WO2007104582A1 - Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer - Google Patents

Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer Download PDF

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WO2007104582A1
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amino
fluoro
tetrahydronaphthalene
dihydroxy
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PCT/EP2007/002432
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Markus Berger
Hartmut Rehwinkel
Heike Schaecke
Stefan Baeurle
Norbert Schmees
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Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the invention relates to tetrahydronaphthalene derivatives, processes for their preparation and their use as anti-inflammatory agents.
  • Carbon atoms are linked, or NR 8 R 9 wherein R 8 and R 9 are independently hydrogen, d-Cs-alkyl or (CO) -C r C 5 alkyl may be,
  • R 3 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted (CRCI O) -alkyl group, a (CrCio) alkoxy group, a (CrCio) -alkylthio group, a (C 1 -C 5) - perfluoroalkyl
  • Group may be linked via any position with the amine of the tetrahydronaphthalene system and may optionally be hydrogenated at one or more points,
  • R 5 is a (Ci-Cio) alkyl group or an optionally partially or fully fluorinated (Ci-do) alkyl group, a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, a (C- ⁇ -C 8 ) alkyl (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, (C 2 -C 8 ) alkenyl (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, a heterocyclyl group, a (Ci-Ce) alkyl heterocyclyl group, (C 2 -C 8 ) alkenyl heterocyclyl group, an aryl group, a (CrC 8 ) alkylaryl group, a (C 2 -C 8 ) alkenylaryl group, (C 2 -C 8 ) alkynylaryl groups, an optionally substituted by 1-2 keto groups, 1-2 (CrC 5 ) alkyl groups, 1-2 (CrC ⁇
  • R 6 is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or ethylene group and their salts with physiologically acceptable anions, with the exception of 6-fluoro-1 - [(2-methylquinolin-5-yl) amino] -4-ethyl-2- (trifluoromethyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene -2,5-diol.
  • a particular subject of the invention are stereoisomers of the general formula 1a, which carry substituents on the aromatic ring of the tetrahydronaphthalene system as R 1 and R 2 , which are independently selected from the group dC 5 -alkyl,
  • R 3 Nitro, and independently as R 3 bear substituents selected from the group of hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a
  • Cyano group an optionally substituted (CrC3) alkyl group, a (Cr C 3 ) alkoxy group, a (CrC 3 ) alkylthio group, a (CrC 3 ) perfluoroalkyl group.
  • R 4 is bonded via the amine to the tetrahydronaphthalene system. If R 4 has multiple positions that are chemically possible to bond to the ring system, then the present invention encompasses all of these possibilities.
  • the radical R 4 is also included in the present invention when hydrogenated at one or more sites.
  • R 4 come at chemically suitable positions, for example, hydroxy, halogen atoms, in particular fluorine and chlorine, (d-CsJ-alkyl groups (themselves optionally by hydroxy groups, (CrC 5 ) alkoxy groups or COOR 13 - be substituted groups, wherein R 13 is hydrogen or (C 1 -C 5 ) -alkyl can), in particular methyl, (C 2 -C 5) alkenyl groups, fully or partially fluorinated (-C 5) alkyl, in particular CF 3, CFH 2, or C 2 F 5, (-C 5) alkoxy, especially methoxy and Ethoxy, NR 8 R 9 groups, in particular NH 2 , N (CH 3 ) 2 or NH (CH 3 ), cyano groups and keto groups which are formed with a carbon atom of a ring of the heteroaryl group and oxygen, which reacts with an optionally present nitrogen atom of the Ringes
  • the radical R 5 is bonded directly to the tetrahydronaphthalene system. If the R 5 group has multiple positions that are chemically possible to bond to the ring system, then the present invention encompasses all of these possibilities.
  • R 5 is a (Ci-C 5 ) alkyl group or an optionally partially or fully fluorinated (CrC 5 ) alkyl group, a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, a ( , -C 8) alkyl (C 3 -C 7 cycloalkyl) (C 2 -C 8) alkenyl (C 3 -C 7 cycloalkyl group), a heterocyclyl group, a (C- ⁇ -C 8) Alkylheterocyclyl distr, (C 2 -C 8 ) Alkenylheterocyclyl group, an aryl group, a (dC 8 ) alkylaryl group, (C 2 -C 8 ) alkenylaryl group.
  • R 5 is a (Ci-C 5 ) alkyl group or an optionally partially or fully fluorinated (CrC 5 ) alkyl group, a (C 3 -C 7 ) cycl
  • R 5 group is an aryl group, a (-C 8) alkylaryl group, (C 2 -Cs) alkenylaryl group, a (C 3 -C 7) cycloalkyl group, a (C r C 8 ) Alkyl (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, (C 2 -C 8 ) alkenyl (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group.
  • R 5 represents a (Ci-Ci O ) alkyl group or an optionally partially or fully fluorinated (C r Cio) alkyl group, preferably a (dC 5 ) alkyl group or a possibly partially or completely fluorinated (Ci-CsJ-alkyl group, particularly preferably a (CrC 3 ) alkyl group or an optionally partially or fully fluorinated (CrC 3 ) alkyl group, in particular an optionally partially or fully fluorinated (CrC 3 ) alkyl group, especially CF 3 or C 2 F 5 represents.
  • R 5 represents a (Ci-Ci O ) alkyl group or an optionally partially or fully fluorinated (C r Cio) alkyl group, preferably a (dC 5 ) alkyl group or a possibly partially or completely fluorinated (Ci-CsJ-alkyl group, particularly preferably a (CrC 3 ) alkyl group or an optionally
  • radicals R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from -OH 1 CrC 4 -alkoxy 1 HaIOgOn 1 H,
  • the radical R 4 is selected from a quinoline, quinazoline or phthalazine group, which is zero to up to two times substituted with methyl or ethyl, and zero is substituted up to two times with fluorine
  • radical R 5 is an optionally partially or completely fluorinated C r C 3 alkyl group and
  • radicals R 1 , R 2 and R 3 are selected independently of one another from -OH, O-CH 3> Cl, F, H,
  • radical R 4 is selected from
  • An extremely significant aspect of the invention are those stereoisomers according to the general formula Ia, wherein the enantiomeric compounds in 1 ⁇ , 2 ⁇ , 4ß configuration at 1, 2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-ol basic body present.
  • this corresponds to the 5 ⁇ , 6 ⁇ , 8 ⁇ configuration of the 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1, 6-diol base in the case of 1,6-dihydroxy substitution of the tetrahydronaphthalene (see examples).
  • a particularly preferred subgroup as disclosed for the present invention are those residues and all their subcombinations exemplified by the examples.
  • halogen atom or halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Preference is given to a fluorine, chlorine or bromine atom.
  • the C 1 -C 10 - or C 1 -C 5 -alkyl groups R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 11 , R 12 and R 13 may be straight-chain or branched and, for example, a Methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl or n-pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl , as well as the hexyl, heptyl, nonyl, decyl and their random branched derivatives.
  • a methyl or ethyl group is preferred.
  • alkyl groups may be optionally substituted by 1-5 groups independently selected from hydroxy, cyano, nitro, COOR 13 , C 1 -C 5 alkoxy groups, halogen, NR 8 R 9 , a partially or fully fluorinated C 1 -C 3 alkyl group; a subgroup, the substituents 1-3 represent halogen atoms and / or 1-3 hydroxy and / or 1-3 cyano and / or 1-3 COOR 13 groups.
  • a preferred subgroup is fluorine atom, hydroxy methoxy and / or or cyano groups.
  • the alkyl groups may optionally be substituted by 1-3 hydroxy and / or 1-3 COOR 13 groups. Preference is then given to hydroxy groups.
  • the following partially or completely fluorinated groups are, for example: fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 1, 1, 1-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl.
  • trifluoromethyl or the pentafluoroethyl group wherein the fully fluorinated group is also called perfluoroalkyl.
  • the reagents which are optionally used during the synthesis are commercially available or the published syntheses of the corresponding reagents belong to the prior art or published syntheses can be applied analogously.
  • the C 1 -C 10 or C r C 5 alkoxy groups can be straight-chain or branched and are, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy or n-pentoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 2-methylbutoxy or 3-methylbutoxy.
  • C 1 -C 5 -alkoxy groups are preferred.
  • a methoxy or ethoxy group is particularly preferred.
  • alkoxy groups may be optionally substituted with 1-3 groups selected from halogen, especially fluorine, chlorine, hydroxy and cyano.
  • the CrC ⁇ alkylthio groups can be straight or branched and for example, a methylthio, ethylthio, n-propylthio, iso-propylthio, n-butylthio, iso-butylthio, tert-butylthio or n-pentylthio, 2 , 2-dimethylpropylthio, 2-methylbutylthio or 3-methylbutylthio group.
  • a methylthio or ethylthio group is preferred.
  • the substituent NR 8 R 9 is , for example, NH 2 , NH (CH 3 ), N (CH 3 ) 2 , NH (C 2 H 5 ), N (C 2 Hs) 2 , NH (C 3 H 7 ), N ( C 3 H 7 J 2 , NH (C 4 H 9 ), N (C 4 Hg) 2 , NH (C 5 Hn), N (C 5 Hn) 2 , NH (CO) CH 3 , NH (CO) C 2 H 5 , NH (CO) C 3 H 7 , NH (CO) C 4 H 9 , NH (CO) C 5 H 11 .
  • the cycloalkyl group means an optionally represented by one or more groups selected from hydroxy groups, halogen atoms, (C 1 -C 5 ) alkyl groups, (C r C 5 ) alkoxy groups, NR 8 R 9 groups, COOR 13 groups, CHO, cyano , substituted saturated cyclic group having 3 to 7 ring carbon atoms such as cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, methylcyclobutyl, cyclopentyl, methylcyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cycloheptyl, methylcycloheptyl.
  • a (C 1 -C 8 ) -alkyl (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group R 5 is to be understood as meaning a cycloalkyl group which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl unit.
  • a (C 2 -C 8 ) alkenyl (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group R 5 is a cycloalkyl group which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkenyl unit.
  • the heterocyclyl group is not aromatic and may be, for example, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine. Be piperidine. Perhydroquinoline and perhydroisoquinoline are also included in the heterocyclyl groups.
  • Substituents for heterocyclyl and heteroaryl groups are, for example, substituents from the group optionally substituted C r C 5 -alkyl group, hydroxy, C 1 -C 5 -alkoxy, NR 8 R 9 -, halogen, cyano-, COOR 13 -, CHO - into consideration.
  • the substituents may optionally also be bonded to the nitrogen atom; then N-oxides are also included in the definition.
  • Aryl groups within the meaning of the invention are aromatic or partially aromatic carbocyclic groups having from 6 to 14 carbon atoms which contain a ring, such as e.g. Phenyl or phenylene or more condensed rings such as e.g. Napthyl or anthranyl. Examples include phenyl, naphthyl, tetralinyl, anthranyl, indanyl, and indenyl.
  • the aryl groups may be attached to any stable site
  • Stereoisomers substituted by one or more radicals selected from the group hydroxy, halogen, optionally substituted by 1-3 hydroxy groups, or COOR 13 groups substituted C r C 5 alkyl, C r C 5 alkoxy, cyano, CF 3 , nitro ,
  • the optionally substituted phenyl group and the naphthyl group are preferred.
  • a (C 1 -C 8 ) alkylaryl group is an aryl group, as already described above, which is linked via a straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl moiety to the ring system.
  • a (C 2 -C 8 ) alkenylaryl group is an aryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkenyl unit.
  • a (C 2 -C 8 ) alkynylaryl group is an aryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkynyl unit.
  • the mono or bicyclic heteroaryl group may be optionally selected by one or more substituents selected from optionally substituted by 1-3 hydroxy groups or 1-3 COOR 13 groups substituted CRCS alkyl group, substituted d- C ⁇ alkoxy, halogen, exomethylene.
  • the substituents may optionally also be bonded directly to the heteroatom.
  • N-oxides are also part of the present invention.
  • the mono- or bicyclic heteroaryl group may optionally contain from the group nitrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms or keto groups 0-9 groups of which a maximum of 4 nitrogen atoms, a maximum of 2 oxygen atoms, a maximum of 2 sulfur atoms and a maximum of 2 keto groups may be included. Any subcombination of these groups is possible.
  • the heteroaryl group may be hydrogenated at one or more sites.
  • Examples of monocyclic heteroaryl groups include pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, azaindolizine, 2H- and 4H-pyran, 2H- and 4H-thiopyran, furan, thiophene, 1H- and 4H-pyrazole, 1H- and 2H-pyrrole, Oxazole, thiazole, furazane, 1H- and 4H-imidazole, isoxazole, isothiazole, oxadiazole, triazole, tetrazole, thiadiazole.
  • cyclic heteroaryl groups include phthalidyl, thiophthalidyl, indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, indazolyl, benzothiazolyl, indolonyl, dihydroindolonyl, isoindolonyl,
  • Dihydroisoindolonyl benzofuranyl, benzimidazolyl, dihydroisoquinolinyl, dihydroquinolinyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, dihydrophthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolone, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, dihydrophthalazinyl, 1, 7 or 1, 8-naphthyridinyl.
  • R 3 is tetrahydropyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, dihydropyridyl, 1H-pyridin-2-onyl, 1H-pyridin-4-onyl, 4-aminopyridyl, 1H-pyridin-4-ylidenaminyl, chromanyl, isochromanyl, thiochromanyl, decahydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, dihydroquinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydro-1H-quinolin-4-onyl, decahydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, Dihydroisoquinolinyl, 3,4-dihydro-2H-benz [1,4]
  • a (C 1 -C 8 ) alkyl heteroaryl group is a heteroaryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 1 -C 6 alkyl unit.
  • a (C 2 -C 8 ) alkenyl heteroaryl group is a heteroaryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 6) -alkenyl unit.
  • a (C 2 -C 8 ) alkynylheteroaryl group is a heteroaryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkynyl unit.
  • a (C r C 8 ) alkyl heterocyclyl group is a heterocyclyl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl moiety.
  • a (C 2 -C 8 ) alkenyl heterocyclyl group is a heterocyclyl group as already described above. which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 6) -alkenyl unit.
  • stereoisomers of the general formula Ia according to the invention can be present as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers.
  • the present invention relates to all possible stereoisomers (for example: RRR, RRS, RSR, SRR, RSS, SRS, SSR, SSS), both as racemates and in enantiomerically pure form.
  • stereoisomers also includes all possible diastereomers and regioisomers and tautomers (e.g., keto-enol tautomers) in which the stereoisomers of the present invention may be present which are also included in the invention.
  • Particularly preferred stereoisomers of the compound described are those (1,2,3,4) -tetrahydronaphthalenes called (1S, 2R, 4R) or (1S, 2R, 4S) as an absolute configuration on the 1-amino-1,2- Carry 3,4-tetrahydronaphthalene-2-ol basic body.
  • this corresponds to the (5S, 6R, 8R) configuration of the 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1, 6-diol basic body (see examples) in the case of 1,6-dihydroxy substitution of the tetrahydronaphthalene the (5S, 6R, 8S) configuration,
  • stereoisomers according to the invention may also be present in the form of salts with physiologically acceptable anions, for example in the form of the hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, pivalate, maleate, fumarate, tartrate, benzoate, mesylate, citrate or succinate.
  • the compounds according to the invention are prepared a) by generating the open-chain precursors of the general formula (II) by methods known in the art, in which the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined in claim 1 have given meanings, Lewis acid
  • the present invention thus also provides a method for preparing the stereoisomers of the general formula (Ia), which is characterized in that imines of the general formula (VI) or (II) either without further reagent in a solvent or concentrated organic acids or by Adding inorganic or organic acids or Lewis acids at temperatures in the range of -70 0 C to + 80 ° C (preferably in the range of -30 0 C to + 80 ° C) to the stereoisomers of general formula (Ia) or (III) be cyclized and their direct precursors of the formula (V).
  • novel imines (IV) for cyclization are also provided by the present invention, in particular those disclosed by the examples.
  • a particularly preferred method is the method for the preparation of compounds of general formula (V) in which as catalysts of enantioselective ene reaction [Cu (S, S) bis (te /? - butyloxazoline] (SbF 6 ) 2 or [Cu (R, R) bis (te / t-butyloxazoline) (SbFo) 2 is used and
  • Enantiomeric excesses of up to 95% can be achieved, which can be further increased by crystallization.
  • Enantiomerically pure compounds of the formula (V) can then be converted by chromatographic separation methods on silica gel at the stage of the hydrogenated aldehyde or imine into the enantiomerically pure compounds of the formula (VI).
  • Diastereoselective hydrogenation methods can alternatively be used to obtain the enantiomerically pure compound of formula (VI).
  • Suitable catalysts for the abovementioned catalytic hydrogenations are:
  • Rhodium catalysts with chiral ligands as described in the following publications: - Weissenstein et al., Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 160-164
  • Another object of the invention are thus enantiomerically pure esters of formula (VII),
  • glucocorticoid receptor glucocorticoid receptor
  • MR mineral corticoid receptor
  • PR progesterone receptor
  • AR androgen receptor
  • glucocorticoids As an essential molecular mechanism for the anti-inflammatory effect of glucocorticoids, the GR-mediated inhibition of the Transcription of cytokines, adhesion molecules, enzymes and other pro - inflammatory factors. This inhibition is brought about by an interaction of the GR with other transcription factors, eg AP-1 and NF-kappa-B (for review see Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
  • the stereoisomers of the general formula Ia according to the invention inhibit the lipopolysaccharide (LPS) -derived secretion of the cytokine IL-8 in the human monocyte cell THP-1.
  • LPS lipopolysaccharide
  • the anti-inflammatory effect of the stereoisomers of the general formula Ia was tested in animal experiments by testing in the croton oil-induced inflammation in the rat and the mouse (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108).
  • the animals were topically applied croton oil in ethanolic solution to the ears.
  • the test substances were also applied topically or systemically simultaneously or two hours before the croton oil.
  • ear weight was measured as a measure of inflammatory edema, peroxidase activity as a measure of granulocytic migration, and elastase activity as a measure of immigration of neutrophilic granulocytes.
  • the stereoisomers of the general formula Ia inhibit the three above-mentioned inflammatory parameters in this test both after topical and after systemic administration.
  • glucocorticoid therapy One of the most common adverse effects of glucocorticoid therapy is the so-called "steroid diabetes" [cf. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines,ticianliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998].
  • the reason for this is the stimulation of gluconeogenesis in the liver by induction of the responsible enzymes and by free amino acids, which arise from the degradation of proteins (catabolic effect of glucocorticoids).
  • a key enzyme of catabolic metabolism in the liver is tyrosine aminotransferase (TAT). The activity of this enzyme can be determined photometrically from liver homogenates and represents a good measure of the undesired metabolic effects of the glucocorticoids.
  • the animals are 8 hours after administration of the test substances were killed, the liver removed and the TAT activity measured in the homogenate.
  • the stereoisomers of the general formula Ia do not or only to a limited extent induce the tyrosine aminotransferase in this test in doses in which they have anti-inflammatory activity.
  • the stereoisomers of the general formula Ia according to the invention can be used as medicaments for the treatment or prophylaxis of the following disease states in mammals and humans:
  • the term "DISEASE” stands for the following indications:
  • rheumatic diseases in particular rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, rheumatoid polymyalgia - reactive arthritis
  • Traumatic arthritis - Traumatic arthritis - Collagenosis of any genesis, eg systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis-Sjögren's syndrome, Still's syndrome, Felty syndrome
  • Erythematous diseases triggered by different noxae e.g. Blasting, chemicals, burns etc.
  • liver disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes (vii) liver disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • acute hepatitis of different origins e.g. viral, toxic, drug-induced - chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
  • Severe shock states such as anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
  • congenital secondary adrenal insufficiency e.g. congenital hypopitotitarism
  • stereoisomers of the general formula Ia according to the invention for the treatment and prophylaxis of other disease states not mentioned above can be used for today synthetic
  • Glucocorticoids are used (see Hatz, HJ, Glucocorticoids: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines, Horschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
  • the appropriate dose will vary and depends, for example, on the potency of the compound of the general formula Ia, the host, the mode of administration and the nature and severity of the conditions to be treated, and the use as prophylactic or therapeutic.
  • the invention relates to the use of the claimed compounds / stereoisomers for the preparation of medicaments.
  • the invention further relates (i) the use of one of the stereoisomers according to the invention according to formula Ia or mixtures thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a DISEASE;
  • DISEASE which treatment comprises one of the stereoisomers according to the invention or mixtures thereof and at least one pharmaceutical excipient and / or carrier.
  • a daily dose ranges from 1 ⁇ g to 100,000 ⁇ g of the compound of the invention per kg of body weight.
  • a recommended daily dose is in the range of 1 ⁇ g to 100,000 ⁇ g per kg of body weight.
  • Preference is given to a dose of 10 to 30,000 ⁇ g per kg body weight, more preferably a dose of 10 to 10,000 ⁇ g per kg body weight.
  • this dose is conveniently administered several times a day.
  • an acute shock e.g., anaphylactic shock
  • single doses well above the above doses may be given.
  • the formulation of the pharmaceutical compositions based on the new compounds is carried out in a conventional manner by the active ingredient with the commonly used in galenics vehicles, fillers, Zerfall- influencing agents, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, flavoring agents, colorants, etc. , processed and converted into the desired application form.
  • the active ingredient with the commonly used in galenics vehicles, fillers, Zerfall- influencing agents, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, flavoring agents, colorants, etc.
  • Remington 's Pharmaceutical Science 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
  • For oral administration in particular tablets, dragees, capsules, pills, powders, granules, lozenges, suspensions, emulsions or solutions in question.
  • crystal suspensions For intraarticular injection appropriately prepared crystal suspensions may be used.
  • aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations can be used.
  • the new compounds may be used in the form of suppositories, capsules, solutions (e.g., in the form of enemas) and ointments for both systemic and local therapy.
  • these can be used in the form of aerosols and inhalants.
  • the new compounds can be used as drops, ointments and tinctures in appropriate pharmaceutical preparations.
  • the invention also encompasses the compounds of general formula Ia according to the invention as therapeutic active ingredient. Furthermore, the invention relates to the compounds of general formula Ia according to the invention as a therapeutic active ingredient together with pharmaceutically acceptable and acceptable excipients and carriers.
  • the invention also includes a pharmaceutical composition containing one of the pharmaceutically active compounds of the invention or their mixture or their pharmaceutically acceptable salt and a pharmaceutically acceptable salt or excipients and excipients.
  • the invention further relates to combination therapies or combined compositions wherein a glucocorticoid receptor (GR) agonist of formula (Ia) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising a GR agonist of formula (Ia) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered either simultaneously (optionally in the same composition) or sequentially together with one or more medicaments for the treatment of any of the above-mentioned conditions.
  • a GR agonist of the present invention may be combined with one or more medicaments for the treatment of such a condition.
  • the drug to be combined may be selected from the following list:
  • a PDE4 inhibitor including an isoform PDE4D inhibitor
  • Adrenoceptor agonist such as metaproterenol, isoproterenol, isoprenaline, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mesylate, pirbuterol or indacaterol;
  • a muscarinic receptor antagonist for example, an M1, M2 or M3
  • Antagonist such as a selective M3 antagonist
  • a selective M3 antagonist such as ipratropium bromide, tiotropium bromide, oxitropium bromide, pirenzepine or telenzepine;
  • chemokine receptor function such as a CCR1 receptor antagonist
  • an inhibitor of p38 kinase function • a modulator of chemokine receptor function (such as a CCR1 receptor antagonist); or • an inhibitor of p38 kinase function.
  • such combination with a GR agonist of formula Ia or a pharmaceutically acceptable salt thereof is employed for the treatment of COPD, asthma or allergic rhinitis and may be administered by inhalation or orally in combination with xanthine (such as aminophylline or theophylline), which may also be administered by inhalation or orally.
  • xanthine such as aminophylline or theophylline
  • Example 21 A / 21 B 5-fr (7 ⁇ .2 ⁇ .4 / ⁇ ) - 7-chloro-2,5-dihydroxy-6-fluoro-4-methyl-2- (trifluorometh-1-D, 2,3,4-tetrahydronaphthalene 1- ⁇ -amino ⁇ -quinoline-2 (1 H) -one is cleaved by preparative chiral HPLC (Chiracel OD 20 ⁇ ) into the enantiomerically pure compounds:
  • Example 2 Analogously to Example 1, 100 mg of the mixture of 4- (3-chloro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-2- (trifluoromethyl) pentanal and 2-hydroxy-4- (2-methoxyphenyl) -2- (trifluoromethyl ) pentanal, 80 mg (0.42 mmol) of 5-amino-7,8-difluoro-2-methylquinazoline and 0.3 ml of titanium tetraethylate are converted to the corresponding imines. 180 mg of crude imine are cyclized analogously to Example 1 at -3O 0 C with 4 ml_ (3 mmol) 1 M boron tribromide solution to give the desired products. Column chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate 50%) and subsequent preparative thin-layer chromatography on silica gel with hexane / 2-propanol 17% gives 7 mg of product.
  • Example 29A / 29B (5 ⁇ , 6 ⁇ , 8 / ⁇ ) - 8-ethyl-2-fluoro-5 - [(2-methylquinazolin-5-yl) amino] -6- (trifluoromethyl) -5,6,7,8 Tetrahydronaphthalene-1, 6-diol is cleaved by preparative chiral HPLC (Chiralpak AD 5 ⁇ ) into the enantiomerically pure compounds:
  • Titanium ethylate will admit.
  • the reaction mixture is heated for 2 hours at 100 °, poured into water after cooling and stirred vigorously.
  • the suspension is filtered through Celite, rinsing thoroughly with ethyl acetate.
  • the phases of the filtrate are separated and it is extracted again with ethyl acetate. It is dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo to give 205 mg (2R, 4f?) - 4- (3-fluoro-2-methoxyphenyl) -1 - [(7-fluoro-2-methyquinolin-5-yl) imino ] -2- (trifluoromethyl) hexane-2-ol as crude product.
  • the crude imine is dissolved in 18 ml CH 2 Cl 2 and cooled to -40 ° C.
  • 3.4 ml (3.4 mmol) of a 1 M BBr 3 solution in dichloromethane are over Slowly added dropwise for 5 min and allowed to warm for 1 hour to 0 0 C after 30 minutes at 0 0 C is added to a mixture of sat. NaHCO 3 and ice poured. It is extracted several times with ethyl acetate, washed with saturated NaCl solution and dried over Na 2 SO 4 .
  • Example 31A / 31B (5 ⁇ , 6 ⁇ , 8 ⁇ ) -8-ethyl-2-fluoro-5 - [(8-fluoro-2-methylquinazolin-5-yl) amino] -6- (trifluoromethyl) -5,6 , 7,8-tetrahydronaphthalene-1, 6-diol is cleaved by preparative chiral HPLC (Chiralcel OD-H 5 ⁇ ) in the enantiomerically pure compounds:
  • Analog can be prepared from 3-chloro-2-fluorophenol: Example 57
  • the crude product is purified by column chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate 0-10%) to give 20.7 g of 1- (3-fluoro-2-hydroxyphenyl) butan-1-one.
  • 20.7 g (1 14 mmol) of 1- (3-fluoro-2-hydroxyphenyl) butan-1-one are dissolved in 200 ml of acetone and 31.5 g of potassium carbonate and 14 ml (230 mmol) of methyl iodide are added.
  • the mixture is stirred for 6 hours at 70 ° C, 12 hours at room temperature and the solvent is then removed to a large extent.
  • the residue is poured into water and extracted with diethyl ether.
  • the suspension is shaken for 4 hours under a hydrogen atmosphere at normal pressure until a hydrogen uptake of 155 ml.
  • the mixture is filtered through Celite while being washed thoroughly with ethyl acetate. After removal of the solvent, 2.6 g of ethyl 4- (3-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-2- (trifluoromethyl) heptanoate are obtained.
  • 2-Fluoro-6- (2-methyl-1-methylenepropyl) anisole can be prepared analogously to Example 61 from isobutyryl chloride and 2-fluorophenol. To 788 mg
  • Ytterbium (III) trifluoromethanesulfonate are added to 1, 8 ml of ethyl trifluoropyrrnate and 2.5 g (12.9 mmol) of 2-fluoro-6- (2-methyl-1-methylenepropyl) anisole in 5 ml of dichloroethane.
  • the reaction mixture is heated to 100 ° C. for 16 hours and, after cooling, is immediately purified by column chromatography on silica gel (hexane / diisopropyl ether 0-8%).
  • the mixture is poured onto a mixture of saturated sodium bicarbonate solution and ice, diluted with 100 ml of ethyl acetate and then stirred vigorously for 20 minutes.
  • the ethyl acetate phase is separated and the aqueous phase is extracted once more with ethyl acetate (50 ml).
  • the combined organic extracts are washed with water (20 ml) and brine (20 ml), dried and the solvent is removed by rotary evaporation.
  • Methyl (E, Z) -3- (3-chloro-2-methoxyphenyl) -2-pentenoate Sodium hydride in mineral oil (4.33 g, 60%) is charged and washed three times with hexane to remove the oil. After the residual hexane is removed in vacuo, the residual sodium hydride (2.82 g, ca. 90 mmol) was added with 100 ml of tetrahydrofuran and the suspension was cooled to 0 0 C.
  • the aqueous phase is extracted again with diethyl ether (3 * 100 ml_).
  • the collected organic phases are dried (sodium sulfate) and the solvent is removed by rotary evaporation. What remains is a pale yellow oil, which is purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase toluene). 9.4 g (78%) of the title compound are isolated as an E / Z mixture.
  • Oxalyl chloride (8.5 g) is added to 50 ml of dichloromethane and the mixture is subsequently stirred at room temperature for two hours. The solvent and the excess oxalyl chloride are removed under reduced pressure. The resulting mixture is cooled to -60 0 C. Successively, trifluoroacetic anhydride (50 g) and pyridine (10.5 g) are added. The batch is slowly to -20 0 C and are holding him for four hours at this temperature. After addition of 5 ml of water (slowly), the mixture is diluted with dichloromethane and the batch is washed with brine.
  • the mixture is poured onto a mixture of saturated sodium bicarbonate solution and ice, diluted with 100 ml_ ethyl acetate and then stirred vigorously for 20 minutes.
  • the ethyl acetate phase is separated and the aqueous phase is extracted once more with ethyl acetate (50 ml).
  • the combined organic extracts are washed with water (20 ml) and brine (20 ml), dried and the solvent is removed by rotary evaporation.
  • the mixture is poured onto a mixture of saturated sodium bicarbonate solution and ice, diluted with 100 ml_ ethyl acetate and then stirred vigorously for 20 minutes.
  • the ethyl acetate phase is separated and the aqueous phase is extracted once more with ethyl acetate (50 ml).
  • the combined organic extracts are washed with water (20 ml) and brine (20 ml), dried and the solvent is removed by rotary evaporation.
  • the mixture is poured onto a mixture of saturated sodium bicarbonate solution and ice, diluted with 100 ml_ ethyl acetate and then stirred vigorously for 20 minutes.
  • the ethyl acetate phase is separated and the aqueous phase is extracted once more with ethyl acetate (50 ml).
  • the combined organic extracts are washed with water (20 ml) and brine (20 ml), dried and the solvent is removed by rotary evaporation.
  • the mixture is poured onto a mixture of saturated sodium bicarbonate solution and ice, diluted with 150 ml_ ethyl acetate and then stirred vigorously for 20 minutes.
  • the ethyl acetate phase is separated and the aqueous phase is extracted once more with ethyl acetate (100 ml).
  • the combined organic extracts are washed twice
  • Amino-indazole are dissolved in 7.6 mL of dichloromethane and treated at -50 0 C dropwise with 17.28 mL of a 1 M solution of boron tribromide in dichloromethane (within 20 minutes). After three hours of stirring at -40 0 C, two hours between -40 and 0 0 C, one hour between 0 0 C and room temperature and 18 hours at room temperature, the mixture is poured onto a mixture of saturated sodium bicarbonate solution and ice, with 150 mL of ethyl acetate diluted and then stirred vigorously for 20 minutes. The ethyl acetate phase is separated and the aqueous phase is extracted once more with ethyl acetate (100 mL).
  • Example 91 described aldehyde and 6-amino-4-methylbenzo [d] [1, 2] oxazin-1-one are dissolved in 3.5 ml dichloromethane and at -50 0 C dropwise with 3.52 ml of a 1 M solution Boron tribromide in dichloromethane (within 20 minutes). After two hours stirring at -40 0 C, one hour from -40 to -20 0 C, one hour from -20 to -10 ° C and one hour between - 10 and 0 ° C, the mixture is poured onto a mixture of saturated sodium bicarbonate solution and ice, diluted with 100 ml_ ethyl acetate and then stirred vigorously for 20 minutes.
  • Ethyltriphenylphosphonium bromide (67.49 g, 181, 79 mmol) is initially charged in 675 mL of tetrahydrofuran.
  • potassium hexamethyldisilazide (363.57 mL of a 0.5M solution in toluene, 181, 79 mmol) was added and at a temperature between -5 ° C and 0 0 C.
  • the resulting red suspension is then stirred for two and a half hours at room temperature.
  • a second batch is made with the same amounts and under the same conditions.
  • Water (10 omL) is added to each of the two reactions.
  • the two approaches are combined.
  • the dichloromethane phase is separated and the aqueous phase extracted once more with dichloromethane (300 mL).
  • the combined organic extracts are washed with water (100 ml) and brine (100 ml) and then dried (Na 2 SO 4 ). After evaporation of the solvent, the residue is purified by repeated chromatography on silica gel (eluent ethyl acetate / hexane).
  • the yield of En product used in the next step is 9.08 g, with only 40% being the compound described and 60% the corresponding ethyl 4- (4-isopropyl-2-methoxyphenyl) -2- hydroxy-3-methyl-2- (trifluoromethyl) pent-4-enoate.
  • Lithium aluminum hydride (1, 83 g, 48.34 mmol) is added in portions within 30 minutes at 5 0 C.
  • the reaction mixture is stirred for two and a half hours at room temperature. Under ice-cooling, saturated sodium bicarbonate solution (12mL) is added dropwise. After removing the ice bath, the reaction mixture is vigorously stirred for two hours at room temperature. The precipitate is filtered off with suction through a glass fiber filter and the residue is washed with diethyl ether (200 ml). The organic phase is washed twice with brine (50 mL each) and then dried (Na 2 SO 4 ).
  • the catalyst is filtered off with suction (glass fiber filter) and the precipitate is washed with ethanol. After the solvent has been removed by evaporation, the residue (4.59 g, 99.2%) is used crude in the next step. It consists of a mixture of 4- (4-isopropyl-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-2- (trifluoromethyl) -hexan-1-ol and 4- (4-isopropyl-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy 3-methyl-2- (trifluoromethyl) -pentan-1-ol (ratio 30:70).
  • the mixture is poured onto a mixture of saturated sodium bicarbonate solution and ice, diluted with 100 ml_ ethyl acetate and then stirred vigorously for 20 minutes.
  • the ethyl acetate phase is separated and the aqueous phase is extracted once more with ethyl acetate (50 ml).
  • the combined organic extracts are washed with water (20 ml) and brine (20 ml), dried and the solvent is removed by rotary evaporation. After repeated chromatography (Flashmaster, different eluent systems) 30.1 mg (11, 25%) of the desired compound are obtained.
  • Ethyl acetate phase is separated and the aqueous phase extracted once more with ethyl acetate (50 ml_).
  • the combined organic extracts are washed with water (20 ml) and brine (20 ml), dried and the solvent is removed by rotary evaporation. After repeated chromatography (flash master, different phases, eluent: dichloromethane / methanol), 30.5 mg (11.3%) of the desired compound are obtained.

Abstract

Die Erfindung betrifft mehrfach substituierteTetrahydronaphthalinderivate der Formel (Ia) Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.

Description

Tetrahydronaphthalinderivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
Die vorliegende Patentanmeldung nimmt die Priorität der europäischen Patentanmeldung EP06090031.3 (Anmeldetag:15.3.2006) in Anspruch, sie beansprucht ferner alle Vorteile der Hinterlegung der US Patentanmeldung 60/784,441 (Anmeldetag: 22.3.2006, US provisional application).
Die Erfindung betrifft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.
Aus dem Stand der Technik (WO 2005/034939 ) sind zyklische Entzündungshemmer der allgemeinen Formel I
Figure imgf000002_0001
bekannt, wobei diese Verbindungen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen zeigen. Zudem weisen diese Verbindungen eine verbesserte Selektivität gegenüber anderen Steroidrezeptoren auf.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formeln (Ia) besonders dissoziiert im Hinblick auf Nebenwirkungen sind, die sich in vitro in Form der TAT Induktion messen lassen. Die vorliegende Erfindung betrifft daher Stereoisomere der allgemeinen Formel (Ia),
Figure imgf000003_0001
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)- Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, eine (CrC5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -0-(CHz)n-O-, -0-(CHz)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+z-,-NH-(CHz)n+i, -N(Ci-C3-alkyl)-(CHz)n+i, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-
Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, d-Cs-Alkyl oder (CO)-CrC5-Alkyl sein können,
R3 ein Wasserstoff atom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCiO)-Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)- Perfluoralkylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 -3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (Ci-CδJ-Alkoxygruppen substituierte d-Cio-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (Ci-C5)-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein können durch 1-3 Hydroxy oder
1-3 COOR13-Gruppen), (CrC5)-Alkoxygruppen, Halogenatome, Hydroxygruppen, NR8R9-Gruppen, Exomethylengruppen, Sauerstoff substituierte, gegebenenfalls 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2- Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese
Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann,
R5 eine (Ci-Cio)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-do)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C-ι-C8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cyclo- alkylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine (Ci-Ce)Alkylhetero- cyclylgruppe, (C2-C8)-Alkenylheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (CrC8)Alkylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe, (C2-C8)Alkinylaryl- gruppen, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (CrC5)-Alkylgruppen, 1-2 (CrCδJ-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1 -2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (CrC8)Alkylheteroarylgruppe oder eine
(C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe, eine (C2-C8)Alkinylheteroarylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Tetrahydro- naphthalinsystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
R6 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropylgruppe oder Ethylengruppe bedeuten und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Anionen, mit Ausnahme von 6-Fluor-1-[(2-methylchinolin-5-yl)amino]-4-ethyl-2- (trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol.
Die aus dem Stand der Technik (WO 2005/034939 , Beispiel 279) bekannte Verbindung (6-Fluor-1 -[(2-methylchinolin-5-yl)amino]-4-ethyl-2-(trifluormethyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol)) ist ausdrücklich aus dem Schutzbereich der hier vorliegenden Patentanmeldung ausgenommen.
Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Fomel 1a, die am aromatischen Ring des Tetrahydronaphthalinsystems Substituenten als R1 und R2 tragen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe d-C5-Alkyl,
Ci-C5-Alkoxy, COOR13, NR8R9, CrC5-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano-,
Nitro, und unabhängig davon als R3 Substituenten tragen, die ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine
Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrC3)-Alkylgruppe, eine (Cr C3)-Alkoxygruppe, eine (CrC3)-Alkylthiogruppe, eine (CrC3)- Perfluoralkyl- gruppe.
Der Rest R4 ist über das Amin an das Tetrahydronaphthalinsystem gebunden. Wenn der Rest R4 mehrere Positionen aufweist, die chemisch möglich sind, um an das Ringsystem gebunden zu sein, dann umfaßt die vorliegende Erfindung alle diese Möglichkeiten.
Der Rest R4 wird auch von der vorliegenden Erfindung mit umfaßt, wenn er an einer oder mehreren Stellen hydriert ist.
Als Substituenten der mono- oder bizyklischen Heteroarylgruppen
(heterozyklischen Gruppen) R4, so wie sie vorangegangen definiert wurden, kommen an chemisch geeigneten Positionen beispielsweise Hydroxy, Halogenatome, insbesondere Fluor und Chlor, (d-CsJ-Alkylgruppen (die selbst gegebenenfalls durch Hydroxgruppen, (CrC5)-Alkoxygruppen oder COOR13- Gruppen, wobei R13 Wasserstoff oder (CrC5)-Alkyl bedeutet, substituiert sein können), insbesondere Methyl, (C2-C5)-Alkenylgruppen, vollständig oder teilweise fluorierte (CrC5)-Alkylgruppen, insbesondere CF3, CFH2, oder C2F5, (CrC5)-Alkoxygruppen, insbesondere Methoxy und Ethoxy, NR8R9-Gruppen, insbesondere NH2, N(CH3)2 oder NH(CH3), Cyanogruppen sowie Ketogruppen, die mit einem Kohlenstoffatom eines Ringes der Heteroarylgruppe gebildet werden und Sauerstoff, der mit einem gegebenenfalls vorhandenen Stickstoffatom des Ringes ein N-Oxid bildet, in Frage. Daraus ergibt sich als bevorzugte Gruppe von Substituenten an eine heterozyklische Gruppe für den Rest R4 wie er in Anspruch 1 und für alle weiteren Patentansprüche definiert ist, die Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, OH, CH3, CF3, CFH2, oder C2F5, OCH3, OC2H5, NH2, N(CH3)2 und NH(CH3), Cyano, Keto, Sauerstoff.
Der Rest R5 ist direkt an das Tetrahydronaphthalinsystem gebunden. Wenn der Rest R5 mehrere Positionen aufweist, die chemisch möglich sind, um an das Ringsystem gebunden zu sein, dann umfaßt die vorliegende Erfindung alle diese Möglichkeiten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Stereoisomere der allgemeinen Formel I worin R5 eine (Ci-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (CrC8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, eine Heterocyclylgruppe, eine (C-ι-C8)Alkylheterocyclylgruppe, (C2-C8)Alkenylheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (d-C8)Alkylarylgruppe, (C2-C8)Alkenylarylgruppe bedeutet.
Ferner sind Gegenstand der Erfindung Stereoisomere der allgemeinen Formel I, worin R5 eine Arylgruppe, eine (CrC8)Alkylarylgruppe, (C2-Cs)Alkenylaryl- gruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (CrC8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cycloalkylgruppe bedeutet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel I in denen R5 eine (Ci-CiO)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrCio)-Alkylgruppe darstellt, bevorzugt eine (d-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-CsJ-Alkylgruppe darstellt, besonders bevorzugt eine (CrC3)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC3)-Alkylgruppe, insbesondere eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC3)-Alkylgruppe, ganz besonders CF3 oder C2F5 darstellt.
Ein bedeutender Aspekt der Erfindung sind diejenigen Stereoisomere gemäß der allgemeinen Formel Ia, wobei
I) die Reste R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -OH1 CrC4-AIkOXy1 HaIOgOn1 H,
II) der Rest R4 ausgewählt ist aus einer Chinolin-, Chinazolin- oder Phthalazingruppe, welche null bis bis zu zweifach mit Methyl oder Ethyl substituiert ist, sowie null bis bis zu zweifach mit Fluor substituiert ist
IM) der Rest R5 für eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte CrC3-Alkylgruppe steht und
IV) der Rest R6 ausgewählt ist aus -CH3, -CH2-CH3, -(CH2J2-CH3, - CH(CH3)2 oder -CH=CH2.
Ein besonders bedeutender Aspekt der Erfindung sind diejenigen Stereoisomere gemäß der allgemeinen Formel Ia, wobei
I) die Reste R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -OH, O-CH3> Cl, F, H,
II) der Rest R4 ausgewählt ist aus
2-Methylchinolin-5-yl 2-Methylchinazolin-5-yl 2-Ethylchinazolin-5-yl 7-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl, 8-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl, 7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl,
Chinolin-2(1 H)-on-5-yl, 7-Fluorchinolin-2(1 H)-on-5-yl, 8-Fluorchinolin-2(1 H)-on-5-yl, lsochromen-1 -on-5-yl 2-Methyl-phthalazin-1 -on-5-yl lsochinolin-2(1 H)-on-5-yl,
III) der Rest R5 für -CF3 steht und
IV) der Rest R6 ausgewählt ist aus -CH3, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3, oder -CH=CH2.
Ein außerordentlich bedeutender Aspekt der Erfindung sind diejenigen Stereoisomere gemäß der allgemeinen Formel Ia, wobei die enantiomeren Verbindungen in 1α, 2α, 4ß-Konfiguration am 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ol Grundkörper vorliegen. Aufgrund der Regeln der lUPAC-Nomenklatur entspricht dies bei 1 ,6-Dihydroxy- substitution des Tetrahydronaphthalins der 5α, 6α, 8ß-Konfiguration des 5,6,7,8-Tetrahydronaphtalin-1 ,6-diol Grundkörpers (siehe Beispiele).
Eine besonders bevorzugte Untergruppe, wie sie für die vorliegende Erfindung offenbart wurden, stellen diejenigen Reste und alle ihre Unterkombinationen dar, die durch die Beispiele belegt sind.
Definitionen:
Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Bromoder lodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom. Die C1-C10- bzw. Ci-C5-Alkylgruppen R1, R2, R4, R5, R6, R7, R11, R12 und R13 können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2- Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe, sowie die Hexyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decylgruppe und ihre beliebig verzweigten Derivate stehen. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt.
Die oben genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein durch 1-5 Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Nitro, COOR13, CrC5-Alkoxygruppen, Halogen, NR8R9, eine teilweise oder vollständig fluorierte Ci-C3-Alkylgruppe; eine Untergruppe stellen die Substituenten 1-3 Halogenatome und/oder 1-3 Hydroxy- und/oder 1-3 Cyano- und/oder 1-3- COOR13-Gruppen dar. Eine bevorzugte Untergruppe stellen Fluoratom, Hydroxy- Methoxy- und/oder Cyanogruppen dar.
Die Alkylgruppen können gegebenenfalls nur substituiert sein durch 1-3 Hydroxy- und/oder 1-3- COOR13 Gruppen. Bevorzugt sind dann Hydroxygruppen.
Für eine teilweise oder vollständig fluorierte CrC3-Alkylgruppe kommen zum Beispiel die folgenden teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1 ,1-Difluor- ethyl, 1 ,2-Difluorethyl, 1 ,1 ,1 -Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe, wobei die vollständig fluorierte Gruppe auch Perfluoralkylgruppe genannt wird.
Die Reagenzien, die während der Synthese gegebenenfalls eingesetzt werden, sind käuflich oder die publizierten Synthesen der entsprechenden Reagenzien gehören zum Stand der Technik oder publizierte Synthesen können analog angewendet werden.
Die C1-C10- bzw. CrC5-Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2- Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. C-ι-C5-Alkoxygruppen sind bevorzugt. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist besonders bevorzugt.
Die oben genannten Alkoxygruppen können gegebenenfalls substituiert sein mit 1-3 Gruppen ausgewählt aus Halogen, insbesondere Fluor, Chlor , Hydroxy und Cyano.
Die CrCδ-Alkylthiogruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n- Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropyl- thio-, 2-Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthiogruppe stehen. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist bevorzugt.
Der Substituent NR8R9 bedeutet beispielsweise NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(C2H5), N(C2Hs)2, NH(C3H7), N(C3H7J2, NH(C4H9), N(C4Hg)2, NH(C5Hn), N(C5Hn)2, NH(CO)CH3, NH(CO)C2H5, NH(CO)C3H7, NH(CO)C4H9, NH(CO)C5H11.
Die Cycloalkylgruppe bedeutet eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, (C1-C5)- Alkylgruppen, (CrC5)-Alkoxygruppen, NR8R9-Gruppen, COOR13-Gruppen, CHO, Cyano, substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl.
Unter einer (CrC8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe R5 ist ein Cycloalkyl-Gruppe zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (CrCβJ-Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Unter einer (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cycloalkylgruppe R5 ist ein Cycloalkyl-Gruppe zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist. Die Heterocyclylgruppe ist nicht aromatisch und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin. Piperidin sein. Auch Perhydrochinolin und Perhydroisochinolin gehören zu den mit umfaßten Heterocyclylgruppen. Als Substituenten für Heterocyclyl und Heteroarylgruppen kommen beispielsweise Substituenten aus der Gruppe gegebenenfalls substituierte Cr C5-Al kylgruppe, Hydroxy-, Ci.-C5-Alkoxy-, NR8R9-, Halogen, Cyano-, COOR13-, CHO- in Betracht. Die Substituenten können gegebenenfalls auch am Stickstoffatom gebunden sein; dann sind auch N-Oxide in die Definition mit eingeschlossen.
Arylgruppen in Sinne der Erfindung sind aromatische oder teilaromatische carbocyclische Gruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die einen Ring, wie z.B. Phenyl oder Phenylen oder mehrere kondensierte Ringe wie z.B. Napthyl oder Anthranyl aufweisen. Beispielhaft seien Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Anthranyl, Indanyl, und Indenyl genannt. Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einem stabilen
Stereoisomeren führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxygruppen, oder COOR13-Gruppen substituierte CrC5-Alkyl, CrC5-Alkoxy, Cyano, CF3, Nitro. Die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und die Naphthylgruppe sind bevorzugt.
Eine (Ci-C8)Alkylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (Ci-C8)-Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)- Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-C8)Alkinylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)- Alkinyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist. Die mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls durch eine oder mehrere Substituenten ausgewählt aus gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxygruppen oder 1-3-COOR13-Gruppen substituierte CrCs-Alkylgruppe, d- Cδ-Alkoxygruppe, Halogen, Exomethylen substituiert sein. Die Substituenten können gegebenenfalls auch am Heteroatom direkt gebunden sein. Auch N- Oxide gehören mit zur vorliegenden Erfindung.
Die mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls aus der Gruppe Stickstoffatome, Sauerstoffatome, Schwefelatome oder Ketogruppen 0-9 Gruppen enthalten, wovon maximal 4 Stickstoffatome, maximal 2 Sauerstoffatome, maximal 2 Schwefelatome und maximal 2 Ketogruppen enthalten sein können. Jede Unterkombination dieser Gruppen ist möglich. Die Heteroarylgruppe kann an einer oder mehreren Stellen hydriert sein.
Monozyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Azaindolizin, 2H- und 4H-Pyran, 2H- und 4H- Thiopyran, Furan, Thiophen, 1 H- und 4H-Pyrazol, 1 H- und 2H-Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Furazan, 1 H- und 4H-lmidazol , Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol sein.
Bizyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl-, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-,
Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Dihydrophthalazinonyl- Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Dihydrophthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-. Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-, Chromenonyl- oder die Isochromenonylgruppe sein. Sind die Heteroarylgruppen teilweise oder vollständig hydriert so gehören Stereoisomere der Formel Ia worin R3 Tetrahydropyranyl, 2H-Pyranyl, 4H- Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1 H-Pyridin-2-onyl, 1 H-Pyridin-4-onyl, 4-Aminopyridyl, 1 H-Pyridin-4-ylidenaminyl, Chromanyl, Isochromanyl, Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1 H-chinolin-4-onyl, Decahydro- isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydro- 2H-benz[1 ,4]oxazinyl, 1 ,2-Dihydro[1 ,3]benzoxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro- benz[1 ,4]oxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]thiazinyl, 4H-Benzo[1 ,4]thiazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1 H-Cinnolin-4-onyl, 3H-Chinazolin-4-onyl, 1 H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro-1 H-chinoxalin-2-onyl, 2,3-1 ,2,3,4-Tetrahydro[1 ,5]naphthyridinyl, Dihydro-1 H-[1 ,5]naphthyridyl, 1 H-[1 ,5]naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1 H-naphthyridin-4-onyl, 1 ,2-Dihydropyrido[3,2-d][1 ,3]oxazin-4-onyl, Octahydro-1 H-indolyl, 2,3-Dihydro- 1 H-indolyl, Octahydro-2H-isoindolyl, 1 ,3-Dihydro-2H-isoindolyl, 1 ,2-Dihydro- indazolyl, 1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,2-Dihydro-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl bedeutet, zur vorliegenden Erfindung.
Eine (CrC8)Alkylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C-i-CβJ-Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-Ce)-Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-C8)Alkinylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)- Alkinyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (CrC8)Alkylheterozyklylgruppe ist eine Heterozyklylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (CrC8)- Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist. Eine (C2-C8)Alkenylheterozyklylgruppe ist eine Heterozyklylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist. die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-Ce)-Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Die erfindungsgemäßen Stereoisomere der allgemeinen Formel Ia können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Stereoisomere (z.B.: RRR, RRS, RSR, SRR, RSS, SRS, SSR, SSS), sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol- Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Stereoisomere vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Als besonders bevorzugte Stereoisomere der beschriebenen Verbindung sind jene (1 ,2,3,4)-Tetrahydronaphthaline genannt, die (1S, 2R, 4R) oder (1S, 2R, 4S) als absolute Konfiguration am 1-Amino-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol- Grundkörper tragen. Aufgrund der Regeln der lUPAC-Nomenklatur entspricht dies bei 1 ,6-Dihydroxysubstitution des Tetrahydronaphthalins der (5S, 6R, 8R)- Konfiguration des 5,6,7,8-Tetrahydronaphtalin-1 ,6-diol Grundkörpers (siehe Beispiele), bzw. der (5S, 6R, 8S)-Konfiguration,
Die erfindungsgemäßen Stereoisomere können auch in Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, a) indem nach im Stand der Technik bekannten Methoden die offenkettigen Vorstufen der allgemeinen Formel (II) generiert werden, worin die Reste R1, R2, R3, R4, und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, Lewis Saure
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OD (III)
Hydrierung
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(Hi) (Ib)
die dann entweder ohne weiteres Reagenz oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren unter Temperaturen im Bereich von -700C bis +800C (bevorzugt im Bereich von -300C bis +80°C) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zyklisiert und umgelagert, werden. Eine katalytische Hydrierung, die gegebenenfalls diastereoselektiv geführt werden kann liefert dann Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib), in der R6 einer Ethylgruppe entspricht.
b) indem nach im Stand der Technik bekannten Methoden hergestellten Styrole der allgemeinen Formel (IV) durch eine gegebenenfalls enantioselektiv geführte En-Reaktion mit chiralen Lewis Säuren in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) überführt werden. Als chirale Lewis Säuren für die enantioselektive Erzeugung der quartemären Alkoholfunktion können verwendet werden: (R)- oder (S)-SEGPHOS-PdCI2 (Mikami et al. Tetrah. Asymm. 2004, 15, 3885- 89),(R)- oder (S)-BINOL-Ti(OiPr)2 (Ding et al. Tetrah. Lett. 2004, 45, 2009-12), (R)- oder (S)-Cu 'BuBOX, ), (R)- oder (S)-Cu 'PrBOX, [R)- oder (S)-Cu PhBOX, (R)- oder (S)- Cu AdaBOX (Evans et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7936- 43), (R)- oder (S)-'Pr-pybox Yb(OTf)3, (R)- oder (S)-'Bu-pybox Yb(OTf)3, (R)- oder (S)-Ph-pybox Yb(OTf)3 (Qian et al. Tetrah. Asymm. 2000, 11, 2347-57). Durch Reduktion, Hydrierung und Aminierung wird nach dem Fachmann bekannten Methoden das Imin (VI) erzeugt,
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Katalysator
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(IV) (V)
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(V) (VI)
Lewis Saure
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(VI) (Ia)
das dann entweder ohne weiteres Reagenz oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren unter Temperaturen im Bereich von -700C bis +800C (bevorzugt im Bereich von -30°C bis +800C) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) zyklisiert wird. Die allgemein in den oben aufgeführten Formeln definierten Reste R1, R2, R3, R4, R5, und R6 haben die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch eine Methode zur Herstellung der Stereoisomere der allgmeinen Formel (Ia), die dadurch gekennzeichnet ist, dass Imine der allgemeinen Formel (VI) oder (II) entweder ohne weiteres Reagenz in einem Lösungsmittel oder konzentrierten organischen Säuren oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren unter Temperaturen im Bereich von -700C bis +80°C (bevorzugt im Bereich von -300C bis +80°C) zu den Stereoisomere der allgemeinen Formel (Ia) oder (III) zyklisiert werden sowie deren direkte Vorstufen der Formel (V).
Die neuen Imine (IV) für die Zyklisierung sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, insbesondere die, die durch die Beispiele offenbart worden sind.
Ein besonders bevorzugtes Verfahren ist die Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinenen Formel (V), in der als Katalysatoren der enantioselektiven En-Reaktion [Cu(S, S)Bis(te/?-butyloxazoline] (SbF6)2 oder [Cu(R, R)Bis(te/t-butyloxazoline] (SbFo)2 eingesetzt wird und
Enantiomerenüberschüsse von bis zu 95% erreicht werden, die durch Kristallisation noch weiter erhöht werden können.
Enantiomerenreine Verbindungen der Formel (V) können dann durch chromatographische Trennmethoden an Kieselgel auf der Stufe des hydrierten Aldehyds oder des Imins in die enantiomerenreinen Verbindungen der Formel (VI) überführt werden.
Diastereoselektive Hydriermethoden können alternativ zum Erhalt der enantiomerenreinen Verbindung der Formel (VI) eingesetzt werden.
Als Katalysatoren für die oben genannten katalytischen Hydrierungen kommen in Betracht:
1. Palladium auf Kohle
2. Raney-Nickel
3. Rhodium-Katalysatoren mit chiralen Liganden, wie in nachfolgenden Publikationen beschrieben: - Weissenstein et al., Adv. Synth.Catal. 2003, 345, 160-164
- Imwinkelried et al., Chimia 1997, 51, 300
4. Iridium-Katalysatoren mit chiralen Liganden, wie in nachfolgenden Publikationen beschrieben: - Pfaltz et al., Org.Lett. 2004, 6, 2023-2026
- Blaser et al., Chimia 1999, 53, 275
5. Ruthenium-Katalysatoen mit chiralen Liganden, wie in nachfolgender Publikation beschrieben:
- Chirality 2000, 12, 514-522
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind somit enantiomerenreine Ester der Formel (VII),
diastereoselektive Hydrierung
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(VI) (VII)
die durch diastereoselektive Hydriermethoden oder Diastereomerentrennungen erhalten werden können.
Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron- Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe Affinität zum GR.
Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro - inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Transkriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
Die erfindungsgemäßen Stereoisomere der allgemeinen Formel Ia hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1.
Die anti - inflammatorische Wirkung der Stereoisomere der allgemeinen Formel Ia wurde im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl - induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99- 108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidase- aktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastase- aktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Stereoisomere der allgemeinen Formel Ia hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.
Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid - Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT - Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT - Aktivität im Homogenat gemessen. Die Stereoisomere der allgemeinen Formel Ia induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti - inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.
Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Stereoisomere der allgemeinen Formel Ia als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:
(i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale - Bronchitis unterschiedlicher Genese
- Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis,
- Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem
- Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck (ii) Rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen /
Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgie rheumatica - Reaktive Arthritis
- Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese
- Arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen)
- Traumatische Arthritiden - Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still- Syndrom, Felty-Syndrom
(iii) Allergien, die mit entzündlichen, und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis
(iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden) - Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum
(v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern)
- Psoriasis - Pityriasis rubra pilaris
- Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.
- Bullöse Dermatosen
- Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises, - Pruritus (z. B. allergischer Genese)
- Seborrhoisches Ekzem
- Rosacea
- Pemphigus vulgaris
- Erythema exsudativum multiforme - Balanitis
- Vulvitis
- Haarausfall wie Alopecia areata
- Cutane T - Zell - Lymphome (vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Nephrotisches Syndrom
- Alle Nephritiden (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- akuter Leberzellzerfall
- akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert - chronisch aggressive und / oder chronisch intermittierende Hepatitis
(viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- regionale Enteritis (Morbus Crohn)
- Colitis Ulcerosa - Gastritis
- Refluxoesophagitis
- Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
(ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Analekzem
- Fissuren
- Hämorrhoiden
- idiopathische Proktitis
(x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- allergische Keratitis, Uveitis, Iritis,
- Konjunktivitis
- Blepharitis - Neuritis nervi optici
- Chorioditis
- Ophtalmia sympathica
(xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- allergische Rhinitis, Heuschnupfen
- Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.
- Otitis media
(xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem
- Multiple Sklerose
- akute Encephalomyelitis
- Meningitis - verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
(xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Erworbene hämolytische Anämie
- Idopathische Thrombocytopenia
(xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Akute lymphatische Leukämie
- Maligne Lymphome
- Lymphogranulomatosen - Lymphosarkome
- Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostata karzinom (xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Endokrine Orbitopathie
- Thyreotoxische Krise - Thyreoiditis de Quervain
- Hashimoto Thyreoiditis
- Morbus Basedow
(xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease
(xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)
(xviii)Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika - bedingten Erbrechen.
(xix) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
(xx) Substitutionstherapie bei:
- angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom
- erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc.
- angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus
- erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc.. Besondere Wirksamkeit zeigen Arzneimittel, enthaltend Stereoisomere der allgemeinen Formel Ia bei den folgenden Erkrankungen:
1. Lungenerkrankungen
2. rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen 3. dermatologische Erkrankungen
4. degenerative Gelenkserkrankungen
5. Gefäßentzündungen
6. graft versus host disease
7. schwere Schockzustände 8. Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen
Prozessen einhergehen
9. entzündungsbedingter Schmerz.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Stereoisomere der allgemeinen Formel Ia zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische
Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Für die therapeutische Wirkungen bei den oben genannten Krankheits- zuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel Ia, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
Die Erfindung betrifft die Verwendung der beanspruchten Verbindungen/Stereoisomere zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Erfindung betrifft weiterhin (i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Stereoisomeren gemäß Formel Ia oder deren Gemischen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG;
(ii) ein Verfahren zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, wobei das Verfahren eine Verabreichung eines erfindungsgemäßen Stereoisomers der Formel Ia umfasst, wobei die Menge ausreichend ist, die Erkrankung zu unterdrücken;
(iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer
ERKRANKUNG, welche Behandlung eine der erfindungsgemäßen Stereoisomere oder deren Gemische und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.
Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säuge- tieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, besonders bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht.
Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfalls- beeinflussem, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation sind Injektions- und Infusionszubereitungen möglich.
Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.
Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr,
Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der
Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sollte in diesen Zubereitungen 0.01 % - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen. Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz und ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält.
Die Erfindung betrifft ferner Kombinationstherapien oder kombinierte Zusammensetzungen, worin ein Glukokortikoidrezeptor (GR) Agonist der Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen GR Agonisten der Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, verabreicht wird entweder gleichzeitig (gegebenenfalls in derselben Zusammensetzung) oder nacheinander zusammen mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem der oben angesprochenen Krankheitszustände. Beispielsweise kann zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, COPD (chronische obstruktive Lungenerkrankung), Asthma oder allergischer Rhinitis, ein GR Agonist der vorliegenden Erfindung kombiniert werden mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem solchen Zustand. Wo eine solche Kombination durch Inhalation verabreicht wird, kann das zu kombinierende Arzneimitel von der folgenden Liste ausgewählt werden:
• ein PDE4 Inhibitor einschließlich einem Inhibitor der Isoform PDE4D;
• ein selektiver ß.sub2. Adrenozeptor Agonist wie beispielsweise Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenaline, Bitolterolmesylat, Pirbuterol oder Indacaterol;
• ein Muscarin Rezeptor Antagonist (zum Beispiel ein M1 , M2 oder M3
Antagonist, wie beispielsweise ein selektiver M3 Antagonist) wie beispielsweise Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Pirenzepin oder Telenzepin;
• ein Modulator der Chemokin Rezeptor Funktion (wie beispielsweise ein CCR1 Rezeptor Antagonist); oder • ein Inhibitor der p38 Kinase Funktion.
Für einen anderen Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird eine solche Kombination mit einem GR Agonist der Formel Ia oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon zur Behandlung von COPD, Asthma oder allergischer Rhinitis eingesetzt und kann durch Inhalation oder oral verabreicht werden in Kombination mit Xanthin (wie beispielsweise Aminophyllin oder Theophyllin), die ebenfalls durch Inhalation oder oral verabreicht werden können.
Experimenteller Teil
Beispiel 1
Figure imgf000030_0001
(5α6αβig)-2-Fluor-8-methyl-5-f(2-methylchinolin-5-yl)aminol-6-(trifluormethvπ- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal:
41.8 g (639 mmol) Zinkstaub und 874 mg (3.1 mmol) Blei(ll)-chlorid werden in 557 ml THF suspendiert und bei Raumtemperatur werden 39 ml (556 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 30 Minuten und tropft bei 00C 68.8 ml (68.8 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan zu. Das Kühlbad wird entfernt und nach 30 Minuten bei Raumtemperatur werden 13.6 g (80.8 mmol) 1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)ethan-1-on (Chem. Commun. 2000, 14, 1323-4) in 139 ml THF zugetropft. Man rührt weitere 1.5 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Isopropylether 0-5%) gereinigt und man erhält 9.5 g 2-Fluor-6-(1-methylenethyl)anisol.
Zu 1.56 g (5.7 mmol) 1 ,1 '-Bi-2-naphthol werden 5.7 ml (2.85 mmol) einer 0.5 M Titantetraisopropylat Lösung in Toluol gegeben und man rührt die rote Lösung für 2 Stunden bei Raumtemperatur. 9.5 g (57.2 mmol) 2-Fluor-6-(1- methylenethyl)anisol und 12.5 ml (95 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden zugegeben und man erhitzt die Mischung über 18 Stunden auf 1400C. Nach dem Abkühlen wird sofort säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan /
Ethylacetat 0-5%) gereinigt und man erhält 8.9 g 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)pent-4-ensäure-ethylester. 8.9 g (26.5 mmol) 4-(3- Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-pent-4-ensäure-ethylester werden in 200 ml Methanol und 2 ml Essigsäure gelöst und 890 mg Palladium auf Kohle (10%ig) werden zugegeben. Die Suspension wird 1 ,5 Stunden unter einer Wasserstoff Atmosphäre bei Normaldruck geschüttelt bis zu einer
Wasserstoffaufnahme von 560ml. Die Mischung wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 8.6 g 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)-pentansäure-ethylester. 8.6 g (25.4 mmol) 4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-pentansäure-ethylester werden in 350 ml Diethylether auf
-30cC gekühlt und über 15 Minuten werden portionsweise 1.7 g (44.7 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 1.5 Stunden, wobei die Temperatur auf -15°C ansteigt, tropft dann nacheinander Ethylacetat und Wasser zu und rührt eine weitere Stunde bis sich ein gut filtrierbarer
Niederschlag gebildet hat. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die säulenchromatographische Trennung an
Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 0-15%) liefert 3.1 g (2R*,4R*)-4-(3-Fluor-2- methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-pentanal
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.13 (d, 3H), 2.25 (dd, 1 H), 2.58 (dd, 1 H), 3.33
(qdd,1 H), 3.92 (s, 3H), 3.98 (s, 1 H), 6.92-6.99 (m, 3H), 9.12 (s, 1 H), 0.72 g (2R*,4S*)-4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)- pentanal 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.21 (d, 3H), 2.33 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1 H), 3.30 (qdd, 1 H), 3.74 (s, 1 H) 3.94 (s, 3H), 6.90-6.99 (m, 3H), 9.71 (s, 1 H) und 2.0 g Alkohol. 175 mg (0.60 mmol) (2R*,4f?*)-4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2- (trifluoromethyl)-pentanal, 103 mg (0.63 mmol) 5-Amino-2-methylchinolin und 0.3 ml Titantetraethylat werden in 20 ml Toluol 2 h bei 100 0C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 230 mg (2/?*,4f?*)-4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-1-[(2- methychinolin-5yl)imino]-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol als Rohprodukt. Zu 230 mg rohem Imin in 12 ml CH2CI2 werden bei -30 0C 6 ml_ (6 mmol) einer 1 M Bortribromid-Lösung getropft. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 2 Stunden. Der Ansatz wird mit ges. NaHCθ3 Lösung versetzt, die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0-75%) liefern 145 mg Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.39 (d, 3H), 1.82 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.64 (s,3H), 3.40 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.75 (m, 2H), 7.17 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 8.20 (d, 1 H).
Beispiel 2
Figure imgf000032_0001
(5α,6α,8/?)-2-Fluor-5-r(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)aminol-8-methyl-6-
(trifluormethyl)-5.6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
Analog Beispiel 1 werden 250 mg (0.85 mmol) (2f?*,4f?*)-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal, 185 mg (1.05 mmol) 5-Amino-7- fluor-2-methy!chinazolin und 0.4 ml Titantetraethylat zu (2f?*,4R*)-4-(3-Fluor-2- methoxy-phenyl)-1-[(7-fluor-2-methychinazolin-5yl)imino]-2-(trifluoromethyl)- pentan-2-ol umgesetzt. 430 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog Beispiel 1 bei -300C mit 8 mL (8 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0-75%) liefern 67 mg Produkt. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.44 (d, 3H), 1.88 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 2.74 (S, 3H), 3.40 (qdd, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.70 (dd. 1 H). 6.74 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 9.49 (s, 1 H).
Beispiel 2A/ 2B
(5α,6α,8/?)-2-Fluor-5-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-8-methyl-6-
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiracel OD 5μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:
(+)-Enantiomer: analytische HPLC: Rt = 5.5 min (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6 mm,
Hexan / Ethanol 5 =>50%(20'), 1 ml/min Fluß)
(-)-Enantiomer: analytische HPLC: Rt = 8.7 min (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6 mm,
Hexan / Ethanol 5 =>50%(20"), 1 ml/min Fluß)
Beispiel 3
Figure imgf000033_0001
(5α.6α8/?)-2-Fluor-5-r(8-fluor-2-methylchinazolin-5-vπaminol8-methyl-6-
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
Analog Beispiel 1 werden 150 mg (0.5 mmol) (2R*,4F?*)-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal, 90 mg (0.5 mmol) 5-Amino-8-fluor- 2-methylchinazolin und 0.2 ml Titantetraethylat zu (2R*,4f?*)-4-(3-Fluor-2- methoxy-phenyl)-1-[(8-fluor-2-methychinazolin-5yl)imino]-2-(trifluormethyl)- pentan-2-ol umgesetzt. 230 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog Beispiel 1 bei -300C mit 4 mL (4 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 50%) liefern 42 mg Produkt. 1H-NMR (300 MHz1 CD3OD); δ = 1.42 (d, 3H), 1.85 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.80 (s, 3H), 3.41 (qdd, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.73 - 6.80 (m, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 9.58 (s, 1 H).
Beispiel 4
Figure imgf000034_0001
(5α6α8i6)-5-r(7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)aminol-2-fluor-8-methyl-6-
(trifluormethyl)-5,6.7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
Analog Beispiel 1 werden 150 mg (0.5 mmol) (2R*,4f?*)-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal, 100 mg (0.51 mmol) 5-Amino-7,8- difluor-2-methylchinazolin und 0.2 ml Titantetraethylat zu (2R*,4F?*)-1-[(7,8-
Difluor-2-methychinazolin-5yl)imino]-4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-
(trifluoromethyl)-pentan-2-ol umgesetzt. 240 mg so erhaltenes rohes lmin werden analog Beispiel 1 bei -300C mit 4 ml_ (4 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel
(Hexan/Essigester 50%) liefern 30 mg Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.44 (d, 3H), 1.87 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 2.79
(s, 3H), 3.40 (qdd, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H),
9.52 (s, 1 H).
Beispiel 5
Figure imgf000034_0002
(5α6α8i8)-2-Fluor-8-methyl-5-r-2-methylchinazolin-5-yl)aminol-6- (trifluormethvl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol Analog Beispiel 1 werden 135 mg (0.46 mmol) (2R*,4f?*)-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal, 100 mg (0.63 mmol) 5-Amino-2- methylchinazolin und 0.23 ml Titantetraethylat zu (2R*,4F?*)-4-(3-Fluor-2- methoxy-phenyl)-1-[(2-methychinazolin-5yl)imino]-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol umgesetzt. 260 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog Beispiel 1 bei - 300C mit 5 ml_ (5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0-75%) liefern 56 mg Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.44 (d, 3H), 1.87 (dd, 1 H), 2.44 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.41 (qdd, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 9.56 (s, 1 H).
Beispiel 6
Figure imgf000035_0001
5-fr(5«.6α.8i3)-1 ,6-Dihvdroxy-2-fluor-8-methyl-6-(trifluormethyl)-5,6.7,8- tetrahydronaphthalin-5-yllamino)chinolin-2(1 /-/)-on
Analog Beispiel 1 werden 250 mg (0.46 mmol) (2/?*,4R*)-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal, 132 mg (0.63 mmol) 5- Aminochinolon und 0.4 ml Titantetraethylat zu 5-{[(2F?*,4f?*)-4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}chinolin-2(1 H)-on umgesetzt. 64 mg säulenchromatographisch gereinigtes Imin (Kieselgel, Hexan/Essigester 0-75%) werden analog Beispiel 1 bei -300C mit 1.5 ml_ (1.5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0- 75%) liefern 52 mg Produkt. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.42 (d, 3H), 1.84 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 3.40 (qdd, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.17 (d, 1 H). Beispiel 7
Figure imgf000036_0001
8-Fluor-5-ir(tα2α.4i3)-6-fluor-2-hvdroxy-5-methoxy-4-methyl-2-(trifluornnethyl)- 1 ,2,3,4-tetrahvdronaphthalin-1-yllamino)-chinolin-2(1 H)-on 5-Amino-8-fluorchinolin-2(1H)-on: 5,8-Difluorchinolin-2(1 H)-on und 1.18 g (8.2 mmol) Cu2O werden in 620 ml
Ethylenglycol unter 8 bar mit gasf. NH3 versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 19 h auf 1900C erwärmt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches und Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel, Hexan; CH2CI2 / MeOH 0-5%) aufgereinigt. Man erhält 1.03 g 5- Amino-8-fluorchinolin-2(7 H)-on als hellgelben Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ = 5.58 (s, 2H), 6.23 (dd, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 1 1.28 (s, 1 H).
Analog Beispiel 1 werden 300 mg (1.01 mmol) (2R*,4R*)-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal, 180 mg (1.01 mmol) 5-Amino-8- fluorchinolon und 0.48 ml Titantetraisopropylat in 9 ml Xyxlol zu 8-Fluor-5- {[(2R*,4f?*)-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)- pentyliden]iamino}chinolin-2(1 H)-on umgesetzt. 80 mg säulenchromatographisch gereinigtes Imin (Kieselgel, Hexan; CH2CI2 / i-PrOH 0-5%) werden analog Beispiel 1 bei -^400C mit 1.7 ml (1.5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt und zum ethergespaltenen Beispiel 8 zyklisiert.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.38 (d, 3H), 1.85 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.88 (s, 3H), 5.03 (s, 1 H), 6.43 (dd, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 6.80 - 7.05 (m, 2H), 7.15 (dd, 1 H), 8.14 (dd, 1 H). Beispiel 8
Figure imgf000037_0001
5-(r(fα,2α4g)-6-fluor-2,5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluorchinolin-2(1 H)-on Wird nach chromatographischer Reinigung aus Beispiel 7 erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.40 (d, 3H), 1.83 (dd, 1 H), 2.40 (dd, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 5.03 (S, 1 H), 6.45 (dd, 1 H), 6.48 (d, 1 H) 6.49 (dd, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 8.13 (dd, 1 H).
Beispiel 8A / 8B 5-{[(7α,2α,4y3)-6-fluor-2,5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluorchinolin-2(1 H)-on wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiracel OD 20μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten: (-)-Enantiomer: analytische HPLC: Rt = 7.71 min (Chirapak AD-H 5μ, 150x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5% → 50% (20'), 1 ml/min Fluß, 25°C).
(+)-Enantiomer (ZK 376768): analytische HPLC: Rt = 9.53 min [Chirapak AD-H 5μ, 150x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5% → 50% (20"), 1 ml/min Fluß, 25°C).
Beispiel 9
Figure imgf000037_0002
5-(r(yα,2α,4^-6-fluor-2,5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-2-methylphthalazin-1 -on Analog Beispiel 1 werden 295 mg (1.0 mmol) (2f?*,4F?*)-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal, 217 mg (1.0 mmol) 5-Amino-2- methylphthalazin-1-on und 0.53 ml Titantetraethylat zu 5-{[(2R*,4F?*)-4-(3-Fluor- 2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)pentyliden]amino}-2- methylphthalazin-1-on umgesetzt. 590 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog Beispiel 1 bei -3O0C mit 10 mL (10 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0-60%) liefern 204 mg Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.43 (d, 3H), 1.86 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 3.40 (qdd, 1 H), 3.79 (s, 3H), 5.18 (s, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 8.50 (s, 1 H).
Beispiel 10
Figure imgf000038_0001
(5α,6α,8α)-2-Fluor-8-methyl-5-r(2-methylchinolin-5-yl)aminol-6-(trifluormethyl)-
5.6.7.8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol
Analog Beispiel 1 werden 175 mg (0.60 mmol) (2f?*,4S*)-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(triflurmethyl)pentanal, 103 mg (0.63 mmol) 5-Amino-2- methylchinolin und 0.3 ml Titantetraethylat zu (2F?*,4S*)-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-1-[(2-methychinolin-5-yl)imino]-2-(trifluoromethyl)pentan-2-ol umgesetzt.
230 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog Beispiel 1 bei -300C mit 5 mL
(5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0-75%) liefern 135 mg
Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.60 (d, 3H), 2.21 (d, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 2.70
(s, 3H), 3.43 (qd, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.76 - 6.87 (m, 3H), 7.30 (d, 1 H), 7.33 (d,
1 H), 7.55 (t,1 H), 8.44 (d, 1 H). Beispiel 11
Figure imgf000039_0001
(5a, 6a, 8α)-2-Fluor-5-f(2-methylchinazolin-5-yl)amino1-8-methyl-6-
(trifluormethyl)-5.6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
Analog Beispiel 1 werden 135 mg (0.46 mmol) (2f?*,4S*)-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-pentanal, 100 mg (0.63 mmol) 5-Amino-2- methylchinazolin und 0.23 ml Titantetraethylat zu (2f?*,4S*)-4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-1-[(2-methychinazolin-5-yl)imino]-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol umgesetzt. 260 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog Beispiel 1 bei -30cC mit 5 ml_ (5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0-75%) liefern 56 mg Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.58 (d, 3H), 2.20 (dd, 1 H), 2.44 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.41 (qdd, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.73 - 6.87 (m, 3H), 7.14 (d, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 9.56 (s, 1 H).
Beispiel 12
Figure imgf000039_0002
(5a, 6α, 8α)-2-Fluor-5-f(8-fluor-2-methylchinazolin-5-vDaminol 8-methyl-6-(trifluormethyl)-5.6.7.8-tetrahydronaphthalin-1.6-diol Analog Beispiel 1 werden 170 mg (0.58 mmol) (2f?*,4S*)-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal, 124 mg (0.70 mmol) 5-Amino-8- fluor-2-methylchinazolin und 0.31 ml Titantetraethylat zu (2R*,4S*)-4-(3-Fluor-2- methoxy-phenyl)-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5yl)imino]-2-(trifluoromethyl)- pentan-2-ol umgesetzt. 295 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog Beispiel 1 bei -200C mit 2.6 mL (2.6 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 50%) liefern 25 mg Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.55 (d, 3H), 2.16 (dd, 1 H), 2.29 (dd, 1 H), 2.79 (s, 3H), 3.38 (qdd, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 6.74 (dd, 1 H)6.81 - 6.87 (m, 2H), 7.52 (dd, 1 H), 9.62 (s, 1 H).
Beispiel 13
Figure imgf000040_0001
(5α,6α8«)-5-r(7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)aminol-2-fluor-8-methyl- 6-(trifluormethyl)-5,6.7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol
Analog Beispiel 1 werden 170 mg (0.58 mmol) (2R*,4S*)-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal, 124 mg (0.60 mmol) 5-Amino-7,8- difluor-2-methylchinazolin und 0.31 ml Titantetraethylat zu (2R*,4S*)-1-[(7,8- Difluor-2-methylchinazolin-5yl)imino]-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- (trifluoromethyl)pentan-2-ol umgesetzt. 85 mg säulenchromatographisch gereinigtes Imin (Kieselgel, Hexan/Essigester 0-30%) werden analog Beispiel 1 bei -20°C mit 0.72 mL (0.72 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 50%) liefern 15 mg Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.55 (d, 3H), 2.15 (dd, 1 H), 2.30 (dd, 1 H), 2.78 (s, 3H), 3.37 (qdd, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.72 (dd, 1 H)6.83 (dd, 2H), 6.86 (dd, 1 H), 9.58 (s, 1 H). Beispiel 14
Figure imgf000041_0001
(5α6α8i3)-3-Chlor-2-fluor-8-methyl-5-r(2-nnethylchinazolin-5-yl)aminol-
-6-(trifluormethyl)-5.6.7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol
4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)pentanal: Zu 10 g (68.2 mmol) 3-Chlor-2-fluorphenol in 68 ml Dichlormethan und 7.7 ml (98.5 mmol) Pyridin werden bei 00C ml 5.1 ml (71.6 mmol) Acetylchlorid getropft. Man ruht die Mischung eine Stunde lang und gibt 100 ml einer 1 M Salzsäure zu. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man quantitativ 13 g Essigsäure-3-chlor-2-fluorphenyl-ester. 13 g (68.2 mmol) Essigsäure-3-chlor-2-fluorphenyl-ester in 6.9 ml 1 ,2-Dichlorbenzol werden unter Eiskühlung zu 9.2 g (68.9 mmol) Aluminiumtrichlorid in 6.9 ml 1 ,2- Dichlorbenzol getropft und die Mischung wird im Anschluss 6 Stunden lang bei 1000C gerührt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit Dichlormethan und giesst vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis. Die Phasen werden getrennt, es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10-50%) gereinigt und man erhält 11.4 g 1-(4-Chlor-3-fluor-2-hydroxyphenyl)ethan-1-on und 0.74g 1-(2-Chlor-3-fluor-4-hydroxyphenyl)ethan-1-on. 11.4 g (60.4 mmol) 1-(4-Chlor-3- fluor-2-hydroxyphenyl)ethan-1-on werden in 120 ml Aceton gelöst und es werden 15.5 g (112 mmol) Kaliumcarbonat und 6.9 ml (110 mmol) Methyliodid zugegeben. Die Mischung wird 7 Stunden bei 700C gerührt und das Lösungsmittel im Anschluss zu einem großen Teil entfernt. Man gießt den Rückstand in Wasser und extrahiert mit Methy-f-butylether. Es wird mit gesättigter Ammoniumchlorid Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 11.3 g 1-(4- Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)ethan-1-on. 27.1 g (415 mmol) Zinkstaub und 640 mg (2.3 mmol) Blei(ll)chlorid werden in 400 ml THF suspendiert und bei Raumtemperatur werden 26 ml (230 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 30 Minuten und tropft bei Eisbadkühlung 46.1 ml (46.1 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan zu. Nach 30 Minuten bei 5-100C werden 9.3 g (46.1 mmol) 1-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)ethan-1-on in 92 ml THF bei 5°C zugetropft. Man rührt weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10-40%) gereinigt und man erhält 2.68 g 3-Chlor- 2-fluor-6-(1-methylenethyl)-anisol.
Zu 760mg (2.67 mmol) 1 ,1 '-Bi-2-naphthol werden 2.68 ml (1.34 mmol) einer 0.5 M Titantetraisopropylat Lösung in Toluol gegeben und man rührt die rote Lösung für eine Stunde bei Raumtemperatur. 5.07 g (28.1 mmol) 3-Chlor-2-fluor-6-(1- methylenethyl)-anisol und 3.25 ml (26.7 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden zugegeben und man erhitzt die Mischung über 17 Stunden auf 1400C. Nach dem Abkühlen wird sofort säulenchromatographisch an Kieselgel (Pentan / Diethylether 25-40%)gereinigt und man erhält 1.47 g 4-(4-Chlor-3-fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormetyl)-pent-4-ensäure-ethylester. 1.47 g (3.97 mmol) 4-(4-Chlor-3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormetyl)- pent-4-ensäure-ethylester werden in 40 ml Diethylether auf -15°C gekühlt und über 10 Minuten werden portionsweise 300 mg (7.9 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 1 Stunden wobei sich die Mischung bis auf 00C erwärmt und gießt in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Es wird gesättigte Weinsäure Lösung zugegeben und 30 Minuten gerührt. Die Phasen werden getrennt und es wird mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-50%) liefert 0.38 g 4-(4-Chlor-3- fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormetyl)-pent-4-enal und 0.15 g Alkohol. 0.27 g 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormetyl)- pent-4-enal werden in 14 ml Methanol und 0.3 ml Essigsäure gelöst und 27 mg Palladium auf Kohle (10%ig) werden zugegeben. Die Suspension wird 2 Stunden unter einer Wasserstoff Atmosphäre bei Normaldruck geschüttelt bis zu einer Wasserstoffaufnahme von 46 ml. Die Mischung wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 027 g 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormetyl)pentanal als Gemisch der Diastereomeren. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.18 (d, 1.5H), 1.29 (d, 1.5H), 2.23 (dd, 0.5H), 2.30 (dd, 0.5H), 2.38 (dd, 0.5H), 2.55 (dd, 0.5H), 3.24 (m, 1 H), 3.95 (s, 3H), 6.84 (dd, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 9.18 (s, 0.5H), 9.73 (s, 0.5H). 100 mg (0.3 mmol) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-
(trifluoromethyl)-pentanal, 48 mg (0.3 mmol) 5-Amino-2-methylchinazolin und 0.1 ml Titantetraethylat werden in 9 ml Toluol 2 h bei 100 0C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 130 mg 4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-1-[(2-methychinolin- 5yl)imino]-2-(trifluoromethyl)-pentan-2-ol als Rohprodukt. Zu 130 mg rohem Imin in 6 ml CH2CI2 werden bei -30 °C 3 mL (3 mmol) einer 1 M Bortribromid-Lösung getropft. Man lässt über 3 Stunden auf -5°C erwärmen. Der Ansatz wird mit ges. NaHCO3 Lösung versetzt, die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0-75%) liefern 30 mg als Gemisch der Titelverbindung und (δα.θα.δαJ-S-Chlor^-fluor-δ-methyl-S-p-methylchinazolin-S-yOaminol-e- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol (Bsp.23). Präparative Dünnschichtchromatographie auf Aminphase (Merck) mit Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 25:3:1 liefern 5 mg Produkt. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.43 (d, 3H), 1.79 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.82 (s, 3H), 3.44 (qdd, 1 H), 5.02 (d, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.72 (t, 1 H), 9.55 (s, 1 H). Beispiel 15
Figure imgf000044_0001
(5α,6α, 8jg)-3-Chlor-2-fluor-5-r(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)aminol-1-nnethoxy-
8-methyl-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-6-ol
Analog Beispiel 14 werden 100 mg (0.3 mmol) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal, 54 mg (0.3 mmol) 5-Amino-7-fluor- 2-methylchinazolin und 0.1 ml Titantetraethylat zu 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxy- phenyl)- 1-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5yl)imino]-2-(trifluoromethyl)-pentan-2-ol umgesetzt. 150 mg rohes Imin werden analog Beispiel 14 bei -30°C mit 2.5 ml_ (2.5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 50%) und anschließende präparative Dünnschichtchromatographie an Aminphase (Merck) mit Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 25:3:1 liefern 3.4 mg Produkt und 3 mg der Dihydroxy Verbindung Bsp. 16. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.41 (d, 3H), 1.94 (dd, 1 H), 2.45 (dd, 1 H), 2.85 (s, 3H), 3.45 (ddq,1 H), 4.01 (s, 3H), 4.91 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 6.54 (br, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 9.62 (s, 1 H).
Beispiel 16
Figure imgf000044_0002
(5α,6a.8/?)-3-Chlor-2-fluor-5-r(7-fluor-2-methylchinazolin-5-vπaminol-8-methyl-6-
(trifluormethvπ-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
Als Produkt aus Bsp. 15 nach chromatographischer Trennung erhalten: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.44 (d, 3H), 1.81 (dd, 1 H), 2.49 (dd, 1 H), 2.87 (s, 3H), 3.42 (qdd, 1 H), 4.94 (d. 1 H). 6.48 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 9.90 (s, 1 H).
Beispiel 17
Figure imgf000045_0001
(5«,6gβi8)-3-Chlor-2-fluor-5-r(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino1 1-methoxy-8-methyl-6-(trifluormethyl)-5.6,7,8-tetrahydronaphthalin-6-ol Analog Beispiel 14 werden 100 mg (0.3 mmol) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-pentanal, 53 mg (0.3 mmol) 5-Amino-8- fluor-2-methylchinazolin und 0.1 ml Titantetraethylat zu 4-(4-Chlor-3-fluor-2- methoxy-phenyl)- 1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5yl)imino]-2-(trifluoromethyl)- pentan-2-ol umgesetzt. 140 mg rohes Imin werden analog Beispiel 14 bei -3O0C mit 2.5 ml_ (2.5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 50%) und anschließende präparative Dünnschicht-chromatographie an Aminphase
(Merck) mit Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 25:3:1 liefern 3 mg Produkt und 16 mg der Dihydroxy- Verbindung Bsp. 18.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.40 (d, 3H), 1.96 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.93 (s, 3H), 3.45 (ddq,1 H), 4.01 (s, 3H), 5.92 (br, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 9.60 (s, 1 H).
Beispiel 18
Figure imgf000046_0001
(5α.6a.8^)-3-Chlor-2-fluor-5-r(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)aminol 8-methyl-6-(trifluormethyl)-5.6.7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol Als Produkt aus Bsp. 17 nach chromatographischer Trennung erhalten: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.35 (d, 3H), 1.78 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 2.75 (s, 3H), 3.28 (qdd, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 9.52 (s, 1 H).
Analog können hergestellt werden: Beispiel 19
Figure imgf000046_0002
(5α,6α.8ß)-3-Chlor-5-r(7,8-difluor-2-methylchinazolin-5-yl)aminol-2-fluor-8- methyl-6-(trifluormethyl)-5,6.7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol und
Beispiel 20
Figure imgf000046_0003
(5α.6α.8ß)-3-Chlor-2-fluor-8-methyl-5-r-2-methylchinolin-5-yl)aminol- 6-(trifluormethyl)-5.6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol Beispiel 21
Figure imgf000047_0001
5-{r(7α2«,4i3)-7-Chlor-2,5-dihvdroxy-6-fluor-4-methyl-2-αrifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yll-amino>-chinolin-2(1 H)-on
Analog Beispiel 14 werden 100 mg (0.3 mmol) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-pentanal, 48 mg (0.3 mmol) 5-
Aminochinolon und 0.1 ml Titantetraethylat zu 5-{[4-(4-Chlor-3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydoxy-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}chinolin-2(1 H)-on umgesetzt. 130 mg rohes Imin werden analog Beispiel 14 bei -30cC mit 2.5 ml_ (2.5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 50%) und anschließende präparative Dünnschicht-chromatographie an Aminphase (Merck) mit Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 25:3:1 und präparative HPLC liefern 11 mg Produkt. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.38 (d, 3H), 1.84 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 3.36 (qdd, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 8.19 (d, 1 H).
Beispiel 21 A / 21 B 5-fr(7α.2α.4/?)-7-Chlor-2.5-dihvdroxy-6-fluor-4-methyl-2- (trifluormethvD-1 ,2,3,4-tetrahvdronaphthalin-1 -vπ-amino}-chinolin-2(1 H)-on wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiracel OD 20μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:
Enantiomer 1 : analytische HPLC: Rt = 8.5 min (Chiralpak AD 5 μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5%=>95% in 20 min, 1 ml/min Fluß) Enantiomer 2: analytische HPLC: Rt = 9.6 min (Chiralpak AD 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5% => 95% in 20 min, 1 ml/min Fluß)
Analog kann hergestellt werden: Beispiel 22
Figure imgf000048_0001
5-(r(^«,2α4^-7-Chlor-2,5-dihvdroxy-6-fluor-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1-yll-amino)-8-fluorchinolin-2(1 H)-on
Beispiel 23
Figure imgf000048_0002
(5α6α8ct)-3-Chlor-2-fluor-8-methyl-5-r(2-methylchinazolin-5-yl)aminol-6-
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol
Präparative Dünnschichtchromatographie des Diastereomerengemisches aus
Bsp 14 auf Aminphase (Merck) mit Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 25:3:1 liefern 3 mg Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.54 (d, 3H), 2.17 (dd, 1 H), 2.30 (dd, 1 H), 2.77
(s, 3H), 3.35 (m, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.76
(t, 1 H), 9.60 (s, 1 H).
Beispiel 24
Figure imgf000048_0003
(5α6α8α)-8-Methyl-5-f-2-methylchinolin-5-yl)aminol-6-(trifluormethyl)-5.6.7.8- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol 2-Hydroxy-4-(2-Methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)pentanal: 4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pent-4- ensäureethylester kann analog Beispiel 14 aus Acetylchlorid und 2-Chlorphenol hergestellt werden. Die Reaktionsequenz mit Wasserstoff über Palladium auf Kohle und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 14 liefert in diesem Fall eine Mischung aus 2-Hydroxy-4-(2-Methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)pentanal und 4- (3-Chlor-2-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal, die nicht getrennt wurde.
Analog Beispiel 1 werden 160 mg des Gemisches aus 4-(3-Chlor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal und 2-Hydroxy-4-(2- Methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)pentanal, 86 mg (0.55 mmol) 5-Amino-2- methylchinolin und 0.3 ml Titantetraethylat zu den entsprechenden Iminen umgesetzt. 230 mg rohes Imin werden analog Beispiel 1 bei -300C mit 4 ml_ (4 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zu den gewünschten Produkten zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 50%) und anschließende präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit Hexan / 2-Propanol 17% erlaubt die Trennung der einzelnen Produkte. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.61 (d, 3H), 2.24 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 2.74 (s, 3H), 3.43 (qdd, 1 H), 4.68 (br, 1 H), 5.17 (br, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.95 (m, 2H), 7.24 (d, 1 H), 7.55 (m, 2H), 8.07 (d, 1 H).
Beispiel 25 ZK 350663
Figure imgf000049_0001
(5α.6αβ/?)-8-Methyl-5-r-2-methylchinolin-5-vnaminol-6-(trifluormethyl)-5.6.7.8- tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol
Als Produkt aus Bsp. 24 nach chromatographischer Trennung erhalten: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.51 (d, 3H), 1.98 (dd, 1 H), 2.48 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.47 (m, 1 H), 4.69 (d, 1 H), 5.17 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.94 (m, 2H), 7.25 (d, 1 H), 7.56 (m, 2H), 8.12 (d, 1 H). Beispiel 26 ZK 350661
Figure imgf000050_0001
(5α.6α8i3)-8-Methyl-5-r-2-methylchinolin-5-yl)aminol-6-(trifluormethyl)-5.6.7,8- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
Als Produkt aus Bsp. 24 nach chromatographischer Trennung erhalten: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ 1.47 (d, 3H), 2.00 (dd, 1 H), 2.47 (dd, 1 H), 2.73 (s, 3H), 3.45 (m, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 5.82 (br, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.55 (t, 1 H), 8.06 (d, 1 H).
Beispiel 27
Figure imgf000050_0002
(δα.ect.β^-δ-MethvI-δ-r^-methvIchinolin-S-vnaminol-e-qrifluormethvD-δ.ej.S- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
Analog Beispiel 1 werden 100 mg des Gemisches aus 4-(3-Chlor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanal und 2-Hydroxy-4-(2- Methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)pentanal, 80 mg (0.42 mmol) 5-Amino-7,8- difluor-2-methylchinazolin und 0.3 ml Titantetraethylat zu den entsprechenden Iminen umgesetzt. 180 mg rohes Imin werden analog Beispiel 1 bei -3O0C mit 4 ml_ (3 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zu den gewünschten Produkten zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 50%) und anschließende präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit Hexan / 2-Propanol 17% liefert 7 mg Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ 1.45 (d, 3H), 1.94 (dd, 1 H), 2.45 (dd, 1 H), 2.91 (s, 3H), 3.46 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 5.70 (d, 1H), 6.48 (dd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 9.23 (s, 1 H). Analog kann hergestellt werden: Beispiel 28
Figure imgf000051_0001
(5α6«.8i8)-8-Ethyl-5-r2-methylchinazolin-5-yl)amino1-6-(trifluormethvπ-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
Beispiel 29
Figure imgf000051_0002
(5α6«,8^)-8-Ethyl-2-fluor-5-r(2-methylchinazolin-5-yl)aminol-6-(trifluormethyl)- 5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol
4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)hexanal: 29.04 g (3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-boronsäure, 25 g 2-Brom-1-buten und Tetrakis (triphenylphosphine) palladium werden in 174 ml Toluen und 17.4 ml 1- Propanol gelöst. Die Mischung wird über 5 Stunden in einem geschlossenen Gefäß auf 120°C erhitzt und nach dem Abkühlen in Wasser gegeben. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet Nach vorsichtigem entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Hexan / Diethylether). Man erhält 16.6g (49.7%) 6-(But-1-en-2-yl)-2-fluoroanisol. Zu 4.0 g (22.2 mmol) 6-(But-1-en-2-yl)-2-fluoroanisol and 2.8 g Molekularsieb in 5.85 ml (44.4 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden bei 00C über 30 Minuten 1005 mg (1.1 mmol) [Cu(S, S)-bisphenyl-oxazoline)(H2O)2]((SbF6)2, in 56 ml Dichlormethan getropft. Man rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 00C und reinigt die Reaktionsmischung mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat). Man erhält 7.2 g (92.6%) des enantiomer angereicherten (R)-4-(3- Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-hex-4-ensäureethylesters als E/Z Mischung (E/Z Verhältnis 2 :1 , E : ca. 9%ee, Z : ca. 58%ee). 9.3 g (26.6 mmol) (E/Z)-4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-hex-4- ensäureethylester werden in 300 ml Diethylether unter Argon gelöst und auf -15°C gekühlt. 2.02 g Lithiumaluminumhydride warden portionsweise über 30 Minuten als Feststoff zugegeben und es wird eine weitere Stunde geruht wobei die Temperatur auf -5°C ansteigt. Nach weiteren 30 Minuten bei -5°C werden 4 ml Ethylacetate zugetropft und die Mischung wird weitere 10 Minuten gerührt. Man gießt auf eine Mischung von Eis und gesättigter Ammoniumchlorid Lösung und rührt heftig. Man trennt die Phasen und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat und Diethylether. Die vereinten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Hexan / Ethylacetat). Man erhält 5.9 g (72.6%) (E/Z)-4-(3- Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluoromethyl-hex-4-enal und 2.0 g (E/Z)- 4-(3-Fluoro-2-methoxy-phenyl)-2-trifluoromethyl-hex-4-en-1 ,2-diol. 1.51 g (4.9 mmol) (E/Z)-4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2- (trifluoromethyl)hex-4-enal werden in 40 ml Methanol and 1.2 ml Essigsäure gelöst and 80 mg Palladium auf Kohle (10%ig) werden zugegeben. Die Suspension wird unter einer Wasserstoff Atmosphäre bei Normaldruck bis zur vollständigen Umsetzung geschüttelt. Die Mischung wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und säulenchromatographischer Trennung an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 10-25%) erhält man 530 mg enantiomer angereichertes (2f?*,4R*)-4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 0.77 (d, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.32 (dd, 1 H), 2.55 (dd, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.97 (s, 1 H), 6.86 (dd,1 H),6.95-6.99 (m, 2H), 8.99 (s, 1 H) und 620 mg enantiomer angereichertes (2R*,4S*)-4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)hexanal 1H-NMR (300 MHz1 CDCI3); δ = 0.73 (d, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.35 (dd, 1 H), 2.43 (dd. 1 H). 2.96 (m, 1 H), 3.63 (s, 1 H), 3.92 (s, 3H), 6.84 (dd,1 H),6.93-6.99 (m, 2H), 9.67 (s, 1 H).
1 13 mg (0.37 mmol) (2R*,4ft*)-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluoromethyl)hexanal, 103 mg (0.37 mmol) 5-Amino-2-methylchinazolin und 0.2 ml Titantetraethylat werden in 15 ml Toluol 1.5 h bei 100 0C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 178 mg (2f?*,4R*)-4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-1-[(2- methychinazolin-5yl)imino]-2-(trifluoromethyl)hexan-2-ol als Rohprodukt. Zu 178 mg rohem Imin in 20 ml CH2CI2 werden bei -20 0C 1.6 ml_ (1.6 mmol) einer 1 M Bortribromid-Lösung getropft. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 1.5 Stunden. Man gießt in ges. NaHCC>3 Lösung, trennt die Phasen, extrahiert die wäßrige Phase mit CH2Cb, trocknet die vereinigten organischen Phasen (Na2SO4) und engt im Vakuum ein. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 50%) liefern 20 mg Produkt. 1H-NMR (300MHz, CD3OD); δ = 0.99 (t, 3H), 1.81 (ddq, 1 H), 2.04 (m, 2H), 2.43 (dd, 1 H), 2.82 (s, 3H), 3.43 (dddd, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 6.73 (dd,1 H), 6.82 (m, 2H), 7.20 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 9.63 (s, 1 H).
Beispiel 29A / 29B (5α,6α, 8/?)-8-Ethyl-2-fluor-5-[(2-methylchinazolin-5- yl)amino]-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiralpak AD 5μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:
(-)-Enantiomer: analytische HPLC: Rt = 2.58 min (Chiralpak AD 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 25%, 1 ml/min Fluß) (+)-Enantiomer: analytische HPLC: R1 = 5.53 min (Chiralpak AD 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 25%, 1 ml/min Fluß) Beispiel 30A
Figure imgf000054_0001
(5S.6f?.8f?)-8-Ethyl-2-fluor-5-r(7-fluor-2-methylchinazolin-5-vnaminol-6- (trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalen-1 ,6-diol (R, R)-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)hexanal:
Zu 4.0 g (22.2 mmol) 6-(But-1-en-2-yl)-2-fluoroanisol and 2.8 g Molekularsieb in 5.85 ml (44.4 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden bei 00C über 30 Minuten 1005 mg (1.1 mmol) [Cu(f?,R)-2,2-bis(4,5-dihydro-4-tert-butyloxazolin-2-yl)propan (H2O)2K(SbFe)2, Komplex (J. Org. Chem. 1998, 63, 4541-4544) in 56 ml Dichlormethan getropft. Man rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 00C und reinigt die Reaktionsmischung mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat). Man erhält 7.2 g (%) (R)-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluoromethyl)-hex-4-ensäureethylesters mit einem Enantiomerenüberschuß von größer 90% als E/Z Mischung. Analog Beispiel 29 wird der so erhaltene ungesättigte Ester mittels Lithiumaluminiumhydrid und Wasserstoff unter Palladiumkatalyse in die nahezu enantiomerenreinen Aldehyde überführt.
120 mg (0.4 mmol) (f?,R)-4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2- (trifluoromethyl)hexanal und 75 mg (0.42 mmol) 5-Amino-7-fluor-2- methylchinazolin werden in 10 ml Toluol gelöst und 0.1 ml (0.42 mmol)
Titanethylat werden zugeben. Man erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 100°, gießt nach dem Abkühlen in Wasser und rührt heftig. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 205 mg (2R,4f?)-4-(3-Fluor-2- methoxy-phenyl)-1-[(7-fluor-2-methychinolin-5yl)imino]-2-(trifluoromethyl)-hexan- 2-ol als Rohprodukt. Das rohe Imin wird in 18 ml CH2CI2 gelöst und auf -40°C gekühlt. 3.4 ml (3.4 mmol) einer 1 M BBr3 Lösung in Dichlormethan werden über 5 min langsam zugetropft und man läßt über 1 Stunde auf 00C erwärmen nach 30 Minuten bei 00C wird auf eine Mischung aus ges. NaHCO3 und Eis gegossen. Man extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter NaCI Lösung und trocknet über Na2SO4. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (150 ml) mit Ethylacetat ergeben 37 mg Produkt (analytische HPLC: Rt = 9.2 min (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 10%, 1 ml/min Fluß)) als (-)-Enantiomer. 1H-NMR (300MHz, CD3OD); δ = 0.96 (t, 3H), 1.76 (ddq, 1 H), 2.02 (dd, 1 H), 2.06 (ddq, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.39 (m, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 6.58 (d,1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 9.51 (s, 1 H).
Beispiel 3OB
Figure imgf000055_0001
(5R6S,8S)-8-Ethyl-2-fluor-5-r(7-fluoro-2-methylquinazolin-5-yl)amino1-6-
(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalene-1 ,6-diol
S-fi-fö-Fluor^-methoxyphenylj-cyclopropylJ^-oxopropionsäureethylester: Zu 26 g (180 mmol) 2,6-Difluoranisol und 14,6 ml (198 mmol) Cyclopropylcyanid in 500 mL Toluen werden bei 00C über 40 min 396 ml einer 0,5 molaren (198 mmol) Lösung von Bis-(trimethylsilyl)-kaliumamid inToluen getropft. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur und versetzt unter Eiskühlung mit Wasser und 1 M Schwefelsäure. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Es wird mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10%-20%) erhält man 12,7 g 1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)- cyclopropylnitril. 12.7 g (66.1 mmol) des Nitrils werden in Toluol bei - 78°C langsam mit 82.7 ml (99.2 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid Lösung (20% in Toluol) versetzt und nach 3 h bei -78°C wurden 11.1 ml Isopropanol zugetropft. Man lässt auf -50C erwärmen und gibt 150 ml einer 10%igen wässrigen Weinsäure Lösung zu. Nach Verdünnen mit Ether wird kräftig gerührt, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Es wird mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 11.8 g Aldehyd als gelbes Öl. Eine Lösung von 16.3 g (60.7 mmol) 2-Diethylphosphono-2-ethoxyessigsäure- ethylester in 60 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung innerhalb von 20 Minuten mit 33.4 ml (66.8 mmol) einer 2 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran-Heptan-Toluol versetzt und 30 Minuten bei 0 0C gerührt. Innerhalb von 30 Minuten wird eine Lösung von 11.8 g (60.7 mmol) I in 61 ml Tetrahydrofuran bei 00C zugetropft. Nach 20 Stunden bei RT wird Eiswasser zugegeben und mehrfach mit Ether und Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Ammoniumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Das Rohprodukt wird mit 170 ml 2 M Natronlauge in 170 ml Ethanol über 15 Stunden bei Raumtemperatur verseift. Man erhält 13,9 g Säure, die mit 87 ml 2 N Schwefelsäure bei 9O0C über 16 Stunden gerührt werden. Nach dem Abkühlen stellt man mit Kaliumcarbonat basisch, wäscht mit Ether und säuert mit Salzsäure an. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Waschen mit gesättigter Natriumchlorid Lösung und Entfernen des Lösungsmittels werden 10.2 g der rohen Ketosäure erhalten. 10.2 g (40.6 mmol) 3-[1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)- cyclopropyl]-2-oxopropionsäure und 4.5 ml (85.3 mmol) Schwefelsäure (96%ig) werden in 200 ml Ethanol eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Eiswasser gegeben und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung basisch gestellt. Es wird mehrfach mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 20%) erhält man 9.6 g 3-[1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure- ethylester.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.90 (m, 4H), 1.29 (t, 3H), 3.09 (s, 2H), 3.99 (d, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.87 (ddd, 1 H), 6.95 (ddd, 1 H), 7.07 (d, 1 H).
3-[1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)propanal
9.6 g (34.3 mmol) 3-[1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2- oxopropionsäure-ethylester und 34.5 ml (233mmol) (Trifluormethyl)- trimethylsilan in 343 ml DMF werden mit 46.9 g Cäsiumcarbonat bei O0C versetzt. Es wird 2 h bei 00C gerührt und anschließend wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben. Es wird mehrfach mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10%-40%) erhält man 10.4 g 3-[1-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propansäure-ethylester als gelbes Öl. Dieses Öl wird in 297 ml Diethylether bei 00C mit 2.25 g (59.4 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt und noch 1 Stunden bei RT gerührt. Zum Ansatz werden bei 00C vorsichtig 20 ml gesättigte Ammoniumchlorid Lösung gegeben und es wird 15 Minuten kräftig nachgerührt. Man extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10%-50%) erhält man 5.6 g 3-[1-(3- Fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-(trifluormethyl)-propan -1 ,2-diol. Zu 5.6 g (18.1 mmol) Diol in 100 ml Dichlormethan und 61 ml DMSO gibt man 12.4 ml (89 mmol) Triethylamin und portionsweise über 10 min 11 g (70 mmol) Pyridin SO3 Komplex. Man rührt über 3 Stunden und gibt gesättigte Ammoniumchlorid Lösung zu. Die Mischung wird weitere 15 min gerührt, die Phasen getrennt und es wird mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat, 0-50%) erhält man 5.9 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0.68-0.76 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 2H), 2.03 (d, 1 H), 2.91 (d, 1 H), 3.85 (s, 1 H), 4.03 (s, 3H), 6.80 (d, 1 H), 6.87 (ddd, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 9.26 (s, 1 H).
Analog Beispiel 29 wird aus 800 mg (2.61 mmol) 3-[1-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)propanal und 500 mg (2.82 mmol) 5-Amino-7-fluor-2-methylchinazolin quantitativ 1-[(7-Fluor-2-methyl- chinazol-5-yl)imino]-3-[1-(3-fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-
(trifluormethyl)propan-2-ol hergestellt. Die Behandlung mit 24 ml (24 mmol) BBr3 Lösung und anschliessendes Refluxieren über 14 Stunden ergeben 55 mg (1R,2S, Z) 4-Ethylen 6-Fluor-1-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-2- (trifluormethyl)-i ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 25 bis 50%) und präparativer chiraler HPLC an Chiracel OD-H 5μ (analytische HPLC: Rt = 10.4 min (Chiralcel OD 10μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 7%, 1 ml/min Fluß) als (+)-Enantiomer. 1H-NMR (300MHz, CD3OD); δ = 1.77 (d, 3H), 2.57 (d, 1 H), 2,80 (s, 3H), 3.14 (d, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 5.86 (q,1 H), 6.26 (dd, 1 H), 6.77- 6.97 (m, 2H), 7.02 (dd, 1 H), 9.57 (s, 1 H). 20 mg (1R, 2S, Z) 4-Ethyliden-6-fluor-1-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]- -2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol werden bei RT unter N2 in 1 ml Ethylacetat und 0,07 ml Et3N gelöst und mit 2 mg Pd-C ( 10%) versetzt. Man schüttelt die Mischung 2h unter einer Wasserstoff Atmosphäre; (H2- Aufnahme: 17ml) und filtriert.die Reaktionsmischung über Celite, wobei gründlich mit EE nachgespült wird. Man engt auf ca. 4 ml ein und rührt 3 Stunden mit 40 mg aktiviertem MnO2.Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert, mit Ethylacetat nachgespült und eingeengt. Präparative Dünnschicht- Chromatographie an Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 15%) liefert 2 mg gewünschtes Produkt als gelbes Öl.
1H-NMR (300MHz, CD3OD); δ = 0.96 (t, 3H), 1.76 (ddq, 1 H), 2.02 (dd, 1 H), 2.06 (ddq, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.39 (m, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 6.58 (d,1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 9.51 (s, 1 H) und 1 mg des anderen Diastereomeren.
Beispiel 31
Figure imgf000058_0001
(5ct.6α8i8)-8-Ethyl-2-fluor-5-r(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)aminol-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol Analog Beispiel 29 werden 123 mg (0.40 mmol) (2f?*,4f?*)-4-(3-Fluor-2- methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 72 mg (0.60 mmol) 5- Amino-8-fluor-2-methylchinazolin und 0.22 ml Titantetraethylat zu (2R*,4R*)-4- (3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5yl)imino]-2- (trifluormethyl)hexan-2-ol umgesetzt. 170 mg rohes Imin werden analog Beispiel 29 bei -300C mit 2.8 mL (2.8 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Dichlormethan / Ethylacetat 0-40%) erhält man 21 mg Produkt.
1H-NMR (300MHz, CD3OD); δ = 0.97 (t, 3H), 1.77 (m, 1 H), 2.03 (dd, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.84 (s, 3H), 3.42 (dddd, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 6.71 (dd,1 H), 6.78 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1 H), 7.56 (dd, 1H), 9.63 (s, 1H).
Beispiel 31 A / 31 B (5α,6α, 8ß)-8-Ethyl-2-fluor-5-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5- yl)amino]-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiralcel OD-H 5μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:
(+)-Enantiomer: analytische HPLC: Rt = 4.13 min (Chiralcel OD-H 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 10%, 1 ml/min Fluß)
(-)-Enantiomer: analytische HPLC: Rt = 10.28 min (Chiralcel OD-H 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 10%, 1 ml/min Fluß)
Beispiel 32
Figure imgf000059_0001
(5α.6α.β/?)-5-r(7.8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)aminol-8-ethyl-2-fluor-6- (trifluormethyl)-5.6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol
Analog Beispiel 29 werden 138 mg (0.45 mmol) (2f?*,4S*)-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hextanal, 89 mg (0.45 mmol) 5-Amino-7,8- difluor-2-methylchinazolin und 0.24 ml Titantetraethylat zu (2R*,4S*)-1-[(7,8- Difluor-2-methylchinazolin-5yl)imino]-4-(3-fluor-2-methoxyphenyl)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol umgesetzt. 210 mg rohes Imin werden analog Beispiel 29 bei -300C mit 3.5 ml_ (3.5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Dichlormethan / Ethylacetat 0-40%) erhält man 21 mg Produkt.
1H-NMR (300MHz, CD3OD); δ = 0.97 (t, 3H), 1.78 (m, 1 H), 2.04 (dd, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.84 (s, 3H), 3.39 (m, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 9.56 (s, 1 H).
Beispiel 33
Figure imgf000060_0001
5-(r7α,2α4g)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yllamino)-chinolin-2(1 H)-on
Analog Beispiel 29 werden 300 mg (0.97 mmol) (2R*,4S*)-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hextanal, 132 mg (0.97 mmol) 5-Amino- chinol-2(H1)-on und 0.44 ml Titantetraethylat zu 5-{[(2R*,4S*)-4-(3-Fluor-2- methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino }chinolin-2(1 /-/)-on umgesetzt. 250 mg rohes Imin werden analog Beispiel 29 bei -200C mit 2 ml_ (2 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Präparative Dünnschicht-chromatographie an Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 17%) liefert 11.5 mg gewünschtes Produkt
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.97 (t, 3H), 1.78 (m, 1 H), 1.96-2.15 (m, 2H), 2.40 (dd, 1 H), 3.42 (dddd, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 8.23 (d, 1 H). Beispiel 34
Figure imgf000061_0001
5-(r(tα.2α,4/?)-4-Ethyl-6-fluor-2-hvdroxy-5-nnethoxy-2-(trifluormethvπ-1.2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluorchinolin-2(1 /-/)-on
Analog Beispiel 29 wird 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexanal und 5-Amino-8-fluorchinolin-2(1 H)-on zu 8-Fluor-5-{[4-(3- fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}chinolin- 2(1 H)-on kondensiert. Die Umsetzung mit 1 M Bortribromid-Lösung liefert nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 33-100%) und präparativer HPLC liefert sowohl das gewünschte Produkt als auch die Methylether gespaltenen Verbindungen Beispiel 35 und 44.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.70 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 2.02 (dd, 1 H), 2.32 (dd, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.90 (s, 3H), 4.94 (s, 1 H), 6.33 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.90 - 7.00 (m, 2H), 7.17 (dd, 1 H), 8.17 (d, 1 H).
Beispiel 35
Figure imgf000061_0002
5-(rπα2α4g)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluorchinolin-2(1 H)-on
Als Produkt aus Bsp. 34 nach chromatographischer Trennung erhalten: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD); δ = 0.93 (t, 3H), 1.73 (m, 1 H), 1.90 - 2.02 (m, 2H), 2.85 (dd, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 6.34 (dd. 1 H). 6.53 (d. 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 8.17 (dd, 1 H).
Beispiel 35A / 35B 5-{[( 7α,2α, 4/?)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihydroxy-2-
(trifluormethyl)-i ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluorchinolin-2(1 H)-on wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiralcel OD-H 5μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:
(-)-Enantiomer: analytische HPLC: Rt = 7.29 min (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5 => 50% (20'), 1 ml/min Fluß)
(+)-Enantiomer: analytische HPLC: Rt = 8.90 min (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5 => 50% (20'), 1 ml/min Fluß)
Beispiel 36
Figure imgf000062_0001
5-(f(yα.2«,4ig)-4-Ethyl-6-fluor-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1-yllamino )-2-methylphthalazin-1-on
Analog Beispiel 29 werden 265 mg (0.86 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 150 mg (0.86 mmol) 5-Amino-2- methylphthalazin-1-on und 0.42 ml Titantetraethylat zu 5-{[4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydoxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}-2-methylphthalazin-1-on umgesetzt. 410 mg rohes Imin werden analog Beispiel 29 bei -200C mit 3.5 mL
(3.5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert.
Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 50%) und anschließende präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit
Dichlormethan / Methanol 9 : 1 liefern 10 mg Produkt und 8.6 mg der 8α
Verbindung (Beispiel 45). 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.85 (t, 3H), 1.66 (m, 1 H), 1.90 (dd, 1 H), 1.91 (m, I H), 2.29 (dd, 1 H)1 3.29 (dddd. 1 H), 3.72 (s.3H), 4.89 (s, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 7.51 (m, 2H), 8.43 (s, 1 H).
Analog können hergestellt werden: Beispiel 37
Figure imgf000063_0001
5-(r(^α2α45)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl1amino>-isochinolin-(2H)-on und Beispiel 38
Figure imgf000063_0002
5-(r(7α2α4g)-4-Ethyl-6-fluor-2.5-dihvdroχy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)isochromen-1 -on
Beispiel 39
Figure imgf000063_0003
(5α6α,βα)-8-Ethyl-2-fluor-5-r(2-methylchinazolin-5-yl)aminol-6-(trifluormethyl)- 5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol
Wird analog Beispiel 29 aus dem entsprechenden (2R*,4S*)-4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)hexanal hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.14 (t, 3H), 2.00 (m, 1 H), 2.13 (m, 1 H), 2.15 (dd, I H), 2.45 (dd, 1 H)1 2.80 (s, 3H), 3.1 1 (m, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 9.63 (s, 1 H).
Beispiel 40
Figure imgf000064_0001
(5α,6α.8α)-8-Ethyl-2-fluor-5-f(7-fluoro-2-methylchinazolin-5-yl)aminol-6--
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol
Wird analog Beispiel 30 aus dem entsprechenden (2R*,4S*)-4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)hexanal hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CD3SOCD3); δ = 1.05 (t, 3H), 1.92-1.99 (m, 2H), 2.15 (dd,
1 H), 2.25 (dd, 1 H), 2.69 (s, 3H), 2.95 (m, 1 H), 5.43 (d, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.67
(dd, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 9.61 (s, 1 H),
9.69 (s, 1 H).
Beispiel 41
Figure imgf000064_0002
(5α.6α.8α)-8-Ethyl-2-fluor-5-r(8-fluor-2-methylchinazolin-5-vhaminol-6- (trifluormethyl)-5,6,7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol Analog Beispiel 31 werden 123 mg (0.40 mmol) (2R*,4f?*)-4-(3-Fluor-2- methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 72 mg (0.60 mmol) 5- Amino-8-fluor-2-methylchinazolin und 0.22 ml Titantetraethylat zu (2R*,4S*)-4- (3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5yl)imino]-2- (trifluormethyl)hexan-2-ol umgesetzt. 170 mg rohes Imin werden analog Beispiel 31 bei -300C mit 2.8 ml_ (2.8 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Dichlormethan / Ethylacetat 0-40%) erhält man 68 mg Produkt. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.14 (t, 3H), 1.98 (m, 1 H), 2.09 - 2.15 (m, 2H), 2.43 (dd, 1 H), 2.83 (s, 3H), 3.10 (m, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 9.67 (s, 1 H)
Beispiel 42
Figure imgf000065_0001
(5α,6α,βα)-5-r(7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino1-8-ethyl-2-fluor-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol
Analog Beispiel 32 werden 138 mg (0.45 mmol) (2R*,4S*)-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-hextanal, 89 mg (0.45 mmol) 5-Amino-7,8- difluor-2-methylchinazolin und 0.24 ml Titantetraethylat zu (2R*,4S*)-1-[(7,8- Difluor-2-methylchinazolin-5yl)imino]-4-(3-fluor-2-methoxyphenyl)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol umgesetzt. 210 mg rohes Imin werden analog Beispiel 32 bei -3O0C mit 3.5 ml_ (3.5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Dichlormethan / Ethylacetat 0-40%) erhält man 41 mg Produkt. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.14 (t, 3H), 1.96 (m, 1 H), 2.09 - 2.20 (m, 2H), 2.42 (dd, 1 H), 2.83 (s, 3H), 3.10 (m, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 9.62 (s, 1 H)
Beispiel 43
Figure imgf000065_0002
5-(rπα.2α.4α)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-2-αrifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino}chinolin-2(1 H)-on
Analog Beispiel 29 werden 300 mg (0.97 mmol) (2f?*,4S*)-4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-hextanal, 132 mg (0.97 mmol) 5-Amino- chinol-2(H1)-on und 0.44 ml Titantetraethylat zu 5-{[(2/?*,4S*)-4-(3-Fluor-2- methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}chinolin-2(1 H)-on umgesetzt. 250 mg rohes Imin werden analog Beispiel 29 bei -200C mit 2 ml_ (2 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 17%) liefert 15.4 mg gewünschtes Produkt
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.13 (t, 3H), 1.97 (m, 1 H), 2.08 - 2.15 (m, 2H), 2.43 (dd, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 8.23 (d, 1 H).
Beispiel 44
Figure imgf000066_0001
5-(r(yα,2α,4α)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluorchinolin-2(1 H)-on Als Produkt aus Bsp. 34 nach chromatographischer Trennung erhalten: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.07 (t, 3H)1 1.90 (m, 1 H), 2.00 - 2.13 (m, 2H), 2.17 (s, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.55 (dd, 1 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 8.15 (dd, 1 H).
Beispiel 44A / 44B 5-{[( 7 α,2α, 4α)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihydroxy-2- (trifluormethyl)-i ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluorchinolin-2(1 H)-on wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiralcel OD-H 5μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten: (-)-Enantiomer: analytische HPLC: Rt = 7.53 min (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5 => 50% (20'), 1 ml/min Fluß)
(+)-Enantiomer: analytische HPLC: Rt = 10.10 min (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5 => 50% (20'), 1 ml/min Fluß)
Beispiel 45
Figure imgf000067_0001
5-(r(^α2α4«)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -vπamino)-2-methylphthalazin-1 -on Als Produkt aus Bsp. 36 nach chromatographischer Trennung erhalten: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.01 (t, 3H), 1.83 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.02 (dd, 1 H), 2.30 (dd, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 3.70 (s,3H), 5.08 (s, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 8.44 (s, 1 H).
Analog können hergestellt werden: Beisp riel 46
Figure imgf000067_0002
5-(r(7α2α,4α)-4-Ethyl-6-fluor-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino)-isochinolin-(2H)-on
und Beispiel 47
Figure imgf000068_0001
5-(f(fα,2α,4α)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllaminolisochromen-1 -on
Beispiel 48
Figure imgf000068_0002
(5α.6α.8/?)-5-f(2-Ethylchinazolin-5-yl)aminol-2-fluor-8-propyl-6-(trifluormethyl)-
5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-dioi
Analog Beispiel 31 werden 112 mg (0.37 mmol) (4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 60 mg (0.37 mmol) 5-Amino-2-ethylchinazolin und 0.2 ml Titantetraethylat zu 1-[(2-Ethylchinazolin-5yl)imino]-4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)hexan-2-ol umgesetzt. 280 mg rohes Imin werden analog Beispiel 31 bei -200C mit 2.4 ml_ (2.4 mmol) 1 M Bortribromid- Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Ethylacetat) erhält man 4 mg gewünschtes Produkt und 11 mg der 8α Verbindung (Beispiel 49).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.99 (t, 3H), 1.46 (t,3H), 1.80 (m, 1 H), 2.04 (dd, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 3.08 (q, 2H), 3.42 (dddd, 1H), 5.17 (s, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.78 (t, 1 H), 9.64 (s, 1 H). Beispiel 49
Figure imgf000069_0001
(5α,6α,8α)-5-F(2-Ethylchinazolin-5-yl)amino1-2-fluor-8-propyl-6-(trifluormethyl)- 5.6.7.8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
Als Produkt aus Bsp. 36 nach chromatographischer Trennung erhalten: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.14 (t, 3H), 1.45 (t,3H), 2.00 (m, 1 H), 2.13 (, 1 H), 2.15 (dd, 1 H), 2.46 (dd, 1 H), 3.07 (q, 2H), 3.10 (m, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 9.66 (s, 1 H).
Beispiel 50
Figure imgf000069_0002
(5S.6R,8R)-8-Ethyl-2,3-difluor-5-f(2-methylchinazolin-5-yl)aminol- 6-(trifluormethvn-5.6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol 4-(3,4-Difluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-hexanal: Zu 20 g (153.7 mmol) 2,3-Difluorphenol in 150 ml Dichlormethan und 17.5 ml Pyridin werden bei 00C 14 ml (161 mmol) Propionsäurechlorid getropft. Man rührt die Mischung zwei Stunden lang und gibt 100 ml einer 2 M Salzsäure zu. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 30.1 g Propionsäure-2,3-difluorphenylester. 30.1 g (161 mmol) Propionsäure-2,3-difluorphenylester in 16 ml 1 ,2-Dichlorbenzol werden zu 21.5 g (161 mmol) Aluminiumtrichlorid in 16 ml 1 ,2-Dichlorbenzol getropft und die Mischung wird im Anschluss 6 Stunden lang bei 1000C gerührt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit Dichlormethan und gießt vorsichtig auf eine Mischung von 2 M Salzsäure und Eis. Die Phasen werden getrennt, es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10-20%) gereinigt und man erhält 21.5 g 1- (3,4-Difluor-2-hydroxyphenyl)propan-1-on. 21.4 g (115 mmol) 1-(3,4-Difluor-2- hydroxyphenyl)-propan-1-on werden in 170 ml Aceton gelöst und es werden 29.5 g Kaliumcarbonat und 13 ml (209 mmol) Methyliodid zugegeben. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel im Anschluss zu einem großen Teil entfernt. Man gießt den Rückstand in Wasser und extrahiert mit Diethylether. Es wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 21.2 g 1-(3,4- Difluor-2-methoxyphenyl)propan-1-on.
31 ,2 g (476 mmol) Zinkstaub und 740mg (2.65 mmol) Blei(ll)-chlorid werden in 320 ml THF suspendiert und bei 00C werden 30 ml (265 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur und tropft bei 00C 53 ml (53 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan zu. Das Kühlbad wird entfernt und nach einer Stunde wird die Reaktionsmischung wieder auf 00C gekühlt. 10.6 g (53 mmol) 1-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)- propan-1-on in 106 ml THF zugetropft. Man rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 20-40%) gereinigt und man erhält 4.3 g 2,3-Difluor-6- (1 -methylenpropyl)anisol.
Zu 23.6 g (1 19 mmol) 2,3-Difluor-6-(1-methylenpropyl)anisol, 31.4 ml (238 mmol) Ethyltrifluorpyruvat und 10 g Molekularsieb werden bei 00C über 30 Minuten 2.58 g (2.98 mmol) [Cu(R,R)-bis-terf-butyl-oxazoline)(H2O)2]((SbF6)2, in 85 ml Dichlormethan getropft. Man rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei O0C und reinigt die Reaktionsmischung mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-10%). Man erhält 16.7 g (R)-4-(3,4-Difluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormetyl)-hex-4-ensäureethylester als E/Z Gemisch mit einem Enantiomerenüberschuß von größer 80%. 16.7g (45.3 mmol) E/Z-4-(3,4-Diluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormetyl)-hex-4- ensäure-ethylester werden in 600 ml Diethylether auf -5°C gekühlt und über 10 Minuten werden portionsweise 3.44 mg (90.7 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und gießt in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält so 13.9 rohes £/Z-4-(3,4-Difluor-2- methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)-hex-4-en-1 ,2-diol. 16 g (49 mmol) (E/Z-4-(3,4- Difluor-2-methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)-hex-4-en-1 ,2-diol werden in 680 ml Methanol and 9.4 ml Essigsäure gelöst and 1.07g Palladium auf Kohle (10%ig) werden zugegeben. Die Suspension wird unter einer Wasserstoff Atmosphäre bei Normaldruck bis zur vollständigen Umsetzung geschüttelt. Die Mischung wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 16.1 g rohes 4-(3,4-Difluor- 2-methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)-hexan-1 ,2-diol als Gemisch der Diastereomeren. Zu 16.1 g (49 mmol) 4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-2- (trifluormethyl)-hexan-i ,2-diol in 600 ml Dichlormethan und 220 ml DMSO gibt man 33.5 ml (242 mmol) Triethylamin und portionsweise über 10 min 29.8 g (188 mmol) Pyridin SO3 Komplex. Man rührt über 3 Stunden und gibt gesättigte Ammoniumchlorid Lösung zu. Die Mischung wird weitere 5 Minuten gerührt, die Phasen getrennt und es wird mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und nach Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether
0-30%). Man erhält 2.7 g (2R,4F?)-4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-
(trifluormetyl)hexanal
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 0.75 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.30 (dd, 1 H), 2.54 (dd, 1 H), 3.06 (m,1 H), 3.92 (s, 1 H), 3.96 (s, 3H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 9.02 (s, 1 H).und 3.9 g (2/?,4S)-4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormetyl)hexanal 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ 0.71 (t, 3H), 1.50 - 1.70 (m, 2H), 2.33 (dd, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.87 (m,1 H), 3.60 (s, 1 H), 3.95 (s, 3H). 6.75 - 6.86 (m, 2H), 9.69 (s, 1 H).
300 mg (0.92 mmol) (2R,4R)-4-(3,4-Difluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2- (trifluoromethyl)hexanal und 146 mg (0.92 mmol) 5-Amino-2-methylchinazolin werden in 20 ml Toluol gelöst und 0.29 ml (0.92 mmol) Titantert-butylat und 0.1 ml Essigsäure werden zugegeben. Man erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 100°, gießt nach dem Abkühlen in Wasser und rührt heftig. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält so 349 mg (2f?,4f?)-4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-1-[(2- methylchinazolin-5-yl)imino]-2-(trifluoromethyl)hexan-2-ol als Rohprodukt. Das rohe Imin wird in 35 ml CH2CI2 gelöst und auf -30°C gekühlt. 6 ml (6 mmol) einer 1 M BBrß Lösung in Dichlormethan werden über 5 min langsam zugetropft und man läßt über 16 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionslösung wird auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO3 Lösung und Eis gegossen. Man extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter NaCI Lösung und trocknet über Na2SO4. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel
(Hexan / iso-Propanol 0- 10%) und anschließende HPLC Trennung an chiraler stationärer Phase ergeben 70 mg Produkt (analytische HPLC: Rt = 8.36 min (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5%, 1 ml/min Fluß)) als (-)- Enantiomer. 1H-NMR (300MHz, CD3OD); δ = 0.93 (t, 3H), 1.74 (ddq, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.38 (dd, 1 H), 2.78 (s, 3H), 3.30 (m, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 6.59 (dd,1 H), 6.77 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 9.57 (s, 1 H). Beispiel 51
Figure imgf000073_0001
6-(trifluormethvO-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1.6-diol
Analog Beispiel 50 werden 137 mg (0.42 mmol) (2R*,4F?*)-4-(3,4-Difluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)hexanal, 78 mg (0.44 mmol) 5-
Amino-7-fluor-2-methylchinazolin und 0.2 ml Titantetraethylat zu 5-{[{2R*,4R*)-4- (3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-1-[(7-fluor-2-methylchinolin-5-yl)imino]-2- (trifluoromethyl)hexan-2-ol umgesetzt. 121 mg chromatographisch gereinigtes Imin werden analog Beispiel 29 bei -400C mit 2.5 mL (2.5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Präparative
Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 15%) liefert 25 mg gewünschtes Produkt
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.99 (t, 3H), 1.78 (ddq, 1 H), 2.04 (dd, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 2.44 (dd, 1 H), 2.81 (s, 3H), 3.32 (m, 1 H), 5.17 (s, 1 H), 6.63 (dd,1 H), 6.66 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 9.56 (s, 1 H)
Beispiel 51 A / 51 B
(5α,6α,8ß)-8-Ethyl-2,3-difluor-5-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]- 6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiralcel OD-H 5μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:
(+)-Enantiomer: analytische HPLC: R1 = 5.14 min (Chiralpcel OD-H 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5% => 20% (20'), 1 ml/min Fluß) (-)-Enantiomer: analytische HPLC: Rt = 8.56 min (Chiralcel OD-H 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5% => 20% (20'), 1 ml/min Fluß)
Analog können hergestellt werden: Beispiel 52
Figure imgf000074_0001
(5S.6f?.βf?)-8-Ethyl-2,3-difluor-5-r(8-fluor-2-methylchinazolin-5-vnaminol- 6-(trifluormethvn-5.6,7.8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol
Beispiel 53
Figure imgf000074_0002
(5S,6f?,8/?)-8-Ethyl-2.3-difluor-5-r(7,8-difluor-2-methylchinazolin-5-yl)aminol- 6-(trifluormethyl)-5.6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
Beispiel 54
Figure imgf000074_0003
5-(f(7α2α4i3)-4-ethyl-6.7-difluor-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethvn-1 , 2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)chinolin-2(1 H)-on
Analog Beispiel 29 werden 210 mg (0.64 mmol) (2R*,4f?*)-4-(3,4-Difluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)hexanal, 132 mg (0.97 mmol) 5- Aminochinolin-2(1 H)-on und 0.27 ml Titantetraethylat zu 5-{[(2fi*,4R*)-4-(3,4- Difluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}chinolin- 2(1 H)-on umgesetzt. 234 mg rohes Imin werden analog Beispiel 29 bei -400C mit 5 mL (5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 33-100%) liefert 25 mg gewünschtes Produkt. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.71 (ddq, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.96 (dd, 1 H), 2.34 (dd, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H).
Beispiel 54A /54B
5-{[(7α,2α,4y3)-4-Ethyl-6,7-difluor-2,5-dihydroxy-6,7-difluor-2-(trifluormethyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}chinolin-2(1 H)-on wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiralpak OD-H 5μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:
(-)-Enantiomer: analytische HPLC: Rt = 7.68 min (Chiralpak IA 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 10%, 1 ml/min Fluß)
(+)-Enantiomer: analytische HPLC: R1 = 9.35 min (Chiralcel IA 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 10%, 1 ml/min Fluß)
Beispiel 55
Figure imgf000075_0001
(5α.6α.8ß)-8-Ethyl-2,3-difluor-5-r(2-methylchinolin-5-vnaminol- 6-(trifluormethyl)-5.6.7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol Analog Beispiel 29 werden 210 mg (0.64 mmol) (2fT,4R*)-4-(3,4-Difluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)hexanal, 132 mg (0.97 mmol) 5- Aminochinolin-2(1 H)-on und 0.27 ml Titantetraethylat zu 5-{[(2R*,4R*)-4-(3,4- Difluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}chinolin- 2(1 H)-on umgesetzt. 234 mg rohes Imin werden analog Beispiel 29 bei -200C mit 2 mL (2 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Hexan / 2- Propanol 17%) liefert 15.4 mg gewünschtes Produkt 1H-NMR (300MHz, CD3OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.76 (ddq, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.99 (dd, I H), 2.38 (dd, I H), 2.78 (s, 3H), 3.30 (m, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.56 (t, 1 H), 8.46 (d, 1 H).
Beispiel 56
Figure imgf000076_0001
5-(r(yg2α4i3)-4-ethyl-6.7-difluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1 , 2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)phthalazin-1 -on Analog Beispiel 29 werden 372 mg (1.14 mmol) (2/?\4f?*)-4-(3,4-Difluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 200 mg (1.14 mmol) 5- Aminophthalazin-1-on und 0.36 ml Titantetrate/t. -butylat zu 5-{[(2R*,4f?*)-4-(3,4- Difluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino} phthalazin-1-on umgesetzt. 560 mg rohes Imin werden analog Beispiel 29 bei - 30°C mit 1 1.8 ml_ (1 1.8 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 17%) liefert 249 mg gewünschtes Produkt 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.70 (ddq, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.96 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.81 (s, 3H), 5.03 (s, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 8.51 (s, 1 H).
Analog können hergestellt werden aus 3-Chlor-2-fluorphenol: Beispiel 57
Figure imgf000076_0002
3-Chlor-8-ethyl-2-fluor-5-f(2-methylchinazolin-5-yl)aminol-6-(trifluormethyl)- 5,6.7, 8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
und Beispiel 58
Figure imgf000077_0001
3-Chlor-8-ethyl-2-fluor-5-r(7-fluoro-2-methylquinazolin-5-yl)aminol-6- (trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1 ,6-diol
und Beispiel 59
Figure imgf000077_0002
5-(r-7-Chlor-4-ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethvn-1 ,2,3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino)chinolin-2(1 H)-on
und Beispiel 60
Figure imgf000077_0003
5-(f-7-Chlor-4-ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)isochromen-1 -on und Beispiel 61
Figure imgf000078_0001
(5α,6α,8ß)-2-fluor-5-f(2-methylchinazolin-5-yl)aminol-8-prop-1-yl-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol 4-(3-Flυor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)heptanal:
Zu 25 g (213 mmol) 2-Fluorphenol in 150 ml Dichlormethan und 24 ml Pyridin werden bei 00C 21 ml (210 mmol) Buttersäurechlorid getropft. Man rührt die Mischung zwei Stunden lang und gibt 100 ml einer 2 M Salzsäure zu. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 40 g Buttersäure-2-fluorphenylester. 40 g (213 mmol) Buttersäure-2- fluorphenylester in 22 ml 1 ,2-Dichlorbenzol werden zu 28 g (213 mmol) Aluminiumtrichlorid in 25 ml 1 ,2-Dichlorbenzol getropft und die Mischung wird im Anschluss 20 Stunden lang bei 1000C gerührt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit Dichlormethan und gießt vorsichtig auf eine Mischung von 2 M Salzsäure und Eis. Die Phasen werden getrennt, es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-10%) gereinigt und man erhält 20.7 g 1-(3-Fluor-2- hydroxyphenyl)butan-1-on. 20.7 g (1 14 mmol) 1-(3-Fluor-2-hydroxyphenyl)- butan-1-on werden in 200 ml Aceton gelöst und es werden 31.5 g Kaliumcarbonat und 14 ml (230 mmol) Methyliodid zugegeben. Die Mischung wird 6 Stunden bei 70°C, 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel im Anschluss zu einem großen Teil entfernt. Man gießt den Rückstand in Wasser und extrahiert mit Diethylether. Es wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 20.7 g 1-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)butan-1-on. 31.7 g Zinkstaub und 660 mg Blei(ll)-chlorid werden in 330 ml THF suspendiert und bei Raumtemperatur werden 29.5 ml Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 30 Minuten und tropft bei O0C ml 56 ml(56 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan zu. Das Kühlbad wird entfernt und nach 30 Minuten bei Raumtemperatur werden 10.3 g (52.5 mmol) 1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)butan-1-on in 50 ml THF zugetropft. Man rührt eine weitere Stunden bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 0-10%) gereinigt und man erhält 4.26 g 2-Fluor-6-(1- methylenbutyl)anisol.
Zu 698 mg (2.56 mmol) 1 ,1 '-Bi-2-naphthol werden 2.56 ml (1.28 mmol) einer 0.5 M Titantetraisopropylat Lösung in Toluol gegeben und man rührt die rote Lösung für 2 Stunden bei Raumtemperatur. 4.26 g (21.9 mmol) 2-Fluor-6-(1- methylenbutyl)anisol und 5.7 ml (44 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden zugegeben und man erhitzt die Mischung über 18 Stunden auf 1400C. Nach dem Abkühlen wird sofort säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-15%)gereinigt und man erhält 5.82 g 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)- 2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hept-4-ensäureethylester. 2.6 g (7.1 mmol) 4-(3- Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hept-4-ensäure-ethylester werden in 65 ml Methanol gelöst und 260 mg Palladium auf Kohle (10%ig) werden zugegeben. Die Suspension wird 4 Stunden unter einer Wasserstoff Atmosphäre bei Normaldruck geschüttelt bis zu einer Wasserstoffaufnahme von 155 ml. Die Mischung wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 2.6 g 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)heptansäureethylester. 2.6 g (7.1 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)- heptansäureethylester werden in 150 ml Diethylether auf -100C gekühlt und über 15 Minuten werden portionsweise 520 g (14.2 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 1.5 Stunden bei -15°C, tropft dann nacheinander Ethylacetat und Wasser zu und rührt eine weitere Stunde bis sich ein gut filtrierbarer Niederschlag gebildet hat. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 0-15%) liefert 2.1 g 4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)heptanal als Gemisch der Diastereomeren. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 0.70 (m, 3H), 0.95-1.60 (m, 4H), 1.95 - 2.20 (m, 2H), 2.32 (dd, 0.5H), 2.48 (dd, 0.5H), 2.94 (m, 0.5H), 3.26 (m, 0.5H), 3.59 (s, 0.5H) 3.84 (s, 0.5H), 3.89 (s, 3H), 6.74 - 6.92 (m, 3H), 8.93 (s, 0.5H), 9.62 (s, 0.5H)
300 mg (0.97 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2- (trifluoromethyl)heptanal und 138 mg (0.87 mmol) 5-Amino-2-methylchinazolin werden in 28 ml Toluol gelöst und 0.48 ml Titantetraethylat werden zugegeben. Man erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 100°, gießt nach dem Abkühlen in Wasser und rührt heftig. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält so 350 mg rohes 4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)imino]-2-(trifluoromethyl)heptan-2-ol als Rohprodukt. Das rohe Imin wird in 35 ml CH2CI2 gelöst und auf -200C gekühlt. 5.8 ml (5.8 mmol) einer 1 M BBr3 Lösung in Dichlormethan werden über 5 min langsam zugetropft und man läßt über 1.5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionslösung wird auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO3 Lösung und Eis gegossen. Man extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter NaCI Lösung und trocknet über Na2SO4. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan / iso-Propanol 0 - 15%) und anschließende HPLC Trennung an chiraler stationärer Phase ergeben 16 mg Produkt und 26 mg der entsprechenden (5α,6α,8α)-Verbindung (Beispiel 62). 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.00 (t, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.68 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.04 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.81 (s, 3H), 3.48 (m, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 9.60 (s, 1 H). Beispiel 62
Figure imgf000081_0001
(5«.6α8α)-2-Fluor-5-r(2-methylchinazolin-5-yl)aminol-8-prop-1-yl-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol Als Produkt aus Bsp. 61 nach chromatographischer Trennung erhalten: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.00 (t, 3H), 1.48 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.98 (m, 2H), 2.12 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.19 (m, 1 H), 5.24 (s, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 9.60 (s, 1 H).
Beispiel 63
Figure imgf000081_0002
(5α,6α,8ß)-2-Fluor-5-r(7-fluoro-2-methylquinazolin-5-yl)aminol-8-prop-1-yl-6- (trifluoromethyl)-5,6,7.8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
Analog Beispiel 61 werden 228 mg (0.71 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2- hydroxy-2-(trifluoromethyl)heptanal, 150 mg (0.85 mmol) 5-Amino-7-fluor-2- methylchinazolin und 0.5 ml Titantetraethylat zu 4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-1- [(7-fluor-2-methychinazolin-5yl)imino]-2-(trifluoromethyl)heptan-2-ol umgesetzt. 185 mg säulenchromatographisch (Kieselgel, Hexan / Ethylacetat 0- 25%) gereinigtes Imin werden analog Beispiel 61 bei -200C mit 3 mL (3 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-65%) liefern 27 mg Produkt und 38 mg der entsprechenden (5α,6α,8α)-Verbindung (Beispiel 64). 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.98 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.65 (m, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.76 (s, 3H), 3.43 (m, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 9.50 (s, 1 H). Beispiel 64
Figure imgf000082_0001
(5α,6α,8α)-Fluor-5-f(7-fluoro-2-methylquinazolin-5-yl)aminol-8-prop-1-yl-6- (trifluoromethvO-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1 ,6-diol Als Produkt aus Bsp. 63 nach chromatographischer Trennung erhalten:
1H-NMR (300 MHz1 CD3OD); δ = 1.00 (t, 3H)1 1.48 (m, 1 H), 1.67 (m, 1 H), 1.97 (m, 2H), 2.15 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 2.76 (s, 3H), 3.20 (m, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 9.60 (s, 1 H).
Beispiel 65
Figure imgf000082_0002
2-Fluor-5-r(2-methylchinolin-5-yl)aminol-8-(prop-2-yl)-6-(trifluormethyl)-5.6,7.8- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-5-methyl-2-(trifluormethyl)-hexanal:
2-Fluor-6-(2-methyl-1-methylenpropyl)anisol kann analog Beispiel 61 aus iso- Buttersäurechlorid und 2-Fluorphenol hergestellt werden. Zu 788 mg
Ytterbium(lll)trifluormethansulfonat werden 1 ,8 ml Ethyltrifluorpyruvat und 2.5 g (12.9 mmol) 2-Fluor-6-(2-methyl-1-methylenpropyl)anisol in 5 ml Dichlorethan gegeben. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden auf 1000C erhitzt und nach dem Abkühlen sofort säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 0 - 8%) gereinigt. Man erhält 2.55 g 4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-5-methyl-2-(trifluormethyl)hex-4-ensäureethylester die analog Beispiel 61 zum Diastereomerengemisch von 4-(3-Fluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-5-methyl-2-(trifluormethyl)hexanal umgesetzt werden.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 0.69 (d, 1.5H), 0.72 (d, 1.5H), 0.96 (d, 1.5H), 0.98 (d, 1.5H), 1.55 - 2.24 (m, 3H), 3.10- 3.30 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 6.78 - 7.08 (m, 3H), 9.05 (s, 0.5H), 9.65 (s, 0.5H).
Analog Beispiel 61 werden 200 mg (0.62 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-5-methyl-2-(trifluormethyl)hexanal, 125 mg (0.80 mmol) 5-Amino-2- methylchinolin und 0.3 ml Titantetraethylat zu 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-1- [(2-methychinolin-5yl)imino]-5-methyl-2-(trifluormethyl)hexan-2-ol umgesetzt. 229 mg säulenchromatographisch (Kieselgel, Hexan / Ethylacetat 0 - 35%) gereinigtes Imin werden analog Beispiel 61 bei -20°C mit 5 ml_ (5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung in Dichlormethan zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 0-15%) und anschließende präparative HPLC (SunFire C18, Wasser / Methanol) liefern 11 mg Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 0.84 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.15 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.73 (s, 3H), 3.40 (m, 1 H), 4.89 (d, 1 H), 5.19 (br, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.88 (m, 2H), 7.24 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 8.16 (d, 1 H).
Beispiel 66
Figure imgf000083_0001
2-Fluor-5-[(2-methylchinazolin-5-yl)aminol-8-prop-2-yl-6-(trifluormethvπ-5,6.7.8- tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol
Analog Beispiel 61 werden 280 mg (0.87 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-5-methyl-2-(trifluoromethyl)hexanal, 175 mg (1.1 mmol) 5-Amino-2- methylchinazolin und 0.45 ml Titantetraethylat zu 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)- 1-[(2-methylchinazolin-5yl)imino]-5-methyl-2-(trifluoromethyl)hexan-2-ol umgesetzt. 360 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog Beispiel 61 bei -300C mit 6 ml_ (6 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung in Dichlormethan zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-70%) und anschließende präparative HPLC (SunFire C18, Wasser / Methanol) liefern 6 mg Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.82 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 2.12 (dd, 1 H), 2.21 (dd, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.83 (s, 3H), 3.51 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 9.63 (s, 1 H).
Beispiel 67
Figure imgf000084_0001
4-Ethenyl-1-r(8-fluoro-2-methylquinazolin-5-yl)amino1-2-(trifluoromethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalene-2-ol Analog Beispiel 3OB werden 50 mg (0.12 mmol) c/s-4'-[(8-Fluor-2- methylchinazolin-S-ylJaminol-S^'-dihydro-S'-^rifluormethylJspiroIcyclopropan- 1 ,1 '(2'H)-naphthalin]-3'-ol (WO 2005/034939) in 1.2 ml Dichlormethan mit 0.6 ml (0.6 mmol) 1 M BBr3 Lösung versetzt. Anschließendes Refluxieren über 4 Stunden ergibt nach präparativer Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 10%) 15 mg Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 2.08 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 2.93 (s, 3H), 3.93 (m, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 5.33 (d, 1 H), 5.37 (d, 1 H), 5.50 (d, 1 H), 5.83 (ddd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 3H), 7.35 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 9.32 (s, 1 H).
Beispiel 68
Figure imgf000084_0002
5-(r4-Ethenyl-2-hvdroxy -2-fluor-2-(trifluorπnethvn-1 ,2.3.4-tetrahvdronaphthalin-1- yllamino)chinolin-2(1 H)-on Analog Beispiel 3OB werden 50 mg (0.12 mmol) 5-{3',4'-Dihydro-3'-hydroxy-3'- (trifluormethyl)spiro[cyclohexan-1 ,1 '(2'H)-naphthalin-4'-yl]amino}chinolin-2(1 H)- on (WO 2005/034939) in 1.2 ml Dichlormethan mit 0.6 ml (0.6 mmol) 1 M BBr3 Lösung versetzt. Anschließendes Refluxieren über 4 Stunden ergibt nach präparativer Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 10%) 19 mg Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 2.01 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 3H), 3.91 (m, 1 H), 5.23 (d, 1 H), 5.29 (d, 1 H), 5.33 (d, 1 H), 5.38 (d, 1 H), 5.82 (ddd, 1 H), 6.56 (m, 3H), 7.14 - 7.37 (m, 5H), 8.07 (d, 1 H).
Beispiel 69
Figure imgf000085_0001
5-(r4-Ethyl-2-hvdroxy-2-fluor-2-(trifluormethyl)-1 ,2.3,4-tetrahvdronaphthalin-1-yll- amino)-chinolin-2(1 H)-on
13.6 mg (34μmol) 5-{[4-Ethenyl-2-hydroxy -2-fluor-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}chinolin-2(1 H)-on werden bei RT unter N2 in 2 ml Methanol gelöst und mit 3 mg Pd-C ( 10%) versetzt. Man schüttelt die
Mischung 1.5 Stunden unter einer Wasserstoff Atmosphäre; (H2-Aufnahme: 15 ml), filtriert.die Reaktionsmischung über Celite, wobei gründlich mit Methanol nachgespült wird, und erhält so 6 mg Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.99 (t, 1.5H), 1.19 (t, 1.5H), 1.61 (dd, 0.5H), 1.75-2.20 (m, 2H), 1.92 (dd, 0.5H), 2.39 (dd, 0.5H), 2.60 (dd, 0.5H), 2.77 (m, 0.5H), 3.23 (m, 0.5H), 5.24 (s, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 6.42 (d, 0.5H), 6.51 (d, 0.5H)1 6.55 (d, 0.5H), 6.67 (d, 0.5H), 6.70 (d, 1 H), 7.11 (t, 0.5H), 7.13 (t, 0.5H), 7.24- 7.42 (m, 4H), 8.21 (d, 0.5H), 8.26 (d, 0.5H).
Analog können hergestellt werden: Beispiel 70
Figure imgf000086_0001
S-Chlor-δ-ethvI-δ-^-fluor^-methvIchinazolin-δ-vDaminol-e-drifluormethyl)- 5,6.7.8-tetrahvdronaphthalin-2,6-diol
und Beispiel 71
Figure imgf000086_0002
5-(r7-Chlor-2,6-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trιfluormethyl)-1 ,2,3.4-tetrahvdronaphthalin- 1-vπ-amino)chinolin-2(1 H)-on
und Beispiel 72
Figure imgf000086_0003
5-(r2.5-Dihvdroxy-7-fluor-4-methyl-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)chinolin-2( 1H)-on und Beispiel 73
Figure imgf000087_0001
5-(r2.5-Dihvdroxy-7-fluor-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)isochinolin-1 (2H)-on
und Beispiel 74
Figure imgf000087_0002
5-(r2.5-Dihvdroxy-7-fluor-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)isochromen-1 -on und
Beisp riel 75
Figure imgf000087_0003
54r4-Ethyl-7-fluor-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4-tetrahvdronaphthalin- 1 -yllamino)chinolin-2( 1H)-on und Beisp riel 76
Figure imgf000087_0004
5-(r4-Ethyl-7-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4-tetrahvclronaphthalin- 1 -yliaminolisochinolin-i (2H)-on und
Beispiel 77
Figure imgf000088_0001
5-ir4-Ethyl-7-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2,3,4-tetrahvdronaphthalin- 1 -yllamino)isochromen-1 -on und Beispiel 78
Figure imgf000088_0002
5-m7α,2α4i3)-4-Ethyl-6.7-difluor-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethvn-1 , 2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)chinolin-2(1 H)-on und
Beispiel 79
5-(F(7α.2α.4i3)-4-Ethyl-6.7-difluor-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -vllaminolisochinolin-1 (2H)-on
Beispiel 80
Erfindungsgemäße Stereoisomere
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
51A 13 nM 72% 15OnM 81% 11,5
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000090_0003
75 7,1nM 68% 12OnM 89% 16,9
101 1,8 nM 92% 74 nM 97% 41
Figure imgf000090_0004
104B 11nM 73% 30O nM 80% 27
121 B 3,7 nM 88% 30O nM 99% 81
Figure imgf000091_0001
Verbindungen des Standes der Technik (WO2005/034939)
MOLSTRUCTURE IL8 IC50
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000091_0003
4OnM 79% 6,5 nM 100% 0,16
Figure imgf000091_0004
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000092_0003
Figure imgf000092_0004
Die hervorragenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Stereoisomer werden durch die beispielhafte Auswahl von Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Vergleich mit einer Auswahl von Verbindungen des Standes der Technik (WO 2005/034939 ) überzeugend dargelegt: Die in-vitro Dissoziation der IL-8 Hemmung von der TAT-Inhibition wurde in allen Fällen um mindestens den Faktor 5 gesteigert. Beispiele 81A und 81 B
Figure imgf000093_0001
5-(rπR2S,4f?)-6-Chlor-2,5-dihvdroxy-4-nnethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahvdroπaphthalin-1-yllamino>-1 H-chinolin-2-on und 5-tf(1 S,2R.4S)-6-Ch\or- 2,5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1- yllamino)-1 H-chinolin-2-on 5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)pentyliden]amino}1 H-chinolin-2-on (554,1 mg, 1 ,16 mmol), hergestellt in Analogie zu beschriebenen Verfahren unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds, wird in 5.8 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 0 °C tropfenweise mit 12,81 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren bei 5 0C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 mt_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Laufmittelsysteme) werden 31 ,2 mg (5,6%) des unpolaren Diastereomers und 74,9 mg (13,3%) des polaren Diastereomers erhalten (jeweils als Racemate). Letzteres wird in den Beispielen 82A und 82B beschrieben. Das unpolare Diastereomer (23,9 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralcel OD- H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 8,4 mg (35,2%) des (-)-Enantiomers ([α]D = -6,4°, MeOH) und 10,5 mg (43,9%) des (+)-Enantiomers ([OC]D = +8,8°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiele 82A und 82B
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5-fr(7R2S.4S)-6-Chlor-2, 5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yllaminoM H-chinolin-2-on und 5-(r(7S,2R4ffl-6-Chlor- 2.5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4-tetrahvdronaphthalin-1- yllamino}-1 H-chinolin-2-on
65,3 mg des in den Beispielen 81 A und 81 B beschriebenen polaren racemischen Diastereomers werden mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 31 ,9 mg (48,9%) des
(-)-Enantiomers ([α]D = -93,3°, MeOH) und 32,4 mg (49,6%) des (+)- Enantiomers ([α]o = +97,9°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiele 83A und 83B
Figure imgf000095_0001
5-(f(fR,2S,4R)-6-Chlor-2, 5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1-yl1amino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-U(1S.2R,4S)-6- Chlor-2,5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethvn-1.2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 - yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)pentyliden]amino}8- fluor-1 H-chinolin-2-on (485 mg, 1 ,03 mmol), hergestellt in Analogie zu beschriebenen Verfahren unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds, wird in 4.8 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 0 0C tropfenweise mit 10,3 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei 5 0C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie
(Flashmaster, unterschiedliche Laufmittelsysteme) werden 87,7 mg (18,6%) des unpolaren Diastereomers und 62,9 mg (13,4%) des polaren Diastereomers erhalten, beide als Racemate. Die Racematspaltung des letzteren wird in den Beispielen 84A und 84B beschrieben. Das unpolare Diastereomer (77 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralcel OD-H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 38,2 mg (49,6%) des (-)-Enantiomers ([α]D = -8,5°, MeOH) und 35,9 mg (46,6%) des (+)-Enantiomers ([α]D = +9,4°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden. Beispiele 84A und 84B
Figure imgf000096_0001
5-(r(7R2S.4S)-6-Chlor-2, 5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-tf(1S.2R,4R)-6-
Chlor-2,5-dihydroxy-4-nnethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahvdronaphthalin-1- yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on
56,9 mg des in den Beispielen 83A und 83B beschriebenen polaren racemischen Diastereomers werden mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ,
Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden
26,3 mg (46,2%) des
(-)-Enantiomers ([α]D = -100,9°, MeOH) und 26,6 mg (46,8%) des (+)-
Enantiomers ([α]o = +98,7°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine
Aussage gemacht werden.
Beispiele 85A und 85B
Figure imgf000097_0001
5-(r(7R2S,4ffl-6-Chlor-2, 5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-2H-chinolin-1 -on und 5-(r(^S,2R,4S)-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethvn-1 , 2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-2H-chinolin-1 -on 5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)pentyliden]amino}2H-chinolin-1-on (590 mg, 1 ,3 mmol), hergestellt in Analogie zu beschriebenen Verfahren unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds und Amins, wird in 5.9 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 0 °C tropfenweise mit 12,8 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei 5 0C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Laufmittelsysteme) werden 55,1 mg (9,6%) des unpolaren Diastereomers und 27,9 mg (4,9%) des polaren Diastereomers erhalten, beide als Racemate. Die Racematspaltung des letzteren wird in den folgenden Beispielen 86A und 86B beschrieben. Das unpolare Diastereomer (49,6 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD- H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 22,4 mg (45,2%) des (+)-Enantiomers ([α]D = +96,6°, MeOH) und 20,9 mg (42,1 %) des (-)-Enantiomers ([α]o = -95,5°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiele 86A und 86B
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0002
tetrahydronaphthalin-1 -vnamino)-2H-chinolin-1 -on und 5-(r(rS.2R4f?)-6-Chlor-2,5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino)-2H-chinolin-1 -on
21 ,6 mg des in den Beispielen 85A und 85B beschriebenen polaren racemischen Diastereomers werden mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 9,2 mg (42,6%) des (-)-Enantiomers ([α]D = -0,9°, MeOH) und 9,5 mg (44%) des (+)-Enantiomers ([ab = +2,7°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiele 87A und 87B
Figure imgf000098_0003
5-fr(7f?,2S,4ff)-6-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2,3.4- tetrahydronaphthalin-1-yllamino)-isochromen-1-on und 5-(r(tS.2R.4S)-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino>-isochromen-1 -on
5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)pentyliden]amino}- isochromen- 1-on (510 mg, 1 ,12 mmol), hergestellt in Analogie zu beschriebenen Verfahren unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds und Amins, wird in 5.1 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 0 0C tropfenweise mit 12,8 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei 5 0C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Laufmittelsysteme) werden 108,7 mg (22%) des unpolaren Diastereomers und 113,9 mg (23,1 %) des polaren Diastereomers erhalten, beide als Racemate. Die Racematspaltung des letzteren wird in den folgenden Beispielen 88A und 88B beschrieben. Das unpolare Diastereomer (90 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 43,1 mg (47,8%) des (+)-Enantiomers ([α]D = +103,3°, MeOH) und 40,4 mg (44,8%) des
(-)-Enantiomers ([α]D = -104,4°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiele 88A und 88B
Figure imgf000100_0001
5-(r(fR2S.4S)-6-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yliaminoHsochromen-1 -on und
5-(f( VS.2R 4R)-6-Chlor-2,5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllaminoHsochromen-1 -on
82,2 mg des in den Beispielen 87A und 87B beschriebenen polaren racemischen Diastereomers werden mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ,
Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden
37,5 mg (45,6%) des
(-)-Enantiomers ([α]D = -104,4°, MeOH) und 40,8 mg (49,6%) des (+)-
Enantiomers ([α]o = +103,3°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine
Aussage gemacht werden.
Beispiele 89A und 89B
Figure imgf000100_0002
4-m7R2S.4R)-6-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1-yllaminoM ,3-dihydroindol-2-on und 4-(r(7S.2R4S)-6-Chlor-2,5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllaminoM .3-dihvdroindol-2-on 4-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)pentyliden]amino}- 1 ,3-dihydroindol-2-on (590 mg, 1 ,34 mmol), hergestellt in Analogie zu beschriebenen Verfahren unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds und Amins, wird in 5.8 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 0 0C tropfenweise mit 13,4 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei 5 0C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Laufmittelsysteme) werden 36,3 mg (6,4%) des unpolaren Diastereomers und 60,7 mg (10,6%) des polaren Diastereomers erhalten, beide als Racemate. Die Racematspaltung des polaren Diastereomers wird in den folgenden Beispielen 9OA und 9OB beschrieben. Das unpolare Diastereomer (30,8 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD- H 5 μ, Laufmittel: Methanol/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 15,2 mg (49,4%) des (-)-Enantiomers ([α]D = -1 ,7°, MeOH, stärker gefärbte Lösung als beim (+)-Enantiomer) und 14,3 mg (46,4%) des (+)- Enantiomers ([α]D = +6,5°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiele 9OA und 9OB
Figure imgf000102_0001
4-fr(7R2S.4S)-6-Chlor-2, 5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2.3.4- tetrahydronaphthalin-1-vnamino)-1 ,3-dihvdroindol-2-on und 4-(r(^S.2R,4f?)-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-1 ,3-dihydroindol-2-on 46,2 mg des in den Beispielen 89A und 89B beschriebenen polaren racemischen Diastereomers werden mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 22,5 mg (48,7%) des
(-)-Enantiomers ([α]D = -94,1 °, MeOH) und 17,4 mg (37,7%) des (+)- Enantiomers ([α]o = +110,9°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 91
Figure imgf000103_0001
5-(r(^α,2α.4α)-6-Chlor-2,5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1 ,2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-1 H-chinolin-2-on
2-Chlorphenylpropionat
Zu einer auf 10 °C gekühlten Lösung von 2-Chlorphenol (100 g, 0,778 mol) in
250 ml_ Dichlormethan wird langsam Triethylamin (120,7 ml_) zugegeben. Eine Lösung von 60,7 mL Propionylchlorid in 60 mL Dichlormethan wird langsam während einer Stunde zu dieser Mischung getropft. Nach Zugabe des Propionylchlorids wird die Mischung langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen und insgesamt fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des Triethylammoniumchlorids wird das Filtrat mit 100 mL Dichlormethan verdünnt und mit 0,1 N Salzsäure (500 mL), 0,1 M wässriger Natriumhydroxidlösung (500 mL) und Wasser (500 mL) gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat (100 g) für drei Stunden getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel abrotiert. Die Destillation des gelben öligen Rückstands unter reduziertem Druck ergibt 129,2 g (90% Ausbeute) des 2-Chlorphenylpropionats als farblose Flüssigkeit (bp 90- 93 °C/0,3 mm).
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1 ,20 (3H), 2,67 (2H), 7,23-7,45 (3H), 7,58 (1 H).
3 '-Chlor-2 '-hydroxy propiophenon
Wasserfreies Aluminiumtrichlorid (130 g, 0,974 mol) in 150 mL trockenem o- Dichlorbenzol wird auf 10 0C gekühlt und 2-Chlorphenylpropionat (100 g, 0,543 mol) langsam zu dieser Reaktionsmischung zugetropft (15 Minuten). Der Kolben mit der Mischung wird langsam im Ölbad auf 110-120 0C erwärmt. Bei dieser Temperatur beginnt HCl zu entweichen. Die Temperatur wird anschließend langsam auf 130-140 0C gesteigert und die Reaktionsmischung drei Stunden in diesem Temperaturbereich gehalten. Nach Entfernen des Ölbads und Abkühlen des Ansatzes wird das überschüssige Aluminiumchlorid durch Zugabe von 350 g zerstossenem Eis zersetzt, gefolgt von der Zugabe von 50 ml_ konzentrierter Salzsäure. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird Ethylacetat (500 ml_) zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und diese mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (500 ml_) und Sole (500 ml_) gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase und Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel Toluol). Isoliert werden 10 g (10%) der gewünschten Verbindung neben 40 g (40%) des entsprechenden Regioisomers , 5'-Chlor-3'-hydroxy propiophenon. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1 ,26 (3H), 3,08 (2H), 6,87 (1 H), 7,58 (1 H), 7,72 (1 H), 12,96 (1 H).
3 '-Chlor-2 '-methoxy propiophenon
Zu 3'-Chlor-2'-hydroxy propiophenon (10 g, 54,3 mmol) und Kaliumcarbonat
(17,5 g) in 70 mL Aceton werden 7 mL Dimethylsulfat gegeben. Die Reaktionsmischung wird drei Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz über Celite abgesaugt und der Filterkuchen mit Diethylether gewaschen. Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels wird das zurückbleibende gelbe Öl mit 200 mL Diethylether verdünnt und die organische Phase mit 0,2 M wässriger Natriumhydroxidlösung (100 mL) und Sole (100 mL) gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Zurück bleibt die gewünschte Titelverbindung als farbloses Öl (98% Ausbeute). 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1 ,19 (3H), 2,96 (2H), 3,87 (3H), 7,10 (1 H), 7,32- 7,55 (2H).
Methyl (E,Z)-3-(3-chlor-2-methoxyphenyl)-2-pentenoat Natriumhydrid in Mineralöl (4,33 g, 60%ig) wird vorgelegt und dreimal mit Hexan gewaschen, um das Öl zu entfernen. Nachdem das restliche Hexan im Vakuum entfernt worden ist, wird das zurückbleibende Natriumhydrid (2,82 g, ca. 90 mmol) mit 100 ml_ Tetrahydrofuran versetzt und die Suspension auf 0 0C gekühlt. Nach dem Zutropfen (20 Minuten) von Trimethylphosphonoacetat (13,3 g, 63,2 mmol) wird die Mischung wiederum auf 0 0C gekühlt und anschließend eine Lösung von 3'-Chlor-2'-methoxy propiophenon (9,4 g, 47,47 mmol) in 80 ml_ Tetrahydrofuran zugetropft (20 Minuten). Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekommen ist, wird der Ansatz anschließend drei Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 150 ml_ gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und die Mischung dreimal mit Diethylether (500, 200, 200 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen (160 ml_). Die wässrige Phase wird nochmals mit Diethylether extrahiert (3 * 100 ml_). Die gesammelten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel abrotiert. Zurück bleibt ein schwachgelbes Öl, das durch Flashchromatographie an Kieselgel (Laufmittel Toluol) gereinigt wird. Isoliert werden 9,4 g (78%) der Titelverbindung als E/Z Gemisch.
Methyl 3-(3-chlor-2-methoxyphenyl)-2-pentanoat
Zu einer gerührten Lösung von Methyl (E,Z)-3-(3-chlor-2-methoxyphenyl)-2- pentenoat (9 g, 35,43 mmol) in 500 mL trockenem Methanol wird Magnesium (2,10 g, 87,5 mmol) unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wird zweieinhalb Stunden gerührt, um das Magnesium vollständig zu lösen. Dabei wird die Temperatur bei 10 0C gehalten (Eisbad). Anschließend wird die Reaktionsmischung in 300 mL eisgekühlte 3 N Salzsäure gegossen. Die Mischung wird kräftig gerührt, um eine klare Lösung zu bekommen. Die saure Lösung wird nun mit 3 N Ammoniumhydroxid behandelt, um den pH auf 8,5-9,0 zu bringen. Nach dem Extrahieren mit Diethylether (200, 200, 20OmL) werden die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abrotiert. Das zurückbleibende hellgelbe Öl wird durch Flashchromatographie an Kieselgel (Laufmittel Toluol) gereinigt. Erhalten warden 7,2 g (80%) der gewünschten reinen Verbindung. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,84 (3H), 1 ,45-1 ,89 (2H), 2,50-2,73 (2H), 3,43- 3,69 (4H), 3,90 (3H), 6,93-7,12 (2H), 7.25 (1 H).
3-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-pentansäure
Eine Mischung von Methyl 3-(3-chlor-2-methoxyphenyl)-2-pentanoat (7,2 g, 28,13 mmol) in 40 ml_ Methanol und Kaliumhydroxid (4,3 g) in 16 mL Wasser wird am Rückfluß unter Argon erhitzt, bis kein Ester mehr vorhanden ist (~5 Stunden). Das Methanol wird im Vakuum entfernt und die verbleibende
Mischung mit verdünnter Salzsäure bis pH 1 angesäuert. Nach dem Extrahieren mit Diethylether (4 * 50 mL) werden die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abrotiert. Zurück bleiben 6,5 g (95%) der gewünschten Säure. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,74 (3H), 1 ,32-1 ,79 (2H), 2,35-2,68 (2H, teilweise unter dem Signal des Lösungsmittels), 3,30 (1 H, unter dem Wassersignal des Lösungsmittels), 3,78 (3H), 7,08 (1 H), 7,12-7,38 (2H), 12,04 (1 H).
4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-1 , 1, 1-trifluoro-2-hexanon
Zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-pentansäure (6,5 g, 26,86 mmol) in
50 mL Dichlormethan wird Oxalylchlorid (8,5 g) zugegeben und die Mischung anschließend zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Oxalylchlorid werden unter reduziertem Druck abgezogen. Die erhaltene Mischung wird auf -60 0C gekühlt. Nacheinander werden Trifluoressigsäureanhydrid (50 g) und Pyridin (10,5 g) zugegeben. Man lässt den Ansatz langsam auf -20 0C kommen und hält ihn für vier Stunden bei dieser Temperatur. Nach Zugabe von 5 mL Wasser (langsam) wird die Mischung mit Dichlormethan verdünnt und der Ansatz mit Sole gewaschen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Toluol) chromatographiert. Erhalten werden 4,9 g (62%) der Titelverbindung. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,88 (3H), 1 ,52-1 ,83 (2H), 3,00-3,10 (2H), 3,64 (1 H). 3.95 (3H). 6.97-7.12 (2H), 7,29 (1 H).
4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(thfluormethyl)-hexanal Zu einer gerührten Lösung von Tosylmethylisocyanid (3,8 g) und 4-(3-Chlor-2- methoxyphenyl)-1 ,1 ,1-trifluoro-2-hexanon (4,9 g, 25 mmol) in absolutem Ethanol wird Thallium (I) ethoxid (5,2 g) gegeben. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der entstandene Feststoff abgesaugt. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase und Abrotieren des Lösungsmittels wird das rohe 5-[2-(3- Chlor-2-methoxyphenyl)butyl]-4-ethoxy-5-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1 ,3-oxazol (gelbes Öl) ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Zu einer Lösung von 5-[2-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)butyl]-4-ethoxy-5- (trifluormethyl)-4,5-dihydro-1 ,3-oxazol in THF (30 mL) wird 2N HCl (10 ml_) zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei 50-60 °C gerührt. Nach dem Verdünnen mit Wasser (150 mL) und Extrahieren mit Diethylether werden die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und Sole gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Flashchromatographie an Kieselgel (Laufmittel Toluol) ergibt 2,7 g (50%) der gewünschten Verbindung als racemische Mischung der beiden Diastereomeren.
Im folgenden 1H-NMR Spektrum werden die Signale für die Mischung beschrieben:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,69-0,89 (zusammen 3H), 1 ,45-1 ,90
(zusammen 2H), 2,22-2,52 (2H), 3,02, 3,15 (zusammen 1 H), 3,87 (3H), 3,80, 4,10 (zusammen 1 H), 6,97-7,14 (zusammen 2H), 7,20-7,32 (zusammen 1 H), 8,98, 9,72 (zusammen 1H).
5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)hexyliden]amino}- 1 H-chinolin-2-on 4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexanal (500 mg, 1 ,54 mmol), 5-Amino-1 H-chinolin-2-on (246,6 mg, 1 ,54 mmol) und 2,3 mL Eisessig werden für drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird dreimal mit Toluol abgezogen. Der erhaltene Rückstand wird anschließend durch Chromatographie (Flashmaster) gereinigt (Laufmittel Hexan/ Ethylacetat). Isoliert werden 573,7 mg (79,8%) der gewünschten Verbindung als racemisches Diastereomerengemisch.
5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)hexyliden]amino}- 1 H-chinolin-2-on (410 mg, 0,88 mmol) wird in 3.8 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 0 0C tropfenweise mit 8,78 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren zwischen 0 und 5 °C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 mL Ethylacetat verdünnt und anschließend 20
Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 mL) und Sole (20 mL) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Laufmittelsysteme) werden 15,1 mg (3,8%) des unpolaren Diastereomers und 62,9 mg (15,8%) des polaren Diastereomers (Charakterisierung in Beispiel 92) erhalten (jeweils als Racemat).
Beispiele 91 A und 91 B
5-m7F?,2S,4f?)-6-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1 , 2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -vHamino)-1 H-chinolin-2-on und 5-(r(7S,2/?,4S)-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1 , 2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-1 H-chinolin-2-on Das in Beispiel 91 beschriebene unpolare Diastereomer (12 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IB 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 5,8 mg (48,3%) des (-)-Enantiomers ([α]D = -18,1 °, MeOH) und 5,6 mg (46,7%) des (+)-Enantiomers ([α]D = +16,8°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden. Beispiel 92
Figure imgf000109_0001
5-U(1a.2a.4ß)-6-Ch\or-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1.2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-1 H-chinolin-2-on
Die Synthese dieser Verbindung wurde in Beispiel 91 beschrieben. Es wurden 62,9 mg (15,8%) der gewünschten Verbindung isoliert.
Beispiele 92A und 92B
5-(f(?R2S,4S)-6-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllaminoH H-chinolin-2-on und 54f(^S.2R4ffl-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllaminol-1 H-chinolin-2-on Das in Beispiel 92 aufgeführte polare Diastereomer (58 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 28,1 mg (48,5%) des (-)-Enantiomers ([α]D = -97,3°, MeOH) und 23,6 mg (40,7%) des (+)-Enantiomers ([α]D = +110,2°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 93
Figure imgf000110_0001
5-{\(1a.2a.4a)-6-Ch\or-2, 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1.2,3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino}-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on 5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)hexyliden]amino}-8- fluor-1 H-chinolin-2-on (490 mg, 1 ,01 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 91 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-8-fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 4.4 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 0 GC tropfenweise mit 10,1 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren zwischen 0 und 5 °C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Laufmittelsysteme) werden 53,9 mg (11 ,3%) des unpolaren Diastereomers und 63 mg (13,2%) des polaren Diastereomers (die Charakterisierung erfolgt in Beispiel 94) erhalten (jeweils als Racemat).
Beispiele 93A und 93B
54r(^R2S.4R)-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1.2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-(r(yS.2f?.4S)-6-Chlor-2,5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethviμi , 2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on Das in Beispiel 93 beschriebene unpolare Diastereomer (41 ,2 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IB 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 18 mg (43,7%) des (-)-Enantiomers ([CC]D = -21 ,2°, MeOH) und 18,7 mg (45,4%) des (+)-Enantiomers ([α]D = +22,3°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 94
Figure imgf000111_0001
5-(r(tα.2α,4i8)-6-Chlor-4-ethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -vπamino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on
Die Synthese dieser Verbindung wurde in Beispiel 93 beschrieben. Es wurden 63 mg (13,2%) der gewünschten Verbindung isoliert.
Beispiele 94A und 94B
5-(r(fR2S.4S)-6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-(r(7S,2R4f?)-6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on Das in Beispiel 94 aufgeführte polare Diastereomer (53 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IB 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 22,7 mg (42,9%) des (+)-Enantiomers ([α]o = +109,3°, MeOH) und 24,5 mg (46,3%) des (-)-Enantiomers ([α]D = -1 11 ,8°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden. Beispiel 95
Figure imgf000112_0001
5-(F(fα.2α,4α)-6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethvn-1 ,2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-2H-chinolin-1 -on
5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydrόxy-2-trifluormethyl)hexyliden]amino}- 2H-chinolin-1-on (590 mg, 1 ,26 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 91 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-2H-chinolin-1-on, wird in 5.5 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 0 0C tropfenweise mit 12,64 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren zwischen 0 und 5 0C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Laufmittelsysteme) werden 42,8 mg (7,5%) des unpolaren Diastereomers und 104,6 mg (18,3%) des polaren Diastereomers (die Charakterisierung erfolgt in Beispiel 96) erhalten (jeweils als Racemat).
Beispiele 95A und 95B
5-(f(rR2S.4f?)-6-Chlor-2, 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1.2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-2/-/-chinolin-1 -on und
5-(r(yS.2R4S)-6-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino}-2/-/-chinolin-1 -on
Das in Beispiel 95 beschriebene unpolare Diastereomer (34 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IA 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 17,9 mg (52,7%) des (+)-Enantiomers ([α]D = +103,0°, MeOH) und 14,2 mg (41 ,8%) des (-)-Enantiomers ([α]D = - 106,2°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 96
Figure imgf000113_0001
5-(f^α,2α,4i8)-6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllaminoK^H-chinolin-i -on
Die Synthese dieser Verbindung wurde in Beispiel 95 beschrieben. Es wurden 104,6 mg (18,3%) der gewünschten Verbindung isoliert.
Beispiele 96A und 96B
5-(r(^R2S.4S)-6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-2/-/-chinolin-1 -on und 5-(f(fS.2R4/?)-6-Chlor-4-ethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-2/-/-chinolin-1 -on Das in Beispiel 96 aufgeführte polare Diastereomer (94,4 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 40,4 mg (42,8%) des (-)-Enantiomers ([ab = -14,2°, MeOH) und 48,6 mg (48,6%) des (+)-Enantiomers ([α]D = +14,1 °, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden. Beispiel 97
Figure imgf000114_0001
5-(r(yα2α4α)-6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yliaminolisochromen-i -on
5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)hexyliden]amino}- isochromen-1-on (659 mg, 1 ,39 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 91 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-isochromen-i-on, wird in 6.1 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 0 °C tropfenweise mit 13,89 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren zwischen 0 und 5 0C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Laufmittelsysteme) werden 56,6 mg (9%) des unpolaren Diastereomers und 214,1 mg (34%) des polaren Diastereomers (die Charakterisierung erfolgt in Beispiel 98) erhalten (jeweils als Racemat).
Beispiele 97A und 97B
5-(f(7R2S,4/?J-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yllamino)-isochromen-1-on und
5-(r(7S, 2R. 4S)-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1 ,2.3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-isochromen-1 -on
Das in Beispiel 97 beschriebene unpolare Diastereomer (42 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IA 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 18,4 mg (43,8%) des (+)-Enantiomers ([α]D = +104,2°, MeOH) und 11 ,8 mg (28,1 %) des (-)-Enantiomers ([α]D = - 101 ,3°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 98
Figure imgf000115_0001
5-(r(^α2α4^-6-Chlor-4-ethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethvn-1.2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)isochromen-1 -on
Die Synthese dieser Verbindung wurde in Beispiel 97 beschrieben. Es wurden 214,1 mg (34%) der gewünschten Verbindung isoliert.
Beispiele 98A und 98B
5-(r^R2S.4S)-6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-isochromen-1 -on und 5-(f^S.2R4R)-6-Chlor-4-ethyl-2.5-dihvdroxy-4-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1-vnamino)-isochromen-1-on Das in Beispiel 98 aufgeführte polare Diastereomer (189 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IA 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 87,6 mg (46,4%) des (-)-Enantiomers ([α]D = -25,4°, MeOH) und 86,9 mg (46,0%) des (+)-Enantiomers ([α]D = +29,4°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden. Beispiel 99
Figure imgf000116_0001
4-(r(^α2α,4α)-6-Chlor-4-ethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllaminoM ,3-dihvdroindol-2-on 5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)hexyliden]amino}- 1 ,3-dihydroindol-2-on (535 mg, 1 ,18 mmol), hergestellt in Analogie zu beschriebenen Verfahren unter Verwendung des in Beispiel 91 beschriebenen Aldehyds und 4-Amino-1 ,3-dihydroindol-2-on, wird in 5.1 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 0 0C tropfenweise mit 1 1 ,76 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei 5 0C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 32,6 mg (6,3%) des unpolaren Diastereomers und 125,5 mg (24,2%) des polaren Diastereomers erhalten, beide als Racemate. Die Charakterisierung des polaren Diastereomers wird in Beispiel 100 beschrieben.
Beispiele 99A und 99B
4-(r(fR2S.4/?)-6-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-1 ,3-dihydroindol-2-on
4-(r(7S.2/?.4S)-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllaminoM ,3-dihvdroindol-2-on Das in Beispiel 99 beschriebene unpolare Diastereomer (25,2 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IB 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 7,8 mg (31 %) des einen Enantiomers
(Retentionszeit: 10,3 -12,5 Minuten) und
7,1 mg (28,2%) des anderen Enantiomers (Retentionszeit: 13-16,3 Minuten). Ein
Drehwert konnte nicht aufgenommen werden, da die Lösungen grün gefärbt waren. Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 100
Figure imgf000117_0001
4-(r(7α.2α,4i3)-6-Chlor-4-ethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethvn-1.2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-1 ,3-dihydroindol-2-on
Die Synthese dieser Verbindung wurde in Beispiel 99 beschrieben. Es wurden
125,5 mg (24,2%) der gewünschten Verbindung isoliert.
Beispiele 100A und 100B
4-(r(^R2S.4S)-6-Chlor-2,5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1.2,3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino)-1 ,3-dihydroindol-2-on und 4-(r(^S.2R4f?)-6-Chlor-2,5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-1 ,3-dihydroindol-2-on Das in Beispiel 100 aufgeführte polare Diastereomer (115,6 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IB 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 46,8 mg (40,5%) des (+)-Enantiomers ([α]D = +110,8°, MeOH) und 54,6 mg (47,2%) des (-)-Enantiomers ([α]D = -84,7°, MeOH). Die stark differierenden Drehwerte können durch die unterschiedliche Färbung der Messlösungen erklärt werden. Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden. Beispiel 101
Figure imgf000118_0001
5-(f(7α,2α4α)-6-Chlor-2, 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on
5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)hexyliden]amino}-7- fluor-1 H-chinolin-2-on (490 mg, 1 ,01 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 91 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-7-fluor-1 H-chinolin-2-on, werden in 8 mL Dichlormethan gelöst und bei -50 0C tropfenweise mit 8,06 mL einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt (innerhalb von 20 Minuten). Nach drei Stunden Rühren bei -40 °C, zwei Stunden zwischen -40 und 0 0C, eine Stunde zwischen 0 0C und Raumtemperatur und 18 Stunden bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 150 mL Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Wasser (je 40 mL) und einmal mit Sole (40 mL) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden in einer Fraktion 235,6 mg (62,1 %) und in einer weiteren Fraktion 86,9 mg (22,9%) der gewünschten Verbindungen erhalten, und zwar jeweils als Diastereomerengemisch unterschiedlicher Zusammensetzung. Die Diastereomeren (Fraktion mit den 235,6 mg) werden mittels HPLC getrennt (XBridge C18 5μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril). Erhalten werden 112,4 mg (29,6%) der gewünschten Verbindung und 70,1 mg (18,5%) der in Position 4 epimeren Verbindung (die Charakterisierung erfolgt in Beispiel 102), jeweils als Racemat. Beispiele 101 A und 101 B
5-(r(7/?,2S.4ffl-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino>-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-(Ar^S.2R.4S)-6-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on Das in Beispiel 101 beschriebene Diastereomer (1 11 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IB 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 52,5 mg (31 %) des (-)-Enantiomers ([α]o = -33,4°, MeOH) und 50,6 mg (45,6%) des (+)-Enantiomers ([α]D = +35,7°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 102
Figure imgf000119_0001
5-{r(^α.2α4/3)-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on Die Synthese dieser Verbindung wurde in Beispiel 101 beschrieben. Es wurden 70,1 mg (18,5%) der gewünschten Verbindung isoliert.
Beispiele 102A und 102B
(1R.2S.4S)-54f6-Chlor-4-ethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-(r(^S.2f?.4ffl-6-Chlor-4-ethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on
Das in Beispiel 102 beschriebene Diastereomer (120 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IB 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 53,3 mg (44,3%) des (+)-Enantiomers ([α]D = +78,2°, MeOH) und 52,7 mg (43,8%) des (-)-Enantiomers ([α]D = -79,3°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 103
Figure imgf000120_0001
54r(fα,2α4α)-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -vnamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)pentyliden]amino}-7- fluor-1 H-chinolin-2-on (382 mg, 0,81 mmol), hergestellt aus dem entsprechenden Aldehyd und 5-Amino-7-fluor-1 H-chinolin-2-on, werden in 8,1 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -50 0C tropfenweise mit 8,1 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt (innerhalb von 20 Minuten). Nach drei Stunden Rühren bei -40 °C, zwei Stunden zwischen -40 und 0 0C, eine Stunde zwischen 0 °C und Raumtemperatur und 18
Stunden bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 150 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (100 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit
Wasser (je 40 mL) und einmal mit Sole (40 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie am Flashmaster (Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 330,7 mg eines Diastereomerengemisches erhalten, das aus der gewünschten Verbindung und der in Position 4 epimeren Verbindung besteht. Die Diastereomeren werden mittels HPLC getrennt
(Chiralpak AD-H 5μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol). Erhalten werden 191 ,8 mg (51 ,8%) der gewünschten Verbindung und 95,9 mg (24,9%) der in Position 4 epimeren Verbindung (die Charakterisierung erfolgt in Beispiel 104), jeweils als Racemat. Beispiele 103A und 103B
5-(r^R2S.4f?)-6-Chlor-2,5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethvn-1.2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und
5-W)S.2R4S)-6-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1-yl1amino}-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on Das in Beispiel 103 beschriebene Diastereomer (160 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralcel OD-H, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 81 mg (50,6%) des (+)-Enantiomers ([α]D = +25,8°, MeOH) und 79,6 mg (49,8%) des (-)-Enantiomers ([α]D = -28,4°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 104
Figure imgf000121_0001
5-ffl7a2g4)3)-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on Die Synthese dieser Verbindung wurde in Beispiel 103 beschrieben. Es wurden 95,9 mg (24,9%) der gewünschten Verbindung isoliert.
Beispiele 104 A und 104B
5-(AπR2S.4S)-6-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und
5-(r(7S.2R4R)-6-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-methyl-2-αrifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on Das in Beispiel 104 beschriebene Diastereomer (80 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralce! OD-H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 40,1 mg (50,1 %) des (+)-Enantiomers ([α]D = +70,2°, MeOH) und 39,2 mg (49%) des (-)-Enantiomers ([α]D = -67,2°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 106
Figure imgf000122_0001
(5ct,6α,8«)-2-Chlor-8-ethyl-5-r(indazol-5-yl)aminol-6-(trifluormethyl)-5.6,7.8- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
1 ,1 ,1-Trifluor-2-[(indazol-5-ylimino)methyl]-4-(3-chlor-2-methoxyphenyl)hexan-2- ol
(760 mg, 1 ,73 mmol), hergestellt aus dem entsprechenden Aldehyd und 5-
Amino-indazol, werden in 7,6 mL Dichlormethan gelöst und bei -50 0C tropfenweise mit 17,28 mL einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt (innerhalb von 20 Minuten). Nach drei Stunden Rühren bei -40 0C, zwei Stunden zwischen -40 und 0 0C, einer Stunde zwischen 0 0C und Raumtemperatur und 18 Stunden bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 150 mL Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Wasser (je 40 mL) und einmal mit Sole (40 mL) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrfacher Chromatographie am Flashmaster (Laufmittel: Dichlormethan/
Methanol) werden 74,3 mg (10,1 %) der gewünschten Verbindung und 236,4 mg (32,1 %) der in Position 4 epimeren Verbindung erhalten (jeweils als Racemat). Die Charakterisierung der letzteren Verbindung erfolgt in Beispiel 107. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1 ,06 (3H), 1 ,86 (1 H), 1 ,95-2,11 (2H), 2,32 (1 H), 3,05 (1 H), 4,80 (1 H), 6,75 (1 H), 6,95-7,07 (3H), 7,32 (1 H), 7,80 (1 H).
Beispiel 107
Figure imgf000123_0001
(5α,6α.βi8)-2-Chlor-8-ethyl-5-f(indazol-5-yl)aminol-6-(trifluormethyl)-5, 6,7.8- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
Die Synthese der Verbindung wurde in Beispiel 106 beschrieben. Erhalten wurden 236,4 mg (32,1 %).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0,92 (3H), 1 ,73 (1 H), 1 ,87-2,051 (2H), 2,32 (1 H), 3,33 (1 H), 4,80 (1 H), 6,75 (1 H), 6,91 (2H), 7,06 (1 H), 7,34 (1 H), 7,74 (1 H).
Beispiel 108
Figure imgf000123_0002
e-fflyα^ct^^-e-Chlor^.S-dihvdroxy^-ethvI^-αrifluormethvn-i .2,3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino>-4-methylbenzordiπ .2loxazin-1-on
6-{[4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)hexyliden]amino}4- methylbenzo[d][1 ,2]oxazin-1-on (170 mg, 0,35 mmol), hergestellt aus dem in
Beispiel 91 beschriebenen Aldehyd und 6-Amino-4-methylbenzo[d][1 ,2]oxazin-1- on, werden in 3,5 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -50 0C tropfenweise mit 3,52 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt (innerhalb von 20 Minuten). Nach zwei Stunden Rühren bei -40 0C, einer Stunde zwischen -40 und -20 0C, einer Stunde zwischen -20 und -10 °C und einer Stunde zwischen - 10 und 0 °C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Wasser (je 20 mL) und einmal mit Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie am Flashmaster (Isolute NH2, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 10,2 mg (6,2%) der gewünschten Verbindung (leicht verunreinigt) und 26,4 mg (16%) der in Position 4 epimeren Verbindung erhalten (jeweils als Racemat). Die Charakterisierung der letzteren Verbindung erfolgt in Beispiel 109.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1 ,13 (3H), 1 ,75-2,28 (3H), 2,38 (1 H), 2,49 (1 H), 3,1 1 (1 H) 5,24 (1 H), 6,78 (1 H), 7,06 (1 H), 7,15 (1 H), 7,30 (1 H), 8,05 (1 H).
Beispiel 109
Figure imgf000124_0001
tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-4-methylbenzordlf 1 ,2loxazin-1 -on
Die Synthese der Verbindung wurde in Beispiel 108 beschrieben. Erhalten wurden 26,4 mg (16%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 0,99 (3H), 1 ,78 (1 H), 1 ,98-2,15 (2H), 2,36-2,51
(4H), 3,37 (1 H, liegt teilweise unter dem Löungsmittelsignal), 5,22 (1 H), 6,81 (1 H), 7,02 (1 H), 7,15 (1 H), 7,25 (1 H), 8,08 (1 H). Beispiel 110
Figure imgf000125_0001
5-(r(7α2α4α)-7-lsopropyl-2, 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifiuormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllaminol-1 H-chinolin-2-on
(3-lsopropylphenyl)acetat
3-lsopropylphenol (40 g, 293,7 mmol) wird in 287 ml_ Dichloromethan gelöst. Bei
Raumtemperatur wird Pyridin (32,17 ml_, 399,43 mmol) zugegeben. Dabei steigt die Temperatur auf 29 CC. Nach 15minütigem Rühren wird die Reaktionsmischung auf
10 - 15 0C gekühlt und Acetylchlorid (26,2 ml_, 367,13 mmol) innerhalb von 20 Minuten zugetropft. Nach dem Rühren über Nacht wird die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus 190 ml_ 2N HCl und Eis gegossen. Nach 20minütigem Rühren wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit 500 ml_ Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Ethylacetat/ Hexan) gereinigt. Isoliert werden 48,45 g (92,6%) des gewünschten Esters.
1 H-NMR (400 MHz1 CDCI3): δ = 1 ,27 (6H)1 2,30 (3H), 2,91 (1 H), 6,89-6,97 (2H)1 7,10 (1 H), 7,30 (1 H).
4 '-lsopropyl-2'-hydroxy acetophenon Aluminiumtrichlorid (35,16 g, 263,68 mmol) wird in 1 10 mL 1 ,2-Dichlorbenzol vorgelegt. Zu dieser Mischung wird innerhalb von 15 Minuten (3- lsopropylphenyl)acetat (48,45 g, 271 ,84 mmol) in 94 mL 1 ,2-Dichlorbenzol zugetropft. Dabei steigt die Temperatur auf 40 0C. Nach 17stündigem Rühren bei 100 0C wird die Reaktionsmischung nach dem Abkühlen auf eine Mischung aus 230 ml_ 4N HCl und Eis gegossen. Nach dem Extrahieren mit Diethylether (dreimal mit je 300 mL) werden die vereinigten organischen Extrakte mit Sole gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Ethylacetat/ Hexan) chromatographiert. Die Ausbeute beträgt 84,6% (41g).
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1 ,27 (6H), 2,60 (3H), 2,90 (1 H), 6,78 (1 H), 6,85 (1 H), 7,65 (1 H).
4 '-lsopropyl-2 '-methoxy acetophenon
4'-lsopropyl-2'-hydroxy acetophenon (33.4 g, 187.4 mmol) wird in Aceton (233 mL) gelöst. Nach Zugabe von K2CO3 (51.8 g, 374.8 mmol) und Methyliodid (23.33 mL, 374.8 mmol) wird der Ansatz drei Tage am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird nach dem Abkühlen über einen Glasfaserfilter filtriert und der Rückstand mit kaltem Aceton gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand chromatographiert (Kieselgel, Laufmittel: Ethylacetat/ Hexan). Isoliert werden 31 ,85 g (88,4%) der gewünschten Verbindung. 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1 ,27 (6H), 2,60 (3H), 2,93 (1 H), 3,93 (3H), 6,81 (1 H), 6,88 (1 H), 7,72 (1 H).
4-lsopropyl-2-methoxy- 1-(1-methyl-propenyl)benzol Ethyltriphenylphosphoniumbromid (67,49 g, 181 ,79 mmol) wird in 675 mL Tetrahydrofuran vorgelegt. Zu dieser weißen Suspension wird innerhalb von 30 Minuten Kaliumhexamethyldisilazid (363,57 mL einer 0,5 M Lösung in Toluol, 181 ,79 mmol) zugegeben, und zwar bei einer Temperatur zwischen -5 °C und 0 0C. Die resultierende rote Suspension wird anschließend für zweieinhalb Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zutropfen (35 Minuten) von 4'- lsopropyl-2'-methoxy acetophenon (23,3 g, 121 ,19 mmol), gelöst in 280 mL Tetrahydrofuran, steigt die Temperatur auf 29 0C. Die orangebraune Reaktionsmischung wird für vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird auf 100 ml_ Wasser gegossen und Ethylacetat (250 ml_) wird zugefügt. Nach 10minütigem Rühren wird die organische Phase abgetrennt und mit Wasser (40 ml_) und Sole (40 ml_) gewaschen. Nach Trocknen (Na2SO4) und Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) chromatographiert. Isoliert werden mehr als 100% (26.44 g) des Produkts als E/ Z Gemisch, bei dem allerdings eines der Stereoisomeren überwiegt.. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1 ,29 (6H), 1 ,50 (3H), 2,00 (3H), 2,92 (1 H), 3,82 (3H), 5,60 (1 H), 6,73-6,85 (2H), 6,97 (1 H).
Ethyl-4-(4-isopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hex-4-enoat Zu Ytterbium(lll)-trifluormethansulfonat (3,25 g, 5,23 mmol) in 116 mL Dichlormethan wird bei Raumtemperatur Ethyl trifluorpyruvat (9,55 mL, 78,5 mmol) zugetropft. Nach Zugabe von 4-lsopropyl-2-methoxy-1-(1-methyl- propenyl)benzol (10,7 g, 52,37 mmol), gelöst in 29,5 mL Dichlormethan, wird die Reaktionsmischung zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Parallel dazu wird ein zweiter Ansatz mit den gleichen Mengen und unter den gleichen Bedingungen durchgeführt. Wasser (10OmL) wird zu jeder der beiden Reaktionen zugesetzt. Zur weiteren Aufarbeitung werden die beiden Ansätze vereinigt. Die Dichlormethanphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Dichlormethan (300 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (100 mL) und Sole (100 mL) gewaschen und anschließend getrocknet (Na2SO4). Nach Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand durch mehrmalige Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) gereinigt. Die Ausbeute an En-Produkt, das in die nächste Stufe eingesetzt wird, beträgt 9,08 g, wobei nur 40% die beschriebene Verbindung ist und 60% das entsprechende Ethyl-4-(4-isopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)-pent-4-enoat.
4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hex-4-en-1-ol Das zuvor beschriebene Gemisch aus Ethyl-4-(4-isopropyl-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexen-4-enoat und Ethyl-4-(4-isopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)-pent-4-enoat (9,05 g, 24,18 mmol) wird in Diethylether (235 mL) gelöst. Lithiumaluminiumhydrid (1 ,83 g, 48,34 mmol) wird portionsweise innerhalb von 30 Minuten bei 5 0C zugegeben. Die Reaktionsmischung wird zweieinhalb Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wird gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (12mL) tropfenweise zugegeben. Nach Entfernen des Eisbads wird die Reaktionsmischung für zwei Stunden kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird über einen Glasfaserfilter abgesaugt und der Rückstand mit Diethylether (200 ml_) gewaschen. Die organische Phase wird zweimal mit Sole (je 50 mL) gewaschen und anschließend getrocknet (Na2SO4). Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Ethylacetat/ Hexan) werden 5,62 g (69,9%) eines Gemisches aus 4- (4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hex-4-en-1 -ol und 4- (4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluoromethyl)-pent-4-en- 1-ol (Verhältnis 25:75) und 2,22 g (27,6%) eines weiteren Gemisches (Verhältnis 65:35) erhalten.
4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexan-1-ol Das Gemisch aus 4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)- hex-4-en-1 -ol und 4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)-pent-4-en-1 -ol (4,6g, 13,84 mmol) wird in Ethanol (100 mL) gelöst. Nach Zugabe von Pd/ 10% auf Kohle (0,7 g) wird über einen Ballon in die Reaktionsmischung für vier Stunden Wasserstoff eingeleitet. Der Katalysator wird abgesaugt (Glasfaserfilter) und der Niederschlag mit Ethanol gewaschen. Nach Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand (4,59 g, 99,2%) roh in den nächsten Schritt eingesetzt. Er besteht aus einem Gemisch von 4-(4- lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexan-1-ol und 4-(4- lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluoromethyl)-pentan-1-ol (Verhältnis 30:70).
4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexanal Das zuvor beschriebene Gemisch aus 4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluoromethyl)-hexan-1 -ol und 4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-3-methyl-2-(trifluoromethyl)-pentan-1-ol (5,35 g, 16 mmol) wird in Dichlormethan (164 mL) gelöst. Nach Zugabe von Dimethylsulfoxid (54,8 mL) und Triethylamin (11 ,1 mL) wird innerhalb von 40 Minuten der SO3/ Pyridin Komplex (6,37 g, 40 mmoL) portionsweise zugegeben. Nach vierstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf eine Mischung aus gesättigter NH4CI-lösung und Eis gegossen. Die Mischung wird zweimal mit Diethylether (je 250 mL) extrahiert und die vereinigten Extrakte zweimal mit Sole (je 50 mL) gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Hexan/ Diethylether) chromatographiert. Isoliert werden 3,05 g (57%) eines Gemisches der beiden Aldehyde, 4-(4-lsopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexanal und 4-(4-lsopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)-pentanal.
5-{[4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}- 1 H-chinolin-2-on
Das Gemisch aus 4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)- hexanal und 4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-
(trifluormethyl)-pentanal (600 mg, 1 ,8 mmol), 5-Amino-1 H-chinolin-2-on (287.4 mg, 1.79 mmol) und 2.67 mL Essigsäure werden 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemich wird dreimal mit Toluol abgezogen und der Rückstand an chromatographiert (Flashmaster, Laufmittel: Ethylacetat/ Hexan). Isoliert werden 732,8 mg (86,1 %) des gewünschten Imins, und zwar als Gemisch von 5-{[4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(4-lsopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}-1 H- chinolin-2-on. Das Gemisch aus 5-{[4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(4-lsopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-trifluormethyl)pentyliden]amino}-1 H- chinolin-2-on (580 mg, 1 ,22 mmol) wird in 5,6 mL Dichlormethan gelöst und bei -10 0C tropfenweise mit 12,22 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren im
Temperaturbereich zwischen -10 und +5 °C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 mL Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 m!_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, Dichlormethan/ Methanol) werden 17,2 mg (6, 1 1 %) der gewünschten Verbindung erhalten.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 0,98-1 ,12 (9H), 1 ,87 (1 H), 1 ,95-2,15 (2H), 2,36 (1 H), 2,59 (1 H), 2,94 (1 H), 5,04 (1 H), 6,45 (1 H), 6,51-6,74 (4H), 7,34 (1 H), 8,18 (1 H).
Beispiel 111
Figure imgf000130_0001
5-(r(7g2α,4i8)-7-lsopropyl-2,5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1.2,3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yl1amino)-1 H-chinolin-2-on
5-{[4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-1H-chinolin-2-on
Das Gemisch aus 4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)- hexanal und 4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-
(trifluormethyl)-pentanal (600 mg, 1 ,8 mmol), 5-Amino-1 H-chinolin-2-on (287,4 mg, 1 ,79 mmol) und 2,67 ml_ Essigsäure werden 11 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit Toluol abgezogen und der Rückstand chromatographiert (Flashmaster, Laufmittel: Ethylacetat/ Hexan). Isoliert werden 554,1 mg (65,1 %) des gewünschten Imins, und zwar als Gemisch von 5-{[4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(4-lsopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-trifluormethyl)pentyliden]amino}-1 H- chinolin-2-on.
Das Gemisch aus 5-{[4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(4-lsopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-trifluormethyl)pentyliden]amino}-1 H- chinolin-2-on (554,1 mg, 1 ,16 mmol) wird in 5,1 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -20 0C tropfenweise mit 11 ,68 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren im Temperaturbereich zwischen -20 und 0 °C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Laufmittelsysteme) werden 30,1 mg (11 ,25%) der gewünschten Verbindung erhalten.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 0,91 (3H), 1 ,00-1 ,09 (6H), 1 ,69 (1 H), 1 ,88-2,04 (2H), 2,33 (1 H), 2,62 (1 H), 3,24 (1 H, liegt zum Teil unter dem Lösungsmittelsignal), 4,99 (1 H), 6,44-6,51 (2H), 6,58 (1 H), 6,60-6,70 (2H), 7,32 (1 H), 8,20 (1 H).
Beispiel 112
Figure imgf000131_0001
(5α6α8/?)-8-Ethyl-3-isopropyl-5-r2-methylchinazolin-5-ylamino1-6- (trifluormethyl)-5.6.7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol Das Gemisch aus 1 ,1 ,1-Trifluor-2-[(2-methylchinazolin-5-ylimino)-methyl-]-4-(4- isopropyl-2-methoxyphenyl)-hexan-2-ol und 1 ,1 ,1-Trifluor-3-methyl-2-[(2- methylchinazolin-5-ylimino)-methyl-]-4-(4-isopropyl-2-methoxyphenyl)-pentan-2- ol (558,2 mg, 1 ,18 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der in Beispiel 110 beschriebenen Aldehyde und 5-Amino-2-methylchinazolin, wird in 5,1 ml_
Dichlormethan gelöst und bei -20 0C tropfenweise mit 11 ,79 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren im Temperaturbereich zwischen -20 und +5 °C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die
Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Phasen, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 30,5 mg (11 ,3%) der gewünschten Verbindung erhalten.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0,92 (3H), 1 ,00-1 ,08 (6H), 1 ,70 (1 H), 1 ,91-2,08 (2H), 2,38 (1 H), 2,60 (1 H), 3,29 (1 H, liegt zum Teil unter dem Lösungsmittelsignal), 5,12 (1 H), 6,55-6,65 (2H), 6,78 (1 H), 7,13 (1 H), 7,74 (1 H), 9,59 (1 H).
Beispiel 113
Figure imgf000132_0001
5-fr(7α2α4ß)-7-lsopropyl-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -vnamino)-2H-chinolin-1 -on Das Gemisch aus 5-{[4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-2H-chinolin-1 -on und 5-{[4-(4-lsopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-trifluormethyl)pentyliden]amino}-2H- chinolin-1-on (500,8 mg, 1 ,06 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der in Beispiel 1 10 beschriebenen Aldehyde und 5-Amino-2H-chinolin-1-on, wird in 4,6 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -20 0C tropfenweise mit 10,6 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren im Temperaturbereich zwischen -20 und +5 0C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit
100 mL Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 mL) und Sole (20 mL) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie am Flashmaster (Nhb-Phase, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 29,1 mg (12%) der gewünschten Verbindung erhalten.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 0,91 (3H), 0,96-1 ,08 (6H), 1 ,69 (1 H), 1 ,91-2,04 (2H), 2,33 (1 H), 2,60 (1 H), 3,25 (1 H, liegt zum Teil unter dem Lösungsmittelsignal), 4,98 (1 H), 6,58 (1 H), 6,62 (1 H), 6,81-6,93 (2H), 7,13 (1 H), 7,32 (1 H), 7,62 (1 H).
Beispiel 114
Figure imgf000133_0001
4-(r(7α2α4/?)-7-lsopropyl-2, 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yl]amino}-1 ,3-dihvdroindol-2-on Das Gemisch aus 5-{[4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-1 ,3-dihydroindol-2-on und 5-{[4-(4-lsopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-trifluormethyl)pentyliden]amino}-1 ,3- dihydroindol-2-on (578,6 mg, 1 ,26 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der in Beispiel 110 beschriebenen Aldehyde und 4-Amino-1 ,3-dihydroindol-2-on, wird in 5,5 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -20 0C tropfenweise mit 12,5 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren im Temperaturbereich zwischen -20 und +5 0C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie am Flashmaster (Nh^-Phase, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 38,6 mg (13,8%) der gewünschten Verbindung erhalten.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0,90 (3H)1 1 ,03-1 ,1 1 (6H), 1 ,68 (1 H), 1 ,83-2,00 (2H), 2,30 (1 H), 2,65 (1 H), 3,19-3,40 (3H, liegen zum Teil unter dem Wassersignal), 4,89 (1 H), 6,29 (1 H), 6,35 (1 H), 6,55 (1 H), 6,69 (1 H), 7,03 (1 H).
Beispiel 115
Figure imgf000134_0001
5-{r(7α.2ct,4/?)-7-lsopropyl-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1.2,3.4- tetrahydronaphthalin-i-yliaminol-isochromen-i-on
Das Gemisch aus 5-{[4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-isochromen-1 -on und 5-{[4-(4-lsopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-trifluormethyl)pentyliden]amino}- isochromen-1-on (678,4 mg,
1 ,42 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der in Beispiel 110 beschriebenen Aldehyde und 5-Amino-isochromen-1-on, wird in 6,22 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -20 0C tropfenweise mit 14,3 mL einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren im Temperaturbereich zwischen -20 und +5 0C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 mL Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 mL) und Sole (20 mL) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrfacher Chromatographie am Flashmaster (NH2-Phase, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 9,2 mg (2,8%) der gewünschten Verbindung erhalten.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0,91 (3H), 0,98-1 ,11 (6H), 1 ,67 (1 H), 1 ,99-2,05 (2H), 2,32 (1 H), 2,62 (1 H), 3,25 (1 H, liegt zum Teil unter dem Lösungsmittelsignal), 4,97 (1 H), 6,56- 6,62 (2H), 6,87 (1 H), 7,02 (1 H), 7,31-7,45 (2H), 7,58 (1 H).
Beispiel 116
Figure imgf000135_0001
5-(r(7α2α.4^-7-lsoproDyl-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on
Das Gemisch aus 5-{[4-(4-lsopropyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- thfluormethyl)hexyliden]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(4-lsopropyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-thfluormethyl)pentyliden]amino}-8-fluor- 1 H-chinolin-2-on (680 mg, 1 ,38 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 110 beschriebenen Gemisch der Aldehyde und 5-Amino-8-fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 6,8 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -10 0C tropfenweise mit 13,81 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren im Temperaturbereich zwischen -10 und +5 °C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 ml_) und Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie inklusive HPLC (verschiedene Phasen, unterschiedliche Laufmittel) werden 31 mg (9,4%) der gewünschten Verbindung und 9,9 mg (3%) der in Position 4 epimeren Verbindung erhalten (Charakterisierung erfolgt in Beispiel 117). 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 0,91 (3H), 1 ,00-1 ,10 (6H), 1 ,68 (1 H), 1 ,88-2,03 (2H), 2,32 (1 H), 2,62 (1 H), 3,25 (1 H, liegt zum Teil unter dem Lösungsmittelsignal), 4,92 (1 H), 6,39 (1 H), 6,49-6,63 (3H), 7,19 (1 H), 8,19 (1 H).
Beispiel 117
Figure imgf000136_0001
54r(7α2α.4ff)-7-lsopropyl-2, 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on Die Synthese der Verbindung wurde in Beispiel 116 beschrieben. Erhalten werden 9,9 mg (3%) der gewünschten Verbindung.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1 ,05-1 ,18 (9H), 1 ,91 (1 H), 2,04-2,20 (2H), 2,40 (1 H), 2,67 (1 H), 2,99 (1 H), 4,99 (1 H), 6,50-6,69 (4H)1 7,28 (1 H), 8,20 (1 H). Beispiel 118
Figure imgf000137_0001
5-M1 a.2a.4a)-7-Ch\or-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllaminol-1 H-chinolin-2-on
4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexanal 1g (2,93 mmol) 4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)-hexan- 1 ,2-diol (hergestellt in Analogie zu der in Beispiel 110 beschriebenen Sequenz: Acetylierung des entsprechenden Phenols, Friessche Verschiebung der Acetylgruppe, Veretherung des Phenols, Wittig-Umsetzung, En-Reaktion, Reduktion des Esters zum Alkohol) werden in der üblichen Weise mit SO3/ Pyridin Komplex umgesetzt. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung auf ein Gemisch aus gesättigter NH4CL- Lösung und Eis gegossen. Es wird dreimal mit Methyl-fert.butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Sole gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mittels Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Hexan/ Ethylacetat). Erhalten werden 290 mg (29,2%) des gewünschten Aldehyds als Gemisch der beiden Diastereomeren (jeweils als Racemat).
5-{[4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-1 H-chinolin-2-on
4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexanal (290 mg, 0.86 mmol), 5-Amino-1 H-chinolin-2-on (137.4 mg, 0.86 mmol) und 3 mL Essigsäure werden zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird zweimal mit Toluol und Dichlormethan abgezogen und der Rückstand chromatographiert (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Isoliert werden 327,8 mg (79,5%) des gewünschten Imins, 5-{[4-(4- Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)hexyliden]amino}- 1 H-chinolin-2-on als Gemisch der beiden Diastereomeren (jeweils als Racemat). Das im vorigen Abschnitt beschriebene Imin, 5-{[4-(4-Chlor-3-methyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)hexyliden]amino}-1 H-chinolin-2-on (327,8 mg (0,68 mmol) wird in 3,2 ml_ Dichlormethan vorgelegt und bei -40 0C tropfenweise mit 6,82 ml_ einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 und +10 CC ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCθ3 -Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert. Isoliert werden nach mehrmaliger Chroamtographie (unterschiedliche Systeme, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) 9,3 mg (2,9%) der gewünschten Verbindung (verunreinigt) und 39,2 mg (12,3%) der in der Position 4 epimeren Verbindung (siehe Beispiel 119).
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1 ,08 (3H), 1 ,85-2,10 (3H), 2,22 (3H), 2,40 (1 H), 3,01 (1 H), 5,08 (1 H), 6,48 (1 H), 6,59 (1 H), 6,68 (1 H), 6,82 (1 H), 7,38 (1 H), 8,19 (1 H).
Beispiel 119
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0002
tetrahvdronaphthalin-1 -yllaminoM H-chinolin-2-on
39,2 mg (12,3%) der im Titel genannten Verbindung wurden erhalten (siehe Beispiel 118), und zwar als Racemat. Die Racematspaltung wird im folgenden Beispiel beschrieben. Beispiele 119A und 119B
5-M1R,2S.4S)-7-Ch\or-2, 5-dihvdroxy-6-methyl-4-ethyl-2-αrifluormethvn- 1.2,3,4-tetrahvdronaphthalin-1-yllamino)-1/-/-chinolin-2-on und 5-U(1S.2R,4R)-7- Chlor-2,5-dihvdroxy-6-methyl-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-1 /-/-chinolin-2-on
Die in Beispiel 119 aufgeführte Verbindung (104 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IA 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in ihre Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 43,2 mg (41 ,5%) des einen Enantiomers (Retentionszeit: 10,5 ■ 12,7 Minuten) und 40,7 mg (45,2%) des anderen Enantiomers (Retentionszeit: 15,1-18 Minuten). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 120
Figure imgf000139_0001
5-mi a.2a.4a)-7-Ch\or-2. 5-dihvdroxy-6-methyl-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1 , 2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-2/-/-chinolin-1 -on 5-{[4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-2H-chinolin-1-on (366 mg, 0,76 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 118 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-2H- chinolin-1-on, wird in 3,7 mL Dichlormethan gelöst und bei -40 °C tropfenweise mit 7,62 mL einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 und +10 0C ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO3 -Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels mehrfach chromatographiert. Isoliert werden 10,5 mg (3%) der gewünschten Verbindung (ein wenig verunreinigt) und 12,7 mg (3,6%) der in Position 4 epimeren Verbindung (siehe Beispiel 121 ). 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1 ,09 (3H), 1 ,82-2,11 (3H), 2,22 (3H), 2,39 (1 H), 3,02 (1 H), 5,03 (1 H), 6,79-6,83 (2H), 7,07 (1 H), 7,13 (1 H), 7,38 (1 H), 7,69 (1 H).
Beispiel 121
Figure imgf000140_0001
5-M1 a,2a.4ß)-7-Cb\or-2, 5-dihvdroxy-6-methyl-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1.2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino}-2/-/-chinolin-1 -on
12,7 mg (3,6%) der im Titel genannten Verbindung wurden erhalten (siehe Beispiel 120), und zwar als Racemat. Die Racematspaltung wird im folgenden Beispiel beschrieben.
Beispiele 121 A und 121 B
5-(K 1R,2S.4S)-7-Chlor-2. 5-dihvdroxy-6-methyl-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-2H-chinolin-1 -on und
Figure imgf000140_0002
tetrahydronaphthalin-1 -vnamino)-2H-chinolin-1 -on
Die in Beispiel 121 aufgeführte racemische Verbindung (64 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IA 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in ihre Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 28,1 mg (43,9%) des einen Enantiomers (Retentionszeit: 13,8 -16 Minuten) und
33,3 mg (52%) des anderen Enantiomers (Retentionszeit: 16-20 Minuten, enthält noch 13,6% einer Verunreinigung und 1 ,6% des Enantiomers mit der kürzeren Retentionszeit). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden. Beispiθ! 122
Figure imgf000141_0001
5-(r(rα2α4α)-7-Chlor-2. 5-dihvdroxy-6-methyl-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1 , 2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)isochromen-1 -on 5-{[4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-isochromen-1-on (408,6 mg, 0,85 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 118 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino- isochromen-1-on, wird in 4 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -40 0C tropfenweise mit 8,5 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 und +10 0C ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCθ3 -Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels mehrfach chromatographiert. Isoliert werden 20,7 mg (5,2%) der Titelverbindung (verunreinigt). 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1 ,08 (3H), 1 ,80-2,12 (3H), 2,22 (3H), 2,49 (1 H), 3,03 (1 H), 5,03 (1 H), 6,65 (1 H), 6,83 (1 H), 7,18 (1 H), 7,30-7,45 (2H), 7,58 (1 H).
Beispiel 123
Figure imgf000142_0001
4-(r(7α,2α,4i3)-7-Chlor-2.5-dihvdroxy-6-methyl-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-1 ^-dihydroindol^-on 5-{[4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}1 ,3-dihydroindol-2-on (295,8 mg, 0,63 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 118 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-1 ,3- dihydroindol-2-on, wird in 3 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -40 0C tropfenweise mit 6,3 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 und +10 0C ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCθ3 -Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels mehrfach chromatographiert. Isoliert werden 19,1 mg (6,6%) der Titelverbindung.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 0,90 (3H), 1 ,69 (1 H), 1 ,80-2,00 (2H), 2,22 (3H), 2,30 (1 H), 3,25-3,43 (3H, die Signale liegen teilweise unter dem Lösungsmittelsignal), 4,89 (1 H), 6,28-6,32 (2H), 6,89 (1 H), 7,05 (1 H).
Beispiel 124
Figure imgf000143_0001
5-(F(7α,2g4/?)-7-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -vπamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-{[4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on (628,8 mg, 1 ,26 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 1 18 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-8- fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 7,3 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -40 0C tropfenweise mit 12,6 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 und +10 0C ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO3-Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels zweimal chromatographiert (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Isoliert werden 52,8 mg (8,6%) der gewünschten Verbindung.
Beispiele 124A und 124B
5-U(1R.2S.4S)-7-Ch\or-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yl1amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-ir(7S,2R,4f?)-7-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on Die in Beispiel 124 aufgeführte racemische Verbindung (35,4 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak IA 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 14,5 mg (41 %) des einen Enantiomers (Retentionszeit: 9,1 -10,4 Minuten) und 17,5 mg (49,4%) des anderen Enantiomers (Retentionszeit: 10,9-13,2 Minuten). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 125
Figure imgf000144_0001
(5α6α.8^)-3-Chlor-8-ethyl-2-methyl-5-r2-methylchinazolin-5-ylamino1-6- (trifluormethyl)-5,6.7,8-tetrahydronaphthalin-1.6-diol
1 ,1 ,1-Trifluor-2-[(2-methylchinazolin-5-ylimino)-methyl-]-4-(4-chlor-3-methyl-2- methoxyphenyl)-hexan-2-ol (353,1 mg, 0,74 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 118 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-2-methylchinazolin, wird in 3,6 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -20 0C tropfenweise mit 7,36 mL einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren im Temperaturbereich zwischen -20 und +5 0C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der vereinigten organischen Extrakte mit Sole wird getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrfacher Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Phasen, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 34,6 mg (10,1 %) der gewünschten Verbindung erhalten.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 0,95 (3H), 1 ,70 (1 H), 1 ,85-2,07 (2H), 2,23 (3H), 2,38 (1 H), 3,35 (1 H, das Signal liegt teilweise unter dem Lösungsmittelsignal), 5,09 (1 H), 6,76 (1 H), 6,82 (1 H), 7,18 (1 H), 7,78 (1 H), 9,59 (1 H). Beispiel 126
Figure imgf000145_0001
5-(r(7α2α4α)-7-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-{[4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on (367,3 mg (0,74 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 118 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-7- fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 8 ml_ Dichlormethan vorgelegt und bei -40 0C tropfenweise mit 7,36 ml_ einer 1 M Lösung von BBrß in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei -40 0C wird der Reaktion erlaubt, langsam auf Raumtemperatur zu kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO3-Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Isoliert werden 304,9 mg (85,4%), und zwar als Gemisch der gewünschten Verbindung mit der in Position 4 epimeren Verbindung. 100 mg dieses Gemisches werden per HPLC (Kromasil NH2 5μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) getrennt. Dabei werden 28,7 mg (27,3%) der Titelverbindung und 38,7mg (36,9%) der in Position 4 epimeren Verbindung (Beispiel127) erhalten.
Beispiele 126A und 126B
54r(rR2S.4f?)-7-Chlor-2, 5-dihvdroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-W7S.2R4S)-7-Chlor-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-6-methyl-2-arifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on Die in Beispiel 126 aufgeführte racemische Verbindung (17,2 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in ihre Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 5,3 mg (31 ,2%) des einen Enantiomers (Retentionszeit: 8,8 -1 1 ,5 Minuten) und 5,0 mg (29,4%) des anderen Enantiomers (Retentionszeit: 13,7-15,8 Minuten). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 127
Figure imgf000146_0001
5-(F(rα,2α4ig)-7-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -vπamino)-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on 38,7 mg (36,9%) der im Titel genannten Verbindung wurden erhalten (siehe Beispiel 126), und zwar als Racemat. Die Racematspaltung wird im folgenden Beispiel beschrieben.
Beispiele 127A und 127B
5-W7R2S.4S)-7-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1-vHamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und
5-fr(7S,2R.4f?)-7-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -vflamino)-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on 27,2 mg der in Beispiel 127 aufgeführten Verbindung werden mittels chiraler HPLC (Chiralpak IA 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in ihre Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 7,7 mg (28,3%) des einen Enantiomers
(Retentionszeit: 11 ,2 -14,5 Minuten) und 10,4 mg (38,2%) des anderen Enantiomers (Retentionszeit: 14,5-17,9 Minuten). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden. Beispiel 128
Figure imgf000147_0001
5-ff(^α2α.4ct)^-Ethyl-2,5-dihvdroxy-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-2/-/-chinolin-1 -on 5-{[4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-2H-chinolin-1-on (366,5 mg, 0,76 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 118 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-2H- chinolin-1-on, wird in 3,7ml_ Dichlormethan vorgelegt und bei
-40 0C tropfenweise mit 7,62 ml_ einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 und +10 0C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der vereinigten organischen Extrakte mit Sole wird getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrfacher Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Phasen, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 5,2 mg (1 ,6%) der Titelverbindung erhalten. Die Deschloroverbindung ist während der Synthese des Aldehyds entstanden, wahrscheinlich bei einem der Reduktionsschritte.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1 ,09 (3H), 1 ,83-2,13 (3H), 2,18 (3H), 2,40 (1 H), 3,08 (1 H), 5,03 (1 H), 6,68 (1 H), 6,79 (1 H), 6,85 (1 H), 7,02-7,13 (2H), 7,33 (1 H), 7,65 (1 H). Beispiel 129
Figure imgf000148_0001
5-(f4-Ethyl-2.5-dihvdroxy-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)isochromen-1 -on
5-{[4-(4-Chlor-3-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- trifluormethyl)hexyliden]amino}-isochromen-1-on (408,6 mg, 0,85 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 118 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino- isochromen-1-on, wird in 4 ml_ Dichlormethan vorgelegt und bei -40 0C tropfenweise mit 8,48 ml_ einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 und +10 0C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der vereinigten organischen Extrakte mit Sole wird getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrfacher Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Phasen, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 13,3 mg (3,6%) der Titelverbindung als Stereoisomerengemisch erhalten. Diese Deschloroverbindung ist während der Herstellung des Aldehyds entstanden, wahrscheinlich bei einem der Reduktionsschritte.
Beispiel 130
Figure imgf000148_0002
(5S.6f?.8ffl-8-Ethyl-2.3-difluor-5-r(2-methylchinazolin-5-yl)aminol- 6-(trifluormethvh-5.6.7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol 4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxy-2-(triflυormethyl)hexanal:
Zu 18.6 g (147 mmol) 3-Fluor-2-methylphenol (Lock et al. Chem. Ber. 1936, 69, 2253-55) in 150 ml Dichlormethan und 16.6 ml Pyridin werden bei 00C 13.5 ml (155 mmol) Propionsäurechlorid getropft. Man rührt die Mischung zwei Stunden lang und gibt 100 ml einer 2 M Salzsäure zu. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 20.6 g Propionsäure-3-fluor-2-methylphenylester. 20.6 g (113 mmol) Propionsäure-3- fluor-2-methylphenylester in 12 ml 1 ,2-Dichlorbenzol werden zu 15.1 g (113 mmol) Aluminiumtrichlorid in 12 ml 1 ,2-Dichlorbenzol getropft und die Mischung wird im Anschluss 6 Stunden lang bei 1000C gerührt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit Dichlormethan und gießt vorsichtig auf eine Mischung von 2 M Salzsäure und Eis. Die Phasen werden getrennt, es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10-20%) gereinigt und man erhält 19 g 1 -(4- Fluor-2-hydroxy-3-methylphenyl)propan-1-on. 7.96 g (43.8 mmol) 1-(4-Fluor-2- hydroxy-3-methylphenyl)-propan-1-on werden in 65 ml Aceton gelöst und es werden 11.3 g Kaliumcarbonat und 4.96 ml (79 mmol) Methyliodid zugegeben. Die Mischung wird 20Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei nach 16 Stunden weitere 3 g Kaliumcarbonat und 1.5 ml (22 mmol) Methyliodid nachgegeben werden. Das Lösungsmittel wird zu einem großen Teil entfernt, man gießt den Rückstand in Wasser und extrahiert mit Diethylether. Es wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 7.9 g 1-(4-Fluor-2-methoxy-3- methylphenyl)propan-1-on. 27,3 g (416 mmol) Zinkstaub und 570 mg (2.05 mmol) Blei(ll)-chlorid werden in 211 ml THF suspendiert und bei Raumtemperatur werden 25.4 ml (364 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur und tropft bei 00C 49 ml (49 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan zu. Das Kühlbad wird entfernt und nach einer Stunde wird die Reaktionsmischung wieder auf 00C gekühlt. 9.5 g (48 mmol) 1-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)propan-1-on in 28 ml THF zugetropft. Man rührt zwei weitere Stunden bei Raumtemperatur. Es wird mit Diethylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 0-20%) gereinigt und man erhält 5.7 g 3-Fluor-2-methyl-6-(1-methylenpropyl)anisol. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.01 (t, 3H), 2.20 (d, 1 H), 2.47 (qdd, 2H), 3.68 (s, 1 H), 5.02 (ddd, 1 H), 5.14 (ddd,1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H). Zu 5.7 g (29.3 mmol) 3-Fluor-2-methyl-6-(1-methylenpropyl)anisol, 7.7 ml (170 mmol) Ethyltrifluorpyruvat und 15 g Molekularsieb werden bei 00C über 30
Minuten 0.76 g (0.88 mmol) [Cu(R,R)-2,2-bis(4,5-dihydro-4-tert-butyloxazolin-2- yl)propan)(H2O)2]((SbF6)2, in 38 ml Dichlormethan getropft. Man rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 0°C und reinigt die Reaktionsmischung mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-20%). Man erhält 8.7 g (R)-4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)-hex-4-ensäureethylester als E/Z Gemisch mit einem Enantiomerenüberschuß von größer 80%. und erhält so 13.9 rohes E/Z-4-(4- Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-(trifluormethyl)-hex-4-en-1 ,2-diol. 4.0 g (11 mmol) (2R, 4E/Z)-4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)-hex-4-ensäureethylester werden in 180 ml 2,2,2-Trifluorethanol gelöst and 400 mg Palladium auf Kohle (10%ig) werden zugegeben. Die Suspension wird unter einer Wasserstoff Atmosphäre bei 100 bar bis zur vollständigen Umsetzung geschüttelt. Die Mischung wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Das eingeengte Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 15%) gereinigt und man erhält 3.7 g (10 mmol) (2F?,4R/S)-4-(4-Fluor-2-methoxy- 3-methylphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexansäure-ethylester als Diastereomerengemisch. 3.7 g (10 mmol) (2R,4ft/S)-4-(4-Fluor-2-methoxy-3- methylphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexansäure-ethylester werden in 132 ml Diethylether auf -15°C gekühlt und über 10 Minuten werden portionsweise 1.03 g (27.3 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 3 Stunden bei -100C und gibt vorsichtig Ethylacetat und Wasser zu. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 3.4 g rohes 4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexanal als Gemisch der Diastereomeren.
Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 0-30%) liefert
1.04 g (2f?,4R)-4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxy-2-
(trifluormethyl)hexanal
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 0.82 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.33 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 3.07 (m,1 H), 3.72 (s, 3H), 4.20 (s, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 8.89 (s, 1 H). und 1.13 g (2f?,4S)-4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexanal. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ 0.71 (t, 3H), 1.50 -1.70 (m, 2H), 2.34 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.93 (m,1 H), 3.73 (s, 3H), 3.89 (s, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 2H), 9.69 (s, 1 H).
300 mg (0.93 mmol) (2f?,4R)-4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxy- 2-(trifluormethyl)hexanal und 165 mg (1.04 mmol) 5-Amino-2-methylchinazolin werden in 20 ml Toluol gelöst und 0.56 ml (1.86 mmol) Tϊtanferf-butylat und 0.11 ml Essigsäure werden zugegeben. Man erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 100°, gießt nach dem Abkühlen in Wasser und rührt heftig. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 530 mg (2R,4/?)-4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-1-[(2-methylchinazolin- 5-yl)imino]-2-(trifluormethyl)hexan-2-ol als Rohprodukt. Die säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-50%) liefert 250 mg des reinen Imins, die in 22 ml CH2CI2 gelöst und auf -30°C gekühlt werden. 4.3 ml (4.3 mmol) einer 1 M BBr3 Lösung in Dichlormethan werden über 5 min langsam zugetropft und man läßt über 22 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionslösung wird auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO3 Lösung und Eis gegossen. Man extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter NaCI Lösung und trocknet über Na2SO4. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-100%) 147 mg Produkt.
1H-NMR (300MHz, CD3OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.68 (ddq, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 2.08 (d, 3H), 2.35 (dd, 1 H), 2.78 (s, 3H), 3.33 (m, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 6.50 (d,1 H), 6.74 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 9.57 (s, 1 H).
Beispiel 131
Figure imgf000152_0001
5-(r(7S.2R4f?)-4-Ethyl-7-fluor-2,5-dihvdroxy-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)chinolin-2(1 H)-on
Analog Beispiel 130 werden 300 mg (0.93 mmol) (2R,4f?)-4-(4-Fluor-2-methoxy- 3-methylphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 149 mg (0.93 mmol) 5- Aminochinolin-2(1 H)-on und 0.27 ml Titantert-butylat zu 5-{[(2f?,4R)-4-(4-Fluor- 2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxy-2-
(trifluormethyl)hexyliden]amino}chinolin-2(1 H)-on umgesetzt. 210 mg chomatographisch gereinigtes Imin (Kieselgel, Hexan / Ethylacetat 0-80%) werden analog Beispiel 130 bei -300C mit 3.6 ml_ (3.6 mmol) 1 M Bortribromid- Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an
Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-100%) liefert 203 mg gewünschtes Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.90 (t, 3H), 1.66 (ddq, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.08 (d, 3H), 2.32 (dd, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.19 (d, 1 H). Beispiel 132
Figure imgf000153_0001
5-(f(7S.2R4f?)-4-Ethyl-7-fluor-2,5-dihvdroxy-6-nnethyl-2-(trifluormethyl)-1.2,3.4-
Figure imgf000153_0002
Analog Beispiel 130 werden 271 mg (0.51 mmol) (2R,4F?)-4-(4-Fluor-2-methoxy- 3-methylphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 90 mg (0.51 mmol) 5- Amino-7-fluorchinolin-2(1 H)-on und 0.32 ml (1.02 mmol) Titantert-butylat zu 7- Fluor-5-{[(2f?,4f?)-4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}chinolin-2(1/-/)-on umgesetzt. 320 mg rohes Imin werden analog Beispiel 130 bei -300C mit 4.1 ml_ (4.1 mmol) 1 M Bortribromid- Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 50%) liefert 165 mg gewünschtes Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.91 (t, 3H), 1.68 (ddq, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.09 (s, 3H), 2.33 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H).
Beispiel 133
Figure imgf000153_0003
5-(r(7S.2R.4R)-4-Ethyl-7-fluor-2.5-dihvdroxy-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-8-fluorchinolin-2(1 H)-on Analog Beispiel 130 werden 300 mg (0.93 mmol) (2fi,4f?)-4-(4-Fluor-2-methoxy- 3-methylphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 165 mg (0.93 mmol) 5- Amino-8-fluorchinolin-2(1 H)-on und 0.58 ml Titante/f-butylat zu 8-Fluor-5- {[(2R,4fi)-4-(4-fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}chinolin-2(1 H)-on umgesetzt. 280 mg chomatographisch gereinigtes Imin (Kieselgel, Hexan / Ethylacetat 0-75%) werden analog Beispiel 130 bei -300C mit 4.6 mL (4.6 mmol) 1 M Bortribromid- Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-100%) liefert 230 mg gewünschtes Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.90 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.97 (dd, 1 H), 2.08 (s, 3H), 2.31 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 6.32 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H).
Beispiel 134
Figure imgf000154_0001
5-ff(yS,2R4ffl-4-Ethyl-7-fluor-2,5-dihvdroxy-6-methyl-2-(trifluormethvn-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)isochinolin-1 (2H)-on
Analog Beispiel 130 werden 200 mg (0.62 mmol) (2R,4R)-4-(4-Fluor-2-methoxy- 3-methylphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 100 mg (0.62 mmol) 5- Aminoisochinolin-1 (2H)-on und 0.39 ml (1.25 mmol) Titante/f-butylat zu 5- {[(2R,4R)-4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}isochinolin-1 (2H)-on umgesetzt. 460 mg rohes Imin werden analog Beispiel 130 bei -300C mit 7.9 mL (7.9 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 50-100%) liefert 223 mg gewünschtes Produkt. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.91 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 2.02 (dd. 1 H), 2.08 (s.. 3H). 2.32 (dd. 1 H). 3.31 (m. 1 H). 4.95 (s. 1 H). 6.48 (d. 1 H). 6.82 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.65 (d, 1 H).
Figure imgf000155_0001
Amino-7-fluor-2-methylchinazolin und 0.58 ml (1.86 mmol) Titante/t-butylat zu {[(2f?,4f?)-4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-1-[(7-fluor-2-methylchinazolin- 5-yl)imino]-2-(trifluormethyl)hexan-2-ol umgesetzt. 460 mg rohes Imin werden analog Beispiel 130 bei -30°C mit 7.6 ml_ (7.6 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-65%) liefert 135 mg gewünschtes Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 0.90 (t, 3H), 1.64 (ddq, 1 H), 1.87 (ddq, 1 H), 1.96 (s, 3H), 2.03 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.84 (s, 3H), 3.29 (m, 1 H), 4.80 (d, 1 H), 6.19 (d,1 H), 6.34 (d, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 9.31 (s, 1 H).
Beispiel 136
Figure imgf000155_0002
(5S,6f?,8f?)-8-Ethyl-3-fluor-5-f(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino1- 2-methyl-6-(trifluormethvn-5.6.7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol
Analog Beispiel 130 werden 300 mg (0.93 mmol) (2f?,4f?)-4-(4-Fluor-2-methoxy- 3-methylphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 183 mg (1.03 mmol) 5- Amino-8-fluor-2-methylchinazolin und 0.58 ml (1.86 mmol) Titantert-butylat zu 5- {[(2f?,4R)-4-(4-Fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin- 5-yl)imino]-2-(trifluormethyl)hexan-2-ol umgesetzt. 450 mg rohes Imin werden analog Beispiel 130 bei -300C mit 7.6 ml_ (7.6 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-65%) liefert 77 mg gewünschtes Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 0.88 (t, 3H)1 1.62 (ddq, 1 H), 1.86 (ddq, 1 H), 1.94 (s, 3H), 2.02 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 2.83 (s, 3H), 3.26 (m, 1 H), 4.79 (d, 1 H), 5.83 (d,1 H), 6.49 (dd, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 9.44 (s, 1 H).
Beispiel 137
Figure imgf000156_0001
5-{r(^S,2R4S)-4.6-Diethyl-7-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)chinolin-2(1 H)-on
4-(3-Ethyl-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal:
Zu 615 mg (4 mmol) 2'-Fluor-6-hydroxyacetophenon in Diethylenglycol werden 224 mg (4 mmol) Kaliumhydroxid und 240 mg (4.8 mmol) Hydrazinhydrat gegeben und man erhitzt 3 Stunden auf 160°C. Die Badtemperatur wir anschließend für 3 Stunden auf 2100C erhöht wobei das Reaktionsgefäß nun mit einer Destillationbrücke verschlossen wurde. Nach dem abkühlen gießt man in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 600 mg rohes 2-Ethyl-3- fluorphenol. Zu 600 mg (4 mmol) 2-Ethyl-3-fluorphenol in 10 ml Dichlormethan und 0.64 ml Pyridin werden bei 00C 0.48 ml (5.5 mmol) Propionsäurechlorid getropft. Man rührt die Mischung 4 Stunden lang und gibt 20 ml einer 2 M Salzsäure zu. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Chomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 25%) erhält man 580 mg Propionsäure-2-ethyl-3-fluorphenylester. 580 mg (3 mmol) Propionsäure-2-ethyl-3-fluorphenylester in 2 ml 1 ,2-Dichlorbenzol werden zu 0.4 g (3 mmol) Aluminiumtrichlorid in 3 ml 1 ,2-Dichlorbenzol getropft und die Mischung wird im Anschluss 3 Stunden lang bei 100cC und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit Dichlormethan und gießt vorsichtig auf eine Mischung von 2 M Salzsäure und Eis. Die Phasen werden getrennt, es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10%) gereinigt und man erhält 580 mg 1 -(3-Ethyl-4-fluor-2- hydroxyphenyl)propan-1-on. 580 mg (3 mmol) 1-(3-Ethyl-4-fluor-2- hydroxyphenyl)propan-1-on werden in 4.6 ml Aceton gelöst und es werden 0.77 g (5.4 mmol) Kaliumcarbonat und 0.33 ml (5.4 mmol) Methyliodid zugegeben. Die Mischung wird 4 Stunden auf 700C erhitzt, 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel im Anschluss zu einem großen Teil entfernt. Man gießt den Rückstand in Wasser und extrahiert mit Diethylether. Es wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 700 mg 1 -(3-Ethyl-4-fluor-2- methoxyphenyl)propan-1-on als Rohprodukt. 2.66 g (40 mmol) Zinkstaub und 56 mg (0.2 mmol) Blei(ll)-chlorid werden in 20 ml THF suspendiert und bei 0°C werden 2.5 ml (35 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur und tropft bei 00C 4.7 ml (4.7 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan zu. Das Kühlbad wird entfernt und nach einer Stunde wird die Reaktionsmischung wieder auf 0°C gekühlt. 700 mg (3.3 mmol) 1-(3-Ethyl-4-fluor-2-methoxyphenyl)propan-1-on in 3 ml THF zugetropft. Man rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine
Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben wobei die Temperatur 5°C nicht übersteigt. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselge! (Hexan / Diisopropylether 0-20%) gereinigt und man erhält 650 mg 2- ethyl-3-fluor-6-(1-methylenpropyl)anisol. Zu 650 mg (3,2 mmol) 2-Ethyl-3-fluor-6- (i-methylenpropyl)anisol, 1 ,3 ml (9,6 mmol) Ethyltrifluorpyruvat und 2 g Molekularsieb werden bei O0C über 30 Minuten 23 mg (0.026 mmol) [Cu(R1R)-
2,2-bis(4,5-dihydro-4-tert-butyloxazolin-2-yl)propan)(H2O)2]((SbF6)2, in 85 ml Dichlormethan getropft. Man rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 00C und reinigt die Reaktionsmischung mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-10%). Man erhält 600 mg (R)-4-(3-Ethyl-4-fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hex-4-ensäureethylester als E/Z Gemisch mit einem Enantiomerenüberschuß von größer 80%. 200 mg (0.53 mmol) E/Z-4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hex-4- ensäureethylester werden in 8 ml Diethylether auf -5°C gekühlt und es werden portionsweise 40 mg (1.06 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und gießt in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Die Phasen werden getrennt und es wird mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether, 25%) (2R,4E/Z}-4-(3- Ethyl-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2hydroxy-2-(trifluormethyl)hex-4-enal. 102 mg (2R4E/Z)-4-(3-Ethyl-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2hydroxy-2-(trifluormethyl)hex-4- enal werden in 5 ml Trifluorethanol gelöst and 50 mg Palladium auf Kohle (10%ig) werden zugegeben. Die Suspension wird unter einer Wasserstoff Atmosphäre bei Normaldruck bis zur vollständigen Umsetzung geschüttelt. Die Mischung wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 16.1 88 mg rohes (2/?,4f?/S)-4-(3-Ethyl-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexanal als Gemisch der Diastereomeren. 45 mg (0.13 mmol) (2R,4R/S)-4-(3-Ethyl-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexanal und 21.4 mg (0.13 mmol) 5-Aminochinolin-2(1 H)-on werden in 20 ml Toluol gelöst und 0.56 ml (1.86 mmol) Tϊtanterf-butylat und 0.11 ml Essigsäure werden zugegeben. Man erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 100°, gießt nach dem Abkühlen in Wasser und rührt heftig. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 80 mg (5-{[(2R,4/?/S)-4-(3-Ethyl-4-fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}chinolin-2(1 H)-on als Rohprodukt. Das Imin wird in 4.4 ml CH2CI2 gelöst und auf -300C gekühlt . 1.5 ml (1.5 mmol) einer 1 M BBr3 Lösung in Dichlormethan werden über 15 min langsam zugetropft und man läßt über 22 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionslösung wird auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO3 Lösung und Eis gegossen. Man extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter NaCI Lösung und trocknet über Na2SO4. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan / /so-Propanol 16%) und anschließende präparative Dünnschichtchromatographie an einer Aminphase (Merck NH2F254, Ethylacetat / Triethylamin, 2%) liefern 8 mg der Titelverbindung und 6 mg des entsprechenden 8f?-Diastereomeren.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.07 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.03 (dd, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.62 (q, 2H), 2.99 (m, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 6.47 (d, 2H), 6.59 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 8.20 (d, 1 H).
Beispiel 138
Figure imgf000160_0001
54rπS,2R4ffl-4,6-Diethyl-7-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -vnamino)chinolin-2(1 /-/)-on
6 mg des gewünschten Produktes werden wie in Beispiel 137 beschrieben nach präparativer Dünnschichtchromatographie an Kieselgel und Aminphase erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.91 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 2.00 (dd, 1 H), 2.32 (dd, 1 H), 2.63 (q, 2H), 3.32 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.19 (d, 1 H).
Beispiel 139
Figure imgf000160_0002
54r(^S.2R4S)-4.6-Diethyl-7-fluor-2.5-dihvdroxy-2-αrifluormethyl)-1.2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluorchinolin-2(1 hD-on
Analog Beispiel 137 werden 45 mg (0.13 mmol) (2R,4f?/S)-4-(3Ethyl-4-fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 23 mg (0.13 mmol) 5- Amino-7-fluorchinolin-2(1 H)-on und 0.09 ml (0.27 mmol) Tϊtante/f-butylat zu 5- {[(2R,4R/S)-4-(3-Ethyl-4-fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-
(trifluormethyl)hexyliden]amino}-7-fluorchinolin-2(1/-/)-on umgesetzt. 80 mg rohes Imin werden analog Beispiel 137 bei -300C mit 1.3 ml_ (1.3 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zyklisiert. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan / /so-Propanol 16%) und anschließende präparative Dünnschichtchromatographie an einer Aminphase (Merck NH2F2S4, Ethylacetat / Triethylamin, 2%) liefern 7 mg der Titelverbindung und 5 mg des entsprechenden (8/?j-Diastereomeren.
1H-NMR (300 MHz1 CD3OD); δ = 1.07 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.06 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.63 (q, 2H), 2.99 (m, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 6.38 (d, 2H), 6.40 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H).
Beispiel 140
Figure imgf000161_0001
5-(r(^S.2R4f?)-4.6-Diethyl-7-fluor-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -vHamino)-7-fluorchinolin-2(1 H)-on
5 mg des gewünschten Produktes werden wie in Beispiel 139 beschrieben nach präparativer Dünnschichtchromatographie an Kieselgel und Aminphase erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.91 (t, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 2.64 (q, 2H), 3.31 (m, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 6.20 (d, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H).
Beispiel 141
Figure imgf000162_0001
54r(7α,2α4α)-4.6-Diethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-1 /-/-chinolin-2-on
4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexanal 2,28 (7,12 mmol) eines Gemisches aus 4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-2- (trifluormethyl)-hexan-i ,2-diol und 4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-3-methyl-2- (trifluormethyl)-pentan-1 ,2-diol (hergestellt in Analogie zu der in Beispiel 110 beschriebenen Sequenz: Acetylierung des entsprechenden Phenols, Friessche Verschiebung der Acetylgruppe, Veretherung des Phenols, Wittig-Umsetzung, En-Reaktion, Reduktion des Esters zum Alkohol) werden in der üblichen Weise mit SO3/ Pyridin Komplex (3,4 g, 21 ,35 mmol) umgesetzt. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung auf ein Gemisch aus gesättigter NH4CL- Lösung und Eis gegossen. Es wird dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4). Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mittels Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Hexan/ Ethylacetat). Erhalten werden 2,07 g (91 ,4%) eines Gemischs der beiden Aldehyde.
5-{l4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}- 1H-chinolin-2-on
Das Gemisch aus 4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)- hexanal und 4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)- pentanal (690 mg, 2,16 mmol), 5-Amino-1 H-chinolin-2-on (347,2 mg, 2,17 mmol) und 3 ml_ Essigsäure werden zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit Toluol und Dichlormethan abgezogen und der Rückstand chromatographiert (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Isoliert werden 709,7 mg (71 ,1 %) eines Gemisches der beiden Imine.
Das im vorigen Abschnitt beschriebene Gemisch aus 5-{[4-(3-Ethyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentyliden]amino}-1 H-chinolin-2-on (709,7 mg, 1 ,54 mmol) wird in 7,1 ml_ Dichlormethan vorgelegt und bei -40 0C tropfenweise mit 15,41 mL einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 und +10 °C ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO3 -Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert (NH2 Flash, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Dabei wird ein Gemisch aus der gewünschten Verbindung und dem entsprechenden 3,4-Dimethyltetrahydronaphthalinderivat erhalten, das per HPLC (Kromasil 18 5 μ, Laufmittel Wasser/ Methanol) in die
Konstitutionsisomeren getrennt wird. Isoliert werden 83,6 mg (33,6%) der Titelverbindung. Es wird ein weiteres Gemisch erhalten, das aus dem in der Position 4 epimeren Ethylderivat und einem weiteren 3,4 Dimethylderivat besteht. Das epimere Ethylderivat wird in Beispiel 142 beschrieben.
Beispiele 141A und 141B
5-(r^R2S,4RJ^,6-Diethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino>-1 /-/-chinolin-2-on und 5-{\(1S.2R.4S)-4.6- Diethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2,3.4-tetrahvdronaphthalin-1-yllamino|- 1/-/-chinolin-2-on
66,4 mg des in Beispiel 141 beschriebenen Racemats werden mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Es werden 32,4 mg (48,5%) des einen Enantiomers (Retentionszeit 8,6-9,8 Minuten) und 32,4 mg (48.5%) des anderen Enantiomers (Retentionszeit 11 ,3 -12,8 Minuten) isoliert. Über die absolute Konfiguration der Verbindungen kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 142
Figure imgf000164_0001
5-(rπα.2α.4i8)-4.6-Diethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethvn-1.2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yliaminol-i H-chinolin-2-on
Das in Beispiel 141 beschriebene Gemisch (160 mg) aus dem epimeren Ethyl- und dem 3,4-Dimethylderivat wird per HPLC getrennt (Kromasil 18 5μ, Laufmittel Wasser/ Acetonitril). erhalten werden 75,8 mg (47,4%) der Titelverbindung und 65,9 mg (41 ,2%) des entsprechenden 3,4- Dimethyltetrahydronaphthalinderivats.
Beispiele 142A und 142B
5-fr(7R2S.4S)-4.6-Diethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino)-1 /-/-chinolin-2-on und 5-(r(fS.2R4R)-4.6-
Diethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4-tetrahvdronaphthalin-1-yllamino)-
1 /-/-chinolin-2-on
53,9 mg des in Beispiel 142 beschriebenen Racemats werden mittels chiraler
HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Es werden 29 mg (> 50%) des einen Enantiomers (Retentionszeit
10,6-12,2 Minuten) und 28 mg
(> 50%) des anderen Enantiomers (Retentionszeit 13,5 -15,7 Minuten) isoliert. Über die absolute Konfiguration der Verbindungen kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 143
Figure imgf000165_0001
5-(r(tα.2α,4α)-4,6-Diethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethvn-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on
Das Gemisch aus 5-{[4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(3-Ethyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}-8-fluor- 1 H-chinolin-2-on (721 ,6 mg, 1 ,5 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 142 beschriebenen Gemisch der beiden Aldehyde und 5-Amino-8-fluor-1 H-chinolin- 2-on, wird in 7,2 ml_ Dichlormethan vorgelegt und bei -40 0C tropfenweise mit 15,1 mL einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 und +10 0C ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO3 -Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert (NH2 Flash, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Dabei wird ein Gemisch aus der gewünschten Verbindung und dem entsprechenden 3,4-Dimethyltetrahydronaphthalinderivat erhalten, das per HPLC (Kromasil 18 5 μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril) in die Konstitutionsisomeren getrennt wird. Isoliert werden 98,9 mg (36,2%) der Titelverbindung. Es wird ein weiteres Gemisch erhalten, das aus dem in der Position 4 epimeren Ethylderivat und einem weiteren 3,4 Dimethylderivat besteht. Das epimere Ethylderivat wird in Beispiel 145 beschrieben. Beispiele 143A und 143B
5-ff^R.2S.4R)- 4.6-Diethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethvn-1 ,2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino)-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on und 5-U(1S,2R,4S)- 4,6-Diethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2.3,4-tetrahvdronaphthalin-1- yllamino>-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on
81 ,4 mg des in Beispiel 143 beschriebenen Racemats werden mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Es werden 40 mg (49,4%) des einen Enantiomers (Retentionszeit 9,4- 10,8 Minuten) und 40 mg (49,4%) des anderen Enantiomers (Retentionszeit 13,3 -15,8 Minuten) isoliert. Über die absolute Konfiguration der Verbindungen kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 144
Figure imgf000166_0001
5-(r(7α,2α4i3)-4.6-Diethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethvn-1.2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on Das in Beispiel 143 beschriebene Gemisch (200 mg) aus dem epimeren Ethyl- und dem 3,4-Dimethylderivat wird per HPLC getrennt (Kromasil 18 5μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril). Erhalten werden 72,7 mg (36%) der Titelverbindung.
Beispiele 144A und 144B
5-(r^R2S,4S)-4.6-Diethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1 , 2.3.4- tetrahydronaphthalin-1-yl1amino)-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on und 5-i\(1S,2R,4R)- 4.6-Diethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4-tetrahvdronaphthalin-1 - yllamino)-8-fluor-1H-chinolin-2-on
59 mg des in Beispiel 144 beschriebenen Racemats werden mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel: Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Es werden 26 mg (44,1 %) des einen Enantiomers (Retentionszeit 7,8- 8,8 Minuten) und 26 mg
(44,1 %) des anderen Enantiomers (Retentionszeit 16,5 -18 Minuten) isoliert. Über die absolute Konfiguration der Verbindungen kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 145
Figure imgf000167_0001
(5α.6αβα)-2.8-Diethyl-5-r(2-methylchinazolin-5-yl)amino1-6-(trifluormethyl)- 5,6,7, 8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol
1 ,1 ,1-Trifluor-2-[(2-methylchinazolin-5-ylimino)-methyl-]-4-(3-ethyl-2- methoxyphenyl)-hexan-2-ol und 1 ,1 ,1-Trifluor-2-[(2-methylchinazolin-5-ylimino)- methyl-]-4-(3-ethyl-2-methoxyphenyl)-3-methyl-pentan-2-ol (525,5 mg, 1 ,14 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 142 beschriebenen Gemisch der beiden Aldehyde und 5-Amino-2-methylchinazolin, wird in 5,3 mL Dichlormethan gelöst und bei -20 0C tropfenweise mit 11 ,43 mL einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren im Temperaturbereich zwischen -20 und +5 °C wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der vereinigten organischen Extrakte mit Sole wird getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrfacher Chromatographie (Flashmaster, unterschiedliche Phasen, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 14,7 mg (2,9%) der gewünschten Verbindung erhalten. Beispiele 145A und 145B
(5R.6S.8R)-2,8-Diethyl-5-r2-methylchinazolin-5-ylamino1-6-(trifluormethyl)- 5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol und
(5S,6R.8S)-2.8-Diethyl-5-r2-methylchinazolin-5-ylamino1-6-(trifluormethyl)-
5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1.6-diol
14 mg des in Beispiel 145 beschriebenen Racemats werden mittels chiraler
HPLC (Chiralcel OD-H 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Es werden 3,3 mg (23,6%) des einen Enantiomers (Retentionszeit 13-
14,5 Minuten) und 2,9 mg
(20,7%) des anderen Enantiomers (Retentionszeit 20,7 -23,8 Minuten) isoliert.
Über die absolute Konfiguration der Verbindungen kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 146
Figure imgf000168_0001
5-(r(^α2α4)3)-7-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllaminoM H-chinolin-2-on
Das Gemisch aus 5-{[4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(4-Chlor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}-1 H- chinolin-2-on (448,7 mg, 0,96 mmol), hergestellt aus der Reaktion des Gemischs der entsprechenden Aldehyde mit 5-Amino-1 H-chinolin-2-on, wird in 4,5 imL Dichlormethan vorgelegt und bei -40 0C tropfenweise mit 9,6 mL einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt. Nach vier Stunden Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 °C und Raumtemperatur ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCθ3 -Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert (NH2 Flash, Laufmittel Dichlormethan/ Methanol). Dabei wird ein Gemisch aus der gewünschten Verbindung und dem entsprechenden 3,4-Dimethyltetrahydronaphthalinderivat erhalten, das per HPLC (Kromasil 18 5 μ, Laufmittel: Wasser/ Methanol) in die Konstitutionsisomeren getrennt wird. Isoliert werden 7 mg (3,2%) der Titelverbindung. 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0,84 (3H), 1 ,60 (1 H), 1 ,80-1 ,91 (2H), 2,29 (1 H), 3,20 (1 H, das Signal liegt teilweise unter dem Lösungsmittelsignal), 4,90 (1 H), 6,38 (1 H), 6,43 (1 H), 6,58-6,67 (3H), 7,28 (1 H), 8,12 (1 H).
Beispiel 147
Figure imgf000169_0001
54r(^α.2α.4i3)-7-Chlor-2,5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on
Das Gemisch aus 5-{[4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(4-Chlor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}-8-fluor- 1 H-chinolin-2-on (467,6 mg, 0,96 mmol), hergestellt aus der Reaktion des Gemischs der entsprechenden Aldehyde mit 5-Amino-8-fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 4,8 mL Dichlormethan vorgelegt und bei -40 0C tropfenweise mit 9,6 mL einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt. Nach vier Stunden Rühren im Temperaturbereich zwischen -40 0C und Raumtemperatur ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO3 -Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels Chromatographien (NH2 Flash, Laufmittel Dichlormethan/ Methanol). Dabei wird ein Gemisch aus der gewünschten Verbindung und dem entsprechenden 3,4-Dimethyltetrahydronaphthalinderivat erhalten, das per HPLC (Kromasil 18 5 μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril) in die Konstitutionsisomeren getrennt wird. Isoliert werden 9,7 mg (4,3%) der Titelverbindung.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0,92 (3H), 1 ,69 (1 H), 1 ,88-2,00 (2H), 2,34 (1 H), 3,27 (1 H, das Signal liegt teilweise unter dem Lösungsmittelsignal), 4,91 (1 H), 6,37 (1 H), 6,55 (1 H), 6,68-6,73 (2H), 7,19 (1 H), 8,18 (1 H).
Beispiel 148
Figure imgf000170_0001
5-(r(^S,2R,4ffl-6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihvdroxy-7-fluor-2-(trifluormethyl)-1 ,2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)chinolin-2(1 H)-on
4-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal:
Zu 21.5 g (146.7 mmol) 2-Chlor-3-fluorphenol (R. Sanz et al. J. Org. Chem.
2005, 70, 6548-51) in 97 ml Dichlormethan und 16.5 ml Pyridin werden bei 00C 14 ml (161 mmol) Propionsäurechlorid getropft. Man rührt die Mischung 16 Stunden lang und gibt 100 ml einer 2 M Salzsäure zu. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 27.1 g Propionsäure-2-chlor-3-fluorphenylester. 30.1 g (133.7 mmol) Propionsäure-2-chlor-3-fluorphenylester in 42 ml 1 ,2-Dichlorbenzol werden zu 19.6 g (133 mmol) Aluminiumtrichlorid in 42 ml 1 ,2-Dichlorbenzol getropft und die Mischung wird im Anschluss 18 Stunden lang bei 1000C gerührt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit Dichlormethan und gießt vorsichtig auf eine Mischung von 2 M Salzsäure und Eis. Die Phasen werden getrennt, es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-10%) gereinigt und man erhält 22.8 g 1-(3-Chlor-4-fluor-2-hydroxyphenyl)propan-1-on. 22.8 g (112 mmol) 1-(3-Chlor-4-fluor-2-hydroxyphenyl)propan-1-on werden in 170 ml Aceton gelöst und es werden 28.4 g (205 mmol) Kaliumcarbonat und 12.3 ml (198 mmol) Methyliodid zugegeben. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel im Anschluss zu einem großen Teil entfernt. Man gießt den Rückstand in Wasser und extrahiert mit Diethylether. Es wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 24.4 g 1 -(3-Chlor-4-fluor-2- methoxyphenyl)propan-1-on. 63,3 g (969 mmol) Zinkstaub und 1.33 g (4.77 mmol) Blei(ll)-chlorid werden in 490 ml THF suspendiert und bei 00C werden 59 ml (846 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur und tropft bei 00C 113 ml 113 mmol) einer 1 M Titan(IV)- chlorid Lösung in Dichlormethan zu. Das Kühlbad wird entfernt und nach einer Stunde wird die Reaktionsmischung wieder auf 00C gekühlt. 124.4 g (113 mmol) 1-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)propan-1-on in 65 ml THF zugetropft. Man rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben wobei die Temperatur 5°C nicht übersteigt. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das
Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 0-20%) gereinigt und man erhält 12.7 g 2-Chlor-3-fluor -6-(1 -methylenpropyl)anisol 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.01 (t, 3H), 2.46 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.05 (s,1 H), 5.18 (s,1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H),.
Zu 2 g (9.3 mmol) 2-Chlor-3-fluor -6-(1-methylenpropyl)anisol, 2.46 ml (18.6 mmol) Ethyltrifluorpyruvat und 5 g Molekularsieb werden bei 00C über 30 Minuten 440 mg (0.5 mmol) [Cu(R,R)-2,2-bis(4,5-dihydro-4-tert-butyloxazolin-2- yl)propan)(H2O)2]((SbF6)2> in 12 ml Dichlormethan getropft. Man rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 0°C und reinigt die Reaktionsmischung mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 20%). Man erhält 1.04 g (R)-4-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)-hex-4-ensäureethylester als E/Z Gemisch mit einem
Enantiomerenüberschuß von größer 80%. 1.14g (1.09 mmol) (S)-(S)-(3,5-Me-4- MeOPh)2PPhFc-CH(CH3)-P(3,5-CF3Ph)2 und 389 mg (104 mmol) [Rh(nbd)2]BF4 werden unter Argon in 60 ml entgastem 2,2,2-Trifluorethanol gelöst und 10 Minuten gerührt. Die so hergestellte Katalysatorlösung und eine Lösung von 10 g (26 mmol) (2R, 4E/Z)-4-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)-hex-4-ensäureethylester in 340 ml entgastem 2,2,2- Trifluorethanol werden unter Argon in einen Stahlautoklaven überführt und über 20 Stunden bei 800C einem Wasserstoffdruck von 80 bar ausgesetzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung eingeengt und mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-15%) aufgereinigt. Man erhält 9.2 g 4-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)-hexansäureethylester. 9.2 g (24 mmol) 4-(3-Chlor-4-fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexansäureethylester werden in 315 ml Diethylether auf -10°C gekühlt und über 10 Minuten werden portionsweise 2.46 g (38 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 2 Stunden wobei sich die Reaktionsmischung auf 0°C erwärmt, man gibt 5 ml Ethylacetat zu und gießt in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung und Eis. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält so nach Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 0-30%) 1.3 g (2R,4R)-4-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexanal. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 0.75 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.30 (dd, 1 H), 2.54 (dd, 1 H), 3.06 (m,1 H), 3.92 (s, 1 H), 3.96 (s, 3H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 9.02 (s, 1 H). und 2.3 g (2R,4R/S)-4-(,4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexanal
300 mg (0.88 mmol) (2R, 4R)-4-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexanal und 140 mg (0.88 mmol) 5-Aminochinolin-2(1 H)-on werden in 19 ml Toluol gelöst und 0.55 ml (1.75 mmol) Titante/f-butylat und 0.1 ml Essigsäure werden zugegeben. Man erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 100°C, gießt nach dem Abkühlen in Wasser und rührt heftig. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 539 mg (5-{[(2R,4R)-4-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}chinolin-2(1 H)-on als Rohprodukt. Das Imin wird in 44 ml CH2CI2 gelöst und auf -300C gekühlt. 8.9 ml (8.9 mmol) einer 1 M BBr3 Lösung in Dichlormethan werden über 15 min langsam zugetropft und man läßt über 22 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionslösung wird auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO3 Lösung und Eis gegossen. Man extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter NaCI Lösung und trocknet über Na2SO4. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetaat 0- 100%) liefern 134 mg der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.70 (ddq, 1 H), 1.19 (ddq, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H).
Beispiel 149
Figure imgf000173_0001
5-(r(fS.2R4R)-6-Chlor-4-ethyl-2.5-dihvdroxy-7-fluor-2-(trifluormethyl)-1.2.3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl1amino}-7-fluorchinolin-2(1 H)-on
Analog Beispiel 148 werden 173 mg (0.51 mmol) (2R,4f?)-4-(3-Chlor-4-fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 90 mg (0.51 mmol) 5- Amino-7-fluorchinolin-2(1 H)-on und 0.32 ml Titanterf-butylat zu 5-{[(2R,4R)-4- (3-Chlor-4-fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}- 7-fluorchinolin-2(1 H)-on umgesetzt. 270 mg rohes Imin werden analog Beispiel 148 bei -300C mit 7.6 mL (7.6 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-70%) liefert 26 mg gewünschtes Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H).
Beispiel 150
Figure imgf000174_0001
5-(r(7S.2R.4f?)-6-Chlor-4-ethyl-2.5-dihvdroxy-7-fluor-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-8-fluorchinolin-2(1 H)-on
Analog Beispiel 148 werden 300 mg (0.88 mmol) (2R, 4R)-4-(3-Chlor-4-fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 156 mg (0.88 mmol) 5- Amino-8-fluorchinolin-2(1 H)-on und 0.55 ml Titantert-butylat zu 5-{[(2R,4R)-4- (3-Chlor-4-fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}- 8-fluorchinolin-2(1 /-/)-on umgesetzt. 480 mg rohes Imin werden analog Beispiel 148 bei -300C mit 7.6 mL (7.6 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-70%) liefert 119 mg gewünschtes Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.91 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.98 (dd, 1 H), 2.35 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 6.36 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 8.17 (d, 1 H).
Beispiel 151
Figure imgf000175_0001
(5S,6R8/?)-2-Chlor-8-ethyl-3-fluor-5-r(2-methylchinazolin-5-yl)aminol- 6-(trifluormethyl)-5.6,7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol
Analog Beispiel 48 werden 100 mg (0.29 mmol) (2f?,4R)-4-(3-Chlor-4-fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 52 mg (0.33 mmol) 5- Aminochinazolinn und 0.27 ml Titan tert-butylat zu 5-{[(2f?,4f?)-4-(3-Chlor-4-fluor- 2-methoxyphenyl)-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)imino]-2-(trifluormethyl)hexan-2-ol umgesetzt. 130 mg rohes Imin werden analog Beispiel 148 bei -3O0C mit 5 ml_ (5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 50%) liefert 19 mg gewünschtes Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 0.92 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 2.04 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.91 (s, 3H), 3.34 (m, 1 H), 4.88 (d, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 9.57 (s, 1 H). BeispieM52
Figure imgf000176_0001
(SS.βR.Sffl^-Chlor-S-ethvI-S-fluor-δ-rfZ-fluor^-methvIchinazolin-δ-vnaminol- 6-(trifluormethvπ-5.6.7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol
Analog Beispiel 148 werden 300 mg (0.88 mmol (2f?,4R)-4-(3-Chlor-4-fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal, 172 mg (0.97 mmol) 5- Amino-7-fluor-2-methylchinazolin und 0.55 ml Titantert-butylat zu 5-{[(2R,4f?)-4- (3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-1-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)imino]-2- (trifluormethyl)hexan-2-ol umgesetzt. 450 mg rohes Imin werden analog Beispiel 148 bei -300C mit 2.5 ml_ (2.5 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-50%) liefert 56 mg gewünschtes Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.93 (t, 3H), 1.71 (ddq, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.75 (s, 3H), 3.31 (m, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 9.50 (s, 1 H).
Beispiel 153
Figure imgf000176_0002
5-(rf ^α.2α.4i8)-7-Fluor-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-ftrifluormethvπ-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-{[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}-7- fluor-1 H-chinolin-2-on (163,1 mg, 0,35 mmol), hergestellt aus dem in Beispiel 148 beschriebenen Aldehyd und 5-Amino-7-fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 3,5 ml_ Dichlormethan vorgelegt und bei -20 0C tropfenweise mit 3,5 ml_ einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren im Temperaturbereich zwischen -20 und + 10 0C ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO3-Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels mehrfach chromatographiert (NH2 Flash, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Dabei werden 12,6 mg (8%) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 0,93 (3H), 1 ,68 (1 H), 1 ,89-2,06 (2H), 2,35 (1 H), 3,25 (1 H, das Signal liegt teilweise unter dem Lösungsmittelsignal), 4,96 (1 H), 6,22 (1 H), 6,32-6,50 (4H), 8,13 (1 H).
Beispiel 154
Figure imgf000177_0001
5-(r(5S.6R8f?)-8-Ethyl-3-fluor-1.6-dihvdroxy-6-(trifluormethyl)-5.6.7.8- tetrahydronaphthalin-5-yllamino)-8-fluorchinolin-2(1 H)-on
Wird als zusätzliches Produkt neben Beispiel 150 isoliert.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.90 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.95 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 6.34 (dd, 1 H), 6.44 (m, 2H), 6.54 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 8.18 (d, 1 H). Beispiel 155
Figure imgf000178_0001
5-{\(1 a,2a.4ß)-7-F\uor-2, 5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-{[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}-7- fluor-1 H-chinolin-2-on (241 mg, 0,53 mmol), hergestellt aus dem auf übliche Weise synthetisierten Aldehyd und 5-Amino-7-fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 3 mL Dichlormethan vorgelegt und bei -40 0C tropfenweise mit 5,31 ml_ einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei -40 0C lässt man den Ansatz auf Raumtemperatur kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO3-Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert (NH2 Flash, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Dabei werden 82,4 g (35,2%) der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1 ,45 (3H), 1 ,91 (1 H), 2,47 (1 H), 3,30 (1 H, das Signal liegt praktisch unter dem Lösungsmittelsignal), 5,11 (1 H), 6,33-6,52 (5H), 8,18 (1 H).
Beispiel 156
Figure imgf000179_0001
5-fr(7α2α4i8)-7-Fluor-2.5-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -vπamino)-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on
5-{[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}-8- fluor-1 H-chinolin-2-on (481 ,6 mg, 1 ,06 mmol), hergestellt aus dem auf übliche Weise synthetisierten Aldehyd und 5-Amino-8-fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 5 ml_ Dichlormethan vorgelegt und bei -40 0C tropfenweise mit 10,6 ml_ einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei -40 0C lässt man den Ansatz auf Raumtemperatur kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO3-Lösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert (Flash, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Dabei werden 196,7 g (42,1 %) der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1 ,39 (3H), 1 ,82 (1 H), 2,39 (1 H), 3,30 (1 H1 das Signal liegt praktisch unter dem Lösungsmittelsignal), 5,01 (1 H), 6,38-6,50 (3H), 6,53 (1 H), 7,19 (1 H), 8,17 (1 H).
Beispiel 157
Figure imgf000180_0001
5-UI1 a.2a.4ß)-7-Brom-2, 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1.2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino}-1 H-chinolin-2-on 5-{[4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}- 1 H-chinolin-2-on (530 mg, 1 ,04 mmol), hergestellt aus dem in analoger Weise zu Beispiel 91 synthetisierten Aldehyd und 5-Amino-1 H-chinolin-2-on, wird in 10 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -50 °C tropfenweise mit 10,4 ml_ einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei -40 0C, zwei Stunden Rühren zwischen -40 0C und 0 0C, eine Stunde zwischen 0 0C und Raumtemperatur und 18 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCC>3- Lösung und Eis gegeben. Nach Zugabe von 150 ml_ Ethylacetat wird 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiters Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (zweimal je 40 ml_) und Sole (einmal 40 ml_) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert (Flash, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Dabei werden 216,6 g (42%) der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0,90 (3H), 1 ,70 (1 H), 1 ,89-2,02 (2H), 2,35 (1 H), 3,26 (1 H, das Signal liegt teilweise unter dem Lösungsmittelsignal), 4,98 (1 H), 6,45 (1 H), 6,49 (1 H), 6,69 (1 H), 6,87 (2H), 7,33 (1 H)1 8,19 (1 H). Beispiel 158
Figure imgf000181_0001
5-(r(rα2α4i8)-7-Brom-2.5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on 5-{[4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}-7- fluor-1 H-chinolin-2-on (500 mg, 0,94 mmol), hergestellt aus dem in analoger Weise zu Beispiel 91 synthetisierten Aldehyd und 5-Amino-7-fluor-1 H-chinolin-2- on, wird in 9,1 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -50 0C tropfenweise mit 9,45 ml_ einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei -40 0C, zwei Stunden Rühren zwischen -40 0C und
0 0C, eine Stunde zwischen 0 0C und Raumtemperatur und 18 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO3-Lösung und Eis gegeben. Nach Zugabe von 150 ml_ Ethylacetat wird 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiters Mal mit Ethylacetat (100 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (zweimal je 40 ml_) und Sole (einmal 40 ml_) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert (Flash, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Dabei werden 171 ,7 g (35,3%) der Titelverbindung erhalten.
Beispiele 158A und 158B
5-WrR2S.4S)-7-Brom-2. 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yl1amino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-U(1S.2RΛR)-7- Brom-2, 5-dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3.4-tetrahvdronaphthalin-1 - yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on Das in Beispiel 158 beschriebene Racemat wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 85,2 mg des (+)-Enantiomers ([α]o = +93,7°, MeOH) und 79 mg des (-)-Enantiomers ([α]D = -95,9°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 159
Figure imgf000182_0001
tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on
5-{[4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}-8- fluor-1 H-chinolin-2-on (550 mg, 1 ,04 mmol), hergestellt aus dem in analoger Weise zu Beispiel 91 synthetisierten Aldehyd und 5-Amino-8-fluor-1 H-chinolin-2- on, wird in 10 mL Dichlormethan gelöst und bei -50 0C tropfenweise mit 10,4 mL einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei -40 0C, zwei Stunden Rühren zwischen -40 °C und 0 0C, eine Stunde zwischen 0 0C und Raumtemperatur und 18 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO3-Lösung und Eis gegeben. Nach Zugabe von 150 mL Ethylacetat wird 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiters Mal mit Ethylacetat (100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (zweimal je 40 mL) und Sole (einmal 40 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert (NH2 Flash, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Dabei werden 209,4 g (39,1 %) der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 0,92 (3H), 1 ,69 (1 H), 1 ,86-2,01 (2H), 2,33 (1 H), 3,25 (1 H, das Signal liegt teilweise unter dem Lösungsmittelsignal), 4,92 (1 H), 6,36 (1 H), 6,53 (1 H), 6,86 (2H), 7,19 (1 H), 8,19 (1 H).
Beispiel 160
Figure imgf000183_0001
54r(yα,2α.4α)-6-Fluor-2.7-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yliaminoH /-/-chinolin-2-on 5-{[4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}- 1 H-chinolin-2-on (160 mg, 0,37 mmol), hergestellt aus dem entsprechenden
Aldehyd und 5-Amino-1 H-chinolin-2-on, wird in 3,5 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -20 °C tropfenweise mit 3,7 ml_ einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan versetzt. Nach drei Stunden Rühren zwischen -20 und +5 0C wird die Reaktionsmischung vorsichtig auf eine Mischung aus gesättigter NaHCOH-ösung und Eis gegeben. Nach Zugabe von 100 mL Ethylacetat wird 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (20 mL) und Sole (20 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels chromatographiert (Isolute NH2 , Laufmittel Dichlormethan/ Methanol). Dabei wird ein Diastereomerengemisch (145 mg) erhalten, das über HPLC (Kromasil C18, 5 μ, Laufmittel: Wasser/ Methanol) in die reinen Diastereomeren getrennt wird. Es werden 55,3 mg (35,7%) der Titelverbindung erhalten und 89,4 mg (57,7%) der in Position 4 epimeren Verbindung, die in Beispiel 162 beschrieben wird.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1 ,32 (3H), 1 ,80 (1 H), 2,18 (1 H), 3,09 (1 H), 5,28 (1 H), 6,10 (1 H), 6,25 (1 H), 6,39 (1 H), 6,55-6,63 (2H), 6,82 (1 H), 7,10 (1 H), 7,28 (1 H), 8,18 (1 H), 9,57 (1 H), 11 ,53 (1 H). Beispiel 161
Figure imgf000184_0001
5-fr(7α2α4i3)-6-Fluor-2.7-dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl1amino)-1 /-/-chinolin-2-on
Nach Diastereomerentrennung, beschrieben in Beispiel 160, werden 89,4 mg (57,7%) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1 ,39 (3H), 1 ,59 (1 H), 2,39 (1 H), 2,93 (1 H), 4,90 (1 H), 6,10 (1 H), 6,12 (1 H), 6,35-6,48 (2H), 6,59 (1 H), 6,80 (1 H), 7,06 (1 H), 7,22 (1 H), 8,23 (1 H), 9,52 (1 H), 11 ,58 (1 H).
Beispiel 162
Figure imgf000184_0002
Figure imgf000184_0003
(trifluormethyl)-5.6.7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril 5-{[(7α,2α,4/?)-6-Chlor-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 H-chinolin-2-on, beschrieben in den
Beispielen 92A und 92B, (16,7 mg, 0,037 mmol), Natriumcyanid (3,6 mg, 0,074 mmol) und Nickel(l)bromid
(8,17 mg, 0,037 mmol) werden in 0,33 ml_ N-Methylpyrrolidinon gegeben und in der Mikrowelle bei einem Druck von 20 Bar und einer Temperatur von 200 0C umgesetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit fünf mL Ethylacetat verdünnt. Nach Zugabe von zwei mL Wasser wird für 15 Minuten kräftig gerührt. Es werden weitere 50 mL Ethylacetat zugegeben und die organische Phase zweimal mit Wasser (je 10 mL) und einmal mit Sole (10 mL) geschüttelt. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/ Methanol) chromatographiert. Isoliert werden 7,7 mg (47,7%) der gewünschten Verbindung. IR (Diamant): 2225 cm"1.
Beispiel 163
Figure imgf000185_0001
^5«,6α,8j3)-8-Ethyl-1.6-dihvdroxy-5-(8-fluor-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-5- ylamino)-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril 5-{[(7α,2α,4)S;-6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-8-fluor-1/-/-chinolin-2-on, beschrieben in den Beispielen 94A und 94B, (13,8 mg, 0,029 mmol), Natriumcyanid (2,87 mg, 0,059 mmol) und Nickel(l)bromid (6,4 mg, 0,029 mmol) werden in 0,26 mL N- Methylpyrrolidinon gegeben und in der Mikrowelle bei einem Druck von 20 Bar und einer Temperatur von 200 0C umgesetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit fünf mL Ethylacetat verdünnt. Nach Zugabe von zwei mL Wasser wird für 15 Minuten kräftig gerührt. Es werden weitere 50 mL Ethylacetat zugegeben und die organische Phase zweimal mit Wasser (je 10 mL) und einmal mit Sole (10 mL) geschüttelt. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/ Methanol) chromatographiert. Isoliert werden 10,8 mg (79,9%) der gewünschten Verbindung. IR (Diamant): 2230 cm"1. Beispiel 164
Figure imgf000186_0001
f5α.6αg/?)-β-Ethyl-1.6-dihvdrc»xy-5-r(1 -oxo-1.2-dihvdroisochinolin-5-yl)aminol-6-
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril 5-{[(1 a,2a,4ß)-6-Ch\or-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2H-chinolin-1-on, beschrieben in den
Beispielen 96A und 96B, (34,8 mg, 0,077 mmol), Natriumcyanid (7,53 mg, 0,15 mmol) und Nickel(l)bromid
(16,8 mg, 0,077 mmol) werden in 0,68 mL N-Methylpyrrolidinon gegeben und in der Mikrowelle bei einem Druck von 20 Bar und einer Temperatur von 200 0C umgesetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit fünf mL Ethylacetat verdünnt. Nach Zugabe von zwei mL Wasser wird für 15 Minuten kräftig gerührt.
Es werden weitere 50 mL Ethylacetat zugegeben und die organische Phase zweimal mit Wasser (je 10 mL) und einmal mit Sole (10 mL) geschüttelt. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/ Methanol) chromatographiert. Isoliert werden 18,8 mg (55,2%) der gewünschten Verbindung.
IR (Diamant): 2230 cm"1.
Beispiel 165
Figure imgf000186_0002
(r5α.6α.8«)-8-Methyl-1.6-dihvdroxy-5-(2-oxo-2,3-dihvdro-1 H-indol-4-ylaminoV6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-2-carbonitril 4-{[6-Chlor-2,5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 ,3-dihydroindol-2-on (70 mg, 0, 16 mmol), beschrieben in den Beispielen 89A und 89B, und zwar eine Fraktion, die beide Diastereomere als Racemat enthält, Natriumcyanid (16,1 mg, 0,33 mmol) und Nickel(l)bromid (35,8 mg, 0,16 mmol) werden in 1 ,45 ml_ N-Methylpyrrolidinon gegeben und in der Mikrowelle bei einem Druck von 20 Bar und einer Temperatur von 200 0C umgesetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit fünf ml_ Ethylacetat verdünnt. Nach Zugabe von zwei ml_ Wasser wird für 15 Minuten kräftig gerührt. Es werden weitere 50 ml_ Ethylacetat zugegeben und die organische Phase zweimal mit Wasser (je 10 ml_) und einmal mit Sole (10 ml_) geschüttelt. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) chromatographiert. Isoliert werden 15,9 mg (23,2%) der Titelverbindung und 9,1 mg (13,3%) der in Position 8 epimeren Verbindung, die in Beispiel 167 charakterisiert wird. IR (Diamant): 2225 cm"1.
Beispiel 166
Figure imgf000187_0001
r5α6α,βj3)-1 ,6-Dihvdroxy-8-methyl-5-r(2-oxo-2.3-dihvdro-1 /-/-indol-4-yl)aminol-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril 9,1 mg der Titelverbindung werden nach Reaktion und Chromatographie, beschrieben in Beispiel 166, erhalten. IR (KBr): 2225 cm 1. Beispiel 167
Figure imgf000188_0001
f5α6α,8α)-5-(8-Fluor-2-oxo-1 ,2-dihvdrochinolin-5-ylamino)-1 ,6-dihvdroxy-8- methyl-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril 5-{[(1 a,2a,4ß)S-Ch\or-2, 5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on (30,5 mg, 0,067 mmol), beschrieben in den Beispielen 83A und 83B, Natriumcyanid (6,54 mg, 0,13 mmol) und Nickel(l)brόmid (14,6 mg, 0,067 mmol) werden in 0,59 mL N- Methylpyrrolidinon gegeben und in der Mikrowelle in der üblichen, schon mehrfach beschriebenen Weise umgesetzt. Nach Aufarbeiten und Chromatographie werden 16,5 mg (55,2%) der gewünschten Verbindung. IR (Diamant): 2225 cm"1.
Beispiel 168
Figure imgf000188_0002
(5o!,6α,β^)-5-f(8-Fluor-2-oxo-1 ,2-dihvdrochinolin-5-yl)amino1-1 ,6-dihvdroxy-8- methyl-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril 5-{[(1 a,2a,4ß)-Q-Ch\or-2, 5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on, beschrieben in den Beispielen 84A und 84B, (21 ,4 mg, 0,047 mmol), Natriumcyanid (4,6 mg, 0,094 mmol) und Nickel(l)bromid (10,2 mg, 0,047 mmol) werden in 0,41 mL N- Methylpyrrolidinon gegeben und in der Mikrowelle bei einem Druck von 20 Bar und einer Temperatur von 200 0C umgesetzt. Nach der schon mehrfach beschriebenen Aufarbeitung und Chromatographie unter identischen Bedingungen werden 15,4 mg (73,5%) der gewünschten Verbindung isoliert. IR (Diamant): 2230 cm"1.
Beispiel 169
Figure imgf000189_0001
5-(r(5S,6R,8R)-8-Ethyl-1 ,6-dihvdroxy-3-fluor-5-r(2-oxo-1 ,2-dihvdrochinolin-5- yl)aminol-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril
20 mg (0.04 mmol) 5-{[(5S,6tf,8/?)-2-Chlor-8-ethyl-3-fluor-1 ,6-dihydroxy-2-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-5-yl]amino}chinolin-2(1 H)-on 4.2 mg (0.08 mmol) Natriumcyanid und 9.3 mg (0.04 mmol) Nickel(ll)bromid werden in 1.4 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon über 20 min mit Mikrowellen bestrahlt (CEM Discover® , max. Temperatur 2000C, Energie 120 W, max. Druck 20 bar). Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat und wasser verdünnt und kräftig gerührt. Man trennt die Phasen und wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels liefert präparative Dünnschichtchromatographie an einer Aminphase (Merck NH2F2S4, Ethylacetat / Methanol / Triethylamin 15 : 3 : 1) 7 mg gewünschtes Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.90 (t, 3H), 1.66 (ddq, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.98 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H).
Figure imgf000190_0001
15 mg (0.03 mmol) S^^SS.βR.δR^-Chlor-δ-ethyl-S-fluor-i .θ-dihydroxy^-e-
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-5-yl]amino}-8-fluorchinolin-2(7/-/)-on
3.0 mg (0.06 mmol) Natriumcyanid und 6.7 mg (0.03 mmol) Nickel(ll)bromid werden in 1 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon über 20 min mit Mikrowellen bestrahlt (CEM Dicover®, max. Temperatur 2000C, Energie 120 W, max. Druck 20 bar). Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und kräftig gerührt. Man trennt die Phasen und wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels liefert präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat) 8 mg gewünschtes Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.90 (t, 3H), 1.66 (ddq, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.98 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H).
Beispiel 171
Figure imgf000190_0002
5-(r(f α.2α,4α)-2,5-Dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on
5-{[4-(2-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}-7-fluor- 1 H-chinolin-2-on (670 mg, 1 ,49 mmol), hergestellt aus 4-(2-Methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexanal (synthetisiert in Analogie zu dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren) und 5-Amino-7-fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 14,9 mi_ Dichiormethan gelöst und bei -50 0C tropfenweise mit 14,87 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichiormethan versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei -40 0C, einstündigem Rühren zwischen -40 und -20 0C einstündigem Rühren zwischen -20 und -10 0C, einstündigem Rühren zwischen -10 0C und Raumtemperatur werden 18 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wird auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 150 mL Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Wasser (je 40 mL) und einmal mit Sole (40 mL) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, Laufmittel: Dichiormethan/ Methanol) werden 97,4 mg der Titelverbindung und 178,4 mg des in Position 4 epimeren Diastereomers (Charakterisierung in Beispiel 172) erhalten (jeweils als Racemat). Desweiteren wird eine leicht verunreinigte Fraktion der Titelverbindung erhalten (118,6 mg). 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1 ,09 (3H), 1 ,89 (1 H), 2,02-2,13 (2H), 2,39 (1 H), 3,00 (1 H), 5,07 (1 H), 6,32-6,42 (3H), 6,55-6,73 (2H), 6,96 (1 H), 8,13 (1 H).
Beispiel 172
Figure imgf000191_0001
5-(f(y«,2α,4ig)-2.5-Dihvdroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-r2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on Es werden 178,4 mg der im Titel beschriebenen Verbindung isoliert, deren Herstellung im Beipiel 171 beschrieben worden ist. 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0,93 (3H), 1 ,70 (1 H), 1 ,92-2,05 (2H)1 2,37 (1 H), 3,30 (1 H, das Signal liegt praktisch unter dem Lösungsmittelsignal), 4,99 (1 H), 6,22 (1 H), 6,37 (1 H), 6,42 (1 H), 6,69 (2H), 6,95 (1 H), 8,12 (1 H).
Beispiel 173
Figure imgf000192_0001
5-(r(7«.2α4i8)-2,5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -vπamino)-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on 5-{[4-(2-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}-7-fluor- 1 H-chinolin-2-on (290 mg, 0,66 mmol), hergestellt aus 4-(2-Methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)-pentanal und 5-Amino-7-fluor-1 H-chinolin-2-on nach dem Titanatverfahren, wird in 6,6 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -50 0C tropfenweise mit 6,65 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach der in Beispiel 172 beschriebenen Reaktionsdurchführung (Temperaturprogramm) und Aufarbeitung wird der Rückstand mehrfach chromatographiert (Flashmaster NH2 Phase, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Es werden 37,8 mg (13,5%) der Titelverbindung und 79,3 mg (28,3%) des in Position 4 epimeren Diastereomers (Charakterisierung in Beispiel 175) erhalten (jeweils als Racemat).
Beispiele 173A und 173B
5-(r(7R2S,4R)-2. 5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-miS.2R.4S)-2. 5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on Das in Beispiel 173 beschriebene Diastereomer (69,5 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralcel OD 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 13,9 mg (20%) des (-)-Enantiomers ([α]D = -46,6°, MeOH) und 14,1 mg (20,3%) des (+)-Enantiomers ([α]D = +46,9°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 174
w
Figure imgf000193_0001
5-(r(7α2α,4i3)-2,5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)7-fluor-1 H-chinolin-2-on 79,3 mg (28,3%) der Titelverbindung werden durch die in Beispiel 174 beschriebene Reaktion erhalten. 0
Beispiele 174A und 174B
5-fr(^R2S.4S)-2.5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5 5-(f(yS.2R4f?)-2. 5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on Das in Beispiel 174 beschriebene Diastereomer (67,4 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralcel OD 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 33,1 mg (49,1 %) des (+)-Enantiomers ([α]D = +39,9°, 0 MeOH) und 27,2 mg (40,4%) des (-)-Enantiomers ([α]D = -48,7°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 175
Figure imgf000194_0001
5-(r(7α2ct,4a)-2,5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluornnethyl)-1.2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -vnamino)-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on 5-{[4-(2-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}-8-fluor- 1 H-chinolin-2-on (455 mg, 1 ,04 mmol), hergestellt aus 4-(2-Methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)-pentanal und 5-Amino-8-fluor-1 H-chinolin-2-on nach dem Eisessigverfahren, wird in 10,4 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -50 0C tropfenweise mit 10,4 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach der in Beispiel 172 beschriebenen Reaktionsdurchführung (Temperaturprogramm) und Aufarbeitung wird der Rückstand mehrfach chromatographiert (Flashmaster NH2 Phase, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol). Es werden 88,3 mg (20,1 %) der Titelverbindung und 223,1 mg (50,7%) des in Position 4 epimeren Diastereomers (Charakterisierung in Beispiel 177) erhalten (jeweils als Racemat).
Beispiele 175A und 175B
5-(r(7R.2S,4f?)-2. 5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yllamino>-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-miS.2R,4S)-2, 5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -vnamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on Das in Beispiel 176 beschriebene Diastereomer (71 ,8 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralcel OD-H 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 35,5 mg (49,4%) des (-)-Enantiomers ([α]o = -27,2°, MeOH) und 35,6 mg (49,6%) des (+)-Enantiomers ([α]D = +26,5°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden. Beispiel 176
Figure imgf000195_0001
5-(f(yα2α.4^-2.5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethvn-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on 223,1 mg (50,7%) der Titelverbindung werden durch die in Beispiel 176 beschriebene Reaktion erhalten.
Beispiele 176A und 176B
5-W^R 2S, 4S)-2, 5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-ff( 1S.2R.4/?)-2. 5-Dihvdroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -vnamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on Das in Beispiel 177 beschriebene Diastereomer (192,7 mg) wird mittels chiraler HPLC (Chiralcel OD 5 μ, Laufmittel Hexan/ Ethanol) in seine Enantiomeren getrennt. Erhalten werden 97,9 mg (50,8%) des (+)-Enantiomers ([α]D = +74,6°, MeOH) und 104,1 mg (54,1 %) des (-)-Enantiomers ([α]D = -78,6°, MeOH). Über die absolute Stereochemie kann natürlich keine Aussage gemacht werden.
Beispiel 177
Figure imgf000196_0001
5-(f()α2α,4α)-4-Ethyl-2.5-dihvclroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -vnamino)-6-fluor-1 H-chinolin-2-on
5-{[4-(2-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl)hexyliden]amino}-6-fluor-1 H- chinolin-2-on (271 mg, 0,6 mmol), hergestellt aus 4-(2-Methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexanal (synthetisiert in Analogie zu dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren) und 5-Amino-6-fluor-1 H-chinolin-2-on nach der modifizierten Titanatmethode (Zusatz von Eisessig und Dioxan), wird in 6 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -50 0C tropfenweise mit 6 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei -40 0C, einstündigem Rühren zwischen -40 und -20 0C einstündigem Rühren zwischen -20 und -10 0C, einstündigem Rühren zwischen -10 0C und Raumtemperatur werden 18 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wird auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen, mit 100 ml_ Ethylacetat verdünnt und anschließend 20 Minuten kräftig gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat (50 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Wasser (je 20 mL) und einmal mit Sole (20 ml_) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 28,6 mg (10,9%) der Titelverbindung und 59,8 mg (22,8%) des in Position 4 epimeren Diastereomers (Charakterisierung in Beispiel 178) erhalten (jeweils als Racemat).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1 ,04 (3H)1 1 ,88 (1 H), 2,05 (1 H), 2,23 (1 H), 2,43 (1 H), 5,18 (1 H), 5,55 (1H), 6,19 (1H), 6,42 (1H), 6,62-6,80 (2H), 6,85 (1 H), 6,99 (1 H), 7,28 (1 H), 8,19 (1 H), 9,44 (1 H), 11 ,65 (1 H). BeispieM78
Figure imgf000197_0001
5-(r(7α2α.4ff)-4-Ethyl-2,5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino}-6-fluor-1 H-chinolin-2-on
Es werden 59,8 mg (22,8%) der Titelverbindung (beschrieben in Beispiel 177) erhalten.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0,89 (3H), 1 ,69 (1 H), 1 ,82-1 ,99 (2H), 2,30
(1 H), 3,32 (1 H, das Signal liegt praktisch unter dem Lösungsmittelsignal), 5,30
(1 H), 6,49 (1 H), 6,66-6,74 (2H), 7,02 (1 H), 7,10 (1 H), 7,25 (1 H), 8,15 (1 H).
Beispiel 179
Figure imgf000197_0002
5-(r(rα2α,4α)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-7-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllaminoM H-chinolin-2-on
Ein Gemisch aus 5-{[4-(3-Fluor-4-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(3-Fluor-4-methyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}-1 H- chinolin-2-on (676,4 mg, 1 ,46 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der entsprechenden Aldehyde und
5-Amino-1 H-chinolin-2-on, wird in 7 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -40 0C tropfenweise mit 7,3 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei -40 0C wird der Reaktion erlaubt, langsam auf Raumtemperatur zu kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach zweimaliger Chromatographie (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) und anschließender HPLC (XBridge C18, 5μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril) werden 23,1 mg (7,1 %) der Titelverbindung (enthält noch 11 % eines Dimethylderivats) und 30,1 mg (9,2%) des in Position 4 epimeren Diastereomers (Charakterisierung in Beispiel 180) erhalten (jeweils als Racemat). 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1 ,08 (3H), 1 ,90 (1 H), 1 ,98-2,13 (5H), 2,35 (1 H), 2,98 (1 H), 5,02 (1 H), 6,45 (1 H), 6,50-6,70 (3H), 7,34 (1 H), 8,19 (1 H).
Beispiel 180
Figure imgf000198_0001
5-U(7α2α4ff)-4-Ethyl-6-fluor-2, 5-dihvdroxy-7-methyl-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-1 H-chinolin-2-on
30,1 mg (9,2%) der Titelverbindung werden aus der in Beispiel 180 beschriebenen Reaktion erhalten.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0,90 (3H), 1 ,71 (1 H), 1 ,89-2,00 (2H), 2,08 (1 H), 2,32 (1 H), 3,30 (1 H, das Signal liegt praktisch unter dem
Lösungsmittelsignal), 4,93 (1 H), 6,40-6,50 (2H), 6,56 (1 H), 6,65 (1 H), 7,32 (1 H),
8,18 (1 H). Beispiel 181
Figure imgf000199_0001
54r(yα2α,4α)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-7-methyl-2-(trifluormethvn-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-7-fluor-1 H-chinolin-2-on Ein Gemisch aus 5-{[4-(3-Fluor-4-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(3-Fluor-4- methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-
(trifluormethyl)pentyliden]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on (307,5 mg, 0,64 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der entsprechenden Aldehyde und 5- Amino-7-fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 4 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -40 0C tropfenweise mit 6,4 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei -40 °C wird der Reaktion erlaubt, langsam auf Raumtemperatur zu kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach zweimaliger Chromatographie (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) und anschließender HPLC (XBridge C18, 5μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril) werden 20 mg (13,4%) der Titelverbindung (enthält noch ein Diastereomer der Dimethylverbindung) und 38,3 mg (25,7%) des in Position 4 epimeren Diastereomers (enthält noch ein Diastereomer der Dimethylverbindung; Charakterisierung in Beispiel 182) erhalten (jeweils als Racemat).
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1 ,12 (3H), 1 ,93 (1 H), 2,05-2,20 (5H), 2,39 (1 H), 3,04 (1 H), 5,05 (1 H), 6,38-6,51 (3H), 6,61 (1 H), 8,18 (1 H). Beispiel 182
Figure imgf000200_0001
5-ff(yα2α,4i3)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-7-methyl-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -vπamino)-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on
38,3 mg (25,7%) der Titelverbindung werden aus der in Beispiel 181 beschriebenen Reaktion erhalten.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 0,98 (3H), 1 ,79 (1 H), 1 ,95-2,05 (2H), 2,18
(3H), 2,40 (1 H), 3,32 (1 H, das Signal liegt praktisch unter dem
Lösungsmittelsignal), 4,99 (1 H), 6,29 (1 H), 6,42 (1 H), 6,48 (1 H), 6,60 (1 H), 8,19
(1 H).
Beispiel 183
Figure imgf000200_0002
5-fr(7α2α4α)-4-Ethyl-6-fluor-2. 5-dihvdroxy-7-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -vπamino)-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on Ein Gemisch aus 5-{[4-(3-Fluor-4-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-
(trifluormethyl)hexyliden]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(3-Fluor-4- methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-
(trifluormethyl)pentyliden]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on (867,4 mg, 1 ,8 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der entsprechenden Aldehyde und 5-Amino-8- fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 9 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -40 0C tropfenweise mit 18 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei -40 °C wird der Reaktion erlaubt, langsam auf Raumtemperatur zu kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) und anschließender HPLC (XBridge C18, 5μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril) werden 10,7 mg (2,5%) der Titelverbindung und 18,8 mg (4,5%) des in Position 4 epimeren Diastereomers (Charakterisierung in Beispiel 184) erhalten (jeweils als Racemat). 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1 ,12 (3H), 1 ,93 (1 H), 2,05-2,19 (5H), 2,39 (1 H), 3,04 (1 H), 5,00 (1 H), 6,51-6,68 (3H), 7,25 (1 H), 8,21 (1 H).
Beispiel 184
Figure imgf000201_0001
5-{[(fg2α,4i8)-4-Ethyl-6-fluor-2.5-dihvdroxy-7-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on
18,8 mg (4,2%) der Titelverbindung werden aus der in Beispiel 183 beschriebenen Reaktion erhalten.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 0,98 (3H), 1 ,78 (1 H), 1 ,93-2,05 (2H), 2,12
(3H), 2,39 (1 H), 3,32 (1 H, das Signal liegt praktisch unter dem Lösungsmittelsignal), 4,95 (1 H), 6,40 (1 H), 6,53-6,65 (2H), 7,22 (1 H), 8,20 (1 H). Beispiel 185
Figure imgf000202_0001
5-(r(fα.2α.4ct)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihvdroxy-7-methyl-2-(trifluormethvn-1 ,2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -vπamino)-2/-/-chinolin-1 -on
Ein Gemisch aus 5-{[4-(3-Fluor-4-methyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-2H-chinolin-1 -on und 5-{[4-(3-Fluor-4-methyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}-2H- chinolin-1-on (845,2 mg, 1 ,84 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der entsprechenden Aldehyde und 5-Amino-2H-chinolin-1-on, wird in 9 ml_
Dichlormethan gelöst und bei -40 0C tropfenweise mit 9,1 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei -40 0C wird der Reaktion erlaubt, langsam auf Raumtemperatur zu kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) und anschließender HPLC (XBridge C18, 5μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril) werden 66,5 mg (16,2%) der Titelverbindung und 51 ,4 mg (12,5%) der in Position 4 epimeren Verbindung (Charakterisierung in Beispiel 186) erhalten (jeweils als Racemat). 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1 ,06 (3H), 1 ,90 (1 H), 1 ,99-2,1 1 (5H), 2,36 (1 H), 3,01 (1 H), 5,00 (1 H), 6,54 (1 H), 6,78 (1 H), 7,06-7,13 (2H), 7,35 (1 H), 7,68 (1 H). Beispiel 186
Figure imgf000203_0001
5-(r(7α2α,4i8)-4-Ethyl-6-Fluor-2.5-dihvdroxy-7-methyl-2-(trifluormethvn-1.2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-2/-/-chinolin-1 -on
51 ,4 mg (12,5%) der Titelverbindung werden aus der in Beispiel 185 beschriebenen Reaktion erhalten.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0,92 (3H), 1 ,72 (1 H)1 1 ,89-2,00 (2H), 2,07
(3H), 2,32 (1 H), 3,31 (1 H), 4,93 (1 H), 6,56 (1 H), 6,81 (1 H), 6,88 (1 H), 7,13 (1 H),
7,32 (1 H), 7,62 (1 H).
Beispiel 187
Figure imgf000203_0002
(5α.6αβjg)-8-Ethyl-2-fluor-3-methyl-5-r(2-methylchinazolin-5-yl)aminol-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol
Das Gemisch aus 1 ,1 ,1-Trifluor-2-[(2-methylchinazolin-5-ylimino)-methyl-]-4-(3- fluor-4-methyl-2-methoxyphenyl)-hexan-2-ol und 1 ,1 ,1-Trifluor-3-methyl-2-[(2- methylchinazolin-5-ylimino)-methyl-]-4-(3-fluor-4-methyl-2-methoxyphenyl)- pentan-2-ol (536,4 mg, 1 ,16 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der entsprechenden Aldehyde und 5-Amino-2-methylchinazolin, wird in 7 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -40 0C tropfenweise mit 11 ,6 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei -40 0C wird der Reaktion erlaubt, langsam auf Raumtemperatur zu kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrfacher Chromatographie (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) werden 4,1 mg (1 ,6%) der Titelverbindung als Racemat erhalten (verunreinigt mit der entsprechenden Dimethylverbindung).
1 H-NMR (300 MHz1 CD3OD): δ = 0,98 (3H), 1 ,80 (1 H), 1 ,95-2,10 (2H), 2,11 (3H), 2,42 (1 H), 2,83 (3H), 3,39 (1 H, das Signal liegt praktisch unter dem Lösungsmittelsignal), 5,15 (1 H), 6,62 (1 H), 6,81 (1 H), 7,20 (1 H), 7,80 (1 H), 9,62 (1 H).
Beispiel 188
Figure imgf000204_0001
(5S,6R8f?)-8-Ethyl-2,3-difluor-5-r(2-methyl-1-oxychinolin-5-yl)aminol- 6-(trifluormethvn-5.6.7.8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol
Zu 91 mg (0.2 mmol) (5S,6f?,8R)-8-Ethyl-2,3-difluor-5-[(2-methyl-chinolin-5- yl)amino]-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol in 20 ml Dichlormethan werden 85 mg (0.49 mmol) 3-Chlorperoxybenzoesäure gegeben. Man rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur und gibt gesättigte NaHCO3
Lösung zu. Nach 15 Minuten verünnt man mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Dichlormetan, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-100%, dann Ethylacetat / Aceton 25%) liefert 51 mg gewünschtes Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.93 (t, 3H), 1.73 (ddq, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 2.71 (s, 3H), 3.32 (m, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H). Beispiel 189
Figure imgf000205_0001
5-(r(7α2α.4«)-4-Ethyl-2.5-dihvdroxy-6.7-dimethyl-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yliaminol-i /-/-chinolin-2-on
Ein Gemisch aus 5-{[4-(3,4-Dimethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(3,4-Dimethyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}-1 H- chinolin-2-on (543,5 mg, 1 ,18 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der entsprechenden Aldehyde und 5-Amino-1 H-chinolin-2-on, wird in 7 ml_
Dichlormethan gelöst und bei -40 0C tropfenweise mit 11 ,8 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlomnethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei -40 0C wird der Reaktion erlaubt, langsam auf Raumtemperatur zu kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis (200 ml_) gegossen. Nach Zugabe von 150 ml_ Ethylacetat wird kräftig gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Ethylacetat (je 150 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 100 ml_ Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) und anschließender HPLC (XBridge C18, 5μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril) werden 7,6 mg (1 ,5%) der Titelverbindung isoliert. 20 mg (3,8%) der in Position 4 epimeren Verbindung (Charakterisierung in Beispiel 190) werden ebenfalls erhalten (jeweils als Racemat). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1 ,02 (3H), 1 ,82-2,14 (9H), 2,25 (1 H), 2,95 (1 H), 5,12 (1 H), 5,92 (1 H), 6,05 (1 H), 6,38 (1 H), 6,45-6,61 (3H), 7,23 (1 H), 8,12 (1 H), 8,22 (1 H), 11 ,54 (1 H). Beispiel 190
Figure imgf000206_0001
5-(r(yα,2α,4^-2,5-Dihvdroxy-6,7-dimethyl-4-ethyl-2-(thfluormethvn-1 ,2,3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino)-1 H-chinolin-2-on 20 mg (3,8%) der Titelverbindung werden aus der in Beispiel 189 beschriebenen Reaktion erhalten.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,82 (3H), 1 ,52 (1 H), 1 ,69-1 ,91 (2H), 1 ,95- 2,10 (6H), 2,18 (1 H), 3,19 (1 H), 4,98 (1 H), 5,85 (1 H), 6,05 (1 H), 6,30-6,41 (2H), 6,48 (1 H), 6,52 (1 H), 7,19 (1 H), 8,04 (1 H), 8,12 (1 H), 11 ,53 (1 H).
Beispiel 191
Figure imgf000206_0002
5-(r(yα.2α,4«)-2,5-Dihvdroxy-6.7-dimethyl-4-ethyl-2-(trifluormethvn-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 H-chinolin-2-on Ein Gemisch aus 5-{[4-(3,4-Dimethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-{[4-(3,4- Dimethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentyliden]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on (703,5 mg, 1 ,47 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der entsprechenden Aldehyde und 5- Amino-8-fluor-1 H-chinolin-2-on, wird in 8 ml_ Dichlormethan gelöst und bei -40 0C tropfenweise mit 14,7 ml_ einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei -40 0C wird der Reaktion erlaubt, langsam auf Raumtemperatur zu kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis (250 mL) gegossen. Nach Zugabe von 200 mL Ethylacetat wird kräftig gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Ethylacetat (je 200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 100 mL Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, verschiedene Phasen, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) und anschließender HPLC (XBridge C18, 5μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril) werden 18,7 mg (2,7%) der Titelverbindung isoliert. 39,6 mg (5,8%) der in Position 4 epimeren Verbindung (Charakterisierung in Beispiel 193) werden auch erhalten (jeweils als Racemat). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1 ,02 (3H), 1 ,80-2,18 (9H), 2,22 (1 H), 2,94 (1 H), 5,08 (1 H), 5,89 (1 H), 5,92 (1 H), 6,40-6,50 (2H), 6,53 (1 H), 7,20 (1 H), 8,13 (1 H), 8,25 (1 H), 11 ,45 (1 H).
Beispiel 192
Figure imgf000207_0001
5-(r(7α,2α,4/?)-2, 5-Dihvdroxy-6,7-dimethyl-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on
39,6 mg (5,8%) der Titelverbindung werden aus der in Beispiel 191 beschriebenen Reaktion erhalten.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 0,90 (3H), 1 ,68 (1 H), 1 ,80-2,00 (2H), 2,03-2,16 (6H), 2,30 (1 H), 3,30 (1 H, das Signal liegt praktisch unter dem Lösungsmittelsignal), 4,89 (1 H), 6,32 (1 H), 6,52 (1 H), 6,61 (1 H), 7,18 (1 H), 8,19 (1 H). Beispiel 193
Figure imgf000208_0001
5-(r(fα2α,4α)-2.5-Dihvdroxy-6.7-dimethyl-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-2/-/-chinolin-1 -on Ein Gemisch aus 5-{[4-(3,4-Dimethyl-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-2H-chinolin-1 -on und 5-{[4-(3,4-Dimethyl-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}-2H- chinolin-1-on (1 ,08 g, 2,35 mmol), hergestellt aus dem Gemisch der entsprechenden Aldehyde und 5-Amino-2H-chinolin-1-on, wird in 13 mL Dichlormethan gelöst und bei -40 0C tropfenweise mit 23,5 mL einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei -40 0C wird der Reaktion erlaubt, langsam auf Raumtemperatur zu kommen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis (350 mL) gegossen. Die Mischung wird dreimal mit Ethylacetat (je 250 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 200 mL Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach mehrmaliger Chromatographie (Flashmaster, verschiedene Phasen, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol) und anschließender HPLC (XBridge C18, 5μ, Laufmittel: Wasser/ Acetonitril) werden 22,4 mg (2,1 %) der Titelverbindung isoliert. 23,2 mg (2,2%) der in Position 4 epimeren Verbindung (Charakterisierung in Beispiel 195) werden ebenfalls erhalten (jeweils als Racemat).
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1 ,08 (3H), 1 ,82-2,18 (9H), 2,38 (1 H), 3,02 (1 H), 5,00 (1 H), 6,59 (1 H), 6,78 (1 H), 7,07-7,14 (2H), 7,36 (1 H), 7,68 (1 H). Beispiel 194
Figure imgf000209_0001
5-(r(^α.2α4i3)-2.5-Dihvdroxy-6,7-dimethyl-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -vHamino)-2H-chinolin-1 -on 23,2 mg (2,2%) der Titelverbindung werden aus der in Beispiel 193 beschriebenen Reaktion erhalten. 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 0,98 (3H), 1 ,75 (1 H), 1 ,89-2,19 (8H), 2,37 (1 H), 3,38 (1 H, das Signal liegt praktisch unter dem Lösungsmittelsignal), 5,01 (1 H), 6,68 (1 H), 6,85-6,95 (2H), 7,19 (1 H), 7,39 (1 H), 7,69 (1 H).
Beispiel 195
Figure imgf000209_0002
5-{f(5S,6R8R)-2-Chlor-8-ethyl-1 ,6-dihvdroxy-3-fluor-2-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-5-yl1amino)chinolin-2(1 H)-on
4-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal:
Zu 20 g (122.7 mmol) 2,3-Dichlorphenol in 122 ml Dichlormethan und 13.8 ml Pyridin werden bei 00C 11.3 ml (128 mmol) Propionsäurechlorid getropft. Man rührt die Mischung 16 Stunden lang und gibt 100 ml einer 2 M Salzsäure zu. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 25.2 g Propionsäure-2,3-dichlorphenylester. 25.2 g (115.2 mmol) Propionsäure-2,3-dichlorphenylester in 12 ml 1 ,2-Dichlorbenzol werden zu 15.4 g (1 15.2 mmol) Aluminiumtrichlorid in 12 ml 1 ,2-Dichlorbenzol getropft und die Mischung wird im Anschluss 5 Stunden lang bei 1000C gerührt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit Dichlormethan und gießt vorsichtig auf eine Mischung von 2 M Salzsäure und Eis. Die Phasen werden getrennt, es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10-25%) gereinigt und man erhält 22.1g 1-(3,4-Dichlor-2-hydroxyphenyl)propan-1-on. 22.1 g (101 mmol) 1-(3,4-Dichlor-2-hydroxyphenyl)propan-1-on werden in 150 ml Aceton gelöst und es werden 25.9 g (187 mmol) Kaliumcarbonat und 11.4 ml (183 mmol) Methyliodid zugegeben. Die Mischung wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht und das Lösungsmittel im Anschluss zu einem großen Teil entfernt. Man gießt den Rückstand in gesättigte Natriumchlorid Lösung und extrahiert mit Diethylether. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 23.2 g 1-(3,4-Dichlor-2- methoxyphenyl)propan-1-on. 29 g (444 mmol) Zinkstaub und 0.69 g (2.5 mmol) Blei(ll)-chlorid werden in 296 ml THF suspendiert und bei 00C werden 27.8 ml (174 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 30 Minuten bei
Raumtemperatur und tropft bei 0°C 49 ml (49 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan zu. Das Kühlbad wird entfernt und nach einer Stunde wird die Reaktionsmischung wieder auf 00C gekühlt. 11.5 g (49 mmol) 1 -(3,4- Dichlor-2-methoxyphenyl)propan-1-on in 65 ml THF zugetropft. Man rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Es wird mit Diethylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben wobei die Temperatur 5°C nicht übersteigt. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0- 30%) gereinigt und man erhält 5.8 g 2,3-Dichlor-6-(1-methylenpropyl)anisol 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.01 (t, 3H), 2.47 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 7.00 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H)1. Zu 5.8 g (25 mmol) 2,3-Dichlor-6-(1-methylenpropyl)anisol, 6.6 ml (50 mmol) Ethyltrifluorpyruvat und 12 g Molekularsieb werden bei 00C über 30 Minuten 652 mg (0.75 mmol) [Cu(R,R)-2,2-bis(4,5-dihydro-4-tert-butyloxazolin-2- yl)propan)(H2O)2]((SbF6)2, in 32 ml Dichlormethan getropft. Man rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 00C und reinigt die Reaktionsmischung mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10-20%). Man erhält 7.23 g (R)-4-(3,4-Dichlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)- hex-4-ensäureethylester als E/Z Gemisch mit einem Enantiomerenüberschuß von größer 80%. 383 mg (0.37 mmol) (S)-(S)-(3,5-Me-4-MeOPh)2PPhFc- CH(CH3)-P(3,5-CF3Ph)2 und 130 mg (0.35 mmol) [Rh(nbd)2]BF4 werden unter Argon in 25 ml entgastem 2,2,2-Trifluorethanol gelöst und 10 Minuten gerührt. Die so hergestellte Katalysatorlösung und eine Lösung von 3.5 g (26 mmol) (2R, 4E/Z)-4-(3,4-Dichlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hex-4- ensäureethylester in 1 15 ml entgastem 2,2,2-Trifluorethanol werden unter Argon in einen Stahlautoklaven überführt und über 20 Stunden bei 800C einem Wasserstoffdruck von 80 bar ausgesetzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung eingeengt und mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10-30%) aufgereinigt. Man erhält 3.0 g 4-(3,4-Dichlor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hexansäureethylester. 1.0 g (2.5 mmol) 4-(3,4-Dichlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)- hexansäureethylester werden in 26 ml Diethylether auf -200C gekühlt und über 10 Minuten werden portionsweise 188 mg (5.0 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt eine Stunde wobei sich die Reaktionsmischung auf -50C erwärmt, man gibt 2 ml Ethylacetat zu und gießt in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung und Eis. Die Phasen werden getrennt und es wird mehfach mit Diethylether extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält so nach Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-30%) 370 mg (2fi,4f?)-4-(3,4-Dichlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexanal.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 0.80 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.32 (dd, 1 H), 2.52 (dd, 1 H), 3.07 (m,1 H), 3.91 (s, 3H), 7.00 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 9.04 (s, 1 H). Im Gemisch mit (2f?,4R)-4-(3/4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexanal.
300 mg (0.88 mmol) (2R, 4f?)-4-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexanal und 140 mg (0.88 mmol) 5-Aminochinolin-2(1 H)-on werden in 19 ml Toluol gelöst und 0.55 ml (1.75 mmol) Titante/t-butylat und 0.1 ml Essigsäure werden zugegeben. Man erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 1000C, gießt nach dem Abkühlen in Wasser und rührt heftig. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 539 mg (5-{[(2R,4R)-4-(3-Chlor-4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}chinolin-2(1 H)-on als Rohprodukt. Das Imin wird in 44 ml CH2CI2 gelöst und auf -300C gekühlt. 8.9 ml (8.9 mmol) einer 1 M BBr3 Lösung in Dichlormethan werden über 15 min langsam zugetropft und man läßt über 22 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionslösung wird auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO3 Lösung und Eis gegossen. Man extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter NaCI Lösung und trocknet über Na2SO4. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetaat 0- 100%) liefern 134 mg der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.70 (ddq, 1 H), 1.19 (ddq, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H).
Figure imgf000212_0001
Wird als zusätzliches Produkt neben Beispiel 195 isoliert. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.91 (t, 3H), 1.68 (ddq, 1H), 1.95 (d, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.35 (dd, 1H), 3.24 (m, 1H), 4.97 (d, 1H), 6.10 (d.1H).6.25 (d, 1H). 6.39 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 8.14 (d, 1H).
Beispiel 197 (5S,6R.8/?)-2,3-Dichlor-8-ethyl-5-f(7-fluor-2-methylchinazolin-5-
Figure imgf000213_0001
5-yl)imino]-2-(trifluormethyl)hexan-2-ol umgesetzt.460 mg rohes Imin werden analog Beispiel 130 bei -300C mit 7.6 ml_ (7.6 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-65%) liefert 135 mg gewünschtes Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.94 (t, 3H), 1.71 (ddq, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.00 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 3.32 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 9.50 (s, 1H).
Figure imgf000213_0002
Wird als zusätzliches Produkt neben Beispiel 197 isoliert.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.93 (t, 3H), 1.72 (ddq, 1H), 2.00 (dd, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.40 (dd, 1H), 3.36 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 9.49 (s, 1H). Beispiel 199
Figure imgf000214_0001
(5S, 6R,8R)-3-Chlor-8-ethyl-5-r(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)aminol -6-(trifluormethvn-5.6.7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol
Wird als zusätzliches Produkt neben Beispiel 197 isoliert.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 0.92 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1H), 1.97 (dd, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.38 (dd, 1H), 3.25 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 9.50 (s, 1H).

Claims

Patentansprüche
1 ) Stereoisomere der allgemeinen Formel (Ia),
Figure imgf000215_0001
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrC-ιo)- Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, eine (CrCi0)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen
-O-(CH2)n-O-, -0-(CHz)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)„+2-,-NH-(CH2)„+i, -N(Ci-C3-alkyl)-(CH2)n+i, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring- Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, d-Cs-Alkyl oder (CO)-CrC5-Alkyl sein können,
R3 ein Wasserstoff atom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine (CrC-ιo)-Alkoxygruppe, eine (CrCi0)-Alkylthiogruppe, eine (CrC5)- Perfluoralkylgruppe,
R4 eine gegebenenfalls durch 1 -3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3
(CrC5)-Alkoxygruppen substituierte d-Cio-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (d-CsJ-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein können durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR13-Gruppen), (CrC5)-Alkoxygruppen, Halogenatome,
Hydroxygruppen, NR8R9-Gruppen, Exomethylengruppen, Sauerstoff substituierte, gegebenenfalls 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2- Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des
Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann,
R5 eine (CrC-ιo)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C-ι-Cio)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (CrC8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cyclo- alkylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine (C-ι-C8)Alkylhetero- cyclylgruppe, (C2-C8)-Alkenylheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (CrC8)Alkylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe, (C2-C8)Alkinylaryl- gruppen, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (CrC5)-Alkylgruppen,
1-2 (d-CsJ-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (CrC8)Alkylheteroarylgruppe oder eine (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe, eine (C2-C8)Alkinylheteroarylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Tetrahydro- naphthalinsystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
R6 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropylgruppe oder Etylengruppe bedeuten,
mit Ausnahme von 6-Fluor-1-[(2-methylchinolin-5-yl)amino]-4-ethyl-2- (trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol, sowie die Salze der Stereoisomere der allgemeinn Formel Ia mit physiologisch verträglichen Anionen.
2) Stereoisomere gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der 1- Amino-(1 ,2,3,4)-Tetrahydronaphthalin-2-ol-grundkörper (1S, 2R, 4R) oder (1 S, 2R, 4S) konfiguriert ist.
3) Stereoisomere gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie am aromatischen Ring des Tetrahydronaphthalinsystems Substituenten als R1 und R2 tragen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe d-C5-Alkyl, d- C5-AIkOXy, COOR13, NR8R9, Ci-C5-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano-, Nitro, und unabhängig davon als R3 Substituenten tragen, die ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrC3)-Alkylgruppe, eine (Cr C3)-Alkoxygruppe, eine (Ci-C3)-Alkylthiogruppe, eine (CrC3)- Perfluoralkyl- gruppe.
4) Stereoisomere gemäß einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass R4 für einen heterocyclischen Rest steht, der seinerseits durch
Hydroxy, Halogenatome, insbesondere Fluor und Chlor, (CrC5)-Alkylgruppen (die selbst gegebenenfalls durch Hydroxgruppen, (CrC5)-Alkoxygruppen oder COOR13-Gruppen, wobei R13 Wasserstoff oder (CrC5)-Alkyl bedeutet, substituiert sein können), insbesondere Methyl, (C2-C5)-Alkenylgruppen, vollständig oder teilweise fluorierte (CrC5)-Alkylgruppen, insbesondere CF3, CFH2, oder C2F5, (CrC5)-Alkoxygruppen, insbesondere Methoxy und Ethoxy, NR8R9-Gruppen, insbesondere NH2, N(CH3J2 oder NH(CH3), Cyanogruppen sowie Ketogruppen, die mit einem Kohlenstoffatom eines Ringes der Heteroarylgruppe gebildet werden und Sauerstoff, der mit einem gegebenenfalls vorhandenen Stickstoffatom des Ringes ein N-Oxid bildet, substituiert ist
5) Stereoisomere gemäß einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass R4 für einen heterocyclischen Rest steht, der seinerseits durch ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, OH, CH3, CF3, CFH2, oder C2F5, OCH3, OC2H5, NH2, N(CH3J2 und NH(CH3), Cyano, Keto, Sauerstoff substituiert ist.
6) Stereoisomere gemäß einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass R5 für eine (CrC3)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-C3)-Alkylgruppe steht.
7) Stereoisomere gemäß einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel Ia in Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Anionen vorliegen, nämlich in Form des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.
8) Stereoisomere gemäß einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass
I) die Reste R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -OH, Ci-C4-Alkoxy, Halogen, H,
II) der Rest R4 ausgewählt ist aus einer Chinolin-, Chinazolin- oder Phthalazingruppe, welche null bis bis zu zweifach mit Methyl oder Ethyl substituiert ist, sowie null bis bis zu zweifach mit Fluor substituiert ist
IM) der Rest R5 für eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Ci-C3-Alkylgruppe steht und
IV) der Rest R6 ausgewählt ist aus -CH3, -CH2-CH3, -(CH2J2-CH3, CH(CH3J2 oder -CH=CH2. 9) Stereoisomere gemäß einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass
I) die Reste R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -OH, 0-CH3, CI, F, H,
II) der Rest R4 ausgewählt ist aus 2-Methylchinolin-5-yl 2-Methylchinazolin-5-yl 2-Ethylchinazolin-5-yl 7-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl,
8-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl,
7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl,
Chinolin-2(1 H)-on-5-yl,
8-Fluorchinolin-2(1 H) -on-5-yl, lsochromen-1-on-5-yl
2-Methyl-phthalazin-1 -on-5-yl lsochinolin-2(1 H)-on-5-yl,
IM) der Rest R5 für -CF3 steht und
IV) der Rest R6 ausgewählt ist aus -CH3, -CH2-CH3, -(CH2J2-CH3, oder
-CH=CH2.
10) Stereoisomere gemäß einem der Ansprüche 1 -9, dadurch gekennzeichnet, dass die enantiomeren Verbindungen in 1α, 2α, 4ß- Konfiguration des 1-Amino-1 ,2,3,4-Terahydronaphthalin-2-ol Grundkörpers vorliegen. 11 ) Stereoisomere gemäß einem der Ansprüche 1 -10, nämlich
(5α,6α,8)3)-2-Fluor-8-methyl-5-[(2-methylchinolin-5-yl)amino]-6-(trifluormethyl)- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(+)-(5α,6α,8y3)-2-Fluor-5-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-8-methyl-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(-J-CSα.β^δ/J^-Fluor-S-ICy-fluor^-methylchinazolin-S-yOaminol-δ-methyl-θ- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol (5α,6α,8)3)-2-Fluor-5-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]8-methyl-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol (5α,6α,8^)-5-[(7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-2-fluor-8-methyl-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol (5α, 6α,8/?j-2-Fluor-8-methyl-5-[-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol 5-{[(5α,6α,8/?;-1 ,6-Dihydroxy-2-fluor-8-methyl-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-5-yl]amino}chinolin-2(1 H)-on
8-Fluor-5-{[(yα,2α,4/?)-6-fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1 H)-on (+)-5-{[(7α,2α,4/?)-6-fluor-2,5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluorchinolin-2(1 H)-on (-)-5-{[(7α,2α,4/?)-6-fluor-2,5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluorchinolin-2(1 H)-on 5-{[(yα,2α,4y3)-6-fluor-2,5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-2-methylphthalazin-1 -on (5α,6α,8α)-2-Fluor-8-methyl-5-[(2-methylchinolin-5-yl)amino]-6-(trifluormethyl)- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(5α,6α,8α)-2-Fluor-5-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-8-methyl-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol (5a,6a, 8α)-2-Fluor-5-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino] 8-methyl-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol (5α,6α,8α)-5-[(7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-2-fluor-8-methyl- 6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol (5α,6α,8y3)-3-Chlor-2-fluor-8-methyl-5-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]- -θ-CtrifluormethyO-S.ej.δ-tetrahyclronaphthalin-i .e-cliol
{5a, 6α, 8/?)-3-Chlor-2-fluor-5-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-1-methoxy- 8-methyl-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-6-ol (5α,6α, δ^-S-Chlor^-fluor-S-tCy-fluor^-methylchinazolin-S-yOaminol-δ-methyl-θ- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol (5α,6α,8/?)-3-Chlor-2-fluor-5-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino] 1-methoxy-8-methyl-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-6-ol (5α, βα.β^-S-Chlor^-fluor-S-ICδ-fluor^-methylchinazolin-S-yOamino] 8-methyl-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(5α,6α,8ß)-3-Chlor-5-[(7,8-difluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-2-fluor-8- methyl-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol (5α,6α,8ß)-3-Chlor-2-fluor-8-methyl-5-[-2-methylchinolin-5-yl)amino]- θ-CtrifluormethyO-S.ej.δ-tetrahydronaphthalin-i .e-diol (+)-5-{[(7α,2α,4/?)-7-Chlor-2,5-dihydroxy-6-fluor-4-methyl-2-(trifluormethyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl]-amino}-chinolin-2(1 /-/)-on (-)-5-{[(yα)2α,4)8)-7-Chlor-2,5-dihydroxy-6-fluor-4-methyl-2-(trifluormethyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl]-amino}-chinolin-2(1 H)-on 5-{[(7α,2α,4y3)-7-Chlor-2,5-dihydroxy-6-fluor-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]-amino}-8-fluorchinolin-2(1 H)-on
(5α,6α,8α)-3-Chlor-2-fluor-δ-methyl-5-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-6- (trifluormethyl)-5,6,7,δ-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(5α,6α)8α)-δ-Methyl-5-[-2-methylchinolin-5-yl)amino]-6-(trifluormethyl)-5,6,7,δ- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol (5a, 6α.δ^-δ-Methyl-S-^-methylchinolin-S-yOaminol-e-CtrifluormethyO-S.ej.δ- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(5α,6α,8^)-δ-Methyl-5-[-2-methylchinolin-5-yl)amino]-6-(trifluormethyl)-5,6,7,δ- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol (Sα.βα.S^-δ-Methyl-S-^-methylchinolin-S-yOaminoJ-e-CtrifluormethyO-S.ej.δ- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(Sα.βα.δ^-δ-Ethyl-S-^-methylchinazolin-S-yOaminol-e-CtrifluormethyO-S.ΘJ.δ- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol (+)-(5α,6α,8/?)-8-Ethyl-2-fluor-5-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-6-
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol (-)-(5α,6α,8)S)-8-Ethyl-2-fluor-5-[(2-methylchinazolin-5-yl)annino]-6-
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol (5S,6/?,8f?)-8-Ethyl-2-fluor-5-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-6-
(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1 ,6-diol (5R,6S,8S)-8-Ethyl-2-fluor-5-[(7-fluoro-2-methylquinazolin-5-yl)amino]-6-
(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1 ,6-diol
(+)-(5α,6α,8/?)-8-Ethyl-2-fluor-5-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(-)-(5α,6α,8/?)-8-Ethyl-2-fluor-5-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-6-
(trifluormethyl)-5,6, 7, 8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(5α,6α,8y3)-5-[(7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-8-ethyl-2-fluor-6-
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol 5-{[yα,2α,4y3)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-chinolin-2(1 H)-on
5-{[(rα,2α,4/?)-4-Ethyl-6-fluor-2-hydroxy-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluorchinolin-2(1 H)-on
(+)-5-{[(yα,2α,4y3)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluorchinolin-2(1 /-/)-on
(-)-5-{[(7α,2α,4y3)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluorchinolin-2(1 H)-on
5-{[(7α,2α,4/J)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino }-2-methylphthalazin-1-on 5-{[(rα,2α,4y9)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-(2H)-on
5-{[(^α,2α,4y3)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}isochromen-1 -on
(5α,6α,8α)-8-Ethyl-2-fluor-5-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-6-(trifluormethyl)- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(5α,6α,8α)-8-Ethyl-2-fluor-5-[(7-fluoro-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-6-
(trifluormethyl)-5,6, 7, 8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol (5α,6α,8α)-8-Ethyl-2-fluor-5-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-6-
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(5α,6α,8α)-5-[(7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-8-ethyl-2-fluor-6-
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol 5-{[(yα,2α,4α)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}chinolin-2(1 H)-on
(+)-5-{[(yα,2α,4α)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluorchinolin-2(1 H)-on
(^^-{[(rα^α^αH-Ethyl-θ-fluor^.S-dihydroxy^-CtrifluormethyO-i , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluorchinolin-2(1 H)-on
5-{[(ya,2a,4«)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-2-methylphthalazin-1 -on
5-{[(7α,2α,4α)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yljamino }-isochinolin-(2H)-on 5-{[(rα,2α,4α)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}isochromen-1 -on
(5α,6α,8/?)-5-[(2-Ethylchinazolin-5-yl)amino]-2-fluor-8-propyl-6-(trifluormethyl)-
5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(5α,6α,8α)-5-[(2-Ethylchinazolin-5-yl)amino]-2-fluor-8-propyl-6-(trifluormethyl)- 5,6,7, 8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(5S,6R,8R)-8-Ethyl-2,3-difluor-5-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-
6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(+)-(5α,6α,8/?)-8-Ethyl-2,3-difluor-5-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-
6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol (-)-(5α,6α,8ß)-8-Ethyl-2,3-difluor-5-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-
6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(5S,6R8f?)-8-Ethyl-2,3-difluor-5-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-
6-(trifluormethyl)-5, 6,7, 8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(5S,6/:?,8f?)-8-Ethyl-2,3-difluor-5-[(7,8-difluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]- 6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(+)-5-{[(7α,2α,4y3)-4-ethyl-6,7-difluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}chinolin-2(1 H)-on (-)-5-{[(7α,2α,4)0)-4-ethyl-6,7-difluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}chinolin-2(1 /-/)-on
(5α,6α,8ß)-8-Ethyl-2,3-difluor-5-[(2-methylchinolin-5-yl)amino]-
6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol 5-{[(rα,2α,4y3)-4-ethyl-6,7-difluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}phthalazin-1 -on
S-Chlor-δ-ethyl^-fluor-S-^-methylchinazolin-S-yOaminol-δ-^rifluormethyl)-
5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
3-Chlor-8-ethyl-2-fluor-5-[(7-fluoro-2-methylquinazolin-5-yl)amino]-6- (trifluoromethyl)-5,6,7,8-tθtrahydronaphthalene-1 ,6-diol
5-{[-7-Chlor-4-ethyl-6-fluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}chinolin-2(1 H)-on
5-{[-7-Chlor-4-ethyl-6-fluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}isochromen-1 -on (5α,6α,8ß)-2-fluor-5-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-8-prop-1 -yl-6-
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(5α,6α,8α)-2-Fluor-5-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-8-prop-1-yl-6-
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(5α,6α,8ß)-2-Fluor-5-[(7-fluoro-2-methylquinazolin-5-yl)amino]-8-prop-1-yl-6- (trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(5α,6α,8α)-Fluor-5-[(7-fluoro-2-methylquinazolin-5-yl)amino]-8-prop-1-yl-6-
(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1 ,6-diol
2-Fluor-5-[(2-methylchinolin-5-yl)amino]-8-(prop-2-yl)-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
2-Fluor-5-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-8-prop-2-yl-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
4-Ethenyl-1-[(8-fluoro-2-methylquinazolin-5-yl)amino]-2-(trifluoromethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalene-2-ol 5-{[4-Ethenyl-2-hydroxy-2-fluor-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1- yl]amino}chinolin-2(1 H)-on
5-{[4-Ethyl-2-hydroxy-2-fluor-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl]- amino}-chinolin-2(1 H)-on 3-Chlor-8-ethyl-5-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-6-(trifluormethyl)-
5,6,7, 8-tetrahydronaphthalin-2,6-diol
S-lty-Chlor^.e-dihydroxy^-ethyl^-^rifluormethyO-i ^.a^-tetrahydronaphthalin-
1 -yl]-amino}chinolin-2(1 H)-on 5-{[2,5-Dihydroxy-7-fluor-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}chinolin-2( 1 H)-on
5-{[2,5-Dihydroxy-7-fluor-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}isochinolin-1 (2H)-on
5-{[2,5-Dihydroxy-7-fluor-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]-amino}isochromen-1-on
5-{[4-Ethyl-7-fluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-
1 -yl]amino}chinolin-2( 1 /-/)-on
5-{[4-Ethyl-7-fluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-
1 -yl]amino}isochinolin-1 (2/-/)-on 5-{[4-Ethyl-7-fluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-
1 -yl]amino}isochromen-1 -on
5-{[(yα,2α,4/3)-4-Ethyl-6,7-difluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}chinolin-2(1 H)-on
5-{[(7α,2α,4y3)-4-Ethyl-6,7-difluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}isochinolin-1 (2H)-on
5-{[(f/?,2S,4R)-6-Chlor-2,5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-1 /-/-chinolin-2-on und 5-{[(yS,2f?,4S)-6-Chlor-
2,5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1- yl]amino}-1 /-/-chinolin-2-on 5-{[(y/?,2S,4S)-6-Chlor-2, 5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 H-chinolin-2-on
5-{[(yS,2/?,4f?)-6-Chlor-2,5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 /-/-chinolin-2-on
5-{[(rf?,2S,4/?)-6-Chlor-2, 5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on
5-{[(7S,2R,4S)-6-Chlor-2,5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on 5-{[(7f?,2S,4S)-6-Chlor-2, 5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on δ-flttS^R^RJ-β-Chlor^.S-dihydroxy^-methyl^-ttrifluormethyO-i ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on 5-{[(7R,2S,4f?)-6-Chlor-2, 5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-2H-chinolin-1 -on S-itC^S^R^SJ-e-Chlor^.δ-dihydroxy^-methyl^-CtrifluormethyO-i ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-2H-chinolin-1 -on 5-{[(1R,2S,4S)-6-Chlor-2, 5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-2H-chinolin-1 -on
5-{[(fS,2R,4R)-6-Chlor-2,5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-2H-chinolin-1 -on 5-{[(7R,2S,4R)-6-Chlor-2, 5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tθtrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-isochromen-1 -on 5-{[(^S,2/?,4S)-6-Chlor-2,5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochromen-1-on 5-{[(7R,2S,4S)-6-Chlor-2, 5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochromen-1-on und S-flCyS^R.^-β-Chlor^.δ-dihydroxy^-methyl-Σ-ttrifluormethyO-i ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-isochromen-1-on
4-{[(7f?,2S,4R)-6-Chlor-2, 5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 ,3-dihydroindol-2-on 4-{[(7S,2R,4S)-6-Chlor-2,5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 ,3-dihydroindol-2-on 4-{[(1R,2S,4S)-)6-Chlor-2, 5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 ,3-dihydroindol-2-on 4-{[(7S,2R,4f?)-6-Chlor-2,5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 ,3-dihydroindol-2-on 5-{[(^α,2α,4α)-6-Chlor-2,5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 H-chinolin-2-on
5-{[(^,2S,4R)-6-Chlor-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 H-chinolin-2-on 5-{[(yS,2R,4S)-Chlor-2,5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 H-chinolin-2-on
5-{[fyα,2α,4^-6-Chlor-2,5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 H-chinolin-2-on 5-{[( yR2S, 4/?)-6-Chlor-2,5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und
S-^fS^R^SJ-e-Chlor^.S-dihydroxy^-ethyl^-CtrifluormethyO-i ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on
5-{[(1R,2S,4S-)6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on
5-{[(7S,2R,4ft)-6-Chlor-4-ethyl-2, 5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on
5-{[(7/?,2S,4ft)-6-Chlor-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-2H-chinolin-1 -on 5-{[(yS,2R4S)-6-Chlor-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-2/-/-chinolin-1 -on
5-{[(1R,2S,4S-)6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-2/-/-chinolin-1 -on
S-ltC^S^R^RJ-e-Chlor^-ethyl^.S-dihydroxy^-CtrifluormethyO-i , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-2/-/-chinolin-1 -on
5-{[(yR2S,4/?j-6-Chlor-2,5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-isochromen-1 -on
5-{[(1S, 2R, 4S)-6-Chlor-2,5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-isochromen-1 -on S-ÜC^^S^SJ-e-ChloM-ethyl^.δ-dihydroxy^-CtrifluormethyO-i ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-isochromen-1 -on
5-{[^S,2R,4f?)-6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihydroxy-4-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochromen-1-on
4-{[(yR,2S,4f?)-6-Chlor-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 ,3-dihydroindol-2-on
4-{[^S,2R,4Sj-6-Chlor-2,5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 ,3-dihydroindol-2-on 4 -{[(1R,2S,4S)-6-Chlor-2,5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)- 1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 ,3-dihydroindol-2-on und 4-{[(7S,2/?,4R)-6-Chlor-2,5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 ,3-dihydroindol-2-on 5-{[( 7R.2S, 4R)-6-Chlor-2,5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on 5-{/(yS,2R,4S;-6-Chlor-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on (1R,2S,4S-)S-ilθ-ChloM-ethyl^^-dihydroxy^-CtrifluormethyO-i , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on
5-^CrS^^^-e-Chlor^-ethyl^.S-dihydroxy^-CtrifluormethylJ-i ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-^C^^S.^-θ-Chlor^.S-dihydroxy^-methyl^-CtrifluormethyO-i ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-{[(1S,2R, 4Sj-6-Chlor-2, 5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-U(1R,2S,4S)-6-Ch\or-2, 5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-{[(yS,2f?,4R)-6-Chlor-2,5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on
(Sα.βα.βαJ^-Chlor-δ-ethyl-S-ICindazol-S-yOaminol-θ-CtrifluormethyO-S.ej.δ- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(5α,6α,8y3)-2-Chlor-8-ethyl-5-[(indazol-5-yl)amino]-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol 6-{[(yα,2α,4α)-6-Chlor-2,5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-4-methylbenzo[d][1 ,2]oxazin-1 -on 6-{[( fα,2α, 4/3)-6-Chlor-2, 5-dihydroxy-4-θthyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-4-methylbenzo[d][1 ,2]oxazin-1 -on 5-{[(^α,2α,4α)-7-lsopropyl-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 H-chinolin-2-on
S-dCfα^α^/JJ^-lsopropyl^.S-dihydroxy^-ethyl^-^rifluormethyO-i ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 H-chinolin-2-on (5α,6α,8/?)-8-Ethyl-3-isopropyl-5-[2-methylchinazolin-5-ylamino]-6-
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydiOnaphthalin-1 ,6-diol
5-{[(7α,2α,4/?)-7-lsopropyl-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-2H-chinolin-1 -on 4-{[(7α,2α,4/?)-7-lsopropyl-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 ,3-dihydroindol-2-on
5-{[(7α,2α,4/?)-7-lsopropyl-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochromen-1-on
5-{[(fα,2α)4y9)-7-lsopropyl-2,5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on
5-{[(yα,2α,4y3)-7-lsopropyl-2,5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on
5-{[(yα,2α,4α)-7-Chlor-2,5-dihydroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 /-/-chinolin-2-on 5-{[( 7α,2α,4/?)-7-Chlor-2,5-dihydroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 H-chinolin-2-on
5-{[(^α,2α,4α)-7-Chlor-2,5-dihydroxy-6-methyl-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-2/-/-chinolin-1 -on
5-{[(7R,2S,4S)-7-Chlor-2, 5-dihydroxy-6-methyl-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2H-chinolin-1-on und
5-{[(yS,2R,4R)-7-Chlor-2, 5-dihydroxy-6-methyl-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-2H-chinolin-1 -on
5-{[(1a,2a,4a)-7-Ch\or-2, 5-dihydroxy-6-methyl-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}isochromen-1 -on 4-{[(fα,2α,4y3)-7-Chlor-2,5-dihydroxy-6-methyl-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 ,3-dihydroindol-2-on
5-{[(1 a,2a,4ß)-7-Ch\or-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on
5-U(1R,2S,4S)-7-Ch\or-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on und δ-ilC^S^R^Rp-Chlor^, 5-dihydroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on (Sα.eα.β^-a-Chlor-β-ethyl^-methyl-S-^-methylchinazolin-S-ylaminol-e-
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
5-{[( 7R,2S, 4R)-7-Chlor-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-q(1S,2R,4S)-7-Ch\oτ-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on
5-{[( 1a,2a, 4y3)-7-Chlor-2,5-dihydroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on
S-^CyR^S^Sj^-Chlor^.S-dihydroxy^-ethyl-e-methyl^-CtrifluormethyO-i , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und
5-{[(tS,2R4R)-7-Chlor-2,5-dihydroxy-4-ethyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on
5-{[(7α,2«,4α)-4-Ethyl-2,5-dihydroxy-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2H-chinolin-1-on 5-{[4-Ethyl-2,5-dihydroxy-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}isochromen-1 -on
(5S,6R,8R)-8-Ethyl-2,3-difluor-5-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-
6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
5-{[(1S,2R,4R)-4-Ethyl-7-fluor-2,5-dihydroxy-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}chinolin-2(1 H)-on
5-{[(1S,2R,4R)-4-Ethyl-7-fluor-2,5-dihydroxy-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yljamino }-7-fluorchinolin-2(1 H)-on
5-{[(1S,2R,4R)-4-Ethyl-7-fluor-2,5-dihydroxy-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluorchinolin-2(1 H)-on 5-{[(1 S,2R,4R)-4-Ethyl-7-fluor-2,5-dihydroxy-6-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}isochinolin-1 (2H)-on (5S,6R,8R)-8-Ethyl-3-fluor-5-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-
2-methyl-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(5S,6R,8R)-8-Ethyl-3-fluor-5-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]- 2-methyl-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
5-{[(1S,2R,4S)-4,6-Diethyl-7-fluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}chinolin-2(1 H)-on 5-{[(1S,2R,4R)-4,6-Diethyl-7-fluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}chinolin-2(1 H)-on 5-{[(1S,2R,4S)-4,6-Diethyl-7-fluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluorchinolin-2(1 H)-on 5-{[(1 S,2R,4R)-4,6-Diethyl-7-fluor-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-7-fluorchinolin-2(1 H)-on 5-{[(1 R,2S,4R)-4,6-Diethyl-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 H-chinolin-2-on 5-{[(1S,2R,4S)-4,6-Diethyl-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 H-chinolin-2-on
5-{[(1 R,2S,4S)-4,6-Diethyl-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-1 H-chinolin-2-on und 5-{[(1S,2R,4R)-4,6-Diethyl-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 H-chinolin-2-on 5-{[(1 R,2S,4R)-4,6-Diethyl-2,5-dihydroxy--2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-{[(tS,2/?f4S;-4,6-Diethyl-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on 5-{[(7R,2S,4S)-4,6-Diethyl-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on
5-{[(7S,2R,4R)-4,6-Diethyl-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on (SRβS.δfJj^.δ-Diethyl-S-p-methylchinazolin-S-ylaminol-e-Ctrifluormethyl)- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol (5S,6R8Sj-2,8-Diethyl-5-[2-methylchinazolin-5-ylamino]-6-(trifluormethyl)- 5,6,7, 8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
5-{[(^α,2α,4/?)-7-Chlor-2,5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 H-chinolin-2-on S-πcyα^α^ySp-Chlor^.δ-dihydroxy^-ethyl^-Ctrifluormethyl)-! ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on
5-{[(^S,2R,4/?)-6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihydroxy-7-fluor-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}chinolin-2(1 H)-on 5-{[(yS,2R;4f?)-6-Chlor-4-ethyl-2,5-dihydroxy-7-fluor-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluorchinolin-2(1 H)-on δ-ilCVS^R.^-e-Chlor-Φethyl^.S-dihydroxy-y-fluor^-CtrifluormethyO-i ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluorchinolin-2(1 H)-on (5S,6f?,8R)-2-Chlor-8-ethyl-3-fluor-5-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]- 6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol (5S,6/?,8R)-2-Chlor-8-ethyl-3-fluor-5-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]- 6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol 5-{[(tα,2α,4y3)-7-Fluor-2,5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on
5-{[(5S,6f?,8R)-8-Ethyl-3-fluor-1 ,6-dihydroxy-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-5-yl]amino}-8-fluorchinolin-2(1 H)-on 5-{[(fα,2α,4/?)-7-Fluor-2,5-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on δ-iKrα^α^^^-Fluor^.S-dihydroxy^-methyl^-CtπfluormethyO-i ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 /-/-chinolin-2-on 5-{[(7α,2α,4y3)-7-Brom-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 /-/-chinolin-2-on 5-^7f?,2S,4S>7-Brom-2,5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on
5-{[C7S,2R, 4/?;-7-Brom-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-{[( 1a,2a, 4/?)-7-Brom-2, 5-dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-{[(7α,2α,4α)-6-Fluor-2,7-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 H-chinolin-2-on 5-{[(7α,2α,4y3)-6-Fluor-2,7-dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 H-chinolin-2-on (r5α,6α,8y3)-8-Ethyl-1 ,6-dihydroxy-5-(2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-5-ylamino)-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril
(öα.eα.δ^-β-Ethyl-i .e-dihydroxy-S-Cδ-fluor^-oxo-i ^-dihydrochinolin-S- ylamino)-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril f5α,6α,8^)-8-Ethyl-1 ,6-dihydroxy-5-[(1-oxo-1 ,2-dihydroisochinolin-5-yl)amino]-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril f5α,6α,8α)-8-Methyl-1 ,6-dihydroxy-5-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-4-ylaπnino)-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril (5a,6a,8ß)-λ ,6-Dihydroxy-8-methyl-5-[(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-4-yl)amino]-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril
Figure imgf000233_0001
,2-dihydrochinolin-5-ylamino)-1 ,6-dihydroxy-δ- methyl-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril
Figure imgf000233_0002
.θ-dihydroxy-δ- methyl-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril
5-{[(5S,6R8R)-8-Ethyl-1 ,6-dihydroxy-3-fluor-5-[(2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-5- yl)amino]-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril fδα.eα.β/JJ-δ-Ethyl-i .θ-dihydroxy-a-fluor-S-tCδ-fluor^-oxo-i ^-dihydrochinolin-S- yl)amino]-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril 5-{[(7α,2α,4α)-2,5-Dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 /-/-chinolin-2-on (1RS, 2SR, 4SR)-5-{[2, 5-Dihydroxy-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-{[(7/?,2S,4R;-2,5-Dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on
5-{[(1S,2R,4S)-2, 5-Dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-^7R,2S,4S;-2, 5-Dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-{[(1 S,2R,4R)-2, 5-Dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}- 7-fluor-1 H-chinolin-2-on
5-{/fyR,2S,4f?;-2, 5-Dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-β-fluor-1 H-chinolin-2-on und 5-{[(1S,2R,4S)-2, 5-Dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}- δ-fluor-1 H-chinolin-2-on
5-^^,2S,4SJ-2, 5-Dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-δ-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-{ff7S,2R, 4fi>2, 5-Dihydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on
5-{[(7α,2α,4α)-4-Ethyl-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-6-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-{[(fα,2α,4/?)-4-Ethyl-2,5-dihydroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-6-fluor-1 /-/-chinolin-2-on
5-{[(7α,2α,4α)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihydroxy-7-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 /-/-chinolin-2-on
5-{[(^α,2α,4y3)-4-Ethyl-6-fluor-2, 5-dihydroxy-7-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 /-/-chinolin-2-on
5-{[(rα,2α,4α)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihydroxy-7-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on
5-{[(7α,2α,4/?)-4-Ethyl-6-Fluor-2, 5-dihydroxy-7-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-7-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-{[(7α,2α,4α)-4-Ethyl-6-fluor-2, 5-dihydroxy-7-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on
5-{[(7α,2α,4/?)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihydroxy-7-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on
5-{[(7α,2α,4α)-4-Ethyl-6-fluor-2,5-dihydroxy-7-methyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-2H-chinolin-1 -on
5-{[(7α,2α,4y8)-4-Ethyl-6-Fluor-2,5-dihydroxy-7-methyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-2H-chinolin-1 -on
Cö^βα^^-δ-Ethyl^-fluor-S-methyl-S-^-methylchinazolin-S-ylaminol-θ-
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol (5S,6R,8/?)-8-Ethyl-2,3-difluor-5-[(2-methyl-1-oxychinolin-5-yl)amino]-
6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
5-{[(rα,2α,4α)-4-Ethyl-2,5-dihydroxy-6,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 H-chinolin-2-on
5-{[(7α,2α,4/?)-2,5-Dihydroxy-6,7-dimethyl-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-1 H-chinolin-2-on
5-{[(rα,2α,4α)-2,5-Dihydroxy-6,7-dimethyl-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on 5-{[(tα,2α,4/?)-2,5-Dihydroxy-6,7-dimethyl-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-8-fluor-1 H-chinolin-2-on
5-{[(7a,2a,4a)-2,5-Dihydroxy-6,7-dimethyl-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-2/-/-chinolin-1 -on
5-{[(^α,2α,4)ß)-2,5-Dihydroxy-6,7-dimethyl-4-ethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-2H-chinolin-1 -on
Figure imgf000235_0001
tetrahydronaphthalin-5-yl]amino}chinolin-2(1 /-/)-on
Figure imgf000235_0002
tetrahydronaphthalin-5-yl]amino}-7-fluorchinolin-2(1 H)-on
(öS.βRβ^^.S-Dichlor-δ-ethyl-S-ICZ-fluor^-methylchinazolin-δ-yOaminol-e-
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(5S,6/?,8f?)-2-Chlor-8-ethyl-5-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-6-
(trifluormethyl)-5,6,7,δ-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
(5S,6R,8R)-3-Chlor-δ-ethyl-5-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-6-
(trifluormethyl)-5,6,7,δ-tetrahydronaphthalin-1 ,6-diol
12) Verfahren zur Herstellung von Stereoisomeren der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die offenkettigen
Vorstufen der allgemeinen Formel (II), worin die Reste R1, R2, R3, R4, und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, ohne weiteres Reagenz oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren unter Temperaturen im Bereich von -70°C bis +δO°C zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zyklisiert und umgelagert werden,
Figure imgf000235_0003
(H) (IN) und anschließend gegebenenfalls diastereoselektiv katalytisch zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia),
Figure imgf000236_0001
(III) (Ia)
in der R6 einer Ethylgruppe entspricht hydriert werden.
13) Verfahren zur Herstellung von Stereoisomeren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Styrole der allgemeinen Forme! (IV) durch eine gegebenenfalls enantioselektiv geführte En-Reaktion mit chiralen Lewis Säuren in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) überführt werden und anschließend durch Reduktion, Hydrierung und Aminierung wird nach dem Fachmann bekannten Methoden das Imin (VI) erzeugt wird,
Figure imgf000237_0001
Katalysator
Figure imgf000237_0003
Figure imgf000237_0002
(IV) (V)
Figure imgf000237_0004
(V) (VI)
Lewis Saure
Figure imgf000237_0005
Figure imgf000237_0006
(VI) (Ia)
dass dann entweder ohne weiteres Reagenz oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren unter Temperaturen im Bereich von -700C bis +800C (bevorzugt im Bereich von -300C bis +800C) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) zyklisiert wird, wobei die in den oben aufgeführten Formeln definierten Reste R1, R2, R3, R4, R5, und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
14) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (V), dadurch gekennzeichnet, dass Styrole der allgemeinen Formel (IV) durch eine gegebenenfalls enantioselektiv geführte En-Reaktion in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) überführt werden, wobei als Katalysatoren der enantioselektiven En-Reaktion [Cu(S, S)Bis(tert-butyloxazoline] (SbFδ)2 oder [Cu(R,R)Bis(terf-butyloxazoline] (SbF6^ eingesetzt wird.
15) Enantiomerenreine Ester der Formel (VI)
diastereoselektive Hydrierung
Figure imgf000238_0001
Figure imgf000238_0002
(VII) (VI)
wobei R j1 , R D2 , D R3 , D R4 , D RO und R , die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
16) Imine der Formel (VI)
Figure imgf000238_0003
(V) (VI)
wobei R j1 , D R2 , D R3 , π R4 , I R-)5 und R , die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben. 17) Verwendung von Stereoisomeren nach mindestens einem der Ansprüche 1-11 zur Herstellung von Arzneimitteln.
18) Verwendung von Stereoisomeren nach mindestens einem der Ansprüche 1-11 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
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