WO2007114376A1

WO2007114376A1 - 固形医薬製剤

Info

Publication number: WO2007114376A1
Application number: PCT/JP2007/057221
Authority: WO
Inventors: Naoki Ishitsubo
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2006-03-30
Filing date: 2007-03-30
Publication date: 2007-10-11
Also published as: AU2007232836A1; EP2002828A4; KR20080104146A; US8367107B2; ES2744495T3; AU2007232836B2; EP2002828A2; JP5120652B2; CA2647982A1; CN101410103A; EP2002828B1; PL2002828T3; US20090280174A1; TWI449542B; JPWO2007114376A1; EP2002828A9; CA2647982C; KR101455741B1; CN101410103B; TW200808294A

Abstract

【課題】トラマドール又はその薬学的に許容される塩を含有する速放部及び徐放部を有し、即効性でかつ初期溶出においてｐＨ依存性の少ない優れた放出特性を安定して有する持続性の固形医薬製剤を提供する。【解決手段】本発明は、速放部及び徐放部を有し、両部に有効成分としてトラマドール又はその薬学的に許容される塩を含有し、該速放部には添加剤として部分アルファー化デンプン及び賦形剤を含有することを特徴とする持続性固形医薬製剤に関する。本発明製剤は、迅速な疼痛緩和のため、服用後速やかに有効血中濃度に達し、その後長時間に亘り薬効を持続させることができる持続性製剤であって、安定したｐＨ非依存性の迅速な初期溶出挙動を示し、さらに錠剤をコーティングする際に摩損や割れ及び欠け等が発生しない充分な強度を有する製剤として実用的である。

Description

明細書

固形医薬製剤

技術分野

[0001] 本発明は、トラマドールを有効成分として含有し、速放部及び徐放部を有する固形医薬製剤に関する。

背景技術

[0002] 現在、製剤技術の進歩に伴!、、患者のコンプライアンス改善を目的として種々の薬物を対象に徐放製剤化の技術開発が行われてヽる。徐放性製剤は通常の速放性製剤に比べ、薬効を持続させることにより、医薬の潜在的効力を有効に引き出すと共に投与回数を減少させられることや、副作用または毒性の発現を低減させることができる等、有効性、安全性上の利点が多い。

[0003] しかし、即効性も要求される鎮痛剤等においては、服用後速やかに有効血中濃度に達して鎮痛効果等を発現する即効性も求められる。そのような即効性と持続性の両方の特性を兼ね備えた製剤として、速放部と徐放部を積層した二層錠ゃ徐放性の顆粒と速放性の顆粒を配合した持続性製剤などが開発されてヽる。

[0004] 持続性製剤としては、薬物血中濃度が適正水準に適正時間維持されるように、食餌や消化管の生理学的要因等の影響を受け難ぐまた、個人内や個人間の変動が小さヽものほど優れた製剤として位置付けられる。安定した血中濃度を得るためには、経口用製剤の場合、消化管内の生理学特性、特に pHの影響を受けにくい製剤化が必要である。例えば、速放部及び徐放部より成る多層錠の場合、打錠方法の違いによって、初期溶出が遅延したり、薬効成分の放出が溶出液の pHによって大きく変動することがある。このような現象は大量生産用の連続打錠機で製造したときに発生することがあるが、これは機械内部への徐放部の付着'残留が原因で、徐放部成分が速放部に混入することによるものと考えられる。

[0005] 本発明固形医薬製剤の有効成分とされるトラマドール等の鎮痛活性成分につ!、ても、投与後速や力に有効血中濃度に達し、かつ長時間に亘り薬効を持続させ得る持続性製剤が検討されている。例えば、少なくとも 1種のォピオイド鎮痛薬を含有し、迅速な放出相と遅延放出相から成る形状の多層製剤が開示されている (特許文献 1参照)。しかし、ォピオイドの初期溶出において pH依存性の少ない優れた放出特性を有する持続性製剤並びにそのような製剤化を達成するための技術については特許文献 1に何ら記載はない。

[0006] 特許文献 1 :特開平 10— 251149号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] 本発明は、トラマドールを有効成分として含有し、初期溶出にぉ、て pH依存性の少ない優れた即効性の放出特性を安定して有し、且つ製剤化のうえで充分な強度を有する持続性の固形医薬製剤の提供を課題とする。

課題を解決するための手段

[0008] 本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、投与後速やかに薬効を発揮し、且つその薬効を持続させるために、速放部と徐放部の各々に薬効成分を含有させた医薬形状とし、特に、速放部に特定の賦形剤を使用し、且つ添加剤として部分アルファ一化デンプンを用い、そして各成分の配合割合を特定の範囲とすることにより、打錠方法等の影響を受けずに (即ち、打錠方法によって、徐放部成分が速放部に多少混入したとしても）、初期溶出において pH依存性の少ない迅速な放出特性を安定して有し、且つ製剤化のうえで充分な硬度を有す製剤とすることができることを見出し、本発明を完成させた。

[0009] 即ち本発明は、

(1)速放部及び徐放部を有し、トラマドール又はその薬学的に許容される塩、部分ァルファー化デンプン及び賦形剤を速放部に含有してなる固形医薬製剤、

(2)速放部の賦形剤が結晶セルロース或いは乳糖と結晶セルロースの組合せである前記（1)記載の固形医薬製剤、

(3)トラマドール又はその薬学的に許容される塩、部分アルファ一化デンプン及び結晶セルロースを速放部 100重量％に対してそれぞれ 10乃至 55重量％、 15乃至 45 重量％及び 8乃至 74重量％を速放部に含有してなる前記（2)記載の固形医薬製剤 (4)トラマドール又はその薬学的に許容される塩、部分アルファ一化デンプン、乳糖及び結晶セルロースを速放部 100重量％に対してそれぞれ 10乃至 55重量％、 15 乃至 45重量％、 5乃至 50重量％及び 3乃至 25重量％を速放部に含有してなる前記 (2)記載の固形医薬製剤、

(5)速放部の添加剤としてさらに結合剤を含有してなる前記（1)乃至 (4)の、ずれか 1つに記載の固形医薬製剤、

(6)結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを速放部 100重量％に対して 0. 5乃至 3重量％含有してなる前記 (5)記載の固形医薬製剤、

(7)トラマドール又はその薬学的に許容される塩が塩酸トラマドールである前記（1) 乃至 (6)のいずれか 1つに記載の固形医薬製剤、

(8)コーティング錠である前記（1)乃至（7)の、ずれか 1つに記載の固形医薬製剤、

(9)速放部及び徐放部から成る二層錠である前記（1)乃至（8)の、ずれか 1つに記載の固形医薬製剤、

(10)速放部及び徐放部を有し、塩酸トラマドール、部分アルファ一化デンプン及び賦形剤を速放部に含有してなる固形医薬製剤であって、該固形医薬製剤力の有効成分の溶出率が、日本薬局方における一般試験法中の溶出試験法の第 2法 (パドル法）による溶出試験において、液温 37°C、試験液 900mLを用い、毎分 50回転にて溶出試験を行うとき、 15分後に 30〜50重量％、 1時間後に 40〜60重量％、 2時間後に 50〜70重量％、 4時間後に 60〜80重量％、 6時間後に 70〜90重量％であることを特徴とする固形医薬製剤、

(11)速放部の賦形剤が結晶セルロース或いは乳糖と結晶セルロースの組合せである前記（10)記載の固形医薬製剤、

( 12)塩酸トラマドール、部分アルファ一化デンプン及び結晶セルロースを速放部 10 0重量％に対してそれぞれ 10乃至 55重量％、 15乃至 45重量％及び 8乃至 74重量 %を速放部に含有してなる前記（ 11 )記載の固形医薬製剤、

(13)塩酸トラマドール、部分アルファ一化デンプン、乳糖及び結晶セルロースを速放部 100重量％に対してそれぞれ 10乃至 55重量％、 15乃至 45重量％、 5乃至 50 重量％及び 3乃至 25重量％を速放部に含有してなる前記（11)記載の固形医薬製剤、

(14)速放部の添加剤としてさらに結合剤を含有してなる前記（ 10)乃至（ 13)のいずれか 1つに記載の固形医薬製剤、

(15)結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを速放部 100重量％に対して 0. 5乃至 3重量％含有してなる前記（14)記載の固形医薬製剤、

(16)コーティング錠である前記（ 10)乃至（ 15)の、ずれか 1つに記載の固形医薬製剤、

( 17)速放部及び徐放部から成る二層錠である前記（ 10)乃至（ 16)の、ずれか 1つに記載の固形医薬製剤、

に関する。

発明の効果

[0010] 本発明固形医薬製剤は、服用後速やかに有効血中濃度に達し、その後長時間に亘り薬効を持続させることができる持続性製剤であって、初期溶出において pH依存性の少ない迅速な放出特性を有するため、消化管内の pHの変動 4目違に影響を受けずに安定した薬物血中濃度が得られる持続性製剤として非常に有用性が高い。また、本発明製剤は、多層錠の打錠方法の違いによって徐放部成分が速放部に多少混入するような事態が生じても、安定した pH非依存性の迅速な初期溶出挙動を示し、さらに錠剤をコーティングする際に摩損や割れ及び欠け等が発生しない充分な硬度を有する製剤として実用的である。

図面の簡単な説明

[0011] [図 1]図 1は、実施例 1に示される本発明固形医薬製剤 (塩酸トラマドール含量 100 m gZ錠)の溶出試験 (溶出開始後 30分迄)の結果を示すグラフである。

[図 2]図 2は、比較例に示される比較固形医薬製剤 (塩酸トラマドール含量 100 mgZ 錠)の溶出試験 (溶出開始後 30分迄)の結果を示すグラフである。

[図 3]図 3は、実施例 1に示される本発明固形医薬製剤 (塩酸トラマドール含量 100 m gZ錠)の溶出試験 (溶出開始後 12時間迄)の結果を示すグラフである。

[図 4]図 4は、実施例 1に示される本発明固形医薬製剤 (塩酸トラマドール含量 100 m gZ錠)の速放部にさらに徐放顆粒を 1重量％添加した固形医薬製剤の溶出試験 (溶出開始後 30分迄)の結果を示すグラフである。

[図 5]図 5は、比較例に示される本発明固形医薬製剤 (塩酸トラマドール含量 100 mg Z錠)の速放部にさらに徐放顆粒を 1重量％添加した固形医薬製剤の溶出試験 (溶出開始後 30分迄)の結果を示すグラフである。

[図 6]図 6は、実施例 2に示される処方 Aを用いた固形医薬製剤 (塩酸トラマドール含量 100 mgZ錠)の溶出試験 (溶出開始後 30分迄)の結果を示すグラフである。

[図 7]図 7は、実施例 2に示される処方 Aを用いた固形医薬製剤 (塩酸トラマドール含量 100 mgZ錠)の速放部にさらに徐放顆粒を 1重量％添加した固形医薬製剤の溶出試験 (溶出開始後 30分迄)の結果を示すグラフである。

[図 8]図 8は、実施例 2に示される処方 Bを用いた固形医薬製剤 (塩酸トラマドール含量 100 mgZ錠)の溶出試験 (溶出開始後 30分迄)の結果を示すグラフである。

[図 9]図 9は、実施例 2に示される処方 Bを用いた固形医薬製剤 (塩酸トラマドール含量 100 mgZ錠)の速放部にさらに徐放顆粒を 1重量％添加した固形医薬製剤の溶出試験 (溶出開始後 30分迄)の結果を示すグラフである。

発明を実施するための最良の形態

[0012] 本発明は、トラマドールを有効成分として含有する製剤において、速放部及び徐放部を有する固形医薬形状であって、両部に有効成分を含有し、さらに該速放部には添加剤として部分アルファ一化デンプン及び賦形剤を含有することを特徴とする持続性固形医薬製剤に関するものである。該固形医薬製剤力もの有効成分の溶出率力日本薬局方における一般試験法中の溶出試験法の第 2法 (パドル法）による溶出試験において、液温 37°C、試験液 900mLを用い、毎分 50回転にて溶出試験を行うとき、 15分後に 30〜50重量％、 1時間後に 40〜60重量％、 2時間後に 50〜70 重量％、 4時間後に 60〜80重量％、 6時間後に 70〜90重量％であること、特に 10 分後に 30重量％以上と！/、う極めて迅速な初期溶出挙動を示すことを特徴とするものである。さらに 6時間以降でも有効成分の溶出が継続し、血中濃度が保持された状態で次回投与可能であるため、 1日 2回投与製剤にしたとき有利である。

[0013] 本発明固形医薬製剤は有効成分としてトラマドールを含有するが、その薬学的に許容される塩であってもよい。トラマドールは、癌性疼痛などを適応症とする強力な麻薬性鎮痛薬と、頭痛や関節痛など軽度な痛みを適応症とする非ステロイド性消炎鎮痛薬 (NS AID)との中間に位置付けされる非麻薬性の合成鎮痛薬であり、モルヒネ等の強ォピオイドに比べて呼吸 ·循環 ·消化器系への副作用頻度が低ぐ耐性や身体依存、乱用等も生じにくい薬物として医療上の有用性を有している。トラマドールにおいては、薬学的に許容される酸付加塩であれば特に制限なく使用でき、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩や酢酸、酒石酸塩、乳酸塩、クェン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。特に好まし V、のは、鎮痛薬として市販され広く臨床的に用いられて、るトラマドールの塩酸塩 ( 塩酸トラマドール)である。また、トラマドールの立体異性体や水和物、溶媒和物も本発明固形医薬製剤の有効成分とされ得るトラマドールに包含される。

[0014] 本発明固形医薬製剤中のトラマドールの配合量は、特に制限されるものではなぐ錠剤の大きさ等によって適宜選択できるが、例えば塩酸トラマドールの場合は、通常、医薬固形製剤の速放部 100重量％に対して 10〜70重量％、好ましくは 10〜65重量％、更に好ましくは 10〜55重量％とすると好適である。配合量が少なすぎると十分な薬効を得るため錠剤を大型化する必要が生じる場合があり、多すぎると他の添加剤の配合が制限されて製剤設計上の不都合を生じる場合があるためである。尚、本発明固形医薬製剤は速放部と徐放部とを有するものであり、この二層からなる二層錠が好ましい実施態様である力さらに別の層が適宜追加されていてもよい。速放部と徐放部の各々に含有する薬効成分の質量比は、特に制限されるものではないが、塩酸トラマドールの場合、速放部:徐放部 = 1： 1〜1： 5となるように配合すると好適である。

[0015] 本発明固形医薬製剤の特徴は、トラマドールの初期溶出において pH依存性の少な、迅速な放出特性を安定して有することであり、これは速放部の組成の特徴でもあるため、以下に速放部で使用した添加剤につヽて詳述する。

[0016] 本発明固形医薬製剤の速放部の添加剤として使用する部分アルファ一化デンプンは、トウモロコシデンプンを水と共に常圧下又は加圧下で加熱して、でんぷん粒を部分的にアルファ一化したものを乾燥したものであり、「医薬品添加物規格 2003」（日本医薬品添加剤協会編、薬事日報社発行)に収載されたものを使用でき、市販品として入手することができる。本発明において、部分アルファ一化デンプンは、固形医薬製剤の速放部 100重量％に対して、約 15〜45重量％、好ましくは 20〜40重量％、特に好ましくは 20〜35重量％を含有させるのが適当である。特に 10%程度の使用量では、徐放部成分が速放部に混入した場合、溶出速度が低下しやすくなるため好ましくない。

[0017] 本発明固形医薬製剤の速放部の添加剤として使用する賦形剤は、乳糖、結晶セルロース、 D—マン-トール、リン酸水素カルシウム、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン及びこれらの組合せが使用できる力特に好まし、のは結晶セルロース単独又は乳糖と結晶セルロースの組合せである。乳糖は二糖の一種で、種々の食品や医薬品などに添加剤として用いられており、市販品として入手することができ、日本薬局方 (第十四改正）に収載されたものを使用できる。また、結晶セルロースは繊維性植物からパルプとして得た a セルロースを酸で部分的に解重合し精製したものであり、市販品として入手することができ、日本薬局方 (第十四改正）に収載されたものを使用できる。本発明において、賦形剤として結晶セルロースを用いる場合は、固形医薬製剤の速放部 100重量％に対して、約 8〜74重量％、好ましくは 8〜64重量％、より好ましくは 7〜30重量％を含有させるのが適当である。賦形剤として乳糖と結晶セルロースの組合せを用いる場合は、固形医薬製剤の速放部 100重量％に対して、それぞれ、約 5〜50重量％と約 3〜25重量％、好ましくは 5〜45重量％と 3〜20重量％、より好ましくは 5〜20重量％と 2〜10重量％を含有させるのが適当である。

[0018] 本発明医薬固形製剤の速放部に、上記成分に加えて、結合剤を配合すると、物理的品質の向上において、より好適である。すなわち、本発明の固形医薬製剤の剤形としては錠剤が好ましぐ錠剤としての適度な強度を必要とされるが、本発明の効果を奏するための添加剤である部分アルファ一化デンプン及び賦形剤だけでは硬度的に不充分であったり、摩損やキヤッビング (錠剤がレンズ状に割れてしまう現象）が発生したりする場合がある。従って、結合剤を添加することによって、より好適な硬度の製剤を調製することができる。また、硬度の改善に伴い、錠剤をコーティングする際に発生する摩損や割れ及び欠けについても改善することができ、これによつて本発明の固形医薬製剤はコーティング錠とすることも可能となった。速放部の迅速な放出を可能にするためには、すぐに崩壊するようなある程度硬度の低い製剤とする必要があるが、本発明固形医薬製剤の速放部は、迅速な放出特性と充分な硬度を併せ有する極めて有用な製剤組成物である。本発明固形医薬製剤の速放部に使用する結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、プルラン等が使用できる力特に好まし、のはヒドロキシプロピルセルロースである。ヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、特に制限されるものではないが、固形医薬製剤の速放部 100重量％に対して通常、約 0. 5〜3重量％、好ましくは 0. 5〜2 重量％を使用すれば所望の硬度を得ることができる。

[0019] 本発明医薬固形製剤の速放部は、上記の他に、発明の効果に支障のない限り、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を含んでいてもよい。このような添加剤として、例えば、上記に例示した以外の賦形剤及び結合剤、さらに崩壊剤、矯味剤、発泡剤、香料、滑沢剤、着色剤などが挙げられ、目的に応じて適宜添加することができる。

[0020] 本発明医薬固形製剤の徐放部は、通常の徐放性基剤を使用して作製することができ、例えば水と接触してヒドロゲルを形成して薬効成分の放出を制御し得るゲル形成物質等を利用することができる。好ましいゲル形成物質としては、ヒドロキシプロピルセノレロース、メチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、カノレボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体やカルボキシビュルポリマー等を挙げることができ、さらにステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤などを適宜添加して本発明医薬固形製剤の徐放部を作製できる。また、この徐放部には上記速放部の場合と同様に、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤、例えば、崩壊剤、結合剤、矯味剤、発泡剤、香料、滑沢剤、着色剤などを目的に応じて適宜添加することができる。

[0021] 上記の如き速放部及び徐放部を有する本発明医薬固形製剤は、必要に応じてコ一ティングを施してもよい。薬効成分の種類によっては、苦味や刺激性のマスキング、主薬の安定ィ匕等を目的としてコーティングした方が好ましい場合もあり、またコーテイングすること〖こよって、錠剤の損傷'摩損が起こり難ぐ輸送や包装に便利である。上述したように、本発明医薬固形製剤の速放部は、それ自体で好ましい放出特性を有しているので、徐放ィ匕を目的とした特殊なコーティングは、この放出特性を妨げる可能性もあるため、本発明においては通常の速溶性フィルムコーティングを施すのが好ましい。

実施例

[0022] 次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。

[0023] ¾施例及び比較例：鋅剤の調製方法

表 1に本発明固形医薬製剤の処方で調製された実施例及び本発明固形医薬製剤とは添加剤が異なる処方で調製された比較例の製剤（特開 2006— 96729号公報参照）について、 1錠当たりの各含有成分の配合量を示した。下記調製方法に従って表 1に示す組成力成る実施例 (塩酸トラマドール含量 100、 75及び 50 mgZ錠)及び比較例 (塩酸トラマドール含量 100 mgZ錠)の各塩酸トラマドール二層錠を製造した。

[0024] [表 1]

実施例比較例処方（mg錠期）

lOOmg錠 75mg錠 50mg綻 100mg錠酸トラマドール 35.0 26.25 17.5 35.0 部分アルファ一化デンプン 21.0 17.5 14.0 ― 乳糖 9.0 17.65 26.2 ― 結暴セルロース 3.9 7.5 11.2 4.0 速

ヒドロキシプロピ jレセルロース 0.7 0.7 0.7 ― 放

クロスポビドン ― ― 一 14.0 部

エリスリ 1 ル ― ― ― 12.3 合成ケィ酸アルミニウム ― ― ― 4.0 ステアリン酸マグネシウム 0.4 0.4 0.4 0.7 小計 70.0 70.0 70.0 70.0 壞 ϋトラマドール 65.0 48.75 32.5 65.0

0.0 18.25 36.5 0.0 徐ヒドロキシプロピ Jレセルロース 120.0 120.0 120.0 133.0 放力ルポキシビ二ルポリマー 27.0 27.0 27.0 25.0 部カルメロースナトリウム 6.0 4.0 2.0 5.0 ステアリン酸マグネシウム 2.0 2.0 2.0 2.0 小計 220.0 220.0 220.0 230.0 合針 290.0 290.0 290.0 300.0 〔実施例 1〕

塩酸トラマドール 2450g、乳糖 630g、結晶セルロース 273g及び部分アルファ一化デンプン 1470gを混合し、粉砕したものをヒドロキシプロピルセルロース 49gを精製水に溶解した液で造粒した。この造粒顆粒にステアリン酸マグネシウム 28gを加えて混合、速放部顆粒とした。一方、塩酸トラマドール 1625g、ヒドロキシプロピルセルロース 3000g及びカルメロースナトリウム 150gを混合し、粉砕したものを精製水で造粒した。この造粒顆粒にカルボキシビュルポリマー 675gをカ卩えて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム 50gを加えて混合し、徐放部顆粒とした。こうして得られた速放部顆粒と徐放部顆粒を打錠し、 1錠当たりの塩酸トラマドールが lOOmgのトラマドール二層錠を得た。又、 1錠当たりの塩酸トラマドールが 75 mg及び 50 mgの製剤については、上記の徐放部製造時において、塩酸トラマドール、ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースナトリウムにさらに乳糖をカ卩えて混合する点以外は、上記と同様に製造した。

[0026] 〔比較例〕

塩酸トラマドール 350g、エリスリトール 123g、結晶セルロース 40g及び合成ケィ酸アルミニウム 40gを混合し、粉砕したものを精製水で造粒した。この造粒顆粒にクロスポビドン 140gを加えて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム 7gを加えて混合し、速放部顆粒とした。一方、徐放部顆粒については、表 1に示す配合量に基づいて上記実施例と同様に製造し、得られた速放部顆粒と徐放部顆粒を連続打錠機で打錠し、塩酸トラマドール二層錠を得た。

[0027] 試議 (1) 碰

上記実施例及び比較例にて各々製造された塩酸トラマドール二層錠 (塩酸トラマドール含量 100 mgZ錠）について、日本薬局方（以下、日局と略す）'一般試験法'溶出試験法の第 2法 (パドル法）に準ずる方法で溶出試験を行った。尚、試験液には日局一般試験法，崩壊試験法第 1液 (PHI. 2)、水、酢酸，酢酸ナトリウム緩衝液 (0. 0 5mol/L、 pH4. 0)及び日局試薬'試液の 2倍希釈リン酸塩緩衝液 (pH6. 8)を用いた。

[0028] 液温 37±0. 5°Cに保った各試験液 900mLに試験用錠剤 1個を取り、毎分 50回転で溶出試験を開始した後、規定時間毎に溶出液 5mLを採取し、孔径 0. 45 /z mのメンブランフィルターでろ過して試料溶液とした。試料溶液 5 /z Lにっき、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)にてトラマドールの溶出量を測定した。 HPLCは、検出器〔紫外線吸光光度計 (測定波長： 27 lnm)〕、カラム〔ODS (長さ約 15cm X内径約 4mm) 〕、カラム温度〔約 40°C〕、移動相〔0. 05%トリフルォロ酢酸 Zァセトニトリル（75 : 25) 〕、流量〔1. 0 mL/分〕、という条件にて実施した。

[0029] 実施例で製造した錠剤 (塩酸トラマドール含量 100 mgZ錠)を用いた溶出試験の溶出後 30分迄の結果の一例を図 1のグラフに、比較例で製造した錠剤を用いた溶出試験の溶出後 30分迄の結果の一例を図 2のグラフに示した。さらに、実施例で製造した同錠剤を用いた溶出試験の溶出後 12時間迄の結果の一例を図 3のグラフ及び

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[0030] また、積層用連続打錠機で製造した際に徐放部成分が速放部に混入してしまった場合を想定し、その混入による初期溶出挙動に対する影響を確認した。即ち、表 1に示す配合量の実施例 (塩酸トラマドール含量 100 mgZ錠)及び比較例の速放部にさらに徐放顆粒を 1重量％添加した速放部顆粒にて、単発打錠機で二層錠を製造し、溶出試験を実施した。実施例及び比較例の速放部に徐放顆粒を 1重量％添加した錠剤について、溶出後 30分迄の結果の一例を各々図 4及び図 5のグラフに示した。

[0031] [表 2]

[0032] 試,験 ί列 (2)：石び ,験

表 1に示す本発明固形医薬製剤の処方により実施例で製造した錠剤及び該処方力ヒドロキシプロピルセルロースを除、て同様に製造した錠剤にっ、て硬度試験及び摩損度試験を日局'製剤総則'錠剤の項に準じて行った。即ち、硬度試験については、錠剤に圧力をかけて錠剤が破壊されたときの圧力を測定した。また、摩損度試験については、錠剤約 6. 5gを精密に量り（a)、摩損度試験器のドラムに入れ毎分 2 5回転で 10分間回転させ、取り出した錠剤の質量を精密に量り（b)、次式により摩損度を算出した。両試験の結果の一例を表 3に示す。

摩損度 (%) = ( (a)— (b) ) / (a) X 100

[0033] [表 3]

[0034] 上記試験の結果力も明らかなように、本発明固形医薬製剤では、日本薬局方における一般試験法中の溶出試験法の第 2法 (パドル法）によって、液温 37°Cの試験液 9 OOmLを用い、毎分 50回転にて溶出試験を行った結果、表 2に示したとおり各試験液において 15分後に約 40重量％、 1時間後に約 50重量％、 2時間後に約 60重量 %、 4時間後に約 70重量％、 6時間後に約 80重量％の塩酸トラマドールが放出され、本発明固形医薬製剤は迅速且つ持続的な好まし、放出特性を有することが示された。従って、本発明固形医薬製剤は、各試験液を用いた上記溶出試験において、 1 5分後に 30〜50重量％、 1時間後に 40〜60重量％、 2時間後に 50〜70重量％、 4 時間後に 60〜80重量％、 6時間後に 70〜90重量％、好ましくは 15分後に 35〜45 重量％、 1時間後に 45〜55重量％、 2時間後に 55〜65重量％、 4時間後に 65〜8 0重量％、 6時間後に 70〜85重量％の塩酸トラマドールの放出を可能とした製剤である。

[0035] また、本発明固形医薬製剤は速放部における添加剤として部分アルファ一化デンプン，結晶セルロース、乳糖及びヒドロキシプロピルセルロースを使用することにより、図 1及び図 4のとおり、積層用連続打錠機で製造した場合において、万一徐放部成分が速放部に混入してしまったとしても、単発打錠機による打錠品と同様に pHの異なる種々の溶出液において優れた初期溶出挙動を示し、有効成分であるトラマドールが迅速に放出され、且つ長時間に亘つてその放出を持続させることができた。さらに、本製剤は強度的にも充分な硬度を有しており、コーティングの際に錠剤の摩損や割れ及び欠け等は発生しなカゝつた。

[0036] これに対して、比較例の製剤はエリスリトールとクロスポビドンを主添加剤として使用した速放部より成るものであるが、図 2及び図 5のとおり、連続打錠機によって製造した場合は、溶液の pHによって初期の溶出挙動が異なる結果が得られた。また単発打錠機で製造した場合と比較すると、初期溶出が著しく遅延してしまった。この比較例の製剤は、単発打錠機によって作製した場合には溶出液の pHが異なっても迅速且つ同等な初期溶出挙動を示したが、連続打錠機で打錠したときに上記のような欠点が明らかになった。種々の検討を行った結果、この欠点は連続打錠機内部への徐放部の付着'残留によって、徐放部成分が速放部に混入することにより発生するものであると認められた。しかし、本発明固形医薬製剤では、徐放部成分が速放部に混入してしまった場合を想定した初期溶出挙動を示す図 4を比較例の図 5と比較してもわ力るように、その混入の影響を受けな、ことが確認された。

[0037] 〔実施例 2〕賦形剤の検討

賦形剤として乳糖及び結晶セルロースを使用する処方 Aと結晶セルロースのみを使用する処方 Bの lOOmg錠用の速放部を調製した。 1錠当たりの各含有成分の配合量を表 4に示した。下記調製方法に従って表 4に示す組成力成る塩酸トラマドール含量 lOOmgZ錠を製造した。

[表 4]

塩酸トラマドール 350g、賦形剤 133g (処方 A:乳糖 93g及び結晶セルロース 40g、処方 B：結晶セルロース 133g)及び部分アルファ一化デンプン 210gを混合し、粉砕したものを精製水で造粒した。この造粒顆粒にステアリン酸マグネシウム 7gをカロえて混合、速放部顆粒とした。

試験例（1)と同様に、処方 A、 Bそれぞれに徐放性顆粒を 1重量％添加したものと添加しなヽものを調製し、これらの速放部顆粒と上記表 1記載の徐放部顆粒を打錠し、 1錠当たりの塩酸トラマドールが lOOmgのトラマドール二層錠を得た。

[0038] 試,験 f列 (3) : ίΒ ,験

試験例（1)と同様の操作により溶出試験を行った。

処方 Αを用いた錠剤 (塩酸トラマドール含量 100 mgZ錠)を用いた溶出試験の溶出後 30分迄の結果の一例を図 6のグラフに、徐放顆粒力 ^重量％添加された処方 Aを用いた錠剤 (塩酸トラマドール含量 100 mgZ錠)を用いた溶出試験の溶出後 30分迄の結果の一例を図 7のグラフに、処方 Bを用いた錠剤 (塩酸トラマドール含量 100 mg Z錠)を用いた溶出試験の溶出後 30分迄の結果の一例を図 8のグラフに、及び徐放顆粒が 1重量％添加された処方 Bを用いた錠剤 (塩酸トラマドール含量 100 mgZ錠）を用いた溶出試験の溶出後 30分迄の結果の一例を図 9のグラフに示した。

[0039] 試,験 ί列 (4) : び ^,験

処方 Α、 Βを用いて速放単層錠（9πιπι φ 13R 250、 290mgZ錠約 10KN)を製造し、試験例（2)と同様にして、それぞれの硬度及び摩損度試験を行った。結果を表 5に不した。

[表 5]

[0040] 図 6及び図 8の比較力判る通り、賦形剤として結晶セルロースのみを使用する処方 Bを用いて製造した錠剤は、賦形剤として乳糖及び結晶セルロースを使用する処方 Aを用いて製造した錠剤と同様に、優れた pH非依存的な初期溶出挙動を示した。更に、図 7及び図 9から判るように、賦形剤として結晶セルロースのみを使用する処方 Bを用いて製造した錠剤は、賦形剤として乳糖及び結晶セルロースを使用する処方 Aを用いて製造した錠剤と同様に、積層用連続打錠機で製造した場合において、万一徐放部成分が速放部に混入してしまったとしても、単発打錠機による打錠品と同様に pHの異なる種々の溶出液において優れた初期溶出挙動を示し、有効成分であるトラマドールが迅速に放出され、且つ長時間に亘つてその放出を持続させることが可能であることが判った。賦形剤として乳糖及び結晶セルロースを使用する処方 Aを用いた製剤は、徐放顆粒が 1重量％添加された場合であっても、溶出初期の 5分後における溶出率が低下しないという特徴を有した。さらに、賦形剤として結晶セルロースのみを使用する処方 Bを用いた製剤は強度的にも充分な硬度を有しており、コーテイングの際に錠剤の摩損や割れ及び欠け等は発生しなカゝつた。

産業上の利用可能性

上述のとおり、本発明固形医薬製剤の塩酸トラマドールを含有する二層固形医薬製剤は、迅速な疼痛緩和のため、服用後速やかに有効血中濃度に達し、その後長時間に亘り薬効を持続させることができる持続性製剤であって、初期溶出において p H依存性の少な、迅速な放出特性を有するため、消化管内の pHの変動'相違に影響を受けずに安定した薬物血中濃度が得られる持続性製剤として非常に有用性が高い。一般的にトラマドールのような中枢性鎮痛剤は、血中濃度の低濃度域と高濃度域で副作用が出やすぐ薬効域はその間にあることが示唆されている。即ち、できるだけ迅速に効果が発現するトラマドールの血中濃度に至らしめることが、副作用が少なく効果的な治療が可能になると言われている。本発明製剤は、溶出試験において 10分後に 30重量％以上という極めて迅速な初期溶出挙動を示し、好ましいトラマドール血中濃度へ迅速に到達することを可能にした製剤であり、副作用が少なく且つ効果的な治療を行うことができる。また、本発明製剤は、多層錠の打錠方法の違いによって徐放部成分が速放部に多少混入するような事態が生じても、安定した pH非依存性の迅速な初期溶出挙動を示し、さらに錠剤をコーティングする際に摩損や割れ及び欠け等が発生しない充分な硬度を有する製剤として実用的である。

Claims

請求の範囲

[1] 速放部及び徐放部を有し、トラマドール又はその薬学的に許容される塩、部分アルファー化デンプン及び賦形剤を速放部に含有してなる固形医薬製剤。

[2] 速放部の賦形剤が結晶セルロース或いは乳糖と結晶セルロースの組合せである請求項 1記載の固形医薬製剤。

[3] トラマドール又はその薬学的に許容される塩、部分アルファ一化デンプン及び結晶セルロースを速放部 100重量％に対してそれぞれ 10乃至 55重量％、 15乃至 45重量％及び 8乃至 74重量％を速放部に含有してなる請求項 2記載の固形医薬製剤。

[4] トラマドール又はその薬学的に許容される塩、部分アルファ一化デンプン、乳糖及び結晶セルロースを速放部 100重量％に対してそれぞれ 10乃至 55重量％、 15乃至 4 5重量％、 5乃至 50重量％及び 3乃至 25重量％を速放部に含有してなる請求項 2記載の固形医薬製剤。

[5] 速放部の添加剤としてさらに結合剤を含有してなる請求項 1乃至 4のいずれか 1項に記載の固形医薬製剤。

[6] 結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを速放部 100重量％に対して 0. 5乃至 3 重量％含有してなる請求項 5記載の固形医薬製剤。

[7] トラマドール又はその薬学的に許容される塩が塩酸トラマドールである請求項 1乃至

6のいずれか 1項に記載の固形医薬製剤。

[8] コーティング錠である請求項 1乃至 7のいずれか 1項に記載の固形医薬製剤。

[9] 速放部及び徐放部から成る二層錠である請求項 1乃至 8のいずれか 1項に記載の固形医薬製剤。

[10] 速放部及び徐放部を有し、塩酸トラマドール、部分アルファ一化デンプン及び賦形剤を速放部に含有してなる固形医薬製剤であって、該固形医薬製剤力もの有効成分の溶出率が、日本薬局方における一般試験法中の溶出試験法の第 2法 (パドル法 )による溶出試験において、液温 37°C、試験液 900mLを用い、毎分 50回転にて溶出試験を行うとき、 15分後に 30〜50重量％、 1時間後に 40〜60重量％、 2時間後に 50〜70重量％、 4時間後に 60〜80重量％、 6時間後に 70〜90重量％であることを特徴とする固形医薬製剤。

[11] 速放部の賦形剤が結晶セルロース或いは乳糖と結晶セルロースの組合せである請求項 10記載の固形医薬製剤。

[12] 塩酸トラマドール、部分アルファ一化デンプン及び結晶セルロースを速放部 100重量％に対してそれぞれ 10乃至 55重量％、 15乃至 45重量％及び 8乃至 74重量％を速放部に含有してなる請求項 11記載の固形医薬製剤。

[13] 塩酸トラマドール、部分アルファ一化デンプン、乳糖及び結晶セルロースを速放部 1

00重量％に対してそれぞれ 10乃至 55重量％、 15乃至 45重量％、 5乃至 50重量％及び 3乃至 25重量％を速放部に含有してなる請求項 11記載の固形医薬製剤。

[14] 速放部の添加剤としてさらに結合剤を含有してなる請求項 10乃至 13のいずれか 1 項に記載の固形医薬製剤。

[15] 結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを速放部 100重量％に対して 0. 5乃至 3 重量％含有してなる請求項 14記載の固形医薬製剤。

[16] コーティング錠である請求項 10乃至 15のいずれか 1項に記載の固形医薬製剤。

[17] 速放部及び徐放部から成る二層錠である請求項 10乃至 16のいずれか 1項に記載の固形医薬製剤。