WO2007054085A2 - Antivirales mittel umfassend tribomechanisch aktiviertes zeolith (tmaz), propolis und kolostrum - Google Patents

Antivirales mittel umfassend tribomechanisch aktiviertes zeolith (tmaz), propolis und kolostrum Download PDF

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Ivkovic, Slavko
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Definitions

  • TMAZ as an antiviral agent and its use
  • the invention relates to antiviral pharmaceutical agents, which in particular comprise tribomechanically activated zeolites and propolis and / or colostrum, as well as the use of these agents, preferably for HIV and hepatitis infections.
  • Viral infections are characterized by the active or passive penetration of viruses into an organism, their multiplication in the organism and the subsequent reaction of the organism, in particular its immune system.
  • the immune system response of the organism often characterizes the viral disease. If the affected organism is a plant or an animal, the immune reaction may also be a defense reaction, as occurs in lower organisms. It is possible that a virus invades an organism, but does not multiply there and thus usually does not cause any diseases. These are invasions or infestations of the virus.
  • the viruses interact, in particular, with cells of an organism, in such a way that they are taken up and then multiply in the cell.
  • Each virus species prefers a spectrum to either target cells, target organs or target animals.
  • the viruses may be so specialized that they can only interact with the cells of birds or ungulates or humans in a pathogenic manner.
  • colostrum a whole milk substance produced in the breasts of the mother during the first 24 hours of lactation.
  • colostrum contains antibodies that are highly antiviral (IgD or IgE).
  • IgD or IgE antibodies that are highly antiviral
  • the antiviral effect of colostrum is, according to the literature, but limited to a natural-looking immune defense, as in every adult human - but not in infants.
  • the administration of concentrated fractions of colostrum allows treatment of viruses after they have invaded the host organism.
  • the prior art discloses other animal constituents or extracts which produce them which have an antifungal, antiviral or antibacterial effect. A particularly prominent example of this is honeycomb honey, in particular of bees.
  • propolis keeps viruses, fungi and bacteria out of the hive. It is therefore a natural antibiotic with an antiviral and antifungal activity.
  • the effect of propolis is very limited.
  • the Red Army used propolis to treat wounded wounded soldiers with very modest success.
  • the use of propolis causes an allergy risk, which manifests itself in itchy skin irritation and blistering, even to life-threatening conditions. Reproducible successes can be documented within narrow limits only in acne treatment and partly in dental hygiene. Treatment of life-threatening viruses that have already invaded the organism can not be demonstrated for any of the said agents of plant or animal origin.
  • a combination agent which comprises colostrum and / or propolis together with micronized, natural mineral material, preferably clinoptilolite having a particle size of preferably ⁇ 100 nm, particularly preferably ⁇ 50 nm, is an effective antiviral agent, in particular in the case of HIV. and / or hepatitis infections can be used.
  • propolis and / or colostrum to micronise, in which they z. B. be activated tribomecha ⁇ isch.
  • the effect of the composition according to the invention is therefore surprising since antiviral effects have already been described for the individual constituents. But the effect goes beyond aggregation.
  • the combination achieves an unexpected synergistic effect.
  • the combination according to the invention results in a functional interaction, in particular of the tribomechanically activated zeolites, propolis and colostrum. It is inventively achieved a uniform technical success, which is based on the effects of the individual compounds used. That is, it is not in any case the case that each compound used produces only an isolated individual result, but the effect of the individual compounds is combined by the idea of combining into a single goal. In the prior art, there was no suggestion for the average person skilled in the art to let these elements interact. For this reason, it is also harmless if isolated or for all elements of the combination in the prior art partly contradictory antiviral activity was assumed. The overall success of the combination agent according to the invention was completely unexpected, since a synergistic effect has arisen.
  • the compounds and combination agents according to the application can be used prophylactically and therapeutically for the preparation of an agent for the treatment of viral infections as well as the diseases associated with viral infections.
  • the combination agents and the agents of the invention are used as pharmaceutical agents.
  • the compounds according to the invention comprise customary excipients, preferably carriers, adjuvants and / or vehicles.
  • the carriers may be, for example, fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, dissolution inhibitors, absorption accelerators, wetting agents, adsorbents and / or lubricants.
  • the compounds are referred to in particular as drugs or pharmaceutical agents.
  • the agent according to the invention is used as gel, powder, powder, tablet, sustained-release tablet, premix, emulsion, infusion formulation, drops, concentrate, granules, syrup, pellet, fluid, capsule, aerosol, spray and / or Inhalat prepared and / or used in this form.
  • the tablets, dragees, capsules, pills and granules may be provided with the usual, optionally opacifying, containing coatings and shells and also be composed so that they deliver the active substance or only optionally delayed in a certain part of the intestinal tract, where as embedding masses, for example, polymer substances and waxes can be used.
  • the pharmaceutical compositions of this invention may be used for oral administration in any orally acceptable dosage form including, but not limited to, capsules, tablets, and aqueous suspensions and solutions.
  • carriers that are commonly used include lactose and cornstarch.
  • Lubricants such as magnesium stearate, can typically be added.
  • useful diluents such as lactose and dried corn starch are used.
  • aqueous suspensions are administered orally, the active ingredient is combined with emulsifying and suspending agents. If desired, certain sweetening and / or flavoring and / or coloring agents may be added.
  • the active substance (s) may optionally also be present in microencapsulated form with one or more of the excipients specified above.
  • Suppositories may contain the customary water-soluble or water-insoluble excipients in addition to the active substance (s), for example polyethylene glycols, fats, for example cocoa fat and higher esters (for example C 14 -alcohol with C 16 -fatty acid) or mixtures of these substances.
  • active substance for example polyethylene glycols, fats, for example cocoa fat and higher esters (for example C 14 -alcohol with C 16 -fatty acid) or mixtures of these substances.
  • Ointments, pastes, creams and gels may contain, in addition to or the active ingredients, the usual excipients, for example animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances ,
  • the usual excipients for example animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances ,
  • powders and sprays may contain the usual excipients, for example lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and Polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays may additionally contain the usual propellants, for example chlorofluorohydrocarbons.
  • solutions and emulsions may contain the customary carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, for example water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate,
  • Glycerol Glycerol, glycerol formal, tetrahydofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.
  • the solutions and emulsions may also be present in sterile and blood isotonic form.
  • Suspensions may include, in addition to the active ingredients, the usual excipients such as liquid diluents, for example water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents, for example ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • liquid diluents for example water, ethyl alcohol, propylene glycol
  • suspending agents for example ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • the pharmaceutical compositions may be in the form of a lyophilized sterile injectable preparation, for example as a sterile injectable aqueous or oily suspension.
  • This suspension may also be formulated by methods known in the art using suitable dispersing or wetting agents (such as Tween 80) and suspending agents.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example a solution in 1,3-butanediol.
  • Compatible vehicles and solvents that may be used include mannitol, water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile non-volatile oils are commonly used as the solvent or suspending medium.
  • Any mild non-volatile oil including synthetic mono- or diglycerides may be used for this purpose.
  • Fatty acids, such as oleic acid and its glyceride derivatives are useful in the preparation of injectables, as are natural pharmaceutically-acceptable oils, such as olive oil or castor oil, especially in their polyoxyethylated forms.
  • These oil solutions or suspensions may also contain a long-chain alcohol or similar alcohol as a diluent or dispersant.
  • the formulation forms mentioned can also contain colorants, preservatives and odor and taste-improving additives, for example peppermint oil and eucalyptus oil and sweetening agents, for example, saccharin.
  • the listed pharmaceutical preparations may contain further pharmaceutically active substances, but in addition to other pharmaceutically active substances also salts, buffers, vitamins, sugar derivatives, especially saccharides, enzymes, plant extracts and others.
  • the buffers and sugar derivatives advantageously reduce pain on subcutaneous administration, and enzymes such as hyaluronidase increase efficacy.
  • the preparation of the abovementioned pharmaceutical preparations is carried out in a customary manner by known methods, for example by mixing the active substance (s) with the excipient (s).
  • the preparations mentioned can be used in humans and animals either orally, rectally, parenterally (intravenously, intra-muscularly, subcutaneously), intracistemally, intravaginally, intraperitoneally, locally (powder, ointment, drops) and for the therapy of the diseases mentioned below.
  • Suitable preparations are injection solutions, solutions and suspensions for oral therapy, gels, infusion formulations, emulsions, ointments or drops.
  • ophthalmic and dermatological formulations, silver and other salts, ear drops, eye ointments, powders or solutions may be used.
  • uptake can also take place via the feed or drinking water in suitable formulations.
  • the drugs can be incorporated into other carrier materials such as plastics - plastic chains for local therapy - / collagen or bone cement.
  • the compounds are introduced in a concentration of from 0.1 to 99.5, preferably from 0.5 to 95, particularly preferably from 20 to 80,% by weight in a pharmaceutical preparation.
  • the compounds of the invention include TMAZ, propolis and colostrum. That is, the compounds are present in the pharmaceutical compositions listed above, for example, tablets, pills, granules and others, preferably in a concentration of 0.1 to 99.5% by weight of the total mixture.
  • the amount of active ingredient that is to say the amount of erfindungsge- Compounds which are combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary by one skilled in the art depending on the subject to be treated and the particular mode of administration.
  • TMAZ TMAZ
  • colostrum 15% by weight of colostrum
  • propolis propolis
  • all three components are present as a powder, which were mixed.
  • the individual powders or the powder mixtures are preferably activated tribomechanically. This mixture is within the meaning of the invention, the compound which is introduced into pharmaceutical carriers.
  • the proportion of active compound in the preparation may be changed to provide a maintenance dose that arrests the disease. Thereafter, the dose or frequency of administration, or both as a function of the symptoms, may be reduced to a level at which the improved condition is maintained. When the symptoms have been alleviated to the desired level, treatment should cease. However, patients may require long-term discontinuous treatment after any recurrence of disease symptoms. Accordingly, the proportion of the compounds, that is their concentration, in the overall mixture of the pharmaceutical preparation as well as their composition or combination is variable and can be modified and adapted by one skilled in the art on the basis of his expertise.
  • the compounds according to the invention can be brought into contact with an organism, preferably a human or an animal, in various ways. Furthermore, it is known to the person skilled in the art that, in particular, the pharmaceutical agents can be administered in various dosages.
  • the application should be carried out in such a way that the disease is combated as effectively as possible or the onset of a disease in a prophylactic administration is prevented.
  • the concentration and the type of application can be determined by the skilled person through routine tests.
  • Preferred applications of the compounds according to the invention are oral administration in the form of powders, tablets, juice, drops, capsules or the like, the rectal administration cation in the form of suppositories, solutions and the like, parenterally in the form of injections, infusions and solutions, and locally in the form of ointments, patches, envelopes, rinses and the like.
  • the contacting of the compounds according to the invention preferably takes place prophylactically or therapeutically.
  • the suitability of the chosen forms of application as well as the dose, the application scheme, the adjuvant choice and the like may be, for example, by taking serum aliquots from the patient, ie human or animal, and testing for the presence of disease indicators during the course of the treatment protocol - be true.
  • the state of the kidneys, the liver, etc., but also the amount of T cells or other cells of the immune system can be determined concomitantly in a conventional manner to provide a general view of the immunological constitution of the patient and in particular the constitution of metabolically important Organs to get.
  • the patient's clinical condition can be monitored for the desired effect. If inadequate therapeutic efficacy is achieved, the patient may be further treated with agents of the invention modified with other known drugs of which an improvement in overall constitution can be expected.
  • injections for example intramuscularly or subcutaneously or into the blood vessels, are a further preferred route for the therapeutic administration of the compounds according to the invention.
  • delivery via catheters or surgical tubing can also be used; For example, via catheters that lead directly to specific organs such as the kidneys, liver, spleen, intestine, lungs, etc.
  • the compounds according to the invention can be employed in a total amount of preferably 0.05 to 500 mg / kg of body weight per 24 hours, preferably from 5 to 300 mg / kg of body weight, preferably 200 to 300 mg / kg, with essentially equal percentages Propolis and colostrum are used and the percentage TMAZ is substantially 2 to 3, preferably 2.3 times as large as the percentage of propolis and colostrum together, z. 15% propolis, 15% colostrum and 70% TMAZ.
  • This is advantageously a therapeutic amount used to prevent or ameliorate the symptoms of a disorder or responsive, pathologically physiological condition.
  • the term "essentially” is not a relative term since it has a generally accepted meaning in the field of biology.
  • the dose will depend on the age, the health and weight of the recipient, the degree of the disease, the nature of a necessary concomitant treatment, the frequency of treatment and the nature of the effects desired and the side effects.
  • the daily dose of 0.05 to 500 mg / kg of body weight may be used once or several times to obtain the desired results.
  • pharmaceutical agents are used for about 1 to 10 times daily administration or alternatively or additionally as a continuous infusion.
  • Such administrations can be used as a chronic or acute therapy.
  • the amounts of drug combined with the carrier materials to produce a single dosage form may vary depending on the host to be treated and the particular mode of administration.
  • the daily dose it is preferred to distribute the daily dose to 2 to 5 applications, wherein for each application, for example, 1 to 2 tablets are administered with an active ingredient content of 0.05 to 500 mg / kg of body weight.
  • the active ingredient content also higher, for example up to a concentration of up to 5000 mg / kg.
  • the tablets may also be retarded, reducing the number of applications per day to 1 to 3.
  • the active ingredient content of the delayed-release tablets can be 3 to 3000 mg.
  • the active ingredient is administered by injection, it is preferred to contact the host with the compounds of the invention 1 to 10 times a day or by continuous infusion, with amounts of 1 to 4000 mg per day being preferred.
  • the preferred total amounts per day have proven beneficial in human and veterinary medicine.
  • the pharmaceutical agent is used in a single dose of 1 to 100 mg / kg body weight, in particular from 2 to 50 mg / kg body weight.
  • the amount of the single dose per application can also be varied by the person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge.
  • the compounds used according to the invention can also be used in veterinary medicine in the individual concentrations and preparations mentioned together with the feed or with feed preparations or with the drinking water.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient administered in one application, which usually corresponds to a whole, a half daily dose or a third or a quarter of a daily dose.
  • the dosage units may accordingly preferably contain 1, 2, 3 or 4 or more single doses or 0.5, 0.3 or 0.25 of a single dose.
  • the daily dose of the compounds according to the invention is preferably distributed over 2 to 10 applications, preferably 2 to 7, more preferably 3 to 5 applications. Of course, a continuous infusion of the compositions of the invention is possible.
  • 1 to 2 tablets are given for each oral application of the compounds according to the invention.
  • the tablets according to the invention may be provided with coatings and shells known to the person skilled in the art and may also be combined in such a way that they release the active substance or agents only in preferred part of the host.
  • the individual constituents of the compounds are optionally associated with one another or bound to a carrier in liposomes, wherein the inclusion in liposomes in the sense of the invention need not necessarily mean that the compounds are inside the liposomes available.
  • An inclusion in the sense of the invention can also mean that the compounds are associated with the membrane of the liposomes, for example, so that they are anchored on the outer membrane.
  • Such a representation of the compounds according to the invention in or on the liposomes is advantageous if the person skilled in the art is aware of the liposomes so chooses that they have an immunostimulating effect.
  • the expert is known from DE 198 51 2 82 different ways to modify the immune stimulating effect of liposomes.
  • the lipids may be simple lipids such as esters and amides or complex lipids such as glycolipids such as cerebrosides or gangliosides, sphingolipids or phospholipids.
  • preferred diseases which are associated with a deficiency of the cellular immune system which can be treated according to the invention are: AIDS, acne, albuminuria (proteinuria), alcohol withdrawal syndrome, allergies, alopecia (hair loss), ALS (amyotrophic lateral sclerosis) ), Alzheimer's disease, AMD (age-related macular degeneration), anemia, anxiety disorders, anthrax (anthrax), aortic sclerosis, arterial occlusive disease, arteriosclerosis, arterial occlusion, temporal arteritis, atherosclerosis, arteriovenous fistulas, arthritis, osteoarthritis, asthma, respiratory insufficiency, autoimmune disease, AV block , Acidosis, herniated disc, peritonitis, pancreatic cancer, Becker muscular dystrophy, benign prostatic hyperplasia (BPH), bladder carcinoma, haemophilia, bronchial carcinoma, breast cancer, BSE, Budd-Chiari syndrome, bulimia
  • BPH benign pro
  • the viral disease is selected from the group comprising influenza, common cold, cough, measles, mumps, rubella, marrow rubella, three-day fever, chickenpox, glandular fever, SARS, cytomegalovirus, diarrhea, hepatitis, polio, herpes labialis, Warts, rabies, Lassa fever, Ebola, Marburg fever, Hanta virus fever, TBE, RSSE, Louping-ill encephalitis, Powassan's encephalitis, Kyasa just-forest fever, Omsk haemorrhagic fever, Colorado tick fever, yellow fever, dengue fever, Japanese encephalitis, West Nile fever, Chikungunya fever, O'nyong-nyong fever, Rift Valley fever, Sandfly fever, Ross River fever, Sindbis fever , Mayara fever, Murray Valley encephalitis, St. Louis encephalitis, Rocio encephalitis, California encephalitis, Bun
  • the disease of a hepatitis disease is selected from the group comprising hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, hepatitis E, hepatitis F, hepatitis G and / or autoimmune hepatitis.
  • the viral disease AIDS is selected from the group comprising
  • bacillary angiomatosis pelvic inflammatory disease, especially in complications of tubal or ovarian abscess, extensive or recurrent herpes zoster, thrombocytopenic purpura, persistent fever or diarrhea persisting for more than one month, listeriosis, oral harleukoplakia, oropharyngeal candidiasis, chronic or difficult to treat vaginal candidosis, cervical dysplasia, carcinoma in situ, peripheral neuropathy and / or
  • HIV disorders are typically categorized according to a CDC classification based on the classification into three different categories, as shown in the clinical picture [(a) to (c)], with classification of the CD4-TT helper cell status (JAMA, 269, No. 6, 1993, pp. 729-730).
  • the clinical picture according to (a) indicates an asymptotic HIV infection.
  • category (b) includes AIDS diseases associated with CD4 T helper cell status; these include bacillary angiomatosis, pelvic inflammation, especially in complications of tubal or ovarian abscess, extensive or recurrent herpes zoster, thrombocytopenic purpura, persistent fever or diarrhea lasting for more than one month, listeriosis, oral harreloplasm, oropharyngeal Candidiasis, chronic or difficult to treat vaginal candidosis, cervical dysplasia, carcinoma in situ, peripheral neuropathy.
  • AIDS diseases associated with CD4 T helper cell status include bacillary angiomatosis, pelvic inflammation, especially in complications of tubal or ovarian abscess, extensive or recurrent herpes zoster, thrombocytopenic purpura, persistent fever or diarrhea lasting for more than one month, listeriosis, oral harreloplasm, oropharyngeal Candidiasis, chronic or difficult to treat vaginal candidosis, cervical dysplasia
  • category (c) summarizes the AIDS diseases which define the clinical appearance of this disease; these include respiratory or esophageal candidiasis, cytomegalovirus infections, CMV retinitis, HIV-related encephalopathy, herpes simplex with chronic ulcers (> 1 month) or herpes simplex-related bronchitis, pneumonia or esophagitis, chronic histoplasmosis, isestinal isosporiasis, Kaposi's sarcoma, disseminated or extrapulmonary coccidiomycosis, extrapulmonary cryptococcosis, chronic intestinal cryptosporidiosis, immunoblastic, primary cerebral or Burkitt's lymphoma, extrapulmonary mycobacteria, pneumocystis pneumonia, recurrent bacterial pneumonia, progressive multifocal leukoencephalopathy, recurrent salmonella septicemia, tuberculosis, cerebral toxoplasmosis, wasting Syndrome and / or invasive cervical carcinoma
  • the CDC classification of the laboratory categories describes the remaining number of CD4 cells.
  • Category 1 corresponds within the meaning of the invention more than 500 / ⁇ l CD4 cells, category 2 200 / ⁇ l to 400 / ⁇ l CD4 cells and category 3 less than 200 / ⁇ l CD4 cells.
  • the agent according to the invention can be used in particular against enveloped viruses but also against non-enveloped viruses.
  • Orthopox variola virus poxvirus - smallpox
  • Herpes simplex virus 1 human herpes virus 1 (HHV 1) - herpes simplex, herpes labialis, stomatitis aphtosa
  • Herpes simplex virus 2 HSV 2
  • HHV 2 human herpes virus 2
  • herpes simplex genital herpes
  • herpes b virus (herpesvirus simiae)
  • HHV 7 Human herpes virus 7 (HHV 7) - Three-day fever o Subfamily Gammaherpesvirinae
  • Epstein-Barr Virus Human Herpes Virus 4 (HHV 4)
  • HBV Hepatitis B virus
  • Togaviridae family o Species Alphaviruses - Arvoviruses pathogens ⁇ Chikungunya virus (CHIKV) - Chikungunya fever
  • HCV Hepatitis C virus
  • HIV-1 Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1) AIDS ⁇ Human Immunodeficiency Virus Type 2 (HIV-2) - AIDS
  • Junin virus - Junin fever Argentine haemorrhagic fever
  • Machupo virus - Machupo fever Argentine haemorrhagic fever
  • Puumala virus serogroup
  • haemorrhagic fever pneumonia
  • HMPV Human metapneumovirus
  • VSV Vesicular stomatitis Indiana virus
  • stomatitis vesicularis oral mucosal inflammation with blistering
  • RABV Rabies virus
  • the non-enveloped viruses are in particular:
  • Double-stranded DNA viruses dsDNA
  • Single-stranded DNA viruses ssDNA
  • AAV 2 Adeno-associated virus 2
  • AAV 3 Adeno-associated virus 3
  • Adeno-associated virus 5 (AAV 5)
  • Double-stranded RNA viruses dsRNA
  • EHDV Epizootic Hemorrhagic Disease Virus
  • HRV Human Rhino Virus
  • Foot-and-mouth disease virus - foot-and-mouth disease in animals, even in a mild form, transmissible to humans o enteroviruses
  • Poliovirus (1-3) ⁇ Poliovirus (1-3) - polio
  • Encephalomyocarditis virus EMCV
  • EMCV Encephalomyocarditis virus
  • TMEV Murine Encephalomyelitis Virus
  • VHEV Vilyuisk Human Encephalomyelitis Virus
  • HAV Hepatitis A virus
  • ⁇ SRSV small rounded structured viruses
  • the agent according to the invention may comprise a further agent selected from the group comprising abacavir, acyclovir, adefovir, amantadine, amprenavir, atazanavir, codofovir, darunavir, delavirdine, didanosine, docosanol, emtricidal, efavirenz, enfuvirtide, entecavir, famciclovir , Foscarnet, fomivirsen, fosamprenavir, ganciclovir, gardasil, idoxuridine, imiquimod, indinavir, interferon, lamivudine, lopinavir, nevirapine, nelfinavir, oseltamivir, penciclovir, peramivir, ribavirin, rimantadine, ritonavir, saquinavir, stavudine, ten
  • the invention also relates to a set (a kit) consisting of separate packings a) an effective amount of the composition according to the invention and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and / or stereoisomers, and mixtures thereof with other or additional agents in all proportions and b) an effective amount of another drug.
  • the kit includes suitable containers such as boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the kit may comprise, for example, individual ampoules each containing an effective amount of the composition of the invention and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and / or stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, as well as an effective amount of another active pharmaceutical ingredient in dissolved or lyophilized form ,
  • the sentence may include information, for example, in the form of a leaflet for combining the contents of the kit. This information may also include the presentation of a therapy regimen or the like.
  • administering means that a patient in need of treatment is provided with a pharmaceutical composition of the invention by any of the routes of administration described herein, where the active is a preferred compound or prodrug, derivative or metabolite thereof which is suitable for the treatment of a virus infection mediated or associated disease, disorder or condition in that patient.
  • the present invention therefore extends to any other compound which, when administered to a patient, is capable of directly or indirectly providing a preferred compound.
  • Such compounds are known as prodrugs, and there are many established procedures for preparing such prodrug forms of the preferred compounds.
  • the pharmacokinetic properties of the active ingredients in the combination agent include, for example, the way in which these drugs are transported through cell membranes, which in turn can directly and positively affect the absorption, distribution, biological conversion and excretion of the drugs ,
  • the route of administration of the pharmaceutical composition is important and various anatomical, physiological and pathological aspects may critically affect bioavailability, the solubility of the active ingredients usually depends on the nature of its particular form being used. Those of skill in the art are aware of prior art ways to provide forms of propolis, colostrum, or TMAZ that allow for good availability.
  • an aqueous solution or an aqueous suspension or emulsion of the active substance fe ensures the fastest absorption of the active ingredients into the body of a treated patient, while lipid solutions and suspensions as well as solid dosage forms lead to less rapid absorption of the active ingredient; however, they may also be preferred.
  • Oral intake of the combination agent is the most preferred route of administration for safety, convenience and economy, however, the absorption of such oral dosage form may be due to physical characteristics such as polarity, irritation of the gastrointestinal mucosa, degradation by digestive enzymes and low pH, uneven absorption or propulsion in the presence of food or other drugs and metabolism are disrupted by enzymes of the mucosa, intestinal flora or liver.
  • the formulation of the active ingredients as different pharmaceutically acceptable forms may be effective in overcoming or alleviating one or more of the above problems associated with the absorption of oral dosage forms.
  • carrier includes acceptable excipients, excipients, excipients, constituents, solubilizers, viscosity modifiers, preservatives, and other agents well known to those skilled in the art for imparting beneficial properties to the final pharmaceutical composition.
  • carrier includes acceptable excipients, excipients, excipients, constituents, solubilizers, viscosity modifiers, preservatives, and other agents well known to those skilled in the art for imparting beneficial properties to the final pharmaceutical composition.
  • Typical carriers include but are not limited to: ion exchange compositions, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins, e.g.
  • the carriers used in the pharmaceutical compositions according to the invention comprise different classes and types of additives which are selected independently from the groups essentially mentioned in the following paragraphs.
  • Acidifying and alkalizing agents are added to achieve a desired or predetermined pH; they include acidulants, e.g. As acetic acid, glacial acetic acid, malic acid and propionic acid. Higher acids such as hydrochloric acid, nitric acid and sulfuric acid may be used, but are less preferred.
  • the alkalizing agents include, for example, edetol, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium borate, sodium carbonate and sodium hydroxide.
  • Alkaliating agents containing active amino groups, such as diethanolamine and trolamine, may also be used.
  • Antimicrobial agents including anti-bacterial agents, fungi and protozoa, are added when the pharmaceutical composition is applied topically to areas of skin that are likely to be exposed to a damaging environment, or have suffered abrasions or cuts that damage the skin for bacterial infection Makes fungi or protozoa vulnerable.
  • Antimicrobial agents include compounds such as benzyl alcohol, chlorobutanol, phenylethyl alcohol, phenylmercuric acetate, potassium sorbate and sorbic acid.
  • Antifungals include compounds such as benzoic acid, butylparaben, ethylparaben, methylparaben, propylparaben and sodium benzoate.
  • aerosol propellants include, for example, acceptable chlorofluorocarbons such as dichlorodifluoromethane, dichlorotetrafluoroethane and trichloromonofluoromethane, nitrogen, a volatile hydrocarbon such as butane, propane or isobutane, or mixtures thereof.
  • acceptable chlorofluorocarbons such as dichlorodifluoromethane, dichlorotetrafluoroethane and trichloromonofluoromethane
  • nitrogen a volatile hydrocarbon such as butane, propane or isobutane, or mixtures thereof.
  • Antimicrobial preservatives are added to the pharmaceutical compositions of the present invention to protect them against the growth of potentially harmful microorganisms that usually migrate into the aqueous phase, but in some instances can also grow in the oil phase of a composition. Therefore, preservatives are desirable which are soluble in both aqueous media and lipids. Suitable antimicrobial preservatives include, for.
  • EDTA trisodium ethylenediaminetetraacetate
  • Preservatives are preferably used in amounts of about 0.01% to about 2.0% by weight of the total composition.
  • Antioxidants are added to protect all ingredients of the pharmaceutical composition from damage or degradation by oxidants present in the composition itself or in the environment in which it is used, eg, anoxomer, ascorbyl palmitate, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, hypophosphorous Acid, potassium metabisulfite, bile acid propyl, octyl and dodecyl esters, sodium metabisulfite, sulfur dioxide and tocopherols.
  • Buffer substances are used to maintain a desired pH of a composition after adjustment against the effects of external influences and equilibrium shifts of ingredients of the compositions.
  • the buffering agent may be selected from those known to those skilled in the galenical art, e.g. Calcium acetate, potassium metaphosphate, potassium dihydrogen phosphate and tartaric acid.
  • Gelling agents serve to maintain the ionic strength of the pharmaceutical composition; they bind to damaging compounds and metals and thereby effectively remove them. These include e.g. Dipotassium edetate, disodium edetate and EDTA.
  • Dermatological active ingredients are added to the pharmaceutical compositions according to the invention where they are to be applied topically; These include, for example, wound healing agents such as peptide derivatives, yeast, panthenol, hexylresorcinol, phenol, tetracycline hydrochloride, lamb and kinetin; Retinoids for the treatment of skin cancer, eg retinol, tretinoin, isotretinoin, etretinate, acitretin and arotinoid, mild antibacterial agents for the treatment of skin infections, eg resorcinol, salicylic acid, benzoyl peroxide, erythromycin benzoyl peroxide, erythromycin and clindamycin; antifungals for the treatment of tinea corporis, tinea pedis, Candida infections and tinea versicolor, eg griseofulvin, azoles such as miconazole, e-conazole, itraconazole, fluconazo
  • acyclovir As acyclovir, famciclovir and valacyclovir, antihistamines for the treatment of itching, atopic dermatitis and contact dermatitis, eg diphenhydramine, terfenadine, asternizole, loratadine, cetirizine, acrivastine and temelastine, local anesthetics for the relief of pain, irritation and itching, eg.
  • lidocaine, dibucaine and pramoxine hydrochloride local analgesics to relieve pain and inflammation, eg salicylic acid methyl ester, camphor, menthol and resorcinol, topical antiseptics to prevent infections, such as benzalkonium chloride and povidone-iodine, and vitamins and their derivatives such as tocopherol, tocopherol acetate, retinoic acid and retinol.
  • Dispersing and suspending agents are used as auxiliaries in the preparation of stable formulations, these include, for. Poligeenan, povidone and silica.
  • Emollientia are preferably non-oil, water-soluble substances that soften and soothe the skin, especially skin that has become dry due to excessive water loss.
  • Such substances are used in pharmaceutical compositions of the invention intended for topical use; These include, for example, hydrocarbon oils and waxes, triglyceride esters, acetylated monoglycerides, Methylester and other alkyl esters of C 1o -C 2 o-Feltklaren, C 10 -C 20 fatty acids, C 10 -C 20 fatty alcohols, lanolin and derivatives, esters of polyhydric Alcohols, such as polyethylene glycol (200-600), polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, wax esters, phospholipids and sterols; Emulsifiers for the preparation of oil-in-water emulsions; Excipients, for example laurocapram and polyethylene glycol monomethyl ether, humectants, for example sorbitol, gly
  • Emulsifiers including emulsifying and thickening agents and emulsion auxiliaries, are used to prepare oil-in-water emulsions when they form the basis of the pharmaceutical compositions of the present invention.
  • emulsifiers include, for example, nonionic emulsifiers, such as Ci 0 -C 2 o-fatty alcohols and the condensation products of these fatty alcohols with 2 to 20 moles of ethylene oxide or propylene oxide, the condensation product of (C 6 -C 12 ) alkylphenols and 2 to 20 moles of ethylene oxide, ethylene glycol mono - mono- and di-C 10 -C2o-fatty acid ester, C 0 -C 2 o-fatty acid monoglyceride, diethylene glycol, polyethylene glycols of MW 200-6000, polypropylene glycols of MW 200-3000, and particularly sorbitol, sorbitan, polyoxyethylene sorbitol, Polyoxyethylene sorbitan, hydrophilic
  • Emulsifiers with active amino groups can also be used; These include typically anionic emulsifiers such as fatty acid soaps, such as sodium, potassium and triethanolamine soaps of C 1o -C 2 o fatty acids, alkali metal, ammonium or substituted ammonium salts of (Cio-C 3O ) alkyl sulfate, (Cio-C 30 .) and alkyl sulfonates (Cio "C 50) alkyl ethoxy ether sulfonates other suitable emulsifiers include castor oil and hydrogenated castor oil, lecithin; and polymers of 2-propenoic acid together both acid polymer with acrylic, with sucrose and / or pentaerythritol allyl ethers are crosslinked and different Viscosities are indicated by the product designations Carb
  • Cation-active emulsifiers having active amino groups can also be used, including those based on the quarteren ammonium, morpholinium and pyridinium compounds with active amino groups such as cocoobetaines, lauryldimethylamine oxide and cocoylimida zolin be used.
  • the emulsifiers and thickening agents which can be used include cetyl alcohol and sodium stearate, as well as emulsion aids such as oleic acid, stearic acid and stearyl alcohol.
  • excipients examples include e.g. Laurocapram and polyethylene glycol monomethyl ether.
  • penetration promoters may be used, including e.g. As dimethyl isosorbide, Diethylglykolmonoethylether, 1-Dodecylazacyclo-heptan-2-one and dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Such compositions also typically contain ointment bases, e.g. Vaseline, polyethylene glycol, lanolin and poloxamer, which is a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer which may also serve as a surfactant or emulsifier.
  • Preservatives are used to protect pharmaceutical compositions of the invention against degradation by environmental microorganisms, including, e.g. Benzalkonium chloride, benzethonium chloride, p-hydroxybenzoic acid alkyl esters, dendin derivatives, cetylpyridinium chloride, monothioglycerol, phenol, phenoxyethanol, methylparaben, imidazolidinylurea, sodium dehydroacetate, propylparaben, quaternary ammonium compounds, in particular polymers such as polixetonium chloride, potassium benzoate, sodium formaldehydesulfoxylate, sodium propionate and thimerosal.
  • environmental microorganisms including, e.g. Benzalkonium chloride, benzethonium chloride, p-hydroxybenzoic acid alkyl esters, dendin derivatives, cetylpyridinium chloride, monothioglycerol, phenol, phenoxyethanol, methyl
  • Sequestering agents are used to improve the stability of the pharmaceutical composition of the invention; These include, for example, the cyclodextrins, which are a family of natural cyclic oligosaccharides, with different Substances may include inclusion complexes and have different ring sizes, where those with 6, 7 and 8 glucose residues per ring commonly referred to as ⁇ -cyclodextrins, ß-cyclodextrins or ⁇ -cyclodextrins.
  • Suitable cyclodextrins include, for. For example, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, Y-cyclodexlrin, ⁇ -cyclodextrin and cationized cyclodextrins.
  • Solvents that can be used in the preparation of the pharmaceutical compositions of the invention include, e.g. Acetone, alcohol, amylene hydrate, butyl alcohol, corn oil, cottonseed oil, ethyl acetate, glycerin, hexylene glycol, isopropyl alcohol, isostearyl alcohol, methyl alcohol, methylene chloride, mineral oil, peanut oil, phosphoric acid, polyethylene glycol, polyoxypropylene-15-stearyl ether, propylene glycol, propylene glycol diacetate, sesame oil and purified water.
  • Acetone alcohol, amylene hydrate, butyl alcohol, corn oil, cottonseed oil, ethyl acetate, glycerin, hexylene glycol, isopropyl alcohol, isostearyl alcohol, methyl alcohol, methylene chloride, mineral oil, peanut oil, phosphoric acid, polyethylene glycol, polyoxypropylene-15-stearyl ether, propylene glyco
  • Stabilizers that can be suitably used include, for example, Calcium saccharide and thymol.
  • Thickeners are typically used in topical formulations to impart the desired viscosity or handling properties to them; these include e.g. Cethylester wax, myristyl alcohol, paraffin, synthetic paraffin, emulsifying wax, microcrystalline wax, bleached wax and yellow wax.
  • Sugars are often used to impart various desirable properties to the pharmaceutical compositions of the present invention and to improve the results obtained; these include z.
  • monosaccharides disaccharides and polysaccharides such as glucose, xylose, fructose, Reose, ribose, pentose, arabinose, Allose, Tallose, Altrose, mannose, galactose, lactose, sucrose, erythrose, glyceraldehyde or combinations thereof.
  • Surfactants are used to provide stability to multi-constituent pharmaceutical compositions of the present invention, enhance existing properties of these compositions, and impart new desirable properties to the compositions.
  • Surfactants are used as wetting agents, antifoaming agents, to reduce the surface tension of water, and as emulsifiers, dispersants and penetrant; these include, for example, lapyrium chloride; Laureth 4, ie ⁇ -dodecyl-hydroxy-poly (oxy-1,2-ethanediyl) or polyethylene glycol monododecyl ether, laureth-9, ie a mixture of polyethylene glycol monododecyl ethers having an average of 9 ethylene oxide groups per molecule, monoethanolamine; Nonoxynol-4, -9 and -10, ie polyethylene glycol mono (p-nonylphenyl) ether; Nonoxynol-15, ie, ⁇ - (p-nonylphenyl) - ⁇ -
  • compositions according to the invention are carried out in a very simple manner, as is well known to the average person skilled in the art.
  • the various components of the overall composition are put together in any convenient order, determined principally for convenience. Those components which have a lower solubility in water, but sufficient solubility in the same auxiliary solvent with water, can all be dissolved in this auxiliary solvent, after which the water content of the carrier is mixed with the auxiliary solution, whereby the substances dissolved therein in the Dissolve water.
  • a surfactant can be used to assist this dispersing or dissolving process.
  • the constituents of the pharmaceutical composition are combined according to the following general procedures.
  • the closed water phase is first heated to a temperature in the range of about 6O 0 C to about 95 0 C, preferably about 7O 0 C to about 95 ° C, wherein the choice of the temperature used by the physical and chemical properties of the components forming the oil-in-water emulsion depends.
  • the constituents of the final composition to be added at this stage are mixed with the water with vigorous stirring and dispersed therein.
  • the temperature of the water is set to approximately the At the same time, the ingredients of the composition which form the next step are added to the composition mixture with moderate stirring, and it becomes about 5 to about 60 minutes, preferably about 10 to about 30 minutes, depending on the ingredients of the first two stages , further mixed. Thereafter, the composition mixture is passively or actively cooled to about 20 ° C. to about 55 ° C., so that further components can be added in the remaining stages, after which so much water is added to achieve the originally determined concentration in the overall composition ,
  • the pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injection preparation, for example a sterile aqueous or oily suspension for injection.
  • a sterile injection preparation for example a sterile aqueous or oily suspension for injection.
  • This suspension can be formulated according to techniques well known in the art with suitable dispersing, wetting and suspending agents.
  • the sterile injection preparation may also be a sterile solution or suspension for injection in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example in the form of a solution in 1,3-butanediol.
  • the harmless constituents and solvents include water, Ringer's solution, and isotonic saline.
  • sterile stabilized oils are commonly used as solvents or suspending agents.
  • Any mildly stabilized oil including synthetic mono- or diglycerides, can be used for this purpose.
  • Fatty acids such as oleic acid and its glyceride derivatives are suitable for the preparation of Iniectabilia, as well as natural pharmaceutically acceptable oils, such as olive oil or castor oil, especially in the form of their polyethoxylates.
  • These oil solutions or suspensions may also contain as diluents or dispersants a long-chain alcohol such as RH, HCIX or a similar alcohol.
  • compositions of this invention may be orally administered in any orally acceptable dosage form, including, but not limited to, capsules, tablets, aqueous suspensions, or solutions.
  • lactose and corn starch are widely used carriers.
  • lubricants such as magnesium stearate are also added.
  • lactose and dried maize starch are useful diluents.
  • aqueous solutions are to be used orally, the active ingredient is combined with emulsifiers and suspending agents. If desired, certain sweetening, flavoring or coloring agents may also be added.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may also be administered in the form of suppositories for rectal administration.
  • Such suppositories can be produced by by mixing the agent with a suitable non-irritating excipient which is solid at room temperature but liquid at the rectal temperature and therefore melts in the rectum to release the drug.
  • suitable non-irritating excipient include cocoa butter, beeswax and polyethylene glycols.
  • compositions of the present invention may also be administered topically, particularly when areas or organs readily accessible for topical application form the target of the treatment, including ocular, skin or lower digestive tract disorders.
  • Suitable topical formulations can be readily prepared for these surfaces or organs.
  • Topical application for the lower digestive tract may be as rectal suppository formulation as described above or in the form of a suitable intestinal enema formulation. Topically effective transdermal patches can also be used.
  • the pharmaceutical compositions may be formulated as a suitable ointment containing the active ingredient suspended or dissolved in one or more carriers.
  • Carriers for topical administration of the compounds of this invention include, but are not limited to, mineral oil, paraffin oil, white petrolatum, propylene glycol, polyoxyethylene-polyoxypropylene compound, emulsifying wax, and water.
  • the pharmaceutical compositions may also be formulated as a suitable lotion or cream containing the active ingredients suspended or dissolved in one or more pharmaceutically acceptable carriers. Suitable carriers include, but are not limited to, mineral oil, sorbitan monostearate, polysorbate, cetyl ester wax, cetearyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol, and water.
  • compositions contemplated by the present invention also include those comprising the therapeutically effective amount of an active agent (TMAZ, propolis, colostrum) that mediated or associated diseases for the treatment or prevention of a viral infection as described herein , disorders and conditions are required, is provided in a dosage form suitable for systemic administration.
  • an active agent TMAZ, propolis, colostrum
  • Such a pharmaceutical composition contains the active ingredient in a suitable liquid form for delivery by: (1) injection or infusion, whether intraarterial, intradermal or transdermal, subcutaneous, intramuscular, intraspinal, intrathecal or intravenous, with the active ingredient (a) dissolved (B) in the open phase of an emulsion or in the open phase of an emulsion with phase change.
  • the phase in which the phase is reversed upon injection or infusion, such emulsions containing suitable emulsifiers, or (c) in suspension as a suspended solid in colloidal form or in the form of very fine particles, this suspension containing suitable suspending agents; 2) injection or infusion into appropriate body tissues or cavities as a depot, wherein the composition stores the active ingredient and subsequently releases it for systemic distribution in the form of a delayed-release, sustained-release or controlled-release, (3) instillation, inhalation or insufflation the pharmaceutical composition in a suitable solid form into suitable body tissues or cavities, wherein at least one of the active ingredients of the combination agent (a) is present in a solid implant of the composition intended for the release of the active ingredient in the form of a delayed-release, sustained-release or Controlled-Release ensures, (b) in a particulate form Or (c) is present in a particulate composition which is injected into suitable body tissues or cavities where, if desired, the composition is released for release of the active ingredient in the form of
  • Individual dosage forms of the pharmaceutical compositions described above include (1) a special type of implant suppository, which comprises bases that are solid at room temperature but melt at body temperature, thus slowly delivering the active ingredient they contain to the surrounding body tissue
  • the (2) solid peroral dosage forms of the group (a) oral tablets, capsules, caplets, lozenges, trochisks and multi-part delayed release release forms, (b) enteric coated tablets and capsules that inhibit gastric release and absorption to allow delivery beyond the stomach of the treated patient; (c) oral tablets, capsules, and sustained-release release particulate forms for systemic controlled release of the active agent over a period of up to twenty-four Hours, (d) rapidly disintegrating tablets, (e) capped rare solutions, (f) oral pastes, (g) a granulate which is introduced into the food of a treated patient, and (h) liquid peroral dosage forms from the group of solutions, suspensions, emulsions, phase reversal emulsions, elixirs , Extracts, tinct
  • compositions to which the present invention extends also include those in which the therapeutically effective amount of an active compound is included.
  • a combination agent according to the invention which is for the treatment or prevention of disorders as medicated by viruses as described herein, pathological disorders and conditions, provided in a dosage form suitable for local administration to a treated patient
  • a pharmaceutical composition contains the active ingredient in a suitable liquid form to deliver the active ingredient by (1) local injection or infusion, be it intraarterial, intraarticular, intrachondrial, intracostal, intracystic, intradermal or transdermal, intrafascicular, intraligamentous, intramedullary, intramuscular , intranasal, intraneural, inlraocular, ie, ophthalmic administration, intraosseous, intrapelvin, intrapericardial, intraspinal, intrastemal, intrasynovial, intratarsal, or intrathecal, including components suitable for a delayed-release, controlled-release, or sustained-disorder ase release
  • the pharmaceutical compositions may be formulated as a micronized suspension in an adjusted isotonic saline solution or, preferably, as solutions in a pH adjusted isotonic saline solution with or without preservatives such as benzylalkonium chloride.
  • the pharmaceutical compositions are also formulated in an ointment such as Vaseline.
  • compositions according to the invention can also be administered with a nasal aerosol or by inhalation using a nebulizer, dry powder inhaler or metered dose inhaler.
  • a nasal aerosol or by inhalation using a nebulizer, dry powder inhaler or metered dose inhaler.
  • Such compositions are prepared by techniques well known in the pharmaceutical arts, and may be prepared in the form of solutions in saline with benzyl alcohol or other suitable preservatives, bioavailability enhancers, fluorocarbons, and / or other conventional solubilizers or dispersants become.
  • the combinations according to the invention can be administered to a patient to be treated systemically in the form of a pharmaceutical composition in a suitable liquid form by means of injection or infusion.
  • a pharmaceutical composition in a suitable liquid form by means of injection or infusion.
  • An injection is a single dose of the pharmaceutical composition, which is usually injected by syringe into the tissue in question.
  • the most common types of injection are intramuscular, intravenous and subcutaneous.
  • the infusion is the slow introduction of the pharmaceutical composition into the affected tissue.
  • the most common type of infusion is intravenous infusion.
  • injection or infusion include intra-arterial, intra- or transdermal (including subcutaneous) or intraspinal, in particular intrateral, injection or infusion.
  • the active ingredient may be in solution as a solute. This is the most common and most preferred type of such a composition, but it requires an active ingredient in a salt form which has reasonably good solubility in water. By far the most preferred solvent for such compositions is water (or saline). Occasionally supersaturated solutions can be used, but these are problematic in terms of their stability and therefore impractical for everyday use.
  • an emulsion which is an emulsion Dispersion of small droplets of liquid, the open or inner phase, in a second liquid, the closed or outer phase, with which it is immiscible acts.
  • the two liquids are kept in the emulsified state by pharmaceutically acceptable emulsifiers.
  • the active ingredient is a water-insoluble oil, it can therefore be administered in an emulsion in which it forms the open phase.
  • an emulsion may also be used.
  • the active ingredient active ingredient in the context of the invention TMAZ, colostrum and propolis or TMAZ and colostrum or TMAZ and propolis in each case in the most different wt.% - Shares, which may vary from 0 wt.% To 100 wt.%)
  • TMAZ, colostrum and propolis or TMAZ and colostrum or TMAZ and propolis in each case in the most different wt.% - Shares, which may vary from 0 wt.% To 100 wt.%
  • a phase inversion emulsion commonly referred to as a water-in-oil emulsion.
  • the active ingredient is water-soluble and could be administered as a simple aqueous solution.
  • phase inversion emulsions inverted upon injection or infusion into an aqueous medium such as the blood, and offer the advantage of faster and more effective dispersion of the drug into this aqueous medium than when using an aqueous solution.
  • Phase inversion emulsions are prepared with art-recognized suitable pharmaceutically acceptable emulsifiers.
  • the active substance may also be administered as a suspended solid in colloidal or finely divided form in a suspension prepared using suitable pharmaceutically acceptable suspending agents.
  • the suspended solids containing the active ingredient may also be formulated as delayed release, sustained release, or controlled release compositions.
  • systemic administration is most often by injection or infusion of a liquid, there are many situations where it is beneficial or even necessary to deliver the active ingredient as a solid.
  • the systemic administration of solids is accomplished by instillation, inhalation or insufflation of a pharmaceutical composition in suitable solid form containing the active ingredient.
  • a solid implant of the composition may be inserted into appropriate body tissues or cavities.
  • the implant may contain a matrix of biocompatible and biodegradable substances in which particles of a solid active agent are dispersed or in which possibly droplets or isolated cells of a liquid agent may be entrapped.
  • the matrix should be broken down as much as possible by the body and completely absorbed.
  • the composition of the matrix is also preferably selected that the drug is delivered over extended periods of time, even several months, in the form of controlled-release, sustained-release, or delayed-release release.
  • implant usually refers to a solid drug-containing pharmaceutical composition
  • spot usually means a liquid drug-containing pharmaceutical composition which is deposited in any suitable body tissue or any suitable body cavity and so on Reservoir or a pool, which slowly migrates into the surrounding tissues and organs and finally and finally distributed systemically.
  • these distinctions are not always strictly understood in the art, and it is therefore intended that the scope of the present invention extends to liquid implants and solid depots, and even each solid and liquid hybrids.
  • Suppositories can be thought of as a kind of implant because they contain bases that are solid at room temperature but melt at a patient's body temperature, slowly releasing the agent they are equipped into the surrounding tissue of the patient's body where the drug is absorbed and transported away, and systemically administered.
  • Systemic administration may also be accomplished by inhalation or insufflation of a puff, i. a particulate active ingredient-containing composition.
  • a particulate active ingredient-containing composition i. a particulate active ingredient-containing composition.
  • the active ingredient in powder form may be inhaled into the lungs using conventional equipment for aerosolizing particulate formulations.
  • the active ingredient may also be administered as a particulate formulation by insufflation, i. by simple dusting or by conventional means for aerosolizing particulate formulations into suitable body tissues or cavities or otherwise dispersed.
  • These particulate compositions may also be formulated according to well-known principles and with known materials to provide a delayed-release, sustained-release, or controlled-release release agent.
  • transdermal patches may be prepared by techniques known in the art and applied to the skin of the patient to be treated, whereupon the active ingredient migrates through the epidermis and into the dermal layers of the patient's skin due to its formulated solubility characteristics the general circulation of the patient is received and finally to a systemic distribution of the Drug over a desired, longer period of time leads.
  • implants that are placed under the epidermis layer of the skin, ie between the epidermis and the dermis of the skin of the treated patient.
  • Such an implant is formulated in accordance with well-known principles and materials commonly used in this delivery technique, and can be prepared in such a manner that the active ingredient is controlled-release, sustained-release, or delayed Release release into the systemic circulation of the patient.
  • Such subepicimal implants are as easy to use as transdermal patches and provide the same effective delivery, but without exposure to the degradation, damage or accidental removal that results from the patch being placed on the outermost layer of the skin of the skin Patient is exposed.
  • co-administration when referring to the compounds of the combination agent and one or more other therapeutic agents, the terms “co-administration”, “co-administered” and “in combination with” are intended to refer to and include the following:
  • Megamin is a mineral product based on the ground substance TMAZ, tribomechanically activated rock minerals zeolites. Specifically, a zeolite called clinoptilolite is used.
  • TMAZ refers to the tribomechanically activated mineral zeolite, specifically clinoptilolite.
  • the cell-active natural product Megamin is a new antioxidant with much higher capacity than any other previously known antioxidant, i.
  • the tribochemically activated and polarized natural mineral zeolites in Megamin have a stabilizing effect on the cell membranes and as ion exchangers with an active surface.
  • Zeolites natural minerals are aluminosilicates with structures in tetrahedral form, including AIO 4 and SiO 4 .
  • AIO 4 and SiO 4 already the untreated clinoptilolite showed valuable properties among other things as antidiarrhoe substance.
  • Clinoptilolite significantly reduced the incidence of death and disease caused by intestinal diseases in pigs, rats and calves.
  • zeolites play an important role in the regulation of the immune system.
  • Zeolites are natural microporous silicate minerals that are colorless to white or light red with possible discoloration caused by impurities and / or additional other minerals.
  • the Al-Na or Al-Ca silicates which foam on heating and appear to decompose.
  • TMAZ behaves as a nonspecific immunostimulator similar to a superantigen.
  • Superantigens are a type of immunostimulator and disease-causing protein of bacterial or viral origin with the ability to activate relatively large parts (-20%) of the T-cell population. Activation requires the simultaneous interaction of SAG with V ⁇ domain of the T-cell receptors.
  • the tribo-mechanical activation of the solids, in particular of mineral origin, is the name of the processing method which is used in the activation of the granule surface and the structure in zeolites for the preparation of the polarized substance TMAZ (optionally comprising colostrum and / or propolis).
  • the granules of the raw material are subjected to a multitude of collisions and friction in very short time intervals (0.0001-0.001 sec.); This creates a significant change in their geometry or shape.
  • the relative movement of a grain over the surface of another grain destroys or effectively ruptures the structure of the crystal lattice on the surface, with the result that the physical, physical, chemical, and energetic properties of the material are altered.
  • the energetic potential of the material is raised by some 100%.
  • the material is also comminuted and micronized, resulting in many grains in the submicron range as well as nanoparticles (granules with a diameter below 400 nm, preferably below 100 nm, in particular 50 nm).
  • the combination according to the invention has a number of positive effects on the oxydoreductive protection system.
  • antioxidants they exert a protective effect on the Cells of the islets of Langerhans and show a favorable influence on the regulation of blood sugar levels.
  • the combination of the invention proves to be an exceptionally effective product. It has, among other things, the following properties:
  • hepatitis B, C and HIV are caused by oxidative stress.
  • combination therapy is a good therapy or adjunctive therapy.
  • the combination agent stimulates three enzymes.
  • Superoxide dismutase (SOD) and glutathione peroxidase (GPx) are two enzymes responsible for the adsorption of free radicals.
  • Glutathione reductase (GR) can eliminate many of the damage to our DNA.
  • the aim of a prospective, open, controlled, parallel-group study was to investigate the impact of TMAZ supplementation on colostrum and propolis on the cellular immune system in patients with immune deficiency syndrome.
  • a total of 61 patients received 4 x 4 g of powdered and tribo-mechanically activated combination agent having a composition of 70% by weight of TMAZ, 15% by weight of propolis and 15% by weight of colostrum daily for a period of 6 to 8 weeks, while other medical treatments remained unchanged were continued.
  • Hemogram and lymphocyte differentiation were performed at the beginning and at the end of the study.
  • Ingestion of the composition according to the invention resulted in a significant increase in CD4 +, CD19 + and HLA-DR + lymphocytes. No side effects were observed.
  • the increase in said molecules has an inhibiting effect on viruses that multiply in a patient.
  • Ambulatory full-time patients with primary or secondary immunodeficiency syndrome could be enrolled in this prospective, open, controlled, parallel group design observational study to be treated with a dietary supplement containing colostrum and propolis for approximately 6 weeks .
  • a dietary supplement containing colostrum and propolis for approximately 6 weeks .
  • Diagnosis was primarily clinical (e.g., recurrent infections, autoimmune diseases) as well as pathological findings of lymphocyte differentiation. All other medical treatments were - as far as medical discretion would not require otherwise - to continue unchanged during the entire study period.
  • Hematology and lymphocyte differentiation were performed at baseline and after approximately 6 weeks of treatment as part of routine laboratory examinations. Doctor visits took place regularly about twice a month.
  • the differentiation of the lymphocytes was carried out in the erythrocyte-lysed whole blood by means of monoclonal antibodies (multicolor immunofluorescence reagents, Beckman-Coulter), the quantification was carried out by means of flow cytometry (FACScan TM, Becton-Dickinson) for: mature B lymphocytes (CD19 + ), mature T lymphocytes (CD3 +), T helper cells (CD3 + / CD4 +), T suppressor / cytotoxic cells (CD3 + / CD8 +), activated T lymphocytes (CD3 + / HLA-DR +), and natural killer cells (NK cells CD56 +).
  • flow cytometry FACScan TM, Becton-Dickinson
  • the pharmaceutical agents used were provided free of charge and should be taken in dosages of 4 x 4 or 3 x 2 capsules daily.
  • the patent pending TMAZ manufacturing process (here comprising colostrum and propolis) involves micronization and electrophysical activation of the clinoptilolite by mechanical comminution in a disintegrator using counter rotating, ceramics and diamond rotor blades at a frequency of 40,000 rpm.
  • the exact composition and physicochemical properties of TMAZ (including send colostrum and propolis) are shown in Table 1.
  • Treated patients had significantly elevated levels of CD3 +, CD4 +, CD19 + and HLA-DR + lymphocytes at baseline.
  • TMAZ active ingredient
  • colostrum and propolis were three times as high with the megamine treatment as in the lycopenome group (3.6 vs. 1.2 g daily dose), which was used for comparison.
  • the more pronounced effects in the megamine group may possibly be attributed to a dose-response relationship of TMAZ comprising colostrum and propolis.
  • this interpretation requires extensive discussion, as the results are not adjusted for group differences in the baseline severity of immune deficiency syndrome, and the contribution of additional antioxidants to lycopenoine including colostrum and propolis to the overall effect can hardly be estimated. It is also unclear whether 6-8 weeks of treatment are sufficient to achieve the maximum effect. It can be deduced from the results of clinical studies with other immunomodulators that the effects can still increase beyond the second month of treatment. Future studies should examine a 4-6 month extended multiple-point treatment to resolve this issue.
  • ROS reactive oxygen compounds
  • transmembrane redox signal transduction activates the nuclear factor kappa B (NFKB) in macrophages and T lymphocytes.
  • NFKB nuclear factor kappa B
  • NFKB is involved in activating a variety of genes that respond to inflammatory processes, viral and bacterial infections, and other body stress responses that require rapid reprogramming of gene expression.
  • TAS Total Antioxidant Status - not always mandatory
  • the antiviral effect of the combination agent was also observed in laboratory tests on herpes, papilloma and other viruses, the mechanisms could not be clearly determined. The adsorption of viruses by the combining agent was observed.
  • Table 1 Composition and physicochemical properties of tribo-mechanically activated zeolite clinoptilolite (TMAZ®) 1
  • CD4 values in the 27 patients increased by 11% (Fig.5). In 16 patients, CD4 levels increased by 42% ( Figure 6). In 11 patients, CD4 levels fell by 18% ( Figure 7).
  • composition according to the invention 70 wt .-% TMAZ, 15 wt .-% colostrum and 15 wt .-% propolis
  • TMAZ TMAZ
  • 15 wt .-% colostrum 15 wt .-% propolis
  • TMAZ is a superantigen, which means it works like a vaccine

Abstract

Die Erfindung betrifft antivirale pharmazeutische Mittel, die insbesondere tribomechanisch aktivierte Zeolithe und Propolis und/oder Kolostrum umfassen, sowie die Verwendung dieser Mittel, bevorzugt für HIV-und Hepatitis-Infektionen.

Description

TMAZ als antivirales Mittel und seine Verwendung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft antivirale pharmazeutische Mittel, die insbesondere tribomechanisch aktivierte Zeolithe und Propolis und/oder Kolostrum umfassen, sowie die Verwendung dieser Mittel, bevorzugt für HlV-und Hepatitis-Infektionen.
Virusinfektionen sind charakterisiert durch das aktive oder passive Eindringen von Viren in einen Organismus, deren Vermehrung in dem Organismus und die darauf folgende Reaktion des Organismus, insbesondere seines Immunsystems. Die Reaktion des Immunsystems des Organismus charakterisiert in vielen Fällen die Viruserkrankung. Wenn der befallene Organismus eine Pflanze oder ein Tier ist, kann es sich bei der Immunreaktion auch um eine Abwehrreaktion handeln, wie sie auch in niederen Organismen auftritt. Es ist möglich, dass ein Virus in einen Organismus eindringt, sich dort aber nicht vermehrt und demgemäß meistens auch keine Krankheiten auslöst. Hierbei handelt es sich um Invasionen bzw. Infestationen des Virus.
Bei einer Infektion hingegen interagieren die Viren insbesondere mit Zellen eines Organis- mus, in einer Art und Weise, dass sie aufgenommen werden und sich anschließend in der Zelle vermehren. Jede Virusart bevorzugt ein Spektrum entweder an Zielzellen, an Zielorganen oder an Ziel-Lebewesen. So gibt es beispielsweise Viren, die bevorzugt mit den Zellen von Schleimhäuten interagieren; weiterhin können die Viren derart spezialisiert sein, dass sie nur mit den Zellen von Vögeln oder Huftieren oder Menschen in einer pathogenen Art und Weise wechselwirken können. Durch die Virusvermehrung und die Antwort des Immunsystems auf die Virusvermehrung werden bestimmte Krankheiten initiiert. Im Verlauf der Evolution kommt es daher zu einer Selektion dergestalt, dass sich die Viren im Laufe der Zeit an die Lebewesen anpassen, da sie diese selbstverständlich nicht abtöten wollen, sondern nur soweit schädigen, dass sie ihn weiterhin für ihre eigene Vermehrung nutzen können. Aus diesem Grunde gibt es für jedes Lebewesen, insbesondere auch für den Menschen, sowohl harmlose Virusinfektionen von Viren, die sich bereits an den Menschen angepasst haben, aber auch sehr gefährliche Virusinfektionen von Viren, bei denen noch keine Anpassung an den Wirt erfolgte, wie z.B. das Ebola-Virus oder das HIV-Virus. Im Stand der Technik sind nur eine sehr begrenzte Anzahl an Impfungen bekannt, mit der sich der Mensch vor einer Virusinfektion schützen oder diese therapieren kann. Obwohl Viren und Säugern evolutionär sehr weit auseinander stehen und demgemäß zahlreiche signifikante Unterschiede aufwei- sen sollten, an denen mögliche prophylaktische oder therapeutische pharmazeutische Mittel angreifen könnten, werden Virusstatika zur Therapie von Virusinfektionen in der Regel sehr viel schlechter vertragen als Antibiotika gegen Bakterien; weiterhin wirken die Virusstatika oft erheblich unzureichender als beispielsweise Antibiotika gegen Bakterien. Das Problem wird im Stand der Technik dadurch gelöst, dass routinemäßig nach einem Impfkalender prophylaktisch geimpft wird oder Indikationsimpfungen vor Reisen in Endemiegebiete, z.B. Gelbfieber in Afrika, Südafrika und Südamerika, vorgenommen werden. Aufgrund der Nachteile des Standes der Technik ist bisher auch immer wieder versucht worden, naturkundliche Mittel einzusetzen. Hierzu gehören beispielsweise Teebaumöl, Zitronenmelisse oder Johanniskraut oder aber pflanzliche Extrakte, die zahlreiche Polyphenole aufweisen (Cist-Rose). Neben derartigen Extrakten bzw. Pflanzenbestandteilen ist auch für Kolostrum, einer Vollmilchsubstanz, die in den Brüsten der Mutter während der ersten 24 Stunden der Laktierung produziert wird, eine antivirale Wirkung beschrieben worden. Es ist bekannt, dass Kolostrum Antikörper enthält, die stark antiviral wirken (IgD oder IgE). Die antivirale Wirkung von Kolostrum beschränkt sich gemäß Literaturmeinung aber auf eine natürlich wirkende Immunabwehr, wie sie in jedem erwachsenen Menschen - nicht jedoch in Kleinstkindern - nachzuweisen ist. Auch die Gabe von auf konzentrierten Fraktionen von Kolostrum lässt demgemäß Behandlung von Viren zu, nachdem dieser erst einmal in den Wirtsorganismus eingedrungen sind. Im Stand der Technik sind weitere tierische Bestandteile oder Extrakte, die diese gene- rieren, bekannt, die antifungizid, antiviral oder antibaktieriell wirken. Ein besonders prominentes Beispiel ist hierfür Wabenhonig insbesondere von Bienen. Die Substanz Propolis hält beispielsweise Viren, Pilze und Bakterien aus dem Bienenstock fern. Es handelt sich demgemäß um ein natürliches Antibiotikum mit einer antiviralen und antifungiziden Wirkung. Die Wirkung von Propolis ist aber sehr begrenzt. So verwendete die Rote Armee während des 2. Weltkrieges Propolis zur Wundbehandlung ihrer Soldaten mit überaus mäßigem Erfolg. Weiterhin besteht bei der Verwendung von Propolis Allergiegefahr, die sich in juckenden Hautreizungen und Bläschenbildung zeigt, bis hin zu lebensbedrohlichen Zuständen. Reproduzierbare Erfolge lassen sich in engen Grenzen lediglich bei der Aknebehandlung und zum Teil bei der Zahnhygiene dokumentieren. Eine Behandlung von lebensbedrohlichen Viren, die bereits in den Organismus eingedrungen sind, lässt sich für keine der genannten Mittel pflanzlichen oder tierischen Ursprungs zeigen.
Es war daher völlig überraschend, dass ein Kombinationsmittel welches Kolostrum und/oder Propolis zusammen mit mikronisiertem, natürlichen mineralischen Material, vorzugsweise Klinoptilolith mit einer Korngröße von bevorzugt < 100 nm, besonders bevorzugt < 50 nm umfasst, als wirksames antivirales Mittel, insbesondere bei HIV- und/oder Hepatitis- Infektionen eingesetzt werden kann. Selbstverständlich ist es auch möglich, Propolis und/oder Kolostrum zu mikronisieren, in dem sie z. B. tribomechaπisch aktiviert werden. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist deshalb überraschend, da für die Einzelbestandteile bereits antivirale Wirkungen beschrieben wurden. Die Wirkung geht aber über eine Aggregation hinaus. Durch die Kombination wird in der Wirkung ein unerwarteter synergistischer Effekt erreicht. Durch die erfindungsgemäße Kombination kommt es zu einer funktionellen Wechselwirkung insbesondere der tribomechanisch aktivierten Zeolithe, Propo- lis und Kolostrum. Es wird erfindungsgemäß ein einheitlich technischer Erfolg erreicht, der auf den Wirkungen der einzelnen eingesetzten Verbindungen beruht. D.h. es ist nicht keinesfalls so, dass jede eingesetzte Verbindung nur ein isoliertes Einzelergebnis hervorbringt, sondern die Wirkung der einzelnen Verbindungen wird durch den Kombinationsgedanken zu einem einheitlichen Ziel zusammengefasst. Im Stand der Technik gab es für den Durchschnittsfachmann keine Anregung, gerade diese Elemente zusammenwirken zu lassen. Aus diesem Grund ist es auch unschädlich, wenn vereinzelte bzw. für alle Elemente der Kombination im Stand der Technik zum Teil auch widersprüchlich eine antivirale Aktivität unterstellt wurde. Der erzielte Gesamterfolg des erfindungsgemäßen Kombinationsmittel war völlig unerwartet, da ein synergistischer Effekt entstanden ist. Dieser synergistische Effekt zeigt sich darin, dass beispielsweise in Feldversuchen in Uganda nachgewiesen werden konnte, dass mit dem erfindungsgemäßen Mittel Viruserkrankungen, insbesondere HIV-Infektionen (in der Ausprägung als AIDS) einfach sicher und effektiv behandelt werden konnten. Mit der isolier- ten Verwendung der mikronisierten, natürlichen mineralischen Materialien, vorzugsweise Klinoptilolith oder Propolis oder Kolostrum bzw. mit Propolis und Kolostrum konnte eine antivirale Wirkung, die eine Therapie viraler Erkrankungen erlauben würde, nicht nachgewiesen werden. Eine solche Wirkung ließ sich erst nachweisen, wenn Propolis und das mineralische Material bzw. Kolostrum und das mineralische Material, insbesondere Propolis und Ko- lostrum und das mineralische Material eingesetzt wurden. Bevorzugt wird das mineralische Material als tribomechanisch aktiviertes Zeolith eingesetzt.
Die anmeldungsgemäße Lehre zeichnet sich durch folgende Merkmale aus
- Abkehr vom technisch üblichen
■ Bekämpfung von Viren mit natürlichen Mitteln
- Vorliegen eines seit langem ungelösten dringenden Bedürfnisses für die Lösung des mit der Erfindung gelösten Problems
- bisheriges vergebliches Bemühen der Fachwelt - die Einfachheit der eriϊndungsgemäßen Lösung spricht für erfinderische Tätigkeit, da sie kompliziertere Lehren ersetzt " Entwicklung der wissenschaftlichen Technik ging in eine andere Richtung " entwicklungsstraffende Leistung
" Fehlvorstellungen der Fachwelt über die Lösung des entsprechenden Problems (Vorurteil)
" technischer Fortschritt, wie z. B.: Verbesserung, Leistungssteigerung, Verbilligung, Ersparnis an Zeit, Material, Arbeitsstufen, Kosten oder schwer beschaffbaren Rohstoffen, erhöhte Zuverlässigkeit, Beseitigung von Fehlern, Qualitätshebung, Wartungsfreiheit, größere Effektivität, höhere Ausbeute, Vermehrung der technischen Möglichkeiten, Bereitstellung eines weiteren Mittels, Eröffnung eines zweiten Weges, Eröffnung eines neuen Gebietes, erstmalige Lösung einer Aufgabe, Reser- vemittel, Alternativen, Möglichkeit der Rationalisierung, Automatisierung oder Miniaturisierung oder Bereichung des Arzneimittelschatzes
- glücklicher Griff, da aus einer Vielzahl von Möglichkeiten - Teebaumöl, Johanniskraut, Cist-Rose, Algen, Beerenfett, Bienenwachs und ca. 1000 andere beschriebene - bestimmte ausgewählt, deren Ergebnis nicht vorausgesagt werden konnte; deshalb handelt es sich um ein patentwürdigen glücklichen Griff
- Irrtum in Entgegenhaltungen " junges Gebiet der Technik
■ Kombinationserfindung, d.h. mehrere bekannte Elemente werden zu einer Kombination zusammengeführt, die einen überraschenden Effekt aufweist - Lizenzvergabe
" Lob der Fachwelt und
■ wirtschaftlicher Erfolg.
Es war überraschend, dass die anmeldungsgemäßen Verbindungen und Kombinationsmittel prophylaktisch und therapeutisch zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Virusinfektionen sowie den mit Virusinfektionen assoziierten Erkrankungen verwendet werden können. In diesem Falle werden die Kombinationsmittel und die erfindungsgemäßen Mittel als pharmazeutische Mittel eingesetzt.
Selbstverständlich ist es möglich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen übliche Hilfs- stoffe, bevorzugt Träger, Adjuvanten und/oder Vehikel umfassen. Bei den Trägern kann es sich beispielsweise um Füllmittel, Streckmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Sprengmittel, Lösungsverzögerer, Resorptionsbeschleuniger, Netzmittel, Adsorptionsmittel und/oder Gleitmittel handeln. In diesem Fall werden die Verbindungen insbesondere als Arzneimittel oder pharmazeutisches Mittel bezeichnet. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das erfindungsgemäße Mittel als Gel, Puder, Pulver, Tablette, Retard-Tablette, Premix, Emulsion, Aufgussformulierung, Tropfen, Konzentrat, Granulat, Sirup, Pellet, BoIi, Kapsel, Aerosol, Spray und/oder Inhalat zubereitet und/oder in dieser Form angewendet. Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmitteln enthaltenden, Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen zum Beispiel Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Die Arzneimittel dieser Erfindung können beispielsweise zur oralen Verabreichung in einer beliebigen oral verträglichen Dosierungsform verwendet werden, die Kapseln, Tabletten und wässrige Suspensionen und Lösungen einschließt, aber nicht darauf beschränkt ist. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung schließen Träger, die häufig verwendet werden, Lac- tose und Maisstärke ein. Gleitmittel, wie Magnesium-stearat, können typischerweise zugesetzt werden. Zur oralen Verabreichung in Kapselform werden verwendbare Verdünnungsmittel wie Lactose und getrocknete Maisstärke eingesetzt. Wenn wässrige Suspensionen oral verabreicht werden, wird der Wirkstoff mit Emulgier- und Suspendiermitteln kombiniert. Falls gewünscht, können bestimmte Süßmittel und/oder Geschmacksstoffe und/oder Farb- mittel zugesetzt werden.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, zum Beispiel Polyethylenglycole, Fette, zum Beispiel Kakaofett und höhere Ester (zum Beispiel C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, zum Beispiel tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglycole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, zum Beispiel Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, zum Beispiel Chlor-fluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben den Wirkstoffen, das heißt der erfindungsgemä- ßen Verbindungen, die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und E- mulgatoren, zum Beispiel Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat,
Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1 ,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl,
Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäure-ester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, zum Beispiel Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, zum Bei- spiel ethoxilierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylen-sorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die Arzneimittel können in Form einer lyophilisierten sterilen injizierbaren Zubereitung, zum Beispiel als sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspension, vorliegen. Diese Suspension kann auch mit im Fachgebiet bekannten Verfahren unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel (wie zum Beispiel Tween 80) und Suspendiermittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem ungiftigen parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Zu den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Mannit, Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem werden üblicherweise sterile, nichtflüchtige Öle als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesem Zweck kann ein beliebiges mildes nichtflüchtiges Öl einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride verwendet werden. Fett- säuren, wie Ölsäure und ihre Glyceridderivate sind bei der Herstellung von Injektionsmitteln verwendbar, wie es natürliche pharmazeutisch verträgliche Öle, wie Olivenöl oder Rizinusöl, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Formen sind. Diese Öllösungen oder Suspensionen können auch einen langkettigen Alkohol oder einen ähnlichen Alkohol als Verdünnungs- oder Dispergiermittel enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbesserte Zusätze, zum Beispiel Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, zum Beispiel Saccharin, enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Kombinationsmittel) sollen in den aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von insgesamt etwa 0,01 bis 99,9, vorzugsweise von etwa 0,05 bis 99 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein. Hierbei ist es vorteilhaft, wenn sich der Gesamtanteil der erfindungsgemäßen Verbindungen wie folgt aufteilt: 40 Gew.-% bis 90 Gew.-% TMAZ, 5 Gew.-% bis 30 Gew.-% Propolis und/oder 5 Gew.-% bis 30 Gew.-% Kolostrum.
Die aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen (= er- findungsgemäßes Gemisch aus bevorzugt TMAZ, Propolis und Kolostrum) weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten, aber neben weiteren pharmazeutischen Wirkstoffen auch Salze, Puffer, Vitamine, Zuckerderivate, insbesondere Saccaride, Enzyme, Pflanzenextrakte und andere. Die Puffer und Zuckerderivate reduzieren mit Vorteil den Schmerz bei subkutaner Applikation und Enzyme wie beispielsweise Hyaluronidase erhöhen die Wirksamkeit. Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher weise nach bekannten Methoden, zum Beispiel durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intra-muskulär, subkutan), intracistemal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salbe, Tropfen) und zur Therapie der unten genannten Krankheiten angewendet werden. Als geeignete Zubereitung kommen Injektionslösungen, Lösungen und Suspensionen für die orale Therapie, Gele, Aufgussformulierungen, Emulsionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtalmologische und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulierungen erfolgen. Ferner können die Arzneimittel in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe - Kunststoffketten zur lokalen Therapie -/Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5, bevorzugt von 0,5 bis 95, besonders bevorzugt von 20 bis 80 Gew.-% in einer pharmazeutischen Zubereitung eingebracht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen TMAZ, Propolis und Kolostrum. Das heißt, die Verbindungen sind in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, zum Beispiel Tabletten, Pillen, Granulaten und anderen, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden. Die Wirkstoffmenge, das heißt die Menge der erfindungsge- mäßen Verbindungen, die mit den Trägermaterialien kombiniert wird, um eine einzige Dosierungsform zu erzeugen, wird von dem Fachmann in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten und der besonderen Verabreichungsart variieren können.
Erfindungsgemäß liegen bevorzugt 70 Gew.-% TMAZ, 15 Gew.-% Kolostrum und 15 Gew.-% Propolis in dem Kombinationsmittel vor. Besonders bevorzugt ist es, dass alle drei Komponenten als Pulver vorliegen, welche gemischt wurden. Die einzelnen Pulver oder die Pulvermischungen sind bevorzugt tribomechanisch aktiviert. Dieses Gemisch ist im Sinne der Erfindung, die Verbindung, die in pharmazeutische Träger eingebracht wird.
Ein bevorzugtes Verfahren ist in der PCT/DE 1998/003702 (WO/1999/030580) und in der PCT/I B 1999/000757 (WO/2000/064586) offenbart.
Besonders bevorzugt ist es, wenn der Pulverisierungsprozess oder die tribomechanische Aktivierung zwischen 32°C - 420C vorgenommen werden.
Nach Besserung des Zustandes des Patienten kann der Anteil der wirksamen Verbindung in der Zubereitung so geändert werden, dass eine Erhaltungsdosis vorliegt, die die Krankheit zum Stillstand bringt. Anschließend kann die Dosis oder Frequenz der Verabreichung oder beides als Funktion der Symptome auf eine Höhe verringert werden, bei der der verbesserte Zustand beibehalten wird. Wenn die Symptome auf das gewünschte Niveau gelindert worden sind, sollte die Behandlung aufhören. Patienten können jedoch eine Behandlung mit Unterbrechung auf Langzeitbasis nach beliebigem Wiederauftreten von Erkrankungssymptomen benötigen. Demgemäß ist der Anteil der Verbindungen, das heißt ihre Konzentration, in der Gesamtmischung der pharmazeutischen Zubereitung ebenso wie ihre Zusammensetzung oder Kombination variabel und kann vom Fachmann aufgrund seines Fachwissens modifiziert und angepasst werden.
Dem Fachmann ist bekannt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Orga- nismus, bevorzugt einem Menschen oder einem Tier, auf verschiedenen Wegen in Kontakt gebracht werden können. Weiterhin ist dem Fachmann bekannt, dass insbesondere die pharmazeutischen Mittel in verschiedenen Dosierungen appliziert werden können. Die Applikation sollte hierbei so erfolgen, dass die Erkrankung möglichst effektiv bekämpft wird bzw. der Ausbruch einer Krankheit in einer prophylaktischen Gabe verhindert wird. Die Konzentra- tion und die Art der Applikation können vom Fachmann durch Routineversuche eruiert werden. Bevorzugte Applikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die orale Applikation in Form von Pulver, Tabletten, Saft, Tropfen, Kapseln oder ähnlichem, die rektale Appli- kation in Form von Zäpfchen, Lösungen und ähnlichem, parenteral in Form von Injektionen, Infusionen und Lösungen sowie lokal in Form von Salben, Pflastern, Umschlägen, Spülungen und ähnlichem. Bevorzugt erfolgt das In-Kontakt-Bringen der erfindungsgemäßen Verbindungen prophylaktisch oder therapeutisch.
Die Eignung der gewählten Applikationsformen wie auch der Dosis, des Applikationsschemas, der Adjuvantswahl und dergleichen kann beispielsweise durch Entnahme von Serum- Alliquoten aus dem Patienten, das heißt dem Mensch oder dem Tier, und dem Testen auf das Vorhandensein von Krankheitsindikatoren im Verlauf des Behandlungsprotokolls be- stimmt werden. Alternativ und begleitend hierzu kann der Zustand der Nieren, der Leber o. a., aber auch die Menge von T-Zellen oder anderen Zellen des Immunsystems, auf herkömmliche Weise begleitend bestimmt werden, um einen Gesamtüberblick über die immunologische Konstitution des Patienten und insbesondere die Konstitution von stoffwechselwichtigen Organen, zu erhalten. Zusätzlich kann der klinische Zustand des Patienten auf die ge- wünschte Wirkung hin beobachtet werden. Wenn eine unzureichende therapeutische Effektivität erzielt wird, kann der Patient mit erfindungsgemäßen Mitteln ggf. mit anderen bekannten Medikamenten modifiziert weiterbehandelt werden, von denen eine Verbesserung der Gesamtkonstitution erwartet werden kann. Selbstverständlich ist es auch möglich, die Träger oder Vehikeln des pharmazeutischen Mittels zu modifizieren oder den Verabreichungsweg zu variieren.
Neben der oralen Aufnahme kann es dann zum Beispiel vorgesehen sein, dass Injektionen beispielsweise intramuskulär oder subkutan oder in die Blutgefäße ein weiterer bevorzugter Weg für die therapeutische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind. Zeit- gleich kann auch die Zufuhr über Katheter oder chirurgische Schläuche angewendet werden; beispielsweise über Katheter, die direkt zu bestimmten Organen wie den Nieren, der Leber, der Milz, dem Darm, der Lunge etc. führen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer bevorzugten Ausführungsform in einer Gesamtmenge von bevorzugt 0,05 bis 500mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden eingesetzt werden, bevorzugt von 5 bis 300mg/kg Körpergewicht, bevorzug 200 bis 300 mg/kg, wobei im wesentlichen gleiche prozentuale Teile Propolis und Kolostrum eingesetzt werden und der prozentuale Anteil TMAZ im wesentlichen 2 bis 3, bevorzugt 2,3-fach so groß ist wie die prozentualen Teile von Propolis und Kolostrum zusammen, z. B. 15 % Propolis, 15 % Kolostrum und 70 % TMAZ. Hierbei handelt es sich vorteilhafterweise um eine therapeutische Menge, die verwendet wird, um die Symptome einer Störung oder responsiven, pathologisch physiologischen Kondition zu verhindern oder zu verbessern. Der Begriff "im wesentlichen" ist kein relativer Begriff, da er auf dem betreffenden Fachgebiet der Biologie eine allgemein anerkannte Bedeutung hat. Da der Begriff, wie er im internationalen Patentrechtsharmonisierungsvertrag definiert, verwendet wird, ist er auch ausreichend klar. Der Ausdruck hat daher eine allgemein anerkannte Bedeutung, so dass er nicht durch präzisere Angaben ersetzt werden muss. Der Begriff "im wesentlichen" wird gemäß der genannten Definition in dem internationalen Patentrechtsharmonisierungsvertrag zugelassen, weil er als "Weichzeichner" (Schickedanz, "Die Formulierung von Patentansprüchen", München 2000) von zu scharf bzw. eng definierten Ansprüchen dient. Durch den Begriff "im wesentlichen" soll vermieden werden, dass eine Variante der Erfindung, die dieselbe Funktion auf demselben Weg mit demselben Ergebnis hervorbringt, nicht mehr durch den Patentanspruch erfasst wird.
Selbstverständlich wird die Dosis vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Grad der Krankheit, der Art einer notwendigen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkungen und der Nebenwirkungen abhängen. Die tägliche Dosis von 0,05 bis 500mg/kg Körpergewicht kann einmalig oder mehrfach angewendet werden, um die gewünschten Ergebnisse zu erhalten. Typischerweise werden insbesondere pharmazeutischen Mittel zur etwa 1- bis 10-maligen Verabreichung pro Tag oder alternativ oder zusätzlich als kontinuierliche Infusion verwendet. So können bevor- zugt täglich 4 mal 4g in der erfindungsgemäßen Kombination in Pulverform pro Patient verabreicht werden. Solche Verabreichungen können als chronische oder akute Therapie angewendet werden. Die Wirkstoffmengen, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden, um eine einzelne Dosierungsform zu erzeugen, können in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Wirt und der besonderen Verabreichungsart selbstverständlich variieren. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2 bis 5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation zum Beispiel 1 bis 2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0,05 bis 500mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Selbstverständlich ist es möglich, den Wirkstoffgehalt auch höher zu wählen, beispielsweise bis zu einer Konzentration bis 5000mg/kg. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applikationen pro Tag auf 1 bis 3 vermin- dert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 3 bis 3000mg betragen. Wenn der Wirkstoff - wie ausgeführt - durch eine Injektion verabreicht wird, ist es bevorzugt, 1- bis 10- mal pro Tag beziehungsweise durch Dauerinfusion den Wirt mit den erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontakt zu bringen, wobei Mengen von 1 bis 4000mg pro Tag bevorzugt sind. Die bevorzugten Gesamtmengen pro Tag haben sich in der Humanmedizin und in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen. Es kann erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Wirts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. dem Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen bevorzugt sein, den Organismus mit weniger als den genannten Mengen in Kontakt zu bringen, während in anderen Fällen die angegebene Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderli- chen optimalen Dosierungen und der Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das pharmazeutische Mittel in einer Einzelgabe von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von 2 bis 50mg/kg Körpergewicht eingesetzt. Wie auch die Gesamtmenge pro Tag (siehe oben) kann auch die Menge der Einzelgabe pro Applikation von dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens variiert werden. Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in den genannten Einzelkonzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser auch in der Veterinärmedizin gegeben werden. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird, und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben Tagesdosis oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können demgemäß bevorzugt 1 , 2, 3 oder 4 oder mehrere Einzeldosen oder 0,5, 0,3 oder 0,25 einer Einzeldosis enthalten. Bevorzugt wird die Tagesdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen auf 2 bis 10 Applikationen verteilt, bevorzugt auf 2 bis 7, besonders bevorzugt auf 3 bis 5 Applikationen. Selbstverständlich ist auch eine Dauerinfusion der erfindungsgemäßen Mittel möglich.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden bei jeder oralen Ap- plikation der erfindungsgemäßen Verbindungen 1 bis 2 Tabletten gegeben. Die erfindungsgemäßen Tabletten können mit dem Fachmann bekannten Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt werden, dass sie den oder die Wirkstoffe nur bei bevorzugten, in einem bestimmten Teil des Wirts freigeben.
Bevorzugt ist es in einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, dass die einzelnen Bestandteile der Verbindungen gegebenenfalls miteinander assoziiert oder mit einem Träger verbunden in Liposomen eingeschlossen sind, wobei der Einschluss in Liposomen im Sinne der Erfindung nicht zwingend bedeuten muss, dass die Verbindungen im Inneren der Liposomen vorliegen. Ein Einschluss im Sinne der Erfindung kann auch bedeuten, dass die Ver- bindungen mit der Membran der Liposomen assoziiert sind, beispielsweise so, dass diese auf der äußeren Membran verankert sind. Eine solche Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen in oder auf den Liposomen ist vorteilhaft, wenn der Fachmann die Liposomen so auswählt, dass sie eine immunstimulierende Wirkung haben. Dem Fachmann sind aus der DE 198 51 2 82 verschiedene Möglichkeiten bekannt, die immunstimulierende Wirkung von Liposomen zu modifizieren. Bei den Lipiden kann es sich um einfache Lipide handeln, wie beispielsweise Ester und Amide oder um komplexe Lipide wie zum Beispiel um Glycoli- pide wie Cerebroside oder Ganglioside, um Sphingolipide oder um Phospholipide.
Bevorzugte Erkrankungen, die mit einer Defizienz des zellulären Immunsystems verbunden sind, die erfindungsgemäß behandelt werden können, sind im Sinne der Erfindung weiterhin: AIDS, Akne, Albuminurie (Proteinurie), Alkoholentzugssyndrom, Allergien, Alopezie (Haar- ausfall), ALS (Amyotrophe Lateralsklerose), Alzheimer Erkrankung, AMD (Altersbedingte Makuladegeneration), Anämie, Angststörungen, Anthrax (Milzbrand), Aortensklerose, arterielle Verschlusskrankheit, Arterienverkalkung, Arterienverschluss, Arteriitis temporalis, Arteriosklerose, Arteriovenöse Fisteln, Arthritis, Arthrose, Asthma, Ateminsuffizienz, Autoimmunerkrankung, AV-Block, Azidose, Bandscheibenvorfall, Bauchfellentzündung, Bauchspeichel- drüsenkrebs, Becker Muskeldystrophie, Benigne Prostata Hyperplasie (BPH), Blasenkarzinom, Bluterkrankheit (Hämophilie), Bronchialkarzinom, Brustkrebs, BSE, Budd-Chiari- Syndrom, Bulimia nervosa, Bursitis (Schleimbeutelentzündung), Byler-Syndrom, Bypass, Chlamydien-Infektion, Chronische Schmerzen, Cirrhose, Commotio cerebri (Gehirnerschütterung), Creutzfeld-Jakob-Erkrankung, Darmkarzinom, Darmkrebs, Darmtuberkulose, Depres- sion, Diabetes insipidus, Diabetes mellitus, Diabetes mellitus juvenilis, Diabetische Retinopathie, Duchenne-Muskeldystrophie, Duodenalkarzinom, Dystrophia musculorum progressiva, Dystrophie, Ebola, Ekzem, Erektile Dysfunktion, Fettsucht, Fibrose, Gebärmutterhalskrebs, Gebärmutterkrebs, Gehirnblutung, Gehirnentzündung, Haarausfall, Halbseitenläh- mung, Hämolytische Anämie, Hämophilie, Haustierallergie (Tierhaarallergie), Hautkrebs, Herpes zoster, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Herzklappenentzündung, Hirnmetastase, Hirnschlag, Hirntumor, Hodenkrebs, Ischämie, Kahler-Krankheit (Plasmozytom), Kinderlähmung (Poliomyelitis), Knochenschwund, Kontaktekzem, Lähmung, Leberzirrhose, Leukämie, Lungenfibrose, Lungenkrebs, Lungenödem, Lymphdrüsenkrebs (Morbus Hodgkin), Lymphogranulomatose, Lymphom, Lyssa, Magenkarzinom, Mammakarzinom, Meningitis, Milzbrand, Mukoviszidose (zystrische Fibrose), Multiple Sklerose (MS), Myokardinfarkt, Neurodermitis, Neurofibro-matose, Neuronale Tumoren, Nierenkrebs (Nierenzellkarzinom), Osteoporose, Pankreaskarzinom, Pneumonie, Polyneuropathien, Potenzstörungen, Progressive Systemische Sklerose (PSS), Prostatakrebs, Quaddelauschlag (Urtikaria), Querschnitts-syndrom, traumatisches, Rektumkarzinom, Rippenfellentzündung, Schädel-Hirn-Trauma, Scheiden- krebs (Vaginalkarzinom), Sinusitis, Speiseröhrenkrebs, Tremor, Tuberkulose, Tumorschmerz, Vaginalkarzinom, Verbrennung, Verbrühung, Vergiftungen, Virale Meningitis, Wechseljahre, Weichteilsarkom, Weichteiltumor, Zerebrale Durchblutungsstörungen und/oder ZNS-Tumore, insbesondere ist die bevorzugte Erkrankung eine Virusinfektion und/oder eine mit Virusinfektion assoziierte Erkrankung.
In der bevorzugten Ausführungsform ist die Viruserkrankung ausgewählt aus der Gruppe umfassend Influenza, Schnupfen, Husten, Masern, Mumps, Röteln, Ringelröteln, Drei-Tage- Fieber, Windpocken, Pfeiffersches Drüsenfieber, SARS, Zytomegalie, Durchfall, Hepatitis, Kinderlähmung, Herpes labialis, Warzen, Tollwut, Lassa-Fieber, Ebola, Marburg-Fieber, Hanta-Virus-Fieber, FSME, RSSE, Louping-ill-Enzephalitis, Powassan-Enzephalitis, Kyasa- nur-forest-Fieber, Omsk-hämorrhagisches-Fieber, Colorado-tick-Fieber, Gelbfieber, Dengue- Fieber, Japanische Enzephalitis, West-Nil-Fieber, Chikungunya-Fieber, O'nyong-nyong- Fieber, Rift-Tal-Fieber, Sandmücken-Fieber, Ross-River-Fieber, Sindbis-Fieber, Mayaro- Fieber, Murray-Valley-Enzephalitis, St. Louis-Enzephalitis, Rocio-Enzephalitis, California- Enzephalitis, Bunyamwera-Fieber, Oropouche-Fieber, AIDS, Herpes genitalis und/oder Herpes simplex.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Erkrankung einer Hepatitis- Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe umfassend Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, Hepatitis D, Hepatitis E, Hepatitis F, Hepatitis G und/oder autoimmune Hepatitis.
Und ganz besonders bevorzugt ist die Viruserkrankung AIDS ausgewählt aus der Gruppe umfassend
(a) asymptomatische oder symptomatische HIV-Infektionen,
(b) bazilläre Angiomatosen, Entzündungen des kleinen Beckens, besonders bei Komplikationen eines Tuben- oder Ovarialabszesses, ausgedehnter oder rezidivierender Herpes zoster, thrombozytopene Purpura, lang anhaltendes Fieber oder Diarrhoen, die länger als einen Monat anhalten, Listeriose, orale Harrleukoplakie, oropharyngeale Candidiosen, chronische oder schwer zu therapierende vaginale Candidosen, zervikale Dysplasien, Carcinoma in situ, periphere Neuropathie und/oder
(c) Candidosen der Atemwege oder der Speiseröhre, Cytomegalievirus-Infektionen, CMV- Retinitis, HIV-bedingte Enzephalopathie, Herpes simplex mit chronischen Ulzera (>1 Monat) oder durch Herpes simplex bedingte Bronchitis, Pneumonie oder Ösophagitis, chronische Histoplasmose, itestinale Isosporiasis, Kaposi-Sarkom, disseminierte oder extrapulmonale Kokzidiomykose, extrapulmonale Kryptokokkose, chronisch intestinale Kryptosporidiose, immunoblastisches, primär zerebrales oder Burkitt Lymphom, extrapulmonale Mykobakte- rien, Pneumocystis-Pneumonie, rezidivierende bakterielle Pneumonie, progressive multifokale Leukenzephalopathie, rezidivierende Salmonellen-Septikämie, Tuberkulose, zerebrale Toxoplasmose, Wasting-Symdrom und/oder invasives Zervixkarzinom. HIV-Erkrankungen werden in der Regel nach einer CDC-Klassifikation eingeteilt, die auf der Einteilung in drei verschiedenen Kategorien basieren, die sich aus dem klinischen Bild [(a) bis (c)] ergeben unter Einteilung des CD4-T-T Helferzellstatus (JAMA, 269, Nr. 6, 1993, S. 729 - 730).
Das klinische Bild gemäß (a) bezeichnet insbesondere eine asymptotische HIV-Infektion.
Im Sinne der Erfindung werden unter Kategorie (b) AIDS-Erkrankungen zusammengefasst, die im Zusammenhang mit dem CD4-T-Helferzellstatus stehen; zu diesen gehören bazilläre Angiomatosen, Entzündungen des kleinen Beckens, besonders bei Komplikationen eines Tuben- oder Ovarialabszesses, ausgedehnter oder rezidivierender Herpes zoster, thrombo- zytopene Purpura, lang anhaltendes Fieber oder Diarrhoen, die länger als einen Monat anhalten, Listeriose, orale Harrleukoplakie, oropharyngeale Candidiosen, chronische oder schwer zu therapierende vaginale Candidosen, zervikale Dysplasien, Carcinoma in situ, periphere Neuropathie.
Im Sinne der Erfindung werden unter Kategorie (c) die AIDS-Erkrankungen zusammengefasst, die das klinische Erscheinungsbild dieser Krankheit definieren; zu diesen gehören Candidosen der Atemwege oder der Speiseröhre, Cytomegalievirus-Infektionen, CMV- Retinitis, HIV-bedingte Enzephalopathie, Herpes Simplex mit chronischen Ulzera (>1 Monat) oder durch Herpes Simplex bedingte Bronchitis, Pneumonie oder Ösophagitis, chronische Histoplasmose, itestinale Isosporiasis, Kaposi-Sarkom, disseminierte oder extrapulmonale Kokzidiomykose, extrapulmonale Kryptokokkose, chronisch intestinale Kryptosporidiose, immunoblastisches, primär zerebrales oder Burkitt Lymphom, extrapulmonale Mykobakterien, Pneumocystis-Pneumonie, rezidivierende bakterielle Pneumonie, progressive multifokale Leukenzephalopathie, rezidivierende Salmonellen-Septikämie, Tuberkulose, zerebrale Toxoplasmose, Wasting-Symdrom und/oder invasives Zervixkarzinom.
Die CDC-Klassifikation der Laborkategorien beschreibt die noch vorhandene Anzahl von CD4-Zellen. Kategorie 1 entspricht im Sinne der Erfindung mehr als 500/μl CD4-Zellen, Kategorie 2 200/μl bis 400/μl CD4-Zellen und Kategorie 3 unter 200/μl CD4-Zellen.
Das erfindungsgemäße Mittel kann insbesondere gegen behüllte Viren aber auch gegen unbehüllte Viren eingesetzt werden. Bei den behüllten Viren handelt es sich bevorzugt um: Doppelsträngige DNA-Viren = dsDNA
• Familie Poxviridae o Unterfamilie Chordopoxvirinae
• Gattung Orthopoxvirus ■ Orthopox-Variola-Virus = Pockenvirus - Pocken
■ Orthopox-Alastrim-Virus - Weiße Pocken
■ Gattung Parapoxvirus
■ Parapox-Ovis-Virus = Orf-Virus - Orf = Schafpocken, bei Tieren, auf den Mensch übertragbar ■ Gattung Molluscipoxvirus
■ Molluscum-Contagiosum-Virus - Deliwarze (Molluscum contagiosum)
• Familie Herpesviridae o Unterfamilie Alphaherpesvirinae ■ Gattung Simplexvirus
■ Herpes-simplex- Virus 1 (HSV 1) = Humanes-Herpes-Virus 1 (HHV 1) - Herpes Simplex, Herpes labialis, Stomatitis aphtosa
■ Herpes-simplex-Virus 2 (HSV 2) = Humanes-Herpes-Virus 2 (HHV 2) - Herpes simplex, Herpes genitalis ■ Herpes-B-Virus = (Herpesvirus simiae)
■ Gattung Varicellovirus
■ Varizella-Zoster-Virus (VZV) = Humanes-Herpes-Virus 3 (HHV 3) - Windpocken = Varizellen (Herpes zoster), Gürtelrose
■ Pseudowut- Virus - Juckseuche = Tollkrätze, bei Tieren, auf den Menschen übertragbar! o Unterfamilie Betaherpesvirinae
■ Gattung Cytomegalovirus
■ Humanes-Zytomegalie-Virus = Humanes-Cytomegalie-Virus (HCMV) = Humanes-Herpes-Virus 5 (HHV 5) - Zytomegalie ■ Gattung Reseolovirus
■ Humanes-Herpes-Virus 6 (HHV 6) - Drei-Tage-Fieber
■ Humanes-Herpes-Virus 7 (HHV 7) - Drei-Tage-Fieber o Unterfamilie Gammaherpesvirinae
« Gattung Lymphocryptovirus ■ Epstein-Barr-Virus (EBV) = Humanes-Herpes-Virus 4 (HHV 4)
- Pfeiffersches Drüsenfieber, Burkitt-Lymphom
• Gattung Rhadinovirus
■ Humanes-Herpes-Virus 8 (HHV 8) - Kaposi-Sarkom
• Familie Hepadnaviridae o Gattung Orthohepadnavirus
- Hepatitis-B-Virus (HBV) - Hepatitis B
Einzel(+)-Strang-RNA-Viren = ss(+)RNA
• Familie Togaviridae o Gattung Alphaviren - Erreger von Arbovirosen ■ Chikungunya- Virus (CHIKV) - Chikungunya-Fieber
■ O'nyong'nyong-Virus (ONNV) - O'nyong-nyong-Fieber o Gattung Rubiviren
■ Rubivirus = Rötelvirus = Rubellavirus - Röteln
• Familie Flaviviridae o Gattung Hepacivirus
■ Hepatitis-C-Virus (HCV) - Hepatitis C
■ GB-Virus-C (ohne Krankheitswert) o Gattung Flavivirus West-Nil-Virus -West-Nil-Fieber Dengue- Virus - Dengue-Fieber Gelbfieber-Virus - Gelbfieber Louping-ill-Virus - Louping-ill-Enzephalitis St.-Louis-Enzephalitis-Virus - St.-Louis-Enzephalitis Japan-B-Enzephalitis-Virus - Japanische Enzephalitis Powassan-Virus - Powassan-Enzephalitis RSSE-Virus - RSSE = Russian-Spring-Summer-Enzephalitis FSME-Virus - FSME = Frühsommer-Meningoenzephalitis • Familie Coronaviridae - Magen-Darm-Entzündungen o Gattung Coronavirus
• SARS-assoziiertes-Corona-Virus (SARS-CoVJ - SARS = atypische Lungenentzündung = (Pneumonie).
■ Humanes-Corona-Virus 229E (HCoV 229E) - Erkältung « Humanes-Corona-Virus OC43 (HCoV OC43) - Erkältung o Gattung Torovirus - Gastroenteritis
• Familie Retroviridae = Einzel(+)-Strang-RNA-Viren mit dsDNA-Zwischenstufe: o Unterfamilie Orthoretrovirinae
* Gattung Deltaretrovirus ■ Humanes-T-Zell-lymphotropes-Virus Typ I (HTLV-I) - Leukämie
- Hurnanes_T-Zell-lymphotropes_Virus Typ Il (HTLV-III) - Leukämie
■ Gattung Lentivirus
* Humanes-Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-I) -AIDS ■ Humanes-Immundefizienz-Virus Typ 2 (HIV-2) - AIDS
Einzel(-)-Strang-RNA-Viren = ss(-)RNA
Familie Arenaviridae o Gattung Arenavirus
Lassa-Virus - Lassa-Fieber lymphozytäre-Chorio-Meningitis-Virus (LCMV) - Choriomeningitis Tacaribe-Virus
Junin-Virus - Junin-Fieber (argentinisches hämorrhagisches Fieber) Machupo-Virus - Machupo-Fieber (bolivianisches hämorrhagisches Fieber)
• Familie Bomaviridae o Gattung Bomavirus
■ Virus der Boma'schen Krankheit - beim Pferd, vielleicht auch auf den Menschen übertragbar -Affektive Störungen • Familie Bunyaviridae - Erreger von Arbovirosen o Gattung Orthobunyavirus
■ Bunyamwera-Virus (Serogruppe)
■ California-Encephalitis-Virus (Serogruppe) - Encephalitis o Gattung Phlebovirus - Rift-Valley-Fieber-Virus - 3 Subtypen, Rift-Tal-Fieber
■ Sandmückenfieber- Virus - Sandfly fever = Sandmückenfieber
« Subtyp Toscana-Virus - Pappataci-Fieber o Gattung Nairovirus
■ Krim-Kongo-Fieber-Virus (Serogruppe): ■ Subtyp Krim-Kongo-hämorrhagisches-Fieber-Virus - Krim-
Kongo-Fieber ■ Subtyp Hazara-Virus ■ Subtyp Khasan-Virus Gattung Hantavirus
Hantaan-Virus (4 Subtypen) hämorrhagisches Fieber, Nephritis
Seoul-Virus (Serogruppe) hämorrhagisches Fieber
Prospect-Hill-Virus (2 Subtypen) hämorrhagisches Fieber
Puumala-Virus (Serogruppe)- hämorrhagisches Fieber, Pneumonie,
Nephritis
Dobrava-Belgrad-Virus - hämorrhagisches Fieber
Tula-Virus - hämorrhagisches Fieber
Sin-Nombre-Virus (Serogruppe) - hämorrhagisches Fieber mit schwerem Lungenödem
• Familie Filoviridae o Gattung Marburg-Virus
■ Lake-Victoria-Marburgvirus (Serogruppe) - Marburg-Fieber (hämorrhagisches Fieber) o Gattung Ebolavirus
■ Zaire-Ebolavirus (Serogruppe) - Ebola (hämorrhagisches Fieber)
■ Sudan-Ebolavirus - Ebola (hämorrhagisches Fieber)
■ Cöte d'lvoire-Ebolavirus - Ebola (hämorrhagisches Fieber) • Familie Orthomyxoviridae o Gattung Influenzavirus A - Influenza (Grippe)
■ Influenzavirus A-Variante (H1 N1) - Influenza (Grippe)
■ Influenzavirus A-Variante (H3N2) - Influenza (Grippe)
• (aviäres) Influenzavirus-A-Variante (H5N1), hoch pathogenes aviäres Influenzavirus (HPAIV) - Vogelgrippe, bei Tieren, auch auf den
Mensch übertragbar, aber nicht von Mensch zu Mensch. o Gattung Influenzavirus B - Influenza (Grippe)
« Influenzavirus B/Victoria-Linie - Influenza (Grippe)
■ Influenzavirus B/Yamagata-Linie - Influenza (Grippe) o Gattung Influenzaviren C - Influenza (Grippe)
• Familie Paramyxoviridae o Unterfamilie Paramyxovirinae
■ Gattung Avulavirus
' Parainfluenzavirus (1, 3) - Parainfluenza » Gattung Morbillivirus
■ Maserπvirus - Masern
■ Gattung Rubulaviren
■ Parainfluenzavirus (2, 4) - Parainfluenza
■ Mumpsvirus - Mumps o Unterfamilie Pneumovirinae
* Gattung Pneumovirus
■ Respiratory-Syncytical-Virus (RSV) - Atemwegsinfektion » Gattung Metapneumovirus
• Humanes Metapneumovirus (HMPV) - Atemwegsinfektion • Familie Rhabdoviridae o Gattung Vesiculovirus
■ Vesicular-Stomatitis-Indiana-Virus (VSV) - Stomatitis vesicularis (Mundschleimhautentzündung mit Bläschenbildung) bei Tieren, auch auf den Mensch übertragbar o Gattung Lyssavirus
■ Rabiesvirus (RABV) (ehemals Genotyp 1) = Tollwutvirus - Tollwut, bei Tieren, auch auf den Mensch übertragbar
■ Mokola-Virus (MOKV) (ehemals Genotyp 3) - Tollwut, bei Tieren, auch auf den Mensch übertragbar ■ Duvenhage-Virus (DUW) (ehemals Genotyp 4) - Tollwut, bei Tieren, auch auf den Mensch übertragbar Europäisches-Fledermaus-Lyssa-Virus 1 + 2 (EBLV 1 , 2) (ehemals Genotypen 5 und 6) - Tollwut, bei Tieren, auch auf den Mensch übertragbar
Australisches-Fledermaus-Lyssa-Virus (ABLV) (ehemals Genotyp 7) - Tollwut, bei Tieren, auch auf den Mensch übertragbar
Bei den unbehüllten Viren handelt es sich insbesondere um:
Doppelsträngige DNA-Viren = dsDNA
• Adenoviridae o Humane Adenoviren A-F (51 Subtypen) - Schnupfen, Erkältungen, Durchfall
• Papovaviridae o Papovaviren
■ Humane-Papilloma-Viren
■ diverse Humane-Papilloma-Viren (HPV) - Warzen « Kondyloma-Virus 6 (HPV 6) - Feigwarzen
■ Kondyloma-Virus 11 (HPV 11) - Feigwarzen
■ Humanes-Papilloma-Virus, low-risk Typen (HPV 40,42,43,44,54,61 ,70,72,81 und CP6108; high-risk Typen (HPV 16, 18, 31 und 33, aber auch 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 und 82)- Zervixkarzinom = Gebärmutterhalstumor/ -Krebs
■ Polyomaviren
Einzelsträngige DNA-Viren = ssDNA
• Parvoviridae o Parvovirinae ■ Dependovirus
■ Adenoassoziiertes-Virus 2 (AAV 2)
■ Adenoassoziiertes-Virus 3 (AAV 3)
■ Adenoassoziiertes-Virus 5 (AAV 5)
■ Erythrovirus ■ Parvovirus B19 - Ringelröteln
Doppelsträngige RNA-Viren = dsRNA
• Reoviren o Rotaviren - Gastroenteritis = Durchfall o Orbiviren ■ Colorado-Tick-Virus - Colorado-Tick-Fieber
■ Epizootic hemorrhagic disease virus (EHDV) - Enzootische Hämorrha- gie der Hirsche
Einzel(+)-Strang-RNA-Viren = ss(+)RNA
• Picornaviridae o Rhinoviren
■ Humanes-Rhino-Virus (HRV), 1A, 1B-100 - Schnupfen, Erkältungen o Aphthoviren
■ Maul-und-Klauenseuche-Virus - Maul- und Klauenseuche beim Tier, auch in milder Form auf den Menschen übertragbar o Enteroviren
■ Poliovirus (1-3) - Kinderlähmung
« Coxsackie-Virus-A 1-22,24 (CVA 1-22,24) Erkältungen, virale
Meningitis, Myokarditis ■ Coxsackie-Virus-B 1-6 (CVB 1-6) - Erkältungen, virale Meningitis,
Myokarditis
■ Echoviren - Erkältungen, Gastroenteritis = Durchfall, Meningoenzephalitis
■ Humane Enteroviren - Erkältungen, Gastroenteritis = Durchfall ■ SVD-Viren (Vesikuläre Schweinekrankheit) o Cardioviren
■ Enzephalo-Myocarditis- Virus (EMCV) - Enzephalomyocarditis
■ Mengo-Virus - Enzephalomyocarciitis
■ Theiler-Murines-Enzephalomyelitis-Virus (TMEV) - Enzephalomyelitis ■ Vilyuisk-Humanes-Enzephalomyelitis-Virus (VHEV) -
Enzephalomyelitis o Hepatoviren
- Hepatitis-A-Virus (HAV) - Hepatitis A
• Hepeviridae o Hepevirus
« Hepatitis-E-Virus (HEV) Hepatitis E
• Caliciviridae o Caliciviren
■ SRSV = small rounded structured viruses
Norwalk-Virus - Gastroenteritis = Durchfall
Noroviren - Gastroenteritis = Durchfall Sapoviren - Gastroenteritis = Durchfall Vesiviren Lagoviren • Astroviridae o Astroviren
« Humanes-Astro-Virus - Gastroenteritis = Durchfall
Das erfindungsgemäße Mittel kann in einer bevorzugten Ausführungsform ein weiteres Mittel umfassen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Abacavir, Acyclovir, Adefovir, Amantadine, Amprenavir, Atazanavir, Codofovir, Darunavir, Delavirdine, Didanosine, Docosanol, Emtrici- tabine, Efavirenz, Enfuvirtide, Entecavir, Famciclovir, Foscarnet, Fomivirsen, Fosamprenavir, Ganciclovir, Gardasil, Idoxuridine, Imiquimod, Indinavir, Interferon, Lamivudine, Lopinavir, Nevirapine, Nelfinavir, Oseltamivir, Penciclovir, Peramivir, Ribavirin, Rimantadine, Ritonavir, Saquinavir, Stavudine, Tenofovir, Tipranavir, Trifluridine, Tromantadine, Valaciclovir, Valgan- ciclovir, Vidarabine, Viramidine, Zalcitabine, Zanamivir und/oder Zidovudine.
Die Erfindung betrifft auch einen Satz (einen Kit) bestehend aus getrennten Packungen a) einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und/oder ihren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten, Solvaten und/oder Stereoisomeren, sowie deren Mischungen mit weiteren bzw. zusätzlichen Mitteln in allen Verhältnissen und b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittels. Der Satz beinhaltet geeignete Behältnisse wie Schachteln, einzelne Flaschen, Beutel oder Ampullen. Der Satz kann z.B. einzelne Ampullen umfassen, die jeweils eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und/oder ihren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten, Solvaten und/oder Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie eine wirksame Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs in gelöster oder lyophilisierter Form enthalten. Weiterhin kann der Satz eine Information beispielsweise in Form eines Beipackzettels zum Kombinieren der Inhalte des Kits beinhalten. Diese Informationen kann aber auch die Darstellung eines Therapieschemas oder ähnliches umfassen.
In der obigen Beschreibung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine bevorzugte Verbindung enthalten, wurden die gleichwertigen Ausdrücke "Verabreichung", "Verabreichung von", "Verabreichen" und "ein (e)... verabreichen" in Bezug auf diese pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet. Diese Ausdrücke sollen im vorliegenden Zusam- menhang bedeuten, dass einen behandlungsbedürftigen Patienten eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung auf einem beliebigen der hier beschriebenen Verabreichungswege zur Verfügung gestellt wird, wobei es sich bei dem Wirkstoff um eine bevorzugte Verbindung oder ein Prodrug, ein Derivat oder einen Metaboliten hiervon handelt, das bzw. der sich zur Behandlung einer durch Virusinfektion vermittelten oder hiermit assoziier- ten Erkrankung, krankhaften Störung oder eines derartigen Leiden bei diesem Patienten eignet. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich daher auf eine beliebige andere Verbindung, die bei Verabreichung an einen Patienten fähig ist, eine bevorzugte Verbindung direkt oder indirekt zur Verfügung zu stellen. Solche Verbindungen sind als Prodrugs bekannt, und es existieren viele etablierte Vorgehensweisen zur Herstellung solcher Prodrug-Formen der bevorzugten Verbindungen.
Zu den pharmakokinetischen Eigenschaften der Wirkstoffe in dem Kombinationsmittel, die günstig beeinflusst werden können, zählen z.B. die Art, wie diese Wirkstoffe durch Zellmembranen hindurch transportiert werden, was wiederum die Absorption, Verteilung, biolo- gische Umwandlung und Exkretion der Wirkstoffe direkt und positiv beeinflussen kann. Obwohl der Verabreichungsweg der pharmazeutischen Zusammensetzung wichtig ist und verschiedene anatomische, physiologische und pathologische Aspekte die biologische Verfügbarkeit entscheidend beeinflussen können, hängt, die Löslichkeit der Wirkstoffe üblicherweise von der Art seiner jeweiligen Form, die verwendet wird, ab. Dem Fachmann sind Möglich- keiten aus dem Stand der Technik bekannt, Formen von Propolis, Kolostrum oder TMAZ bereitzustellen, die eine gute Verfügbarkeit ermöglichen. Weiterhin erkennt der Fachmann, dass z.B. eine wässrige Lösung oder eine wässrige Suspension oder Emulsion der Wirkstof- fe für die rascheste Absorption der Wirkstoffe in den Körper eines behandelten Patienten sorgt, während Lipidlösungen und -Suspensionen sowie feste Dosierungsformen zu einer weniger raschen Absorption des Wirkstoffs führen; die jedoch auch bevorzugt sein können. Die orale Aufnahme des Kombinationsmittels stellt aus Sicherheits-, Bequemlichkeits- und Sparsamkeitsgründen den am stärksten bevorzugten Verabreichungsweg dar, die Absorption einer derartigen oralen Dosierungsform kann jedoch durch physikalische Eigenschaften wie Polarität, durch Reizung der Magen-Darm-Schleimhaut hervorgerufenes Erbrechen, Abbau durch Verdauungsenzyme und niedrigen pH, ungleichmäßige Absorption oder Propulsion in Gegenwart von Nahrungsmitteln oder anderen Arzneistoffen sowie Stoffwechsel durch Enzyme der Schleimhaut, der Darmflora oder der Leber gestört werden. Die Formulierung der Wirkstoffe als unterschiedliche pharmazeutisch unbedenkliche Formen (Wirkstoffgemische in Kapseln) kann zur Überwindung oder Verringerung eines oder mehrerer der oben genannten Probleme im Zusammenhang mit der Absorption oraler Dosierungsformen wirksam sein.
Der Begriff "Träger" umfasst im vorliegenden Zusammenhang unbedenkliche Streckmittel, Exzipientien, Hilfsstoffe, Konstituentien, Lösungsvermittler, Viskositätsmodifizierende Mittel, Konservierungsmittel und andere Mittel, die dem Fachmann gut bekannt sind, um der endgültigen pharmazeutischen Zusammensetzung günstige Eigenschaften zu verleihen. Zur Veranschaulichung dieser Träger folgt nun eine kurze Übersicht pharmazeutisch unbedenklicher Träger, die sich bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwenden lassen, und im Anschluss daran eine genauere Beschreibung der unterschiedlichen Arten von Bestandteilen. Zu typischen Trägem zählen die folgenden, was jedoch keinesfalls eine Einschränkung darstellen soll: lonenaustauscherzusammensetzungen, Alumi- niumoxid, Aluminiumstearat, Lezitin, Serumproteine, z.B. Humanserumalbumin, Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Partialglyceridmischungen gesättigter Pflanzenfettsäuren, hydrierte Palmöle, Wasser, Salze oder Elektrolyte, z.B. Prolaminsulfat, Dinatriumhydro- genphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid und Zinksalze, kolloidale Silica, Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Zellulosegrundlage, z. B. Natrium- carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen- Polyoxypropylen-Blockpolymere sowie Wollfett.
Insbesondere umfasst die bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Träger unterschiedliche Klassen und Arten von Zusatzstoffen, die un- abhängig aus den im wesentlichen in den folgenden Absätzen genannten Gruppen ausgewählt werden. Ansäuernde und alkalisierende Mittel werden zugesetzt, um zu einem gewünschten oder vorbestimmten pH zu gelangen; sie umfassen Säuerungsmittel, z. B. Essigsäure, Eisessig, Äpfelsäure und Propionsäure. Stärkere Säuren wie Salzsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure können verwendet werden, sind jedoch weniger bevorzugt. Zu den alkalisierenden Mitteln zählen zum Beispiel Edetol, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumborat, Natrium- carbonat und Natriumhydroxid. Alkalisierende Mittel, die aktive Aminogruppen enthalten, wie Diethanolamin und Trolamin, können ebenfalls verwendet werden. Antimikrobielle Mittel, darunter Mittel gegen Bakterien, Pilze und Protozoen, werden zugegeben, wenn die pharmazeutische Zusammensetzung topisch auf Hautflächen aufgetragen wird, die wahrschein- lieh einer schädigenden Umgebung ausgesetzt waren, oder Abschürfungen oder Schnitte erlitten haben, die die Haut für eine Infektion durch Bakterien, Pilzen oder Protozoen anfällig macht. Zu den antimikrobiellen Mitteln zählen Verbindungen wie Benzylalkohol, Chlorbuta- nol, Phenylethylalkohol, Phenylquecksilberacetat, Kaliumsorbat und Sorbinsäure. Zu den antifungalen Mitteln zählen Verbindungen wie Benzoesäure, Butylparaben, Ethylparaben, Methylparaben, Propylparaben und Natriumbenzoat.
Soll die pharmazeutische Zusammensetzung als Aerosol unter beträchtlichem Druck abgegeben werden, so sind Aerosoltreibmittel erforderlich. Zu diesen Treibmitteln zählen zum Beispiel unbedenkliche Fluorchlorkohlenwasserstoffe wie Dichlordifluormethan, Dichlortetra fluorethan und Trichlormonofluormethan, Stickstoff, ein flüchtiger Kohlenwasserstoff wie Butan, Propan oder Isobutan, oder deren Mischungen.
Antimikrobielle Konservierungsstoffe werden den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zugegeben, um diese gegen das Wachstum von möglicherweise schädlichen Mikroorganismen zu schützen, die üblicherweise in die wässrige Phase einwandern, in manchen Fällen jedoch auch in der Ölphase einer Zusammensetzung wachsen können. Es sind daher Konservierungsstoffe erwünscht, die sowohl in wässrigen Medien als auch in Lipiden löslich sind. Zu geeigneten antimikrobiellen Konservierungsstoffen zählen z. B. p-Hydroxybenzoesäurealkylester, Propionatsalze, Phenoxyethanol, Methylparaben- Natrium, Propylparaben-Natrium, Natriumdehydroacetat, Benzalkoniumchlorid, Benzethoni- umchlorid, Benzylalkohol, Hydantoinderivate, quartäre Ammoniumverbindungen und kationische Polymere, Imidazolidinylhamstoff, Diazolidinylharnstoff und Trinatriumethylendiamin- tetraacetat (EDTA).
Konservierungsstoffe werden vorzugsweise in Mengen von ungefähr 0,01 Gew.-% bis ungefähr 2,0 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung eingesetzt. Antioxidantien werden zugesetzt, um alle Bestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzung gegen Schädigung oder Abbau durch Oxidationsmittel, die in der Zusammensetzung selbst oder in der Umgebung, in der sie verwendet werden, vorliegen, zu schützen, z.B. A- noxomer, Ascorbylpalmitat, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, hypophosphorige Säure, Kaliummetabisulfit, Gallensäurepropyl-, -octyl- und -dodecylester, Natriummetabisulfit, Schwefeldioxid und Tocopherole.
Puffersubstanzen werden verwendet, um einen erwünschten pH-Wert einer Zusammensetzung nach der Einstellung gegenüber den Auswirkungen externer Einflüsse und Gleichge- Wichtsverschiebungen von Bestandteilen der Zusammensetzungen aufrechtzuerhalten. Die Puffersubstanz kann unter den dem Fachmann auf dem Gebiet der Galenik bekannten ausgewählt werden, z.B. Calciumacetat, Kaliummetaphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat und Weinsäure.
Geliermittel dienen zur Erhaltung der lonenstärke der pharmazeutischen Zusammensetzung; sie binden an schädigende Verbindungen und Metalle und entfernen diese dadurch wirksam. Dazu zählen z.B. Dikaliumedetat, Dinatriumedetat und EDTA.
Dermatologische Wirkstoffe werden den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammen- Setzungen dort zugegeben, wo diese topisch anzuwenden sind; dazu zählen z.B. Wundhei- lungsmittel wie Peptidderivate, Hefe, Panthenol, Hexylresorcin, Phenol, Tetracyclinhydroch- lorid, Lamm und Kinetin; Retinoide zur Behandlung von Hautkrebs, z.B. Retinol, Tretinoin, Isotretinoin, Etretinat, Acitretin und Arotinoid, milde antibakterielle Mittel zur Behandlung von Hautinfektionen, z.B. Resorcin, Salicylsäure, Benzoylperoxid, Erythromycin-Benzoylperoxid, Erythromycin und Clindamycin; antifungale Mittel zur Behandlung von Tinea corporis, Tinea pedis, Candida-Infektionen und Tinea versicolor, z.B. Griseofulvin, Azole wie Miconazol, E- conazol, Itraconazol, Fluconazol und Ketoconazol, sowie Allylamine wie Naftifin und Terfina- fin; antivirale Mittel zur Behandlung von Herpes Simplex der Haut, Gürtelrose und Windpocken, z. B. Acyclovir, Famciclovir und Valacyclovir, Antihistamine zur Behandlung von Juck- reiz, atopischer Dermatitis und Kontaktdermatitis, z.B. Diphenhydramin, Terfenadin, Asterni- zol, Loratadin, Cetirizin, Acrivastin und Temelastin, Lokalanästhetika zur Linderung von Schmerzen, Reizung und Jucken, z. B. Benzocain, Lidocain, Dibucain und Pramoxin- hydrochlorid, Lokalanalgetika zur Linderung von Schmerzen und Entzündungen, z.B. Salicyl- säuremethylester, Kampfer, Menthol und Resorcin, topische Antiseptika zur Verhinderung von Infektionen, z.B. Benzalkoniumchlorid und Povidon-lod, sowie Vitamine und ihre Derivate, wie Tocopherol, Tocopherolacetat, Retinsäure und Retinol. Dispergier- und Suspendiermittel werden als Hilfsstoffe bei der Herstellung stabiler Formulierungen eingesetzt, dazu zählen z. B. Poligeenan, Povidon und Siliziumdioxid.
Emollientia sind vorzugsweise nichtölige, wasserlösliche Stoffe, die die Haut erweichen und beruhigen, insbesondere Haut, die durch übermäßigen Wasserverlust trocken geworden ist. Solche Stoffe werden bei erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet, die zur topischen Anwendung bestimmt sind; dazu zählen z.B. Kohlenwasserstofföle und -wachse, Triglyceridester, acetylierte Monoglyceride, Methylester und andere Alkylester von C1o-C2o-Feltsäuren, C10-C20-Fettsäuren, C10-C20-Fettalkohole, Lanolin und Derivate, Ester von mehrwertigen Alkoholen, wie Polyethylenglykol (200-600), Polyoxyethylensorbitanfett- säureester, Wachsester, Phospholipide und Sterole; Emulgatoren zur Herstellung von Öl-inWasser-Emulsionen; Exzipientien, z.B. Laurocapram und Polyethylenglykolmonomethyl- ether, Feuchthaltemittel, z.B. Sorbit, Glycerin und Hyaluronsäure, Salbengrundlagen, z.B. Vaselin, Polyethylenglykol, Lanolin und Poloxamer, Penetrationsförderer, z.B. Dimethyliso- sorbid, Diethylglykolmonoethylether, 1-Dodecy-lazacycloheptan-2-on und Dimethylsulfoxid (DMSO), Konservierungsstoffe, z.B. Benzalkoniumchlorid, Benzethoni-umchlorid, p- Hydroxybenzoesäurealkylester, Hydantoinderivate, Cetylpyridiniumchlorid, Propylparaben, Quartärammoniumverbindungen, wie Kaliumbenzoat sowie Thimerosal; Sequestriermillel, darunter Cyclodextrine, Lösungsmittel, z.B. Aceton, Alkohol, Amylenhydrat, Butylalkohol, Maiskeimöl, Baumwollsamenöl, Essigester, Glycerin, Hexylenglykol, Isopropylalkohol, I- sostearylalkohol, Methylalkohol, Methylenchlorid, Mineralöl, Erdnussöl, Phosphorsäure, Polyethylenglykol, Polyoxypropylen-15-stearylether, Propylenglykol, Propylenglykoldiacetat, Sesamöl sowie gereinigtes Wasser, Stabilisatoren, z.B. Calciumsaccharat und Thymol, Ten- side, z.B. Lapyriumchlorid; Laureth-4, d.h. α-Dodecyl-ω-hydroxy-poly(oxy-1 ,2-ethandiyl)- oder Polyethylenglykolmonododecylether.
Emulgatoren, darunter emulgierende und verdickende Mittel und Emulsionshilfsstoffe, werden zur Herstellung von ÖI-in-Wasser-Emulsionen verwendet, wenn diese die Grundlage der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bilden. Zu diesen Emulgatoren zählen z.B. nichtionogene Emulgatoren, wie Ci0-C2o-Fettalkohole und die Kondensationsprodukte dieser Fettalkohole mit 2 bis 20 Mol Ethylenoxid oder Propylenoxid, das Kondensationsprodukt von (C6-C12)Alkylphenolen und 2 bis 20 Mol Ethylenoxid, Ethylenglykolmono- und -di-C10-C2o-Fettsäureester, Ci0-C2o-Fettsäuremonoglycerid, Diethylenglykol, Polyethylengly- kole mit einem MG von 200-6000, Polypropylenglykole mit einem MG von 200-3000 und insbesondere Sorbit, Sorbitan, Polyoxyethylensorbit, Polyoxyethylensorbitan, hydrophile Wachsester, Cetostearylalkohol, Oleylalkohol, Lanolinalkohole, Cholesterin, Mono- und Diglyceride, Gly-cerylmonostearat, Polyethylenglykolmonostearat, Ethylenglykol- und Polyo- xyethylenglykol-mono- und -distearinsäu-remischester, Propylenglykolmonostearat, sowie Hydroxypropylcellulose. Emulgatoren mit aktiven Aminogruppen können ebenfalls verwendet werden; dazu zählen typischerweise anionenaktive Emulgatoren wie Fettsäureseifen, z.B. Natrium-, Kalium- und Triethanolaminseifen der C1o-C2o-Fettsäuren, Alkalimetall-, Ammoni- um- oder substituierte Ammoniumsalze von (Cio-C3O)Alkylsulfat, (Cio-C30)Alkylsulfonate und (Cio"C50)alkylethoxyethersulfonate. Zu weiteren geeigneten Emulgatoren zählen Rizinusöl und hydriertes Rizinusöl, Lecithin; sowie Polymere der 2-Propensäure zusammen mit Acryl- säurepolymeren, die beide mit Saccharose- und/oder Pentaerythrit-Allylethem vernetzt sind und unterschiedliche Viskositäten aufweisen, diese sind durch die Produktbezeichnungen Carbomer 910, 934, 934P, 940, 941 und 1342 gekennzeichnet. Kationenaktive Emulgatoren mit aktiven Aminogruppen können ebenfalls verwendet werden, darunter diejenigen auf Grundlage der quarteren Ammonium-, Morpholinium- und Pyridiniumverbindungen. Ähnlich können amphotere Emulgatoren mit aktiven Aminogruppen wie Cocobetaine, Lauryldimethy- laminoxid und Cocoylimidazolin verwendet werden. Zu den Emulgatoren und Verdickungs- mittein, die verwendet werden können, zählen auch Cetylalkohol und Natriumstearat sowie Emulsionshilfstoffe wie Ölsäure, Stearinsäure und Stearylalkohol.
Zu den Exzipientien zählen z.B. Laurocapram und Polyethylenglykolmonomethylether.
Soll die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung topisch angewendet werden, so können Penetra-tionsförderer verwendet werden, darunter z. B. Dimethylisosorbid, Diethylglykolmonoethylether, 1-Dodecylazacyclo-heptan-2-on und Dimethylsulfoxid (DMSO). Solche Zusammensetzungen enthalten typischerweise auch Salbengrundlagen, z.B. Vaselin, Polyethylenglykol, Lanolin und Poloxamer, bei dem es sich um ein Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Blockcopolymer handelt, das auch als Tensid oder Emulgator dienen kann.
Konservierungsstoffe werden verwendet, um erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen gegen Abbau durch Mikroorganismen der Umgebung zu schützen, dazu zählen z.B. Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, p-Hydroxybenzoesäurealkylester, Hy- dantoinderivate, Cetylpyridiniumchlorid, Monothioglycerin, Phenol, Phenoxyethanol, Methylparaben, Imidazolidinylhamstoff, Natriumdehydroacetat, Propylparaben, quarläre Ammoniumverbindungen, insbesondere Polymere wie Polixetoniumchlorid, Kaliumbenzoat, Natrium- formaldehydsulfoxylat, Natriumpropionat sowie Thimerosal.
Sequestriermittel werden verwendet, um die Stabilität der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zu verbessern; dazu zählen z.B. die Cyclodextrine, bei denen es um eine Familie natürlicher cyclischer Oligosaccharide handelt, die mit unterschiedlichen Stoffen Einschlusskomplexe bilden können und unterschiedliche Ringgrößen aufweisen, wobei man diejenigen mit 6, 7 und 8 Glucoseresten pro Ring üblicherweise als α- Cyclodextrine, ß-Cyclodextrine bzw. γ-Cyclodextrine bezeichnet. Zu geeigneten Cyclodextri- nen zählen z. B. α-Cyclodextrin, ß-Cyclodextrin, Y -Cyclodexlrin, δ-Cyclodextrin sowie katio- nisierle Cyclodextrine.
Zu den Lösungsmitteln, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzengen verwendet werden können, zählen z.B. Aceton, Alkohol, Amylen- hydrat, Butylalkohol, Maiskeimöl, Baumwollsamenöl, Essigester, Glycerin, Hexylenglykol, Isopropylalkohol, Isostearylalkohol, Methylalkohol, Methylenchlorid, Mineralöl, Erdnussöl, Phosphorsäure, Polyethylenglykol, Polyoxypropylen-15-stearylether, Propylenglykol, Propy- lenglykoldiacetat, Sesamöl und gereinigtes Wasser.
Zu den Stabilisatoren, die sich geeigneterweise verwenden lassen, zählen z.B. Calciumsac- charat und Thymol.
Verdickungsmittel werden typischerweise bei Formulierungen zur topischen Anwendung verwendet, um diesen die gewünschte Viskosität bzw. die gewünschten Handhabungseigenschaften zu verleihen; dazu zählen z.B. Cethylesterwachs, Myristylalkohol, Paraffin, syntheti- sches Paraffin, Emulgierwachs, mikrokristallines Wachs, gebleichtes Wachs und gelbes Wachs.
Zucker werden häufig verwendet, um den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen verschiedene erwünschte Eigenschaften zu verleihen und um die erzielten Ergebnisse zu verbessern; dazu zählen z. B. Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide wie Glucose, Xylose, Fruktose, Reose, Ribose, Pentose, Arabinose, Allose, Tallose, Altrose, Mannose, Galaktose, Laktose, Saccharose, Erythrose, Glyceraldehyd oder deren Kombinationen.
Tenside werden verwendet, um erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen mit mehreren Bestandteilen Stabilität zu verleihen, bereits vorhandene Eigenschaften dieser Zusammensetzungen zu verstärken und den Zusammensetzungen neue erwünschte Eigenschaften zu verleihen. Tenside werden als Netzmittel, Antischaummittel, zur Verringerung der Oberflächenspannung von Wasser sowie als Emulgatoren, Dispergatoren und Pe- netrationsförderer verwendet; dazu zählen z.B. Lapyriumchlorid; Laureth 4, d.h. α-Dodecylω- hydroxy-poly(oxy-l,2-ethandiyl)- oder Polyethylenglykolmonododecylether, Laureth-9, d.h. ein Gemisch aus Polyethylenglykolmonododecylethem mit einem Durchschnitt von 9 Ethylen- oxidgruppen pro Molekül, Monoethanolamin; Nonoxynol-4,-9 und -10, d.h. Polyethylengly- kolmono(p-nonylphenyl)ether; Nonoxynol-15, d.h. α-(p-Nonylphenyl)-ω-hydroxypenta- deca(oxyethylen); Nonoxynol 30, d.h. α-(p-Nonylphenyl)~ω-hydroxytriaconta(oxyethylen), Poloxalene, d.h. nichtionogenes Polymer des Typs Polyethylenpolypropylenglykol, MG = ca. 3000, Poloxamer, das oben den Salbengrundlagen diskutiert wurde, Polyoxyl(δ)-, -(4O)- und -(50)-Stearat, d.h. Poly(oxy-l,2-ethanediyl)-αhydro-w-hydroxy-octadecanoat; Polyoxyl-10- oleylether, d.h. Poly(oxy-l,2-ethandiyl)-, α-[(Z)-9-Octadecenyl-ω-hydroxy-[Lakune], Polysor- bat 20, d.h. Poly(oxy-l,2-ethandiyl)sorbitanmonododecanoat, Polysorbat 40, d.h. Pory(oxy- l,2-ethandiyl)sorbitanmonohexadecanoat, Polysorbat 60 d.h. Poly(oxy-I,2- ethandiyl)sorbitanmonooctadecanoat, Polysorbat 65, d.h. Poly(oxy-l,2-ethandiyl)sorbitan- trioctadecanoat, Polysorbat 80, d.h. PolyCoxy-l^-ethandiyOsorbitanmono-θ-octadecenoat, Polysorbat 85, d.h. PolyCoxy-l^-et-handiyOsorbitantri-θ-octadecenoat, Natriumlaurylsulfat; Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonopalmitat, Sorbitanmonostearat, Sorbi- tansesquioleat, Sorbitantrioleat und Sorbitantristearat.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen erfolgt auf äußerst einfache Art, wie dies dem Durchschnittsfachmann gut bekannt ist. Handelt es sich bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen um einfache wässrige Lösungen bzw. Lösungen in anderen Lösungsmitteln, so werden die verschiedenen Be- standteile der Gesamtzusammensetzung in einer beliebigen praktischen Reihenfolge zusammengegeben, die hauptsächlich von Gründen der Bequemlichkeit bestimmt wird. Diejenigen Bestandteile, die eine geringere Löslichkeit in Wasser, jedoch eine ausreichende Löslichkeit in dem gleichen Hilfslösungsmittel mit Wasser aufweisen, lassen sich alle in diesem Hilfslösungsmittel auflösen, wonach der Wasseranteil des Trägers mit der Hilfslösung ver- setzt wird, wodurch sich die darin gelösten Stoffe im Wasser lösen. Zur Unterstützung dieses Dispergiervorgangs bzw. Lösungsvorgangs kann ein Tensid eingesetzt werden.
Sollen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von Emulsionen vorliegen, so werden die Bestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzung ge- maß den folgenden allgemeinen Vorgehensweisen zusammengegeben. Die geschlossene Wasserphase wird erst auf eine Temperatur im Bereich von ungefähr 6O0C bis ungefähr 950C, vorzugsweise ungefähr 7O0C bis ungefähr 95°C, erhitzt, wobei die Wahl der verwendeten Temperatur von den physikalischen und chemischen Eigenschaften der Bestandteile, die die ÖI-in-Wasser-Emulsion bilden, abhängt. Sobald die geschlossene Wasserphase die ge- wählte Temperatur erreicht hat, werden die Bestandteile der endgültigen Zusammensetzung, die in diesem Stadium zuzugeben sind, unter starkem Rühren mit dem Wasser vermischt und darin dispergiert. Als nächstes wird die Temperatur des Wassers auf ungefähr das Aus- gangsniveau gebracht, wonach die Bestandteile der Zusammensetzung, die den nächsten Schritt bilden, zu der Zusammensetzungsmischung unter mäßigem Rühren zugegeben werden, und es wird ungefähr 5 bis ungefähr 60 Minuten, vorzugsweise ungefähr 10 bis ungefähr 30 Minuten, je nach den Bestandteilen der ersten zwei Stufen, weiter gemischt. Hier- nach wird die Zusammensetzungsmischung passiv oder aktiv auf ungefähr 200C bis ungefähr 550C gekühlt, so dass in den verbleibenden Stufen weitere Komponenten zugegeben werden können, wonach so viel Wasser zugegeben wird, dass die ursprünglich bestimmte Konzentration in der Gesamtzusammensetzung erzielt wird.
Erfindungsgemäß können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form eines sterilen Injektionspräparats, zum Beispiel einer sterilen wässrigen oder öligen Suspension zur Injektion vorliegen. Diese Suspension lässt sich nach fachbekannten Techniken mit geeigneten Dispergier-, Netz- und Suspendiermitteln formulieren. Bei dem sterilen Injektionspräparat kann es sich auch um eine sterile Lösung oder Suspension zur Injektion in einem nichttoxi- sehen parenteral unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel handeln, zum Beispiel in Form einer Losung in 1,3-Butandiol. Zu den unbedenklichen Konstituentien und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, zählen Wasser, Ringersche Lösung sowie isotonische Kochsalzlösung. Außerdem werden sterile stabilisierte Öle üblicherweise als Lö- sungs- oder Suspendiermittel verwendet. Jedes milde stabilisierte Öl, darunter auch synthe- tische Mono- oder Diglyceride, kann für diesen Zweck verwendet werden. Fettsäuren wie Ölsäure und seine Glyceridderivate eignen sich zur Herstellung von Iniectabilia, ebenso natürliche pharmazeutisch unbedenkliche Öle, wie Olivenöl oder Rizinusöl, insbesondere in Form ihrer Polyethoxylate. Diese Öllösungen oder -Suspensionen können auch als Verdün- nungs- oder Dispergiermittel einen langkettigen Alkohol wie RH, HCIX oder einen ähnlichen Alkohol enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen lassen sich oral in einer beliebigen oral unbedenklichen Dosierungsform verabreichen, darunter Kapseln, Tabletten, wässrige Suspensionen oder Lösungen, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bei den Oraltabletten zählen Laktose und Maisstärke zu häufig verwendeten Trägern. Typischerweise werden auch Gleitmittel wie Magnesiumstearat zugegeben. Bei der oralen Verabreichung in Kapselform zählen Laktose und getrocknete Maisstärke zu nützlichen Streckmitteln. Sollen wässrige Lösungen oral verwendet werden, so wird der Wirkstoff mit Emulga- toren und Suspendiermitteln vereinigt. Falls gewünscht können auch bestimmte Süßstoffe, Geschmacksstoffe oder Farbstoffe zugegeben werden. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können jedoch auch in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung verabreicht werden. Solche Suppositorien können dadurch hergestellt wer- den, dass man das Mittel mit einem geeigneten nicht reizenden Exzipiens vermischt, welches bei Raumtemperatur fest, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und deshalb im Rektum schmilzt und so den Arzneistoff freigibt. Zu diesen Substanzen zählen Kakaobutter, Bienenwachs sowie Polyethylenglykole.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch topisch verabreicht werden, insbesondere dann, wenn Flächen oder Organe, die einer topischen Anwendung leicht zugänglich sind, das Ziel der Behandlung bilden, darunter Augenerkrankungen, Hauterkrankungen oder Erkrankungen des unteren Verdauungstrakts. Geeignete topi- sehe Formulierungen lassen sich leicht für diese Flächen oder Organe herstellen.
Die topische Anwendung für den unteren Verdauungstrakt kann als Rektalsuppositorienfor- mulierung wie oben beschrieben oder in Form eines geeigneten Darmeinlaufformulierung erfolgen. Topisch wirksame Transdermalpflaster können ebenfalls verwendet werden.
Für die topische Anwendung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen als geeignete Salbe formuliert werden, die den wirksamen Bestandteil in einem oder mehreren Trägern suspendiert oder gelöst enthält. Zu Trägern für die topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen zählen Mineralöl, Paraffinöl, weißes Vaselin, Propylenglykol, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Verbindung, emulgierendes Wachs und Wasser, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können jedoch auch als geeignete Lotion oder Creme, die die wirksamen Bestandteile in einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern suspendiert oder gelöst enthalten, formuliert werden. Zu geeigneten Trägern zählen Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysor- bat, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Zu pharmazeutischen Zusammensetzungen, auf die sich die vorliegende Kombination erstreckt, zählen auch diejenigen, bei denen die therapeutisch wirksame Menge eines Wirk- Stoffs (TMAZ, Propolis, Kolostrum), die zur Behandlung oder Vorbeugung einer Vireninfektion wie hierin beschrieben vermittelten bzw. damit assoziierten Erkrankungen, krankhaften Störungen und Leiden erforderlich ist, in einer zur systemischen Verabreichung geeigneten Dosierungsform bereitgestellt wird. Eine derartige pharmazeutische Zusammensetzung enthält den Wirkstoff in einer geeigneten flüssigen Form zur Abgabe durch: (1) Injektion oder Infusion, sei es intraarteriell, intra- oder transdermal, subkutan, intramuskulär, intraspinal, intrathecal oder intravenös, wobei der Wirkstoff (a) als gelöster Stoff in Lösung vorliegt, (b) in der offenen Phase einer Emulsion oder in der offenen Phase einer Emulsion mit Phasenum- kehr, bei der sich die Phase bei Injektion oder Infusion umkehrt, wobei solche Emulsionen geeignete Emulgatoren enthalten, vorliegt, oder (c) in einer Suspension als suspendierter Feststoff in kolloidaler Form oder in Form feinster Teilchen vorliegt, wobei diese Suspension geeignete Suspendiermittel enthält, (2) Injektion oder Infusion in geeignete Körpergewebe oder -höhlen als Depot, wobei die Zusammensetzung den Wirkstoff lagert und anschließend zur systemischen Verteilung in Form einer Delayed-Release, Sustained-Release bzw. Controlled-Release freigibt, (3) Instillation, Inhalation oder Insufflation der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer geeigneten festen Form in geeignete Körpergewebe oder - höhlen, wobei zumindest einer der Wirkstoffe des Kombinatiόnsmittels (a) in einem festen Implantat der Zusammensetzung vorliegt, das für die Freisetzung des Wirkstoffs in Form einer Delayed-Release, Sustained-Release bzw. Controlled-Release sorgt, (b) in einer teil- chenförmigen Zusammensetzung, die in die Lunge eingeatmet wird, vorliegt, bzw. (c) in einer teilchenförmigen Zusammensetzung vorliegt, die in geeignete Körpergewebe oder -höhlen eingeblasen wird, wo die Zusammensetzung gewünschtenfalls für die Freisetzung des Wirk- Stoffs in Form einer Delayed-Release, Sustained-Release bzw. Controlled-Release bereitsteht, oder (4) Einnahme der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer geeigneten festen oder flüssigen Form zur peroralen Abgabe des Wirkstoffs, wobei der Wirkstoff in einer festen Dosierungsform enthalten ist, oder (b) in einer flüssigen Dosierungsform enthalten ist.
Zu einzelnen Dosierungsformen der oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen zählen (1) Suppositorien als Spezialtyp eines Implantats, welche Grundlagen umfassen, die bei Raumtemperatur fest sind, jedoch bei Körpertemperatur schmelzen und so den Wirkstoff, den sie umfassen, langsam in das umgebende Körpergewebe abgeben, wo der Wirkstoff absorbiert wird und ein Transport erfolgt, so dass er systemisch verabreicht wird, (2) feste perorale Dosierungsformen der Gruppe (a) Oraltabletten, Kapseln, Caplets, Pastillen, Trochisken und mehrteilige Formen mit Delayed-Release-Freisetzung, (b) magensaftresistente Tabletten und Kapseln, die die Freisetzung und Absorption im Magen verhindern und so die Abgabe jenseits des Magens des behandelten Patienten ermöglichen, (c) Oraltabletten, Kapseln und feinteilige Formen mit Sustained-Release-Freigabe zur systemischen gesteuerten Freisetzung des Wirkstoffs über einen Zeitraum bis zu 24 Stunden, (d) rasch zerfallende Tabletten, (e) eingekapselte Lösungen, (f) Oralpasten, (g) ein Granulat, das in die bzw. in das Nahrungsmittel eines behandelten Patienten eingebracht wird, sowie (h) flüssige perorale Dosierungsformen aus der Gruppe der Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Emulsionen mit Phasenumkehr, Elexiere, Extrakte, Tinkturen und Konzentrate.
Zu pharmazeutischen Zusammensetzungen, auf die sich die vorliegende Verbindung erstreckt, zählen auch diejenigen, bei denen die therapeutisch wirksame Menge eines Wirk- Stoffs mit einem erfindungsgemäßen Kombinationsmittel, die zur Behandlung oder Vorbeugung von durch Viren wie hierin beschrieben vermittelten bzw. damit assoziierten Erkrankungen, krankhaften Störungen und Leiden erforderlich ist, in einer Dosierungsform bereitgestellt wird, die sich für die lokale Verabreichung an einen behandelten Patienten eignet, wobei eine derartige pharmazeutische Zusammensetzung den Wirkstoff in einer geeigneten flüssigen Form enthält, um den Wirkstoff abzugeben durch (1) lokale Injektion oder Infusion, sei es intraarteriell, intraartikulär, intrachondrial, intrakostal, intrazystisch, intra- oder transdermal, intrafasciculär, intraligamentös, intramedullär, intramuskulär, intranasal, intraneural, inlraoculär, d.h. opthalmische Verabreichung, intraossär, intrapelvin, intrapericardial, intraspinal, intrastemal, intrasynovial, intratarsal oder intrathecal, darunter auch Bestandteile, die für eine Delayed-Release-, Controlled-Release- bzw. Sustained-Release-Freisetzung des Wirkstoffs an diesem Lokus sorgen, wobei der Wirkstoff (a) als gelöster Stoff in Lösung vorliegt, (b) in der offenen Phase einer Emulsion oder in der offenen Phase einer Emulsion mit Phasenumkehr, bei der sich die Phase bei Injektion oder Infusion umkehrt, wobei solche Emulsionen geeignete Emulgatoren enthalten, vorliegt, oder (c) in einer Suspension als suspendierter Feststoff in kolloidaler Form oder in Form feinster Teilchen vorliegt, wobei diese Suspension geeignete Suspendiermittel enthält, (2) in einer Injektion oder Infusion als Depot enthalten ist zur Freisetzung des Wirkstoffs an den Lokus, wobei die Zusammensetzung den Wirkstoff lagert und anschließend an den Lokus in Form einer Delayed-Release, Sustained- Release bzw. Controlled-Release freigibt, wobei die Zusammensetzung auch Bestandteile beinhaltet, die sicherstellen, dass der Wirkstoff in erster Linie lokal wirkt und wenig systemisches Carry-over verursacht, oder wobei die pharmazeutische Zusammensetzung den Wirkstoff in einer geeigneten festen Form zur Abgabe des Inhibitors auf folgenden Weg enthält: (3) Instillation, Inhalation oder Insufflation an diesen Lokus, wobei der Wirkstoff enthalten ist in: (a) einem festen Implantat der Zusammensetzung, das an diesem Lokus implantiert wird, wobei die Zusammensetzung den Wirkstoff gegebenenfalls in Form einer Delayed-Release-, Sustained-Release- bzw. Controlled-Release-Freisetzung an den Lokus freigibt, (b) in einer teilchenförmigen Zusammensetzung, die in einen Lokus, darunter auch die Lunge, eingeatmet wird, bzw. (c) in einer teilchenförmigen Zusammensetzung, die in einen Lokus eingebla- sen wird, wobei die Zusammensetzung Bestandteile beinhaltet, die sicherstellen, dass der Wirkstoff in erster Linie lokal wirkt und unwesentlich einem systemischen Carry-over unterliegt, sowie gegebenenfalls den Wirkstoff lokal in Form einer Delayed-Release-, Sustained- Release- bzw. Controlled-Relaise-Freigabe freisetzt. Zur ophthalmischen Verwendung lassen sich die pharmazeutischen Zusammensetzungen als mikronisierte Suspension in einer isotonischen sterilen Kochsalzlösung mit eingestelltem pH oder vorzugsweise als Lösungen in einer isotonischen sterilen Kochsalzlösung mit eingestelltem pH, mit oder ohne Konservierungsmittel wie Benzylalkoniumchlorid formulieren. Zur ophtalmischen Verwendung lassen sich die pharmazeutischen Zusammensetzungen auch in einer Salbe wie Vaselin formulieren.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen lassen auch mit einem Nasen-Aerosol oder durch Inhalation mit Verwendung eines Nebulisators, Trockenpulverin- halators oder Dosierinhalators verabreichen. Solche Zusammensetzungen werden nach Techniken, die in der Galenik gut bekannt sind, hergestellt, und können in Form von Lösungen in Kochsalzlösung mit Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmitteln, Resorptionsförderern zur Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit, Fluorkohlenwasser- Stoffen und/oder anderen üblichen Solubilisierungsmitteln oder Dispergatoren hergestellt werden.
Wie bereits erwähnt, können die erfindungsgemäßen Kombinationen einen zu behandelnden Patienten systemisch in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung in einer geeigne- ten flüssigen Form mittels Injektion oder Infusion verabreicht werden. Im Körper des Patienten befinden sich verschiedene Stellen und Organsysteme, die es der korrekt formulierten pharmazeutischen Zusammensetzung, sobald sie injiziert oder infundiert ist, gestatten, den gesamten Körper und alle Organsysteme des behandelten Patienten zu durchdringen. Bei einer Injektion handelt es sich um eine Einzeldosis der pharmazeutischen Zusammenset- zung, die üblicherweise mittels einer Spritze in das betreffende Gewebe eingepresst wird. Die häufigsten Arten der Injektion sind intramuskulär, intravenös und subkutan. Im Gegensatz dazu handelt es sich bei der Infusion um die langsame Einbringung der pharmazeutischen Zusammensetzung in das betroffene Gewebe. Die häufigste Art der Infusion ist die intravenöse Infusion. Zu weiteren Arten der Injektion oder Infusion zählen die intraarterielle, intra- oder transdermale (darunter auch subkutane) oder intraspinale, insbesondere intrate- kale, Injektion oder Infusion. In diesen flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann der Wirkstoff als gelöster Stoff in Lösung vorliegen. Dies stellt den häufigsten und am stärksten bevorzugten Typ einer solchen Zusammensetzung dar, es ist jedoch ein Wirkstoff in einer Salzform erforderlich, die eine einigermaßen gute Löslichkeit in Wasser aufweist. Das mit Abstand am stärksten bevorzugte Lösungsmittel für solche Zusammensetzungen ist Wasser (oder Kochsalzlösung). Gelegentlich können übersättigte Lösungen verwendet werden, diese sind jedoch problematisch in Bezug auf ihre Stabilität und daher für den alltäglichen Gebrauch unpraktisch.
Falls es nicht möglich ist, eine bevorzugte Verbindung in einer Form zu erhalten, die die erforderliche Löslichkeit in Wasser aufweist, wie dies manchmal der Fall ist, kann der Durchschnittsfachmann mit seinen Fähigkeiten eine Emulsion herstellen, wobei es sich um eine Dispersion von kleinen Tröpfchen einer Flüssigkeit, der offenen oder inneren Phase, in einer zweiten Flüssigkeit, der geschlossenen oder äußeren Phase, mit der diese unmischbar ist, handelt. Die beiden Flüssigkeiten werden durch pharmazeutisch unbedenkliche Emulgatoren in emulgiertem Zustand gehalten. Handelt es sich bei dem Wirkstoff um ein wasserunlösli- ches Öl, kann er daher in einer Emulsion, bei der er die offene Phase bildet, verabreicht werden. Ist der Wirkstoff wasserunlöslich, jedoch in einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel löslich, kann ebenfalls eine Emulsion verwendet werden. Obwohl der Wirkstoff (Wirkstoff heißt im Sinne der Erfindung TMAZ, Kolostrum und Propolis oder TMAZ und Kolostrum oder TMAZ und Propolis in jeweils unterschiedlichsten Gew.%-Anteilen, die von 0 Gew.% bis 100 Gew.% variieren können) am häufigsten als offene oder innere Phase einer so genannten ÖI-in-Wasser-Emulsion verwendet würde, könnte er auch als offene oder innere Phase einer Emulsion mit Phasenumkehr, die üblicherweise als Wasser-in-ÖI-Emulsion bezeichnet wird, verwendet werden. Hier ist der Wirkstoff wasserlöslich und könnte als einfache wässrige Lösung verabreicht werden. Solche Emulsionen mit Phasenumkehr invertieren jedoch bei Injektion oder Infusion in ein wässriges Medium, wie das Blut, und bieten den Vorteil eines rascheren und wirksameren Dispergierens des Wirkstoffs in dieses wässrige Medium als bei Verwendung einer wässrigen Lösung. Emulsionen mit Phasenumkehr werden mit fachbekannten geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Emulgatoren hergestellt.
Ist der Wirkstoff beschränkt wasserlöslich, so kann er auch als suspendierter Feststoff in kolloidaler oder fein-teiliger Form in einer Suspension, die unter Verwendung geeigneter pharmazeutisch unbedenklicher Suspendiermittel hergestellt wird, verabreicht werden. Die den Wirkstoff enthaltenden suspendierten Feststoffe können auch als Zusammensetzungen mit Delayed-Release-, Sustained-Release-, bzw. Controlled-Release-Freigabe formuliert werden.
Obwohl die systemische Verabreichung am häufigsten durch Injektion oder Infusion einer Flüssigkeit erfolgt, existieren viele Situationen, in denen es vorteilhaft oder sogar erforderlich ist, den Wirkstoff als Feststoff abzugeben. Die systemische Verabreichung von Feststoffen wird durch Instillation, Inhalation oder Insufflation einer pharmazeutischen Zusammensetzung in geeigneter fester Form, die den Wirkstoff enthält, durchgeführt. Bei der Instillation des Wirkstoffs kann ein festes Implantat der Zusammensetzung in geeignete Körpergewebe oder -höhlen eingesetzt werden. Das Implantat kann eine Matrix aus biologisch kompatiblen und biologisch abbaubaren Substanzen enthalten, in der Teilchen eines festen Wirkstoffs dispergiert sind, oder in der möglicherweise Tröpfchen oder isolierte Zellen eines flüssigen Wirkstoffs eingeschlossen sind. Die Matrix soll vom Körper möglichst abgebaut und vollständig resorbiert werden. Die Zusammensetzung der Matrix wird auch bevorzugt so ausgewählt, dass der Wirkstoff über längere Zeiträume, sogar mehrere Monate, in Form einer Controlled- Release-, Sustained-Release- bzw. Delayed-Release-Freisetzung abgegeben wird.
Der Ausdruck "Implantat" bezieht sich meistens auf eine feste Wirkstoff haltige pharmazeuti- sehe Zusammensetzung, während der Ausdruck "Depot" üblicherweise eine flüssige wirk- stoffhaltige pharmazeutische Zusammensetzung bedeutet, die in einem beliebigen geeigneten Körpergewebe oder einer beliebigen geeigneten Körperhöhle abgelegt wird und so ein Reservoir oder einen Pool bildet, der langsam in die umgebenden Gewebe und Organe wandert und schließlich und endlich systemisch verteilt wird. Diese Unterscheidungen wer- den in der Fachwelt jedoch nicht immer streng gehandhabt und es wird daher vorgesehen, dass sich der Umfang der vorliegenden Erfindung auf flüssige Implantate und feste Depots sowie sogar jeweils feste und flüssige Mischformen erstreckt. Suppositorien können als eine Art Implantat aufgefasst werden, da sie Grundlagen enthalten, die bei Raumtemperatur fest sind, jedoch bei der Körpertemperatur eines Patienten schmelzen und so den Wirkstoff, mit dem sie ausgestattet sind, langsam in das umgebende Gewebe des Körpers des Patienten freigeben, wo der Wirkstoff resorbiert und abtransportiert wird, und so systemisch verabreicht wird.
Die systemische Verabreichung lässt sich auch mittels Inhalation oder Insufflation eines PuI- vers durchführen, d.h. einer teilchenförmigen wirkstoffhaltigen Zusammensetzung. Zum Beispiel kann der Wirkstoff in Pulverform mit üblichen Geräten zur Aerosolbildung teilchenförmi- ger Formulierungen in die Lunge eingeatmet werden. Der Wirkstoff kann als teilchenförmige Formulierung auch durch Insufflation verabreicht werden, d.h. durch einfaches Stäuben oder mit üblichen Geräten zur Aerosolbildung von teilchenförmigen Formulierungen in geeignete Körpergewebe oder -höhlen geblasen oder anderweitig dispergiert werden. Diese teilchenförmigen Zusammensetzungen können ebenfalls nach gut bekannten Prinzipien und mit bekannten Materialien so formuliert werden, dass man zu einem Wirkstoff mit Delayed- Release-, Sustained-Release- bzw. Controlled-Release-Freigabe gelangt.
Zu weiteren Möglichkeiten der systemischen Verabreichung, bei denen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe entweder in flüssiger oder in fester Form verwendet werden, zählen der transdermale, intranasale und ophthalmische Verabreichungsweg. Insbesondere können Transdermalpflaster nach in der Arzneistoff abgäbe bekannten Techniken hergestellt und auf die Haut des zu behandelnden Patienten aufgebracht werden, wonach der Wirkstoff auf- grund seiner formulierten Löslichkeitseigenschaften durch die Epidermis und in die Dermiss- chichten der Haut des Patienten wandert, wo er als Teil der allgemeinen Zirkulation des Patienten aufgenommen wird und schließlich und endlich zu einer systemischen Verteilung des Wirkstoffs über eine gewünschte, längere Zeitdauer führt. Dazu zählen auch Implantate, die unter die Epidermisschicht der Haut gegeben werden, d.h. zwischen die Epidermis und die Dermis der Haut des behandelten Patienten. Ein derartiges Implantat wird gemäß gut bekannter Prinzipien und Materialien, die häufig bei dieser Abgabetechnik verwendet werden, formuliert, und kann auf solche Art und Weise hergestellt werden, dass der Wirkstoff nach dem Prinzip der Controlled-Release-, Sustained-Release- bzw. Delayed-Release- Freisetzung in die systemische Zirkulation des Patienten abgegeben wird. Derartige subepi- dermalen (subkutikulären) Implantate sind genauso leicht wie Transdermalpflaster einzusetzen und bieten die gleiche wirksame Abgabe, jedoch ohne dem Abbau, der Schädigung oder der zufälligen Entfernung ausgesetzt zu sein, die davon herrührt, dass das Pflaster auf der äußersten Schicht der Haut des Patienten exponiert ist.
Im vorliegenden Zusammenhang sollen, falls sie sich auf die Verbindungen des Kombinationsmittels und ein oder mehrere andere Therapeutika beziehen, die Ausdrücke "gemeinsa- me Verabreichung", "gemeinsam verabreicht" und "in Kombination mit" folgendes bedeuten und betreffen und umfassen folgendes:
(a) gleichzeitige Verabreichung einer derartigen Kombination von einer oder mehreren Verbindung(en) und einem Therapeutikum bzw. mehreren Therapeutika an einen behandlungsbedürftigen Patienten, wenn diese Komponenten gemeinsam als eine einzige Dosierungsform formuliert sind, die diese Komponenten im wesentlichen gleichzeitig an den Patienten freigibt,
(b) im wesentlichen gleichzeitige Verabreichung einer solchen Kombination von einer oder mehreren Verbindung(en) und einem Therapeutikum bzw. mehreren Thera- peutika an einen behandlungsbedürftigen Patienten, wenn diese Komponenten separat als separate Dosierungsformen formuliert sind, die im wesentlichen gleichzeitig von dem Patienten eingenommen werden, und die Komponenten im wesentlichen gleichzeitig an diesen Patienten freigegeben werden,
(c) Verabreichung einer derartigen Kombination von einer oder mehreren Verbindun- gen(en) und einem Therapeutikum bzw. mehreren Therapeutika an einen behandlungsbedürftigen Patienten nacheinander, wenn diese Komponenten separat voneinander als separate Dosierungsformen formuliert sind, die von dem Patienten zu aufeinander folgenden Zeitpunkten mit einem deutlichen Zeitabstand zwischen jeder Einnahme eingenommen werden, und die Komponenten zu im we- sentlichen unterschiedlichen Zeitpunkten an den Patienten freigegeben werden; sowie (d) Verabreichung einer derartigen Kombination von einer oder mehreren Verbindungen) und einem Therapeutikum bzw. mehreren Therapeutika an einen behandlungsbedürftigen Patienten nacheinander, wenn diese Komponenten gemeinsam als eine einzige Dosierungsform formuliert sind, die diese Komponenten auf kontrollierte Weise freigibt, und die Komponenten so von dem Patienten gleichzeitig, nacheinander bzw. überlappend zum gleichen Zeitpunkt, bzw. zu unterschiedlichen Zeitpunkten eingenommen werden.
Die Erfindung soll im Folgenden anhand von Beispielen näher erläutert werden ohne auf diese Beispiele beschränkt zu sein:
Beispiel
Megamin ist ein Mineralprodukt aufbauend auf die Grundsubstanz TMAZ, tribomechanisch aktivierten Felsenmineralien Zeolithen. Spezifisch wird ein Zeolith namens Klinoptilolith verwendet. Die Bezeichnung TMAZ bezieht sich auf das tribomechanisch aktivierte Mineral Zeolith, konkret Klinoptilolith.
Das zellaktive Naturprodukt Megamin ist ein neues Antioxidant mit weitaus höherer Kapazität als alle anderen bisher bekannten Antioxidanten, d.h. die in Megamin befindlichen tribomechanisch aktivierten und polarisierten natürlichen Minerale Zeolithe wirken stabilisierend für die Zellmembranen und als Ionenaustauscher mit aktiver Oberfläche.
Darüber hinaus hat die Forschung noch viele weitere Wirkungsmechanismen der Grundsub- stanz TMAZ aufgezeigt.
Zeolithe, natürliche Mineralien sind Alumosilikate mit Strukturen in Tetraederform, beinhaltend AIO4 und SiO4. Schon der unbehandelte Klinoptilolith zeigte wertvolle Eigenschaften unter anderem als antidiarrhoe Substanz. Klinoptilolith setzte die Häufigkeit von Tod und Erkrankungen, verursacht durch Darmkrankheiten bei Schweinen, Ratten und Kälbern deutlich herab. Weiter haben zahlreiche Beweise aufgezeigt, dass Zeolithe eine wichtige Rolle in der Regulierung des Immunsystems spielen. Zeolithe sind natürliche mikroporöse Silicat- Mineralien, die farblos bis weiß oder hellrot mit möglichen Verfärbungen sind, welche durch Verunreinigungen und/oder zusätzliche andere Mineralien entstehen. In der chemischen Zusammensetzung sind das Al-Na oder AI-Ca Silicate, die bei der Erhitzung schäumen und sich scheinbar zersetzen. TMAZ verhält sich als nichtspezifischer Immunostimulator ähnlich einem Superantigen. Superantigene sind ein Typ von Immunostimulatoren und krankheitsverursachende Proteine bakterieller oder viraler Herkunft mit der Fähigkeit relativ große Teile (-20%) der T- Zellpopulation zu aktivieren. Die Aktivierung bedingt die gleichzeitige Interaktion von SAG mit Vß Domaine der T-ZeII Rezeptoren.
Die tribomechanische Aktivierung der Feststoffe, insbesondere mineralischen Ursprungs, ist die Bezeichnung der Verarbeitungsmethode welche bei der Aktivierung der Körnchenoberflache und der Struktur bei Zeolithen für die Herstellung der polarisierten Substanz TMAZ (ggf. umfassend Kolostrum und/oder Propolis) verwendet wird.
Während der Verarbeitung werden die Kömchen des Rohstoffes einer Vielzahl von Zusammenstößen und Reibungen in sehr kurzen Zeitintervallen ( 0,0001 - 0,001 sec.) ausgesetzt; dadurch entsteht eine bedeutende Veränderung ihrer Geometrie bzw. Form. Durch die relati- ve Bewegung eines Körnchens über die Oberfläche eines anderen Körnchens wird die Struktur des Kristallgitters auf der Oberfläche zerstört oder wirkungsvoll aufgerissen, dies mit dem Ergebnis, dass die physikalischen, physikalisch - chemischen und energetischen Eigenschaften des Materials verändert werden. Das energetische Potential des Materials wird um einige 100% angehoben.
Als eine Begleiterscheinung dieser Verarbeitungsweise, wird das Material auch zerkleinert und mikronisiert, es entstehen viele Körnchen im Submikronenbereich sowie auch Nanopha- sen (Körnchen mit Durchmesser unter 400 nm bevorzugt unter 100 nm, insbesondere 50 nm).
An HIV erkrankte Menschen sind öfters unterernährt und als solche desto mehr den Risiken von oxidativem Stress ausgesetzt. Bei solchen Krankheiten ist der Grad der antioxidativen Abwehr herabgesetzt und der Spiegel der lipiden Hydroperoxyde höher gesetzt. (J. L. Mc Lemore, 1998). Es ist bewiesen, dass ROS die Aktivierung von transskriptischen Faktoren NF-KAPPA führt, womit die Replikation des Virusgenoms aktiviert wird, womit auch die A- poptose hervorgerufen wird, insbesondere bei CD 4 T-Lymphozyten. Aus diesem Grund zeigen die Antioxidantien eine günstige Therapiewirkung bei der Heilung von viralen Erkrankungen, insbesondere bei HIV, Mononukleose, Herpes und ähnlichen viralen Erkrankungen (E. Peter Hans, 1997)
Die erfindungsgemäße Kombination besitzt eine Reihe von positiven Wirkungen auf das o- xydoreduktive Schutzsystem. So üben sie als Antioxidantien eine Schutzwirkung auf die B- Zellen der Langerhans-Inseln aus und zeigen einen günstigen Einfluss auf die Regulierung des Blutzuckerspiegels.
Durch die tribomechanische Aktivierung des Klinoptilolithes werden dessen Kapazitäten mehrfach erhöht.
Die bereits abgeschlossene präklinische Prüfung der Grundsubstanz tribomechanisch aktivierte Zeolithe (Klinoptilolith), (TMAZ), Aluminosilikate, einschließlich toxikologischer und pharmakokinetischer Untersuchungen hat keine toxische Wirkung dieser Substanz ergeben. Es konnte keine Lethaldosis gefunden werden.
Das erfindungsgemäße Kombinationsmittel erweist sich als ein außergewöhnlich wirkungsvolles Produkt. Es weist unter anderem folgende Eigenschaften auf:
1) Antioxidante Wirkung
2) Immunostimulierend
3) Antivirale Wirkung
4) Antibakterielle Wirkung
5) Antitumoren Wirkung
Im Sinne der Erfindung werden insbesondere Hepatitis B, C und HIV werden durch oxidati- ven Stress verursacht. Bei diesen Krankheiten ist eine Behandlung mit dem Kombinationsmittel eine gute Therapie oder Zusatztheraphie. Das Kombinationsmittel stimuliert drei Enzyme. Superoxide Dismutase (SOD) und Glutathione Peroxidase (GPx) sind zwei Enzyme, die für die Adsorbtion von freien Radikalen verantwortlich sind. Glutathione Reduktase (GR) kann viele Schäden an unserer DNS beseitigen.
Ziel einer prospektiven, offenen, kontrollierten Parallelgruppen-Studie war die Untersuchung des Einflusses einer Behandlung in Form einer Ergänzung mit TMAZ umfassend Kolostrum und Propolis auf das zelluläre Immunsystem bei Patienten mit Immunmangelsyndrom. Insgesamt 61 Patienten erhielten über einen Zeitraum von 6 - 8 Wochen täglich 4 x 4g pulverisiertes und tribomechanisch aktiviertes Kombinationsmittel mit der Zusammensetzung 70 Gew.-% TMAZ, 15 Gew.-% Propolis und 15 Gew.-% Kolostrum, während andere medizinische Behandlungen unverändert fortgeführt wurden. Zu Beginn und am Ende der Studie wurden jeweils ein Blutbildbestimmung sowie eine Lymphozytendifferenzierung durchgeführt. Die Einnahme der erfindungsgemäßen Zusammensetzung führte zu einem signifikanten Anstieg der CD4+, CD19+ und HLA-DR+ Lymphozyten. Nebenwirkungen wurden keine beobachtet. Der Anstieg der genannten Moleküle hat einen inhibierenden Effekt auf Viren, die sich in einem Patienten vermehren.
Verschiedene Mechanismen der Immunmodulation durch oral verabreichte Kombinationsmittel, wie z.B. Superantigen-artige Wirkungen, wurden ebenso erzielt, wie daraus ableitbare immuntherapeutische Effekte bei Krebs-, Infektions- und Autoimmunerkrankungen.
Patienten und Studiendesign
Volljährige ambulante Patienten, die an einem primären oder sekundären Immunmangel- syndrom leiden, konnten in diese prospektive, offene, kontrollierte Beobachtungsstudie im Parallelgruppen-Design eingeschlossen werden, um für ca. 6 Wochen mit einem Zeolith- haltigen Nahrungsergänzungsmittel umfassend Kolostrum und Propolis behandelt zu werden. Neun Hausärzte aus dem Großraum Neubrandenburg nahmen als Prüfärzte teil und rekrutierten die Teilnehmer unter den von ihnen wegen eines Immunmangelsyndroms behandelten Patienten. Die Diagnosestellung erfolgte primär klinisch (z.B. wiederkehrende Infekte, Autoimmunerkrankungen) sowie an Hand pathologischer Befunde der Lymphozyten- differenzierung. Sämtliche sonstigen medizinischen Behandlungen waren - soweit nach ärztlichem Ermessen nicht anders erforderlich - unverändert während der gesamten Studiendauer fortzusetzen. Blutbilduntersuchung sowie Lymphozytendifferenzierung wurden zu Studienbeginn sowie nach ca. 6 Wochen Behandlung im Rahmen von Routine- Laboruntersuchungen durchgeführt. Arztbesuche fanden regelmäßig ca. zweimal monatlich statt.
Labor
Alle Untersuchungen wurden in Übereinstimmung mit den aktuellen Richtlinien der Bundesärztekammer durchgeführt. Blutentnahmen (EDTA S-Monovette 2.7 ml, Sarstedt) erfolgten regelhaft zwischen 12 und 13 Uhr, um die Streuung infolge zirkadianer Rhythmik zu minimieren. Die Blutbildauswertung wurde vollautomatisiert mit einem Automaten der Fa. Sysmex Corporation durchgeführt. Die Differenzierung der Lymphozyten wurde im Erythrozyten- lysierten Vollblut mittels monoklonaler Antikörper (Multicolor Immunfluoreszenz-Reagenzien, Beckman-Coulter) durchgeführt, die Quantifizierung erfolgte mit Hilfe der Durchflußzyto- metrie (FACScan™, Becton-Dickinson) für: reife B-Lymphozyten (CD19+), reife T- Lymphozyten (CD3+), T-Helferzellen (CD3+/CD4+), T-Suppressor/Zytotoxische Zellen (CD3+/CD8+), aktivierte T-Lymphozyten (CD3+/HLA-DR+), und natürliche Killerzellen (NK- Zellen; CD56+).
Behandlungen
Die eingesetzten pharmazeutischen Mittel wurden kostenfrei zur Verfügung gestellt und sollten in Dosierungen von 4 x 4 bzw. 3 x 2 Kapseln täglich eingenommen werden. Der zum Patent angemeldete Herstellprozess von TMAZ (hier: umfassend Kolostrum und Propolis) beinhaltet eine Mikronisierung und elektrophysikalische Aktivierung des Klinoptilolith durch die mechanische Zerkleinerung in einem Desintegrator mittels gegenläufig rotierender, mit Keramiken und Diamanten besetzter Rotorblätter bei einer Frequenz von 40.000 U/min. Die exakte Zusammensetzung sowie die physicochemischen Eigenschaften von TMAZ (umfas- send Kolostrum und Propolis) sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Kapseln beinhalten 300 mg TMAZ und 87 mg natürlichen Dolomit (CaMg (CO3)2), zusätzlich zu den Anteilen von Propolis und Kolostrum (TMAZ: Propolis: Kolostrum = 4,7:1 :1).
Statistik
Wegen des explorativen Charakters der Studie und wegen multiplen Testens ohne Adjustierung des Fehlers 1. Art wurde das Signifikanzniveau auf ≤ 1 % festgesetzt, alle Ergebnisse sind rein deskriptiv zu bewerten. Neben Standardmethoden deskriptiver Statistik wurden nonparametrische Verfahren wie der Chi2-Test für binomiale Daten, sowie Wilcoxon-, und Mann-Whitney-U-Test für stetige Daten verwendet, um Behandlungseffekte innerhalb einer Gruppe bzw. Vergleiche zwischen den Gruppen zu untersuchen. Bei Gruppenvergleichen wurden die relativen Veränderungen gegenüber Studienbeginn untersucht, um den Einfluss möglicher Ausgangslagenunterschiede, die nicht weiter analysiert wurden, zu eliminieren.
Ergebnisse
Insgesamt 65 Patienten mit der Diagnose Immunmangelsyndrom wurden in die Studie eingeschlossen. Vier Patienten schieden vorzeitig aus und wurden in der Auswertung nicht berücksichtigt, da keine Folgewerte vorlagen. Daher bildeten 61 Patienten das Auswertekollektiv, von denen 31 Megamin umfassend Kolostrum und Propolis.
Nach 6 bis 8 Wochen Behandlung waren im Blutbild klinisch relevante Veränderungen zu sehen. Behandelte Patienten wiesen signifikant erhöhte Werte für CD3+, CD4+, CD19+ und HLA-DR+ Lymphozyten gegenüber Studienbeginn auf.
Es wurden keine unerwünschten Wirkungen der Behandlungen berichtet.
Diskussion
Unseres Wissens berichten wir von der ersten prospektiven klinischen Studie, die die Wirkungen von natürlichen Zeolithen Klinoptilolith und Kolostrum und Propolis enthalten, auf das Immunsystem untersuchen. Sechs bis acht Wochen Behandlung der Patienten mit Immunmangelsyndrom bewirkten eine relevante Veränderung der Blutbildparameter. Die Behandlung bewirkte eine signifikante und klinisch relevante Anstiege der zu Beginn eher niedrigen B-Lymphozyten (CD19+), T-Helferzellen (CD4+) und aktivierten T-Lymphozyten (HLA-DR+), sowie auch der Gesamt-Lymphozyten (CD3+). Dass diese Veränderungen der Lymphozy- tenpopulation auch von klinischer Relevanz sind, wird von der Beobachtung unterstützt, dass viele Patienten eine deutliche Verbesserung ihres Allgemeinbefindens berichteten. Der Wirkstoff TMAZ umfassend Kolostrum und Propolis war mit der Megamin-Behandlung dreimal so hoch dosiert wie in der Lycopenomin-Gruppe (3,6 vs. 1,2 g Tagesdosis), die zum Vergleich herangezogen wurde. Die deutlicheren Effekte in der Megamin-Gruppe könnten demnach möglicherweise einer Dosis-Wirkungs-Beziehung des TMAZ umfassend Kolostrum und Propolis zuzuschreiben sein. Diese Interpretation bedarf jedoch einer ausführlichen Diskussion, da die Ergebnisse nicht bezüglich Gruppenunterschieden in der Ausgangslage des Schweregrades des Immunmangelsyndroms adjustiert sind und der Beitrag der zusätzlichen Antioxidanzien in Lycopenomin umfassend Kolostrum und Propolis zum Gesamteffekt kaum abgeschätzt werden kann. Unklar ist ebenfalls, ob 6-8 Wochen Behandlung ausreichen, um einen maximalen Effekt zu erzielen. Aus den Ergebnissen klinischer Studien mit anderen Immunmodulatoren kann man ableiten, dass durchaus jenseits des zweiten Behandlungsmonats die Wirkungen noch zunehmen können. Zukünftige Studien sollten zur Klärung dieser Frage eine auf 4-6 Monate erweiterte Behandlung mit mehreren Messzeitpunkten untersuchen.
Das Design der Studie als Beobachtungsstudie mit ansonsten unveränderter medizinischer Behandlung der Patienten zeigt, dass die beobachteten Effekte der Einnahme von Megamin umfassend Kolostrum und Propolis bzw. Lycopenomin umfassend Kolostrum und Propolis (als Kontrolle) zugeschrieben werden können. Die Zahl signifikanter statistischer Ergebnisse legt trotz multiplen Testens keine zufällig beobachteten Effekte nahe.
Unter der Annahme eines nachgewiesenen klinischen immunmodulatorischen Effektes von TMAZ umfassend Kolostrum und Propolis stellt sich die Frage des Wirkungsmechanismus. Nach oraler Applikation gelangt zumindest Klinoptilolith unverändert in den Dünndarm. Die Gitterstruktur wird durch Magensäure und Verdauungsenzyme nicht verändert, die wichtigsten konstituierenden Elemente werden nicht resorbiert. Kolostrum und/oder Propolis sind durch die tribemechanische Behandlung in ihrer Partikelgröße, ihrer Oberfläche, ihrer elektrostatischen Ladung, ihrer lonenaustauschkapazität, d. h. in ihrer Gesamtstruktur, so verändert, dass sie in einer spezifischen Art und Weise im Dünndarm vom Organismus aufge- nommen werden. Wenn Kolostrum und oder Propolis als einfaches mikronisiertes aber nicht tribomechanisch aktiviertes Pulver zugesetzt wird, unterscheidet sich die Aufnahme im Dünndarm nicht von der dem Fachmann bekannten üblichen Aufnahme. Im Serum von Wistar-Ratten oder CBA-Mäusen, die mit Klinoptilolith gefüttert worden waren, konnte kein Silizium nachgewiesen werden. Allerdings wurden Klinoptilolith-Partikel in den oberen beiden Zelllagen der Duodenalschleimhaut gefunden. Eine Interaktion des oral applizierten Zeo- lithen mit dem lymphoiden Gewebe der gastrointestinalen Schleimhaut (MALT) könnte eine ähnliche Immunantwort auslösen wie sie nach der intraperitonealen Applikation von mikroni- siertem Zeolith im Tiermodell beobachtet wurde: die Zahl peritonealer Makrophagen sowie die Produktion von Superoxid-Anionen (O2 ") nahm signifikant zu, während die NO-Produktion abnahm.
Es wurde bereits gezeigt, dass in der Schleimhaut der oberen Atemwege wie auch im Alveo- larraum beheimatete Makrophagen ebenfalls reaktive Sauerstoff-Verbindungen (ROS) wie O2 " nach der Phagozytose von eingeatmeten Silikat-Partikeln freisetzen. ROS wurden generell als wichtige Second Messenger der intrazellulären Signal-Transduktion identifiziert, und Veränderungen der zellulären Redox-Homöostase spielen möglicherweise eine bedeutende Rolle in der Modulation immunologischer Mechanismen.
So aktiviert beispielsweise transmembranöse Redox-Signaltransduktion den nuklearen Faktor Kappa B (NFKB) in Makrophagen und T-Lymphozyten. NFKB wiederum ist an der Aktivierung einer Vielzahl von Genen beteiligt, die bei der Antwort auf Entzündungsprozesse, virale und bakterielle Infektionen und andere körperliche Stressreaktionen, die eine schnelle Re- programmierung der Genexpression erfordern.
Daneben wurden direkte Interaktionen von inhalierten Silikat-Partikeln mit alveolären Zellen beobachtet, die auf andere Weise zum Verständnis immunmodulatorischer Effekte oral ap- plizierter Zeolithe beitragen könnten: es scheint, dass Mineralpartikel Veränderungen der Genexpression triggern können, indem sie Signalereignisse „upstream" des Ortes der Gentransaktivierung auslösen. Weiterhin wurde gezeigt, dass in Alveolar-Makrophagen bei Exposition mit Silikat-Partikeln Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK), Stress-aktivierte Proteinkinase (SAPK) sowie Proteinkinase C (PKC) aktiviert werden. Bedeutende Transkrip- tionsfaktoren wie z.B. Aktivatorprotein 1 und NFKB werden ebenso aktiviert, und die Expression proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin 1α, Interleukin 6, und TNF-α ist erhöht.29
Die Beobachtung einer Makrophagen-Aktivierung mit dadurch ausgelöster intrazellulärer Signaltransduktion zusammen mit einer Aktivierung polyklonaler humaner T-Lymphozyten in vitro führte zur Hypothese der Superantigen-ähnlichen Wirkung von Silikat-Partikeln. Falls diese Hypothese bestätigt wird, eröffneten sich neue Perspektiven zur Zeolith-Behandlung von Autoimmun- und Krebserkrankungen sowie Infektionskrankheiten, deren Pathogenese im Zusammenhang mit der Wirkung von Superantigenen steht. Weitere Antitumoreffekte von Zeolithen, die bereits in vitro und im Tierversuch nachgewiesen wurden, tragen zu der An- nähme bei, dass Zeolith-Supplementierung positive Effekte in der adjuvanten Krebstherapie haben könnte. Es war überraschend, dass diese Wirkung durch die Kombination von Kolostrum und Propolis signifikant verbessert werden konnte. Durch die Verwendung der Korn- bination wurden Effekte erzielt, die sich qualitativ und quantitativ von denen unterscheiden, die erzielt werden, wenn TMAZ, Kolostrum oder Propolis separat eingesetzt werden. Der erzielte Gesamterfolg der Verwendung der Kombination war unerwartet, insbesondere deshalb, da ein synergistischer Effekt entsteht. Die in dem Kombinationsmittel vereinigten EIe- mente bevorzugt TMAZ, Kolostrum und Propolis wirken gemeinsam auf ein einheitliches Ziel hin, sie kooperieren bei der Behandlung von Virenerkrankungen, insbesondere Hepatitis und HIV. Die einzelnen Elemente beeinflussen sich gegenseitig, sie fördern und ergänzen sich, wodurch sie den Gesamterfolg herbeiführen.
Schlussfolgerung
Das wissenschaftliche Erkenntnismaterial aus präklinischen und Humanstudien legt signifikante immunmodulatorische Wirkungen von oral verabreichtem Kombinationsmittel dar. Dieses kann einen positiven Beitrag bei der Supplementierung einer Reihe von Erkrankungen leisten, die durch immunologische Veränderungen charakterisiert sind. Zusätzliche Anstren- gungen in der Grundlagenforschung sind erforderlich, um vermutete Wirkmechanismen aufzuklären. Randomisierte kontrollierte klinische Studien sollten zur Überprüfung der Ergebnisse aus Pilotstudien wie der hier vorgestellten durchgeführt werden.
Vor Beginn der Einnahme und nach 14 Tagen Behandlung wurden folgende Werte geprüft:
1. Titer-Virus im Blut
2. T CD 4 im Blut
3. T CD 8 im Blut
4. Spezifisch Antikörper zur HIV-Neutralisierung 5. Th 1 und Th 2
6. TAS (Total Antioxydant Status - nicht immer verpflichtend)
Eine Nachprüfung dieser Werte erfolgte nach einem Monat Therapie. Hierbei hat sich gezeigt, dass mit Megamin und Kolostrum und Propolis erheblich mehr spezifische Antikörper zur HIV-Neutralisierung gebildet werden und der Virustiter im Blut ging in einem höheren Maße zurück als bei Vergleichsversuchen, bei denen die Mittel nicht in Kombination eingesetzt wurden.
Die antivirale Wirkung des Kombinationsmittels wurde auch in Laborversuchen bei Herpes, Papilloma und anderen Viren beobachtet, die Mechanismen konnten nicht eindeutig festgestellt werden. Die Adsorbtion von Viren durch das Kombinationsmittel wurde beobachtet.
Weiter wurde die antivirale Wirkung bei Patienten beobachtet. Die Patienten zeigten sehr schnelle Befreiung von Krankheitssymptomen, die Virenlastabsenkung wurde bei allen He- patitisarten, bei HPV31 und bei HIV- Erkrankten beobachtet. Silikate in Kombination mit Kolostrum und Propolis induzieren als ein Superantigen in vitro polyclonale menschliche T-Zellen Aktivation. Deswegen besitzen sie adjuvante Effekte, wobei diese überraschenderweise über solche hinausgehen, wie sie TMAZ, Kolostrum oder Propolis alleine aufweisen.
Verschiedene Untersuchungen mit kleineren freiwilligen Patientengruppen im Bereich Hepatitis C und HIV haben gute Ergebnisse gebracht.
Der Befund eines ausgewählten Patienten mit HIV-Infektion (sechs Jahre nach akuter Infektion), nach zweiwöchiger Einnahme von täglich 32 Kapseln oder 12,8 Gramm TMAZ plus Kolostrum und Propolis Ge 5,5 g) täglich, zeigte die Virenlast im Blut unter der Nachweisgrenze (zuvor vier Millionen) und der T CD 4 - Wert befand sich bei über 600/ mm3. Ein Kontrolle nach vier Wochen zeigte stabile Ergebnisse.
Der Befund eines Patienten mit HVC-Infektion (Genotypisierung Virus Typ 1b) zeigte folgenden Verlauf: Vor Beginn der Einnahme: VNQ Hepatitis-C-Virus quant. U./ml 5.2E+05. Drei Tage danach befand sich dieser Wert bei 2.2E+05.
Der Befund eines weiteren Patienten (Genotypisierung Virus Typ 4c/4d) zeigte vor Einnahme HCV-RNA quant. 44.0 Meq/ml. Eine Überprüfung nach zwei Wochen ab Einnahme ergab einen Wert von 109.000. Nach insgesamt 4 Wochen der Einnahme stand dieser Wert bei 8.000.
Tabelle 1: Zusammensetzung und physikochemische Eigenschaften von tribo- mechanisch aktiviertem Zeolith Klinoptilolith (TMAZ®)1
Chemische Zusam- SiO2 65.0-71.3%; AI2O3, 11.5-13.1%; CaO 2.7-5.2%; K2O, 2.2- mensetzung 3.4%; Fe2O3, 0.7-1.9%; MgO, 0.6-1.2%; Na2O, 0.2-1.3%; TiO2,
0.1-0.3%;
Si/Al Quotient, 4.8-5.4
Empirische Formel (Ca1K21Na21Mg)4AI8Si40O96 x 24H2O
Physikomechanische Spezifische Masse, 2.2-2.5 g/cm3; Porosität, 32-40%; effektiver Eigenschaften Poren- Durchmesser, 0.4 nm
lonenaustausch- Gesamtaustauschkapazität, 1.2-1.5 mol/kg; Ca2+, 0.64- Kapazität 0.98 mol/kg; Mg2+, 0.06-0.19 mol/kg; K+, 0.22-0.45 mol/kg; Na+,
0.01-0.19 mol/kg lonenaustausch- Cs > NH4 + > Pb2+ > K+ > Na+ > Mg2+ > Ba2+ > Cu2+ > Zn2+ Selektivität
Absorbens für NH3, Kohlenwasserstoffe CrC4, CO2, H2S, SO2, NOx, Aldehyde
Toxizität Nichttoxisch; "generally recognized as safe" (GRAS) nach US Code of Federal Regulations (21 CFR 182, Subpart C)
1 Analyse durch ISEGA Forschungs- und Untersuchungsgesellschaft mbH, Aschaffenburg
Klinische Studie
Die Studie wurde mit 46 Teilnehmern durchgeführt. 3 Personen sind nach drei Tagen verstorben. 9 Personen waren nicht zur Blutabnahme nach 45 Tagen gekommen, daher haben wir hier die Auswertung von 34 Personen nach 45 Tagen Therapie mit der erfindungsgemä- ßen Kombination (4 x 4 g täglich mit der Zusammensetzung 70 Gew.-% TMAZ1 15 Gew.-% Kolostrum und 15 Gew.-% Propolis). Die Studienteilnehmer wurden nur mit der erfindungsgemäßen Kombination behandelt, keine weiteren Therapien.
Nach 3 Wochen Behandlung, ist der Allgemeinzustand und die Lebensqualität bei 80 % der Patienten bedeutend gestiegen. Des Weiteren besserte sich auch die Arbeitsfähigkeit bei 50 % der Patienten.
Ergebnis: Bei 27 Patienten (79,5 %) (Abb. 1) ist die PCR Viruslast um 90 % im Mittelwert gefallen. Von diesen 27 Patienten hatten 22 Patienten (81 ,5 %) eine PCR Viruslast unterhalb der nachweisbaren Grenze. Dies sind 65 % der 34 Patienten.
Die CD4 Werte bei den 27 Patienten sind um 11 % gestiegen (Abb.5). Bei 16 Patienten sind die CD4 Werte um 42% gestiegen (Abb. 6). Bei 11 Patienten sind die CD4 Werte um 18% gefallen (Abb. 7).
Bei 7 der 34 Patienten (20,5%) ist die PCR Viruslast um 890% gestiegen.
Siehe Abbildungen 1 bis 7
Schlussfoigerung:
1. Die erfindungsgemäße Kombination (bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung 70 Gew.-% TMAZ, 15 Gew.-% Kolostrum und 15 Gew.-% Propolis) ist ein antivirales, natürliches Produkt und ist durch die Anwendung der TMA Technologie entstanden und wurde als Monotherapie getestet (ohne andere konventionelle Therapien)
Es hat folgende Effekte gezeigt: - antiviral
- antioxidant
- immunmodulator Effekt auf CD4 und CD8 T-Lymphozyten
- Einfluss auf die Lebensqualität 2. Es ist ein natürliches Produkt ohne Nebeneffekte und Anzeichen von toxischer Wirkung
3. Es ist günstig für eine längeren Anwendungszeitraum
4. Es wurde in der terminalen Phase der AIDS Krankheit getestet
5. Die Anwendung in der ersten Phase der Krankheit kann eine bessere Wirkung zeigen
6. TMAZ ist ein Superantigen, was bedeutet, dass es wie eine Impfung wirkt
7. Diese Charakteristika werden wichtig sein bei der Anwendung bei Kindern, denn die konventionelle antivirus Therapie ist toxisch und die Kinder vertragen sie schwer

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutisches Mittel umfassend mikronisiertes, natürliches mineralisches
Material, vorzugsweise Klinoptilolith mit einer Korngröße von bevorzugt weniger als 100 nm, besonders bevorzugt weniger als 50 nm und Propolis und/oder Kolostrum und ggf. einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder ein Vehikel.
2. Pharmazeutisches Mittel nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das mineralische Material tribomechanisch aktivierte Zeolithe sind.
3. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Füllmittel, Steckmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Sprengmittel, Lösungsverzögerer, Resorptionsbeschleuniger, Netzmittel, Adsorptionsmittel und/oder Gleitmittel.
4. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vehikel Liposomen sind.
5. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Gel, ein Puder, ein Pulver, eine Infusionslösung, eine Tablette, eine Retard-Tablette, ein Pre-Mix, ein Prodrug, eine Emulsion, eine Aufgussformulie- rung, ein Tropfen, ein Konzentrat, ein Granulat, ein Sirup, Pellet, ein BoIi, eine
Kapsel, ein Aerosol, ein Spray und/oder ein Inhalat ist.
6. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche umfassend ein weiteres Mittel ausgewählt aus der Gruppe umfassend Abacavir, Acyclovir, Adefovir, Aman- tadine, Amprenavir, Atazanavir, Codofovir, Darunavir, Delavirdine, Didanosine,
Docosanol, Emtricitabine, Efavirenz, Enfuvirtide, Entecavir, Famciclovir, Fos- carnet, Fomivirsen, Fosamprenavir, Ganciclovir, Gardasil, Idoxuridine, Imiqui- mod, Indinavir, Interferon, Lamivudine, Lopinavir, Nevirapine, Nelfinavir, Osel- tamivir, Penciclovir, Peramivir, Ribavirin, Rimantadine, Ritonavir, Saquinavir, Stavudine, Tenofovir, Tipranavir, Trifluridine, Tromantadine, Valaciclovir, VaI- ganciclovir, Vidarabine, Viramidine, Zalcitabine, Zanamivir und/oder Zidovudine.
7. Verwendung eines Mittels gemäß einem der Ansprüche 1 - 6 zur Prophylaxe,
Therapie, Verlaufskontrolle und/oder Nachbehandlung von Erkrankungen, insbesondere Virusinfektionen.
8. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Influenza, Schnupfen, Husten, Masern, Mumps, Röteln, Ringelröteln, Drei-Tage-Fieber, Windpocken, Pfeiffersches Drüsenfieber, SARS, Zytomegalie, Durchfall, Hepatitis, Kinderlähmung, Herpes labialis, Warzen, Tollwut, Lassa-Fieber, Ebola, Marburg-Fieber, Hanta-Virus-Fieber, FSME, RSSE, Louping-ill-Enzephalitis,
Powassan-Enzephalitis, Kyasanur-forest-Fieber, Omsk-hämorrhagisches- Fieber, Colorado-tick-Fieber, Gelbfieber, Dengue-Fieber, Japanische Enzephalitis, West-Nil-Fieber, Chikungunya-Fieber, O'nyong-nyong-Fieber, Rift-Tal- Fieber, Sandmücken-Fieber, Ross-River-Fieber, Sindbis-Fieber, Mayaro-Fieber, Murray-Valley-Enzephalitis, St. Louis-Enzephalitis, Rocio-Enzephalitis, California-Enzephalitis, Bunyamwera-Fieber, Oropouche-Fieber, AIDS, Herpes genitalis und/oder Herpes simplex.
9. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Hepatitis-Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe umfassend Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, Hepatitis D, Hepatitis E, Hepatitis F, Hepatitis G und/oder autoimmune Hepatitis.
10. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
AIDS charakterisiert bzw. klassifiziert ist durch ein klinisches Bild ausgewählt aus der Gruppe umfassend (a) asymptomatische oder symptomatische HIV-Infektionen, (b) bazilläre Angiomatosen, Entzündungen des kleinen Beckens, besonders bei
Komplikationen eines Tuben- oder Ovarialabszesses, ausgedehnter oder rezidivierender Herpes zoster, thrombozytopene Purpura, lang anhaltendes Fieber oder Diarrhoen, die länger als einen Monat anhalten, Listeriose, orale Harrleu- koplakie, oropharyngeale Candidiosen, chronische oder schwer zu therapierende vaginale Candidosen, zervikale Dysplasien, Carcinoma in situ, periphere Neuropathie und/oder (c) Candidosen der Atemwege oder der Speiseröhre, Cytomegalievirus-
Infektionen, CMV-Retinitis, HIV-bedingte Enzephalopathie, Herpes simplex mit chronischen Ulzera (>1 Monat) oder durch Herpes simplex bedingte Bronchitis, Pneumonie oder Ösophagitis, chronische Histoplasmose, itestinale Isosporiasis, Kaposi-Sarkom, disseminierte oder extrapulmonale Kokzidiomykose, extrapul- monale Kryptokokkose, chronisch intestinale Kryptosporidiose, immunoblasti- sches, primär zerebrales oder Burkitt Lymphom, extrapulmonale Mykobakterien, Pneumocystis-Pneumonie, rezidivierende bakterielle Pneumonie, progressive multifokale Leukenzephalopathie, rezidivierende Salmonellen-Septikämie, Tuberkulose, zerebrale Toxoplasmose, Wasting-Symdrom und/oder invasives Zervixkarzinom.
11. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass in dem pharmazeutischen Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 - 6 das minera- lische Material und/oder die zusätzlichen Mittel in einer Konzentration von 0,1 -
99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 - 95,0 Gew.-%, besonders bevorzugt von 20 - 80 Gew.-% in einer Zubereitung vorliegen.
12. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung oral, subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoinal und/oder thopisch eingesetzt wird.
13. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn- zeichnet, dass ein pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 - 7 in Gesamtmengen von 0,05 - 500 mg pro kg Körpergewicht, bevorzugt von 200 - 300 mg pro kg Körpergewicht je 24 Stunden eingesetzt wird.
14. Kit umfassend mindestens ein pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 1 - 7, ggf. mit einer Information zum Kombinieren der Inhalte des Kits.
15. Verwendung des Kits nach dem vorhergehenden Anspruch zur Prophylaxe oder Therapie von Virusinfektionen,
16. Verfahren zur Behandlung einer Vimsinfektion, dadurch gekennzeichnet, dass ein Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 - 7 mit einem Patienten in Kontakt gebracht wird.
17. Verfahren nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Bestandteile des Mittels nach Anspruch 7 zeitgleich oder sequentiell mit dem Patienten in Kontakt gebracht werden.
18. Verfahren nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das in Kontakt Bringen bevorzugt oral erfolgt.
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