐温、泊洛沙姆、司盘、甘油脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯中的至少一种。本发明中所述的泊洛沙姆作为乳化剂和发泡剂，其乳化效果突出，理化性质稳定，能够耐受-65℃低温冷冻和+50℃高温干燥，从而使淀粉成型为疏松多孔、结构稳定的海绵形状。本发明中所述的司盘可作为乳化剂、稳定剂、分散剂、润湿剂、助溶剂、柔软剂，在淀粉海绵的制备过程中，司盘可作为高级乳化剂，同时起到分散均匀可吸收性淀粉的作用。司盘的稳定性、润湿性、柔软功效，在经受低温冷冻和高温干燥后，理化性质不改性，使淀粉海绵的成形较好，同时又柔软多孔稳定。本发明中所述的吐温，中文名称为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，易溶于水。吐温具有乳化扩散、增溶、润湿和稳定剂的功效，对人体无伤害，没有刺激性，在淀粉海绵的制备过程中起到柔软剂、稳定剂、发泡剂、润湿剂等功效，经过高低温后不改理化性质。本发明中所述的甘油脂肪酸酯，具有乳化、润滑功能，对皮肤和粘膜无刺激，安全可靠，生物降解无毒。本发明中所述的山梨醇脂肪酸酯为非离子表面活性剂、柔软助剂、乳化剂、分散剂、助溶剂。上述发泡剂都能使海绵发泡多孔，经高低温差不改性，结构稳定。

本发明中所述的淀粉型可吸收医用海绵中所加入的保湿剂选自：甘油、丙二醇、聚乙二醇中的至少一种。本发明所用的聚乙二醇采用的是聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800。发明中所述的甘油，无色，透明无臭，是一种有机物，可作为软化剂、溶解剂、保湿剂、干燥剂。甘油的吸湿和保湿性能，保证淀粉海绵成形后不发干不发脆，柔软有弹性。本发明中所述的聚乙二醇，无毒无刺激，良好的水溶性，与许多有机物组份有良好的相容性，是优良的润滑剂、保湿剂、分散剂、黏粘剂、抗静电剂、增溶剂及柔软剂，对冷热稳定，加热至150℃时很安全稳定。同时略具备吸水性。是很好的辅助剂，使海绵的互通网状结构稳定，经冷热不改性，成形后的海绵疏松多孔，柔软富弹性。本发明中所述的丙二醇，无毒，刺激性比甘油更小，溶解性能好，粘性、吸湿性好，互溶性好，乳化效果好。能使淀粉海棉疏松多孔，更具弹性。

上述各组分经过一定的配比可制成淀粉型可吸收医用海绵，但经过长期试验发现，可吸收性淀粉、发泡剂及保湿剂三种组分按一定比例可达到较佳的产品效果。

优选的，本发明所述的淀粉型可吸收医用海绵包括6%的可吸收性淀粉，2%的发泡剂，3%的保湿剂。

优选的，本发明所述的淀粉型可吸收医用海绵包括4%的可吸收性淀粉，1.5%的发泡剂，2%的保湿剂。

根据上述各组分的各详细成分的介绍，本发明所述的淀粉型可吸收医用海绵，优选的，包括如下质量百分比的组分：

可吸收性淀粉    2%-5%

泊洛沙姆      1.0%-2.5%

丙二醇      2%-4%。

优选的，本发明中所述的淀粉型可吸收医用海绵，可包括如下质量百分比的组分：

可吸收性淀粉    2%-4%

山梨醇脂肪酸酯  1.5%-2.0%

聚乙二醇        2.5%-4.5%。

本发明还公开了一种淀粉型可吸收医用海绵的制备方法，其操作步骤如下：

步骤1：制备溶液：取适量的发泡剂充分浸泡后，置于搅拌器内以低速搅拌均匀，然后向发泡剂溶液内加入保湿剂，在搅拌器内以中速搅拌均匀，边搅拌边向其中加入可吸收性淀粉至其溶解均匀，再使搅拌器高速搅拌均匀，使溶液发泡膨胀，得发泡好的溶液；

步骤2：预冻：将上述发泡好的溶液注入硅胶模具盘里，置于-200℃～-10℃的速冻箱内预冻1h～24h后，脱模得海绵半成品；

步骤3：将步骤2中的海绵半成品在温度-180℃～+70℃之间、真空度小于20帕的条件下，分段进行升华及保温，并且升华及保温总时间在10小时-40小时之间。

优选的，上述步骤3中所述的分段进行升华及保温，包括在真空条件下依次进行的第一次升华及保温、第二次升华及保温、第三次升华及保温；

将步骤2中得到的海绵半成品在真空度小于20帕的操作环境下进行第一次升华及保温，第一次升华及保温后操作环境的温度达到-70℃～-50℃，其中升华20min-180min，保温5h-10h；经过第一次升华及保温后再连续进行第二次升华及保温，第二次升华及保温后操作环境的温度达到-15℃～+15℃，其中升华15min—90min，保温1h-3h；在第二次升华及保温后连续进行第三次升华及保温，第三次升华及保温后操作环境的温度达到+50℃～+70℃，其中升华10min-70min，保温1h-3h。所述分段进行升华及保温的温度、时间均通过电脑控制系统预设完成。本发明还提供了所述的组合物在制备淀粉型可吸收医用海绵中的用途，所述的组合物包括：

吸收性淀粉      0.08%-12%，

发泡剂         0.0001%-6%，

保湿剂         0.005%-9%，

以及上述组合物的任意优选的组合物。

所述的组合物的用途为组合物作为组织工程支架材料、作为载药支架材料、作为创伤敷料使用，细胞培养基材或组合物在创伤、手术组织创面及缺损组织的止血、填充、修复及防止粘连领域的应用。

本发明还公开了一种所述淀粉型可吸收医用海绵所包括的组合物在创伤、手术组织创面及缺损组织的止血、填充、修复及防止粘连领域的应用，或作为组织工程支架材料、作为载药支架材料、作为创伤敷料，作为细胞培养材料使用。

本发明与现有技术相比具有如下优势：

在制备工艺方面，传统的医用海绵产品的制备一般使用不锈钢模具盘制备海绵，速冻后难以脱模，且脱模后冷冻的制品冰脆易断裂，干燥后因生物海绵的弹性差，按压后不易回弹复位，很难裁切，费工费时费料，很难做到大生产。并且随着医疗水平的提高，一些生物海绵产品根据手术需要需要制成各种造型，如中空圆柱形等，若利用不锈钢模具盘的话则无法加工。本发明中在制备淀粉型可吸收海绵时使用挤注成形的可控技术，利用不粘黏、无毒的硅胶加工成所需产品造型的模具，必要时用压缩空气将发泡液挤压注模，然后再冷冻成型，取出硅胶模，由于硅胶模的不粘黏特性，成品能轻松脱模。对于无特殊要求的扁平块状产品，可将溶解搅拌发泡好的淀粉混合溶液直接倒入所需块状结构硅胶模具盘，冷冻后脱模即可。

在淀粉海绵的制备工艺中，预冻温度越低，形成的冰冻结晶尺寸越小，形成的海绵孔隙也越小、相应的海绵成形时孔隙也越多越均匀，吸附能力越强。故在多次试验后我们得出结论：冷冻速度和传热方向对孔洞尺寸和取向起决定作用。我们发现预冻温度决定海绵孔洞尺寸，随着预冻温度的降低，冰晶尺寸越小，孔洞尺寸随之减小，并且孔洞尺寸取向以及均一性都受到冷冻过程中传热条件的影响。即海绵成形的孔隙多少、均匀程度在冷冻干燥过程中只与预冻时的温度有关，与升华干燥过程基本无关；相同的制备条件下，当预冻温度越低时，制备的海绵表面越细腻、越均一致密，且无细小裂纹出现；否则，若预冻温度较高的情况下则孔隙易狭长、易出现裂纹。基于此，本发明中提供了不同于现有技术的淀粉海绵的制备方法，且制备效果良好。

产品成型机理方法：本发明中利用可吸收性淀粉与发泡剂结合形成互通的网状多孔结构，在一定的配比下，产品具备更好的吸附性，产品的吸液能力成倍提高；利用合适配比的保湿剂，使产品具备更优良的弾性和柔软性，产品贴敷创伤口，吸附能力持久，同时更具舒适性。并且在制备过程中采用硅胶模具盘可控注模技术，在产品真空冷冻干燥过程中，使其更能耐受超低的低温和更高的高温干燥不改性，同时产品成形好，形成稳定的的互通网状多孔结构，在医护或表面创伤使用时，更贴服，吸附能力更强；手术使用中能更好的包裹及支撑血管或组织器官，可塑性更强。

通过试验将利用本发明技术制备的淀粉海绵与现有技术制备的其他生物海绵相比较，发现，本发明制备的淀粉型可吸收海绵具有如下优点：稳定性好，久放不易变色、变形；发泡性能好，产品疏松多孔，互通网状结构稳定；更具弹性、更柔软，产品的支撑性及韧性得以提高；产品的止血效果较好，且产品在动物体内降解率较佳；产品具有更好的物理稳定性，能耐受超低温冷冻和高温干燥而不改性，形成更稳定的网状多孔结构；具备抗静电性。

本发明的有益效果是：本发明淀粉型可吸收医用海绵止血效果较好、吸附能力高、保湿性强、柔软可塑性强，止血效果好且体内降解率较佳。

附图说明

图1为本发明实施例三制备的淀粉型可吸收医用海绵的电镜扫描照片；

图2表示可吸收医用材料在大鼠皮下的降解率随降解时间变化曲线。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。

本发明实施例：

实施例一：一种淀粉型可吸收医用海绵，包括成分为如下质量百分比的组合物：1.5%的可吸收性淀粉，0.0001%的发泡剂，0.005%的保湿剂。本实施例中的可吸收性淀粉选用的是以马铃薯淀粉为原料进螺杆挤压法制成的预糊化淀粉，本实施例中的发泡剂是司盘，保湿剂是丙二醇。

其制备方法为：将司盘加入纯化水后，浸泡1个小时；然后将浸泡好的司盘利用不锈钢搅拌器以转速180 r/min的低速搅拌2次；待司盘完全溶解后，将溶液中加入丙二醇，以300r/min的中速搅拌3次至溶液均匀，然后边搅拌边向溶液中加入由马铃薯淀粉制成的预糊化淀粉至溶解均匀制得发泡液，再使不锈钢搅拌器以700r/min的高速搅拌，待发泡液的体积膨大至原来的4-5倍时，将发泡液注入硅胶模具盘里，尽快放入速冻箱，使其快速预冻2小时；将预冻完全的泡液脱模，得海绵半成品，将其在真空条件下依次进行第一次升华及保温、第二次升华及保温、第三次升华及保温：将上述海绵半成品在真空度小于20帕的操作环境下进行第一次升华及保温，第一次升华及保温后操作环境的温度达到-70℃，其中升华时间90min，保温10h；经过第一次升华及保温后再连续进行第二次升华及保温，第二次升华及保温后操作环境的温度达到-15℃，其中升华时间70min，保温1h；在第二次升华及保温后连续进行第三次升华及保温，第三次升华及保温后操作环境的温度达到+50℃，其中升华时间70min，保温1h。升华及保温操作结束后，则得到疏松多孔的医用海绵。

实施例二：一种淀粉型可吸收医用海绵，包括各成分的质量百分比为如下的组合物：12%的可吸收性淀粉，6%的发泡剂，9%的保湿剂。本实施例中的可吸收性淀粉选用的是醚淀粉，本实施例中的发泡剂是吐温，保湿剂是甘油。

其制备方法为：将吐温加入纯化水后，浸泡1个小时后置于搅拌器内搅拌均匀，然后向搅拌器内的溶液中加入甘油，以180 r/min的低速和300 r/min的中速搅拌均匀，然后边搅拌边向搅拌器内的溶液中加入醚淀粉至溶解均匀制得发泡液，再使不锈钢搅拌器以700r/min的高速搅拌，待发泡液的体积膨大至原来的4-5倍时，将发泡液注入硅胶模具盘里，尽快放入速冻箱，使其快速预冻2小时；将预冻完全的泡液脱模，得海绵半成品，将其在真空条件下依次进行第一次升华及保温、第二次升华及保温、第三次升华及保温：将上述得到的海绵半成品在真空度小于20帕的操作环境下进行第一次升华及保温，第一次升华及保温后操作环境的温度达到-50℃，其中升华时间45min，保温8h；经过第一次升华及保温后再连续进行第二次升华及保温，第二次升华及保温后操作环境的温度达到+10℃，其中升华时间90min，保温3h；在第二次升华及保温后连续进行第三次升华及保温，第三次升华及保温后操作环境的温度达到+50℃，其中升华时间10min，保温3h。升华及保温操作结束后，则得到疏松多孔的医用海绵。

实施例三：一种淀粉型可吸收医用海绵，包括6%的可吸收性淀粉，2%的发泡剂，3%的保湿剂。本实施例中的可吸收性淀粉选用的是酸变性淀粉，本实施例中的发泡剂是甘油脂肪酸酯，保湿剂是聚乙二醇400。

其制备方法为：将甘油脂肪酸酯加入纯化水浸泡1个小时后置于搅拌器内搅拌均匀，然后向搅拌器内的溶液中加入聚乙二醇400，以300r/min的中速搅拌均匀，然后边搅拌边向搅拌器内的溶液中加入酸变性淀粉至溶解均匀制得发泡液，再使不锈钢搅拌器以600r/min的高速搅拌，待发泡液的体积膨大至原来的4-5倍时，将发泡液注入硅胶模具盘里，尽快放入速冻箱，使其快速预冻2小时；将预冻完全的泡液脱模，得海绵半成品，将其在真空条件下依次进行第一次升华及保温、第二次升华及保温、第三次升华及保温；将上述脱模后的海绵半成品在真空度小于20帕的操作环境下进行第一次升华及保温，第一次升华及保温后的操作环境的温度达到-80℃，其中升华时间50min，保温6h；经过第一次升华及保温后再连续进行第二次升华及保温，第二次升华及保温后操作环境的温度达到-25℃，其中升华时间55min，保温3h；在第二次升华及保温后连续进行第三次升华及保温，第三次升华及保温后操作环境的温度达到+50℃，其中升华时间50min，保温2.5h。升华及保温操作结束后，则得到疏松多孔的医用海绵。

实施例四：一种淀粉型可吸收医用海绵，包括4%的可吸收性淀粉，1.5%的发泡剂，2%的保湿剂。本实施例中的可吸收性淀粉选用的是酯化淀粉，本实施例中的发泡剂是山梨醇脂肪酸酯，保湿剂是聚乙二醇600。本实施例中医用海绵的制作方法参考实施例一。

实施例五：一种淀粉型可吸收医用海绵，包括2%的可吸收性淀粉，3%的发泡剂，6%的保湿剂。本实施例中的可吸收性淀粉选用的是酸变性淀粉，本实施例中的发泡剂是山梨醇脂肪酸酯，保湿剂是丙二醇。本实施例中医用海绵的制作方法参考实施例一。

实施例六：一种淀粉型可吸收医用海绵，包括3%的可吸收性淀粉，1%的发泡剂，4%的保湿剂。本实施例中的可吸收性淀粉选用的是预糊化淀粉，本实施例中的发泡剂是山梨醇脂肪酸酯，保湿剂是甘油。本实施例中医用海绵的制作方法参考实施例二。

实施例七：一种淀粉型可吸收医用海绵，包括5%的可吸收性淀粉，2%的发泡剂，5%的保湿剂。本实施例中的可吸收性淀粉选用的是酸变性淀粉，本实施例中的发泡剂是吐温，保湿剂是聚乙二醇800。本实施例中医用海绵的制作方法参考实施例二。

实施例八：一种淀粉型可吸收医用海绵，包括8%的可吸收性淀粉，0.1%的发泡剂，1%的保湿剂。本实施例中的可吸收性淀粉选用的是酸变性淀粉，本实施例中的发泡剂是泊洛沙姆，保湿剂是聚乙二醇600。本实施例中医用海绵的制作方法参考实施例三。

试验例一：淀粉型可吸收医用海绵的吸液倍率试验比较

1.1 试验步骤：

试验组一：按上述实施例三制备的医用海绵；

试验组二：按上述实施例一制备的医用海绵；1.5%的可吸收性淀粉，0.0001%的发泡剂，0.005%的保湿剂；

试验组三：按上述实施例六制备的医用海绵；3%的可吸收性淀粉，1%的发泡剂，4%的保湿剂；

试验组四：按上述实施例八制备的医用海绵；8%的可吸收性淀粉，0.1%的发泡剂，1%的保湿剂；

对照组一：不加司盘，其余组分不变，仍按实施例三制备的医用海绵；

对照组二：不加丙二醇，其余组分不变，仍按实施例三制备的医用海绵；

对照组三：按照CN 200710199682.3中的实施例三制备的医用海绵。                                          

试验方法：按离心法测定上述各组医用海绵的吸液量。 

将各试验组及各对照组医用海绵均剪取边长约1cm的小方块，约重0.030g，分别放入装有约25℃、4ml纯化水的烧杯中，放置5分钟，然后放入离心机中，在500rpm的转速下离心10min后取出样品，将残液分别测量，每个样品试验5次，计算每0.1g样品的残液平均值。

1.2 试验结果：表1 本发明医用海绵的吸液率试验数据

与对照组一比较:^*P<0.05，有显著性差异；与对照组二比较，^▲P<0.05，有显著性差异；与对照组三比较：^△P<0.001；与试验组二比较：^★P<0.001；与试验组三比较：^☆P<0.001；与试验组四比较：^〇P<0.001。

从上述试验数据中可以看出，试验组一与对照组一、对照组二相比，试验组一的吸液倍率优于对照组一及对照组二的吸液倍率，试验组一具有显著性差异。试验组一与对照组三相比，试验组一的吸液倍率优于对照组三的吸液倍率。利用本发明制备的医用海绵的吸液倍率比现有技术制备的对照组三的医用海绵的吸液率佳，相差最大倍率达2.5倍。试验组一分别与试验组二、试验组三、试验组四相比，则试验组一的吸液倍率优于试验组二、试验组三、试验组四；试验组二、试验组三、试验组四与对照组一、对照组二分别进行比较后发现，试验组二、试验组三、试验组四的吸液倍率均优于对照组一及对照组二，即试验结果表明：对于可吸收型淀粉在制备医用海绵时添加发泡剂与保湿剂直接影响到产品的吸液倍率，且发泡剂、保湿剂的量并不是添加越多越好，有个合适的取值范围。

由于医用海绵的吸液倍率主要是由海绵的吸水能力及网孔结构决定，相同材料时，疏松多孔且孔较密集的医用海绵的吸液能力要优于孔密度较小的医用海绵。请参看附图1，图1表示本发明实施例三制备的淀粉型可吸收医用海绵的电镜扫描照片，从图片上可看出，该海绵疏松多孔且孔较密集，故根据上述试验数据及医用海绵的公知常识可知：试验组一的医用海绵的网状结构稳定，疏松多孔且孔密集，故吸水均匀，吸附量大；对照组一及对照组二的医用海绵的网状结构不够均匀，孔隙大小不均、不稳定，故吸附不够均匀，吸附能力稍差。

2 试验例二：淀粉型可吸收医用海绵的动物止血模型试验

2.1 试验步骤：选取30只体重18至22克的昆明种小白鼠，雌雄各半，随机分成3组，每

组雌雄各5只；分别为：试验组、对照组一、对照组二。

     试验组：利用本发明实施例三制备的医用海绵进行止血；

     对照组一：利用普通纱布进行止血；

     对照组二：利用市售吸收性明胶海绵进行止血；

2.2 试验方法：每只小白鼠采用乙醚麻醉，腹部正中切口，暴露肝脏，在肝缘处切除部分肝叶形成长度约5毫米的出血创面，计时并将400毫克各组所用样品覆盖在出血面轻压30秒，然后每隔3至5秒观察肝脏伤口的出血情况，伤口停止出血的时间为止血时间；将样品止血前后称重量，止血后的重量减去止血前材料的重量为出血量。三种止血材料的小鼠肝脏止血效果比较结果见表2。

表2 各组止血材料的动物止血模型试验

注：*p<0.001

从表2 试验结果比较可以看出，本发明实施例三的淀粉型可吸收医用海绵与对照组一及对照组二的止血材料相比，止血时间明显缩短（P<0.001），出血量明显减少（P<0.001），具有较佳的止血效果。

3 试验例三：淀粉型可吸收医用海绵的体内降解试验

   3.1 试验材料：本发明实施例四制备的淀粉型可吸收医用海绵；

                 类人胶原蛋白海绵：西北大学化工学院；

                 明胶海绵：南京金陵药业有限公司；

                 可降解纱布：河北省高阳新兴医用保健敷料厂。

3.2 试验步骤：取大白鼠10只，常规麻醉，背部去毛、消毒，皮下植入将质量为0.037g的各受试材料平展后植入皮下，两两相距2cm以上，用手术缝线将材料固定于皮下组织。于1、2、3、4、5周，每周处死2只大白鼠，取出材料，用5ml型胶原酶（200单位/ml）37℃消化2h，去除附着在材料上的纤维组织，冲洗干净，真空干燥至恒重，分析天平（精度为±0.1mg）称重得W₁，将材料放入降解介质中（每组降解介质的样本数均为5），在上述条件下降解，于规定的降解周期取出材料，双蒸水冲洗干净，真空干燥至恒重，称量得W₂。

  降解率计算：mass loss（%）=（W₁- W₂）/ W₁×100%。

  所有实验动物手术后均未给予任何治疗。所有实验动物术后活动正常，进食好。肉眼观察，本发明实施例四制备的淀粉型可吸收医用海绵术后1周时，淀粉型可吸收医用海绵呈棕黄色，紧贴皮下组织，但较容易揭下；2周时，材料植入处有轻微的肿胀，皮下有少量积液，材料与组织结合紧密，不易揭下；3周后，材料与组织结合紧密，周围无明显炎症反应及积液。类人胶原蛋白海绵组术后皮下组织病理改变过程基本同淀粉型可吸收医用海绵。明胶海绵组术后1周时，伤口处红肿，沿着原来的切口切开皮下组织后发现有较多积液，材料呈棕黄色，紧贴皮下肌肉组织，不易剥离；2周时，切口下有少许的积液，材料与组织结合较为紧密，不易揭下；3周后，皮下无明显炎症反应及积液；可降解纱布组术后各时间段材料与皮下组织粘连紧密，未见明显炎症反应。各种试验材料的皮下降解率如表3及附图2所示。

表3 可吸收医用材料在大鼠皮下的降解率（%）

除止血效果外，可吸收止血材料的特征是其吸收速度。附图2中曲线a表示本发明实施例四制备的淀粉型可吸收医用海绵在大鼠体内的降解率随降解时间的变化；附图2中曲线b表示类人胶原蛋白在大鼠体内降解率随降解时间的变化；附图2中曲线c表示明胶海绵在大鼠体内降解率随降解时间的变化；附图2中曲线d表示可降解纱布在大鼠体内降解率随降解时间的变化。

本实验结果显示，本发明实施例四制备的淀粉型可吸收医用海绵在植入体内1周后，降解率达到37.78%左右，虽低于可降解纱布（53.04%），但明显优于类人胶原蛋白海绵（24.12%）及临床常用的明胶海绵（10.76%）。各种受试材料再植入体内后5周均可被完全降解。本发明所述的淀粉型可吸收医用海绵与临床常用的止血材料（明胶海绵、可降解纱布）在降解时间上无明显差别。

故综上所述，本发明通过在可吸收性淀粉内添加发泡剂、保湿剂并通过冷冻干燥工艺制成多孔网络结构的淀粉型可吸收医用海绵，不仅克服了单独使用淀粉吸液性差，成膜脆性大，柔韧性差等缺陷；且使用的可吸收淀粉为天然多糖，安全性高，产品无免疫原性，植入组织反应轻，可完全生物降解吸收。试验证明：本发明的淀粉型可吸收海绵不仅疏松多孔吸水性强、止血性能及体内降解率均较高，且制备方法便捷、成本较低，适合于大工业生产，临床使用便利，适用于不同形状、不同部位的创面。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (1)

1.一种淀粉型可吸收医用海绵的制备方法，其特征在于，所述淀粉型可吸收医用海绵包括成分为如下质量百分比的组合物：

6%的可吸收性淀粉，2%的发泡剂，3%的保湿剂；

所述可吸收性淀粉选自：预糊化淀粉、醚淀粉、酸变性淀粉中的至少一种；

所述发泡剂选自：吐温、泊洛沙姆、司盘、甘油脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯中的至少一种；

所述保湿剂选自：甘油、丙二醇、聚乙二醇中的至少一种；

步骤1：制备溶液：取适量的发泡剂充分浸泡后，置于搅拌器内以低速搅拌搅拌均匀，然后向发泡剂溶液内加入保湿剂，在搅拌器内以中速搅拌均匀，边搅拌边向其中加入可吸收性淀粉至其溶解均匀，再使搅拌器以高速搅拌均匀，使溶液发泡膨胀，得发泡好的溶液；

步骤2：预冻：将上述发泡好的溶液注入硅胶模具盘里，置于-200℃～-10℃的速冻箱内预冻1h～24h后，脱模得海绵半成品；

步骤3：将步骤2中的海绵半成品在温度-180℃～+70℃之间、真空度小于20帕的条件下，分段进行升华及保温，并且升华及保温总时间在10小时-40小时之间；

所述的分段进行升华及保温，包括在真空条件下依次进行的第一次升华及保温、第二次升华及保温、第三次升华及保温：具体地是，将步骤2中得到的海绵半成品在真空度小于20帕的操作环境下进行第一次升华及保温，第一次升华及保温后操作环境的温度达到-70℃～-50℃，其中升华20min-180min，保温5h-10h；经过第一次升华及保温后再连续进行第二次升华及保温，第二次升华及保温后操作环境的温度达到-15℃～+15℃，其中升华15min—90min，保温1h-3h；在第二次升华及保温后连续进行第三次升华及保温，第三次升华及保温后操作环境的温度达到+50℃～+70℃，其中升华10min-70min，保温1h-3h。

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