CN107349458B - 一种明胶/植物多糖复合止血海绵的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种明胶/植物多糖复合止血海绵的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、将明胶溶于热水中，将植物多糖溶液加入到明胶溶液中，混合搅拌反应；S2、将混合搅拌反应后的反应液转移到模具中，经低温冷冻干燥，热处理后，即得明胶/植物多糖复合止血海绵。本发明所制备的海绵具有优异的止血性能，在接触创口时能够快速吸液，加速血小板和血红蛋白的聚集，快速止血，止血时间≦60秒。

Description

一种明胶/植物多糖复合止血海绵的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医用止血材料，属于生物医用材料技术领域，尤其是涉及一种明胶/植物多糖复合止血海绵的制备方法。
背景技术
外伤引起的大面积创口出血威胁着人们的生命安全，快速有效地止血能够稳定伤情、为后续治疗创造条件。
明胶是一种广泛应用的天然生物大分子，具有良好的生物相容性，无毒。明胶也是一种纤维蛋白，分子结构中具有大量的羧基、羟基和氨基，具有极强的亲水性，因此明胶止血海绵在临床中广泛应用。但明胶本身机械性能差，因此，明胶基生物材料通常都要经过改性。在中国专利申请CN 102247615 A中，公开了用聚己内酯和明胶复合做牙科止血材料，以增强海绵的机械强度。在中国专利申请CN 105727347 A中，用壳聚糖、淀粉和明胶复合做止血海绵，其缺陷在于：须添加京尼平作为交联剂，价格昂贵，且壳聚糖从动物体内获得，可能会有免疫原性。在中国专利申请CN 105400214 A中，用透明质酸交联明胶制备得到止血海绵，具有较好的强度，但透明质酸主要从动物体内获得，可能会有免疫原性，且其价格较昂贵。
总之，目前常用的明胶海绵止血效率低、吸液速率慢、功能单一。
植物多糖主要包括海带、鹿尾菜、巨藻、泡叶藻、墨角藻等海藻多糖，和淀粉、纤维素、大枣多糖、虫草多糖、枸杞多糖等陆生植物提取得到的多糖。科学实验研究显示，许多植物多糖具有生物活性，具有包括免疫调节、抗肿瘤、降血糖、降血脂、抗辐射、抗菌抗病毒、保护肝脏等保健作用。所以植物多糖早已被广泛运用到医学界、餐饮界等大众生活领域中。海藻酸钠是一种天然的海藻植物多糖，可生物降解，是一种具有良好生物相容性和可生物降解的天然多糖。海藻酸钠是无毒食品，早在1938年就已被收入美国药典。海藻中的活性物质能与皮肤蛋白结合形成保湿性的凝胶，而且它还可以通过水合作用在皮肤的表面形成保护膜，防止水分蒸发，具有良好的成膜性和保湿性。马铃薯淀粉由土豆精制而成，原料易得，且取自植物多糖，无免疫原性，可生物降解，于人体无毒性且可被人体消化吸收。
以明胶和植物多糖复合做止血海绵的技术国内未见报道。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种明胶/植物多糖复合止血海绵的制备方法。本发明方法用明胶和植物多糖复合做海绵，将明胶材料和植物多糖有机的结合起来，选用的植物多糖取自天然植物，原料易得，且价格低廉，无免疫原性，可生物降解，于人体无毒性且可被人体消化吸收。所制备的海绵具有优异的止血性能，在接触创口时能够快速吸液，加速血小板和血红蛋白的聚集，快速止血，止血时间≦60秒。
本发明要解决的第二个技术问题在于提供一种通过上述制备方法得到的复合止血海绵。
为解决上述第一个技术问题，发明采用如下的技术方案：
一种明胶/植物多糖复合止血海绵的制备方法，包括如下步骤：
S1、将明胶溶于热水中，将植物多糖溶液加入到明胶溶液中，混合搅拌反应；
S2、将混合搅拌反应后的反应液转移到模具中，经低温冷冻干燥，热处理后，即得明胶/植物多糖复合止血海绵。
根据本发明的优选实施方式，步骤S1中，所述混合搅拌反应的温度为35℃-55℃，搅拌时间为0.5-4h。
根据本发明的优选实施方式，步骤S1中，所述明胶和植物多糖的质量比为0.25-25:1；所述明胶和植物多糖的质量比还可以为0.5-25:1，或0.5-22:1，或0.5-19:1，或0.5-16:1，或0.5-13:1，或0.5-10:1，或0.5-7:1，或0.5-4:1，或1-25:1，或1-25:1，或1-22:1，或1-19:1，或1-16:1，或1-13:1，或1-10:1，或1-7:1，或1-4:1，或4-22:1，或4-19:1，或4-16:1，或4-13:1，或4-10:1，或4-7:1，或7-25:1，或7-22:1，或7-19:1，或7-16:1，或7-13:1，或7-10:1。该条件下制得的明胶/植物多糖复合止血海绵具有更好的吸液速率和吸液倍率，止血效果最好，海绵的机械强度高，易去除且不粘连。
根据本发明的优选实施方式，所述明胶为医用级明胶，分子量为5000-100万，优选为20万-80万，最优选为30万-60万。
根据本发明的优选实施方式，步骤S1中，所述热水温度在30℃-55℃，优选为35℃-45℃。
根据本发明的优选实施方式，步骤S2中，所述低温冷冻的温度为-20℃～-90℃，优选为-45℃～-80℃；所述的冷冻时间为2h-24h，优选为6h-12h。
根据本发明的优选实施方式，步骤S2中，所述热处理的温度为37℃-75℃，优选为45℃-70℃，最优选为50℃-65℃；所述热处理的时间为12h-72h，优选为24h-60h。
根据本发明的优选实施方式，步骤S1中，将植物多糖溶液加入到明胶溶液中后，还包括向明胶溶液中加入甘油和发泡剂中的一种或两种。技术人员可根据具体的实际需要进行添加并确定其具体可选的物质及添加量。示例的当加入甘油时，明胶与甘油的质量比可为2-10:1。示例的发泡剂可为泊洛沙姆发泡剂，如泊洛沙姆407、泊洛沙姆188等。
根据本发明的优选实施方式，所述植物多糖包括醛化植物多糖；所述植物多糖选自以下物质中一种或多种：海藻多糖(例如：海藻酸钠、褐藻淀粉等)植物源多糖(例如淀粉、纤维素等)；优选地，所述植物多糖选自为海藻酸钠、马铃薯淀粉；所述海藻酸钠和马铃薯淀粉的分子量为8000～80万，优选为10万～60万。
根据本发明的优选实施方式，所述醛化改性植物多糖的制备方法，包括如下步骤：
S01、将植物多糖溶于去离子水中，向其中滴加高碘酸钠溶液，反应液在25℃-65℃反应1-14h；
S02、再向步骤S01中的滴加乙二醇，继续反应1-2h，经透析和冷冻干燥后得到醛化改性植物多糖。
申请人发现，采用上述方法获得的醛化改性植物多糖和明胶混合反应制得的明胶/改性植物多糖复合止血海绵，可在减少明胶的用量的基础上使得复合止血海绵具有优异的止血性能，大大增加了海绵的生物相容性且极大的降低了胶原的免疫原性；且醛基化多糖中的醛基可与明胶中的氨基进行交联反应，多糖上带有的负电荷可与明胶的正电荷静电吸附，使得制得的海绵形成交联的网络结构，大大增强了明胶海绵的吸液速率和吸液倍率，使海绵的机械强度大大增强。
根据本发明的优选实施方式，所述植物多糖和高碘酸钠的质量比为0.5-5:1；植物多糖和乙二醇的质量比为1-5:1。
步骤S01中，植物多糖和高碘酸钠的质量比还可以为1-5:1，或1-4:1，或1-3:1，或1-2:1，或2-5:1，或2-4:1，或2-3:1，或3-5:1，或3-4:1；
步骤S02中，植物多糖和乙二醇的质量比还可以为1-4:1，或1-3:1，或1-2:1，或2-5:1，或2-4:1，或2-3:1，或3-5:1，或3-4:1。
根据本发明的优选实施方式，所述植物多糖选自海藻酸钠和淀粉中的一种或两种混合。
本发明所记载的任何范围包括端值以及端值之间的任何数值以及端值或者端值之间的任意数值所构成的任意子范围。
如无特殊说明，本发明中的各原料均可通过市售购买获得，本发明中所用的设备可采用所属领域中的常规设备或参照所属领域的现有技术进行。
与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果：
本发明的制备方法中，通过对反应原料及反应步骤的控制，从而制备得到吸液迅速且止血效果优异，同时可生物降解的明胶/植物多糖复合止血海绵。这种制备方法，原料易得、成本低、方法简单。本发明中，所选用的主要原料明胶和植物都是可生物降解的生物材料，明胶和植物多糖复合所制备的止血海绵也是可生物降解的环境友好型生物医用材料。明胶/植物多糖复合止血海绵是生物基的胶原多肽和天然的植物多糖的有机结合，充分发挥了植物多糖优异的吸湿性和高粘性，使得所制备的明胶/改性植物多糖复合止血海绵不仅均有舒适的柔软度和回弹性，能够在接触创口时不刺激创口和不产生疼痛，还能在止血后防止伤口粘连和避免造成二次伤害。本发明按上述方法制备的明胶/改性植物多糖复合止血海绵，是一种具有优异的止血性能、良好的生物相容性、可生物降解、安全无毒的高效止血材料，有望应用于临床。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
明胶/植物多糖复合止血海绵的制备方法，步骤如下：
1)称取1.0g海藻酸钠溶于100mL去离子水中，向其中加5mL高碘酸钠溶液(0.1g/mL)，搅拌反应8h；向其中滴加1mL乙二醇，搅拌反应2h后，透析，冻干后得到改性海藻酸钠1；
2)将3.0g明胶溶于50mL去离子水中，加入3.0g甘油、50mL改性海藻酸钠1溶液(1.0g)和0.5g发泡剂，40℃水浴搅拌反应2h，将反应后得到的发泡液倒入模具中，于冰箱里冷冻，并于冻干机中冷冻干燥，再经50℃热处理24h后，即可得到明胶/醛化改性植物多糖复合止血海绵。
实施例2
明胶/植物多糖复合止血海绵的制备方法，步骤如下：
1)称取1.0g海藻酸钠溶于100mL去离子水中，向其中加1mL高碘酸钠溶液(0.1g/mL)，搅拌反应6h；向其中滴加1mL乙二醇，搅拌反应1h后，透析，冻干后得到改性海藻酸钠2；
2)将1.0g明胶溶于50mL去离子水中，加入2.0g甘油和50mL改性海藻酸钠2溶液(3.0g)，50℃水浴搅拌反应6h，将反应后得到的反应液倒入模具中，于冰箱里冷冻，并于冻干机中冷冻干燥，再经50℃热处理48h后，即可得到明胶/醛化改性植物多糖复合止血海绵。
实施例3
明胶/植物多糖复合止血海绵的制备方法，步骤如下：
将2.5g明胶溶于50mL去离子水中，向其中滴加3.0g甘油，40mL海藻酸钠溶液(1.0g)和1.0g发泡剂，50℃水浴搅拌反应6h,将发泡液倒入模具中，后于冰箱里冷冻，并于冻干机中冷冻干燥，经50℃热处理36h后，即可得到明胶/植物多糖复合止血海绵。
实施例4
明胶/植物多糖复合止血海绵的制备方法，步骤如下：
1)称取2.0g马铃薯淀粉溶于100mL去离子水中，向其中加10mL高碘酸钠溶液(0.1g/mL)，搅拌反应4h；向其中滴加2mL乙二醇，搅拌反应2h后，透析，冻干后得到改性马铃薯淀粉1；
2)将3.0g明胶溶于50mL去离子水中，加入3.0g甘油，50mL改性马铃薯淀粉1溶液(1.0g)和0.4g发泡剂，40℃水浴搅拌反应2h，将反应后得到的发泡液倒入模具中，于-50℃冰箱里冷冻，并于冻干机中冷冻干燥，再经50℃热处理24h后，即可得到明胶/醛化改性植物多糖复合止血海绵。
实施例5
明胶/植物多糖复合止血海绵的制备方法，步骤如下：
1)称取2.0g马铃薯淀粉溶于100mL去离子水中，向其中加1mL高碘酸钠溶液(0.1g/mL)，搅拌反应2h；向其中滴加2mL乙二醇，搅拌反应1h后，透析，冻干后得到改性马铃薯淀粉2；
2)将1.0g明胶溶于50mL去离子水中，加入2.0g甘油，40mL改性马铃薯淀粉2溶液(3.0g)，50℃水浴搅拌反应6h，将反应后得到的反应液倒入模具中，于冰箱里冷冻，并于冻干机中冷冻干燥，经50℃热处理48h后，即可得到明胶/醛化改性植物多糖复合止血海绵。
实施例6
明胶/植物多糖复合止血海绵的制备方法，步骤如下：
将3.0g明胶溶于50mL去离子水中，向其中滴加2.0g甘油，50mL马铃薯淀粉溶液(2.0g)和0.8g发泡剂，50℃水浴搅拌反应6h,将发泡液倒入模具中，后于冰箱里冷冻，并于冻干机中冷冻干燥，经50℃热处理36h后，即可得到明胶/植物多糖复合止血海绵。
对比例1
明胶止血海绵的制备方法，步骤如下：
将3.0g明胶溶于50mL去离子水中，向其中滴加3.0g甘油，50℃水浴搅拌反应6h,将发泡液倒入模具中，后于冰箱里冷冻，并于冻干机中冷冻干燥，经50℃热处理36h后，即可得到明胶止血海绵。
对比例2
明胶止血海绵的制备方法，按现有公开技术的方法制作复合止血海绵，步骤如下：
称取5g壳聚糖粉末溶于0.1mol/L的稀盐酸溶液中，均匀搅拌至完全溶解，得到浓度为1.0％(W/V)的壳聚糖溶液，备用；称取5g明胶溶于去离子水中，30℃加热搅拌至完全溶解，得到浓度为1.0％(W/V)的明胶溶液，备用；称取0.5g京尼平溶于磷酸缓冲液中，均匀搅拌至完全溶解，得到浓度为0.625％(W/V)的京尼平溶液，备用；称取15g淀粉溶于去离子水中，均匀搅拌至完全溶解，得到浓度为4.0％(W/V)的淀粉溶液，备用；按0.5％的量将京尼平溶液加入到上述步骤中配置的壳聚糖溶液和明胶溶液中进行交联反应，反应时间12h，制备交联也，再将上述步骤中配置的淀粉溶液加入到交联液中共混，其中淀粉、壳聚糖及明胶的重量比为7:1:1，干燥即得复合止血海绵。
实验例1
制备的明胶/植物多糖复合止血海绵和对比例1-2的明胶止血海绵进行吸液性能效果对比实验
检测方法：将已知质量的2cm x 2cm海绵样品置于培养皿内，加入质量为测试材料40倍的去离子水，用镊子夹持样品一角或一端，悬垂20s，称重，计算吸液倍数等于(海棉+水)重量与干海绵重量的比值。其中，每组样品分别测试五个平行样本，统计平均值。
实施例及对比例的止血时间如表1所示。
表1各实施例及对比例样品的吸液实验结果
分组 吸液倍数
实施例1样品 34±3
实施例2样品 27±4
实施例3样品 23±4
实施例4样品 31±5
实施例5样品 25±3
实施例6样品 20±4
对比例1样品 7±3
对比例2样品 14±5
实验例2
制备的明胶/植物多糖复合止血海绵和对比例1-2的明胶止血海绵进行止血效果对比实验
检测方法：选取24只4-6周健康大鼠，随机分为8组，每组3只大鼠。将大鼠麻醉后固定于操作台上，打开腹腔后，漏出肝脏，将肝脏横向切开，令其自由出血10s，然后根据分组将实施例1-6明胶/改性植物多糖复合止血海绵及对比例1-2止血海绵进行加压止血处理，记录止血时间和止血效果(拍照)。其中，每组样品分别测试三个平行样本，统计平均值。实施例及对比例的止血时间如表2所示。
表2各实施例及对比例样品的止血实验结果
分组 止血时间(s)
实施例1样品 30±3
实施例2样品 35±3
实施例3样品 40±5
实施例4样品 33±4
实施例5样品 37±4
实施例6样品 42±6
对比例1样品 130±15
对比例2样品 55±6
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (7)

1.一种明胶/植物多糖复合止血海绵的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将明胶溶于热水中，将醛化植物多糖溶液加入到明胶溶液中，混合搅拌反应；
S2、将混合搅拌反应后的反应液转移到模具中，经低温冷冻干燥，热处理后，即得明胶/植物多糖复合止血海绵；
所述醛化植物多糖的制备方法，包括如下步骤：
S01、将植物多糖溶于去离子水中，向其中滴加高碘酸钠溶液，反应液在25℃-65℃反应1-14h；所述植物多糖选自海藻酸钠或马铃薯淀粉；
S02、再向步骤S01中的反应液滴加乙二醇，继续反应1-2h，经透析和冷冻干燥后得到醛化植物多糖；
步骤S1中，所述明胶和醛化植物多糖的质量比为0.5-4:1；
步骤S1中，所述混合搅拌反应的温度为35℃-55℃，搅拌时间为0.5-4h；
步骤S1中，所述热水温度在30℃-55℃；
步骤S2中，所述低温冷冻的温度为-20℃～-90℃；所述的冷冻时间为2h-24h；
步骤S2中，所述热处理的温度为37℃-75℃；所述热处理的时间为12h-72h；
步骤S01中，所述植物多糖和高碘酸钠的质量比为0.5-5:1；
步骤S01中添加的植物多糖和步骤S02中添加的乙二醇的质量比为1-5:1。
2.根据权利要求1所述明胶/植物多糖复合止血海绵的制备方法，其特征在于：所述明胶为医用级明胶，分子量为5000-100万；
步骤S1中，所述热水温度为35℃-45℃；
步骤S2中，所述低温冷冻的温度为-45℃～-80℃；所述的冷冻时间为为6h-12h；
步骤S2中，所述热处理的温度为45℃-70℃；所述热处理的时间为24h-60h。
3.根据权利要求1所述明胶/植物多糖复合止血海绵的制备方法，其特征在于：所述明胶为医用级明胶，分子量为20万-80万；步骤S2中，所述热处理的温度为为50℃-65℃。
4.根据权利要求1所述明胶/植物多糖复合止血海绵的制备方法，其特征在于：所述明胶为医用级明胶，分子量为30万-60万。
5.根据权利要求1所述明胶/植物多糖复合止血海绵的制备方法，其特征在于：步骤S1中，将醛化植物多糖溶液加入到明胶溶液中后，还包括向明胶溶液中加入甘油和发泡剂中的一种或两种。
6.根据权利要求1所述明胶/植物多糖复合止血海绵的制备方法，其特征在于：所述海藻酸钠和马铃薯淀粉的分子量为8000-80万。
7.根据权利要求6所述明胶/植物多糖复合止血海绵的制备方法，其特征在于：所述海藻酸钠和马铃薯淀粉的分子量为10万-60万。
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