CN115887741A - 一种可吸收骨蜡及其制备方法 - Google Patents
一种可吸收骨蜡及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医疗用品技术领域，具体涉及一种可吸收骨蜡及其制备方法，包含水凝胶、愈合胶和防溃散胶，所述水凝胶包含明胶、卡拉胶和交联剂，所述愈合胶包含β‑磷酸三钙、海藻酸钠和醋酸，所述防溃散胶包含单宁酸、蛋白提取物、胶原蛋白和人胰岛素样生长因子82。该可吸收骨蜡可降解无残留，促愈合性能佳，止血速度快，无毒，吸水性强，可操作性优，抗裂性优，粘结强度好，浸水后依然具有优异的粘结强度。
Description
技术领域
本发明涉及医疗用品技术领域，具体涉及一种可吸收骨蜡及其制备方法。
背景技术
松质骨结构松散、血运丰富，创面出血多为渗血，难以靠血管收缩自行止血，术中亦难以靠电凝、钳夹、止血纱布、明胶海绵填塞等常规方法止血。临床常用骨蜡进行松质骨创面止血。骨蜡的主要成分为蜂蜡、麻油等，生物相容性差且难以被机体降解、吸收，残留在局部对骨愈合造成很大的阻碍。其止血机理只是机械的物理屏障作用，会阻碍血液成分(纤维蛋白和血小板)的聚集，不利于原始骨痂的形成，从而造成骨不愈合的不良现象。国内外学者已经从人工合成高分子材料、生物制剂等方向，进行了骨蜡替代产品的研究工作。如胶原纤维，明胶海绵，氧化纤维素，聚乳酸和多聚糖等。动物实验和临床应用表明：虽然这些物质生物相容性较好，具有可降解性，但大多数为粉状体或胶状体，与创面黏合性较差，术中不易操作，易被血流冲走。且此类高分子物质原料昂贵，物理性状的不易改性，材料的安全性存在较多尚未解决的技术问题，因此，目前尚未能将其转变为适宜于骨创面止血的理想材料，仍需进一步深入研究和改进。
1、专利申请号200910076033.3公开了一种可降解型骨腔系内止血材料，该材料采用海藻酸钠溶液和医用淀粉组成，该材料能够于体内降解吸收，且不引起炎症反应，具有良好的延展性和机械强度。然而，该材料于骨损伤表面黏附性较差，且降解较快。
2、专利申请号为201210067344.5公开了一种医用可吸收的骨创面止血促愈合材料及其制备方法，该材料采用低聚糖、多聚糖等基质材料，与辅料羟基醇、植物油和乳化剂经共混和胶乳共混的方法制备而成，其能于体内降解，不影响损伤部位骨愈合。然而，该材料仅起到物理填塞止血作用，不具有促进骨愈合的效用。
3、专利申请号为201610364917.9公开了一种可吸收骨蜡及其制备方法，其主要采用聚氧丙烯聚氧乙烯前段共聚物(PEG-PPG-PEG)、聚氧丙烯聚氧乙烯无规共聚物(PEG-PPG)与羧甲基壳聚糖共混得到，其能促进凝血，可于体内能存留足够长(约72h)的时间实现骨界面止血，但对于骨损伤部位不能起到修复效用。
4、专利申请号为201810634183.0的专利公开了一种促成骨的可快速吸收可吸收骨蜡，用于脊柱外科手术中脊柱骨面的止血，包括：重量份数为60-75％的泊洛沙姆混合物；重量份数为20-30％的羧甲基壳聚糖；以及重量份数为5-20％的透明质酸钠。该产品能够制止骨面出血，但其于骨面的黏附性仍需提高。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种可吸收骨蜡，该可吸收骨蜡可降解无残留，促愈合性能佳，止血速度快，无毒，吸水性强，可操作性优，抗裂性优，粘结强度好，浸水后依然具有优异的粘结强度。
本发明的另一目的在于通过一种可吸收骨蜡的制备方法，该方法制备方法工艺简单，制备的可吸收骨蜡具有合适的体积溶胀率以及饱和吸水率，骨蜡的降解时间较短，具有良好的封堵效果，可广泛应用于骨科止血领域。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种可吸收骨蜡，包含水凝胶、愈合胶和防溃散胶，
所述水凝胶包含明胶、卡拉胶和交联剂，
所述愈合胶包含β-磷酸三钙、海藻酸钠和醋酸，
所述防溃散胶包含单宁酸、蛋白提取物、胶原蛋白和人胰岛素样生长因子82。
所述水凝胶、愈合胶和防溃散胶的质量比为100:20-100：5-15。
所述明胶、卡拉胶和交联剂的重量比为4:1-2：0.2-0.3组成。
所述β-磷酸三钙、海藻酸钠和醋酸的质量比为1:1.5-3:15-25。
所述单宁酸、蛋白提取物和胶原蛋白的质量比为1-5:10:4-8。
所述交联剂为水溶性碳二亚胺。
所述蛋白提取物为人发角蛋白、羊毛角蛋白、羽毛角蛋白、酪蛋白和乳清蛋白中的一种。
如上所述的一种可吸收骨蜡的制备方法，包括以下步骤：
取配方重量份的原料备用，
水凝胶的制备：将明胶和卡拉胶加入到温水中至完全溶解得胶体水溶液，将交联剂加入到水中制备得到交联剂水溶液，再将交联剂水溶液匀速加入到胶体水溶液中，边加入边搅拌，充分交联后放入到水中充分溶胀，得到凝胶胶料；将凝胶胶料一次粉碎得凝胶颗粒，再置于水中进行超声离心处理，冷冻干燥，二次粉碎，得到水凝胶颗粒；
愈合胶的制备：将β-磷酸三钙和海藻酸钠混合均匀后加入醋酸，反应充分后形成海藻酸钙钠愈合胶；
防溃散胶的制备：将单宁酸均匀地滴加到蛋白提取物中，边滴加边搅拌，反应完全后滴入配置成水溶液的人胰岛素样生长因子82溶液，边滴加边搅拌，再加入胶原蛋白并搅拌混合充分，得到防溃散胶；
将水凝胶颗粒加入到海藻酸钙钠愈合胶中并充分溶胀，冷冻干燥，三次粉碎，得到胶质颗粒，再将胶质颗粒加入到防溃散胶中充分溶胀，定向冷冻处理，四次粉碎，得到可吸收骨蜡。
所述交联剂水溶液的质量浓度为12％，所述交联剂水溶液的加入速度为1-2ml/s。
所述一次粉碎、二次粉碎、三次粉碎和四次粉碎后所得颗粒的最大粒径为2μm。
所述人胰岛素样生长因子82溶液的浓度为200-300ng/ml，添加量为每5g可吸收骨蜡加入0.3-0.6ml人胰岛素样生长因子82溶液。
所述定向冷冻处理为：1)、胶质颗粒加入到防溃散胶中充分溶胀充分溶胀后放入定向冷冻装置中，再缓慢放入液氮中，定向冷冻15-25min，2)、取出并置于1-3℃的环境中解冻6-10h，得到单向冷凝骨蜡，3)将单向冷凝骨蜡拉伸至2倍长度并置于-25～-20℃的环境中冷冻13-15h，再置于1-3℃的环境中解冻6-10h。采用定向冷冻处理可以有效增强本申请的可吸收骨蜡的拉伸强度和弹性模量，提升本申请的可吸收骨蜡塑形性能，在捏成特定造型后本申请的可吸收骨蜡放置于骨骼创面后具有良好的柔韧性，在收到其他人体部位挤压时能够保持造型的稳定性，从而确保本申请的可吸收骨蜡于骨骼创面处的粘结稳定性，不易松动而脱落。
所述超声离心处理为：将凝胶颗粒置于水中进行超声-离心循环处理，得到沉积的凝胶颗粒，离心转速为12000-15000r/min，单次离心时间为4-5min，超声频率为25KHz，单次超声时间为4-5min，循环次数为3-4次。
本发明的有益效果在于：
一方面骨蜡在止血过程中对液体有非常高的吸收作用，通过在出血创面迅速吸收血液中的水分以促进血小板的浓缩，从而增强血小板的凝集速度和凝集能力；另一方面，骨蜡吸水后形成水凝胶状，可封堵在创口表面，增加了止血的效果。此外，骨蜡吸水膨胀后，会对周围血管形成具有一定压力的压迫作用，进一步促进止血。
本发明可吸收骨蜡可降解无残留，促愈合性能佳，止血速度快，无毒，吸水性强，可操作性优，抗裂性优，粘结强度好，浸水后依然具有优异的粘结强度。
本发明的可吸收骨蜡由水凝胶、β-磷酸三钙、海藻酸钠、单宁酸、蛋白提取物、胶原蛋白和人胰岛素样生长因子82组成，具有可降解性、优异物理封堵功能和止血性能，生物相容性好，植入机体后与骨直接融合，无任何局部炎性反应及全身毒副作用。
与专利申请号200910076033.3相比，β－磷酸三钙具备更好的黏附性，同时降解速度更慢。
β－磷酸三钙材料同样可降解且不影响损伤部位骨愈合，优势在于β－磷酸三钙材料可促进骨愈合，β－磷酸三钙通过体液溶解和细胞降解途径，一部分进入血液，代谢出体外，另一部分参与新骨的构建，不会对脏器组织造成损害及病理性钙化，具有良好的生物相容性和生物降解特性。而成骨细胞在骨发生、骨形成过程中具有重要作用，在β-磷酸三钙材料表面粘附、生长、增殖，合成并分泌基质蛋白。而且多孔β-磷酸三钙还可以提供较大的表面积，有利于细胞的增殖、分化和代谢，将其植入生物机体中，降解下来的ca、p进入活体循环系统，对形成新生骨有一定的促进作用。
本发明的可吸收骨蜡采用单宁酸、蛋白提取物和胶原蛋白相互协同配合，单宁酸的结构仿佛一个球形，含有25个酚羟基，每一个酚羟基都可以和胶原蛋白以及蛋白提取物的氨基相结合，提升骨蜡的内聚力、力学强度和韧性，从而提升其浸水后的粘结强度，使得本申请的可吸收骨蜡浸水后依然可以保持优秀的粘结性能。且通过单宁酸、蛋白提取物、胶原蛋白和人胰岛素样生长因子82相互协同配合，可以显著提升本申请的可吸收骨蜡的塑性性能，在捏成特定造型后本申请的可吸收骨蜡的各组分之间具有良好的粘结性能，内聚力好，柔韧性佳，能够迅速内聚保持造型的稳定性，且具有一定的促进骨骼愈合的作用。
本发明的可吸收骨蜡通过将交联水凝胶进行充分溶胀后，进行多次机械粉碎和多次冷冻干燥，然后再溶胀于海藻酸钠钙胶体中，再次冷冻干燥，机械粉碎，再与防溃散胶进行充分溶胀，最后再冷冻干燥，机械粉碎，使得本制备方法生产得到的可吸收骨蜡具有合适的体积溶胀率以及饱和吸水率，骨蜡的降解时间较短，具有良好的封堵效果，可广泛应用于骨科止血领域。
附图说明
图1是本发明的细胞毒实验中，实验组、对照组分别减去空白组后的吸光度值(OD值)。
具体实施方式
为了便于本领域技术人员的理解，下面结合实施例对本发明作进一步的说明，实施方式提及的内容并非对本发明的限定。
实施例1
一种可吸收骨蜡，包含水凝胶、愈合胶和防溃散胶，
所述水凝胶包含明胶、卡拉胶和交联剂，
所述愈合胶包含β-磷酸三钙、海藻酸钠和醋酸，
所述防溃散胶包含单宁酸、蛋白提取物、胶原蛋白和人胰岛素样生长因子82。
所述水凝胶、愈合胶和防溃散胶的质量比为100:30：7。
所述明胶、卡拉胶和交联剂的重量比为4:1：0.2组成。
所述β-磷酸三钙、海藻酸钠和醋酸的质量比为1:1.5:15。
所述单宁酸、蛋白提取物和胶原蛋白的质量比为1:10:4。
所述交联剂为水溶性碳二亚胺。
所述蛋白提取物为人发角蛋白。
如上所述的一种可吸收骨蜡的制备方法，包括以下步骤：
取配方重量份的原料备用，
水凝胶的制备：将明胶和卡拉胶加入到45℃的温水中，放入烤箱中保持水温不变，至完全溶解得质量浓度为40％的胶体水溶液，将交联剂加入到水中制备得到交联剂水溶液，再将交联剂水溶液匀速加入到胶体水溶液中，边加入边搅拌，搅拌速度为900r/min，充分交联后放入到水中充分溶胀，得到凝胶胶料；将凝胶胶料一次粉碎得凝胶颗粒，再置于水中进行超声离心处理，冷冻干燥，二次粉碎，得到水凝胶颗粒；
愈合胶的制备：将β-磷酸三钙和海藻酸钠混合均匀后加入醋酸，反应充分后形成海藻酸钙钠愈合胶；
防溃散胶的制备：将单宁酸均匀地滴加到蛋白提取物中，边滴加边搅拌，反应完全后滴入配置成水溶液的人胰岛素样生长因子82溶液，边滴加边搅拌，再加入胶原蛋白并搅拌混合充分，得到防溃散胶；
将水凝胶颗粒加入到海藻酸钙钠愈合胶中并充分溶胀，冷冻干燥，三次粉碎，得到胶质颗粒，再将胶质颗粒加入到防溃散胶中充分溶胀，定向冷冻处理，四次粉碎，得到可吸收骨蜡。
所述交联剂水溶液的质量浓度为12％，所述交联剂水溶液的加入速度为1ml/s。
所述一次粉碎、二次粉碎、三次粉碎和四次粉碎后所得颗粒的最大粒径为2μm。
所述人胰岛素样生长因子82溶液的浓度为200ng/ml，添加量为每5g可吸收骨蜡加入0.3ml人胰岛素样生长因子82溶液。
所述定向冷冻处理为：1)、胶质颗粒加入到防溃散胶中充分溶胀充分溶胀后放入定向冷冻装置中，再缓慢放入液氮中，定向冷冻15min，2)、取出并置于1℃的环境中解冻6h，得到单向冷凝骨蜡，3)将单向冷凝骨蜡拉伸至2倍长度并置于-25℃的环境中冷冻13h，再置于1℃的环境中解冻6h。
所述超声离心处理为：将凝胶颗粒置于水中进行超声-离心循环处理，得到沉积的凝胶颗粒，离心转速为12000r/min，单次离心时间为4min，超声频率为25KHz，单次超声时间为4min，循环次数为3次。
还包括对最终得到的可吸收骨蜡进行辐照灭菌处理，得到样品A。
实施例2
一种可吸收骨蜡，包含水凝胶、愈合胶和防溃散胶，
所述水凝胶包含明胶、卡拉胶和交联剂，
所述愈合胶包含β-磷酸三钙、海藻酸钠和醋酸，
所述防溃散胶包含单宁酸、蛋白提取物、胶原蛋白和人胰岛素样生长因子82。
所述水凝胶、愈合胶和防溃散胶的质量比为100:20：5。
所述明胶、卡拉胶和交联剂的重量比为4:1.5：0.25组成。
所述β-磷酸三钙、海藻酸钠和醋酸的质量比为1:2:18。
所述单宁酸、蛋白提取物和胶原蛋白的质量比为2:10:5。
所述交联剂为水溶性碳二亚胺。
所述蛋白提取物为羊毛角蛋白。
如上所述的一种可吸收骨蜡的制备方法，包括以下步骤：
取配方重量份的原料备用，
水凝胶的制备：将明胶和卡拉胶加入到47℃的温水中，放入烤箱中保持水温不变，至完全溶解得质量浓度为43％的胶体水溶液，将交联剂加入到水中制备得到交联剂水溶液，再将交联剂水溶液匀速加入到胶体水溶液中，边加入边搅拌，搅拌速度为980r/min，充分交联后放入到水中充分溶胀，得到凝胶胶料；将凝胶胶料一次粉碎得凝胶颗粒，再置于水中进行超声离心处理，冷冻干燥，二次粉碎，得到水凝胶颗粒；
愈合胶的制备：将β-磷酸三钙和海藻酸钠混合均匀后加入醋酸，反应充分后形成海藻酸钙钠愈合胶；
防溃散胶的制备：将单宁酸均匀地滴加到蛋白提取物中，边滴加边搅拌，反应完全后滴入配置成水溶液的人胰岛素样生长因子82溶液，边滴加边搅拌，再加入胶原蛋白并搅拌混合充分，得到防溃散胶；
将水凝胶颗粒加入到海藻酸钙钠愈合胶中并充分溶胀，冷冻干燥，三次粉碎，得到胶质颗粒，再将胶质颗粒加入到防溃散胶中充分溶胀，定向冷冻处理，四次粉碎，得到可吸收骨蜡。
所述交联剂水溶液的质量浓度为12％，所述交联剂水溶液的加入速度为1.5ml/s。
所述一次粉碎、二次粉碎、三次粉碎和四次粉碎后所得颗粒的最大粒径为2μm。
所述人胰岛素样生长因子82溶液的浓度为230ng/ml，添加量为每5g可吸收骨蜡加入0.4ml人胰岛素样生长因子82溶液。
所述定向冷冻处理为：1)、胶质颗粒加入到防溃散胶中充分溶胀充分溶胀后放入定向冷冻装置中，再缓慢放入液氮中，定向冷冻18min，2)、取出并置于2℃的环境中解冻7h，得到单向冷凝骨蜡，3)将单向冷凝骨蜡拉伸至2倍长度并置于-23℃的环境中冷冻14h，再置于2℃的环境中解冻7h。
所述超声离心处理为：将凝胶颗粒置于水中进行超声-离心循环处理，得到沉积的凝胶颗粒，离心转速为13000r/min，单次离心时间为4.5min，超声频率为25KHz，单次超声时间为4.5min，循环次数为3次。
还包括对最终得到的可吸收骨蜡进行辐照灭菌处理，得到样品B。
实施例3
一种可吸收骨蜡，包含水凝胶、愈合胶和防溃散胶，
所述水凝胶包含明胶、卡拉胶和交联剂，
所述愈合胶包含β-磷酸三钙、海藻酸钠和醋酸，
所述防溃散胶包含单宁酸、蛋白提取物、胶原蛋白和人胰岛素样生长因子82。
所述水凝胶、愈合胶和防溃散胶的质量比为100:50：10。
所述明胶、卡拉胶和交联剂的重量比为4:1.5：0.25组成。
所述β-磷酸三钙、海藻酸钠和醋酸的质量比为1:2.5:22。
所述单宁酸、蛋白提取物和胶原蛋白的质量比为3:10:6。
所述交联剂为水溶性碳二亚胺。
所述蛋白提取物为羽毛角蛋白。
如上所述的一种可吸收骨蜡的制备方法，包括以下步骤：
取配方重量份的原料备用，
水凝胶的制备：将明胶和卡拉胶加入到52℃的温水中，放入烤箱中保持水温不变，至完全溶解得质量浓度为45％的胶体水溶液，将交联剂加入到水中制备得到交联剂水溶液，再将交联剂水溶液匀速加入到胶体水溶液中，边加入边搅拌，搅拌速度为1000r/min，充分交联后放入到水中充分溶胀，得到凝胶胶料；将凝胶胶料一次粉碎得凝胶颗粒，再置于水中进行超声离心处理，冷冻干燥，二次粉碎，得到水凝胶颗粒；
愈合胶的制备：将β-磷酸三钙和海藻酸钠混合均匀后加入醋酸，反应充分后形成海藻酸钙钠愈合胶；
防溃散胶的制备：将单宁酸均匀地滴加到蛋白提取物中，边滴加边搅拌，反应完全后滴入配置成水溶液的人胰岛素样生长因子82溶液，边滴加边搅拌，再加入胶原蛋白并搅拌混合充分，得到防溃散胶；
将水凝胶颗粒加入到海藻酸钙钠愈合胶中并充分溶胀，冷冻干燥，三次粉碎，得到胶质颗粒，再将胶质颗粒加入到防溃散胶中充分溶胀，定向冷冻处理，四次粉碎，得到可吸收骨蜡。
所述交联剂水溶液的质量浓度为12％，所述交联剂水溶液的加入速度为1.5ml/s。
所述一次粉碎、二次粉碎、三次粉碎和四次粉碎后所得颗粒的最大粒径为2μm。
所述人胰岛素样生长因子82溶液的浓度为260ng/ml，添加量为每5g可吸收骨蜡加入0.5ml人胰岛素样生长因子82溶液。
所述定向冷冻处理为：1)、胶质颗粒加入到防溃散胶中充分溶胀充分溶胀后放入定向冷冻装置中，再缓慢放入液氮中，定向冷冻22min，2)、取出并置于2℃的环境中解冻8h，得到单向冷凝骨蜡，3)将单向冷凝骨蜡拉伸至2倍长度并置于-22℃的环境中冷冻14h，再置于2℃的环境中解冻9h。
所述超声离心处理为：将凝胶颗粒置于水中进行超声-离心循环处理，得到沉积的凝胶颗粒，离心转速为14000r/min，单次离心时间为4.5min，超声频率为25KHz，单次超声时间为4.5min，循环次数为4次。
还包括对最终得到的可吸收骨蜡进行辐照灭菌处理，得到样品C。
实施例4
一种可吸收骨蜡，包含水凝胶、愈合胶和防溃散胶，
所述水凝胶包含明胶、卡拉胶和交联剂，
所述愈合胶包含β-磷酸三钙、海藻酸钠和醋酸，
所述防溃散胶包含单宁酸、蛋白提取物、胶原蛋白和人胰岛素样生长因子82。
所述水凝胶、愈合胶和防溃散胶的质量比为100:100：15。
所述明胶、卡拉胶和交联剂的重量比为4:2：0.3组成。
所述β-磷酸三钙、海藻酸钠和醋酸的质量比为1:3:25。
所述单宁酸、蛋白提取物和胶原蛋白的质量比为5:10:8。
所述交联剂为水溶性碳二亚胺。
所述蛋白提取物为酪蛋白。
如上所述的一种可吸收骨蜡的制备方法，包括以下步骤：
取配方重量份的原料备用，
水凝胶的制备：将明胶和卡拉胶加入到60℃的温水中，放入烤箱中保持水温不变，至完全溶解得质量浓度为50％的胶体水溶液，将交联剂加入到水中制备得到交联剂水溶液，再将交联剂水溶液匀速加入到胶体水溶液中，边加入边搅拌，搅拌速度为1100r/min，充分交联后放入到水中充分溶胀，得到凝胶胶料；将凝胶胶料一次粉碎得凝胶颗粒，再置于水中进行超声离心处理，冷冻干燥，二次粉碎，得到水凝胶颗粒；
愈合胶的制备：将β-磷酸三钙和海藻酸钠混合均匀后加入醋酸，反应充分后形成海藻酸钙钠愈合胶；
防溃散胶的制备：将单宁酸均匀地滴加到蛋白提取物中，边滴加边搅拌，反应完全后滴入配置成水溶液的人胰岛素样生长因子82溶液，边滴加边搅拌，再加入胶原蛋白并搅拌混合充分，得到防溃散胶；
将水凝胶颗粒加入到海藻酸钙钠愈合胶中并充分溶胀，冷冻干燥，三次粉碎，得到胶质颗粒，再将胶质颗粒加入到防溃散胶中充分溶胀，定向冷冻处理，四次粉碎，得到可吸收骨蜡。
所述交联剂水溶液的质量浓度为12％，所述交联剂水溶液的加入速度为2ml/s。
所述一次粉碎、二次粉碎、三次粉碎和四次粉碎后所得颗粒的最大粒径为2μm。
所述人胰岛素样生长因子82溶液的浓度为300ng/ml，添加量为每5g可吸收骨蜡加入0.6ml人胰岛素样生长因子82溶液。
所述定向冷冻处理为：1)、胶质颗粒加入到防溃散胶中充分溶胀充分溶胀后放入定向冷冻装置中，再缓慢放入液氮中，定向冷冻25min，2)、取出并置于3℃的环境中解冻10h，得到单向冷凝骨蜡，3)将单向冷凝骨蜡拉伸至2倍长度并置于-20℃的环境中冷冻15h，再置于3℃的环境中解冻10h。
所述超声离心处理为：将凝胶颗粒置于水中进行超声-离心循环处理，得到沉积的凝胶颗粒，离心转速为15000r/min，单次离心时间为5min，超声频率为25KHz，单次超声时间为5min，循环次数为4次。
还包括对最终得到的可吸收骨蜡进行辐照灭菌处理，得到样品D。
对比例1
使用专利申请号200910076033.3公开的一种可降解型骨腔系内止血材料，该材料采用海藻酸钠溶液和医用淀粉组成。
制作步骤如下：
S1.将医用海藻酸钠加入无菌去离子水中，在40℃下机械搅拌均匀，配制成1％的海藻酸钠溶液；
S2.向海藻酸钠溶液中加入占海藻酸钠溶液质量40％的医用玉米淀粉，于80℃，20t/min条件下，哈克密炼机中搅拌15min，静止条件下待温度降至30℃，继续在哈克密炼机中以60t/min机械搅拌20min后，用Co60消毒，得到可降解骨腔内止血材料，样品E。
对比例2
使用专利申请号为201210067344.5公开的一种医用可吸收的骨创面止血促愈合材料，该材料采用低聚糖、多聚糖等基质材料，与辅料羟基醇、植物油和乳化剂经共混和胶乳共混的方法制备。
制作步骤如下：
S1.将羧甲基纤维素用酒精洗涤后干燥成粉末，将麦芽糖加入蒸馏水溶解并过滤后浓缩成固化物≥75％的麦芽糖浆；
S2.取23g的医用甘油、3g的吐温80以及10g的橄榄油放入反应釜中，密封抽真空，真空度为10KPa，升温至50℃后，保温并搅拌30分钟；
S3.将含38g的羧甲基纤维素和以麦芽糖计为26g的麦芽糖浆放入反应釜中，密封抽真空，升温至80℃并保持真空度，真空度为10KPa，连续低速搅拌2小时；
S4.取出反应釜内的膏体浇注在聚四氟乙烯模具中并迅速放置于4℃冷藏箱内120分钟，最后将所得产物分别密封包装，射线灭菌，得到样品F。
对比例3
使用专利申请号为201610364917.9公开的可吸收骨蜡及其制备方法，其主要采用聚氧丙烯聚氧乙烯前段共聚物(PEG-PPG-PEG)、聚氧丙烯聚氧乙烯无规共聚物(PEG-PPG)与羧甲基壳聚糖共混得到。
制作步骤如下：
S1.将95重量份半水硫酸钙和5重量份氯化铜研磨混合均匀，将混合均匀的粉末与水搅拌混合成泥状(固液比为1:0.4g:ml)，常温下固化5h，在80℃环境下干燥2h，然后研磨成粉末，得到含氯化铜的硫酸钙复合物；
S2.称取分子量为10000～15000的环氧烷共聚物60份、维生素E醋酸酯15份、羟丙甲纤维素15份、硫酸钙复合物10份，在80℃环境下加热熔融，搅拌10min，冷却至室温，挤压成型，直至为面泥状，得到的骨蜡在橡胶手套上不黏连，能够任意塑形，得到样品G。
对比例4
使用专利申请号为201810634183.0的专利公开的可吸收骨蜡。一种可吸收的可吸收骨蜡，其中明胶与泊洛沙姆的质量比为7:3。
制备步骤如下：
S1.取40g明胶置于烧杯中，加入60g水，置于50℃烘箱中待明胶完全溶解，制备成质量浓度为40％的明胶水溶液；
S2.取水溶性碳二亚胺(EDC)1.6g溶于10ml纯化水中(EDC质量为明胶质量的4％)，所述明胶水溶液中边搅拌边加入交联剂，进行交联处理，其中所述搅拌的速度为1000r/min，交联剂的加入速度2mL/s；
S3.将交联处理后的明胶置于水中进行充分溶胀；
S4.将步骤S3中溶胀后的明胶分割成小块，然后用水相物料粉碎机将其粉碎成微米级的明胶颗粒，通过离心沉积的方式将明胶置于纯水中进行超声8离心循环处理，离心转速15000r/min，单次离心时间5min，超声的频率为25KHz，单次超声处理的时间为5min，循环次数为3次；
S5.将所述明胶颗粒进行低温冷冻，待完全冷冻后进行冷冻干燥，得到干燥的明胶；
S6.将冷冻干燥后的明胶进行二次粉碎，粉碎速度为30000r/min，粉碎时间1min；
S7.将步骤S6获得的二次粉碎后的明胶置于泊洛沙姆407溶液中进行充分溶胀，泊洛沙姆407溶液的质量浓度为25％；
S8.将步骤S7溶胀后的明胶进行冷冻干燥，冻干后进行再次粉碎，灌装于辅助器械中，辐照备用，得到可吸收的可吸收骨蜡，样品H。
对比例5
市场销售骨蜡I。
对A样品、B样品、C样品、D样品、E样品、F样品、G样品、H样品、I样品做以下实验或检测，并记录相关数据。
实验方法：
健康成年新西兰兔30只，体重2.0～2.5kg，每只可钻4个缺损空洞，随机分为空白对照组、A号样品、B号样品、C号样品、D号样品、E号样品、F号样品、G号样品、H号样品、I号样品等10组，每组包含12个骨缺损创面。
经耳缘静脉给予新西兰兔3％戊巴比妥钠溶液(1ml/kg)麻醉，俯卧四肢固定于手术台上。行头部正中长约4cm的矢状切口，完整剥开骨膜，充分暴露顶骨。以直径为6mm的电钻在颅骨中缝两侧各钻2个圆形缺损孔洞，缺损贯穿顶骨层(缺损处骨质厚度一致)，不跨越中缝。缺损处随机分配覆盖任一上述样品，空白对照组不使用任何材料。术中使用可吸收线缝合骨膜和头皮，无菌包扎后放回笼中饲养6周。术后连续3d每天肌注庆大霉素40U预防感染。每天观察动物情况。
术中对比观察各样品的止血效果，记录止血成功样本量并统计止血成功率。术后6周空气栓塞处死动物，观察使用各骨创面各样品残留情况；取原缺损边缘扩展至少1.5cm范围的颅骨标本，包括相连的骨膜和硬脑膜。颅骨标本以70％酒精固定24小时，然后观察并进行骨愈合评分(healing score)：愈合评分标准：0＝无可见缺损；1＝可见较少缺损；2＝可见中度缺损；3＝可见广泛缺损，分数越高愈合情况越差。
实验结果：
见表1：A样品、B样品、C样品、D样品、E样品、F样品、G样品、H样品和不可吸收的I样品观察1分钟后均能有效止血，其中E样品的一个创面1分钟有效止血后再次出血记录为止血失败。空白对照组按压1分钟后不能止血。与空白对照组相比，受试止血封闭材料样品A样品、B样品、C样品、D样品、E样品均能显著减少出血量(P<0.01)，止血时间短。
见表2：
术后6周观察颅骨缺损处实验物残留情况，对照组、A样品组，B样品组、C样品组、D样品组、E样品、F样品、G样品、H样品未见实验物残留，I样品骨蜡组可见骨蜡完全残留于缺损处未见任何降解迹象。
术后6周对样本的颅骨缺损处进行愈合评分，A样品组，B样品组、C样品组、D样品组、F样品均明显低于对照组(P<0.05)，表明A样品组，B样品组、C样品组、D样品组、F样品可促进家兔颅骨愈合，A样品，B样品，C样品，D样品四种样品愈合评分低于F样品且存在显著性差异(P<0.05)，说明A样品，B样品，C样品，D样品四种样品促进愈合能力强于F样品，愈合效果佳；但A样品，B样品，C样品,D样品四种样品组间比较无显著性差异(P>0.05)，E样品，G样品，H样品，骨蜡I样品与对照组比较无差异(P>0.05)，说明，E样品，G样品，H样品，骨蜡I样品不能促进骨愈合。
毒性实验：
实验目的：通过浸提液接触培养细胞，以L929为实验细胞，对细胞增殖观察，评价实施本发明所制备的骨蜡对体外细胞的毒性作用。
受试样品如下
A样本：实施例1
B样本：实施例2
C样本：实施例3
D样本：实施例4
E样品：对比例5
F样品：对比例6
G样品：对比例7
H样品：对比例8
I样本：市售骨蜡。
实验方法：用完全培养基(DMEM培养基+10％胎牛血清(FBS)+1％双抗(青霉素和链霉素的混合液))按照0.1g/mL的比例浸提可吸收骨蜡材料A样品，B样品，C样品,D样品四种样品，得到每个样本的100％浸提液，用100％浸提液进行稀释，得到每个样本75％浸提液和25％浸提液。
实验组：采用12个完全培养基(DMEM培养基+10％胎牛血清(FBS)+1％双抗(青霉素和链霉素的混合液))，分别添加每个样本的100％浸提液，75％浸提液和25％浸提液，加入细胞悬液，进行细胞培养。
对照组：采用4个完全培养基(DMEM培养基+10％胎牛血清(FBS)+1％双抗(青霉素和链霉素的混合液))加入细胞悬液，每个样品组添加一个对照培养基，进行细胞培养。对照组中不添加浸提液，其余细胞培养条件与相应实验组相同。
空白组：采用完全培养基(DMEM培养基+10％胎牛血清(FBS)+1％双抗(青霉素和链霉素的混合液))，空白组中不添加浸提液和细胞悬液，于相同时间放置于与实验组和对照组相同的环境中，以作为实验组和对照组测量吸光度值时的参照。
采用本发明的可吸收骨蜡进行浸提液的配制，浸提温度为(37±1)℃，浸提时间为(24±2)h，得到100％、75％、25％浓度梯度的浸提液。然后采用完全培养基重悬L929细胞，制得浓度为4×10 4个细胞/mL的细胞悬液。以96孔平板为培养板，其中实验组和对照组为在培养板中加入上述细胞悬液，每孔加入100μL；空白组为在培养板中每孔加入100μL的完全培养基，不加入细胞悬液。
将实验组、对照组和空白组的培养板置于培养箱中预培养24小时(在37℃，5％CO2条件下)。然后往实验组中加入上述浓度梯度的浸提液，每孔加入100μL，对照组和空白组不加浸提液，之后将各培养板置于培养箱中培养24小时、72小时(在37℃，5％CO 2条件下)。然后小心吸出孔内的培养液，再向每孔内加入100μL的CCK88混合液(由90μL的完全培养基+10μL的CCK88混合制成)，再将培养板置于培养箱中孵育2小时。然后用酶标仪测定在450nm处的吸光度。
实验数据统计于图1，图1为细胞毒实验中，实验组、对照组分别减去空白组后的吸光度值(OD值)。从图1可以看出，用浸提液培养后的细胞增殖率与对照组接近，因此，本发明的可吸收骨蜡具有良好的安全性，对细胞生长无毒副作用。
物理性能检测：
实验方法：
外观：观察物料是否均匀，有无无结块和裂纹。
统计吸水量ml/g：单位质量的物质所能吸取水分的最大量。
操作性：将样品均匀涂抹在样板上，体会涂抹是否有障碍，来验证使用的方便性。
干燥时间：将样品均匀涂抹在样板上，观察其完全干燥所需时间。
溶解时间(h)：将样品完全浸泡在37℃水中，由块状物开始发生溶解所需要的时间。
粘结强度：根据ASTM D952通用标准，将样品均匀涂抹在LloydInstrumentsmaterials testing machines-LS1型设备的两块金属测试板的下测试板，涂抹厚度2mm，回调上测试板与样品完全接触，启动测试，测试速度0.01-0.02mm/min；所得数据经NEXYGEN Plus data analysis software(数据分析软件)处理得出数据。
浸水粘结强度：将样品均匀涂抹在Lloyd Instruments materials testingmachines-LS1型设备的两块金属测试板的上测试板，涂抹厚度2mm；将上测试板连同样品浸入水中50秒后，回调上测试板使样品与下测试板完全接触，启动测试，设备运行参数和数据处理同上。
上述实施例为本发明较佳的实现方案，除此之外，本发明还可以其它方式实现，在不脱离本发明构思的前提下任何显而易见的替换均在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种可吸收骨蜡，其特征在于：包含水凝胶、愈合胶和防溃散胶，所述水凝胶包含明胶、卡拉胶和交联剂，
所述愈合胶包含β-磷酸三钙、海藻酸钠和醋酸，
所述防溃散胶包含单宁酸、蛋白提取物、胶原蛋白和人胰岛素样生长因子82。
2.根据权利要求1所述的一种可吸收骨蜡，其特征在于：所述水凝胶、愈合胶和防溃散胶的质量比为100:20-100：5-15；所述明胶、卡拉胶和交联剂的重量比为4:1-2：0.2-0.3组成，所述交联剂为水溶性碳二亚胺。
3.根据权利要求1所述的一种可吸收骨蜡，其特征在于：所述β-磷酸三钙、海藻酸钠和醋酸的质量比为1:1.5-3:15-25；所述单宁酸、蛋白提取物和胶原蛋白的质量比为1-5:10:4-8。
4.根据权利要求1所述的一种可吸收骨蜡，其特征在于：所述蛋白提取物为人发角蛋白、羊毛角蛋白、羽毛角蛋白、酪蛋白和乳清蛋白中的一种。
5.如权利要求1-4任一项所述的一种可吸收骨蜡的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
取配方重量份的原料备用，
水凝胶的制备：将明胶和卡拉胶加入到温水中至完全溶解得胶体水溶液，将交联剂加入到水中制备得到交联剂水溶液，再将交联剂水溶液匀速加入到胶体水溶液中，边加入边搅拌，充分交联后放入到水中充分溶胀，得到凝胶胶料；将凝胶胶料一次粉碎得凝胶颗粒，再置于水中进行超声离心处理，冷冻干燥，二次粉碎，得到水凝胶颗粒；
愈合胶的制备：将β-磷酸三钙和海藻酸钠混合均匀后加入醋酸，反应充分后形成海藻酸钙钠愈合胶；
防溃散胶的制备：将单宁酸均匀地滴加到蛋白提取物中，边滴加边搅拌，反应完全后滴入配置成水溶液的人胰岛素样生长因子82溶液，边滴加边搅拌，再加入胶原蛋白并搅拌混合充分，得到防溃散胶；
将水凝胶颗粒加入到海藻酸钙钠愈合胶中并充分溶胀，冷冻干燥，三次粉碎，得到胶质颗粒，再将胶质颗粒加入到防溃散胶中充分溶胀，定向冷冻处理，四次粉碎，得到可吸收骨蜡。
6.根据权利要求5所述的一种可吸收骨蜡的制备方法，其特征在于：所述交联剂水溶液的质量浓度为12％，所述交联剂水溶液的加入速度为1-2ml/s。
7.根据权利要求5所述的一种可吸收骨蜡的制备方法，其特征在于：所述一次粉碎、二次粉碎、三次粉碎和四次粉碎后所得颗粒的最大粒径为2μm。
8.根据权利要求5所述的一种可吸收骨蜡的制备方法，其特征在于：所述人胰岛素样生长因子82溶液的浓度为200-300ng/ml，添加量为每5g可吸收骨蜡加入0.3-0.6ml人胰岛素样生长因子82溶液。
9.根据权利要求5所述的一种可吸收骨蜡的制备方法，其特征在于：所述定向冷冻处理为：1)、胶质颗粒加入到防溃散胶中充分溶胀充分溶胀后放入定向冷冻装置中，再缓慢放入液氮中，定向冷冻15-25min，2)、取出并置于1-3℃的环境中解冻6-10h，得到单向冷凝骨蜡，3)将单向冷凝骨蜡拉伸至2倍长度并置于-25～-20℃的环境中冷冻13-15h，再置于1-3℃的环境中解冻6-10h。
10.根据权利要求5所述的一种可吸收骨蜡的制备方法，其特征在于：所述超声离心处理为：将凝胶颗粒置于水中进行超声-离心循环处理，得到沉积的凝胶颗粒，离心转速为12000-15000r/min，单次离心时间为4-5min，超声频率为25KHz，单次超声时间为4-5min，循环次数为3-4次。
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