WO2007032466A1 - 複素環化合物、その製造方法並びに用途 - Google Patents

複素環化合物、その製造方法並びに用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2007032466A1
WO2007032466A1 PCT/JP2006/318348 JP2006318348W WO2007032466A1 WO 2007032466 A1 WO2007032466 A1 WO 2007032466A1 JP 2006318348 W JP2006318348 W JP 2006318348W WO 2007032466 A1 WO2007032466 A1 WO 2007032466A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
ring
fluoro
naphthyridine
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/318348
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hashime Kanazawa
Tomoji Aotsuka
Kentarou Kumazawa
Kouki Ishitani
Takashi Nose
Original Assignee
Aska Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aska Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Aska Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to CN2006800340488A priority Critical patent/CN101268073B/zh
Priority to EP06810190A priority patent/EP1925617B1/en
Priority to AU2006289838A priority patent/AU2006289838B2/en
Priority to US11/991,858 priority patent/US8193356B2/en
Priority to CA002622605A priority patent/CA2622605A1/en
Priority to JP2007535552A priority patent/JP5060957B2/ja
Publication of WO2007032466A1 publication Critical patent/WO2007032466A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic compound having a phosphodiesterase (hereinafter abbreviated as PDE) IV inhibitory activity or a salt thereof, a production method thereof, and a use (pharmaceutical composition, etc.).
  • PDE phosphodiesterase
  • Phosphodiesterase is an enzyme that hydrolyzes intracellular cyclic AMP (cAMP) and cyclic GMP (cGMP), and PDE has 11 types of isozymes of type I to XI, depending on the characteristics of PDE.
  • cAMP cyclic AMP
  • cGMP cyclic GMP
  • PDE has 11 types of isozymes of type I to XI, depending on the characteristics of PDE.
  • phosphodiesterase (PDE) IV is abundant in airway smooth muscle cells and inflammatory cells (neutrophils, eosinophils, lymphocytes, etc.) and is an enzyme that selectively degrades cAMP.
  • PDE phosphodiesterase
  • PDE IV inhibitors are abbreviated as excellent anti-asthma drugs and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). In some cases, it is expected to be a therapeutic agent.
  • rolipram As inhibitors of PDE IV, theophylline, a xanthine derivative, and rolipram, a catechol derivative, are known.
  • Theophylline inhibits PDE in various tissues due to its isozyme non-selectivity, and causes extra effects on the heart, center, etc. in addition to the intended bronchodilating action.
  • rolipram is selective for PDE IV, but due to its absorption characteristics, rolipram moves to the center and immediately has a central side effect such as emetic action. It has the disadvantage of causing an effect.
  • Patent Document 3 naphthalene derivatives
  • catechol diether derivatives see, for example, Patent Document 2
  • 2,3-disubstituted pyridines with the aim of inhibitors with increased selectivity for PDE IV Derivatives
  • Patent Document 4 compounds having a naphthyridine skeleton exhibiting PDE IV inhibitory activity have been proposed for the purpose of developing preventive and therapeutic agents for a wider range of diseases as well as anti-asthma agents.
  • Patent Document 15 As a compound having a high PDE IV inhibitory activity, it may have a substituent at the 3-position of pyrazolo-naphthyridine. Villa having an alkyl group and a phenyl group optionally having a substituent at the 5-position Zolonaphthyridine derivatives are disclosed. Although the compounds described in this document have high PDE IV inhibitory activity and high safety, there is a need for more effective active compounds.
  • Patent Document 16 discloses a pyrazoloquinolone derivative having a C aliphatic hydrocarbon group on the nitrogen atom of the quinolone ring. But,
  • Patent Document 16 does not describe a compound having a cyclic hydrocarbon group on the nitrogen atom.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 10-226647
  • Patent Document 2 JP 2001-527508
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-354655
  • Patent Document 4 JP-A-7-10875
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 96Z06843
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 11-106385
  • Patent Document 7 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2002-138089
  • Patent Document 8 International Publication No. 99Z02527 Pamphlet
  • Patent Document 9 Pamphlet of International Publication No. 99Z38867
  • Patent Document 10 International Publication No. 01Z42244 Pamphlet
  • Patent Document 11 Japanese Patent Laid-Open No. 5-132484
  • Patent Document 12 JP-A-6-100561
  • Patent Document 13 Japanese Patent Laid-Open No. 5-194515
  • Patent Document 14 Japanese Patent No. 3016905
  • Patent Document 15 International Publication No.04Z041819 Pamphlet
  • Patent Document 16 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2006-45118 (Claim 1)
  • Non-patent document 1 “PROGRESS IN DRUG RESEAR CH”, (USA), 53, 1999, pl93—229
  • Non-Patent Document 2 “JOURNAL OF MEDICI NAL CHEMISTRY” (USA), 41, 1999, ⁇ 2268— 2277
  • an object of the present invention is to provide a novel heterocyclic compound having a high phosphodiesterase IV inhibitory activity or a salt thereof, a production method thereof, and a use thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a novel heterocyclic compound or a salt thereof, a method for producing the same, and an application thereof that act effectively on bronchial smooth muscle and inflammatory cells and have extremely high phosphodiesterase IV inhibitory activity. There is.
  • Still another object of the present invention is to provide a novel heterocyclic compound or a salt thereof that is highly safe and useful as an anti-asthma agent and a chronic obstructive pulmonary disease (COPD) prevention / treatment agent. It is in providing the manufacturing method and its use.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • a specific heterocyclic compound has a high phosphodiesterase IV inhibitory effect, and in particular, a specific substituent on the pyrazolo-naphthyridine derivative, for example,
  • a halogenated alkyl group or a halogenated alkoxy group is introduced into at least one of the aryl group of the arylalkyl group and the aryl group of the 5-position bonded to the 3-position of the pyrazophos naphthyridine derivative. It was found that IV inhibitory activity was remarkably increased. The present invention has been completed based on such knowledge.
  • heterocyclic compound of the present invention is represented by the following formula (1).
  • ring A represents a heterocyclic ring or a carbon allocyclic ring containing a nitrogen atom as a heteroatom
  • ring B represents a carbon allocyclic ring
  • R 6 is a direct bond or an aliphatic divalent group which may have a substituent (for example, alkylene Group, alkylene group, alkylene group, etc.), alicyclic divalent group which may have a substituent, aromatic divalent group which may have a substituent, or the following formula ( r6- 1) or (r6-2)
  • R 6e represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkynyl group, or an aryl group
  • Ring C is an aromatic or non-aromatic ring and has the following formula (lc-1) or (lc-2) [0017] [Chemical Formula 3]
  • R 4 and R 5 are the same or different and each is a hydrogen atom, an alkyl group, an Ariru group, Ararukiru group or Ashiru group; - R 6a - and - R 6b - are each the - R 6 — R 6a — has a direct bond, an aliphatic divalent group that may have a substituent, an alicyclic divalent group that may have a substituent, or a substituent.
  • R represents 0 or 1 depending on the type of —R 6 — and — R 6a —
  • s represents 0 or 1 depending on the type of —R 6 — and —R 6b —.
  • - R 6 - and - R 6a - is a direct bond or a
  • r is 1, - R 6 - and - when said trivalent group (r6-l), r is an 0 - R 6a; - R 6 - and -R 6b -
  • s is 1, and when —R 6 — and —R 6b — are the trivalent group (r6-2), s is 0.
  • Ring D represents a nitrogen atom-containing unsaturated 6-membered ring having an oxo group at the 2-position
  • R 1 represents an alkyl group or an alkyl group having a substituent, and the substituent of the alkyl group is a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, an amino group, an N-substituted amino group, or an optionally substituted alkoxy group.
  • R 1 represents an alkyl group or an alkyl group having a substituent, and the substituent of the alkyl group is a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, an amino group, an N-substituted amino group, or an optionally substituted alkoxy group.
  • ring E represents a heterocycle containing at least one heteroatom selected by nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear atom, or a carbon allocyclic ring; the type of R 7 varies depending on the value of t.
  • R 7 is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, a carboxyl group, a substituent May have an alkoxycarbo group, have a substituent! /, May!
  • An acyl group an optionally substituted acyloxy group, a carboxyalkyl group , An alkoxycarboalkyl group that may have a substituent, an amino group, an N-substituted amino group, a urea group, a sulfonic acid group, a sulfinic acid group, and an alkylsulfonyl group that may have a substituent. Selected from the group, and the sulfonamide group It indicates substituent; t is a group represented by an integer of 0-5);
  • R 2 may vary depending on the value of p R 2 is a halogen atom, an alkyl group that may have a substituent, a hydroxyl group, an alkoxy group that may have a substituent, Or an alkylthio group;
  • R 3 may vary depending on the value of q R 3 has a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an alkyl group that may have a substituent, or a substituent.
  • p and q are the same or different and represent an integer of 0 to 5;
  • R 1 is a linear C ring having a benzene ring, a thiophene ring or a pyridine ring as ring E.
  • ring B is a benzene ring
  • p is 1
  • R 6 is a direct bond
  • a condensed ring composed of ring A and ring D is represented by the following formula:
  • At least one of ring B and ring E has at least one selected from the group consisting of a halogen-containing alkyl group and a halogen-containing alkoxy group as substituents R 3 and Z or R 7. ;
  • Ring B has at least one selected from a halogen-containing alkyl group and a halogen-containing alkoxy group as the substituent R 3
  • R 4 , R 5 , R 6 , r, s and t are the same as above]
  • R 1 is an alkyl group (such as a C alkyl group), a nitroalkyl group,
  • Aminoalkyl group N-substituted aminoalkyl group, halogen-containing alkyl group (halogen-containing C alkyl group, etc.), alkoxyalkyl group (C alkoxy C-alkyl group)
  • alkyl groups having halogen-containing alkoxy groups (norogen-containing c alkoxy
  • ring E is a cycloalkane ring or an arene ring
  • R 7 is a halogen atom, an alkyl group (C alkyl group, etc.), ha
  • Rogen-containing alkyl groups such as neurogen-containing C alkyl groups
  • alkoxy groups C
  • t is an integer of 0 to 4 (preferably an integer of 0 to 3).
  • At least one of ring B and ring E is a fluoro group as the substituent R 3 and Z or R 7 .
  • Kill groups (such as linear or branched fluoro C alkyl groups) and fluoroalkoxy
  • At least selected from a group (such as a linear or branched fluoro-C alkoxy group)
  • ring A is an aromatic 6-membered heterocyclic ring or C-arene ring containing a nitrogen atom as a heteroatom;
  • ring B is a C-arene ring;
  • R 1 is Following formula
  • R la is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • m is an integer of 1 to 10
  • Ring E is a C-arene ring and R 7 is
  • Alkyl group linear or branched C alkoxy group, and linear or branched
  • Fluoro C alkoxy group power is a selected substituent. t is the same as above)
  • R 3 is a halogen atom, a linear or branched C alkyl group, a linear or branched chain
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a linear or branched C
  • R 6 force Direct bond, linear or branched C alkyl optionally having substituent (s)
  • R 6e is a hydrogen atom, C alkyl
  • the ring A is a pyridine ring or a benzene ring; the ring B is a benzene ring; and R 1 is a group having the group represented by the formula (le). Chain or branched C alkyl
  • the ring E is a benzene ring
  • R 7 is a halogen atom, C Alkyl group, fluoro-c alkyl group, C-alkoxy group, and fluoro-C
  • R 3 is a halogen atom, a C alkyl group, a fluorine group
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C alkyl group; R 6 — has a direct bond or a substituent; Chain or minute
  • Branched chain C alkylene group may have substituents ⁇ Linear or branched chain C
  • R 6e represents a hydrogen atom, a C alkyl group or a phenyl group; p is 0; at least of ring B and ring E
  • Either one is selected from a fluoro C alkyl group and a fluoro C alkoxy group
  • the ring C may be a 5- to 7-membered heterocyclic ring represented by the following formulas (lc-3) to (: lc-7).
  • R bd and R be are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, an alkoxy group, an acyl group, an amino group or an N-substituted amino group
  • R 6d and R 6e may be bonded to each other to form an aromatic or non-aromatic ring, and this aromatic or non-aromatic ring includes a halogen atom, a hydroxyl group, a cyan group, a nitro group, Alkyl group which may have a substituent, Al which may have a substituent A alkoxy group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group which may have a substituent, an acyl group which may have a substituent, an acyloxy group which may have a substituent, a carboxyalkyl group, With an optionally substituted alkoxy carboalkyl group, amino group, N-substitute
  • the ring A may be any one of the rings represented by the following formulas.
  • Representative examples of the compound represented by the formula a) include, for example, 3— (C alkoxy alkyl) —5 ferrue 1H pyrazo mouth [4, 3—c] [l, 8] —naphthyridine—4 (5
  • Lysine—4 (5H) —one, 3 — [(Fluoro C alkoxyphenol) branched C alkyl
  • Tyridine—4 (5H) —one, 3— (C alkyl—Fu-Lu C alkyl) — 5— (F
  • Tyridine mono 4 (5H) —one, 3— (halophenyl mono C alkyl) -5- (fluoro C
  • the present invention also includes a salt (physiologically or pharmaceutically acceptable salt) of the compound represented by the formula (1).
  • the compound (1) or a salt thereof is obtained by, for example, reacting a compound represented by the following formula (3) with a compound represented by the following formula (4), a hydrate thereof, or a salt thereof. Can be manufactured.
  • the present invention also encompasses a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound (1) or a salt thereof, and a phosphodiesterase IV inhibitor composed of the compound (1) or a salt thereof.
  • the compound (1) or a salt thereof, and a drug (or formulation) ie, prophylactic and Z or therapeutic agent
  • compound (1) for prevention and Z or treatment of a disease involving phosphodiesterase IV directly or indirectly Or a salt thereof and also includes a drug (or preparation) for prevention and Z or treatment of respiratory diseases (that is, a prevention and Z or treatment agent).
  • the respiratory diseases include bronchial asthma including chronic bronchial asthma and atopic asthma, acute bronchitis, chronic bronchitis, asthmatic bronchitis, pneumonia, emphysema, chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
  • bronchial asthma including chronic bronchial asthma and atopic asthma
  • acute bronchitis including chronic bronchial asthma and atopic asthma
  • chronic bronchitis chronic bronchitis
  • asthmatic bronchitis bronchitis
  • pneumonia emphysema
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the compound (1) or a salt thereof of the present invention is useful for constituting an antiasthma agent.
  • the present invention also includes a method for treating the various diseases described above using the compound (1) or a salt thereof.
  • the heterocyclic compound of the present invention or a salt thereof has higher phosphodiesterase IV inhibitory activity. In particular, it effectively acts on bronchial smooth muscle and inflammatory cells and has extremely high phosphodiesterase IV inhibitory activity. The strength and safety are low and the safety is high. Therefore, it is useful as an anti-asthma agent and a COPD prevention / treatment agent.
  • the ring A is a heterocyclic ring or a carbon allocyclic ring containing a nitrogen atom as a hetero atom.
  • Ring A is usually an aromatic ring in many cases.
  • the heterocycle is not limited to a heterocycle having one nitrogen atom, but may be a heterocycle having a plurality of nitrogen atoms.
  • the heterocyclic ring may be a 4- to 10-membered ring, but is usually a 6-membered ring in many cases.
  • heterocyclic ring examples include nitrogen atom-containing 6-membered rings such as a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring, and a pyridazine ring. These heterocycles may be condensed heterocycles condensed with a benzene ring. The heterocycle is often an aromatic 6-membered heterocycle such as a pyridine ring.
  • Examples of the carbon allocyclic ring include aromatic carbon allocyclic rings, for example, arene rings such as benzene ring and naphthalene ring (C-arene ring and the like). Carbon allocyclic rings are usually C
  • ring A for example, a ring represented by the following formula is preferred.
  • the substituent R 2 possessed by the ring A includes a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, etc.), an alkyl group which may have a substituent, a hydroxyl group, and an alkoxy which may have a substituent.
  • a halogen atom fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, etc.
  • an alkyl group which may have a substituent
  • a hydroxyl group a hydroxyl group
  • an alkoxy which may have a substituent.
  • Group or an alkylthio group such as a linear or branched C alkylthio group such as methylthio and ethylthio groups).
  • Examples of the alkyl group represented by R 2 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, an sbutyl group, a tbutyl group, a pentyl group, an isobenthyl group, Linear or branched C alkyl such as hexyl and isohexyl groups
  • the alkyl group is a C alkyl group (preferably a C alkyl group,
  • alkyl group More preferably, it may be a C alkyl group). These alkyl groups have substituents.
  • Alkyl group substituents include halogen atoms (chlorine, bromine, fluorine atoms, etc.) and alkoxy groups (linear or branched C alkoxy groups such as methoxy groups).
  • Preferred substituents are halogen atoms (especially chlorine atoms and Z or fluorine atoms).
  • Examples of the alkoxy group represented by R 2 include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an sbutoxy group, a t-butoxy group, a pentyloxy group, an isopentyloxy group, Examples include linear or branched C alkoxy groups such as xyloxy, isohexyloxy, heptyloxy, octyloxy, etc.
  • the alkoxy group is a C alkoxy group (for example, a C alkoxy group),
  • Alkoxy group is preferably a C alkoxy group (for example, a C alkoxy group).
  • substituents of the alkoxy group include halogen atoms (chlorine, fluorine, fluorine atoms, etc.), alkoxy groups (linear or branched C alkyl such as methoxy group). Examples thereof include a alkoxy group).
  • substituents are halogen atoms (especially chlorine atoms and
  • alkyl group linear or branched C alkyl group
  • halogen-containing alkyl groups linear or branched halogen-containing C alkyl
  • Halogen-containing alkoxy groups linear or branched halogen-containing c alkoxy groups
  • Etc. is preferable.
  • the carbon allocyclic ring represented by ring B is a cycloanolecan ring (cyclobutane ring, cyclopentane ring, cyclohexane ring, cycloheptane ring, cyclooctane ring or other C cycloanolecan ring.
  • arene ring (C-arene ring such as benzene ring and naphthalene ring)
  • the carbon allocyclic ring is usually an aromatic carbon allocyclic ring (such as an arene ring), such as a c-arene ring, particularly a benzene ring.
  • the substituent R 3 having the ring B (illustrated halogen atom in terms of the R 2) a halogen atom, a hydroxyl group, Shiano group, a nitro group, an alkyl group which may have a substituent (For example, the alkyl group which may have a substituent exemplified in the above R 2 section), V having a substituent, or an alkoxy group (for example, exemplified in the above R 2 section) It may have a substituent! / ⁇ alkoxy group), a carboxyl group, and an alkoxy carbo group which may have a substituent
  • alkoxy carbo yl group such as a methoxy carbo ol group, an ethoxy carbo ol group, a propoxy carbo ol group, a butoxy carbonyl group, t linear or branched C alkoxy alkoxy groups such as butoxycarbon, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc.
  • It may have a substituent, and may be an acyl group (having the substituent exemplified in the above R 2 section, an acyl group such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, Linear or branched C acyl group such as isobutylyl group and valeryl group), acyloxy group ( C) acetoxy group corresponding to the above acyl group such as acetoxy group), carboxy
  • Alkyl groups such as carboxyalkyl groups corresponding to the alkyl groups
  • substituents an alkoxy carboalkyl group (an alkoxy carboalkyl group which may have a substituent exemplified in the above R 2 section, for example, the methoxy carbo ol group, ethoxy C alkoxy group such as carbo group
  • alkyl group having an alkyl group an amino group, an N-substituted amino group (a linear or branched C alkylamino group such as a methylamino-containing dimethylamino group; a C-acid such as an acetylamino group)
  • a group (having the substituents exemplified in the above R 2 section, an alkylsulfol group, for example, a linear or branched C alkyl group such as a methylsulfol group or an ethylsulfol group)
  • halogen atom an alkyl group (straight chain or branched chain C alkyl)
  • halogen-containing alkyl groups straight-chain or branched fluoro-C alkyl
  • alkoxy groups linear or branched C alkoxy groups, etc.
  • halogen-containing groups etc.
  • alkoxy group (such as a linear or branched fluoro-c alkoxy group) is preferred.
  • substituent R 3 0
  • the type of substituent R 3 may be different or the same depending on the value of q.
  • R 6 connecting two nitrogen atoms in the heterocyclic ring C has a divalent group (for example, an aliphatic divalent group which may have a substituent, a substituent, in addition to a direct bond).
  • a divalent group for example, an aliphatic divalent group which may have a substituent, a substituent, in addition to a direct bond.
  • R 6e represents a hydrogen atom or a substituent
  • the direct bond indicates a state in which the two nitrogen atoms of the heterocycle C are directly bonded.
  • the aliphatic diradical, (including an alkylidene group) alkylene group, alkenylene group, or a divalent saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group such as alkynylene groups can be mentioned.
  • the alkylene group is a linear or branched C alkylene group (or C alkylidene group) such as methylene group, ethylene group, ethylidene group, propylene group, trimethylene group, tetramethylene group, hexamethylene group, preferably C Al
  • alkenylene group for example, C alkylene group
  • linear or branched C-alkylene groups such as beylene and probelene groups, preferably
  • C alkenylene group for example, C alkenylene group
  • Archi can be mentioned.
  • Diylene groups include C alkynylene groups such as ethynylene groups, preferably C alkynylene groups.
  • Examples of the alicyclic divalent group include a cycloalkylene group such as a cyclohexylene group (C
  • cycloalkylene groups such as cyclohexylene groups (C
  • aromatic divalent group examples include arylene groups such as a phenylene group (o-, m- or p-phenylene group), a naphthylene group (such as a C arylene group), and an xylene group.
  • arylene groups such as a phenylene group (o-, m- or p-phenylene group), a naphthylene group (such as a C arylene group), and an xylene group.
  • These divalent groups have! /, May! /, And substituents include a halogen atom (such as the halogen atom exemplified in the above R 2 section), an alkyl group (in the above R 2 section). Alkyl groups, etc.), aryl groups (C aryl groups such as phenyl groups), aralkyl groups (C such as benzyl groups)
  • an acyl group such as the acyl group exemplified in the above R 3 section
  • an amino group or an N-substituted amino group such as the N-substituted amino group exemplified in the above R 3 section
  • the divalent group may have one or more of these substituents.
  • the type of the substituent may be the same or different.
  • R 6 in a trivalent group represented by the formula (R6- 1) or (r6-2), examples of the substituent represented by R 6a, an alkyl group (of the R 2 And alkyl groups as exemplified in the paragraph) and aryl groups (such as C aryl groups such as phenyl groups).
  • the heterocyclic ring represented by ring C may be either an aromatic heterocyclic ring or a non-aromatic heterocyclic ring. It is often represented by lc-1) or (lc-2).
  • the number r of R 4 represents 0 or 1 depending on the type of —R 6 — and — R 6a —
  • the number s of R 5 represents the number of R 6 — and one R 6b — Indicates 0 or 1. That is, when the heterocyclic ring C in the formula (1) is represented by the formula (lc-1) and (0—R 6 — (and — R 6a —) is a direct bond or a divalent group, the number of R 4 r is 1, (ii) -R 6 - in the case is a trivalent group (R6- 1), the number r of R 4 is 0 Further, the formula (1) (and - - R 6a).
  • heterocyclic ring C is represented by the formula (lc-2) and (0—R 6 — (and —R 6b —) is a direct bond or a divalent group, the number of R 5 s is 1, and —R When 6 — (and — R 6b —) is the trivalent group (r6-2), the number s of R 5 is 0.
  • heterocyclic C together with two nitrogen atoms group - Includes R 6, depending on the type of -R 6, usually 5 to 10 membered (e.g., 5-8 Member ring), preferably 5 to 7 membered ring, more preferably 5 or 6 membered ring.
  • Typical ring C includes 5 such as pyrazole ring. Examples thereof include a 6-membered ring such as a member ring, a pyrimidine ring, and a 7-membered ring such as a diazepine ring.
  • heterocyclic C 5 to 7-membered heterocyclic ring
  • heterocycles represented by the following formula (lc-3) ⁇ (l C -7).
  • the alkyl group includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group, t
  • Examples include linear or branched C alkyl groups such as butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group, isohexyl group, heptyl group and octyl group.
  • the alkyl group is usually a C alkyl group (for example, a C alkyl group), preferably
  • alkyl group for example, a C alkyl group.
  • the aryl groups include phenyl and naphth
  • C aryl groups such as til groups can be exemplified, and examples of aralkyl groups include benzyl and funnel.
  • acyl group examples include linear or branched c-acid groups such as formyl group, acetyl group, propiol group, butyryl group, isobutylyl group, valeryl group, bivaloyl group and laurosyl group.
  • the acyl group is a C acyl group, preferably a C acyl group (especially
  • R 4 and R 5 are each a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the substituent represented by R is an alkyl group (such as a C alkyl group such as a methyl group). ), Alkenyl group (C alkke such as vinyl group)
  • alkynyl groups such as C alkynyl groups such as ethynyl groups
  • aryl groups
  • examples of the substituent represented by R 6d and R 6e include the same substituents as the substituent R 3 in the ring B. it can.
  • examples of the substituents R 6d and R 6e include the same substituents as the above-mentioned preferable substituent R 3 .
  • R 6d and R 6e may be bonded to each other to form an aromatic or non-aromatic ring.
  • aromatic ring examples include arylene rings such as benzene and naphthalene rings (such as C-arene rings) corresponding to the above-mentioned —R 6 —.
  • non-aromatic ring examples include arylene rings such as benzene and naphthalene rings (such as C-arene rings) corresponding to the above-mentioned —R 6 —.
  • non-aromatic ring As the non-aromatic ring,
  • a cycloalkane ring such as cyclohexane (C cycloalkane)
  • cycloalkene ring such as cyclohexene ring (C cycloalkene ring, etc.), etc.
  • R 8 represents a substituent and u represents an integer of 0 to 4.
  • R 1 R 4 and R 5 are the same as above.
  • Examples of the ring substituent formed by bonding R 6d and R 6e include the same substituents as the substituent R 3 in the ring B.
  • the number of substituents is not particularly limited, and is 0 to 5, preferably 0 to 4, more preferably 0 to 3 (for example, 1 or 2). ) Degree.
  • the number u of substituents R 8 in the above formulas (lc-8) and (lc-9) is preferably 0 to 3, more preferably about 1 or 2.
  • R 1 is an alkyl group which may have a substituent.
  • alkyl group include linear or branched C alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, hexyl, octyl and the like.
  • C alkyl group (C alkyl group)
  • Examples of the substituent of the alkyl group include a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, an amino group, N
  • a substituent such as the substituent exemplified in the above R 2
  • R 2 may be! / Or an alkoxy group, a group represented by the following formula (le), and the like.
  • the halogen atom of the halogen-containing alkyl group includes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • the N-substituted amino group include mono- or di-C alkylamino groups such as methylamino-containing dimethylamino groups; acetylamino groups;
  • the alkyl group may have a plurality of the same or different substituents.
  • the number of substituents is not particularly limited, and may be, for example, 1 to 6, preferably 1 to 4, and more preferably about 1 to 3.
  • the number of the substituent is not particularly limited, and may be 1 to 6, preferably 1 to 4, and more preferably about 1 to 3.
  • Shaku 1 is an alkyl group, a nitroalkyl group, an aminoalkyl group, an N-substituted aminoalkyl group, a halogen-containing alkyl group, an alkoxyalkyl group (C alkoxy-alkyl).
  • the heterocyclic ring represented by ring E contains a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom force, and contains at least one selected heteroatom. It may be non-aromatic.
  • Heterocycles include nitrogen-containing heterocycles (pyrrole ring, imidazole ring, pyrazole ring, imidazolidine ring, imidazoline ring, virazolidine ring, and other nitrogen atom-containing 5-membered rings; piperidine ring, piperazine ring, 6-membered nitrogen-containing rings such as pyridine ring, pyrazine ring, pyrimidine ring, pyridazine ring; nitrogen-containing condensed heterocycles such as indole ring, isoquinoline ring, quinoline ring, and carnazole ring), sulfur-containing heterocycles ( Sulfur atom-containing 5-membered heterocycle such as thiophene ring), oxygen-containing heterocycle (oxygen-containing 5-membered heterocycle such as furan ring; oxygen atom-containing 6-membered heterocycle such as pyran ring and tetrahydropyran ring; iso A hetero ring containing a
  • Heterocycles include nitrogen atom-containing 6-membered rings such as pyridine rings, sulfur atom-containing 5-membered heterocycles (especially sulfur atom-containing 5-membered unsaturated heterocycles such as thiophene rings), oxygen-containing 6-membered heterocycles ( In particular, oxygen-containing 6-membered saturated heterocycles such as tetrahydropyran rings) are often included.
  • examples of the carbon allocyclic ring represented by the ring E include the carbon allocyclic ring exemplified in the above-mentioned item of the ring B, such as a cycloalkane ring (such as a C cycloalkane ring) or Arene
  • a ring (such as a C-arene ring) is preferred.
  • C-arene ring is preferred.
  • C-arene ring is preferred.
  • Ring E and ring B may be the same as or different from each other. Usually ring
  • Ring B and Ring E are each a C-arene ring (for example, a benzene ring).
  • the substituent R 7 which ring E have the same substituent as substituent R 3 in the ring B can be an example shown.
  • Preferred examples of the substituent R 7 include the same substituents as the preferred substituent R 3 .
  • ring E which does not have substituent R 7 (ie, t 0).
  • the substituent R 3 and the substituents R 7, may be different Yogu be the same.
  • ring B and ring E are each a halogen atom, a C alkyl group, or a fluoro C alkyl group. , C alkoxy group, fluoro C alkoxy group and the like as substituents R 3 and / or R 7
  • At least one of ring B and ring E that may be present may not have substituents R 3 and Z or R 7 .
  • the number t of substituents R 7 can be selected from the same range force as the number of R 2 .
  • the type of substituent R 3 may be different depending on the value of t or may be the same.
  • R 1 may be, for example, a group represented by the following formula.
  • R la is a hydrogen atom or an alkyl group
  • m is an integer of 1 to 10
  • the type of R la may vary depending on the value of m.
  • Ring E is a C-arene ring
  • R 7 is halogene
  • Fluoro C alkoxy group power is a selected substituent. t is the same as above)
  • alkyl group represented by R la examples include linear or branched C alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group, preferably C
  • M is preferably 1 to 6
  • it is an integer of 1 to 4 (for example, 1 to 3), usually 1 or 2 (especially 1).
  • At least one of ring B and ring E has the above-mentioned halogen-containing alkyl group (such as a chloroalkyl group or a fluoroalkyl group) and the halogen-containing alkoxy group (a cloalkoxy group). And at least one selected from the group consisting of a fluoroalkoxy group and the like as the substituent R 3 and / or R 7 .
  • R 1 is a linear C alkyl group having a benzene ring, a thiophene ring or a pyridine ring as the ring E.
  • Ring B is a benzene ring, p is 0, R 6 is a direct bond, and the condensed ring composed of ring A and ring D is a condensed ring represented by the following formula:
  • B and Z or ring E have the halogen-containing alkyl group and Z or the halogen-containing alkoxy group.
  • ring B When R 1 is an alkyl group having no substituent, ring B usually has at least one selected from the group consisting of a halogen-containing alkyl group and a halogen-containing alkoxy group as the substituent. .
  • halogen-containing alkyl group it is sufficient that at least some of the hydrogen atoms in the alkyl group are substituted with halogen atoms, and all the hydrogen atoms are substituted with the same halogen atoms. It may be a perhaloalkyl group formed.
  • the halogen atom of the halogen-containing alkyl group is an iodine, bromine, chlorine or fluorine atom, usually a chlorine atom or a fluorine atom.
  • the halogen-containing alkyl group includes, for example, halomethyl groups such as chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, etc .; , Pentachloroethyl, monofluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl (2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2, 2-trifluoroethyl), tetrafluoroethyl (1, 2, 2) , 2-tetrafluoroethyl, etc.), pentafluoroethyl, chloroethyl chloro, etc.
  • halomethyl groups such as chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, etc .
  • Pentachloroethyl monofluoroethyl, difluoroethyl, trifluoro
  • a haloisopropyl group corresponding to a nanopropyl group a halobutyl group such as trichlorobutyl, trifluorobutyl, tetrafluorobutyl, hexafluorobutyl, perfluorobutyl group; a haloisobutyl group corresponding to a nanobutyl group And a linear or branched halo C alkyl group such as s-halobutyl group, t-halobutyl group; perfluorinated hexyl group.
  • halogen-containing alkoxy group examples include, for example, the above-exemplified halo C alkyl group.
  • Corresponding linear or branched halo c alkoxy groups e.g. trifluoromethoxy Halomethoxy groups such as a group, haloethoxy groups such as a pentafluoroethoxy group, and halopropoxy groups such as a perfluorinated propoxy group).
  • At least one of the ring B and the ring E is usually substituted with at least one of the substituents R 3 and Z, wherein the linear or branched haloalkyl group and the linear or branched haloalkoxy group are also selected.
  • R 7 Preferred haloalkyl groups are, for example, halo C
  • 1-6 alkyl groups eg fluoro C alkyl groups
  • halo C alkyl groups eg
  • a fluoro C alkyl group particularly a halo C alkyl group (eg, fluoro C alkyl group).
  • a nocturnal alkoxy group is, for example, a halo C alkoxy group
  • a fluoro C alkoxy group preferably a halo C alkoxy group (eg, fluoro
  • Fluoro C alkoxy groups especially halo C alkoxy groups (e.g. fluoro C alkoxy groups)
  • R 3 and R 7 may be the same or different. Preferred combinations of R 3 (or q) and R 7 (or t) are as follows.
  • the representative heterocyclic compound (1) of the present invention includes a compound represented by the following formula (for example, a pyrazo oral naphthyridine derivative, a pyrazo oral quinoline derivative, etc.).
  • ring A represents a benzene ring or a pyridine ring.
  • Ring B, p and q are the same as above.
  • R 1 is an alkoxyalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a fluorine-containing alkyl group, a fluoroalkyl group, a fluoroalkylfluoroalkyl group, or a fluoroalkoxyphenylalkyl.
  • R 1 is an alkoxyalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a fluorine-containing alkyl group, a fluoroalkyl group, a fluoroalkylfluoroalkyl group, or a fluoroalkoxyphenylalkyl.
  • Examples of the compound that is a group include the following compounds.
  • R 1 is an atom or group other than the aforementioned groups, for example, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a halogen-containing alkyl group other than a fluorine-containing alkyl group, a nitroalkyl group, an aminoalkyl group, an N-substituted aminoalkyl group,
  • an alkoxyalkyl group having a substituent and an alkyl group having a group represented by the formula (le) other than the above groups compounds corresponding to the following compounds can be exemplified.
  • ⁇ 1 is an alkoxyphenolic alkyl group:
  • Phenol 1 (Tetrahydro 1H 2 Pyran 1-ylmethyl) 1H Pyrazo mouth [4 , 3—c] [l, 8] naphthyridine-4 (5H) —one and other 5-position phenol groups such as fluoro C alkyl groups such as trifluoromethyl group and fluoro groups such as trifluoromethoxy group.
  • the compounds of the present invention may form salts. Such salts are also included in the present invention.
  • various physiologically or pharmaceutically acceptable salts can be used, and the acid or base group forming the salt can be selected according to the type of the compound (1).
  • inorganic acid salts hydroochloric acid, hydrochloric acid, Sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • organic acid salts organic carboxylic acids, for example, organic carboxylic acids such as acetic acid, trichlorodiacetic acid, trifluoroacetic acid, hydroxycarboxylic acids such as succinic acid, succinic acid, tartaric acid; organic sulfone Acids such as alkane sulfonic acids such as methane sulfonic acid and ethane sulfonic acid, arene sulfonic acids such as benzene sulfonic acid and toluene sulfonic acid, etc., inorganic bases (ammonia, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) Alkali earth metal hydroxides, alkaline earth metals such as alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, calcium carbonates, magnesium hydroxides Metal carbonates,
  • the compound (1) of the present invention is active in vivo by modifying the functional group of the hydrate or solvate (such as ethanol solvate) and the compound (1) in addition to the salt. It may be a prodrug form that is expressed.
  • This prodrug form is a compound that can be converted into the compound (1) by metabolism such as hydrolysis, oxidation, reduction, transesterification (eg, ester form, ether form, alcohol form, amide form of the compound (1)). , Amine derivatives, etc.).
  • the compound (1) of the present invention can be isolated by isolating it as a hydrate, a solvate such as ethanol or a polymorphic substance.
  • the present invention relates to a tautomer of compound (1) or a salt thereof, a photoactive form having an asymmetric carbon atom ((R) form, (S) form, diastereomer, etc.), racemate, And mixtures thereof.
  • heterocyclic compound (1) or a salt thereof of the present invention can be produced by various methods, for example, according to the following reaction process formula.
  • X represents a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom.
  • Ring A, Ring B, Ring C, Ring D, R 2 , R 3 , R 5 , R 4 , — R 6- , p, q, r, and s are the same as above)
  • the complex compound (1) of the present invention is obtained by synthesizing the compound (3a) by a known method, etc., and reacting this compound (3a) with the carboxylic acid compound, the ride (3b) to give the compound (3) And then reacting this compound (3) with the diamine compound (4) (step 1).
  • the compound represented by the formula (4) corresponds to the formula (lc-1) or (lc-2) and is represented by the following formula (4a) or (4b). It is a compound.
  • step 1 the heterocyclic compound of the present invention is synthesized from the reaction of compound (3) and diamine compound (4).
  • the reaction of the compound (3) and the compound (4) can be carried out in the presence or absence of a solvent.
  • the solvent include various solvents inert to the reaction, for example, hydrocarbons (aliphatic hydrocarbons such as hexane, alicyclic hydrocarbons such as cyclohexane, and aromatic hydrocarbons such as toluene). , Halogenated hydrocarbons (e.g. chloroform, trichlorodiethane), alcohols (e.g.
  • ethers chain ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, dioxane, Cyclic ethers such as tetrahydrofuran), nitriles (acetonitrile, propiotolyl, benzo-tolyl, etc.), cellosolves, carboxylic acids (acetic acid, propionic acid, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), ketones (acetone) , Methyl ethyl ketone (MEK), etc.), amides (N, N-dimethylformamide) (DMF), N, etc.
  • chain ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, dioxane
  • Cyclic ethers such as tetrahydrofuran
  • nitriles acetonitrile, propiotolyl, benzo-tolyl, etc.
  • cellosolves cellosolves
  • N- dimethyl ⁇ Seth amide N- dimethyl ⁇ Seth amide
  • sulfoxides dimethyl sulfoxide (DMSO), etc.
  • sulfolane sulfolane
  • solvents may be used as a mixed solvent.
  • alcohols, ethers, carboxylic acids and amides are usually used in many cases.
  • the ratio of compound (3) to compound (4) is not particularly limited, but is 1 mol of compound (3).
  • the compound (4) may be about 0.5 to 10 mol (for example, 1 to 8 mol, preferably 1.2 to 5 mol).
  • a base an inorganic base such as an alkali metal carbonate such as potassium carbonate or sodium carbonate; an alkali metal alkoxide such as sodium methoxide
  • an inorganic base such as an alkali metal carbonate such as potassium carbonate or sodium carbonate
  • an alkali metal alkoxide such as sodium methoxide
  • the reaction may be carried out in an inert atmosphere!
  • the reaction temperature can be selected from the range of 0 ° C to 200 ° C. Usually, room temperature (15 to 25 ° C) to 160 ° C, preferably room temperature (15 to 25 ° C) Degree) to about 120 ° C.
  • the compound (4) includes a compound corresponding to the formula (1), that is, a hydrazine compound in which —R 6 — is a direct bond, and a diamine compound in which —R 6 — is a divalent group.
  • Compounds and amidine compounds in which —R 6 — is a trivalent group can be used.
  • Such compounds (4) include hydrazine compounds such as hydrazine and N-substituted hydrazine, depending on the type of R 4 , R 5 and R 6 ; alkanediamine, N—substituted alkanediamine, alkenediamine N--substituted alkylene, arylene amine, diamine compounds such as substituted arylamine, and the like.
  • amidine compound can be represented by the following formula.
  • Amidinoalkene such as dinoethylene (amidino c alkene etc.), amidinoethine etc.
  • Amidinoalkynes such as amidino C alkyne
  • amidinobenzene amidinotoluene
  • amidinoarene (amidino C arene) etc. are mentioned.
  • the compound (4) may be used in the form of a hydrate or a salt (for example, an inorganic acid salt such as hydrochloride).
  • the compound (3) is produced in the step 4 of reacting the compound (3a) with the acyl halide (3b), the step 2 of reacting the compound (3a) and the acyl halide (3b), and the step 2 It can be obtained by Step 3 in which the compound (3c) is reacted with a base, a cyan compound and a crown ether.
  • step 2 the compound (3a) reacts with the acyl chloride (3b) in the presence of sodium hydride to produce the compound (3c) in which the hydroxyl group of the compound (3a) is esterified. Then, in step 3, in the presence of a base, a crown ether, and cyanide, an ester By reacting compound (3a) and rearranging the acyl moiety that constitutes the ester moiety,
  • step 2 the amount of sodium hydride used relative to the substrate compound (3a)
  • the compound (3c) is obtained by a conventional esterification reaction [eg, reaction of the compound (3a) with the corresponding carboxylic acid using a condensing agent (such as dicyclohexyl carpositimide)]. You may synthesize.
  • a condensing agent such as dicyclohexyl carpositimide
  • the base used is an organic base (such as amines such as alkylamines such as trimethylamine and triethylamine).
  • organic base such as amines such as alkylamines such as trimethylamine and triethylamine.
  • Other inorganic bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides (such as sodium hydroxide and potassium hydroxide), alkali or alkaline earth metal carbonates (such as sodium carbonate), and ammonia are used.
  • alkali or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate
  • ammonia such as sodium carbonate
  • the crown ether include 9-30 membered crown ethers such as 15-crown-5-ether, 12-crown-4-ether and 18-crown-1-ether.
  • cyanide compound examples include alkali metal cyanides such as lithium cyanide, potassium cyanide and sodium cyanide, and acetone cyanohydrin. These components can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of base used is 0.5 to 10 mol, preferably about 0.7 to 5 mol (eg 1 to 1.5 mol), and the amount of crown ether used is 1 mol of the substrate (3c).
  • crown ether is not necessarily used as a base (such as an organic base). It may be used in combination with cyanide compounds (such as caseon cyanhydrin), but it uses three components: a base (such as an organic base), a crown ether, and a cyanide compound (such as an alkali metal cyanide compound). There are many cases.
  • step 4 In the reaction of compound (3a) with issilno, ride (3b), compound (3) is obtained directly by step 4 when an excess amount of sodium hydride is used relative to substrate compound (3a). It may be possible.
  • the amount of sodium hydride used is an excess amount relative to the substrate compound (3a), for example, 1.5 to 4 equivalents (eg, 1.8 to 4 equivalents), preferably 2 to 3. 5 equivalents, more preferably about 2 to 3 equivalents.
  • Steps 2 and 4 not only the sodium hydride (NaH) but also alkali metal hydrides such as lithium hydride can be used, and the ratio and range force similar to the above can be selected.
  • Steps 2 to 4 may be performed in the absence of a solvent, but are usually performed in the presence of a solvent in many cases.
  • a solvent the solvents exemplified in the above-mentioned step 1, particularly amides, hydrocarbons (such as aromatic hydrocarbons such as toluene), nitriles and the like can be used.
  • at least one component used for the reaction may be used as a reaction solvent.
  • Each reaction is usually performed under an inert gas atmosphere, and may be performed under heating or cooling as necessary.
  • the compound (3) is not limited to the above step 4 or steps 2 and 3, and may be produced by a conventional method in addition to the method according to these steps.
  • the substrate compound (3a) used in the steps 2 and 4 is a conventional method such as, for example, JP-A 61-246183, J. Med. Chem., 31, 2108 ( 1988), JP-A-5-194515, etc., or a method according to these methods.
  • the compound (1) having a group or the like is obtained by combining a compound (3) (including precursors (3a), (3b), (3c)) and Z or compound (4) with a substituent introduced in advance. Introducing a substituent into the compound (1) having no substituent by using a conventional method (oxidation, reduction, hydrolysis, substitution reaction, etc.) that may be prepared by using a product. May be prepared.
  • reactive groups for example, carboxyl group, hydroxyl group, amino group, N-substituted amino group, ureido group, sulfonic acid group, sulfinic acid group, sulfonamide group, etc.
  • the heterocyclic compound of the present invention or a salt thereof has extremely high phosphodiesterase IV inhibitory activity. High scissors and high safety. Therefore, the pharmaceutical composition (or pharmaceutical preparation) of the present invention contains the heterocyclic compound (1) or a salt thereof (such as a pharmaceutically acceptable salt) as an active ingredient.
  • the phosphodiesterase IV inhibitor of the present invention is composed of the heterocyclic compound (1) or a salt thereof.
  • the agent or preparation of the present invention is useful for the prevention and Z or treatment of diseases in which phosphodiesterase IV is directly or indirectly involved, for example, respiratory diseases.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has extremely weak inhibitory action on drug metabolizing enzymes such as CYP2D6 and CYP3A4 as compared with conventional phosphodiesterase IV inhibitors. That is, the compound of the present invention or a salt thereof is particularly advantageous in terms of safety in which the drug-metabolizing enzyme inhibitory dose is much higher than the dose at which the pharmacological effect is manifested.
  • bronchial asthma including acute bronchial asthma and atopic asthma
  • acute bronchitis chronic Examples include bronchitis, asthmatic bronchitis, pneumonia, emphysema, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory distress syndrome (ARDS), and other diseases that are force-selected such as tracheal and airway inflammation.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • Examples of the diseases in which the phosphodiesterase IV is directly or indirectly involved include the following diseases in addition to the respiratory diseases.
  • Inflammatory diseases such as atopic dermatitis, conjunctivitis, urticaria, acquired immune deficiency syndrome (AIDS), keloid formation, rhinitis, erythrocyticitis, gingivitis, teeth Peritonitis, alveolar pyorrhea, gastritis, ulcerative colitis, Crohn's disease, gastrointestinal ulcer, esophagitis, myositis, encephalitis, hepatitis, scar tissue formation, nephritis including proliferative nephritis, peritonitis, pleurisy, scleritis, Scleroderma, burns, etc .; (2) systemic or local joint diseases such as osteoarthritis of the knee, ventilatory arthritis, rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis; (3) accompanying organ transplantation, etc.
  • AIDS acquired immune deficiency syndrome
  • Inflammation e.g., reperfusion injury, graft-versus-host reaction, etc .; (4) diseases involving urination, e.g. diabetes insipidus, urethritis, urinary incontinence, cystitis, irritable bladder, neurogenic bladder, Uremia, tubular damage, frequent urination, urine (5) Diseases involving tumor necrosis factor (such as TNFa) and other site force-in (such as IL-1, IL-4, IL-6) such as psoriasis, rheumatoid arthritis, ulcerative colon Inflammation, Crohn's disease, sepsis, septic shock, endotoxic shock, gram-negative bacterial sepsis, toxic shock syndrome, nephritis, hepatitis, infection (bacteria and viruses), circulatory failure (heart failure, arteriosclerosis, myocardial infarction) (6) Proliferative diseases such as malignant tumors, leukemia, prolife
  • the pharmaceutical of the present invention is particularly useful as a preventive and Z or therapeutic agent for the respiratory diseases and the inflammatory diseases.
  • phosphodiesterase IV is present in abundance in tracheal smooth muscle cells and inflammatory cells in vivo
  • the heterocyclic compound or a salt thereof inhibits phosphodiesterase IV in these cells.
  • the heterocyclic compound or a salt thereof is widely effective in improving various preferable reactions and symptoms that occur particularly in asthma and COPD. Therefore, the medicament of the present invention is particularly useful as a preventive and Z or therapeutic agent (anti-asthma agent) for asthma (such as bronchial asthma), and as a preventive and Z or therapeutic agent for COPD.
  • the immediate asthmatic reaction which starts immediately after antigen inhalation, is a typical airway smooth muscle contraction reaction, and is caused by chemical mediators such as histamine and leukotriene, which also released mast cell power by antigen-antibody reaction. It is.
  • the next delayed asthmatic reaction is the force that occurs 4 to 24 hours after inhalation of the antigen.
  • the pathological conditions include infiltration of inflammatory cells into the lungs and tissues, and edema of the airway mucosa.
  • the airway hypersensitivity reaction observed thereafter is a state of increased airway responsiveness that occurs 1 to 14 days after inhalation of the antigen, and the airway contracts even with very mild stimulation, resulting in a state of severe airway obstruction.
  • the heterocyclic compound of the present invention or a salt thereof has a tracheal dilation action and an anti-inflammatory action based on a phosphodiesterase IV inhibitory action. It is possible to exert excellent inhibitory and ameliorating effects on the reactions and symptoms of each of the above stages.
  • the heterocyclic compound or a salt thereof may be used in the form of a preparation containing a physiologically or pharmacologically acceptable carrier and Z or an additive which may be used alone as a medicament.
  • the form of the preparation is not particularly limited, and is a solid preparation (powder, powder, granule (granule, fine granule, etc.), pill, pill, tablet, capsule, dry syrup, suppository, etc. It may be a solid preparation (talm, ointment, gel, etc.), liquid (solution, suspension, emulsion, gummi, syrup, elixir, lotion, injection, etc.). Also included are sprays such as the powders and Z or liquids, aerosols and the like.
  • Capsule is liquid It may be a filled capsule or a capsule filled with a solid agent such as a granule.
  • the preparation may be a lyophilized preparation.
  • the preparation of the present invention may be a preparation with controlled drug release rate (sustained release preparation, immediate release preparation).
  • the aerosol generation method is not particularly limited.
  • the same sealed container is filled with a pharmaceutical active ingredient and a propellant such as alternative CFC and sprayed.
  • a nebulizer or atomizer using a compressed gas such as carbon dioxide or nitrogen filled in a separate container from the active pharmaceutical ingredient may be used.
  • excipient examples include sugars such as lactose, sucrose, glucose, sucrose, mannitol, sorbitol, and sugar alcohols; starch such as corn starch; and crystalline cellulose (including microcrystalline cellulose).
  • sugars include acid silicates and silicates such as light anhydrous caustic acid and synthetic aluminum silicate.
  • Binders include soluble starches such as pregelatinized starch and partially pregelatinized starch; polysaccharides such as agar, gum arabic, dextrin, sodium alginate, tragacanth gum, xanthan gum, hyaluronic acid, sodium chondroitin sulfate; Synthetic polymers such as polybulal alcohol, carboxyl polymer, polyacrylic acid polymer, polylactic acid, polyethylene glycol; methyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, strength carboxymethyl cellulose sodium, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, Examples thereof include cellulose ethers such as hydroxypropylmethylcellulose.
  • Disintegrants include calcium carbonate, carboxymethylcellulose or salts thereof (carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, etc.), polyburpi-lipidone (polybulurpyrrolidone, cross-linked polybulurpyrrolidone (crospopidone), etc.), low-substituted hydroxypropyl A cellulose etc. can be illustrated. These carriers can be used alone or in combination of two or more.
  • Examples of the coating agent used for the coating include, for example, sugar derivatives such as sugars, ethyl cellulose, and hydroxymethyl cellulose, polyoxyethylene glycol, cellulose acetate phthalate, hydroxypropino retinoyl cellulose phthalate, and methyl methacrylate.
  • One (meth) acrylic acid copolymer Eudragit (methacrylic Acid. Acrylic acid copolymer).
  • the coating agent may be an enteric component such as cellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, methylmethalate mono (meth) acrylic acid copolymer, and a basic component such as dialkylaminoalkyl (meth) acrylate. It may be a gastric soluble component composed of a polymer (such as Eudragit).
  • the preparation may be a force capsule containing these enteric components and gastric components in the skin! /.
  • oily carriers include animal and vegetable oils (vegetable oils such as jojoba oil, olive oil, coconut oil and cottonseed oil; animal oils such as squalane) and mineral oils (fluid noffine). And silicone oil).
  • vegetable oils vegetable oils such as jojoba oil, olive oil, coconut oil and cottonseed oil; animal oils such as squalane) and mineral oils (fluid noffine).
  • silicone oil examples include water (purified or sterile water, distilled water for injection, etc.), physiological saline, Ringer's solution, dextrose solution, water-soluble organic solvents [lower aliphatic alcohols such as ethanol and isopropanol; (poly) alkylene glycols (Ethylene glycol, diethylene glycol, polyethylene glycol, etc.
  • the carrier of the semi-solid preparation may be selected from the carrier of the solid preparation and the carrier of Z or solution.
  • the carrier of the semisolid agent may contain a lipid.
  • Lipids include waxes (beeswax, carnapa wax, lanolin, norafine, petrolatum, etc.), long chain fatty acid esters (saturated or unsaturated fatty acid alkyl esters, fatty acids and polyhydric alcohols (poly C alkylene glycol, glycerin). Or polyglycerin etc.)
  • glycerides hydrogenated oils, higher alcohols (saturated aliphatic alcohols such as stearyl alcohol, unsaturated fatty alcohols such as oleyl alcohol), higher fatty acids (such as stearic acid and oleic acid), metals
  • higher alcohols saturated aliphatic alcohols such as stearyl alcohol, unsaturated fatty alcohols such as oleyl alcohol
  • higher fatty acids such as stearic acid and oleic acid
  • metals examples thereof include stone acids (for example, fatty acid metal salts such as coconut oil fatty acid sodium and calcium stearate).
  • additives can be appropriately used depending on the administration route, dosage form and the like.
  • additives include lubricants (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.), disintegration aids, antioxidants or antioxidants, and emulsifiers (eg, nonionic surfactants).
  • Surfactants dispersants, suspending agents, solubilizers, solubilizers, thickeners (water-soluble polymers such as carboxybule polymer, polybulal alcohol, carrageenan, gelatin; carboxymethylcellulose) Cellulose ethers, etc.), pH adjusters or buffers (taenoic acid-sodium citrate buffer, etc.), stabilizers, preservatives or preservatives (parabens such as methylparaben, butylparaben), bactericides, or Antibacterial agents (benzoic acids such as sodium benzoate), antistatic agents, flavoring agents or masking agents (for example, sweeteners), colorants (dyeing pigments such as Bengala), flavoring agents or fragrances (fragrances) Etc.), refreshing agents, antifoaming agents, isotonic agents, soothing agents and the like. These additives can be used alone or in combination of two or more.
  • a solubilizer for example, in the case of injections, usually, a solubilizer, a solubilizer, a suspending agent, a buffering agent, a stabilizer, a preservative and the like are often used as the additive.
  • a solubilizer for powder injections that are used by dissolving or suspending at the time of administration, conventional additives used for powder injections can be used.
  • the preparation of the present invention can be prepared by a conventional formulation method using, for example, an active ingredient, a carrier component, and, if necessary, an additive, for example, the preparation described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia (JP XI). It can be prepared by the method according to the method or this production method.
  • JP XI Japanese Pharmacopoeia
  • the medicament of the present invention is used for humans and non-human animals, usually mammals (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, mice, horses, pigs, monkeys, etc.) Used safely.
  • mammals eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, mice, horses, pigs, monkeys, etc.
  • the dosage of the pharmaceutical product of the present invention depends on the subject to be administered, age, weight, sex and condition of the subject (general condition, medical condition, presence of complications, etc.), administration time, dosage form, administration method, etc. It can be selected as appropriate. Similarly, the administration method can be selected in consideration of these requirements.
  • the dose to humans is usually about 0.1 to 1, OOOmg, preferably about 0.1 to 1 mg per liter in terms of the amount of the heterocyclic compound. About 700 mg, more preferably about 0.2 to 500 mg.
  • the dosage is usually about 0.01 to 20 Omg, preferably about 0.05 to about LOOmg, more preferably in terms of the amount of the heterocyclic compound. Is about 0.1 to 80 mg.
  • the dosage is that of the heterocyclic compound. In terms of the amount, it is usually about 0.01 to 200 mg, preferably about 0.05 to about LOOmg, more preferably about 0.1 to 80 mg per 1 kg.
  • the heterocyclic compound of the present invention or a salt thereof has high phosphodiesterase IV inhibitory activity and high safety. Therefore, the heterocyclic compound of the present invention, particularly a disease in which phosphodiesterase IV is directly or indirectly involved, for example, respiratory It is useful as a medicine for the prevention, Z, or treatment of organ diseases (bronchial asthma, COPD, etc.), inflammatory diseases (atopic dermatitis, etc.).
  • organ diseases bronchial asthma, COPD, etc.
  • inflammatory diseases atopic dermatitis, etc.

Abstract

　本発明の化合物は、特定の複素環骨格、特に、３位にアルキレン基を介して有機基（炭素同素環、複素環など）などが結合するとともに、５位に炭素同素環が結合したピラゾロナフチリジン又はピラゾロキノリン骨格を有する新規化合物であり、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害活性を有する。ピラゾロナフチリジン骨格の３位に結合した環（前記炭素同素環や複素環）、及び５位に結合した炭素同素環の少なくともいずれか一方は、ハロゲン化アルキル基及び／又はハロゲン化アルコキシ基を置換基として有していてもよい。このような化合物又はその塩は、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤などとして有用である。本発明によれば、高いホスホジエステラーゼＩＶ阻害効果を有する新規化合物を提供できる。

Description

明 細 書
複素環化合物、その製造方法並びに用途
技術分野
[0001] 本発明は、ホスホジエステラーゼ (phosphodiesterase；以下、 PDEと略記する場合 がある) IV阻害活性を有する新規な複素環化合物又はその塩、その製造方法並び に用途 (医薬組成物など）に関する。
背景技術
[0002] ホスホジエステラーゼ（PDE)は、細胞内サイクリック AMP (cAMP)及びサイクリック GMP (cGMP)を加水分解する酵素であり、 PDEにはその特性の違いによりタイプ I 〜XIの 11種類のアイソザィムが知られている。ホスホジエステラーゼのうちホスホジェ ステラーゼ (phosphodiesterase, PDE)IVは、気道平滑筋細胞及び炎症細胞 (好中球 、好酸球、リンパ球など）に多く存在し、 cAMPを選択的に分解する酵素であることが 知られている。
[0003] 気道平滑筋細胞における cAMP上昇は、同平滑筋を弛緩させるのに対して、炎症 細胞における cAMPの上昇は、好酸球からの細胞障害性蛋白質の遊離を抑制し、 炎症細胞の活性化を抑制する。そのため、気道平滑筋細胞および炎症細胞に多く 存在する PDE IVを、同ァイソザィムに選択的な阻害剤で阻害すれば、これらの細胞 で cAMPを上昇させ、気道平滑筋弛緩による気管支拡張作用および炎症細胞活性 化の抑制による抗炎症作用の発現が期待される。例えば、 Barnetteによる文献レビュ 一 (非特許文献 1参照）にも見られるように、このような PDE IV阻害剤は優れた抗喘息 剤や慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease, COPDと略記する 場合がある）の治療剤となることが期待される。
[0004] PDE IVの阻害剤としては、キサンチン誘導体のテオフィリンおよびカテコール誘導 体のロリプラムなどが知られている。テオフィリンはそのアイソザィム非選択性により様 々な組織における PDEを阻害し、目的とする気管支拡張作用のほかに、心臓、中枢 などへ余分な作用を引き起こしている。また、ロリプラムは、 PDE IVに対する選択性は 見られるものの、その吸収特性により中枢に移行しやすぐ催吐作用など中枢性の副 作用を引き起こすという欠点を有している。さらに、多数の製薬会社は、過去 10年以 上にわたり、喘息治療について PDE IVの阻害に焦点を合わせており、 PDE IVァイソ ザィムの生物学的研究および同阻害剤の構造活性の相関については文献上レビュ 一がなされている。そうした中、典型的な作用物質であるロリプラムのような選択的 PD E IV阻害剤の臨床上の有用性は、一般に、その臨床応用を制限する吐き気および 嘔吐により妨害されていることが指摘されている (非特許文献 2参照)。また、近年、 P DE IV阻害剤が CYP2D6、 CYP3A4などの薬物代謝酵素を阻害し様々な副作用が発 現することが分力つてきており、薬物代謝酵素に影響を及ぼさない PDE IV阻害剤の 開発が望まれている。
[0005] このような状況から、気管支平滑筋および炎症細胞以外の他の組織'器官における 好ましくない副作用を最小限に抑え、抗喘息効果および COPDの予防，治療効果に 優れた薬剤を開発することを課題として、種々の PDE IV阻害剤の開発が試みられて いる。
[0006] 例えば、 PDE IVに対する選択性を高めた阻害剤を目標として、ナフタレン誘導体（ 例えば、特許文献 1参照）、カテコールジエーテル誘導体 (例えば、特許文献 2参照） および 2, 3—ジ置換ピリジン誘導体 (例えば、特許文献 3参照)などが提案されてい る。さらに、抗喘息剤としてのみならず、より広範囲にわたる疾患の予防 ·治療剤の開 発を目標として、 PDE IV阻害作用を示すナフチリジン骨格を有する化合物が提案さ れている（例えば、特許文献 4、特許文献 5、特許文献 6、特許文献 7、特許文献 8、 特許文献 9、特許文献 10参照)。
[0007] 一方、ナフチリジンにヘテロ環が縮合した化合物として、抗炎症作用、免疫調節作 用、鎮痛作用および解熱作用を有する化合物 (例えば、特許文献 11、特許文献 12 参照)および抗炎症作用、免疫調節作用、気管支拡張作用および養毛作用を有す る化合物 (例えば、特許文献 13、特許文献 14参照）が開示されている。しかし、これ らの文献には 、ずれも PDE IV阻害作用につ 、ては開示されて ヽな 、。
[0008] 国際公開第 04Z041819号パンフレット (特許文献 15)には、高い PDE IV阻害活 性を有する化合物として、ピラゾ口ナフチリジンの 3—位に置換基を有して 、てもよ ヽ フエ-ルーアルキル基、 5—位に置換基を有していてもよいフエ-ル基を有するビラ ゾロナフチリジン誘導体が開示されている。この文献に記載の化合物は、高い PDE I V阻害活性を有するとともに安全性も高いものの、さらに有効な活性ィ匕合物が求めら れている。
また、特開 2006— 45118号公報 (特許文献 16)には、キノロン環の窒素原子上に C 脂肪族炭化水素基を有するピラゾ口キノロン誘導体が開示されている。しかし、
1 -6
特許文献 16には、上記窒素原子上に環状炭化水素基を有する化合物について記 載されていない。
特許文献 1：特表平 10— 226647号公報
特許文献 2：特表 2001— 527508号公報
特許文献 3：特開 2001— 354655号公報
特許文献 4:特開平 7— 10875号公報
特許文献 5：国際公開第 96Z06843号パンフレット
特許文献 6：特開平 11― 106385号公報
特許文献 7 :特開 2002— 138089号公報
特許文献 8：国際公開第 99Z02527号パンフレット
特許文献 9：国際公開第 99Z38867号パンフレット
特許文献 10 :国際公開第 01Z42244号パンフレット
特許文献 11：特開平 5— 132484号公報
特許文献 12 :特開平 6— 100561号公報
特許文献 13 :特開平 5— 194515号公報
特許文献 14:特許第 3016905号公報
特許文献 15 :国際公開第 04Z041819号パンフレット
特許文献 16：特開 2006—45118号公報 (請求項 1)
非特許文献 1：「プログレス イン ドラッグ リサーチ (PROGRESS IN DRUG RESEAR CH)」， （米国）， 53, 1999年， pl93— 229
非特許文献 2 :「ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリー（JOURNAL OF MEDICI NAL CHEMISTRY)」， （米国）， 41, 1999年， ρ2268— 2277
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0010] 従って、本発明の目的は、高 、ホスホジエステラーゼ IV阻害活性を有する新規な 複素環化合物又はその塩とその製造方法並びにその用途を提供することにある。
[0011] 本発明の他の目的は、気管支平滑筋および炎症細胞に有効に作用し、極めて高 いホスホジエステラーゼ IV阻害活性を有する新規な複素環化合物又はその塩とその 製造方法並びにその用途を提供することにある。
[0012] 本発明のさらに他の目的は、安全性が高く抗喘息剤及び慢性閉塞性肺疾患 (chro nic obstructive pulmonary disease, COPD)予防'治療剤として有用な新規な複素環 化合物又はその塩とその製造方法並びにその用途を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0013] 本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、特定の複素環化合物 力 高いホスホジエステラーゼ IV阻害効果を示すこと、特に、ピラゾ口ナフチリジン誘 導体に特定の置換基、例えば、ピラゾ口ナフチリジン誘導体の 3—位に結合するァリ ールアルキル基のァリール基及び 5—位のァリール基のうち少なくとも一方のァリー ル基に、ハロゲン化アルキル基又はハロゲン化アルコキシ基を導入すると、ホスホジ エステラーゼ IV阻害活性が著しく大きくなることを見いだした。本発明はこのような知 見に基づいて完成したものである。
[0014] すなわち、本発明の複素環化合物は下記式 (1)で表される。
[0015] [化 1]
Figure imgf000006_0001
[式中、環 Aは、窒素原子をへテロ原子として含む複素環又は炭素同素環を示し； 環 Bは炭素同素環を示し；
R6 は、直接結合、置換基を有していてもよい脂肪族二価基 (例えば、アルキレ ン基、ァルケ-レン基、アルキ-レン基など）、置換基を有していてもよい脂環族二価 基、置換基を有していてもよい芳香族二価基、もしくは下記式 (r6- 1)又は (r6-2)
[0016] [化 2]
=c— — C==
(r6-1) (r6-2)
(式中、 R6eは、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、又はァリール 基を示す）
で表される三価基を示し；
環 Cは芳香族性又は非芳香族性環であり、かつ下記式 (lc-1)又は (lc-2) [0017] [化 3]
Figure imgf000007_0001
(1c-1) (1c-2)
[式中、 R4及び R5は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、アルキル基、ァリール 基、ァラルキル基又はァシル基を示し；— R6a—及び— R6b—は、それぞれ前記— R6 —に対応し、— R6a—は、直接結合、置換基を有していてもよい脂肪族二価基、置換 基を有していてもよい脂環族二価基、置換基を有していてもよい芳香族二価基、又 は前記式 (r6-l)で表される三価基を示し、—R6b—は、直接結合、置換基を有してい てもよい脂肪族二価基、置換基を有していてもよい脂環族二価基、置換基を有して いてもよい芳香族二価基、又は前記式 (r6- 2)で表される三価基を示し; rは、— R6— 及び— R6a—の種類に応じて、 0又は 1を示し、 sは、— R6—及び— R6b—の種類に応 じて、 0又は 1を示し；— R6—及び— R6a—が直接結合又は前記二価基であるとき、 r は 1であり、— R6—及び— R6a—が前記三価基 (r6-l)であるとき、 rは 0であり；— R6— 及び—R6b—が直接結合又は前記二価基であるとき、 sは 1であり、—R6—及び—R6b —が前記三価基 (r6- 2)であるとき、 sは 0である。 ] で表される複素環を示し；
環 Dは 2位にォキソ基を有する窒素原子含有不飽和 6員環を示し；
R1はアルキル基又は置換基を有するアルキル基を示し、アルキル基の置換基が、 ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、 N—置換アミノ基、置換基を有して いてもよいアルコキシ基、又は下記式 (le)
[化 4] ER7)t (1e)
(式中、環 Eは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子力も選択された少なくとも一種の ヘテロ原子を含む複素環、又は炭素同素環を示し; R7の種類は、 tの値により異なつ ていてもよぐ R7は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シァノ基、ニトロ基、置換基を有し ていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、カルボキシル基、 置換基を有して 、てもよ 、アルコキシカルボ-ル基、置換基を有して!/、てもよ!/、ァシ ル基、置換基を有していてもよいァシルォキシ基、カルボキシアルキル基、置換基を 有していてもよいアルコキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、 N—置換アミノ基、ウレ イド基、スルホン酸基、スルフィン酸基、置換基を有していてもよいアルキルスルホ二 ル基、及びスルホンアミド基カゝら選択された置換基を示し; tは 0〜5の整数を示す） で表される基であり；
R2の種類は、 pの値により異なっていてもよぐ R2は、ハロゲン原子、置換基を有し ていてもよいアルキル基、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、 又はアルキルチオ基を示し；
R3の種類は、 qの値により異なっていてもよぐ R3は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基 、シァノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していても よいアルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボ- ル基、置換基を有していてもよいァシル基、置換基を有していてもよいァシルォキシ 基、カルボキシアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボ-ルアルキ ル基、アミノ基、 N—置換アミノ基、ウレイド基、スルホン酸基、スルフィン酸基、置換 基を有して 、てもよ 、アルキルスルホ -ル基及びスルホンアミド基力 選択された置 換基を示し；
p及び qは同一又は異なって、 0〜5の整数を示し；
R1が、環 Eとしてベンゼン環、チオフ ン環又はピリジン環を有する直鎖状 C ァ
1 -3 ルキル基であり、環 Bがベンゼン環であり、 pが 0であり、 R6 が直接結合であり、環 Aと環 Dとで構成される縮合環が下記式
[0019] [化 5]
Figure imgf000009_0001
で表される縮合環であるとき、環 B及び環 Eのうち少なくとも一方が、置換基 R3及び Z 又は R7として、ハロゲン含有アルキル基及びハロゲン含有アルコキシ基力 選択され た少なくとも一種を有し；
R1が置換基を有しないアルキル基であるとき、環 Bが置換基 R3として、ハロゲン含 有アルキル基及びハロゲン含有アルコキシ基から選択された少なくとも一種を有する
[0020] R4、 R5、 R6 、 r、 s及び tは前記に同じ]
前記式 (1)にお 、て、 R1は、アルキル基（C アルキル基など）、ニトロアルキル基、
1 - 6
アミノアルキル基、 N 置換アミノアルキル基、ハロゲン含有アルキル基 (ハロゲン含 有 C アルキル基など）、アルコキシアルキル基（C アルコキシ C アルキル基
1 -6 1 -6 1 -6 など）、ハロゲン含有アルコキシ基を有するアルキル基（ノヽロゲン含有 c アルコキシ
1 - 6
C アルキル基など）、又は前記式 (le)で表される基を有するアルキル基 (C ァ
1 -6 1 - 6 ルキル基など）であってもよい。なお、前記式 (le)において、環 Eは、シクロアルカン環 又はアレーン環であり、 R7は、ハロゲン原子、アルキル基（C アルキル基など）、ハ
1 - 6
ロゲン含有アルキル基 (ノヽロゲン含有 C アルキル基など）、アルコキシ基（C ァ
1 -6 1 - 6 ルコキシ基など）、及びハロゲン含有アルコキシ基 (ノヽロゲン含有 C アルコキシ基な
1 -6
ど）から選択された置換基であり、 tは 0〜4の整数 (好ましくは 0〜3の整数)であって ちょい。
[0021] 環 B及び環 Eのうち少なくとも一方が、置換基 R3及び Z又は R7として、フルォロアル キル基（直鎖状又は分岐鎖状フルォロ C アルキル基など)及びフルォロアルコキシ
1-6
基 (直鎖状又は分岐鎖状フルォロ C アルコキシ基など)から選択された少なくとも
1-6
一種を有していてもよい。
[0022] 前記式 (1)の化合物としては、環 Aが、窒素原子をへテロ原子として含む芳香族 6員 複素環又は C ァレーン環であり；環 Bが C ァレーン環であり； R1が下記式
6-10 6-10
[0023] [化 6]
— (CH E-)-(R7)t
(式中、 Rlaは水素原子又は C アルキル基であり、 mは 1〜10の整数であり、 Rlaの
1-3
種類は mの値によって異なっていてもよい。環 Eは C ァレーン環であり、 R7は、ノヽ
6-10
ロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状 C アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状フルォロ C
1-6
アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状 C アルコキシ基、及び直鎖状又は分岐鎖状
1-6 1-6
フルォロ C アルコキシ基力 選択された置換基である。 tは前記に同じ）
1-6
で表される基であり；
R3が、ハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状 C アルキル基、直鎖状又は分岐鎖
1-6
状フルォロ C アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状 C アルコキシ基、及び直鎖状
1-6 1-6
又は分岐鎖状フルォロ c アルコキシ基カゝら選択された置換基であり；
1-6
R4及び R5がそれぞれ同一又は異なって、水素原子、直鎖状又は分岐鎖状 C ァ
1-6 ルキル基であり；
R6 力 直接結合、置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状 C アルキ
1-6 レン基、置換基を有して 、てもよ 、直鎖状又は分岐鎖状 C アルケニレン基、置換
2-6
基を有して 、てもよ 、C ァリーレン基、もしくは式 (r6- 1)又は (r6- 2)で表される三価
6-10
基を示し、これらの三価基 (r6-l)及び (r6- 2)において、 R6eは、水素原子、 C アルキ
1-6 ル基又は c ァリール基を示し；
6-10
pが 0〜4の整数である化合物も含まれる。
[0024] また、前記式 (1)において、環 Aは、ピリジン環又はベンゼン環であり；環 Bはべンゼ ン環であり； R1は前記式 (le)で表される基を有する直鎖状又は分岐鎖状 C アルキ
1-4 ル基であり、前記式 (le)において、環 Eがベンゼン環であり、 R7が、ハロゲン原子、 C アルキル基、フルォロ c アルキル基、 C アルコキシ基、及びフルォロ C ァ
-4 1-4 1-4 1-4 ルコキシ基カゝら選択された置換基であり； R3は、ハロゲン原子、 C アルキル基、フ
1-4
ルォロ C アルキル基、 C アルコキシ基、及びフルォロ C アルコキシ基から選
1-4 1-4 1-4
択された置換基であり; R4及び R5は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基であり；ー R6—は直接結合、置換基を有して 、てもよ 、直鎖状又は分
-4
岐鎖状 C アルキレン基、置換基を有して ヽてもよ ヽ直鎖状又は分岐鎖状 C ァ
1 -4 2-4 ルケ二レン基、置換基を有していてもよいフエ-レン基、もしくは式 (r6-l)又は (r6-2)で 表される三価基を示し、これらの三価基 (r6- 1)及び (r6- 2)において、 R6eは、水素原子 、 C アルキル基又はフエ二ル基を示し; pは 0であり；環 B及び環 Eのうち少なくとも
1-4
いずれか一方は、フルォロ C アルキル基及びフルォロ C アルコキシ基から選択
1-6 1-6
された少なくとも一種を置換基 R3及び Z又は R7として有して 、てもよ 、。
[0025] 前記式 (1)において、環 Cは下記式 (lc-3)〜(： lc-7)で表される 5〜7員複素環であつ てもよい。
[0026] [化 7]
Figure imgf000011_0001
(1c-3) (1c-4) (1c-5)
Figure imgf000011_0002
(1c-6) (1c-7)
(式中、 Rbd及び Rbeは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アル キル基、ァリール基、ァラルキル基、アルコキシ基、ァシル基、アミノ基又は N—置換 アミノ基を示し、 R6d及び R6eは互いに結合して芳香族性又は非芳香族性環を形成し てもよく、この芳香族性又は非芳香族性環は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シァノ 基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアル コキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボ-ル基、置 換基を有していてもよいァシル基、置換基を有していてもよいァシルォキシ基、カル ボキシアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボ-ルアルキル基、ァ ミノ基、 N—置換アミノ基、ウレイド基、スルホン酸基、スルフィン酸基、置換基を有し て！、てもよ 、アルキルスルホニル基、及びスルホンアミド基力 選択された少なくとも 一種の置換基を有していてもよい; R1 R4、 R5及び R ま前記に同じ。 )
また、前記式 (1)において、環 Aは、下記式で表される環のいずれかであってもよい [ィ匕 8]
Figure imgf000012_0001
前記式 a)で表される代表的な化合物としては、例えば、 3— (C アルコキシ アルキル）— 5 フエ-ルー 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジン— 4 (5
-3
H)—オン、 3— (C アルコキシ—C アルキル）— 5— (フルォロ C アルキル—
1-4 1-3 1-4
フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 3— (C アルコキシ—C アルキル）—5— (フルォロ C アルコキシ—フエ-ル） 1H—
1 -4 1-3 1-4
ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 3— C シクロアルキル
4-10
— C アルキル— 5 フエ-ル— 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジン— 4
1 -3
(5H)—オン、 3— (C シクロアルキル— C アルキル）— 5— (フルォロ C アル
4-10 1-3 1-4 キル一フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 3— C シクロアルキル—C アルキルー5—（フルォロ C アルコキシ フエニル
4-10 1-3 1-4
)— 1H ピラゾ口 [4, 3-c] [l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 3— (フルォロ C アルキル）— 5 フエ-ルー 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジン— 4 (
-10
5H)—オン、 3— (フルォロ C アルキル） 5— (フルォロ C アルキル -フエ-ル
-10
)— 1H ピラゾ口 [4, 3-c] [l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 3— (フルォロ C アルキル）— 5— (フルォロ C アルコキシ—フエ-ル）— 1H ピラゾ口 [4, 3— c
1-10 1-4
][1, 8]—ナフチリジン— 4(5H)—オン、 3— (フエ-ル— C アルキル）— 5 フエ
1-6
-ル一 1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 3— (フエ- ルー C アルキル）—5— (フルォロ C アルキル—フエ-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3
1-3 1-4
-c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 3— (フエ-ルー C アルキル）一 5— (
1-3
フルォロ C アルコキシ—フエ-ル）— 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジ
1-4
ン一 4(5H)—オン、 3— (フエ-ル一分岐 C アルキル） 5 フエ-ル一 1H—ビラ
2-4
ゾロ [4, 3-c][l, 8]—ナフチリジン—4(5H)—オン、 3—（フエ-ルー分岐 C ァ
2-4 ルキル） 5 （フルォロ C アルキルーフヱ-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [1, 8]
1-4
—ナフチリジン— 4(5H)—オン、 3— (フエ-ルー分岐 C アルキル）—5— (フルォ
2-4
ロじ アルコキシ一フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (
1-4
5H)—オン、 3— (フエ-ル一 C アルキル） 5 フエ-ル一 1H ピラゾ口 [4, 3—
1-3
c][l, 7]—ナフチリジン— 4 (5H)—オン、 3— (フエ-ル— C アルキル）— 5—フエ
1-3
-ル一 1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 6]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 3— (フエ- ルー C アルキル）— 5—フエ-ルー 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 5]—ナフチリジン
1-3
— 4(5H)—オン、 3— (フエ-ル一 C アルキル） 5 フエ-ル一 1H ピラゾ口 [4
1-3
, 3— c]キノリン— 4(5H)—オン、 3— [(フルォロ C アルキル—フエ-ル） C アル
1-4 1-3 キル]— 5 フエ-ル一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4(5H)—ォ ン、 3— [(フルォロ C アルキル—フエ-ル） C アルキル]— 5— (フルォロ C ァ
1-4 1-3 1-4 ルキル—フエ-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8] ナフチリジン—4(5H)—ォ ン、 3— [(フルォロ C アルキル—フエ-ル） C アルキル]— 5— (フルォロ C ァ
1-4 1-3 1-4 ルコキシ一フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4(5H)—ォ ン、 3 [(フルォロ C アルキル—フエ-ル）分岐 C アルキル ] 5—フエ-ルー 1
1-4 2-4
H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 3— [(フルォロ C
1-4 アルキルーフヱ-ル）分岐 C アルキル] 5—（フルォロ C アルキルーフヱ-ル）
2-4 1-4
— 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 3— [(フルォロ C アルキルーフヱ-ル）分岐 C アルキル ] 5—（フルォロ C アルコキシ フエ
1-4 2-4 1-4
-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 3— [(フル ォロ C アルコキシ—フエ-ル） C アルキル]— 5—フエ-ルー 1H ピラゾ口 [4, 3
1-4 1-3
-c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 3— [(フルォロ C アルコキシ一フエ-
1-4
ル） C アルキル]— 5— (フルォロ C アルキル—フエ-ル）— 1H ピラゾ口 [4, 3
1-3 1-4
-c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 3— [(フルォロ C アルコキシ一フエ-
1-4
ル） C アルキル]— 5— (フルォロ C アルコキシ—フエ-ル）— 1H ピラゾ口 [4,
1-3 1-4
3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 3— [(フルォロ C アルコキシ一フエ
1-4
-ル）分岐 C アルキル ] 5 フエ-ルー 1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8] ナフチ
2-4
リジン—4(5H)—オン、 3— [(フルォロ C アルコキシ フエ-ル）分岐 C アルキ
1-4 2-4 ル ]ー5 （フルォロ C アルキルーフヱ-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—
1-4
ナフチリジン—4(5H)—オン、 3— [(フルォロ C アルコキシ フエ-ル）分岐 C
1-4 2-4 アルキル ] 5 （フルォロ C アルコキシ フエ-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l
1-4
, 8]—ナフチリジン— 4 (5H)—オン、 3— (C アルキル—フエ-ル— C アルキル
1-4 1-3
)—5— (フルォロ C アルキル—フエ-ル）— 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフ
1-4
チリジン— 4(5H)—オン、 3— (C アルキル—フエ-ルー C アルキル）— 5— (フ
1-4 1-3
ルォロ C アルコキシ一フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン
1-4
—4(5H)—オン、 3—(ニトロフエ-ルー C アルキル） 5—（フルォロ C アルキ
1-3 1-4 ル一フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 3 - (ニトロフエ-ルー C アルキル）—5— (フルォロ C アルコキシ—フエ-ル） 1
1-3 1-4
H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン— 4 (5H)—オン、 3— (C アルコキシ
1-4
—フエ二ルー C アルキル） -5- (フルォロ C アルキル—フエ-ル） 1H—ピラ
1-3 1-4
ゾロ [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン— 4 (5H)—オン、 3— (C アルコキシ—フエ-
1-4
ルー C アルキル）— 5— (フルォロ C アルコキシ—フエ-ル）— 1H ピラゾ口 [4
1-3 1-4
, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 3— (ハロフエ-ルー C アルキル）
1-3
—5— (フルォロ C アルキル—フエ-ル）— 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフ
1-4
チリジン一 4(5H)—オン、 3— (ハロフエ-ル一 C アルキル） -5- (フルォロ C
1-3 1-4 アルコキシ フエ-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8] ナフチリジン 4(5H)— オン、 5—位フエ-ル基にフルォロ C アルキル基又はフルォロ C アルコキシ基を
1-4 1-4
有していてもよい 5—フエ-ルー 3— (テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル C アルキ ル） 1H—ピラゾ口 [4, 3-c] [l, 8]ナフチリジン—4 (5H)—オン、 3 （チェ-ル C アルキル）—5 (フルォロ C アルキル—フエ-ル）— 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [
1 -3 1-4
1, 8] ナフチリジン—4 (5H) オン、及び 3 （チェ-ル C アルキル）ー5 （フ
1-3
ルォロ C アルコキシ一フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジン
1-4
-4 (5H) オンなどが挙げられる。
[0028] 本発明には、前記式 (1)で表される化合物の塩 (生理学的又は薬学的に許容される 塩)も含まれる。
[0029] 前記化合物 (1)又はその塩は、例えば、下記式 (3)で表される化合物と、下記式 (4)で 表される化合物、その水和物もしくはこれらの塩とを反応させることにより製造できる。
[0030] [化 9]
Figure imgf000015_0001
( R4 ~-HN— R6— NH— R5 ) c (4)
(式中、環 A、環 B、環 D、
Figure imgf000015_0002
R2、 R3、 R4、 R5、— R6—、 p、 q、 r及び sは前記に同じ） 但し、前記式 (4)で表される化合物は、下記式 (4a)又は (4b)で表される化合物である
[化 10]
(R4 ^HN— R6a-NH2 H2N— R6b-NH— f R5) -
(4a) (4b)
(式中、 R4、 R5、— R6a―、— R6b―、 r及び sは前記に同じ）
本発明は、前記化合物 (1)又はその塩を含む医薬組成物、及び前記化合物 (1)又は その塩で構成されたホスホジエステラーゼ IV阻害剤も包含する。さらに、前記化合物 (1)又はその塩を含み、ホスホジエステラーゼ IVが直接的または間接的に関与する疾 患の予防及び Z又は治療のための薬剤 (又は製剤）（すなわち、予防及び Z又は治 療剤）、化合物 (1)又はその塩を含み、呼吸器疾患の予防及び Z又は治療のための 薬剤 (又は製剤）（すなわち、予防及び Z又は治療剤)をも包含する。前記呼吸器疾 患は、慢性気管支喘息およびアトピー性喘息を含む気管支喘息、急性気管支炎、慢 性気管支炎、喘息性気管支炎、肺炎性疾患、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)
、急性呼吸促迫症候群 (ARDS)などであってもよい。本発明の化合物 (1)又はその 塩は、抗喘息剤を構成するのに有用である。なお、本発明には、化合物 (1)又はその 塩を用いて、上記の各種疾患を治療する方法も含まれる。
発明の効果
[0032] 本発明の複素環化合物又はその塩は、さらに高いホスホジエステラーゼ IV阻害活 性を有する。特に、気管支平滑筋および炎症細胞に有効に作用し、極めて高いホス ホジエステラーゼ IV阻害活性を有する。し力も副作用が少なく安全性が高い。そのた め、抗喘息剤及び COPD予防 ·治療剤として有用である。
発明の詳細な説明
[0033] [複素環化合物又はその塩]
前記式 (1)で表される複素環化合物において、環 Aは、窒素原子をへテロ原子とし て含む複素環又は炭素同素環である。環 Aは、通常、芳香族性環である場合が多い 。また、複素環は、 1つの窒素原子を有する複素環に限らず、複数の窒素原子を有 する複素環であってもよい。さらに、複素環は、 4〜10員環であってもよいが、通常、 6員環である場合が多い。
[0034] このような複素環としては、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環などの 窒素原子含有 6員環などが例示できる。これらの複素環はベンゼン環と縮合した縮 合複素環であってもよい。複素環は、ピリジン環などの芳香族 6員複素環である場合 が多い。
[0035] 炭素同素環としては、芳香族性炭素同素環、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環な どのアレーン環 (C ァレーン環など）が例示できる。炭素同素環は、通常、 C ァ
6- 14 6-10 レーン環、特にベンゼン環である場合が多い。 [0036] 環 Aとしては、例えば、下記式で表される環などが好ましい。
[0037] [化 11]
Figure imgf000017_0001
環 Aが有する置換基 R2としては、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子 など）、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシル基、置換基を有していても よいアルコキシ基、又はアルキルチオ基 (メチルチオ、ェチルチオ基などの直鎖状又 は分岐鎖状 C アルキルチオ基など)などが挙げられる。
1-6
[0038] R2で表される前記アルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロ ピル基、ブチル基、イソブチル基、 s ブチル基、 t ブチル基、ペンチル基、イソべ ンチル基、へキシル基、イソへキシル基などの直鎖状又は分岐鎖状 C アルキル
1-10 基などが例示できる。アルキル基は、 C アルキル基 (好ましくは C アルキル基、
1-6 1-4
さらに好ましくは C アルキル基）であってもよい。これらのアルキル基は置換基を有
1 -3
していてもよい。アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子 (塩素、臭素、フッ素原 子など）、アルコキシ基 (メトキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状 C アルコキシ基)な
1-4
どが例示できる。好ましい置換基は、ハロゲン原子 (特に塩素原子及び Z又はフッ素 原子)である。
[0039] R2で表されるアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基 、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 s ブトキシ基、 t ブトキシ基、ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、へキシルォキシ基、イソへキシルォキシ基、ヘプチルォキシ 基、ォクチルォキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状 C アルコキシ基などが例示で
1-10
きる。好まし 、アルコキシ基は、 C アルコキシ基 (例えば、 C アルコキシ基）、さら
1-6 1-4
に好ましくは C アルコキシ基（例えば、 C アルコキシ基）である。アルコキシ基は
1-3 1-2
置換基を有していてもよい。アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子 (塩素、臭 素、フッ素原子など）、アルコキシ基 (メトキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状 C アル コキシ基)などが例示できる。好ましい置換基は、ハロゲン原子 (特に塩素原子及び
Z又はフッ素原子)である。
[0040] これらの置換基 R2のうち、特に、アルキル基 (直鎖状又は分岐鎖状 C アルキル基
1 -6 など）、ハロゲン含有アルキル基 (直鎖状又は分岐鎖状ハロゲン含有 C アルキル
1 -6 基など）、ヒドロキシル基、アルコキシ基 (直鎖状又は分岐鎖状 C アルコキシ基など
1 -6
)、ハロゲン含有アルコキシ基 (直鎖状又は分岐鎖状ハロゲン含有 c アルコキシ基
1 - 6
など）が好ましい。
[0041] 置換基 R2の個数 pは、 0〜5、好ましくは 0〜4 (例えば、 0〜3)、さらに好ましくは 0 〜2の整数、特に 0又は 1である。前記環 Aは前記置換基 R2を有しない (すなわち p = 0である）のも好ましい。なお、 pが 2以上のとき、置換基 R2の種類は、 pの値によって、 異なっていてもよく、同一であってもよい。
[0042] 環 Bで表される炭素同素環は、シクロアノレカン環（シクロブタン環、シクロペンタン環 、シクロへキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環などの C シクロアノレカン
3- 10
環など）、ァレーン環（ベンゼン環、ナフタレン環などの C ァレーン環など）であつ
6- 14
てもよい。炭素同素環は、通常、芳香族性炭素同素環 (ァレーン環など)、例えば、 c ァレーン環、特にベンゼン環である場合が多い。
6 - 10
[0043] 環 Bが有する置換基 R3としては、ハロゲン原子 (前記 R2の項で例示したハロゲン原 子）、ヒドロキシル基、シァノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基 (例え ば、前記 R2の項で例示した置換基を有していてもよいアルキル基）、置換基を有して V、てもよ 、アルコキシ基 (例えば、前記 R2の項で例示した置換基を有して 、てもよ!/ヽ アルコキシ基）、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボ-ル基
(前記 R2の項で例示した置換基を有して 、てもよ 、アルコキシカルボ-ル基、例えば 、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロポキシカルボ-ル基、ブトキシカ ルボニル基、 t ブトキシカルボ-ル基、ペンチルォキシカルボ-ル、へキシルォキシ カルボニル基などの直鎖状又は分岐鎖状 C アルコキシ カルボ-ル基など）、置
1 - 10
換基を有して 、てもよ 、ァシル基 (前記 R2の項で例示した置換基を有して 、てもよ ヽ ァシル基、例えば、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリ ル基、バレリル基などの直鎖状又は分岐鎖状 C ァシル基など）、ァシルォキシ基 ( ァセトキシ基などの前記ァシル基に対応する c ァシルォキシ基など）、カルボキシ
1 - 10
アルキル基 (前記アルキル基に対応するカルボキシアルキル基など）、置換基を有し て！、てもよ 、アルコキシカルボ-ルアルキル基（前記 R2の項で例示した置換基を有し ていてもよいアルコキシカルボ-ルアルキル基、例えば、前記アルキル基に対応し、 メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基などの C アルコキシ カルボ-ル基
1 -6
を有するアルキル基など）、アミノ基、 N 置換アミノ基 (メチルアミ入ジメチルァミノ基 などの直鎖状又は分岐鎖状 C アルキルアミノ基;ァセチルァミノ基などの C ァシ
1 -6 1 -6 ルァミノ基;メチルスルフォ -ルァミノ基、ェチルスルフォ -ルァミノ基などの直鎖状又 は分岐鎖状 C アルキルスルフォ-ルァミノ基など）、ウレイド基、スルホン酸基（ S
1 -6
O H)、スルフィン酸基（ SO H)、置換基を有していてもよいアルキルスルホ-ル
3 2
基（前記 R2の項で例示した置換基を有して 、てもよ 、アルキルスルホ-ル基、例えば 、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル基などの直鎖状又は分岐鎖状 C アルキル
1 -6 スルホニル基など）、スルホンアミド基などが挙げられる。なお、置換基 R3の個数 qは、 前記 R2の個数 pと同様の範囲力も選択できる。
[0044] これらの置換基のうち、ハロゲン原子、アルキル基 (直鎖状又は分岐鎖状 C アル
1 -6 キル基など）、ハロゲン含有アルキル基 (直鎖状又は分岐鎖状フルォロ C アルキル
1 -6 基など）、アルコキシ基 (直鎖状又は分岐鎖状 C アルコキシ基など）、ハロゲン含有
1 -6
アルコキシ基 (直鎖状又は分岐鎖状フルォロ c アルコキシ基など)などが好まし ヽ
1 -6
。また、置換基 R3を有しない (すなわち、 q = 0である）環 Bも好ましい。なお、 qが 2以 上のとき、置換基 R3の種類は、 qの値によって、異なっていてもよく、同一であってもよ い。
[0045] 複素環 Cにおいて 2つの窒素原子を連結する R6 は、直接結合の他、二価基（ 例えば、置換基を有していてもよい脂肪族二価基、置換基を有していてもよい脂環 族二価基、置換基を有していてもよい芳香族二価基など）、もしくは下記式 (r6-l)又 は (r6-2)で表される三価基である。
[0046] [化 12] R6c R6c
= c— — c=
(r6-1) (r6-2)
(式中、 R6eは、水素原子又は置換基を示す）
なお、 R6—において、直接結合とは、複素環 Cの 2つの窒素原子が直接結合し た状態を示す。
[0047] 前記— R6 のうち、脂肪族二価基としては、アルキレン基 (アルキリデン基も含む） 、アルケニレン基、又はアルキニレン基などの二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水 素基などが挙げられる。前記アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、ェチリ デン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、へキサメチレン基などの直鎖 状又は分岐鎖状 C アルキレン基 (又は C アルキリデン基）、好ましくは C アル
1-6 1-6 1-4 キレン基 (例えば、 C アルキレン基)などが挙げられる。前記アルケニレン基として
1-3
は、ビ-レン、プロべ-レン基などの直鎖状又は分岐鎖状 C ァルケ-レン基、好ま
2-6
しくは C アルケニレン基（例えば、 C アルケニレン基）などが挙げられる。アルキ
2-4 2-3
二レン基としては、ェチニレン基などの C アルキニレン基、好ましくは C アルキニ
2-6 2-4 レン基などが挙げられる。
[0048] 前記脂環族二価基としては、シクロへキシレン基などのシクロアルキレン基 (C
6-10 シクロアルキレン基など）、シクロへキセ-レン基などのシクロアルケ-レン基（C
6-10 シクロアルケ-レン基など）、シクロへキサンジメチレン、 1, 1 ジメチルー 3 メチル シクロへキサン— 5—ィルー 3—メチレン基などのジアルキルシクロアルカンに対応す る二価基 (ジ C アルキル C シクロアルカンに対応する二価基など）などが挙げら
1-4 6-10
れる。
[0049] 前記芳香族二価基としては、フエ-レン基 (o—， m—又は p フエ-レン基）、ナフ チレン基などのァリーレン基 (C ァリーレン基など）、キシリレン基などのアレーンジ
6-10
アルキレン基（C アレーンジ C アルキレン基など）などが挙げられる。
6-10 1-4
[0050] これらの二価基が有して!/、てもよ!/、置換基としては、ハロゲン原子（前記 R2の項で 例示のハロゲン原子など）、アルキル基（前記 R2の項で例示のアルキル基など）、ァリ ール基（フエ-ル基などの C ァリール基など）、ァラルキル基（ベンジル基などの C
6-10 ァリール— C アルキル基など）、アルコキシ基（前記 R2の項で例示のアルコキ
6-10 1-4
シ基など）、ァシル基 (前記 R3の項で例示のァシル基など）、アミノ基又は N 置換ァ ミノ基 (前記 R3の項で例示の N—置換アミノ基など)などが挙げられる。前記二価基は 、これらの置換基を 1つ有していてもよぐ複数有していてもよい。前記二価基が、複 数の置換基を有する場合、置換基の種類は、同種又は異種のいずれであってもよい
[0051] 前記— R6 のうち、前記式 (r6- 1)又は (r6-2)で表される三価基において、 R6aで表さ れる置換基としては、アルキル基 (前記 R2の項で例示のアルキル基など）、ァリール 基 (フエニル基などの C ァリール基など)などが挙げられる。
6-10
[0052] 前記式 (1)にお!/ヽて、環 Cで表される複素環は、芳香族性複素環及び非芳香族性 複素環のいずれであってもよぐ通常、下記式 (lc-1)又は (lc-2)で表される場合が多 い。
[0053] [化 13]
Figure imgf000021_0001
(1c-1) (1c-2)
(式中、
Figure imgf000021_0002
R4、 R5、— R6a―、— R6b―、 r及び sは前記に同じ）
なお、 R4の個数 rは— R6—及び— R6a—の種類に応じて、 0又は 1を示し、 R5の個数 sは、 R6—及び一 R6b—の種類に応じて、 0又は 1を示す。すなわち、式 (1)における 複素環 Cが式 (lc-1)で表され、（0— R6— (及び— R6a—）が直接結合又は二価基であ る場合、 R4の個数 rは 1であり、 (ii)-R6- (及び— R6a-)が三価基 (r6- 1)である場合、 R4の個数 rは 0である。また、式 (1)における複素環 Cが式 (lc-2)で表され、（0— R6— ( 及び— R6b— )は直接結合又は二価基である場合、 R5の個数 sは 1であり、― R6— (及 び— R6b— )が前記三価基 (r6-2)である場合、 R5の個数 sは 0である。
[0054] 前記式 (1)において、複素環 Cは、 2つの窒素原子とともに基— R6 を含んでおり、 —R6 の種類に応じて、通常、 5〜10員（例えば、 5〜8員環）、好ましくは 5〜7員環 、さらに好ましくは 5又は 6員環である。代表的な環 Cとしては、ピラゾール環などの 5 員環、ピリミジン環などの 6員環、ジァゼピン環などの 7員環などが例示できる。
[0055] 好ましい複素環 Cとしては、 5〜7員複素環、例えば、下記式 (lc-3)〜(lC-7)で表さ れる複素環などが挙げられる。
[0056] [化 14]
Figure imgf000022_0001
(1c-3) (1c-4) (1c-5)
Figure imgf000022_0002
(1C-6) (1C-7)
(式中、 R\ R4、 R5、 R6c、 R6d及び R6eは前記に同じ。 )
複素環 Cを構成する窒素原子上の置換基 R4及び R5のうち、アルキル基としては、メ チル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s ブチ ル基、 t ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、へキシル基、イソへキシル基、へ プチル基、ォクチル基などの直鎖状又は分岐鎖状 C アルキル基などが例示でき
1-10
る。アルキル基は、通常、 C アルキル基 (例えば、 C アルキル基）、好ましくはじ
1-6 1-4 1 アルキル基（例えば、 C アルキル基）である。ァリール基としては、フエニル、ナフ
-3 1-2
チル基などの C ァリール基が例示でき、ァラルキル基としては、ベンジル、フヱネ
6-10
チル基などの C ァリール— C アルキル基などが挙げられる。 R4及び R5のうち、
6-10 1-4
ァシル基としては、ホルミル基、ァセチル基、プロピオ-ル基、ブチリル基、イソブチリ ル基、バレリル基、ビバロイル基、ラウロシル基などの直鎖状又は分岐鎖状 c ァシ
1-10 ル基などが例示できる。ァシル基は、 C ァシル基、好ましくは C ァシル基 (特に
1-6 1-4
C ァシル基)である場合が多い。
1 -3
[0057] 好ましい置換基 R4及び R5は、それぞれ、水素原子、又はアルキル基である。 [0058] 前記式 (r6-l)、（r6-2)及び (lc-5)にお!/、て、 R で表される置換基としては、アルキル 基 (メチル基などの C アルキル基など）、アルケニル基 (ビニル基などの C ァルケ
1-6 2-6 ニル基など）、アルキニル基（ェチニル基などの C アルキニル基など）、ァリール基
2-6
(フエニル、トリル基などのアルキル基を有して！/、てもよ!/、C ァリール基など）など
6-10
が挙げられる。
[0059] 前記式 (lc-6)及び (lc-7)にお ヽて、 R6d及び R6eで表される置換基としては、前記環 Bにおける置換基 R3と同様の置換基が例示できる。好ま 、置換基 R6d及び R6eとし ては、前記好ましい置換基 R3と同様の置換基が挙げられる。
[0060] R6d及び R6eは互いに結合して芳香族性又は非芳香族性環を形成してもよい。この ような芳香族性環としては、前記— R6—に対応し、ベンゼン、ナフタレン環などのァレ ーン環 (C ァレーン環など)などが挙げられる。また、前記非芳香族性環としては、
6-10
前記— R6—に対応し、シクロへキサンなどのシクロアルカン環（C シクロアルカン
6-8
環など）、シクロへキセン環などのシクロアルケン環（C シクロアルケン環など）など
6-8
が挙げられる。これらのうち、特にベンゼン環などのアレーン環が好ましい。 R6d及び R6eが互 、に結合して形成される環は、置換基を有して 、てもよ 、。
[0061] R6d及び R6eが互いに結合して形成される芳香族性環がベンゼン環である場合、前 記式 (1 c-6)及び (1 c-7)はそれぞれ下記式 (1 c-8)及び (1 c-9)で表すことができる。
[0062] [化 15]
Figure imgf000023_0001
( - 8) (1c-9)
(式中、 R8は置換基を示し、 uは 0〜4の整数を示す。 R1 R4、及び R5は前記に同じ。 )
R6d及び R6eが互いに結合して形成される環の置換基 (置換基 R8も含む)としては、 前記環 Bにおける置換基 R3と同様の置換基が例示できる。置換基の個数は、特に制 限されず、 0〜5個、好ましくは 0〜4個、さらに好ましくは 0〜3個（例えば、 1又は 2個 )程度であってもよい。前記式 (lc- 8)及び (lc- 9)における置換基 R8の個数 uは、好まし くは 0〜3個、さらに好ましくは 1又は 2個程度であってもよい。
[0063] 前記式 (1)、及び (lc-1)〜(： lc-9)において、 R1は置換基を有していてもよいアルキル 基である。アルキル基としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 n—ブチル 、イソブチル、 tーブチル、へキシル、ォクチルなどの直鎖状又は分岐鎖状 C アル
1-20 キル基などが挙げられる。これらのアルキル基のうち、 C アルキル基（C アルキ
1-10 1-6 ル基など）、特に C アルキル基などが好まし 、。
1 -4
[0064] アルキル基の置換基としては、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、 N
-置換アミノ基、置換基 (前記 R2の項で例示の置換基など）を有して!/ヽてもよ 、アル コキシ基、下記式 (le)で表される基などが挙げられる。
[0065] [化 16]
Figure imgf000024_0001
(式中、環 E、 R7、及び tは前記に同じ）
置換アルキル基のうち、ハロゲン含有アルキル基のハロゲン原子としては、フッ素、 塩素、臭素又はヨウ素原子などが挙げられる。前記 N—置換アミノ基としては、メチル アミ入ジメチルァミノ基などのモノ又はジ C アルキルアミノ基；ァセチルァミノ基な
1-4
どの C ァシルァミノ基などが挙げられる。
1-4
[0066] 上記アルキル基は同種又は異種の前記置換基を複数有していてもよい。置換基を 有するアルキル基において、置換基の個数は、特に制限されず、例えば、 1〜6個、 好ましくは 1〜4個、さらに好ましくは 1〜3個程度であってもよい。また、前記置換基 を有するアルコキシ基において、この置換基の個数も特に制限されず、 1〜6個、好 ましくは 1〜4個、さらに好ましくは 1〜 3個程度であつてもよい。
[0067] 好まし!/、尺1は、アルキル基、ニトロアルキル基、アミノアルキル基、 N—置換アミノア ルキル基、ハロゲン含有アルキル基、アルコキシアルキル基（C アルコキシーアル
1-6
キル基など）、ハロゲン含有アルコキシ基を有するアルキル基 (ノヽロゲン含有 c ァ
1-6 ルコキシーアルキル基など）、又は前記式 (le)で表される基を有するアルキル基など である。 [0068] 前記式 (le)にお 、て、環 Eで表される複素環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原 子力 選択された少なくとも一種のへテロ原子を含んでおり、芳香族性であってもよく 非芳香族性であってもよい。複素環としては、窒素含有複素環 (ピロール環、イミダゾ ール環、ピラゾール環、イミダゾリジン環、イミダゾリン環、ビラゾリジン環などの窒素原 子含有 5員環;ピぺリジン環、ピぺラジン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリ ダジン環などの窒素原子含有 6員環;インドール環、イソキノリン環、キノリン環、カル ノ ゾール環などの窒素原子含有縮合複素環など)、硫黄含有複素環 (チォフェン環 などの硫黄原子含有 5員複素環など)、酸素含有複素環 (フラン環などの酸素原子含 有 5員複素環；ピラン環、テトラヒドロピラン環などの酸素原子含有 6員複素環基；イソ クロマン環、クロマン環などの酸素原子含有縮合複素環など）、異種のへテロ原子を 含む複素環 (イソチアゾール環、イソォキサゾール環、フラザン環、モルホリン環など の 5員又は 6員複素環など)などが例示できる。複素環としては、ピリジン環などの窒 素原子含有 6員環、硫黄原子含有 5員複素環 (特に、チォフェン環などの硫黄原子 含有 5員不飽和複素環など)、酸素含有 6員複素環 (特に、テトラヒドロピラン環などの 酸素原子含有 6員飽和複素環など)などである場合が多!、。
[0069] 式 (le)において、環 Eで表される炭素同素環としては、前記環 Bの項で例示した炭 素同素環が例示でき、シクロアルカン環（C シクロアルカン環など）又はアレーン
3-10
環（C ァレーン環など）などが好ましい。これらの炭素同素環のうち、通常、 C
6-14 6-10 ァレーン環、特にベンゼン環である場合が多い。
[0070] なお、 R1のアルキル基と結合する環 Eの結合手は、環 Eを構成する炭素原子及び ヘテロ原子（窒素原子）の 、ずれであってもよ 、。
[0071] また、環 Eと前記環 Bとは、互いに同一であってもよく異なっていてもよい。通常、環
B及び環 Eは、それぞれ C ァレーン環 (例えば、ベンゼン環)である。
6-10
[0072] 環 Eが有する置換基 R7としては、前記環 Bにおける置換基 R3と同様の置換基が例 示できる。好ましい置換基 R7としては、前記好ましい置換基 R3と同様の置換基が挙 げられる。また、置換基 R7を有しない (すなわち、 t=0である）環 Eも好ましい。なお、 置換基 R7と前記置換基 R3とは、同一であってもよぐ異なっていてもよい。例えば、環 B及び環 Eは、それぞれ、ハロゲン原子、 C アルキル基、フルォロ C アルキル基 、 c アルコキシ基、フルォロ C アルコキシ基などを、置換基 R3及び/又は R7とし
1-4 1-4
て有していてもよぐ環 B及び環 Eの少なくともいずれか一方が置換基 R3及び Z又は R7を有していなくてもよい。また、置換基 R7の個数 tは、前記 R2の個数と同様の範囲 力も選択できる。なお、 tが 2以上のとき、置換基 R3の種類は、 tの値によって異なって いてもよく、同一であってもよい。
[0073] R1は、例えば、下記式で表される基であってもよい。
[0074] [化 17]
Figure imgf000026_0001
(式中、 Rlaは水素原子又はアルキル基であり、 mは 1〜10の整数であり、 Rlaの種類 は mの値によって異なっていてもよい。環 Eは C ァレーン環であり、 R7は、ハロゲ
6-10
ン原子、直鎖状又は分岐鎖状 C アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状フルォロ C
1-6 1-6 アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状 C アルコキシ基、及び直鎖状又は分岐鎖状フ
1-6
ルォロ C アルコキシ基力 選択された置換基である。 tは前記に同じ）
1-6
Rlaで表されるアルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロ ピル基などの直鎖状又は分岐鎖状 C アルキル基などが挙げられ、好ましくは C
1-4 1-3 アルキル基、さらに好ましくは C アルキル基である。また、 mは、好ましくは 1〜6、さ
1 -2
らに好ましくは 1〜4 (例えば、 1〜3)の整数であり、通常、 1又は 2 (特に、 1)である。
[0075] また、好ましい態様では、環 B及び環 Eのうち、少なくともいずれか一方力 前記ハ ロゲン含有アルキル基（クロ口アルキル基、フルォロアルキル基など）及び前記ハロゲ ン含有アルコキシ基（クロ口アルコキシ基、フルォロアルコキシ基など）から選択された 少なくとも一種を前記置換基 R3及び/又は R7として有している。特に R1が、前記環 E としてベンゼン環、チォフェン環又はピリジン環を有する直鎖状 C アルキル基であ
1-3
り、環 Bがベンゼン環であり、 pが 0であり、 R6 が直接結合であり、環 Aと環 Dとで 構成される縮合環が下記式で表される縮合環であるとき、環 B及び Z又は環 Eが前 記ハロゲン含有アルキル基及び Z又は前記ハロゲン含有アルコキシ基を有する場合 が多い。
[0076] [化 18]
Figure imgf000027_0001
また、 R1が置換基を有しないアルキル基であるとき、環 Bは、通常、前記置換基 と して、ハロゲン含有アルキル基及びハロゲン含有アルコキシ基力 選択された少なく とも一種を有している。
[0077] なお、前記ハロゲン含有アルキル基において、アルキル基の水素原子のうち、少な くとも一部の水素原子がハロゲン原子で置換されていればよぐ全ての水素原子が 同一のハロゲン原子で置換されたパーハロアルキル基であってもよ 、。ハロゲン含有 アルキル基のハロゲン原子は、ヨウ素、臭素、塩素又はフッ素原子であり、通常、塩 素原子又はフッ素原子である。
[0078] ハロゲン含有アルキル基としては、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメ チル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチルなどのハロメチル基；モノ クロロェチノレ、ジクロロェチノレ、トリクロロェチノレ、テトラクロロェチノレ、ペンタクロロェチ ル、モノフルォロェチル、ジフルォロェチル、トリフルォロェチル（2, 2, 2—トリフルォ ロェチル、 1, 2, 2—トリフルォロェチルなど）、テトラフルォロェチル（1, 2, 2, 2—テ トラフルォロェチルなど）、ペンタフルォロェチル、クロ口フルォロェチル（1, 1ージク ロロ 2, 2, 2—トリフルォロェチルなど）などのハロェチル基；モノクロ口プロピル、ジ クロ口プロピノレ、トリクロ口プロピノレ、テトラクロ口プロピノレ、ペンタクロロプロピノレ、へキ サクロロプロピノレ、パークロロプロピノレ、モノフノレオ口プロピノレ、ジフノレオ口プロピノレ、ト リフルォロプロピル、テトラフルォロプロピル、ペンタフルォロプロピル、へキサフルォ 口プロピル、パーフルォロプロピルなどのハロプロピル基；ノヽロプロピル基に対応する ハロイソプロピル基；トリクロロブチル、トリフルォロブチル、テトラフルォロブチル、へキ サフルォロブチル、パーフルォロブチル基などのハロブチル基；ノヽロブチル基に対応 するハロイソブチル基、 s—ハロブチル基、 tーハロブチル基；パーフルォ口へキシル 基などの直鎖状又は分岐鎖状ハロ C アルキル基などが例示できる。
1 - 10
[0079] ハロゲン含有アルコキシ基としては、例えば、前記例示のハロ C アルキル基に
1 - 10
対応する直鎖状又は分岐鎖状ハロ c アルコキシ基 (例えば、トリフルォロメトキシ 基などのハロメトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基などのハロエトキシ基、パーフルォ 口プロポキシ基などのハロプロポキシ基など）が例示できる。
[0080] 環 B及び環 Eのうち少なくとも一方は、通常、直鎖状又は分岐鎖状ハロアルキル基 及び直鎖状又は分岐鎖状ハロアルコキシ基力も選択された少なくとも一種を、置換 基 R3及び Z又は R7として有している。好ましいハロアルキル基は、例えば、ハロ C
1-6 アルキル基（例えば、フルォロ C アルキル基）、好ましくはハロ C アルキル基（例
1-6 1-4
えば、フルォロ C アルキル基）、特にハロ C アルキル基（例えば、フルォロ C
1-4 1-3 1-3 アルキル基）であり、好まし 、ノヽ口アルコキシ基は、例えば、ハロ C アルコキシ基（
1-6
例えば、フルォロ C アルコキシ基）、好ましくはハロ C アルコキシ基（例えば、フ
1-6 1-4
ルォロ C アルコキシ基）、特にハロ C アルコキシ基（例えば、フルォロ C アルコ
1-4 1-3 1-3 キシ基)である。
[0081] また、 R3及び R7は同一又は異なっていてもよい。好ましい R3 (又は q)及び R7 (又は t)の組合せは、次の通りである。
[0082] (i)q:l〜4の整数， R3:ハロアルキル基， t:0
(ii) q:l〜4の整数， R3:ハロアルコキシ基， t:0
(iii) q:0, t:l〜4の整数， R7:ハロアルキル基，
(iv) q:0, t:l〜4の整数， R7:ハロアルコキシ基
(V) q:l〜4の整数， R3:ハロアルキル基， t:l〜4の整数， R7:ハロアルキル基
(vi) q:l〜4の整数， R3:ハロアルキル基， t:l〜4の整数， R7:ハロアルコキシ基
(vii) q:l〜4の整数， R3:ハロアルコキシ基， t:l〜4の整数， R7:ハロアルキル基
(viii) q:l〜4の整数， R3 =ハロアルコキシ基， t:l〜4の整数， R7:ハロアルコキシ基
[0083] 本発明の代表的な複素環化合物 (1)は、下記式で表される化合物 (例えば、ピラゾ 口ナフチリジン誘導体、ピラゾ口キノリン誘導体など)を含む。
[0084] [化 19]
Figure imgf000029_0001
(式中、環 Aはベンゼン環又はピリジン環を示す。環 B、
Figure imgf000029_0002
p、及び qは前記に同じ）
ピラゾ口ナフチリジン骨格又はピラゾ口キノリン骨格を有し、 R1がアルコキシアルキル 基、シクロアルキルアルキル基、フッ素含有アルキル基、フ -ルアルキル基、フルォ 口アルキルフ -ルアルキル基、又はフルォロアルコキシフ -ルアルキル基である 化合物としては、次のような化合物が例示できる。なお、 R1が、前記の基以外の原子 又は基、例えば、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、フッ素含有アルキル基以外の ハロゲン含有アルキル基、ニトロアルキル基、アミノアルキル基、 N—置換アミノアル キル基、置換基を有するアルコキシアルキル基、上記の基以外の式 (le)で表される 基を有するアルキル基である場合、以下の化合物に対応する化合物が例示できる。
[0085] (i)R1がアルコキシアルキル基である化合物：
(i- 1)3— (メトキシメチル）— 5 フエ-ルー 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジ ン— 4 (5H)—オンなどの 3— (C アルコキシ—C アルキル）— 5 フエ-ル— 1
1-4 1-3
H ピラゾ口 [4, 3-c] [l, 8]—ナフチリジン 4 (5H)—オン、
(i-2)3- (C アルコキシ—C アルキル）— 5— (フルォロ C アルキル—フエ-
1-4 1-3 1-4
ル）一 1H—ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、
(i- 3)3— (C アルコキシ—C アルキル）— 5— (フルォロ C アルコキシ—フエ
1-4 1-3 1-4
-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3-c] [l, 8] ナフチリジン 4 (5H)—オンなど。
[0086] (ii)R1がシクロアルキルアルキル基である化合物：
(iト 1)3— (シクロへキシルメチル）一5 フエ-ル一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナ フチリジン— 4 (5H)—オンなどの 3— (C シクロアルキル— C アルキル）— 5—
4-10 1-3
フエ-ルー 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 (ii-2)3-(C シクロアルキル C アルキル） 5—（フルォロ C アルキル
4-10 1-3 1-4 フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、
(ii-3)3— (C シクロアルキル— C アルキル）— 5— (フルォロ C アルコキシ
4-10 1-3 1-4
—フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 (m)R1がフルォロアルキル基である化合物
(m- 1)5 フエ-ル一 3— (3, 3, 3 トリフルォロプロピル）一 1H ピラゾ口 [4, 3 c ][1, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オンなどの 3— (フルォロ C アルキル）一 5 フ
1-10
ェ-ル 1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、
(iii- 2)3 （フルォロ C アルキル） 5 （フルォロ C アルキル フエ-ル） 1
1-10 1-4
H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8]—ナフチリジン 4(5H)—オン、
(iii- 3)3—（フルォロ C アルキル） 5—（フルォロ C アルコキシ—フエ-ル）
1-10 1-4
1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8] ナフチリジン 4(5H)—オンなど。
がフ -ルアルキル基である化合物：
(iv-1) 3 ベンジル一 7—メチル 5 フエ-ル一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8] —ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 5 フエ-ル一 3— (6 フエ-ルへキシル） 1H— ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン一 4 (5H)—オンなどの 3— (フエ-ル一 C ァ
1-6 ルキル）— 5 フエ-ル— 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン— 4 (5H)— オン、
(iv- 2)3 ベンジル一 5— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [1, 8]—ナフチリジン— 4(5H)—オン、 3— (1—フエ-ルェチル）—5— (3 トリフ ルォロメチルフエ-ル) 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—ォ ンなどの 3— (フエ-ルー C アルキル）— 5— (フルォロ C アルキル—フエ-ル）
1-3 1-4
1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8] ナフチリジン 4(5H)—オン、
(iv- 3)3 ベンジル一 5— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3 — c] [1, 8]—ナフチリジン— 4(5H)—オン、 3— (1—フエ-ルェチル）—5— (3 ト リフルォロメトキシフエ-ル) 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン 4(5H) —オンなどの 3— (フエ-ル— C アルキル）— 5— (フルォロ C アルコキシ—フエ
1-3 1-4
-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8] ナフチリジン 4(5H)—オン、 (iv- 4)5—フエ-ル一 3— (1—フエ-ルェチル）一 1H—ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナ フチリジン一 4 (5H)—オン、 5—フエ-ルー 3— (1—フエ-ルプロピル）一 1H—ビラ ゾロ [4, 3-c] [l, 8]ナフチリジン—4 (5H)—オンなどの 3—（フエ-ルー分岐 C
2-4 アルキル）— 5 フエ-ルー 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジン— 4 (5H) オン、
(iv-5)3—(フエ-ルー分岐 C アルキル） 5—（フルォロ C アルキル フエ-
2-4 1-4
ル）一 1H—ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、
(iv- 6)3—(フエ-ルー分岐 C アルキル） 5—（フルォロ C アルコキシ フエ-
2-4 1-4
ル） 1H—ピラゾ口 [4, 3-c] [l, 8] ナフチリジン 4 (5H)—オン
(iv- 7)3 ベンジル一 5 フエ-ル一 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 7]ナフチリジン一 4 (5H) オンなどの 3 （フエ-ノレ C ァノレキノレ） 5 フエ-ノレ 1H ピラゾ口 [
1-3
4, 3— c] [l, 7]—ナフチリジン 4 (5H)—オン、
(iv- 8)3 ベンジル一 5 フエ-ル一 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 6]ナフチリジン一 4 (5H) オンなどの 3 （フエ-ノレ C ァノレキノレ） 5 フエ-ノレ 1H ピラゾ口 [
1-3
4, 3— c] [l, 6]—ナフチリジン 4 (5H)—オン、
(iv- 9)3 ベンジル一 5 フエ-ル一 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 5]ナフチリジン一 4 (5H) オンなどの 3 （フエ-ノレ C ァノレキノレ） 5 フエ-ノレ 1H ピラゾ口 [
1-3
4, 3— c] [l, 5]—ナフチリジン 4 (5H)—オン、
(iv- 10)3 ベンジル一 5 フエ-ル一 1H ピラゾ口 [4, 3— c]キノリン一 4 (5H) - オンなどの 3— (フエ-ルー C アルキル）一 5—フエ-ルー 1H ピラゾ口 [4, 3— c]
1-3
キノリン 4 (5H)—オンなど。
WR1がフルォロアルキルフ -ルアルキル基である化合物：
(V- 1)5 フエ-ル一 3— (4 トリフルォロメチルベンジル） 1H ピラゾ口 [4, 3 c ][1, 8]ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 5 フエ-ル一 3— (2 トリフルォロメチルベン ジル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 5 フエニル一 3— (3 トリフルォロメチルベンジル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン一 4 (5H)—オンなどの 3— [ (フルォロ C アルキル—フエ-ル） C アルキル]— 5—
1-4 1-3
フエ-ルー 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 (v- 2)3— (2—、 3 又は 4 トリフルォロメチルベンジル） -5- (3 トリフルォロメ チルフエ-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オンなどの 3— [(フルォロ C アルキル—フエ-ル） C アルキル]— 5— (フルォロ C アルキ
1-4 1-3 1-4 ル一フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、
(V- 3)5— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2—、 3 又は 4 トリフルォロメ チルベンジル） 1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オンなど の 3— [(フルォロ C アルキル—フエ-ル） C アルキル]— 5— (フルォロ C アル
1-4 1-3 1-4 コキシ一フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン (v-4)3— [(フルォロ C アルキルーフヱ-ル）分岐 C アルキル ]ー5—フエ-ル
1-4 2-4
1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8] ナフチリジン 4(5H)—オン、
(v-5)3— [(フルォロ C アルキルーフヱ-ル）分岐 C アルキル ]ー5—（フルォロ
1-4 2-4
C アルキル—フエ-ル）— 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン— 4(5H
1-4
)一オン、
(v-6)3— [(フルォロ C アルキルーフヱ-ル）分岐 C アルキル ]ー5—（フルォロ
1-4 2-4
C アルコキシ一フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4(5
1-4
H)一才ンなど。
(vi)R1がフルォロアルコキシフエ-ルアルキル基である化合物：
(V卜 1)5 フエ-ル一 3— (2 トリフルォロメトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 5—フエ-ル一 3— (3—トリフルォロメトキシべ ンジル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン、 5 フエ-ノレ —3— (4 トリフルォロメトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジ ン— 4 (5H)—オンなどの 3— [(フルォロ C アルコキシ—フエ-ル） C アルキル]
1-4 1-3
—5 フエ-ルー 1H—ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、
(vi-2) 3— (2—、 3 又は 4 トリフルォロメトキシベンジル） -5- (3 トリフルォロ メチルフエ-ル） 1H—ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オンなど の 3— [(フルォロ C アルコキシ—フエ-ル） C アルキル]— 5— (フルォロ C ァ
1-4 1-3 1-4 ルキル—フエ-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8] ナフチリジン—4(5H)—ォ ン、
(vi-3) 3— (2—、 3 又は 4 トリフルォロメトキシベンジル） -5- (3 トリフルォロ メトキシフエ-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オンな どの 3— [(フルォロ C アルコキシ—フエ-ル） C アルキル ] 5—（フルォロ C
1-4 1-3 1-4 アルコキシ フエ-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8] ナフチリジン 4(5H)— オン、
(vi- 4)3— [ (フルォロ C アルコキシ フエ-ル）分岐 C アルキル] 5 フエ二
1-4 2-4
ルー 1H—ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8] ナフチリジン 4(5H)—オン、
(vi- 5)3— [ (フルォロ C アルコキシ フエ-ル）分岐 C アルキル] 5—（フルォ
1-4 2-4
ロじ アルキル—フエ-ル）— 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン— 4(5
1-4
H) オン、
(vi- 6)3— [ (フルォロ C アルコキシ フエ-ル）分岐 C アルキル] 5—（フルォ
1-4 2-4
ロじ アルコキシ一フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (
1-4
5H)—才ンなど。
[0090] (vii)R1がアルキルフ -ルアルキル基である化合物：
(vii-l)3— (2—メチルベンジル）—5— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）— 1H ピ ラゾロ [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン— 4 (5H)—オンなどの 3— (C アルキル—
1-4
フエ-ルー C アルキル）—5 (フルォロ C アルキル—フエ-ル） 1H ピラゾ
1-3 1-4
口 [4, 3-c][l, 8]—ナフチリジン 4(5H)—オン
(vii-2)3- (2—メチルベンジル）—5— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）— 1H ピ ラゾロ [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン— 4 (5H)—オンなどの 3— (C アルキル—
1-4
フエ-ルー C アルキル）—5— (フルォロ C アルコキシ—フエ-ル） 1H—ビラ
1-3 1-4
ゾロ [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン 4 (5H)—オンなど。
[0091] (viii)R1が-トロフエ-ルアルキル基である化合物：
(viii- 1)3— (2 -トロベンジル）—5— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）— 1H ピ ラゾロ [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン 4(5H)—オンなどの 3—(ニトロフエ-ルー C アルキル）—5— (フルォロ C アルキル—フエ-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c
1-3 1-4
][1, 8] ナフチリジン 4 (5H) オン、 (viii-2)3- (2 二トロベンジル） 5— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1H ピ ラゾロ [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジン 4 (5H)—オンなどの 3—(ニトロフエ-ルー C アルキル）— 5— (フルォロ C アルコキシ—フエ-ル）— 1H ピラゾ口 [4, 3—
1 -3 1-4
c] [l, 8]—ナフチリジン 4 (5H)—オンなど。
[0092] (ix)!^1がアルコキシフエ-ルアルキル基である化合物：
(ix- 1)3— (2—メトキシベンジル） 5— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1H ピ ラゾロ [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オンなどの 3— (C アルコキシ
1-4
—フエ二ルー C アルキル） - 5- (フルォロ C アルキル—フエ-ル） 1H—ピラ
1-3 1-4
ゾロ [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジン 4 (5H)—オン、
(ix- 2)3— (2—メトキシベンジル） - 5- (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1H ピ ラゾロ [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オンなどの 3— (C アルコキシ
1-4
—フエ二ルー C アルキル）— 5— (フルォロ C アルコキシ—フエ-ル）— 1H ピ
1-3 1-4
ラゾロ [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジン 4 (5H)—オンなど。
[0093] WR1がハロフエ-ルアルキル基である化合物：
(X- 1)3— (4 フルォロベンジル）—5— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）— 1H ピ ラゾロ [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 3— (2 クロ口べンジル）一 5— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジ ン— 4 (5H)—オンなどの 3— (ノヽ口フエ-ルー C アルキル）— 5— (フルォロ C ァ
1-3 1-4 ルキル—フエ-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 8] ナフチリジン—4 (5H)—ォ ン、
(X- 2)3— (4 フルォロベンジル） 5— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1H— ピラゾ口 [4, 3-c] [l, 8] ナフチリジン 4 (5H)—オン、 3—（2 クロ口ベンジル） —5— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 8]—ナフチ リジン一 4 (5H)—オンなどの 3— (ハロフエ-ル一 C アルキル） 5— (フルォロ C
1-3 1 アルコキシ一フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H) 一 4
一才ンなど。
[0094] (xi)R1が酸素含有 6員環を有するアルキル基である化合物：
5 フエ-ル一 3— (テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィルメチル） 1H ピラゾ口 [4 , 3— c] [l, 8]ナフチリジン— 4 (5H)—オンなどの 5—位フエ-ル基に置換基（トリフ ルォロメチル基などのフルォロ C アルキル基、トリフルォロメトキシ基などのフルォ
1-4
ロじ アルコキシ基など）を有していてもよい 5 フエ-ル一 3— (テトラヒドロ一 2H—
1-4
ピラン一 4—ィル C アルキル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 8]ナフチリジン一 4 (
1-3
5H)—才ンなど。
[0095] (xii)R1がィォゥ含有 5員環を有するアルキル基である化合物：
(xii- 1)3— (2 チェ-ルメチル）—5— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）— 1H ピ ラゾロ [4, 3-c] [l, 8]—ナフチリジン—4 (5H)—オン、 3—（3—チェ-ルメチル） —5— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリ ジン—4 (5H)—オンなどの 3—（チェ-ル C アルキル） 5—（フルォロ C アル
1 -3 1-4 キル一フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 (xii- 2)3— (2 チェ-ルメチル） 5— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1H ピ ラゾロ [4, 3-c] [l, 8]—ナフチリジン—4 (5H)—オン、 3—（3—チェ-ルメチル） —5— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 8]—ナフチ リジン—4 (5H)—オンなどの 3—（チェ-ル C アルキル） 5—（フルォロ C アル
1-3 1-4 コキシ一フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン など。
[0096] 本発明の化合物は塩を形成してもよい。このような塩も本発明に含まれる。塩として は、生理的又は薬学的に許容される種々の塩が利用でき、塩を形成する酸又は塩 基は、化合物 (1)の種類に応じて選択でき、例えば、無機酸塩 (塩酸、硫酸、硝酸、リ ン酸など）、有機酸塩 (有機カルボン酸、例えば、酢酸、トリクロ口酢酸、トリフルォロ酢 酸などの有機カルボン酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸などのヒドロキシカルボン酸； 有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのアルカンスルホ ン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのアレーンスルホン酸など）、無 機塩基 (アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムなどのアルカリ金属水酸ィ匕物 、アルカリ金属炭酸塩、水酸ィ匕カルシウム、水酸ィ匕マグネシウムなどのアルカリ土類 金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩など）、有機塩基 (アルキルアミン類、アル力 ノールアミン類、アルキレンジァミンなどのポリアミン類など）などが例示できる。 [0097] なお、本発明の化合物 (1)は、前記塩の他、水和物又は溶媒和物（エタノール溶媒 和物など）、化合物 (1)の官能基が修飾され、生体内で活性を発現するプロドラッグ体 であってもよい。このプロドラッグ体は、加水分解、酸化、還元、トランスエステルイ匕な どの代謝により前記化合物 (1)に変換し得る化合物（例えば、化合物 (1)のエステル体 、エーテル体、アルコール体、アミド体、ァミン誘導体など）であってもよい。さらに、本 発明の化合物 (1)は水和物、エタノール等の溶媒和物や結晶多形の物質として単離 することちでさる。
[0098] さらに、本発明は、化合物 (1)又はその塩の互変異性体、不斉炭素原子を有する光 学活性体（(R)体， （S)体、ジァステレオマーなど）、ラセミ体や、これらの混合物など も包含する。
[0099] [複素環化合物の製造方法]
本発明の複素環化合物 (1)又はその塩は、種々の方法で製造でき、例えば、下記 の反応工程式に従って製造できる。
[0100] [化 20]
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
(式中、 Xは、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子を示す。環 A、環 B、環 C、環 D、 R2、 R3、 R5、 R4、— R6 -、 p、 q、 r、及び sは前記に同じ）
本発明の複素化合物 (1)は、公知の方法などによりィ匕合物 (3a)を合成し、この化合 物 (3a)とカルボン酸ノ、ライド (3b)との反応により、化合物 (3)を合成し、この化合物 (3)と ジァミンィ匕合物 (4)とを反応（工程 1)させること〖こより製造できる。
[0101] 但し、前記反応工程式において、式 (4)で表される化合物は、前記式 (lc-1)又は (lc -2)に対応し、下記式 (4a)又は (4b)で表される化合物である。
[0102] [化 21]
( R ^HN— R6a— NH2 H2N— R6b-NH-(R5) S
(4a) (4b)
(式中、 R4、 R5、— R6a―、 一 R6b—、 r及び sは前記に同じ） なお、式 (4a)及び (4b)において、— R6a—及び— R6b—が直接結合又は前記二価基 である場合、 r及び sは 1である。式 (4a)において、— R6a—が三価基 (r6- 1)である場合 、 rは 0であり、式 (4b)において、—R6b—が三価基 (r6-2)である場合、 sは 0である。な お、以下、化合物 (4a)及び Z又は化合物 (4b)を、総称して化合物 (4)と称する場合が ある。
[0103] (工程 1)
工程 1では、化合物 (3)と、ジァミン化合物 (4)との反応から、本願発明の複素環化合 物を合成する。
[0104] 前記化合物 (3)と化合物 (4)との反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことがで きる。溶媒としては、反応に不活性な種々の溶媒、例えば、炭化水素類 (へキサンな どの脂肪族炭化水素類、シクロへキサンなどの脂環族炭化水素類、トルエンなどの 芳香族炭化水素類）、ハロゲン化炭化水素類 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、トリクロ口 ェタンなど）、アルコール類 (メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、エーテ ル類（ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類、ジォキサ ン、テトラヒドロフランなどの環状エーテル類）、二トリル類 (ァセトニトリル、プロピオ-ト リル、ベンゾ-トリルなど）、セロソルブ類、カルボン酸類（酢酸、プロピオン酸など）、 エステル類（酢酸ェチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルェチルケトン（MEK)など） 、アミド類（N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、 N, N—ジメチルァセトアミドなど）、 スルホキシド類（ジメチルスルホキシド（DMSO)など）、スルホランなどが例示できる。 これらの溶媒は混合溶媒として使用してもよい。前記溶媒としては、通常、アルコール 類、エーテル類、カルボン酸類、アミド類を用いる場合が多い。
[0105] 化合物 (3)とィ匕合物 (4)との割合は、特に制限されないが、化合物 (3)1モルに対して
、化合物 (4)0. 5〜10モル（例えば、 1〜8モル、好ましくは 1. 2〜5モル）程度であつ てもよい。上記反応においては、必要であれば、塩基 (無機塩基、例えば、炭酸カリ ゥム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩;ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金 属アルコキシドなど）を使用してもよ 、。
[0106] 反応は、不活性雰囲気下で行ってもよ!、。反応温度は、 0°C〜200°C程度の範囲 力も選択でき、通常、室温（15〜25°C程度）〜 160°C、好ましくは室温（15〜25°C 程度）〜 120°C程度である。
[0107] 前記化合物 (4)としては、前記式 (1)に対応する化合物、すなわち、—R6—が直接結 合であるヒドラジンィ匕合物、—R6—が二価基であるジァミンィ匕合物、及び— R6—が三 価基であるアミジン化合物などが使用できる。このような化合物 (4)としては、 R4、 R5及 び一 R6—の種類に応じて、ヒドラジン、 N——置換ヒドラジンなどのヒドラジンィ匕合物； アルカンジァミン、 N——置換アルカンジァミン、アルケンジァミン、 N——置換アル ケンジァミン、ァリーレンジァミン、置換ァリーレンジァミンなどのジァミンィ匕合物などが 例示できる。
[0108] また、前記アミジン化合物は、下記式で表すことができる。
[0109] [化 22]
Figure imgf000039_0001
(式中、 R6eは前記に同じ）
このようなアミジン化合物としては、前記 R6eの種類に応じて、ホルムアミジン (HN = CH— NH )、ァセトアミジンなどのアミジノアノレカン（アミジノ C ァノレカンなど）、アミ
2 1-6 ジノエチレンなどのアミジノアルケン（アミジノ c アルケンなど）、アミジノエチンなど
2-6
のアミジノアルキン（アミジノ C アルキンなど）、アミジノベンゼン、アミジノトルエンな
2-6
どのアミジノアレーン（アミジノ C ァレーン）などが挙げられる。
6- 10
[0110] なお、前記化合物 (4)は、水和物や塩 (例えば、塩酸塩などの無機酸塩など)の形態 で使用してもよい。
[0111] 前記化合物 (3)は、化合物 (3a)とァシルハライド (3b)とを反応させる工程 4、又は化合 物 (3a)とァシルハライド (3b)とを反応させる工程 2及びこの工程 2で生成したィ匕合物 (3c )と塩基、シアンィ匕合物及びクラウンエーテルとを反応させる工程 3により得ることがで きる。
[0112] (工程 2〜4)
前記工程 2では、水素化ナトリウムの存在下、化合物 (3a)とァシルノヽライド (3b)とを反 応させ、化合物 (3a)のヒドロキシル基がエステル化された化合物 (3c)を生成させる。そ して、工程 3において、塩基、クラウンエーテル、及びシアンィ匕物の存在下、エステル 化合物 (3a)を反応させ、エステル部位を構成するァシル部位の転位により、ヒドロキシ
—ァシル体 (ィ匕合物 (3))を得ることができる。
[0113] なお、前記工程 2において、水素化ナトリウムの使用量は、基質化合物 (3a)に対して
、 0. 5〜2当量、好ましくは 0. 7〜1. 3当量、通常、 0. 8〜1. 2当量程度である。
[0114] なお、前記化合物 (3c)は、慣用のエステルイ匕反応 [例えば、縮合剤（ジシクロへキシ ルカルポジイミドなど）を用い、前記化合物 (3a)と対応するカルボン酸との反応]によつ て合成してもよい。
[0115] また、化合物 (3c)力も化合物 (3)を生成させる前記工程 3において、使用する前記塩 基としては、有機塩基 (ァミン類、例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミンなどのアル キルァミンなど）の他、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸ィ匕物（水酸ィ匕ナトリウム、水 酸ィ匕カリウムなど）、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩 (炭酸ナトリウムなど）、アン モニァなどの無機塩基が使用できる。前記クラウンエーテルとしては、 15—クラウン —5—エーテル、 12—クラウン一 4—エーテル、 18—クラウン一 6—エーテルなどの 9 〜30員のクラウンエーテルなどが挙げられる。前記シアンィ匕合物としては、例えば、 シアン化リチウム、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムなどのアルカリ金属シアン化 物、アセトンシァノヒドリンなどが使用できる。これらの成分は、それぞれ、単独で又は 二種以上組み合わせて使用できる。基質 (3c)lモルに対して、塩基の使用量は 0. 5 〜10モル、好ましくは 0. 7〜5モル（例えば、 1〜1. 5モル）程度であり、クラウンエー テルの使用量は 0. 01〜10モル（例えば、 0. 05〜5モル）、好ましくは 0. 1〜1モル（ 例えば、 0. 1〜0. 4モル程度であり、シアン化合物の使用量は 0. 5〜10モル、好ま しくは 1〜5モル（例えば、 1. 5〜2. 5モル)程度である。なお、工程 3では、クラウン エーテルは、必ずしも使用する必要はなぐ塩基 (有機塩基など)とシアンィ匕合物 (ァ セトンシァノヒドリンなど）とを組み合わせて用いてもよいが、塩基 (有機塩基など）と、 クラウンエーテルと、シアン化合物（アルカリ金属シアンィ匕物など）との 3成分を用いる 場合が多い。
[0116] なお、化合物 (3a)とァシルノ、ライド (3b)との反応において、基質化合物 (3a)に対して 、水素化ナトリウムを過剰量使用すると、工程 4により、化合物 (3)を直接得ることがで きる場合がある。 [0117] 工程 4では、水素化ナトリウムの使用量は、基質化合物 (3a)に対して過剰量、例え ば、 1. 5〜4当量 (例えば、 1. 8〜4当量）、好ましくは 2〜3. 5当量、さらに好ましく は 2〜3当量程度である。
[0118] なお、工程 2及び 4において、前記水素化ナトリウム (NaH)に限らず、水素化リチウ ムなどのアルカリ金属水素化物などが使用でき、割合も上記と同様の範囲力も選択 できる。
[0119] 工程 2〜4は、溶媒の非存在下で行ってもよいが、通常、溶媒の存在下で行う場合 が多い。このような溶媒としては、前記工程 1の項で例示した溶媒、特に、アミド類、炭 化水素類 (トルエンなどの芳香族炭化水素類など)、二トリル類などが使用できる。ま た、各工程では、反応に使用する成分の少なくとも一種を反応溶媒として使用しても よい。各反応は、通常、不活性ガス雰囲気下で行ってもよぐ必要により、加熱又は 冷却下で行ってもよい。
[0120] 化合物 (3)は、上記工程 4、又は工程 2及び 3に限らず、これらの工程に準じた方法 の他、慣用の方法により製造してもよい。
[0121] なお、前記工程 2及び 4で使用される基質ィ匕合物 (3a)は、慣用の方法、例えば、特 開昭 61— 246183号公報、 J.Med.Chem.,31,2108(1988)、特開平 5— 194515号公 報などに記載の方法又はこれらの方法に準じた方法により製造できる。
[0122] なお、置換基 (R2, R3, R4, R5, R6c, R6d, R6e, R7, R8などの他、これらの基又は R1 力^らに有する置換基など)を有する化合物 (1)は、予め化合物 (3) (前駆体 (3a)、 (3b), (3c)も含む)及び Z又は化合物 (4)に置換基が導入されたィ匕合物を用いることにより調 製してもよぐ慣用の方法 (酸化、還元、加水分解、置換反応など)を利用して前記の 置換基を有しない化合物 (1)に、置換基を導入することにより調製してもよい。また、上 記置換基のうち、反応性基 (例えば、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、 N— 置換アミノ基、ウレイド基、スルホン酸基、スルフィン酸基、スルホンアミド基など）は、 反応の適当な段階で、必要により保護基で保護してもよぐ保護した後、適当な段階 で脱保護してもよい。
[0123] [用途]
本発明の複素環化合物又はその塩は、ホスホジエステラーゼ IV阻害活性が極めて 高ぐしカゝも安全性も高い。そのため、本発明の医薬組成物 (又は医薬製剤）は、有 効成分として前記複素環化合物 (1)又はその塩 (医薬的に許容される塩など)を含む 。また、本発明のホスホジエステラーゼ IV阻害剤は、前記複素環化合物 (1)又はその 塩で構成されている。本発明の薬剤又は製剤は、ホスホジエステラーゼ IVが直接的 又は間接的に関与する疾患、例えば、呼吸器疾患の予防及び Z又は治療のために 有用である。
[0124] なお、従来のホスホジエステラーゼ IV阻害剤は、抗喘息作用等の薬理効果発現用 量と、薬物代謝酵素阻害用量との差が小さいか、もしくは薬理効果発現用量よりも少 ない用量で薬物代謝酵素を阻害するため、臨床での使用は制限されることが懸念さ れている。それに対し、本発明の化合物又はその塩は、従来のホスホジエステラーゼ IV阻害剤に比べて CYP2D6、 CYP3A4などの薬物代謝酵素阻害作用が極めて弱 い。すなわち、本発明の化合物又はその塩では、薬物代謝酵素阻害用量が、その薬 理効果発現用量に比べてはるかに高ぐ安全性の面で特に有利である。
[0125] 前記呼吸器疾患としては、気管支又は気道領域における呼吸機能障害又は炎症 を伴う疾患が挙げられるが、具体的には、慢性気管支喘息およびアトピー性喘息を 含む気管支喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、肺炎性疾患、 肺気腫、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、急性呼吸促迫症候群 (ARDS)、その他の気 管支 ·気道炎症など力 選択された疾患などが挙げられる。
[0126] 上記ホスホジエステラーゼ IVが直接的又は間接的に関与する疾患としては、上記 呼吸器疾患のほかに、例えば、以下のような疾患が挙げられる。
[0127] (1)炎症性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、結膜炎、じんま疹、後天性免疫不全症 候群 (AIDS)、ケロイド形成、鼻炎、紅彩毛様体炎、歯肉炎、歯周炎、歯槽膿漏、胃炎 、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化管潰瘍、食道炎、筋炎、脳炎、肝炎、瘢痕組織形 成、増殖性腎炎を含む腎炎、腹膜炎、胸膜炎、強膜炎、強皮症、熱傷など; (2)全身 あるいは局所の関節疾患、例えば、変形性膝関節症、通風性関節炎、慢性関節リウ マチ、悪性リウマチ、乾癬性関節炎など; (3)臓器移植などに伴う炎症、例えば、再還 流障害、対宿主性移植片反応など; (4)排尿に関与する疾患、例えば、尿崩症、尿道 炎、尿失禁、膀胱炎、過敏性膀胱、神経因性膀胱、尿毒症、尿細管障害、頻尿、尿 閉など； (5)腫瘍壊死因子 (TNF aなど)および他のサイト力イン (IL-1, IL- 4, IL- 6など） の関与する疾患、例えば、乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗 血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック 症候群、腎炎、肝炎、感染 (細菌およびウィルス)、循環不全 (心不全、動脈硬化、心 筋梗塞、脳卒中）など; (6)増殖嫉患、例えば、悪性腫瘍、白血病、増殖性皮膚疾患（ 角化症および種々の型の皮膚炎）、結合織疾患など; (7)神経機能異常に関連する疾 患、例えば、アルツハイマー型病およびパーキンソン氏病等の神経変性疾患に関連 する学習，記憶および認識障害、多発性側索硬化症、多発性硬化症、神経炎、老年 性痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、急性脱髄性神経炎、筋ジストロフィーなど; (8)精神 機能異常に伴う疾患、例えば、躁鬱病、分裂症、不安症、パニックなど; (9)神経もしく は細胞の保護を必要とする疾患、例えば、心拍動停止、脊髄損傷、間欠性跛行、虚 血性疾患 (狭心症、心筋梗塞、脳卒中、頭部外傷など)など; (10)糖尿病をはじめとす る内分泌疾患、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、アミ口 イド一シス、脾炎、甲状腺炎、肥満、前立腺肥大など; (11)全身性エリテマトーデス、 萎縮性胃炎、甲状腺疾患、糸球体腎炎、精巣炎、副腎疾患、溶血性貧血、卵巣炎、 重症筋無力症などの自己免疫疾患; (12)循環器疾患、例えば、高血圧、狭心症、心 不全、心筋炎、心外膜炎、心内膜炎、心弁膜炎など; (13)血管 ·血液系の疾患、例え ば、血管炎、動脈瘤、血管内膜症、血栓炎、肉芽腫症、脳血管炎、動脈硬化、血管 周囲炎、白血球減少症、血小板減少症、サルコイドーシスなど； (14)免疫アレルギー 反応が関与する疾患、例えば、接触性皮膚炎、血清症、薬剤アレルギー、 Goodpast ure症候群、リンパ腫、リウマチ熱、 AIDS、アナフィラキシーショックなど；（15)その他の 疾患 (緑内障、痙性麻痺、インポテンス、疼痛を伴う疾患 (打撲、頭痛等)、頸肩腕症 候群、腎症、腎不全、肝不全、肥満、女性不妊症、脱毛症等)からなる群力 選ばれ る疾患。
本発明の医薬品は、これらの疾患のうち、特に、前記呼吸器疾患、及び前記炎症 性疾患の予防及び Z又は治療剤として有用である。なお、ホスホジエステラーゼ IV は、生体内において気管平滑筋細胞及び炎症細胞に多く存在するが、前記複素環 化合物又はその塩は、これらの細胞におけるホスホジエステラーゼ IVを阻害すること により、気管平滑筋弛緩による気管支拡張作用と共に炎症細胞活性化の抑制による 抗炎症作用を発揮する。そのため、前記複素環化合物又はその塩は、特に、喘息及 び COPDにお 、て発生する種々の好ましくな 、反応 ·症状の改善に広く有効である 。従って、本発明の医薬品は、特に、喘息 (気管支喘息など)の予防及び Z又は治療 剤 (抗喘息剤）、および COPDの予防及び Z又は治療剤として有用である。
[0129] 以下に、本発明の複素環化合物又はその塩の作用の 1つである抗喘息作用につ いてさらに詳しく説明する。
[0130] 喘息患者が病因となる抗原を吸入すると、即時型喘息反応、遅発型喘息反応、気 道過敏性反応等の一連の反応が惹起されることが知られている。
[0131] まず、抗原吸入直後から反応が始まる即時型喘息反応は、典型的な気道平滑筋 収縮反応であり、抗原抗体反応により肥満細胞力も放出されたヒスタミン、ロイコトリエ ン等の化学伝達物質によってもたらされる。次に見られる遅発型喘息反応は、抗原 吸入 4〜24時間後に起こる力 その病態としては炎症細胞の肺糸且織への浸潤、気道 粘膜の浮腫等が観察される。さらにその後に見られる気道過敏性反応は、抗原吸入 1〜14日後に生じる気道反応性の亢進状態であり、ごく軽度の刺激によっても気道 が収縮し、重度の気道閉塞が発症する状態となる。
[0132] このように、喘息においては抗原吸入直後から種々の反応 ·症状が見られる力 本 発明の複素環化合物又はその塩は、ホスホジエステラーゼ IV阻害作用に基づく気 管支拡張作用および抗炎症作用により、上記各段階の反応，症状に対して、優れた 抑制作用 ·改善作用を発揮することができる。
[0133] 前記複素環化合物又はその塩は、単独で医薬として用いてもよぐ生理学的又は 薬理学的に許容可能な担体及び Z又は添加剤などを含む製剤の形態で使用しても よい。
[0134] 製剤の形態は特に制限されず、固形製剤 (粉剤、散剤、粒剤 (顆粒剤、細粒剤など )、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、座剤など）、半固形製剤 (タリー ム剤、軟膏剤、ゲル剤など）、液剤 (溶液剤、懸濁剤、乳剤、グミ剤、シロップ剤、エリ キシル剤、ローション剤、注射剤など)などであってもよい。また、前記粉剤及び Z又 は液剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体 充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよ い。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放 出速度が制御された製剤 (徐放性製剤、速放性製剤)であってもよい。なお、吸入剤 などで利用されるエアゾール剤において、エアゾールの発生方法は、特に制限され ず、例えば、同一密封容器に医薬有効成分と代替フロン等の噴射剤とを充填し、ス プレーする方法であってもよぐまた、医薬有効成分と別の容器に充填した二酸化炭 素や窒素等の圧縮ガスを用いたネブライザ一やアトマイザ一などの形態による方法 であってもよい。
[0135] 前記賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖、マン-トール、ソルビトールな どの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース (微結晶セルロースも含む)などの多糖類;軽質無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウム などの酸ィ匕ケィ素又はケィ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デン プン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン;寒天、アラビアゴム、デキストリ ン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸、コンドロイチ ン硫酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコール、カルボキ シビュルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの 合成高分子；メチルセルロース、ェチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、力 ルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピル セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテル類などが 例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース又はその 塩（カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムなど）、ポリビュルピ 口リドン (ポリビュルピロリドン、架橋ポリビュルピロリドン (クロスポピドン)など）、低置換 度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種 以上組み合わせて使用できる。
[0136] なお、前記コーティングに使用するコーティング剤としては、例えば、糖類、ェチル セルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシェチレ ングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピノレメチノレセルロースフ タレート、メチルメタタリレート一（メタ)アクリル酸共重合体、オイドラギット (メタアクリル 酸.アクリル酸共重合物）などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート 、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタタリレート一（メタ）アクリル 酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル (メタ)アタリ レートなどの塩基性成分を含むポリマー (オイドラギットなど)で構成された胃溶性成 分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含む力 プセル剤であってもよ!/、。
[0137] 液剤の担体のうち油性担体としては、動植物系油剤（ホホバ油、ォリーブ油、やし油 、綿実油などの植物系油剤;スクァランなどの動物系油剤など）、鉱物系油剤（流動 ノ フィン、シリコーンオイルなど)などが例示できる。水性担体としては、水（精製又 は無菌水、注射用蒸留水など）、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、水溶性有機 溶媒 [エタノール、イソプロパノールなどの低級脂肪族アルコール；（ポリ）アルキレン グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコールなど
)；グリセリンなど]、ジメチルイソソルビド、ジメチルァセトアミドなどが挙げられる。また 、半固形剤の担体は、前記固形製剤の担体及び Z又は液剤の担体から選択しても よい。また、半固形剤の担体は、脂質を含んでいてもよい。
[0138] 脂質としては、ワックス類 (蜜ろう、カルナパろう、ラノリン、ノラフィン、ワセリンなど）、 長鎖脂肪酸エステル (飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸と多価アル コール（ポリ C アルキレングリコール、グリセリン又はポリグリセリンなど）とのエステ
2-4
ル (グリセライドなど）など）、硬化油、高級アルコール (ステアリルアルコールなどの飽 和脂肪族アルコール、ォレイルアルコールなどの不飽和脂肪族アルコールなど）、高 級脂肪酸 (ステアリン酸、ォレイン酸など）、金属石酸類 (例えば、ヤシ油脂肪酸ナトリ ゥム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩など）などが例示できる。
[0139] 製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用するこ とができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸 マグネシウム、ポリエチレングリコール 6000など）、崩壊助剤、抗酸化剤又は酸化防 止剤、乳化剤 (例えば、非イオン性界面活性剤などの各種界面活性剤など)、分散剤 、懸濁化剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤 (カルボキシビュルポリマー、ポリビュルァ ルコール、カラギーナン、ゼラチンなどの水溶性高分子；カルボキシメチルセルロース などのセルロースエーテル類など）、 pH調整剤又は緩衝剤（タエン酸—クェン酸ナト リウム緩衝剤など）、安定剤、防腐剤又は保存剤 (メチルパラベン、ブチルパラベンな どのパラベン類など）、殺菌剤又は抗菌剤 (安息香酸ナトリウムなどの安息香酸類な ど)、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤 (例えば、甘味剤など)、着色剤 (ベンガ ラなどの染顔料など)、矯臭剤又は香料 (芳香剤など)、清涼化剤、消泡剤、等張ィ匕 剤、無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせ て使用できる。
[0140] 例えば、注射剤では、通常、前記添加物として、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、 緩衝剤、安定剤、保存剤などを使用する場合が多い。なお、投与時に溶解あるいは 懸濁して使用するための粉末注射剤では、粉末注射剤で使用される慣用の添加剤 が使用できる。
[0141] また、吸入剤、経皮吸収剤などの局所投与剤では、上記添加物として、通常、溶解 補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤などが使用される場合が多い
[0142] 本発明の製剤は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣 用の製剤化方法、例えば、第十四改正日本薬局方（日局 XIV)記載の製造法又はこ の製造方法に準じた方法により調製できる。
[0143] 本発明の医薬品は、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物 (例、ヒト、マウス、ラット、ゥ サギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ブタ、サル等）に対し、安全に用いられる。
[0144] 本発明の医薬品の投与量は、投与対象、投与対象の年齢、体重、性別及び状態（ 一般的状態、病状、合併症の有無など)、投与時間、剤形、投与方法等により、適宜 選択することができる。また、投与方法も同様にこれらの要件を考慮して選択できる。
[0145] ヒトに対する投与量は、例えば、経口剤として使用する場合、前記複素環化合物の 量に換算して、 1曰当たり、通常、 0. 1〜1, OOOmg程度、好ましくは 0. l〜700mg 程度、さらに好ましくは 0. 2〜500mg程度である。また、注射剤として使用する場合 、前記投与量は、前記複素環化合物の量に換算して、 1日当たり、通常、 0. 01〜20 Omg程度、好ましくは 0. 05〜： LOOmg程度、さらに好ましくは 0. l〜80mg程度であ る。さらに、局所投与剤として使用する場合、前記投与量は、前記複素環化合物の 量に換算して、 1曰当たり、通常、 0. 01〜200mg程度、好ましくは 0. 05〜： LOOmg 程度、さらに好ましくは 0. l〜80mg程度である。
産業上の利用可能性
[0146] 本発明の複素環化合物又はその塩は、高いホスホジエステラーゼ IV阻害活性を有 するとともに、安全性も高いため、医薬品、特に、ホスホジエステラーゼ IVが直接的 又は間接的に関与する疾患、例えば、呼吸器疾患 (気管支喘息、 COPDなど）、炎 症性疾患 (アトピー性皮膚炎など)などを予防及び Z又は治療するための医薬品な どとして有用である。
実施例
[0147] 以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実 施例によって限定されるものではない。
[0148] (1)原料の合成
合成例 1
4 ヒドロキシ一 3 フエ-ルァセチル一 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1 , 8 ナフチリジン 2 (1H)—オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ一 1— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8 ナフチリジ ン— 2 (1H)—オン（644mg, 2. Ommol)をジメチルホルムアミド（DMF) (16mL)に 懸濁させた。この懸濁液に水素化ナトリウム（純度約 60%, 264mg, 6. 6mmol, 3. 3eq. )を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、フエニルァセチルクロリド（ 0. 32mL, 2. 4mmol, 1. 2eq. )をカ卩ぇ室温で 2時間撹拌した。水を加え塩酸で酸 性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグ ラフィーにより精製し 4 -ヒドロキシ 3 フエ-ルァセチル 1— (3 トリフルォロメト キシフエ-ル）ー1, 8 ナフチリジン—2 (1H)—オン（254mg,収率 29%)の結晶を 得た。
[0149] mp : 140- 142°C
'Η NMR(CDC1 ) δ :4. 63 (2Η, s) , 7. 16 (1Η, m) , 7. 22— 7. 40 (7Η, m)
3
, 7. 23 (1H, dd, J=4. 6Hz, 7. 9Hz) , 7. 62 (1H, t, J = 8. 2Hz) , 8. 52 (1H, dd, J= l. 7Hz, 7. 9Hz) , 8. 55 (1H, dd, J = 2. OHz, 4. 6Hz)。
[0150] 合成例 2
4 ヒドロキシ— 3 フエ-ルァセチル— 1— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジン 2 (1H) オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ— 1— (3—トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジ ン 2 (1H)—オン（612mg, 2. Ommol)の DMF (16mL)懸濁液に水素化ナトリウ ム（純度約 60%, 264mg, 6. 6mmol, 3. 3eq. )を加え水素の発生が終了するまで 撹拌した。次に、フエ-ルァセチルクロリド（0. 32mL, 2. 4mmol, 1. 2eq. )を加え 室温で 2時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。 得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し 4 -ヒドロキシ 3— フエ-ルァセチルー 1 （3 トリフルォロメチルフエ-ル）—1, 8 ナフチリジンー2 ( 1H)—オン（251mg,収率 30%)の結晶を得た。
[0151] mp : 162- 164°C
XH NMR(CDC1 ) δ :4. 62 (2Η, s) , 7. 22— 7. 38 (6Η, m) , 7. 47— 7. 56 (
3
2H, m) , 7. 69- 7. 79 (2H, m) , 8. 52 (2H, dd, J = 2. OHz, 4. OHz) , 8. 54 ( 1H, s)。
[0152] 合成例 3
4 -ヒドロキシ - 7-メチル 1 フエニル 3 フエニルァセチル 1, 8 ナフチリ ジン 2 (1H)—オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4—ヒドロキシ一 7 メチル 1 フエ-ル 1, 8 ナフチリジン一 2 (1H) オン（969mg, 4. Ommol)を DMF (16mL)に懸濁させた。この懸濁液に水素化 ナトリウム（純度約 60%, 352mg, 8. 8mmol, 2. 2eq. )を加え水素の発生力終了 するまで撹拌した。次に、氷冷下、フエ-ルァセチルクロリド（0. 63mL, 4. 8mmol, 1. 2eq. )を加え室温で 1. 5時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物 をろ別し、水洗した。析出物をクロ口ホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し 4 -ヒドロキシ -7-メチル 1—フエニル - 3—フエニルァセチル 1, 8 ナフチリジ ン 2(1H) オン（935mg,収率 63%)の結晶を得た。
[0153] mp:163-168°C
'Η NMR(CDCl) δ :2.42 (3Η, s), 4.63 (2Η, s), 7.05 (1H, d, J = 8.2H
3
z), 7.15-7.62(10H, m), 8.35(1H, d, J = 8.2Hz)。
[0154] 合成例 4
4 ヒドロキシ一 1—フエ-ル一 3— (4 トリフルォロメトキシフエ-ルァセチル） 1 , 8 ナフチリジン 2(1H)—オン
特開昭 61 - 246183号公報に記載の方法に準じて合成した 4 -ヒドロキシ 1 フ ェ-ル 1, 8 ナフチリジン一 2(1H)—オン（893mg, 3.7mmol)の DMF(16mL )懸淘液に水素ィ匕ナトリウム（純度約 60%, 360mg, 9. Ommol, 2.4eq. )をカロえ水 素の発生が終了するまで撹拌した。 4—トリフルォロメトキシフエ-ルァセチルクロリド（ 1.2eq. )を加えて室温で 3時間撹拌した。水を加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム 水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し 得た残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し 4 -ヒドロキシ 1 フエ -ル— 3— (4 トリフルォロメトキシフエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン— 2 (1H )—オン（383mg,収率 23%)を得た。
[0155] mp:149-152°C
XH NMR(CDC1 ) δ :4.64 (2Η, s), 7.17— 7.34 (7Η, m), 7.53— 7.64 (
3
3H, m), 8.51-8.55(1H, app-dd, J = 2.2Hz, 8.1Hz), 8.56— 8.58(1 H, app-dd, J = 2.2Hz, 4.6Hz)。
[0156] 合成例 5
4 ヒドロキシ— 1—フエ-ルー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン 2(1H) オン
特開昭 61 - 246183号公報に記載の方法に準じて合成した 4 -ヒドロキシ 1 フ ェ-ル 1, 8 ナフチリジン— 2(1H)—オン（953mg, 4. Ommol)の DMF(32mL )懸濁液に水素化ナトリウム（純度約 60%, 352mg, 8.8mmol, 2.2eq. )を加え、 室温で 45分間撹拌した。 2 トリフルォロメチルフエ-ルァセチルクロリド (4.8mmol , 1.2eq. )を氷浴下でカロえ、室温で 1.5時間撹拌した。その後、フラッシュカラムク 口マトグラフィ一により精製することで、 4 ヒドロキシ一 1—フエ-ル一 3— (2—トリフ ルォロメチルフエ-ルァセチル） 1, 8 ナフチリジン—2(1H)—オン（972mg,収 率 57%)の結晶を得た。
[0157] mp:140-142°C
'Η NMR(CDCl) δ :4.83 (2Η, s), 7.20— 7.25 (1Η, dd, J=4.6Hz, 7.
3
9Hz), 7.29-7.73 (9H, m), 8.51— 8.55(1H, dd, J = 2. OHz, 7.9Hz), 8 .58-8.60(1H, dd, J = 2. OHz, 4.6Hz；)。
[0158] 合成例 6
4 ヒドロキシ— 1—フエ-ルー 3— (3 トリフルォロメチルフエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン 2(1H) オン
特開昭 61 - 246183号公報に記載の方法に準じて合成した 4 -ヒドロキシ 1 フ ェ-ル 1, 8 ナフチリジン— 2(1H)—オン（953mg, 4. Ommol)の DMF(32mL )懸濁液に水素化ナトリウム（純度約 60%, 352mg, 8.8mmol, 2.2eq. )を加え、 室温で 35分間撹拌した。 3 トリフルォロメチルフエ-ルァセチルクロリド (4.8mmol , 1.2eq. )を氷浴下でカロえ、室温で 1.5時間撹拌した。その後フラッシュクカラム口 マトグラフィ一により精製することで、 4 ヒドロキシ一 1—フエ-ル一 3— (3 トリフル ォロメチルフエ-ルァセチル） 1, 8 ナフチリジン—2(1H)—オン（1.04g,収率 61%)の結晶を得た。
[0159] mp:201-203°C
'Η NMR(CDCl) δ :4.70 (2Η, s), 7.20— 7.25(1Η, dd, J=4.6Hz, 7.
3
9Hz), 7.28-7.65 (9H, m), 8.51— 8.55(1H, dd, J = 2. OHz, 7.9Hz), 8
.56-8.59(1H, dd, J = 2. OHz, 4.6Hz；)。
[0160] 合成例 7
4—メトキシァセトキシ一 1—フエ-ルー 1, 8 ナフチリジン一 2(1H)—オン 特開昭 61 - 246183号公報に記載の方法に準じて合成した 4 -ヒドロキシ 1 フ ェ-ル 1, 8 ナフチリジン— 2(1H)—オン（893mg, 3.7mmol)の DMF(20mL
)懸濁液に水素化ナトリウム（純度約 60%, 192mg, 4.8mmol, 1.3eq. )を加え水 素の発生が終了するまで撹拌した。次に、メトキシァセチルクロリド（1.07g, 9.9m mol, 2.6eq. )をカ卩えて室温で 50分撹拌した。水を加え、濃塩酸を加え酸性にし、 生じた沈殿物をろ別し、乾燥して 4—メトキシァセトキシ— 1—フエニル— 1, 8 ナフ チリジン 2 (1H) オン（847mg,収率 73%)を得た。
[0161] mp:155-157°C
'Η NMR(CDC1 ) δ :3.60 (3Η, s), 4.46 (2Η, s), 7.17— 7.22(1H, app
3
-dd, J=4.9Hz, 7.9Hz), 7.28— 7.31 (2H, m), 7.48— 7.62 (3H, m), 7 .98-8.01 (1H, app-dd, J = 2. OHz, 7.9Hz), 8.49— 8.51 (1H, app dd , 2. OHz, 4.9Hz)。
[0162] 合成例 8
4 ヒドロキシ一 1—フエ-ル一 3— (2—フエ-ルプロピオ-ル）一 1, 8 ナフチリジ ン一 2(1H)—オン
(0特開昭 61 - 246183号公報に記載の方法に準じて合成した 4 -ヒドロキシ 1— フエ-ノレ 1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン（953mg, 4. Omol)の DMF(32mL )懸濁液に水素化ナトリウム（純度約 60%, 192mg, 4.8mmol, 1.2eq. )を加え水 素の発生が終了するまで撹拌し溶液とした。 2—フエ-ルプロピオ-ルクロリド（1.2e q. )を加え室温で 1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物を ろ別し、水洗し、乾燥して 1—フエ-ルー 4— (2—フエ-ルプロピオ-ルォキシ）— 1, 8 ナフチリジン—2(1H)—オン（1.45g,収率 98%)の結晶を得た。
[0163] mp:166-168°C
'Η NMR(CDC1 ) δ :1.70 (3Η, d, J = 7.3Hz), 4. 12(1H, q, J = 6.9Hz)
3
, 6.70(1H, s), 6.98(1H, dd, J=4.6Hz, 7.9Hz), 7.22— 7.27 (2H, m), 7.34-7.60 (9H, m), 8.40(1H, dd, J = 2. OHz, 4.6Hz)。
[0164] (ii)l フエ-ル— 4— (2 フエ-ルプロピオ-ルォキシ）— 1, 8 ナフチリジン— 2
(1H)—オン（2. Og, 5.40mmol)、卜リエチルァミン（546mg, 5.40mmol, leq. ) 、シアンィ匕カリウム（706mg, 10.8mmol, 2eq. ), 18 クラウン 6 (280mg)に乾 燥トルエン（50mL)をカ卩ぇ室温で 3日間撹拌した。クロ口ホルムをカ卩え、不溶物をセラ イトを用いて除去し、得られたろ液の溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラ ムクロマトグラフィーにより精製し 4 ヒドロキシ一 1—フエ-ルー 3— (2 フエ-ルプロ ピオ-ル）ー1, 8 ナフチリジン—2(1H)—オン（714mg,収率 36%)の結晶を得 た。
[0165] mp:140-151°C
'Η NMR(CDCl) δ :1.54 (3Η, d, J = 6.9Hz), 5.73(1H, q, J = 6.9Hz)
3
, 7.16(1H, dd, J=4.6Hz, 7.9Hz), 7.19— 7.61(10H, m), 8.48 (1H, d d, J = 2. OHz, 7.9Hz), 8.51 (1H, dd, J=2. OHz, 4.6Hz)。
[0166] 合成例 9
4ーヒドロキシ - 1—フエ-ルー 3— (7—フエ-ルヘプタノィル） 1, 8 ナフチリ ジン 2 (1H)—オン
(0特開昭 61 - 246183号公報に記載の方法に準じて合成した 4 -ヒドロキシ 1— フエ-ノレ 1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン（953mg, 4. Ommol)の DMF(32 mL)懸淘液に水素ィ匕ナトリウム（純度約 60%, 176mg, 4.4mmol, 1. leq. )をカロ え、室温で 40分間撹拌した。 7 フエ-ルヘプタノイルクロリド（4.8mmol, 1.2eq. )を氷浴下で加え、室温で 1.5時間撹拌した。その後反応液に水を加え、析出物を ろ取し、乾燥することで 1—フエ-ルー 4— (7—フエ-ルヘプタノィルォキシ）—1, 8 ナフチリジン—2(1H)—オン（1.52g,収率 89%)の結晶を得た。
[0167] mp:139-140°C
XH NMR(CDC1 ) δ :1.41-1.53 (4Η, m), 1.63— 1.74 (2Η, m), 1.78
3
-1.89 (2H, m), 2.61— 2.67 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.69— 2.75 (2H, t, J = 7.6Hz), 6.78 (1H, s), 7.15— 7.21 (4H, m), 7.27— 7.32 (4H, m), 7.4 7-7.62 (3H, m), 7.95— 7.99(1H, dd, J = 2. OHz, 7.9Hz), 8.47— 8.5 0(1H, dd, J = 2. OHz, 4.6Hz)。
[0168] (ii)l—フエ-ルー 4— (7 フエ-ルヘプタノィルォキシ）—1, 8 ナフチリジン— 2( 1H)—オン（1.50g, 3.52mmol)、トリェチルァミン（O.49mL, 3.52mmol, leq . )、シアンィ匕カリウム（462mg, 7. O9mmol, 2eq. ), 18 クラウン 6 (180mg)に 乾燥トルエン（30mL)をカ卩ぇ室温で 2日間撹拌した。ジクロロメタンをカ卩え、セライトで ろ過した後、溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによ り精製し目的の 4 ヒドロキシ一 1—フエ-ル一 3— (7—フエ-ルヘプタノィル） 1, 8 ナフチリジン 2 (1H) オン（707mg,収率 47%)の結晶を得た。
[0169] mp:153-154°C
'Η NMR(CDC1 ) δ :1.37-1.39 (4Η, m), 1.60—1.73 (4Η, m), 2.55
3
-2.61 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.25— 3.30 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.14— 7.28 (8H, m), 7.47-7.61 (3H, m), 8.51— 8.56 (2H, m)。
[0170] 合成例 10
3 シクロへキシノレァセチノレ 4ーヒドロキシ 1 フエ二ノレ 1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン
(0特開昭 61 - 246183号公報に記載の方法に準じて合成した 4 -ヒドロキシ 1— フエ-ノレ 1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン（953mg, 4. Ommol)の DMF(32 mL)懸淘液に水素ィ匕ナトリウム（純度約 60%, 176mg, 4.4mmol, 1. leq. )をカロ え、室温で 35分間撹拌した。シクロへキシルァセチルクロリド (4.8mmol, 1.2eq. ) を氷浴下で加え、室温で 80分間撹拌した。その後反応液に水を加え、析出物をろ取 し、乾燥することで 4 シクロへキシルァセトキシ一 1—フエ-ルー 1, 8 ナフチリジン 2(1H) オン（1.33g,収率 91%)の結晶を得た。
[0171] mp:183-185°C
XH NMR(CDC1 ) δ :1.06-1.43 (6Η, m), 1.70—1.90 (4Η, m), 1.94
3
-2.06 (1H, m), 2.59— 2.62 (2H, d, J = 7.3Hz), 6.78 (1H, s), 7.16— 7 .20(1H, dd, J=4.6Hz, 7.9Hz), 7.27— 7.30 (2H, m), 7.47— 7.61 (3H , m), 7.97-8.00(1H, dd, J=l.7Hz, 7.9Hz), 8.47— 8.50(1H, dd, J = 1.7Hz, 4.6Hz)。
[0172] (ii)4 シクロへキシノレァセトキシ一 1—フエ二ノレ一 1, 8 ナフチリジン一 2(1H)— オン（1.31g, 3.61mmol)、トリェチルァミン（0.50mL, 3.61mmol, leq. )、シ アンィ匕カリウム（472mg, 7.24mmol, 2eq. ), 18 クラウン 6 (190mg)に乾燥ト ルェン（30mL)をカ卩ぇ室温で 2日間撹拌した。ジクロロメタンを加え、セライトでろ過し た後、溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製 し目的の 3 シクロへキシルァセチルー 4 ヒドロキシ一 1—フエ-ルー 1, 8 ナフチ リジン—2(1H)—オン（625mg,収率 48%)の結晶を得た。
[0173] mp:231-233°C
'Η NMR(CDC1 ) δ :0.83-1.36 (6Η, m), 1.57—1.78 (4Η, m), 1.92
3
-2.08 (1H, m), 3.17— 3.20 (2H, d, J = 6.9Hz), 7. 18— 7.22(1H, dd, J =4.6Hz, 7.9Hz), 7.25— 7.28 (2H, m), 7.47— 7.62 (3H, m), 8.51— 8.55 (2H, m)。
[0174] 合成例 11
4 ヒドロキシ一 1—フエニル一 3— (4, 4, 4 トリフルォロブチリル）一 1, 8 ナフ チリジン 2(1H)—オン
(0特開昭 61 - 246183号公報に記載の方法に準じて合成した 4 -ヒドロキシ 1— フエ-ノレ 1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン（953mg, 4. Ommol)の DMF(32 mL)懸淘液に水素ィ匕ナトリウム（純度約 60%, 176mg, 4.4mmol, 1. leq. )をカロ え、室温で 40分間撹拌した。次に、 4, 4, 4 トリフルォロブチリルクロリド (4.4mmo 1, 1. leq. )を氷浴下で加え、室温で 2時間撹拌した。その後反応液に炭酸水素ナト リウム水溶液、水を加え、析出物をろ取し、乾燥することで 1 フエ-ルー 4 (4, 4, 4 トリフルォロブチリルォキシ） 1, 8 ナフチリジン 2(1H) オン（955mg,収 率 66%)の結晶を得た。
[0175] mp:193-195°C
XH NMR(CDC1 ) δ :2.58-2.75 (2Η, m), 3.02— 3.08 (2Η, t, J = 7.3
3
Hz), 6.80(1H, s), 7.17— 7.22(1H, dd, J=4.9Hz, 7.9Hz), 7.26— 7. 31 (2H, m), 7.48— 7.62 (3H, m), 7.96— 7.99(1H, dd, J = 2. OHz, 7.9 Hz), 8.49-8.52(1H, dd, J = 2. OHz, 4.9Hz；)。
[0176] (ii)l フエニル— 4— (4, 4, 4 トリフルォロブチリルォキシ）— 1, 8 ナフチリジン — 2(1H)—オン（930mg, 2.57mmol)、トリェチルァミン（0.36mL, 2.57mmol , leq. )、シアンィ匕カリウム（338mg, 5. 19mmol, 2eq. ), 18 クラウン 6 (136 mg)に乾燥トルエン（22mL)をカ卩ぇ室温で 3日間撹拌した。ジクロロメタンをカ卩え、セ ライトでろ過した後、溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ 一により精製し目的の 4 ヒドロキシ— 1—フエ-ルー 3— (4, 4, 4 トリフルォロブチ リル）ー1, 8 ナフチリジン—2(1H)—オン（82mg,収率 9%)の結晶を得た。
[0177] mp:217-220°C
'Η NMR(CDC1 ) δ :2.46-2.64 (2Η, m), 3.57— 3.63 (2Η, t, J = 7.3
3
Hz), 7.21-7.28 (3H, m), 7.48— 7.64 (3H, m), 8.52— 8.56(1H, dd, J =2. OHz, 7.9Hz), 8.57— 8.60(1H, dd, J = 2. OHz, 4.9Hz；)。
[0178] 合成例 12
4 -ハイドロキシ 1 フエニル 3 フエニルァセチル 1, 6 ナフチリジン— 2( 1H)—オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ハイドロキシ 1 フエ二ノレ 1, 6 ナフチリジン 2(1H) オン（4 77mg, 2. Ommol)を DMF(20mL)に懸濁させた。この懸濁液に水素化ナトリウム（ 純度約 60%, 176mg, 4.4mmol, 2.2eq.；)を加え 40分間撹拌し、その後フエ二 ルァセチルクロリド（0.32mL, 2.4mmol, 1.2eq. )を加え、室温でー晚撹拌した。 水をカ卩ぇ塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、 4 ハイドロキシ 1 フエ-ルー 3 フエ-ルァセチルー 1, 6 ナフチリジン—2(1H)—オン（58mg,収率 8%)の結 晶を得た。
[0179] ¾ NMR(CDCl) δ :4.59 (2H, s) , 6.46— 6.48 (1H, d, J = 5.9Hz) , 7
3
.24-7.40 (7H, m), 7.55— 7.68 (3H, m), 8.47— 8.49(1H, d, J = 5.9H z), 9.37(1H, s)。
[0180] 合成例 13
4 -ハイドロキシ 1 フエ-ル 3 フエ-ルァセチル一キノリン一 2(1H)—オン 特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4—ハイド口キシ一 1—フエ-ルーキノリン一 2 (1H)—オン（475mg, 2.0 mmol)を DMF(16mL)に懸濁させた。この懸濁液に水素化ナトリウム（純度約 60% , 176mg, 4.4mmol, 2.2eq. )をカ卩ぇ水素の発生が終了するまで撹拌した。次に 、フエ-ルァセチルクロリド（0.32mL, 2.4mmol, 1.2eq.；)を加え室温で 3時間撹 拌した。水をカ卩ぇ塩酸で酸性にした後、セライトでろ過した。残渣をクロ口ホルムに溶 解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィーにより精製し、 4 ハイドロキシ 1 フエ二ノレ 3 フエ-ノレ ァセチノレーキノリン 2 (1H) オン（290mg,収率 41%)の結晶を得た。
[0181] mp : 155- 158°C
'Η NMR(CDCl ) δ :4. 64 (2Η, s) , 6. 57— 6. 60 (1Η, d, J = 8. 2Hz) , 7
3
. 16- 7. 66 (12H, m) , 8. 22— 8. 25 (1H, dd, J= l. OHz, 7. 9Hz)。
[0182] 合成例 14
4ーヒドロキシ 1一（3 トリフルォロメチルフエ-ル） 3—（2 トリフルォロメチル フエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン 2 (1H) オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ— 1— (3—トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジ ンー 2 (1H) オン（919mg, 3. Ommol)の DMF (15mL)懸濁液に、水素化ナトリ ゥム（純度約 60%, 264mg, 6. 6mmol, 2. 2eq. )を加え、水素の発生力終了する まで撹拌した。次いで、先に調製した 2—トリフルォロメチルフエ-ルァセチルクロリド ( 3. 6mmol, 1. 2eq. )をカ卩ぇ室温で 2時間撹拌した。水をカ卩ぇ塩酸で酸性にした後 、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに より精製し、 4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメチルフエ-ル） 3— (2 トリフル ォロメチルフエ-ルァセチル） 1, 8 ナフチリジン—2 (1H)—オン（917mg,収率 62%)の結晶を得た。
[0183] mp : 178- 181°C
'Η NMR(DMSO-d ) δ :4. 77 (2Η, s) , 7. 39— 7. 54 (3Η, m) , 7. 63—
6
7. 88 (6H, m) , 8. 53— 8. 62 (2H, m)。
[0184] 合成例 15
4ーヒドロキシ 1一（3 トリフルォロメチルフエ-ル） 3—（3 トリフルォロメチル フエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン 2 (1H) オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ— 1— (3—トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジ ン 2 (1H)—オン（919mg, 3. Ommol)の DMF (15mL)懸濁液に水素化ナトリウ ム（純度約 60%, 264mg, 6. 6mmol, 2. 2eq. )を加え水素の発生が終了するまで 撹拌した。次いで、先に調製した 3—トリフルォロメチルフエ-ルァセチルクロリド（3. 6mmol, 1. 2eq. )をカ卩ぇ室温で 2時間撹拌した。水をカ卩ぇ塩酸で酸性にした後、析 出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより 精製し 4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメチルフエ-ル） 3— (3 トリフルォロメ チルフエ-ルァセチル） 1, 8 ナフチリジン—2 (1H)—オン（918mg,収率 62%) の結晶を得た。
[0185] mp : 118- 121°C
XH NMR(DMSO-d ) δ :4. 66 (2H, s) , 7. 38— 7. 42 (1H, dd, J=4. 6
6
Hz, 7. 8Hz) , 7. 55- 7. 68 (5H, m) , 7. 77— 7. 87 (3H, m) , 8. 53— 8. 61 ( 2H, m)。
[0186] 合成例 16
4ーヒドロキシ 1一（3 トリフルォロメチルフエ-ル） 3—（4 トリフルォロメチル フエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン 2 (1H) オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ— 1— (3—トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジ ン— 2 (1H)—オン（1. 23g, 4. Ommol)の DMF (20mL)懸濁液に水素化ナトリウ ム（純度約 60%, 353mg, 8. 8mmol, 2. 2eq. )を加え水素の発生が終了するまで 撹拌した。次いで、先に調製した 4—トリフルォロメチルフエ-ルァセチルクロリド (4. 8mmol, 1. 2eq. )をカ卩えて室温で 1時間撹拌した。水をカ卩ぇ塩酸で酸性にした後、 析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによ り精製し、 4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメチルフエ-ル） 3— (4 トリフルォ ロメチルフエ-ルァセチル） 1, 8 ナフチリジン—2 (1H)—オン（1. 06g,収率 54 %)を得た。
[0187] mp : 72- 74°C
'Η NMR(CDC1 ) δ :4. 67 (2Η, s) , 7. 23— 7. 28 (1Η, m) , 7. 36— 7. 80
3
(8H, m) , 8. 52-8. 55 (2H, m)。
[0188] 合成例 17
4 ヒドロキシ— 3— (2 トリフルォロメトキシフエ-ルァセチル）—1— (3 トリフル ォロメチルフエ-ル） 1, 8 ナフチリジン 2(1H) オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ— 1— (3—トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジ ン 2(1H)—オン（919mg, 3. Ommol)の DMF(15mL)懸濁液に水素化ナトリウ ム（純度約 60%, 264mg, 6.6mmol, 2.2eq. )を加え水素の発生が終了するまで 撹拌した。次いで、先に調製した 2 トリフルォロメトキシフエ-ルァセチルクロリド（3. 6mmol, 1.2eq. )をカ卩ぇ室温で 2時間撹拌した。水をカ卩ぇ塩酸で酸性にした後、析 出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより 精製し 4 ヒドロキシ— 3— (2 トリフルォロメトキシフエ-ルァセチル）—1— (3 トリ フルォロメチルフエ-ル） 1, 8 ナフチリジン—2(1H)—オン（1.07g,収率 70% )の結晶を得た。
[0189] mp:98-102°C
XH NMR(DMSO-d ) δ :4.63 (2Η, s), 7.36— 7.47 (5Η, m), 7.69(1
6
H, d, J=7.8Hz), 7.77-7.87 (3H, m), 8.54— 8.61 (2H, m)。
[0190] 合成例 18
4—ヒドロキシ— 3— (3—トリフルォロメトキシフエ-ルァセチル）—1— (3—トリフル ォロメチルフエ-ル） 1, 8 ナフチリジン 2(1H) オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ— 1— (3—トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジ ン 2(1H)—オン（613mg, 2. Ommol)の DMF(lOmL)懸濁液に水素化ナトリウ ム（純度約 60%, 176mg, 4.4mmol, 2.2eq. )を加え水素の発生が終了するまで 撹拌した。次いで、先に調製した 3 トリフルォロメトキシフエ-ルァセチルクロリド（2. 4mmol, 1.2eq. )をカ卩ぇ室温で 2時間撹拌した。水をカ卩ぇ塩酸で酸性にした後、析 出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより 精製し 4—ヒドロキシ— 3— (3—トリフルォロメトキシフエ-ルァセチル）—1— (3—トリ フルォロメチルフエ-ル） 1, 8 ナフチリジン—2(1H)—オン（496mg,収率 49% )の結晶を得た。
[0191] mp:51-54°C Ή NMR(DMSO-d ) δ :4. 60 (2H, s) , 7. 24— 7. 32 (3H, m) , 7. 38—
6
7. 48 (2H, m) , 7. 66 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 77— 7. 87 (3H, m) , 8. 53— 8. 60 (2H, m)。
[0192] 合成例 19
4 ヒドロキシ一 3— (4 トリフルォロメトキシフエ-ルァセチル） 1— (3 トリフル ォロメチルフエ-ル） 1, 8 ナフチリジン 2 (1H) オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ— 1— (3—トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジ ン 2 (1H)—オン（613mg, 2. Ommol)の DMF (15mL)懸濁液に水素化ナトリウ ム（純度約 60%, 176mg, 4. 4mmol, 2. 2eq. )を加え水素の発生が終了するまで 撹拌した。次いで、先に調製した 4 トリフルォロメトキシフエ-ルァセチルクロリド（2. 4mmol, 1. 2eq. )をカ卩えて室温で 1時間撹拌した。水をカ卩ぇ塩酸で酸性にした後、 析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによ り精製し、 4 ヒドロキシ一 3— (4 トリフルォロメトキシフエ-ルァセチル） 1— (3— トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 8 ナフチリジン— 2 (1H)—オン（310mg,収率 3 0%)を得た。
[0193] mp :49- 51°C
XH NMR(CDC1 ) δ :4. 61 (2Η, s) , 7. 16— 7. 33 (5Η, m) , 7. 46— 7. 54
3
(2H, m) , 7. 64- 7. 79 (2H, m) , 8. 52— 8. 55 (2H, m)。
[0194] 合成例 20
4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 トリフルォロメチル フエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン 2 (1H) オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ一 1— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8 ナフチリジ ン 2 (1H)—オン（806mg, 2. 5mmol)の DMF (15mL)懸濁液に水素化ナトリウ ム（純度約 60%, 220mg, 5. 5mmol, 2. 2eq. )を加え水素の発生が終了するまで 撹拌した。次いで、先に調製した 2 トリフルォロメチルフエ-ルァセチルクロリド（3. Ommol, 1. 2eq. )をカ卩ぇ室温で 1時間撹拌した。水をカ卩ぇ塩酸で酸性にした後、析 出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより 精製し 4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 トリフルォロ メチルフエ-ルァセチル） 1, 8 ナフチリジン—2(1H)—オン（772mg,収率 61 %)の結晶を得た。
[0195] mp:76-78°C
'Η NMR(DMSO-d ) δ :4.77 (2Η, s), 7.39— 7.54 (6Η, m), 7.63—
6
7.75 (3H, m), 8.54(1H, dd, J=l.3Hz, 7.8Hz), 8.62(1H, dd, J=l.4 Hz, 4.8Hz)。
[0196] 合成例 21
4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル） 3— (3 トリフルォロメチル フエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン 2 (1H) オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ一 1— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8 ナフチリジ ン 2(1H)—オン（806mg, 2.5mmol)の DMF(15mL)懸濁液に水素化ナトリウ ム（純度約 60%, 220mg, 5.5mmol, 2.2eq. )を加え水素の発生が終了するまで 撹拌した。次いで、先に調製した 3—トリフルォロメチルフエ-ルァセチルクロリド（3. Ommol, 1.2eq. )をカ卩ぇ室温で 1時間撹拌した。水をカ卩ぇ塩酸で酸性にした後、析 出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより 精製し 4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル） 3— (3 トリフルォロ メチルフエ-ルァセチル） 1, 8 ナフチリジン—2(1H)—オン（266mg,収率 21 %)の結晶を得た。
[0197] mp:115-118°C
'Η NMR(DMSO-d ) δ :4.66 (2Η, s), 7.38— 7.51 (4Η, m), 7.55—
6
7.72 (5H, m), 8.53(1H, dd, J=l.9Hz, 7.8Hz), 8.61 (1H, dd, J=l.6 Hz, 4.6Hz)。
[0198] 合成例 22
4—ヒドロキシ一 1— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル） 3— (4—トリフルォロメチル フエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン 2 (1H) オン 特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ一 1— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8 ナフチリジ ン 2 (1H)—オン（967mg, 3. Ommol)の DMF (20mL)懸濁液に水素化ナトリウ ム（純度約 60%, 264mg, 6. 6mmol, 2. 2eq. )を加え、水素の発生力終了するま で撹拌した。次いで、先に調製した 4—トリフルォロメチルフエ-ルァセチルクロリド（3 . 6mmol, 1. 2eq. )を氷浴下でカ卩え、室温で 1時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性 にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトダラ フィ一により精製し、 4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル） 3— (4 —トリフルォロメチルフエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン— 2 (1H)—オン（646 mg,収率 42%)の結晶を得た。
[0199] mp : 162- 165°C
XH NMR(CDC1 ) δ :4. 68 (2Η, s) , 7. 15— 7. 27 (3Η, m) , 7. 36— 7. 42
3
(3H, m) , 7. 58- 7. 68 (3H, m) , 8. 51— 8. 57 (2H, m)
合成例 23
4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 トリフルォロメトキ シフエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン—2 (1H) オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ一 1— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8 ナフチリジ ン 2 (1H)—オン（806mg, 2. 5mmol)の DMF (15mL)懸濁液に水素化ナトリウ ム（純度約 60%, 220mg, 5. 5mmol, 2. 2eq. )を加え水素の発生が終了するまで 撹拌した。次いで、先に調製した 2 トリフルォロメトキシフエ-ルァセチルクロリド（3. Ommol, 1. 2eq. )をカ卩ぇ室温で 1時間撹拌した。水をカ卩ぇ塩酸で酸性にした後、析 出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより 精製し 4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 トリフルォロ メトキシフエ-ルァセチル） 1, 8 ナフチリジン 2 (1H)—オン（482mg,収率 37 %)の結晶を得た。
[0200] mp : 110- 113°C
XH NMR(DMSO-d ) δ :4. 63 (2Η, s) , 7. 33— 7. 51 (8Η, m) , 7. 68 (1 H, t, J = 8. 1Hz) , 8. 54 (1H, dd, J= l. 9Hz, 7. 8Hz) , 8. 61 (1H, dd, J = 2. 1Hz, 5. 1Hz；)。
[0201] 合成例 24
4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル） 3— (3 トリフルォロメトキシ フエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン 2 (1H) オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ一 1— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8 ナフチリジ ン 2 (1H)—オン（806mg, 2. 5mmol)の DMF (15mL)懸濁液に水素化ナトリウ ム（純度約 60%, 220mg, 5. 5mmol, 2. 2eq. )を加え水素の発生が終了するまで 撹拌した。次いで、先に調製した 3—トリフルォロメトキシフエ-ルァセチルクロリド（3. Ommol, 1. 2eq. )をカ卩ぇ室温で 1時間撹拌した。水をカ卩ぇ塩酸で酸性にした後、析 出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより 精製し 4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル） 3— (3 トリフルォロ メトキシフエ-ルァセチル） 1, 8 ナフチリジン 2 (1H)—オン（666mg,収率 51 %)の結晶を得た。
[0202] mp : 95- 98°C
XH NMR(DMSO-d ) δ :4. 61 (2Η, s) , 7. 24— 7. 51 (8Η, m) , 7. 68 (1
6
H, t, J = 8. 1Hz) , 8. 54 (1H, dd, J= l. 9Hz, 7. 8Hz) , 8. 60 (1H, dd, J= l. 9Hz, 4. 6Hz)。
[0203] 合成例 25
4—ヒドロキシ一 1— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル） 3— (4—トリフルォロメトキ シフエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン—2 (1H) オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ一 1— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8 ナフチリジ ン 2 (1H)—オン（967mg, 3. Ommol)の DMF (20mL)懸濁液に水素化ナトリウ ム（純度約 60%, 264mg, 6. 6mmol, 2. 2eq. )を加え、水素の発生力終了するま で撹拌した。次いで、先に調製した 4—トリフルォロメトキシフエ-ルァセチルクロリド（ 3. 6mmol, 1. 2eq. )を氷浴下でカ卩え、室温で 1時間撹拌した。水を加え塩酸で酸 性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグ ラフィ一により精製し、 4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル） -3- ( 4 トリフルォロメトキシフエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン— 2(1H)—オン（55 8mg,収率 35%)の結晶を得た。
[0204] mp:102-104°C
'Η NMR(CDC1 ) δ :4.62 (2Η, s), 7.15— 7.40 (8Η, m), 7.59— 7.65
3
(1H, m), 8.51-8.56 (2H, m)。
[0205] 合成例 26
4 -ヒドロキシ 1 フエ-ル 3 フエ-ルァセチル 1, 7 ナフチリジン一 2(1H )一オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4ーヒドロキシ 1 フエ-ノレ 1, 7 ナフチリジン 2 (1H)—オン（263 mg, 1. lmmol)の DMF(5mL)溶液に水素化ナトリウム（約 60%, 97mg, 2.4mm ol, 2.2eq. )をカ卩ぇ水素の発生が終了するまで撹拌した。フエ-ルァセチルクロリド（ 175 1.3mmol, 1.2eq. )をカ卩ぇ室温で 1時間撹拌した。同量の水素化ナトリ ゥムならびにフエニルァセチルクロリドをカ卩える操作をさらに 2回繰り返した。水を加え 塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラム クロマトグラフィーにより精製し 4 -ヒドロキシ 1 フエニル 3 フエ-ルァセチル -1, 7 ナフチリジン 2(1H)—オン（186mg,収率 47%)の結晶を得た。
[0206] mp:216-219°C
'Η NMR(DMSO-d ) δ :4.53 (2Η, s), 7.24— 7.31 (5Η, m), 7.44 (
6
2H, d, J = 7.8Hz), 7.60— 7.70 (3H, m), 7.88(1H, s), 8.00 (1H, d, J = 5. 1Hz), 8.48 (1H, d, J=4.9Hz)。
[0207] 合成例 27
4 ヒドロキシ一 3— (2—メトキシフエ-ルァセチル） 1— (3 トリフルォロメトキシ フエ-ル）一 1, 8 ナフチリジン一 2 (1H)—オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ一 1— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8 ナフチリジ ンー 2(1H) オン（967mg, 3. Ommol)を DMF(24mL)に懸濁させた。この懸濁 液に水素ィ匕ナトリウム（純度約 60%, 264mg, 6.6mmol, 2.2eq. )をカロえ水素の 発生が終了するまで撹拌した。次に、 2—メトキシフエ-ルァセチルクロリド（3.6mm ol, 1.2eq. )をカ卩ぇ室温で 1.5時間撹拌した。水をカ卩ぇ塩酸で酸性にした後、析出 物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精 製し 4 ヒドロキシ一 3— (2—メトキシフエ-ルァセチル） 1— (3 トリフルォロメトキ シフヱ-ル）ー1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン（940mg,収率 67%)の結晶を得 た。
[0208] mp:60— 74°C (不定）
¾ NMR(CDC1 ) δ :3.78 (3Η, s), 4.59 (2H, s), 6.90— 6.98 (2H, m)
3
, 7.11— 7.39 (6H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.9Hz), 8.52(1H, dd, J = 2. OH z, 7.9Hz), 8.55 (1H, dd, J = 2. OHz, 4.6Hz；)。
[0209] 合成例 28
3— (4 フルオロフェ-ルァセチル） 4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメトキシ フエ-ル）一 1, 8 ナフチリジン一 2 (1H)—オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ一 1— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8 ナフチリジ ンー 2(1H) オン（967mg, 3. Ommol)を DMF(24mL)に懸濁させた。この懸濁 液に水素ィ匕ナトリウム（純度約 60%, 264mg, 6.6mmol, 2.2eq. )をカロえ水素の 発生が終了するまで撹拌した。次に、 4—フルオロフェニルァセチルクロリド（3.6mm ol, 1.2eq. )を加え室温で 2時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物 をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し 3— (4 フルオロフェ-ルァセチル） 4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメトキシ フエ-ル）ー1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン（662mg,収率 48%)の結晶を得た
[0210] mp:137-138°C
XH NMR(CDC1 ) δ :4.58 (2Η, s), 7.00 (2Η, app-tt, 8.9Hz, 2.3Hz
3
), 7.16-7.29 (5H, m), 7.37(1H, app-quin. d, J=l. OHz, 8.6Hz), 7. 61 (1H, t, J = 7. 9Hz) , 8. 51 (1H, dd, J = 2. OHz, 7. 9Hz) , 8. 53 (1H, dd, J = 2. OHz, 4. 6Hz)。
[0211] 合成例 29
3- (2 クロ口フエ-ルァセチル） 4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメトキシフ ェニノレ） 1, 8 ナフチリジン一 2 (1H)—オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ一 1— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8 ナフチリジ ンー 2 (1H) オン（967mg, 3. Ommol)を DMF (24mL)に懸濁させた。この懸濁 液に水素ィ匕ナトリウム（純度約 60%, 264mg, 6. 6mmol, 2. 2eq. )をカロえ水素の 発生が終了するまで撹拌した。次に、 2 クロ口フエ-ルァセチルクロリド（3. 6mmol , 1. 2eq. )を加え室温で 2時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物を ろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し 4 —ヒドロキシ一 3— (2 クロ口フエ-ルァセチル） 1— (3 トリフルォロメトキシフエ- ル）ー1, 8 ナフチリジン 2 (1H)—オン（728mg,収率 67%)の結晶を得た。
[0212] mp : 69— 89°C (不定）
¾ NMR(CDC1 ) δ :4. 74 (2Η, s) , 7. 20— 7. 33 (6H, m) , 7. 36— 7. 46
3
(2H, m) , 7. 62 (1H, t, J= 7. 9Hz) , 8. 54 (1H, dd, J = 2. OHz, 7. 9Hz) , 8. 57 (1H, dd, J = 2. OHz, 4. 6Hz)。
[0213] 合成例 30
4 ヒドロキシ一 3— (2—メチルフエ-ルァセチル） 1— (3 トリフルォロメトキシフ ェニノレ） 1, 8 ナフチリジン一 2 (1H)—オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ一 1— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8 ナフチリジ ンー 2 (1H) オン（967mg, 3. Ommol)を DMF (24mL)に懸濁させた。この懸濁 液に水素ィ匕ナトリウム（純度約 60%, 264mg, 6. 6mmol, 2. 2eq. )をカロえ水素の 発生が終了するまで撹拌した。次に、 2—メチルフエ-ルァセチルクロリド（3. 6mmol , 1. 2eq. )を加え室温で 2時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物を ろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し 4 —ヒドロキシ一 3— (2—メチルフエ-ルァセチル） 1— (3 トリフルォロメトキシフエ -ル） 1, 8 ナフチリジン— 2(1H)—オン（641mg,収率 47%)の結晶を得た。
[0214] mp:132-134°C
'Η NMR(CDC1 ) δ :2.25 (3Η, s), 4.64 (2Η, s), 7.10— 7.29 (7H, m)
3
, 7.38 (1H, app-quin. d, J=l. OHz, 8.6Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.2Hz), 8 .53 (1H, dd, J = 2. OHz, 7.9Hz), 8.56 (1H, dd, J = 2. OHz, 4.6Hz)。
[0215] 合成例 31
4 ヒドロキシ一 3— (2 二トロフエ-ルァセチル） 1— (3 トリフルォロメトキシフ ェニノレ） 1, 8 ナフチリジン一 2 (1H)—オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ一 1— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8 ナフチリジ ンー 2(1H) オン（967mg, 3. Ommol)を DMF(24mL)に懸濁させた。この懸濁 液に水素ィ匕ナトリウム（純度約 60%, 264mg, 6.6mmol, 2.2eq. )をカロえ水素の 発生が終了するまで撹拌した。次に、 2 -トロフエ-ルァセチルクロリド（3.6mmol , 1.2eq. )を加え室温で 2時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物を ろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し 4 —ヒドロキシ一 3— (2 -トロフエ-ルァセチル） 1— (3 トリフルォロメトキシフエ- ル）ー1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン (490mg,収率 34%)の結晶を得た。
[0216] mp:188-190°C
'Η NMR(CDC1 ) δ :4.99-5.01 (2Η, m), 7.20— 7.21 (1Η, m), 7.2
3
5(1H, dd, J=4.6Hz, 7.9Hz), 7.28 (1H, ddd, J=l. OHz, 2. OHz, 7.9Hz ), 7.34 (1H, dd, J=l.6Hz, 7.9Hz), 7.38 (1H, app-quin. d, J=l. OHz , 8.6Hz), 7.50(1H, dt, J=l.6Hz, 7.9Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.9Hz), 7 .63 (1H, t, J = 7.6Hz), 8.18 (1H, dd, J=l.6Hz, 7.9Hz), 8.53 (1H, dd , J = 2. OHz, 7.9Hz), 8.57(1H, dd, J = 2. OHz, 4.6Hz)。
[0217] 合成例 32
4 ヒドロキシ一 3— (2 フエ-ルプロピオ-ル）一 1— (3 トリフルォロメトキシフエ 二ノレ） 1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン (0特開昭 61 - 246183号公報に記載の方法に準じて合成した 4 -ヒドロキシ 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8 ナフチリジン一 2(1H)—オン（967mg,
3. Ommol)の DMF(24mL)懸濁液に水素化ナトリウム（純度約 60%, 120mg, 1. Oeq. )を加え水素の発生が終了するまで撹拌し溶液とした。 2—フエニルプロピオ- ルクロリド（1.2eq. )を加え室温で 1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、析出物をろ別し、水洗し、乾燥して 4— (2—フエ-ルプロピオ-ルォキシ）— 1 — (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8 ナフチリジン一 2(1H)—オン（1.14g
,収率 84%)の結晶を得た。
[0218] mp:115-117°C
XH NMR(CDCl) δ :1.70 (3Η, d, J = 7.3Hz), 4.12(1H, q, J = 7.3Hz
3
), 6.70(1H, s), 7.00 (1H, dd, J=4.6Hz, 7.9Hz), 7.13 (1H, brs), 7.2 1(1H, ddd, J=l. OHz, 1.6Hz, 7.9Hz), 7.33 (1H, app-quin. d, J=l.0 Hz, 8.6Hz), 7.37-7.45 (6H, m), 7.57(1H, d, J=8.2Hz), 8.39(1H, dd, J = 2. OHz, 4.6Hz；)。
[0219] (ii)4- (2 フエ-ルプロピオ-ルォキシ）— 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル） —1, 8 ナフチリジン— 2(1H)—オン（1. lg, 2.4mmol)、トリェチルァミン（249 mg, 2.5mmol, leq. )、シアンィ匕カジクム（316mg, 4.9mmol, 2eq. ), 18 クラ ゥン 6(128mg)に乾燥トルエン（24mL)をカ卩ぇ室温で一夜撹拌した。クロ口ホルム を加え、不溶物をセライトを用いて除去し、得られたろ液の溶媒を留去した。得られた 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し 4 -ヒドロキシ 3— (2 フエ- ルプロピオ-ル）— 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジン— 2( 1H)—オン（310mg,収率 28%)の結晶を得た。
[0220] mp:136-138°C
'Η NMR(CDCl) δ :1.54 (3Η, d, J = 7.6Hz), 5.67(1H, q, J = 6.9Hz
3
), 7.17-7.41 (8H, m), 7.19 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.6Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9Hz), 8.48 (1H, dd, J = 2. OHz, 7.9Hz), 8.50(1H, dd, J = 2. OHz,
4.9Hz)。
[0221] 合成例 33 4 ヒドロキシ一 3— (2—メトキシフエ-ルァセチル） 1— (3 トリフルォロメチルフエ 二ノレ） 1, 8 ナフチリジン 2 (1H)—オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ— 1— (3—トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジ ン 2 (1H)—オン（919mg, 3. Ommol)の DMF (24mL)懸濁液に水素化ナトリウ ム（純度約 60%, 264mg, 6. 6mmol, 2. 2eq. )を加え水素の発生が終了するまで 撹拌した。次に、 2—メトキシフエ-ルァセチルクロリド（3. 6mmol, 1. 2eq. )を加え 室温で 2時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。 得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し 4 -ヒドロキシ 3— (2—メトキシフエ-ルァセチル）—1— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフ チリジン 2 (1H) オン（533mg,収率 39%)の結晶を得た。
[0222] mp : 166- 167°C
XH NMR(CDC1 ) δ : 3. 78 (3Η, s) , 4. 58 (2Η, s) , 6. 90— 6. 98 (2H, m)
3
, 7. 13 (1H, dd, J= l. 6Hz, 7. 3Hz) , 7. 21— 7. 33 (2H, m) , 7. 50— 7. 53 ( 1H, m) , 7. 58 (1H, brs) , 7. 71 (1H, t, J = 7. 6Hz) , 7. 75— 7. 79 (1H, m) , 8. 52 (1H, dd, J = 2. OHz, 3. 3Hz) 8. 55 (1H, s)。
[0223] 合成例 34
3—（4 フルオロフェ-ルァセチル）ー4ーヒドロキシ 1一（3 トリフルォロメチル フエ-ル）一 1, 8 ナフチリジン一 2 (1H)—オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ— 1— (3—トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジ ン 2 (1H)—オン（918mg, 3. Ommol)の DMF (24mL)懸濁液に水素化ナトリウ ム（純度約 60%, 264mg, 6. 6mmol, 2. 2eq. )を加え水素の発生が終了するまで 撹拌した。次に、 4 フルオロフェ -ルァセチルクロリド（3. 6mmol, 1. 2eq. )を加え 室温で 2時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。 得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し 3— (4—フルオロフ ェ-ルァセチル） 4 ヒドロキシ一 1— (3—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 8 ナ フチリジン 2 (1H) オン（650mg,収率 49%)の結晶を得た。 [0224] mp:133-134°C
XH NMR(CDC1 ) δ :4.58 (2H, s), 7.02 (2H, app-tt, J = 8.9Hz, 2.3
3
Hz), 7.22-7.29 (3H, m), 7.46— 7.50(1H, m), 7.55(1H, brs), 7.72 ( 1H, t, J = 7.6Hz), 7.76-7.79(1H, m), 8.52(1H, dd, J = 2. OHz, 4. OH z)8.54(1H, s)。
[0225] 合成例 35
3- (2 クロ口フエ-ルァセチル） 4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメチルフエ 二ノレ） 1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ— 1— (3—トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジ ン 2(1H)—オン（918mg, 3. Ommol)の DMF(24mL)懸濁液に水素化ナトリウ ム（純度約 60%, 264mg, 6.6mmol, 2.2eq. )を加え水素の発生が終了するまで 撹拌した。次に、 2 クロ口フエ-ルァセチルクロリド（3.6mmol, 1.2eq. )を加え室 温で 2時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得 られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し 3—（2 クロ口フエ- ルァセチル）—4 ヒドロキシ— 1— (3—トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチ リジン 2(1H) オン（752mg,収率 55%)の結晶を得た。
[0226] mp:73— 84°C (不定）
¾ NMR(CDC1 ) δ :4.74 (2Η, s), 7.20— 7.33 (4H, m), 7.39— 7.45
3
(1H, m), 7.50— 7.54(1H, m), 7.60(1H, brs), 7.72(1H, t, J = 7.6Hz) , 7.76-7.80(1H, m), 8.54(1H, dd, J=l.6Hz, 4.3Hz)8.56(1H, s)。
[0227] 合成例 36
4 ヒドロキシ— 3— (2—メチルフエ-ルァセチル）—1— (3 トリフルォロメチルフエ 二ノレ） 1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ— 1— (3—トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジ ン 2(1H)—オン（918mg, 3. Ommol)の DMF(24mL)懸濁液に水素化ナトリウ ム（純度約 60%, 264mg, 6.6mmol, 2.2eq. )を加え水素の発生が終了するまで 撹拌した。次に、 2—メチルフエ-ルァセチルクロリド（3.6mmol, 1.2eq. )を加え 室温で 2時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。 得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し 4 -ヒドロキシ 3— (2—メチルフエ-ルァセチル） 1 （3 トリフルォロメチルフエ-ル）—1, 8 ナフ チリジン 2 (1H) オン（610mg,収率 46%)の結晶を得た。
[0228] mp:150-152°C
XH NMR(CDC1 ) δ :2.25 (3Η, s), 4.64 (2Η, s), 7.10— 7.27 (5H, m)
3
, 7.50-7.54(1H, m), 7.58(1H, brs), 7.72(1H, t, J = 7.6Hz), 7.76— 7.80(1H, m), 8.53(1H, dd, J = 2. OHz, 4.3Hz)8.55(1H, s)。
[0229] 合成例 37
4 ヒドロキシ— 3— (2 二トロフエ-ルァセチル）—1— (3 トリフルォロメチルフエ 二ノレ） 1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4 ヒドロキシ— 1— (3—トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジ ン 2(1H)—オン（919mg, 3. Ommol)の DMF(24mL)懸濁液に水素化ナトリウ ム（純度約 60%, 264mg, 6.6mmol, 2.2eq. )を加え水素の発生が終了するまで 撹拌した。次に、 2 -トロフエ-ルァセチルクロリド（3.6mmol, 1.2eq. )を加え室 温で 2時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得 られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し 4ーヒドロキシ 3—（2 -トロフエ-ルァセチル） 1 （3 トリフルォロメチルフエ-ル）—1, 8 ナフチリ ジン—2(1H)—オン（677mg,収率 48%)の結晶を得た。
[0230] mp:179-181°C
'Η NMR(CDCl) δ :4.91— 5.08 (2Η, m), 7.26 (1Η, dd, J=4.6Hz, 7
3
.9Hz), 7.34(1H, dd, J=l.3Hz, 7.6Hz), 7.47— 7.80 (6H, m), 8.18(1 H, dd, J=l.6Hz, 7.9Hz), 8.53 (1H, dd, J = 2. OHz, 7.9Hz), 8.56 (1H, dd, J = 2. OHz, 4.6Hz；)。
[0231] 合成例 38
4ーヒドロキシ 3—（2 フエ-ルプロピオ-ル） 1 （3 トリフルォロメチルフエ 二ノレ） 1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン
(0特開昭 61 - 246183号公報に記載の方法に準じて合成した 4 -ヒドロキシ 1— (3 トリフノレオロメチノレフエ-ノレ） 1, 8 ナフチリジン一 2(1H)—オン（919mg, 3 . Ommol)の DMF(24mL)懸濁液に水素化ナトリウム（純度約 60%, 120mg, 3.0 mmol, 1. Oeq. )をカロえ水素の発生が終了するまで撹拌し溶液とした。 2—フエニル プロピオ-ルクロリド（1.2eq. )を加え室温で 1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、析出物をろ別し、水洗し、乾燥して 4一（2 フエ-ルプロピオ-ル ォキシ）—1— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジン— 2 (1H)—ォ ン（1. OOg,収率 76%)の結晶を得た。
[0232] mp:42— 57°C (不定）
¾ NMR(CDCl) δ :1.70 (3Η, d, J = 7.3Hz), 4.12(1H, q, J = 7.3Hz
3
), 6.71 (1H, s), 7.01 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.9Hz), 7.32— 7.48 (7H, m) , 7.53(1H, br), 7.67(1H, t, J = 7.6Hz), 7.72— 7.75(1H, m), 8.37(1
H, dd, J = 2. OHz, 4.9Hz)。
[0233] (ii)4一（2 フエ-ルプロピオ-ルォキシ）— 1— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）
I, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン（890mg, 2. Ommol)、トリエチルァミン（209m g, 2. lmmol, leq. )、シアン化カリウム（266mg, 4. lmmol, 2eq. ), 18 クラウ ン 6(107mg)に乾燥トルエン（20mL)をカ卩ぇ室温で 7.5時間撹拌した。クロロホ ルムを加え、不溶物をセライトを用いて除去し、得られたろ液の溶媒を留去した。得ら れた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し 4 -ヒドロキシ 3— (2 フ ェ-ルプロピオ-ル） 1 （3 トリフルォロメチルフエ-ル）—1, 8 ナフチリジン 2(1H) オン（150mg,収率 17%)の結晶を得た。
[0234] mp:200-201°C
XH NMR(CDCl) δ :1.54 (3Η, d, J = 6.9Hz), 5.65(1H, q, J = 6.9Hz
3
), 7.17-7.51 (8H, m), 7.68(1H, t, J = 7.6Hz), 7.75(1H, d, J = 7.9H z), 8.47(1H, s), 8.50(1H, dd, J = 2. OHz, 4.6Hz)。
[0235] 合成例 39
4 -ヒドロキシ 1 フエ-ル 3— ( 2 フエ-ルブチリル） 1, 8 ナフチリジン一 2(1H)—才ン
(0特開昭 61 - 246183号公報に記載の方法に準じて合成した 4 -ヒドロキシ 1— フエ-ノレ一 1, 8 ナフチリジン一 2 (1H)—オン（1.19g, 5. Ommol)の DMF (40m L)懸濁液に水素化ナトリウム（純度約 60%, 200mg, 5. Ommol, 1. Oeq. )を加え 水素の発生が終了するまで撹拌し溶液とした。 2 フエ-ルブチリルクロリド (0.92m L, 5.5mmol, 1. leq. )をカ卩ぇ室温で 1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、析出物をろ別し、水洗し、乾燥して 1—フエニル— 4— (2—フエニルブ チリルォキシ）ー1, 8 ナフチリジン—2(1H)—オン（1.63g,収率 85%)の結晶を 得た。
[0236] mp:166-168°C
XH NMR(CDCl) δ :1.04(3Η, t, J = 7.6Hz), 1.92-20.8(1Η, m), 2
3
.22-2.38(1Η, m), 3.85(1Η, t, J = 7.6Hz), 6.68(1Η, s), 6.98(1Η, d d, J=4.6Hz, 7.9Hz), 7.23— 7.26 (2H, m), 7.33— 7.59 (9H, m), 8.40 (1H, dd, J=l.6Hz, 4.6Hz)。
[0237] (ii)l—フエ-ルー 4— (2 フエ-ルブチリルォキシ）—1, 8 ナフチリジン— 2(1H )—オン（1.54g, 4. Ommol) ,卜ジェチルァミン（407mg, 4. Ommol, leq. )、シァ ンィ匕カリウム（528mg, 8. lmmol, 2eq. ), 18 クラウン 6 (211mg)に乾燥卜ノレ ェン (40mL)をカ卩ぇ室温で一夜撹拌した。クロ口ホルムを加え、不溶物をセライトを用 いて除去し、得られたろ液の溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマ トグラフィ一により精製し 4 ヒドロキシ— 1—フエ-ルー 3— (2—フエ-ルブチリル） 1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン（123mg,収率 8%)の結晶を得た。
[0238] mp:134-135°C
'Η NMR(CDCl) δ :0.87(3Η, d, J = 7.6Hz), 1.79-1.95(1Η, m), 2
3
. 13-2.26 (1Η, m), 5.56— 5.61 (1H, m), 7.15(1H, dd, J=4.6Hz, 7. 9Hz), 7.18-7.33 (5H, m), 7.41— 7.61 (5H, m), 8.47(1H, dd, J = 2.0 Hz, 7.9Hz), 8.50 (1H, dd, J = 2. OHz, 4.6Hz；)。
[0239] 合成例 40
4 ヒドロキシ一 1 フエニル 3 (テトラヒドロ一 2H ピラン一 4 ィルァセチル） -1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン
(0特開昭 61 - 246183号公報に記載の方法に準じて合成した 4 -ヒドロキシ 1— フエ-ノレ 1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン（715mg, 3. Ommol)の DMF(20 mL)懸淘液に水素ィ匕ナトリウム（純度約 60%, 120mg, 3. Ommol, 1. Oeq. )をカロ え水素の発生が終了するまで撹拌し溶液とした。テトラヒドロ 2H ピラン 4 ィル ァセチルクロリド（1.2eq. )をカ卩ぇ室温で 1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、析出物をろ別し、水洗し、乾燥して 1—フエニル— 4— (テトラヒドロ 2H —ピラン一 4—ィルァセトキシ）一 1, 8 ナフチリジン一 2(1H)—オン（738mg,収 率 67%)の結晶を得た。
[0240] mp:169-171°C
XH NMR(CDC1 ) δ :1.42-1.56 (2Η, m), 1.75— 1.82 (2Η, m), 2. 1
3
4-2.31 (1H, m), 2.68 (2H, d, J = 6.9Hz), 3.43— 3.52 (2H, app-dt, J =2. OHz, 11.9Hz), 3.99—4.05 (2H, m), 6.78 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J =4.6Hz, 7.9Hz), 7.26— 7.30 (2H, m), 7.47— 7.62 (3H, m), 7.97(1 H, dd, J = 2. OHz, 7.9Hz), 8.49 (1H, dd, J=l.6Hz, 4.6Hz)。
[0241] (ii)l フエ-ノレ一 4— (テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—イノレアセトキシ）一 1, 8 ナ フチリジン一 2(1H)—オン（691mg, 1.9mmol)、トリエチノレアミン（192mg, 1.9m mol, leq. )、シアン化カリウム（249mg, 3.8mmol, 2eq. ), 18 クラウン一 6(10 Omg)に乾燥トルエン（20mL)をカ卩ぇ室温でー晚撹拌した。クロ口ホルムをカ卩え、不 溶物をセライトを用いて除去し、得られたろ液の溶媒を留去した。得られた残渣をフラ ッシユカラムクロマトグラフィーにより精製し 4 ヒドロキシ一 1—フエ二ルー 3— (テトラ ヒドロ一 2H ピラン一 4 イノレアセチノレ） 1, 8 ナフチリジン一 2(1H)—オン（ 13 7mg,収率 20%)の結晶を得た。
[0242] mp:198-203°C
'Η NMR(CDC1 ) δ :1.31-1.46 (2Η, m), 1.66— 1.72 (2Η, m), 2. 1
3
7-2.33(1H, m), 3.24 (2H, d, J = 6.9Hz), 3.39— 3.48 (2H, app-dt, J =2. OHz, 11.9Hz), 3.91— 3.97 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.9 Hz), 7.24-7.33 (2H, m), 7.47— 7.62 (3H, m), 8.53(1H, dd, J = 2.0 Hz, 7. 9Hz) , 8. 55 (1H, dd, J = 2. OHz, 4. 6Hz；)。
合成例 41
4—ヒドロキシ— 3— (2—チェ-ルァセチル）—1— (3—トリフルォロメトキシフエ- ル）ー1, 8—ナフチリジン— 2 (1H)—オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4—ヒドロキシ一 1— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8—ナフチリジ ンー 2 (1H)—オン（645mg, 2. Ommol)を DMF (lOmL)に懸濁させた。この懸濁 液に水素ィ匕ナトリウム（純度約 60%, 176mg, 4. 4mmol, 2. 2eq. )をカロえ水素の 発生が終了するまで撹拌した。次に、 2—チェ-ルァセチルクロリド（2. 4mmol, 1. 2eq. )を加え室温で 2時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別 し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し 4—ヒ ドロキシ— 3— (2—チェ-ルァセチル）—1— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル）— 1, 8—ナフチリジン— 2 (1H)—オン（195mg,収率 22%)の結晶を得た。
mp : 55- 58°C
XH NMR(DMSO-d ) δ :4. 75 (2Η, S) , 6. 99 (1Η, d, J = 3. 2Hz) , 7. 3
6
8- 7. 51 (5H, m) , 7. 68 (1H, t, J = 8. 1Hz) , 8. 52— 8. 60 (2H, m)。
合成例 42
4—ヒドロキシ— 3— (3—チェ-ルァセチル）—1— (3—トリフルォロメトキシフエ- ル）ー1, 8—ナフチリジン— 2 (1H)—オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4—ヒドロキシ一 1— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8—ナフチリジ ンー 2 (1H)—オン（645mg, 2. Ommol)を DMF (lOmL)に懸濁させた。この懸濁 液に水素ィ匕ナトリウム（純度約 60%, 176mg, 4. 4mmol, 2. 2eq. )をカロえ水素の 発生が終了するまで撹拌した。次に、 3—チェ-ルァセチルクロリド（2. 4mmol, 1. 2eq. )を加え室温で 2時間撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別 し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し 4—ヒ ドロキシ— 3— (3—チェ-ルァセチル）—1— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル）— 1, 8—ナフチリジン—2 (1H)—オン（84mg,収率 9%)の結晶を得た。 [0244] mp:116-119°C
XH NMR(DMSO-d ) δ :4.53 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=4.9Hz), 7.3
6
2-7.49 (6H, m), 7.68(1H, t, J = 8.1Hz), 8.52 (2H, m)。
[0245] (2)前記式 (1)の化合物の合成
実施例 1
3 ベンジル一 5— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [1 , 8]—ナフチリジン 4 (5H)—オン
合成例 1で製造した 4 -ヒドロキシ 3 フエ-ルァセチル 1— (3 トリフルォロメ トキシフエ-ル）ー1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン（220mg, 0.50mmol)の D MF (4mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 80 μ L)を加えて 100— 110°C で 3時間撹拌した。反応液に水を加え析出物をろ取し、水洗し、乾燥して 3—べンジ ル一 5— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフ チリジン 4 (5H) オン（204mg,収率 94%)の結晶を得た。
[0246] mp:249-251°C/DMF-H O
2
XH NMR(DMSO-d ) δ :4.36 (2Η, d, J=l.0), 7. 15— 7.38 (7H, m),
6
7.42 (1H, s), 7.46 (1H, app-quin. d, J=l.0Hz, 8.2Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.2Hz), 8.37(1H, dd, J = 2.0Hz, 4.6Hz), 8.51 (1H, dd, J = 2.0Hz, 7.9Hz), 13— 15(1H, br)。
[0247] 実施例 2
3 ベンジル一 5— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [1 , 8]—ナフチリジン 4 (5H)—オン
合成例 2で製造した 4 -ヒドロキシ 3 フエ-ルァセチル 1— (3 トリフルォロメ チルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジン— 2(1H)—オン（212mg, 0.50mmol)の DM F (4mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 80 μ L)を加えて 100— 110°Cで 3時間撹拌した。反応液に水を加え析出物をろ取し、水洗し、乾燥して 3—べンジル —5— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリ ジン—4(5H) オン（172mg,収率 82%)の結晶を得た。
[0248] mp:226-228°C/DMF-H O Ή NMR(DMSO-d ) δ :4.36 (2H, s), 7.15— 7.37 (6H, m), 7.62— 7
6
.66(1H, m), 7.73— 7.84 (3H, m), 8.36(1H, dd, J = 2. OHz, 4.6Hz), 8 .51 (1H, dd, J = 2. OHz, 7.9Hz), 13— 15(1H, br)。
[0249] 実施例 3
3 ベンジル一 7—メチル 5 フエ-ル一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフ チリジン 4 (5H)—オン
合成例 3で製造した 4ーヒドロキシー 7 メチル 1 フエ-ル 3 フエ-ルァセチ ノレ 1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン（370mg, 1. Ommol)の DMF (8mL)懸 濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 160/z L)をカ卩えて 100— 110°Cで 2時間撹 拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、水洗し、乾燥し て 3 ベンジル一 7—メチル 5 フエ-ル一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフ チリジン—4(5H) オン（281mg,収率 83%)の結晶を得た。
[0250] mp:300-302°C/DMF-H O
2
XH NMR(DMSO-d ) δ :2.30 (3Η, s), 4.34 (2Η, s), 7.14— 7.36 (8H
6
, m) , 7.40-7.54 (3H, m), 8.37(1H, d, J = 7.9Hz), 14(1H, br)。
[0251] 実施例 4
5 フエ-ル一 3— (2—トリフルォロメトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [1 , 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
特開昭 61 - 246183号公報に記載の方法に準じて合成した 4 -ヒドロキシ 1 フ ェ-ル 1, 8 ナフチリジン— 2(1H)—オン（477mg, 2. Ommol)の DMF(10mL )懸濁液に水素化ナトリウム（純度約 60%, 200mg, 5. Ommol, 2.5eq. )を加え水 素の発生が終了するまで撹拌した。 2—トリフルォロメトキシフエ-ルァセチルクロリド（ 1.9eq. )をカ卩えて室温で 20分撹拌した。水を加え、生じたシロップ状の物質を水、 メタノールとイソプロピルエーテルで固体にし、ろ別し水洗後、 DMF(8mL)に懸濁さ せヒドラジン一水和物（純度 80%, 224 μ L)を加えて 3時間 100— 110°Cで撹拌し た。ヒドラジン一水和物（純度 80%, 100 を追加し1時間100—110°〇で撹拌し た。反応液に水をカ卩ぇ析出物をろ取し、乾燥して 5—フエニル— 3— (2—トリフルォロ メトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン（5 20mg,収率 60%)を得た。
[0252] mp： 275°C (dec. ) /DMF-H O
2
XH NMR(DMSO-d ) δ :4.43 (2H, s), 7.23— 7.54(10H, m), 8.36—
6
8.39(1H, dd, J = 2.0Hz, 7.9Hz), 8.50— 8.54(1H, dd, J = 2. OHz, 4.6 Hz), 14.14(1H, s)。
[0253] 実施例 5
5 フエ-ル一 3— (3 トリフルォロメトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [1 , 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
特開昭 61 - 246183号公報に記載の方法に準じて合成した 4 -ヒドロキシ 1 フ ェ-ル 1, 8 ナフチリジン— 2(1H)—オン（447mg, 1.9mmol)の DMF(10mL )懸濁液に水素化ナトリウム（純度約 60%, 220mg, 5.5mmol, 2.9eq. )を加え水 素の発生が終了するまで撹拌した。 3—トリフルォロメトキシフエ-ルァセチルクロリド（ 1.2eq. )を加えて室温で 3時間撹拌した。水を加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム 水を加え、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、クロ口ホルムを 留去し、 DMF (8mL)を加え、さらにヒドラジン一水和物（純度 80%, 224 μ L)をカロ えて一夜 100— 110°Cで撹拌した。反応液に水と濃塩酸を加え析出物をろ取し、乾 燥して 5 フエ-ル一 3— (3 トリフルォロメトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン—4(5H)—オン（157mg,収率 19%)を得た。
[0254] mp:253-254°C/DMF-H O
2
'Η NMR(DMSO-d ) δ :4.41 (2Η, s), 7.24— 7.52(10Η, m), 8.36—
6
8.38(1Η, m), 8.49— 8.52(1Η, m), 14.22(1Η, s)。
[0255] 実施例 6
5 フエ-ル一 3— (4 トリフルォロメトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [1 , 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 4で製造した 4—ヒドロキシ— 1 フエ-ル 3— (4 トリフルオロフヱ-ルァ セチノレ）ー1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン（206mg, 0.47mmoi;U DMF(2m L)をカ卩ぇ懸濁液とし、そこへヒドラジン一水和物（純度 80%, 56 μ L)をカ卩えて一夜 1 00— 110°Cで撹拌した。反応液に水を加え析出物をろ取し、乾燥して 5—フエニル —3— (4 トリフルォロメトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリ ジン—4(5H)—オン（193mg,収率 94%)を得た。
[0256] mp： 216— 218°C/DMF—H O
2
'Η NMR(DMSO-d ) δ :4.39 (2H, s), 7.25— 7.36 (5H, m), 7.44— 7
6
.52 (5H, m), 8.36— 8.38(1H, dd, J=l.7Hz, 4.9Hz), 8.49— 8.52(1H , dd, J=l.7Hz, 7.6Hz), 14.22(1H, s)。
[0257] 実施例 7
5 フエ-ル一 3— (4 トリフルォロメチルベンジル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [1 , 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
特開昭 61 - 246183号公報に記載の方法に準じて合成した 4 -ヒドロキシ 1 フ ェ-ル 1, 8 ナフチリジン— 2(1H)—オン（953mg, 4. Ommol)の DMF(32mL )懸濁液に水素化ナトリウム（純度約 60%, 352mg, 8.8mmol, 2.2eq. )を加え、 室温で 1時間撹拌した。 4 トリフルォロメチルフエ-ルァセチルクロリド (4.8mmol, 1.2eq. )を氷浴下でカ卩え、室温で 1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、塩酸で 酸性にした後、析出物をろ別し、その後精製することなく DMF(30mL)に懸濁させ、 ヒドラジン一水和物（純度 80%, 0.64mL)を加えて 100— 110°Cで 4時間撹拌した 。反応液に水をカ卩ぇ析出物をろ取し、乾燥して 5—フエ-ル— 3— (4—トリフルォロメ チルベンジル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン（547 mg,収率 33%)の結晶を得た。
[0258] mp:216-219°C
'Η NMR(DMSO-d ) δ :4.45 (2Η, s), 7.23— 7.28 (2Η, m), 7.31— 7
6
.36(1H, dd, J=4.8Hz, 7.8Hz), 7.40— 7.67 (7H, m), 8.35— 8.38(1H , dd, J=l.8Hz, 4.8Hz), 8.49— 8.53 (1H, dd, J=l.8Hz, 7.8Hz；)。
[0259] 実施例 8
5 フエ-ル一 3— (2—トリフルォロメチルベンジル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [1 , 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 5で製造した 4 -ヒドロキシ 1 フエ-ル 3— (2 トリフルォロメチルフエ -ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン— 2(1H)—オン（647mg, 1.52mmol)、DM F(10mL)、ヒドラジン一水和物（純度 80%, 0.27mL)を用いて 100— 110°Cで 4. 5時間撹拌し、その後反応液に水を加え、析出物をろ取し、乾燥することで 5—フエ- ル一 3— (2—トリフルォロメチルベンジル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリ ジン 4(5H) オン (486mg,収率 76%)の結晶を得た。
[0260] mp:292-294°C
'Η NMR(DMSO-d ) δ :4.57 (2Η, s), 7.24— 7.28 (3Η, m), 7.34— 7
6
.39 (1H, dd, J=4.8Hz, 7.8Hz), 7.40— 7.59 (5H, m), 7.72— 7.75(1H , app-d, J = 8.2Hz), 8.38— 8.40(1H, dd, J=l.8Hz, 4.8Hz), 8.52— 8 .55(1H, dd, J=l.8Hz, 7.8Hz；)。
[0261] 実施例 9
5 フエ-ル一 3— (3 トリフルォロメチルベンジル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [1 , 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 6で製造した 4 -ヒドロキシ 1 フエ-ル 3— (3 トリフルォロメチルフエ -ルァセチル）ー1, 8 ナフチリジン—2(1H)—オン（882mg, 2.08mmol)、DM F(15mL)、ヒドラジン一水和物（純度 80%, 0.37mL)を用いて 100— 110°Cで 4. 5時間撹拌し、その後反応液に水を加え、析出物をろ取し、乾燥することで 5—フエ- ル一 3— (3 トリフルォロメチルベンジル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリ ジン—4(5H) オン（598mg,収率 68%)の結晶を得た。
[0262] mp:303-305°C
'Η NMR(DMSO-d ) δ :4.46 (2Η, s), 7.24— 7.28 (2Η, m), 7.32— 7
6
.37(1H, dd, J = 5.0Hz, 7.8Hz), 7.41— 7.65 (6H, m), 7.71 (1H, s), 8. 36-8.38(1H, dd, J=l.7Hz, 5.0Hz), 8.48— 8.52(1H, dd, J=l.7Hz, 7.8Hz)。
[0263] 実施例 10
3— (メトキシメチル）— 5 フエ-ルー 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 7で製造した 4—メトキシァセトキシ一 1—フエ-ルー 1, 8 ナフチリジン一 2 (1H)—オン（775mg, 2.5mmol)、卜リエチルァミン（253mg, 2.5mmol, leq. ) 、シアンィ匕カリウム（326mg, 5. Ommol, 2eq. ), 18 クラウン 6 (125mg)に乾 燥トルエン（20mL)をカ卩ぇ室温で 3日間撹拌した。クロ口ホルムをカ卩ぇ撹拌後、不溶 物をろ別した。不溶物を水に溶解させ、クロ口ホルムで洗浄した。クロ口ホルム層を合 わせ水で洗浄した。溶媒を留去し得られた残渣（630mg, 2. Ommol)を DMF(8m L)に懸濁させヒドラジン一水和物（純度 80%, 224 μ L)をカ卩えて一夜 100— 110°C で撹拌した。反応液に水を加え析出物をろ取し、 DMF、メタノールと水にて再結晶 後、乾燥して 3—(メトキシメチル）ー5 フエ-ルー 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナ フチリジン— 4 (5H)—オン（191mg,収率 25%)を得た。
[0264] mp:263-265°C/DMF-MeOH-H O
2
XH NMR(DMSO-d ) δ :4.78 (2Η, s), 7.29— 7.55 (6Η, m), 8.37— 8
6
.41 (1H, m), 8.51-8.54(1H, m), 14.30(1H, s)。
[0265] 実施例 11
5—フエ-ルー 3— (1—フエ-ルェチル）— 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリ ジン 4(5H)—オン
合成例 8で製造した 4ーヒドロキシ 1 フエ-ル 3—（ 2 フエ-ルプロピオ-ル） -1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン（370mg, 1. Ommol)の DMF (8mL)懸濁 液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 160 L)をカ卩えて 100— 110°Cで 3時間撹拌 した。反応液に水をカ卩ぇ析出物をろ取し、水洗し、乾燥して 5—フエ二ルー 3— (1- フエ-ルェチル） 1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン（30 6mg,収率 84%)の結晶を得た。
[0266] mp:267-268°C/DMF-H O
2
XH NMR(DMSO-d ) δ :1.71 (3Η, d, J = 7.3Hz), 4.95(1H, q, J = 7.3
6
Hz), 7.13-7.53(11H, m), 8.34(1H, dd, J=l.7Hz, 4.6Hz), 8.51(1 H, dd, J=l.7Hz, 7.9Hz), 14.14(1H, br)。
[0267] 実施例 12
5 フエ-ル一 3— (6 フエ-ルへキシル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフ チリジン 4 (5H)—オン
合成例 9で製造した 4 ヒドロキシ - 1 フエ-ルー 3—（7 フエ-ルヘプタノィル )ー1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン（500mg, 1.17mmol)、 DMF ( 12mL)、ヒ ドラジン一水和物（純度 80%, 0.19mL)を用いて 100— 110°Cで 3時間撹拌し、そ の後反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加え、析出物をろ取し、乾燥すること で 5 フエ-ルー 3— (6—フエ-ルへキシル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフ チリジン 4 (5H) オン (475mg,収率 96%)の結晶を得た。
[0268] mp:150-151°C
XH NMR(DMSO-d ) δ :1.32—1.34 (4Η, m), 1.49— 1.60 (2Η, m),
6
1.66-1.77 (2H, m), 2.51— 2.56 (2H, m), 2.94— 3.00 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.11-7.26 (7H, m), 7.28— 7.33(1H, dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7. 40-7.54 (3H, m), 8.33— 8.35(1H, dd, J=l.6Hz, 4.6Hz), 8.47— 8. 50 (1H, dd, J=l.6Hz, 7.6Hz), 13.95 (1H, br)。
[0269] 実施例 13
3 シクロへキシルメチル 5—フエ-ルー 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリ ジン 4(5H)—オン
合成例 10で製造した 3 -シクロへキシルァセチル 4 ヒドロキシ 1—フエ-ル - 1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン（500mg, 1.38mmol)、 DMF(14mL)、ヒドラ ジン一水和物（純度 80%, 0.22mL)を用いて 100— 110°Cで 4時間撹拌し、その 後反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加え、析出物をろ取し、乾燥することで 3 —シクロへキシルメチル 5 フエ-ルー 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジ ン—4(5H) オン (451mg,収率 91%)の結晶を得た。
[0270] mp:280-281°C
XH NMR(DMSO-d ) δ :0.91— 1.23 (5Η, m), 1.60—1.81 (6Η, m),
6
2.86-2.89 (2H, d, J = 7.3Hz), 7.24— 7.33 (3H, m), 7.40— 7.54 (3H , m), 8.32-8.35(1H, dd, J=l.3Hz, 4.6Hz), 8.47— 8.50(1H, dd, J = 1.3Hz, 7.6Hz), 13.93 (1H, br)。
[0271] 実施例 14
5 フエ-ル— 3— (3, 3, 3—卜!;フルォロプロピル）— 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン 4 (5H)—オン 合成例 11で製造した 4 ヒドロキシ— 1—フエ-ルー 3— (4, 4, 4 トリフルォロブ チリノレ）ー1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン（65.4mg, 0. 18mmol)、 DMF(3m L)、ヒドラジン一水和物（純度 80%, 30 μ L)を用いて 100— 110°Cで 6時間撹拌し 、その後反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加え、析出物をろ取し、乾燥する ことで 5 フエ-ル一 3— (3, 3, 3 トリフルォロプロピル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c] [1, 8]ナフチリジン 4(5H) オン（37. 5mg,収率 58%)の結晶を得た。
[0272] mp:272-274°C
XH NMR(DMSO-d ) δ :2. 66— 2.87 (2Η, m), 3. 13— 3. 27 (2Η, m),
6
7. 24-7. 30 (2H, m), 7. 34— 7. 39(1H, dd, J=4. 9Hz, 7. 6Hz), 7.43— 7. 53 (3H, m), 8. 31— 8.40(1H, m), 8.48— 8. 51 (1H, dd, J=l. 7Hz, 7 . 6Hz), 14.05-14. 16 (1H, m)。
[0273] 実施例 15
3 ベンジル一 5—フエ-ルー 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 6]ナフチリジン一 4(5 H) オン
合成例 12で製造した 4 ハイド口キシー 1 フエ-ル 3 フエ-ルァセチル 1 , 6 ナフチリジン—2(1H)—オン（42mg, 0. 12mmol)の DMF(3mL)懸濁液にヒ ドラジン一水和物（純度 80%, 19μ L)を加えて 100— 110°Cでー晚撹拌した。反応 液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、乾燥して 3—べンジルー 5— フエ-ルー 1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 6]ナフチリジン 4(5H)—オン（llmg,収 率 25%)の結晶を得た。
[0274] mp:284-287°C
XH NMR(DMSO-d ) δ :4. 35 (2Η, brs), 6.41— 6.43(1Η, app-d, J =
6
4. 9Hz), 7. 18-7. 39 (7H, m), 7. 55— 7.66 (3H, m), 8. 37— 8. 39(1H, app-d, J = 5. 6Hz), 9. 28 (1H, s), 14. 20(1H, brs)。
[0275] 実施例 16
3 -ベンジル 5 フエ-ノレ -1H-ピラゾ口 [4, 3— c]キノリン一 4(5H)—オン 合成例 13で製造した 4—ハイド口キシ— 1 フエ-ル 3 フエ-ルァセチル キノ リン—2(1H)—オン（255mg, 0. 72mmol)の DMF(7mL)懸濁液にヒドラジン一水 和物（純度 80%, 0. 12mL)を加えて 100— 110°Cで 4時間撹拌した。反応液に炭 酸水素ナトリウム水溶液をカ卩ぇ析出物をろ取し、乾燥して 3—ベンジル— 5—フエニル 1H ピラゾ口 [4, 3— c]キノリン 4(5H)—オン（177mg,収率 70%)の結晶を 得た。
[0276] mp:255-257°C
XH NMR(DMSO-d ) δ :4. 36 (2Η, s), 6. 51— 6. 55(1Η, dd, J=l. OHz
6
, 8. 2Hz), 7. 12-7. 36 (9H, m), 7.49— 7. 64 (3H, m), 8. 13— 8. 17(1H , dd, J=l. 7Hz, 7.6Hz), 13. 76 (1H, br)。
[0277] 実施例 17
3—（2 トリフルォロメチルベンジル） 5—（3 トリフルォロメチルフエ-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 14で製造した 4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメチルフエ-ル） 3— (
2 トリフルォロメチルフエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン—2(1H) オン（74 Omg, 1. 5mmol)の DMF(5mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 291 μ L)を加えて 100— 110°Cで 1時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して 3—（2 トリフルォロメチルべ ンジル）一5— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナ フチリジン—4(5H) オン (489mg,収率 67%)を得た。
[0278] mp:260— 264°CZEtOH (エタノール）
'Η NMR(DMSO— d ) δ :4. 57 (2Η, s), 7. 37— 7.47 (2Η, m), 7. 54
6
-7. 65 (2H, m), 7. 72— 7. 83 (5H, m), 8. 39— 8.41 (1H, m), 8. 53— 8. 56 (1H, dd, J=l. 6Hz, 7.6Hz)。
[0279] 実施例 18
3—（3 トリフルォロメチルベンジル） 5—（3 トリフルォロメチルフエ-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 15で製造した 4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメチルフエ-ル） 3— (
3 トリフルォロメチルフエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン—2(1H) オン（74 Omg, 1. 5mmol)の DMF(5mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 291 μ L)を加えて 100— 110°Cで 1時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して 3—（3—トリフルォロメチルべ ンジル）一5— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナ フチリジン 4 (5H) オン（364mg,収率 50%)を得た。
[0280] mp： 206 - 208°C/EtOH
'Η NMR(DMSO-d ) δ :4.46 (2Η, s), 7.36 (1Η, dd, J=4.9Hz, 7.6
6
Hz), 7.49-7.84 (8H, m), 8.37(1H, d, J=4.3Hz), 8.51 (1H, d, J = 7. 8Hz)。
[0281] 実施例 19
3—（4 トリフルォロメチルベンジル） 5—（3 トリフルォロメチルフエ-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 16で製造した 4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメチルフエ-ル） 3— ( 4 トリフルォロメチルフエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン—2(1H) オン（98 5mg, 2. Ommol)の DMF(lOmL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 388 μ L)を加えて 100— 110°Cで 2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して 3— (4—トリフルォロメチル ベンジル） 5— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8] ナフチリジン— 4 (5H)—オン（342mg,収率 35%)を得た。
[0282] mp： 145 148°C/EtOH
'Η NMR(DMSO d ) δ :4.45 (2H, s), 7.34— 7.38 (1H, m), 7.53—
6
7.67 (5H, m), 7.73— 7.84 (3H, m), 8.38(1H, dd, J=l.6Hz, 4.6Hz) , 8.52(1H, dd, J=l.1Hz, 7.8Hz；)。
[0283] 実施例 20
3— (2 トリフルォロメトキシベンジル） 5— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 17で製造した 4 -ヒドロキシ 3— (2 トリフルォロメトキシフエ-ルァセチル )—1— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジン— 2 (1H)—オン（1. Olg, 2. Ommol)の DMF(5mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 388/zL )を加えて 100— 110°Cで 1時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液をカロ え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して 3— (2—トリフルォロメトキシベン ジル）—5— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）— 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフ チリジン— 4(5H)—オン（516mg,収率 51%)を得た。
[0284] mp:247-252°C/EtOH
'Η NMR(DMSO-d ) δ :4.43 (2Η, s), 7.31— 7.40 (5Η, m), 7.61—
6
7.63(1H, d, J = 7.6Hz), 7.73— 7.83 (3H, m), 8.39(1H, d, J = 3.8Hz) , 8.53 (1H, dd, J=l.6Hz, 7.8Hz；)。
[0285] 実施例 21
3- (3 トリフルォロメトキシベンジル） -5- (3 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 18で製造した 4 -ヒドロキシ 3— (3 トリフルォロメトキシフエ-ルァセチル )—1— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジン— 2 (1H)—オン（47 7mg, 0.94mmol)の DMF(5mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 184 μ L)を加えて 100— 110°Cで 1時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して 3— (3—トリフルォロメトキシ ベンジル） 5— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8] ナフチリジン— 4 (5H)—オン（241mg,収率 51%)を得た。
[0286] mp： 129 - 132°C/EtOH
'Η NMR(DMSO-d ) δ :4.41(2Η, s), 7.18(1Η, d, J = 7.6Hz), 7.3
6
4-7.45 (4Η, m), 7.63(1Η, d, J = 7.6Hz), 7.73— 7.84 (3H, m), 8.37 -8.52 (2H, m), 14.21 (1H, br)。
[0287] 実施例 22
3—（4 トリフルォロメトキシベンジル） 5—（3 トリフルォロメチルフエ-ル） 1 H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 19で製造した 4 -ヒドロキシ 3— (4 トリフルォロメトキシフエ-ルァセチル )—1— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジン— 2 (1H)—オン（30 7mg, 0.60mmol)の DMF(5mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 120 μ L)を加えて 100— 110°Cで 2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して 3— (4—トリフルォロメトキシ ベンジル） 5— (3 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8] ナフチリジン—4(5H) オン（190mg,収率 63%)を得た。
[0288] mp： 134 - 137°C/EtOH
'Η NMR(DMSO-d ) δ :4. 39 (2Η, s), 7. 27— 7.47 (5Η, m), 7.63—
6
7. 84 (4H, m), 8. 37(1H, dd, J=l. 9Hz, 4. 9Hz), 8. 51 (1H, dd, J=l. 6 Hz, 7.6Hz)。
[0289] 実施例 23
5- (3 トリフルォロメトキシフエ-ル） 3— (2 トリフルォロメチルベンジル） 1 H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 20で製造した 4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル） 3— (
2 トリフルォロメチルフエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン—2(1H) オン（76 3mg, 1. 5mmol)の DMF(5mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 291 μ L)を加えて 100— 110°Cで 1時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して 5—（3—トリフルォロメトキシフ ェ-ル）一3— (2 トリフルォロメチルベンジル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナ フチリジン 4 (5H) オン（520mg,収率 69%)を得た。
[0290] mp:252-255°C/EtOH
'Η NMR(DMSO-d ) δ :4. 57 (2Η, s), 7. 26 (1Η, m), 7. 34— 7.47(5
6
H, m), 7. 57(1H, t, J = 7. 3Hz), 7.64(1H, t, J = 8. 1Hz), 7. 74 (1H, d, J =7.0Hz), 8.41 (1H, dd, J=l.6Hz, 4.6Hz), 8. 53 (1H, dd, J=l. 9Hz, 7. 8Hz)。
[0291] 実施例 24
5- (3 トリフルォロメトキシフエ-ル） 3— (3 トリフルォロメチルベンジル） 1 H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 21で合成した 4 ヒドロキシ— 1— (3 トリフルォロメトキシフヱ-ル）—3— (
3 トリフルォロメチルフエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン—2(1H) オン（25 4mg, 0. 50mmol)の DMF(5mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 97 μ L)を加えて 100— 110°Cで 1時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して 5—（3—トリフルォロメトキシフ ェ-ル）一3— (3 トリフルォロメチルベンジル） 1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8]ナ フチリジン—4(5H)—オン（12mg,収率 4.8%)を得た。
[0292] mp： 206 - 209°C/EtOH
XH NMR(DMSO-d ) δ :4.46 (2Η, s), 7. 34— 7. 71 (9Η, m), 8. 39(1
6
H, m), 8. 50(1H, m)。
[0293] 実施例 25
5- (3 トリフルォロメトキシフエ-ル） 3—（4 トリフルォロメチルベンジル） 1 H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 22で製造した 4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル） 3— ( 4 トリフルォロメチルフエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン—2(1H) オン（50 8mg, 1. Ommol)の DMF(8mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 194 μ L)を加えて 100— 110°Cで 2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して 5—（3—トリフルォロメトキシフ ェ-ル）一3— (4 トリフルォロメチルベンジル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナ フチリジン—4(5H) オン（162mg,収率 32%)を得た。
[0294] mp:227-231°C/EtOH
'Η NMR(DMSO-d ) δ :4.45 (2Η, s), 7. 33— 7.47 (4Η, m), 7. 53—
6
7. 67 (5H, m), 8. 38(1H, dd, J=l.6Hz, 4.6Hz), 8. 51 (1H, dd, J=l. 6 Hz, 7.6Hz)。
[0295] 実施例 26
3- (2 トリフルォロメトキシベンジル） -5- (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1 H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 23で製造した 4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル） 3— ( 2 トリフルォロメトキシフエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン— 2(1H)—オン（42 Omg, 0. 80mmol)の DMF(5mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 155 μ L)を加えて 100— 110°Cで 1時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して 3— (2—トリフルォロメトキシ ベンジル） 5— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8] ナフチリジン— 4 (5H)—オン（233mg,収率 56%)を得た。
[0296] mp:233-236°C/EtOH
'Η NMR(DMSO-d ) δ :4.43 (2Η, s), 7. 33— 7.47 (8Η, m), 7.65(1
6
H, t, J = 8. 1Hz), 8. 39(1H, m), 8. 52(1H, dd, J=l. 1Hz, 7.6Hz), 14. 1 7(1H, br)。
[0297] 実施例 27
3- (3 トリフルォロメトキシベンジル） -5- (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1 H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 24で製造した 4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル） 3— (
3 トリフルォロメトキシフエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン— 2(1H)—オン（63 Omg, 1. 2mmol)の DMF(5mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 233 μ L)を加えて 100— 110°Cで 1時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え析出物をろ別し、メタノールで再結晶し、乾燥して 3—（3—トリフルォロメトキシべ ンジル）一5— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナ フチリジン— 4 (5H)—オン（lOlmg,収率 16%)を得た。
[0298] mp： 174 - 177°C/EtOH
'Η NMR(DMSO-d ) δ :4.41 (2Η, s), 7. 16— 7. 20(1Η, m), 7. 34—
6
7.47 (7Η, m), 7.65(1H, t, J = 8. 1Hz), 8. 39(1H, m), 8. 50(1H, m), 14 -15(1H, br)。
[0299] 実施例 28
3- (4 トリフルォロメトキシベンジル） -5- (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1 H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 25で製造した 4 ヒドロキシ一 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル） 3— (
4 トリフルォロメトキシフエ-ルァセチル）—1, 8 ナフチリジン— 2(1H)—オン（52 4mg, 1. Ommol)の DMF(5mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 194 μ L)を加えて 100— 110°Cで 2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え析出物をろ別し、エタノールで再結晶し、乾燥して 3—（4 トリフルォロメトキシ ベンジル） 5— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8] ナフチリジン— 4 (5H)—オン（301mg,収率 58%)を得た。
[0300] mp： 129 - 132°C/EtOH
'Η NMR(DMSO-d ) δ :4.39 (2Η, s), 7.26— 7.47 (8Η, m), 7.65(1
6
H, t, J = 7.8Hz), 8.36-8.38(1H, m), 8.48— 8.52(1H, dd, J=l.1Hz, 7.6Hz)。
[0301] 実施例 29
3 ベンジル一 5—フエ-ルー 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 7]ナフチリジン一 4(5 H) オン
合成例 26で製造した 4ーヒドロキシー 1 フエ-ル 3 フエ-ルァセチル—1, 7 ナフチリジン—2(1H)—オン（lOOmg, 0.28mmol)の DMF(3mL)懸濁液にヒ ドラジン一水和物（純度 80%, 68 μ L)を加えて 100— 110°Cで 2時間撹拌した。反 応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ別した。メタノールで再結晶し、 乾燥して 3 ベンジル一 5—フエ-ルー 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 7]ナフチリジン 4(5H) オン（78mg, 79%)を得た。
mp： 303 - 307°C/MeOH
¾ NMR(DMSO-d ) δ :4.38 (2Η, s), 7.18— 7.43 (7Η, m), 7.58— 7
6
.67 (3H, m), 7.80(1H, s), 8.04 (1H, d, J=4.6Hz), 8.42(1H, d, J = 5. 4Hz), 14.32 (1H, brs)。
[0302] 実施例 30
3 ベンジル一 5—フエ-ルー 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 5]ナフチリジン一 4(5 H) オン
特開昭 61— 246183号公報又は J.Med.Chem.,31,2108(1988)に記載の方法に準じ て合成した 4ーヒドロキシ 1 フエ-ノレ 1, 5 ナフチリジン 2(1H)—オン（477 mg, 2. Ommol)の DMF(16mL)溶液に水素化ナトリウム（純度約 60%, 176mg, 4.4mmol, 2.2eq. )をカ卩ぇ水素の発生が終了するまで撹拌した。懸濁液の混合物 を 40。Cにカロ熱し、フエニノレアセチノレクロリド、（0.31mL, 2.3mmol, 1.2eq. )をカロ え室温で 2時間撹拌した。ジクロロメタン及び水を加え有機層を分離した。有機層を 炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して残渣を得た。
[0303] 得られた残渣に DMF (5mL)を加え溶解させ、氷冷下、ヒドラジン一水和物（純度 8 0%, 250 μ L)を加えた。反応懸濁液を室温で 30分撹拌し、次 、で 100— 110°Cで 1時間撹拌した。不溶物を熱時ろ過によりろ別したろ液をへキサンで洗浄した後、ろ 液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出物をろ別し、水洗し、乾燥して 3—ベン ジルー 5 フエ-ルー 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 5]ナフチリジン 4(5H)—オン（ lllmg, 16%)の結晶を得た。
[0304] mp:269-272°C/DMF-H O
2
XH NMR(DMSO-d ) δ :4.33 (2Η, s), 6.91 (1Η, dd, J=l.0Hz, 8.6
6
Hz), 7.13-7.40 (7H, m), 7.43(1H, dd, J=4.3Hz, 8.6Hz), 7.51— 7. 67 (3H, m), 8.50(1H, dd, J=l.0Hz, 4.3Hz；)。
[0305] 実施例 31
3- (2—メトキシベンジル） -5- (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1H ピラゾ 口 [4, 3-c][l, 8]—ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 27で製造した 4 ヒドロキシ一 3— (2—メトキシフエ-ルァセチル） 1— (3 —トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8 ナフチリジン一 2(1H)—オン（840mg, 1. 8mmol)の DMF (7mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 285 μ L)をカロえ て 110— 120°Cで 2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出 物をろ取し、水洗し、乾燥して 3— (2—メトキシベンジル） 5— (3 トリフルォロメトキ シフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4(5H)—オン（770 mg,収率 92%)の結晶を得た。
[0306] mp:243-245°C/DMF-H O
2
XH NMR(DMSO-d ) δ： 3.80 (3Η, s) , 4.31 (2H, s) , 6.82 (1H, dt, J
6
=1.0Hz, 7.3Hz), 6.97(1H, d, J = 7.6Hz), 7.02(1H, dd, J=l.6Hz, 7 .3Hz), 7.20(1H, dt, J=l.6Hz, 7.9Hz), 7.31— 7.39 (3H, m), 7.42— 7.47(1H, m), 7.63(1H, t, J = 7.9Hz), 8.36(1H, dd, J=l.6Hz, 4.6Hz ), 8.51 (1H, dd, J=l.6Hz, 7.6Hz)。
[0307] 実施例 32
3- (4 フルォロベンジル） 5— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1H ピラゾ 口 [4, 3-c][l, 8]—ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 28で製造した 3—（4一フルオロフヱ-ルァセチル）ー4ーヒドロキシ一 1一 （3 —トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8 ナフチリジン一 2(1H)—オン（229mg, 0. 5mmol)の DMF (4mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 80 μ L)を加えて 110— 120°Cで 3時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物 をろ取し、水洗し、乾燥して 3— (4—フルォロベンジル）—5— (3—トリフルォロメトキ シフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4(5H)—オン（203 mg,収率 89%)の結晶を得た。
[0308] mp:226-228°C/DMF-H O
2
XH NMR(DMSO-d ) δ :4.34 (2Η, s), 7.10 (2Η, app-tt, 8.9Hz, 2.
6
3Hz), 7.32-7.41 (5H, m), 7.44— 7.48 (1H, m), 7.65(1H, t, J = 7.9 Hz), 8.37(1H, dd, J = 2.0Hz, 4.6Hz), 8.50(1H, dd, J = 2.0Hz, 7.9Hz
)o
[0309] 実施例 33
3- (2 クロ口ベンジル） -5- (3 トリフルォロメトキシフエ-ル） 一 1H ピラゾ口 [ 4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン 4 (5H)—オン
合成例 29で製造した 3—（2 クロ口フエ-ルァセチル）ー4ーヒドロキシ 1一（3— トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8 ナフチリジン一 2(1H)—オン（622mg, 1.3 mmol)の DMF (6mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 210 μ L)を加えて 110— 120°Cで 3時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物 をろ取し、水洗し、乾燥して 3— (2 クロ口ベンジル）—5— (3 トリフルォロメトキシ フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4(5H)—オン（579m g,収率 94%)の結晶を得た。
[0310] mp:273-275°C/DMF-H O Ή NMR(DMSO-d ) δ :4.47 (2H, s), 7.20— 7.30 (3H, m), 7.33—
6
7.48 (5H, m), 7.64(1H, t, J = 7.9Hz), 8.39(1H, dd, J=l.6Hz, 4.6Hz ), 8.53 (1H, dd, J=l.6Hz, 7.9Hz)。
[0311] 実施例 34
3- (2—メチルベンジル） -5- (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン 4 (5H)—オン
合成例 30で製造した 4ーヒドロキシ 3—（2 メチルフエ-ルァセチル） 1 （3 —トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8 ナフチリジン一 2(1H)—オン（521mg, 1. Immol)の DMF (5mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 183 μ L)をカロえ て 110— 120°Cで 2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出 物をろ取し、水洗し、乾燥して 3— (2—メチルベンジル）—5— (3 トリフルォロメトキ シフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4(5H)—オン（496 mg,収率 96%)の結晶を得た。
[0312] mp:240-242°C/DMF-H O
2
XH NMR(DMSO-d ) δ :2.36 (3Η, s), 4.35 (2Η, s), 7.04— 7. 18(4
6
H, m), 7.33-7.37 (2H, m), 7.40(1H, brs), 7.45(1H, app-quin. d, J =1. OHz, 8.6Hz), 7.64(1H, t, J = 8.2Hz), 8.37(1H, dd, J = 2. OHz, 4. 6Hz), 8.52 (1H, dd, J = 2. OHz, 7.9Hz；)。
[0313] 実施例 35
3- (2 二トロベンジル） -5- (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [ 4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン 4 (5H)—オン
合成例 31で製造した 4 ヒドロキシ— 3— (2 -トロフエ-ルァセチル）—1— (3— トリフルォロメトキシフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジン— 2(1H)—オン（450mg, 0.93 mmol)の DMF (4mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 148 μ L)を加えて 110— 120°Cで 3時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物 をろ取し、水洗し、乾燥して 3— (2 -トロベンジル）—5— (3 トリフルォロメトキシフ ェ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4(5H)—オン（373mg, 収率 84%)の結晶を得た。 [0314] mp:274-276°C/DMF-H O
2
XH NMR(DMSO-d ) δ :4.69 (2H, s), 7.33— 7.40 (3H, m), 7.44—
6
7.55 (3H, m), 7.62— 7.68 (2H, m), 8.00(1H, dd, J=l.3Hz, 8.2Hz), 7.40(1H, dd, J = 2. OHz, 4.6Hz), 8.49(1H, dd, J = 2. OHz, 7.9Hz), 13 -15(1H, br)。
[0315] 実施例 36
3— ( 1 フエ-ルェチル） 5— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル) 1H ピラゾ口 [ 4, 3— c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 32で製造した 4ーヒドロキシー3—（2—フエ-ルプロピオ-ル） 1 （3 ト リフルォロメ卜キシフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジン— 2(1H)—オン（276mg, 0.61 mmol)の DMF (3mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 100 μ L)を加えて 110— 120°Cで 2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え油状物 質を分取した。油状物質にイソプロピルエーテルを加え加熱し、室温まで放置し、結 晶化させた。結晶をろ別し、乾燥して 3—（1ーフヱ-ルェチル）ー5— (3 トリフル ォロメトキシフエ-ノレ) 1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン (140mg,収率 51%)の結晶を得た。
[0316] mp:183-185°C/i-Pr O
2
XH NMR(DMSO-d ) δ :1.71(3Η, d, J = 7.3Hz), 4.95(1Η, q, J = 7.
6
6Hz), 7.16 (1Η, app-tt, J = 7.3Hz, 1.3Hz), 7.23— 7.38 (7H, m), 7.4 5(1H, app-quin. d, J=l. OHz, 8.6Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.9Hz), 8.35 ( 1H, dd, J = 2. OHz, 4.6Hz), 8.51 (1H, dd, J = 2. OHz, 7.9Hz；)。
[0317] 実施例 37
3- (2—メトキシベンジル） -5- (3 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン 4 (5H)—オン
合成例 33で製造した 4 ヒドロキシ一 3— (2—メトキシフエ-ルァセチル） 1— (3 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン（493mg, 1. 1 mmol)の DMF (4.5mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 175 L)をカロ えて 110— 120°Cで 2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析 出物をろ取し、水洗し、乾燥して 3— (2—メトキシベンジル） -5- (3 トリフルォロメ チルフエ-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8] ナフチリジン 4(5H)—オン（41 8mg,収率 86%)の結晶を得た。
[0318] mp:229-231°C/DMF-H O
2
XH NMR(DMSO-d ) δ： 3.81 (3H, s) , 4.32 (2H, s) , 6.82 (1H, dt, J
6
=1. OHz, 7.6Hz), 6.97(1H, dd, J=l. OHz, 8.2Hz), 7.02 (1H, dd, J = 1.6Hz, 7.6Hz), 7.20(1H, dt, J = 2. OHz, 8.2Hz), 7.34(1H, dd, J=4. 6Hz, 7.6Hz), 7.60— 7.64(1H, m), 7.72— 7.83 (3H, m), 8.35(1H, dd , J=l.6Hz, 4.6Hz), 8.52(1H, dd, J=l.6Hz, 7.6Hz)。
[0319] 実施例 38
3—（4 フルォロベンジル） 5—（3 トリフルォロメチルフエ-ル） 1H ピラゾ 口 [4, 3-c][l, 8]—ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 34で製造した 3—（4 フルオロフヱ-ルァセチル）ー4ーヒドロキシ 1一（3 —トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジン— 2(1H)—オン（604mg, 1.4 mmol)の DMF (5.5mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 220 L)をカロ えて 110— 120°Cで 2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析 出物をろ取し、水洗し、乾燥して 3—（4 フルォロベンジル）ー5—（3—トリフルォロ メチルフエ-ル） 1H—ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8] ナフチリジン 4(5H)—オン（5 36mg,収率 90%)の結晶を得た。
[0320] mp:243-245°C/DMF-H O
2
XH NMR(DMSO-d ) δ :4.34 (2Η, s), 7.10 (2Η, app-tt, J = 8.9Hz
6
, 2.3Hz), 7.32-7.40 (3H, m), 7.62— 7.65(1H, m), 7.73— 7.84 (3H , m), 8.36 (1H, dd, J = 2. OHz, 4.6Hz), 8.51 (1H, dd, J = 2. OHz, 7.9Hz
)o
[0321] 実施例 39
3- (2 クロ口ベンジル） -5- (3 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [ 4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン 4 (5H)—オン
合成例 35で製造した 3—（2 クロ口フエ-ルァセチル）ー4ーヒドロキシ一 1一（3— トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジン— 2(1H)—オン（687mg, 1.5m mol)の DMF (6mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 240 μ L)を加えて 1 10— 120°Cで 2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物を ろ取し、水洗し、乾燥して 3— (2 クロ口ベンジル）—5— (3 トリフルォロメチルフエ -ル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8] ナフチリジン 4(5H)—オン（632mg, 収率 93%)の結晶を得た。
[0322] mp:276-278°C/DMF-H O
2
XH NMR(DMSO-d ) δ :4.47 (2Η, s), 7.20— 7.30 (3Η, m), 7.37(1
6
H, dd, J=4.6Hz, 7.9Hz), 7.42— 7.48 (1H, m), 7.62— 7.65 (1H, m), 7.72-7.83 (3H, m), 8.39(1H, dd, J = 2.0Hz, 4.6Hz), 8.54(1H, dd, J =2.0Hz, 7.9Hz), 13— 15(1H, br)。
[0323] 実施例 40
3- (2—メチルベンジル） -5- (3 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [ 4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン 4 (5H)—オン
合成例 36で製造した 4ーヒドロキシー3—（2 メチルフエ-ルァセチル） 1 （3 卜!;フノレ才 Pメチノレフ m二ノレ） 1, 8 ナフチリジン 2(1H)—才ン（568mg, 1.3 mmol)のDMF(5.5mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 207 L)をカロ えて 110— 120°Cで 2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析 出物をろ取し、水洗し、乾燥して 3— (2—メチルベンジル）—5— (3 トリフルォロメ チルフエ-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8] ナフチリジン 4(5H)—オン（51 9mg,収率 92%)の結晶を得た。
[0324] mp:249-252°C/DMF-H O
2
'Η NMR(DMSO-d ) δ :2.36 (3Η, s), 4.35 (2Η, s), 7.04— 7. 18(4
6
H, m), 7.36 (1H, dd, J=4.6Hz, 7.9Hz), 7.62— 7.65 (1H, m), 7.72— 7.83 (3H, m), 8.37(1H, dd, J = 2.0Hz, 4.6Hz), 8.53 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 7.9Hz)。
[0325] 実施例 41
3- (2 二トロベンジル） -5- (3 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4 , 3— c][l, 8]—ナフチリジン 4 (5H)—オン
合成例 37で製造した 4ーヒドロキシ 3—（2 -トロフエ-ルァセチル） 1 （3— トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジン— 2(1H)—オン（619mg, 1.3m mol)の DMF (6mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 233 μ L)を加えて 1 10— 120°Cで 2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物を ろ取し、水洗し、乾燥して 3— (2 -トロベンジル）—5— (3 トリフルォロメチルフエ -ル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8] ナフチリジン 4(5H)—オン（565mg, 収率 92%)の結晶を得た。
[0326] mp:282-284°C/DMF-H O
2
XH NMR(DMSO-d ) δ :4.69 (2Η, s), 7.38 (1Η, dd, J=4.6Hz, 7.9
6
Hz), 7.46-7.55 (2H, m), 7.62— 7.68 (2H, m), 7.73— 7.85 (3H, m), 8.00(1H, dd, J=l.3Hz, 7.9Hz), 8.39(1H, dd, J = 2.0Hz, 4.6Hz), 8. 50 (1H, dd, J = 2.0Hz, 7.9Hz)。
[0327] 実施例 42
3—（ 1 フエ-ルェチル） 5—（3 トリフルォロメチルフエ-ル) 1H ピラゾ口 [4 , 3— c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 38で製造した 4ーヒドロキシー3—（2—フエ-ルプロピオ-ル） 1 （3 ト リフルォロメチルフエ-ル）— 1, 8 ナフチリジン— 2(1H)—オン（119mg, 0.27m mol)の DMF (ImL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 43 μ L)を加えて 11 0— 120°Cで 2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え油状物質を 分取した。油状物質にイソプロピルエーテルを加え加熱し、室温まで放置し、結晶化 させた。結晶をろ別し、乾燥して 3— (1—フエ-ルェチル） 5— (3 トリフルォロメ チルフエ-ル) 1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン（69m g,収率 59%)の結晶を得た。
[0328] mp:235-237°C/i-Pr O
2
XH NMR(DMSO-d ) δ :1.71(3Η, d, J = 7.3Hz), 4.95(1Η, q, J = 7.
6
3Hz), 7.16(1Η, t, J = 7.3Hz), 7.24-7.38 (5Η, m), 7.61 (1Η, t, J = 7. 6Hz), 7.74-7.83 (3H, m), 8.35(1H, dd, J=l.6Hz, 4.6Hz), 8.52(1 H, dd, J=l.6Hz, 7.6Hz)。
[0329] 実施例 43
5 フエ-ル一 3— (1—フエ-ルプロピル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフ チリジン 4 (5H)—オン
合成例 39で製造した 4ーヒドロキシー1 フエ-ルー 3—（2 フエ-ルブチリル）
I, 8 ナフチリジン 2(1H)—オン（98mg, 0.25mmol)の DMF(2mL)懸濁液 にヒドラジン一水和物（純度 80%, 40 L)をカ卩えて 100— 110°Cで 2時間撹拌した。 反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、水洗した。析出物をエタ ノールとジイソプロピルエーテルでと再結晶し、 5—フエ-ルー 3— (1—フエ-ルプロ ピル） 1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8]ナフチリジン—4(5H)—オン（51mg,収率 5 3%)の結晶を得た。
[0330] mp:233-235°C/EtOH-i-Pr O
2
XH NMR(DMSO-d ) δ :0.85 (3H, t, J = 7.3Hz) , 2.05— 2.33 (2H,
6
m), 4.70(1H, t, J = 7.9Hz), 7.13— 7.53(11H, m), 8.33(1H, dd, J = 2 .0Hz, 4.6Hz), 8.49 (1H, dd, J = 2.0Hz, 7.9Hz)。
[0331] 実施例 44
5 フエ-ル一 3— (テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィルメチル） 1H ピラゾ口 [4 , 3— c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン
合成例 40で製造した 4—ヒドロキシ一 1 フエ-ル 3 (テトラヒドロ一 2H ピラン —4—ィルァセチル）—1, 8 ナフチリジン— 2(1H)—オン（120mg, 0.33mmol) の DMF (2mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 53 μ L)を加えて 100— 1 10°Cで 2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、 水洗し、乾燥して 5 フエ-ル一 3— (テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィルメチル） 1 H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8]ナフチリジン 4(5H)—オン（66mg,収率 55%)の 結晶を得た。
[0332] mp:228-234°C/DMF-H O
2
XH NMR(CDC1 ) δ :1.18-1.33 (2Η, m), 1.47—1.53 (2Η, m), 1.9
3
5-2.05(1H, m), 2.93 (2H, d, J = 7.3Hz), 3.18— 3.27 (2H, m), 3.78 -3.83 (2H, m), 7.24— 7.27 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.9Hz ), 7.40-7.54 (3H, m), 8.34(1H, dd, J = 2. OHz, 4.6Hz), 8.49(1H, dd , J = 2. OHz, 7.9Hz)。
[0333] 実施例 45
3- (2 チェ-ルメチル） 5— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン 4 (5H)—オン
合成例 41で製造した 4 ヒドロキシ一 3— (2 チェ-ルァセチル） 1— (3 トリフ ルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8 ナフチリジン一 2(1H)—オン（180mg, 0.40mm ol)の DMF(3mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 97 L)を加えて 110 — 120°Cで 2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ 取し、水洗し、メタノールで再結晶した後、乾燥して 3— (2—チェ-ルメチル）—5— ( 3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4(5H) オン（109mg,収率 61%)の結晶を得た。
[0334] mp： 234 - 238°C/MeOH
XH NMR(DMSO-d ) δ :4.55 (2Η, s), 6.90— 6.95 (2Η, m), 7.31—
6
7.41 (5H, m), 7.65 (1H, t, J = 8.4Hz), 8.39 (1H, d, J=4.1Hz), 8.49 8.53(1H, m)。
[0335] 実施例 46
3- (3 チェ-ルメチル） 5— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン 4 (5H)—オン
合成例 42で製造した 4 ヒドロキシ一 3— (3 チェ-ルァセチル） 1— (3 トリフ ルォロメトキシフエ-ル）一 1, 8 ナフチリジン一 2(1H)—オン（80mg, 0.18mmol )の DMF(3mL)懸濁液にヒドラジン一水和物（純度 80%, 44 μ L)を加えて 110— 1 20°Cで 2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出物をろ取し、 水洗し、メタノールで再結晶した後、乾燥して 3—（3—チェ-ルメチル）ー5—（3—ト リフルォロメトキシフエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4(5 H) オン (47mg,収率 60%)の結晶を得た。
[0336] mp： 247 - 25 l°C/MeOH 'Η NMR(DMSO- d ) δ :4. 35 (2H, s) , 7. 07 (1H, d, J=4. 9Hz) , 7. 2
6
3 (1H, s) , 7. 32- 7. 47 (5H, m) , 7. 65 (1H, t, J = 8. 4Hz) , 8. 36— 8. 37 (1 H, m) , 8. 49-8. 51 (1H, m)。
[0337] (3)薬理試験方法及び試験結果
以下に、本発明の複素環化合物又はその塩の有効性及び安全性に関する薬理試 験の方法及び成績について、例示、説明する。
[0338] 試験例 1 (PDE IV阻害作用）
PDE IV活性は、ニコルソン（Nicholson)らの方法 [Br. J. Pharmacol, 97, 889 (1989) ]に準じて測定した。
[0339] PDE IVのァイソザィムは、 U937培養細胞よりイオン交換クロマトグラフィーにより分 離したものを用いた。 PDE IVアイソザィムは、最終濃度が 30重量％となるように、ェ チレングリコールを添加して— 20°Cで保存し、用時希釈して使用し、 cAMPを基質と して用いたときの酵素活性を測定した。
[0340] [3H] -cAMP (962 Bq/mmol;アムシャム社製）の 25 L (100, OOOcpm)を P DE IVアイソザィム 25 Lとともに、下記組成のインキュベーション緩衝液に加え、全 量を 250 /z Lとした (溶液 A)。一方、試験化合物はジメチルスルホキシド（DMSO)に 溶解し、最終濃度が 1重量。/ 0 (2. 5 LZ管）となるように溶液 (溶液 B)を調製した。
[0341] インキュベーション緩衝液の組成 (pH7. 5)：トリス—塩酸（50mM)、塩化マグネシ ゥム（6mM)、ジチオトレイトール（2. 5mM)、 5—ヌクレオチダーゼ（4 gZmL)、 牛血清アルブミン（0. 23mgZmL)、 cAMP (l μ Μ)。
[0342] 上記試験化合物の溶液 Βと溶液 Αとの混合物を、 30°Cで 20分間インキュベーショ ンした後、陰イオン交換榭脂（AG1— X8、 200— 400メッシュ、クロライドフォーム；バ ィォラッド社製)のスラリーを lmL加え、未反応の基質を吸着させることより反応を停 止させた。
[0343] 反応停止後、遠心加速度 800 X gで 10分間遠心分離した後、上清 250 Lをバイ アルに分取し、 ACS— II (アムシャム社製のシンチレ一ター）を 5mL加え、 [3H]—ァ デノシンの放射活性を、液体シンチレーシヨンカウンタ一にて測定し、 PDE IV活性と した。 [0344] コントロールに対する試験化合物の PDE IV活性の阻害率（％)を算出し、 50%阻害 濃度 (IC )の値をプロビット（Probit)法により求めた。結果を表 1に示す。なお、本試
50
験の対照化合物としては、 PDE IV阻害剤として既に知られている（一）一 4— [3— (シ クロペンチルォキシ）一4ーメトキシフエ-ル]— 2—ピロリジノン（ロリプラム）を用いた。
[0345] [表 1]
表 1
Figure imgf000101_0001
表から明らかなように、本発明の実施例化合物は PDE IVに対し優れた阻害活性を 示すことが認められた。
[0346] 試験例 2 (ガラクトサミンおよび LPS誘発 TNF a産生抑制作用）
マウスに、 0. 5% (W/V)の CMC— Na水溶液に懸濁した試験化合物を 0. 5mg Zkgの用量を経口投与し、 1時間後にガラクトサミン 800mgZkgおよび LPS 5 μ & kgを静脈内投与して TNF α産生誘導を惹起した。ガラクトサミンおよび LPS投与 1 時間後の血清中の TNF a量を ELISA法により測定した。結果を表 2に示す。
[0347] [表 2]
表 2
Figure imgf000101_0002
表から明らかなように、実施例の化合物および口フルミラストの全てについて、高い
TNF a産生抑制作用が認められた。
試験例 3 (薬物代謝酵素阻害作用） CYP2D6および CYP3A4に対する阻害作用は、それぞれ CYP2D6ZAMMCハイスル 一プットインヒビタースクリーニングキットおよび CYP3A4ZBFCハイスループットインヒ ビタースクリーニングキット ( 、ずれも BDバイオサイエンス社製)を用いて測定した。す なわち、 NADPH産生系、コファクターおよび試験化合物を 96穴プレートに分注し、そ れぞれ蛍光基質である AMMC (CYP2D6)および BFC (CYP3A4)を添カ卩し、さらに、そ れぞれ CYP2D6発現系ミクロゾームおよび CYP3A4発現系ミクロゾームを添力 B、 37°C で 30分間インキュベーション後、それぞれ蛍光（CYP2D6 :励起波長 390nm、蛍光波 長 460nm、 CYP3A4:励起波長、 409nm、蛍光波長、 538nm)を測定することにより、 CY P2D6および CYP3A4に対する酵素阻害作用を測定し、表 3に示した。なお、本試験 の対照物質としては口フルミラストを用いた。
[¾3]
表 3
Figure imgf000102_0001
表から明らかなように、実施例 8および実施例 11の化合物は、より弱い薬物代謝酵 素（CYP2D6および CYP3A4)阻害作用が認められた。
[0350] 試験例 4 (毒性試験）
1群 5匹のマウスに、試験化合物として、本発明の実施例 1、 2、 8および 11の化合 物を経口投与し、一週間一般状態観察ならびに体重測定を行った。なお、試験化合 物は 0. 5%CMC— Naに懸濁して、 300mgZlOmL/kgの用量で強制経口投与し た。
[0351] いずれの化合物においても死亡例は認められず、また有意な体重増加抑制も認め られな力つた。また、その他の指標についても明らかな異常は認められな力つた。
[0352] (4)製剤例 製剤例 1
下記処方について日局 XIVの製剤総則記載の公知方法に従って錠剤を得た。
[0353] 錠剤 1錠中の処方例（全量 150mg) :
本発明化合物 30mg
結晶セノレロース 90mg
トウモロコシデンプン 28mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg。
[0354] 製剤例 2
下記処方について日局 XIVの製剤総則記載の公知方法に従ってカプセル剤を得 た。
[0355] カプセル剤 1カプセル中の処方例（全量 180mg)：
本発明化合物 50mg
乳糖 lOOmg
トウモロコシデンプン 28mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg。
[0356] 製剤例 3
本発明化合物 lOmgを生理食塩水 3mLに溶解し、 0. 1Nの水酸ィ匕ナトリウム水溶 液で pH7に調整した後、更に生理食塩水を加えて 5mLとした。アンプルに分注した 後加熱滅菌を行レヽ注射剤を得た。
[0357] 製剤例 4
本発明化合物 lg、卵黄レシチン 1. 2g、 α—トコフエロール 20mgおよびァスコルビ ン酸 33mgに精製水を加えて全量 lOOmLとし、エアゾール用製剤を製した。

Claims

請求の範囲 [1] 下 i記式 (1)
[化 1]
Figure imgf000104_0001
[式中、環 Aは、窒素原子をへテロ原子として含む複素環又は炭素同素環を示し； 環 Bは炭素同素環を示し；
—R6—は、直接結合、置換基を有していてもよい脂肪族二価基、置換基を有して いてもよい脂環族二価基、置換基を有していてもよい芳香族二価基、もしくは下記式 (r6-l)又は (r6- 2)
[化 2]
Figure imgf000104_0002
. , i .r6-2)
(式中、 R6eは、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、又はァリール 基を示す）
で表される三価基を示し；
環 Cは芳香族性又は非芳香族性環であり、かつ下記式 ac-1)又は (lc-2) [化 3] s
Figure imgf000104_0003
(1c-1) (1c-2) [式中、 R4及び R5は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、アルキル基、ァリール 基、ァラルキル基又はァシル基を示し；— R6a—及び— R6b—は、それぞれ前記— R6 —に対応し、— R6a—は、直接結合、置換基を有していてもよい脂肪族二価基、置換 基を有していてもよい脂環族二価基、置換基を有していてもよい芳香族二価基、又 は前記式 (r6-l)で表される三価基を示し、—R6b—は、直接結合、置換基を有してい てもよい脂肪族二価基、置換基を有していてもよい脂環族二価基、置換基を有して いてもよい芳香族二価基、又は前記式 (r6- 2)で表される三価基を示し；— R6—及び —R6a—が直接結合又は前記二価基であるとき、 rは 1であり、— R6—及び— R6a—が 前記三価基 (r6- 1)であるとき、 rは 0であり；— R6—及び— R6b—が直接結合又は前記 二価基であるとき、 sは 1であり、— R6—及び— R6b—が前記三価基 (r6- 2)であるとき、 sは。である。 ]
で表される複素環を示し；
環 Dは 2位にォキソ基を有する窒素原子含有不飽和 6員環を示し；
R1はアルキル基又は置換基を有するアルキル基を示し、アルキル基の置換基が、 ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、 N—置換アミノ基、置換基を有して いてもよいアルコキシ基、又は下記式 (le)
[化 4]
Figure imgf000105_0001
(式中、環 Eは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子力も選択された少なくとも一種の ヘテロ原子を含む複素環、又は炭素同素環を示し; R7の種類は、 tの値により異なつ ていてもよぐ R7は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シァノ基、ニトロ基、置換基を有し ていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、カルボキシル基、 置換基を有して 、てもよ 、アルコキシカルボ-ル基、置換基を有して!/、てもよ!/、ァシ ル基、置換基を有していてもよいァシルォキシ基、カルボキシアルキル基、置換基を 有していてもよいアルコキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、 N—置換アミノ基、ウレ イド基、スルホン酸基、スルフィン酸基、置換基を有していてもよいアルキルスルホ二 ル基、及びスルホンアミド基カゝら選択された置換基を示し; tは 0〜5の整数を示す） で表される基であり；
R2の種類は、 pの値により異なっていてもよぐ R2は、ハロゲン原子、置換基を有し ていてもよいアルキル基、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、 又はアルキルチオ基を示し；
R3の種類は、 qの値により異なっていてもよぐ R3は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基 、シァノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していても よいアルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボ- ル基、置換基を有していてもよいァシル基、置換基を有していてもよいァシルォキシ 基、カルボキシアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボ-ルアルキ ル基、アミノ基、 N 置換アミノ基、ウレイド基、スルホン酸基、スルフィン酸基、置換 基を有して 、てもよ 、アルキルスルホ-ル基、及びスルホンアミド基力 選択された置 換基を示し；
p及び qは同一又は異なって、 0〜5の整数を示し；
R1が、環 Eとしてベンゼン環、チォフェン環又はピリジン環を有する直鎖状 C ァ
1 -3 ルキル基であり、環 Bがベンゼン環であり、 pが 0であり、 R6 が直接結合であり、環 Aと環 Dとで構成される縮合環が下記式
[化 5]
Figure imgf000106_0001
で表される縮合環であるとき、環 B及び環 Eのうち少なくとも一方が、置換基 R3及び Z 又は R7として、ハロゲン含有アルキル基及びハロゲン含有アルコキシ基力 選択され た少なくとも一種を有し；
R1が置換基を有しないアルキル基であるとき、環 Bが置換基 R3として、ハロゲン含 有アルキル基及びハロゲン含有アルコキシ基から選択された少なくとも一種を有する
R4、 R5、— R6 -、 r、 s及び tは前記に同じ]
で表される化合物又はその塩。 [2] R1が、アルキル基、ニトロアルキル基、アミノアルキル基、 N 置換アミノアルキル基
、ハロゲン含有アルキル基、アルコキシアルキル基、ハロゲン含有アルコキシ基を有 するアルキル基、又は式 (le)で表される基を有するアルキル基であり、前記式 (le)に おいて、環 Eが、シクロアルカン環又はアレーン環であり、 R7が、ハロゲン原子、アル キル基、ハロゲン含有アルキル基、アルコキシ基、及びハロゲン含有アルコキシ基か ら選択された置換基であり、 tが 0〜4の整数である請求項 1記載の化合物又はその 塩。
[3] R1が、 C アルキル基、ニトロ C アルキル基、ァミノ C アルキル基、 N 置換
1 -6 1 -6 1 -6
ァミノ C アルキル基、ハロゲン含有 C アルキル基、 C アルコキシ—C アル
1 -6 1 -6 1 -6 1 -6 キル基、ハロゲン含有 C アルコキシ C アルキル基、又は式 (le)で表される基を
1 -6 1 -6
有する C アルキル基であり、前記式 (le)において、環 Eが、シクロアルカン環又は
1 -6
ァレーン環であり、 R7が、ハロゲン原子、 C アルキル基、ハロゲン アルキ
1 -6 含有 C
1 -6 ル基、 C アルコキシ基、及びハロゲン含有 C アルコキシ基から選択された置換
1 -6 1 -6
基であり、 tが 0〜3の整数である請求項 1記載の化合物又はその塩。
[4] 環 B及び環 Eのうち少なくとも一方が、置換基 R3及び Z又は R7として、フルォロアル キル基及びフルォロアルコキシ基力 選択された少なくとも一種を有している請求項
1記載の化合物又はその塩。
[5] 環 B及び環 Eのうち少なくとも一方が、置換基 R3及び Z又は R7として、直鎖状又は 分岐鎖状フルォロ C アルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状フルォロ C アルコキ
1 -6 1 -6 シ基力 選択された少なくとも一種を有している請求項 1記載の化合物又はその塩。
[6] 環 Aが、窒素原子をへテロ原子として含む芳香族 6員複素環又は C ァレーン環
6- 10 であり；
環 Bが C ァレーン環であり；
6- 10
R1が下記式
[化 6]
Figure imgf000107_0001
(式中、 Rlaは水素原子又は C アルキル基であり、 mは 1〜10の整数であり、 Rlaの 種類は mの値によって異なっていてもよい。環 Eは C ァレーン環であり、 R7は、ハ
6-10
ロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状 C アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状フルォロ C
1-6
アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状 C アルコキシ基、及び直鎖状又は分岐鎖状
1 -6 1-6
フルォロ C アルコキシ基力 選択された置換基である。 tは前記に同じ）
1-6
で表される基であり；
R3が、ハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状 C アルキル基、直鎖状又は分岐鎖
1-6
状フルォロ C アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状 C アルコキシ基、及び直鎖状
1-6 1-6
又は分岐鎖状フルォロ c アルコキシ基カゝら選択された置換基であり；
1-6
R4及び R5がそれぞれ同一又は異なって、水素原子、直鎖状又は分岐鎖状 C ァ
1-6 ルキル基であり；
R6 力 直接結合、置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状 C アルキ
1-6 レン基、置換基を有して 、てもよ 、直鎖状又は分岐鎖状 C アルケニレン基、置換
2-6
基を有して 、てもよ 、C ァリーレン基、もしくは式 (r6- 1)又は (r6- 2)で表される三価
6-10
基を示し、これらの三価基 (r6-l)及び (r6- 2)において、 R6eは、水素原子、 C アルキ
1 -6 ル基又は c ァリール基を示し；
6-10
pが 0〜4の整数である請求項 1記載の化合物又はその塩。
環 Aが、ピリジン環又はベンゼン環であり；
環 Bがベンゼン環であり；
R1が式 (le)で表される基を有する直鎖状又は分岐鎖状 C アルキル基であり、前
1-4
記式 (le)において、環 Eがベンゼン環であり、 R7が、ハロゲン原子、 C アルキル基、
1 -4
フルォロ C アルキル基、 C アルコキシ基、及びフルォロ C アルコキシ基から
1-4 1-4 1-4
選択された置換基であり；
R3は、ハロゲン原子、 C アルキル基、フルォロ C アルキル基、 C アルコキシ
1-4 1-4 1-4 基、及びフルォロ C アルコキシ基から選択された置換基であり；
1-4
R4及び R5は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基であり；
1-4
—R6 は直接結合、置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状 C アルキレ
1-4 ン基、置換基を有して ヽてもよ ヽ直鎖状又は分岐鎖状 C アルケニレン基、置換基
2-4
を有して!/、てもよ 、フエ-レン基、もしくは式 (r6-l)又は (r6-2)で表される三価基を示 し、これらの三価基 (r6-l)及び (r6-2)にお!/、て、 Rbeは、水素原子、 C アルキル基又
1-4
はフエ-ル基を示し；
pが 0であり；
環 B及び環 Eのうち少なくともいずれか一方が、フルォロ C アルキル基及びフル
1-6
ォロ C アルコキシ基力 選択された少なくとも一種を置換基 R3及び
1-6 Z又は R7とし て有して!/、る請求項 1記載の化合物又はその塩。
[8] 環 Cが下記式 (lC-3)〜(lc-7)で表される 5〜7員複素環である請求項 1記載の化合 物又はその塩。
[化 7]
Figure imgf000109_0001
(1c-3) (1c-4) (1c-5)
Figure imgf000109_0002
(1c.6) (1c-7)
(式中、 Rbd及び Rbeは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アル キル基、ァリール基、ァラルキル基、アルコキシ基、ァシル基、アミノ基又は N—置換 アミノ基を示し、 R6d及び R6eは互いに結合して芳香族性又は非芳香族性環を形成し てもよく、この芳香族性又は非芳香族性環は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シァノ 基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアル コキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボ-ル基、置 換基を有していてもよいァシル基、置換基を有していてもよいァシルォキシ基、カル ボキシアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボ-ルアルキル基、ァ ミノ基、 N—置換アミノ基、ウレイド基、スルホン酸基、スルフィン酸基、置換基を有し て！、てもよ 、アルキルスルホニル基、及びスルホンアミド基力 選択された少なくとも 一種の置換基を有していてもよい; R1 R4、 R5及び R ま前記に同じ。 )
環 Aが、下記式で表される環の!/、ずれかである請求項 1記載の化合物又はその塩
[化 8]
Figure imgf000110_0001
3— (C アルコキシ—C アルキル）— 5 フエ-ル— 1H ピラゾ口 [4, 3— c][
1-4 1-3
1, 8] ナフチリジン 4 (5H) オン、
3-(C アルコキシ—C アルキル） 5—（フルォロ C アルキルーフヱ-ル）
1-4 1-3 1-4
1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8] ナフチリジン 4(5H)—オン、
3— (C アルコキシ—C アルキル）— 5— (フルォロ C アルコキシ—フエ-ル）
1-4 1-3 1-4
1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8] ナフチリジン 4(5H)—オン、
3-C シクロアルキル— C アルキル— 5—フエ-ルー 1H ピラゾ口 [4, 3— c
4-10 1-3
][1, 8] ナフチリジン 4 (5H) オン、
3— (C シクロアルキル— C アルキル）— 5— (フルォロ C アルキル—フエ-
4-10 1-3 1-4
ル）一 1H—ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、
3-C シクロアルキル— C アルキル— 5— (フルォロ C アルコキシ—フエ-
4-10 1-3 1-4
ル）一 1H—ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、
3— (フルォロ C アルキル）— 5 フエ-ル— 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—
1-10
ナフチリジン 4 (5H)—オン、
3 （フルォロ C アルキル） 5 （フルォロ C アルキル フエ-ル） 1H ピ
1—10 1—4
ラゾロ [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン 4 (5H)—オン、
3— (フルォロ C アルキル）—5— (フルォロ C アルコキシ—フエ-ル） 1H—
1—10 1—4
ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8]—ナフチリジン 4(5H)—オン、
3— (フエ-ル一 C アルキル）一 5 フエ-ル一 1H ピラゾ口 [4, 3— c」[l, 8」 ナフチリジン 4 (5H)—オン、
3— (フエ-ルー C アルキル）— 5— (フルォロ C アルキル—フエ-ル）— 1H—
1-3 1-4
ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン 4 (5H)—オン、
3— (フエ-ル— C アルキル）— 5— (フルォロ C アルコキシ—フエ-ル） 1H
1-3 1-4
ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8]—ナフチリジン 4(5H)—オン、
3— (フエ二ルー分岐 C アルキル）— 5—フエ二ルー 1H ピラゾ口 [4， 3-c][l,
2-4
8]—ナフチリジン 4 (5H)—オン、
3 - (フエ-ル -分岐 C アルキル） 5 (フルォロ C アルキル フエ-ル） 1
2-4 1-4
H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン 4 (5H)—オン、
3—（フエ-ルー分岐 C アルキル） 5—（フルォロ C アルコキシ フエニル）
2-4 1-4
1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8] ナフチリジン 4(5H)—オン、
3— (フエニル一 C アルキル）一 5 フエニル一 1H ピラゾ口 [4, 3 -c][l, 7] ナフチリジン 4 (5H)—オン、
3 - (フエエル - C アルキル） - 5 - ピラゾ口 [4, 3-c][l, 6]
1-3
ナフチリジン 4 (5H)—オン、
3 （フエエル C アルキル） 5 - ピラゾ口 [4, 3— c][l, 5]
1-3
ナフチリジン 4 (5H)—オン、
3 - (フエエル - C アルキル） - 5 - ピラゾ口 [4, 3— c]キノリン
1-3
4(5H)—オン、
3 [(フルォロ C アルキル フエ-ル） C アルキル ] 5 フエ-ルー 1H ピ
1-4 1-3
ラゾロ [4, 3-c][l, 8]—ナフチリジン 4(5H)—オン、
3— [(フルォロ C アルキルーフヱ-ル） C アルキル ] 5—（フルォロ C アル
1-4 1-3 1-4 キル フエニル） 1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8] ナフチリジン 4(5H)—オン、 3— [(フルォロ C アルキルーフヱ-ル） C アルキル ] 5—（フルォロ C アル
1-4 1-3 1-4 コキシ一フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l， 8]—ナフチリジン一 4 (5H) オン
3 [(フルォロ C アルキル フエ-ル）分岐 C アルキル ] 5 フエ-ルー 1H
2-4
ピラゾ口 [4, 3— c][l， 8]—ナフチリジン 4(5H) 3— [(フルォロ C アルキル—フエ-ル）分岐 C アルキル ] 5—（フルォロ C
1-4 2-4 1-4 アルキル—フエ-ル）— 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン— 4 (5H)— オン、
3— [(フルォロ C アルキル—フエ-ル）分岐 C アルキル ] 5—（フルォロ C
1-4 2-4 1-4 アルコキシ フエ-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8] ナフチリジン 4(5H)— オン、
3— [(フルォロ C アルコキシ—フエ-ル） C アルキル]— 5 フエ-ルー 1H—
1-4 1-3
ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8]—ナフチリジン 4(5H)—オン、
3— [(フルォロ C アルコキシ—フエ-ル） C アルキル]— 5— (フルォロ C ァ
1-4 1-3 1-4 ルキル—フエ-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8] ナフチリジン—4(5H)—ォ ン、
3— [(フルォロ C アルコキシ—フエ-ル） C アルキル]— 5— (フルォロ C ァ
1-4 1-3 1-4 ルコキシ一フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4(5H)—ォ ン、
3 [(フルォロ C アルコキシ フエ-ル）分岐 C アルキル ] 5 フエ-ルー 1
1-4 2-4
H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8]—ナフチリジン 4(5H)—オン、
3— [(フルォロ C アルコキシ—フエ-ル）分岐 C アルキル ] 5—（フルォロ C
1-4 2-4 1 アルキル—フエ-ル）— 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン— 4 (5H) 一 4
オン、
3— [(フルォロ C アルコキシ—フエ-ル）分岐 C アルキル ] 5—（フルォロ C
1-4 2-4 1 アルコキシ一フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H) 一 4
オン、
3— (C アルキル—フエ-ルー C アルキル）— 5— (フルォロ C アルキル—フ
1-4 1-3 1-4
ェ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、
3— (C アルキル—フエ-ルー C アルキル）— 5— (フルォロ C アルコキシ—
1-4 1-3 1-4
フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、
3—(ニトロフエ-ルー C アルキル） 5—（フルォロ C アルキルーフヱ-ル）
1-3 1-4
1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8] ナフチリジン 4(5H)—オン、 3—(ニトロフエ-ルー C アルキル） 5—（フルォロ C アルコキシーフヱ-ル）
1-3 1-4
1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8] ナフチリジン 4(5H)—オン、
3— (C アルコキシ—フエ-ルー C アルキル）— 5— (フルォロ C アルキル—
1-4 1-3 1-4 フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、
3— (C アルコキシ—フエ-ルー C アルキル）— 5— (フルォロ C アルコキシ
1-4 1-3 1-4
—フエ-ル）一 1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]—ナフチリジン一 4 (5H)—オン、 3— (ハロフエ-ルー C アルキル）—5 (フルォロ C アルキル—フエ-ル） 1
1-3 1-4
H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8]—ナフチリジン 4(5H)—オン、
3— (ハロフエ-ルー C アルキル）— 5— (フルォロ C アルコキシ—フエ-ル）—
1-3 1-4
1H ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8] ナフチリジン 4(5H)—オン、
5—位フエ-ル基にフルォロ C アルキル基又はフルォロ C アルコキシ基を有し
1-4 1-4
ていてもよい 5 フエ-ル一 3— (テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル C アルキル）
1-3
1H ピラゾ口 [4, 3— c][l, 8]ナフチリジン 4 (5H) オン、
3- (チェ-ル C アルキル）—5 (フルォロ C アルキル—フエ-ル） 1H ピ
1-3 1-4
ラゾロ [4, 3-c][l, 8]—ナフチリジン 4(5H)—オン、及び
3- (チェ-ル C アルキル）—5— (フルォロ C アルコキシ—フエ-ル） 1H—
1-3 1-4
ピラゾ口 [4, 3-c][l, 8]—ナフチリジン 4(5H)—オン
又はこれらの塩力 選択された請求項 1記載の化合物又はその塩。
下記式 (3)
[化 9]
Figure imgf000113_0001
(式中、環 A、環 B、環 D、R R2、 R3、 p及び qは、前記に同じ)
で表される化合物と、下記式 (4)
[化 10] ( R4 HN— R6— NH— (-R5 ) s (4)
(式中、 R4、 R5、— R6—、 r及び sは前記に同じ）
で表される化合物、その水和物もしくはこれらの塩とを反応させ、請求項 1に記載の 化合物又はその塩を製造する方法 (但し、前記式 (4)で表される化合物は、下記式 (4a )又は (4b)で表される化合物である）。
[化 11]
( R4 ^HN— R6a— NH2 H2N— R6b— NH— (R5) s
(4a) (4b)
(式中、 R4、 R5、— R6a―、— R6b―、 r及び sは前記に同じ）
[12] 請求項 1記載の化合物又はその塩を含む医薬組成物。
[13] 請求項 1〜10のいずれかに記載の化合物又はその塩で構成されたホスホジエステ ラーゼ IV阻害剤。
[14] 請求項 1〜10のいずれかに記載の化合物又はその塩を含み、ホスホジエステラー ゼ IVが直接的または間接的に関与する疾患の予防及び Z又は治療剤。
[15] 請求項 1〜10のいずれかに記載の化合物又はその塩を含み、呼吸器疾患の予防 及び Z又は治療剤。
[16] 呼吸器疾患が、慢性気管支喘息およびアトピー性喘息を含む気管支喘息、急性気 管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、肺炎性疾患、肺気腫、慢性閉塞性肺疾 患 (COPD)および急性呼吸促迫症候群 (ARDS)から選択された疾患である請求項 15記載の製剤。
[17] 請求項 1〜10のいずれかに記載の化合物又はその塩で構成された抗喘息剤。
[18] 請求項 1〜10のいずれかに記載の化合物又はその塩を用いて、ホスホジエステラ ーゼ IVが直接的または間接的に関与する疾患を予防及び Z又は治療する方法。
PCT/JP2006/318348 2005-09-15 2006-09-15 複素環化合物、その製造方法並びに用途 WO2007032466A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2006800340488A CN101268073B (zh) 2005-09-15 2006-09-15 杂环化合物、制备方法及其用途
EP06810190A EP1925617B1 (en) 2005-09-15 2006-09-15 Heterocyclic compound, and production process and use thereof
AU2006289838A AU2006289838B2 (en) 2005-09-15 2006-09-15 Heterocyclic compound, and production process and use thereof
US11/991,858 US8193356B2 (en) 2005-09-15 2006-09-15 Heterocycle compound, and production process and application thereof
CA002622605A CA2622605A1 (en) 2005-09-15 2006-09-15 Heterocycle compound, and production process and application thereof
JP2007535552A JP5060957B2 (ja) 2005-09-15 2006-09-15 複素環化合物、その製造方法並びに用途

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-268527 2005-09-15
JP2005268527 2005-09-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007032466A1 true WO2007032466A1 (ja) 2007-03-22

Family

ID=37865049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/318348 WO2007032466A1 (ja) 2005-09-15 2006-09-15 複素環化合物、その製造方法並びに用途

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8193356B2 (ja)
EP (1) EP1925617B1 (ja)
JP (1) JP5060957B2 (ja)
KR (1) KR20080046728A (ja)
CN (1) CN101268073B (ja)
AU (1) AU2006289838B2 (ja)
CA (1) CA2622605A1 (ja)
WO (1) WO2007032466A1 (ja)

Cited By (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010507603A (ja) * 2006-10-25 2010-03-11 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト 有害生物駆除剤及び／又は除草剤としてのトリフルオロメトキシフェニル置換されたテトラミン酸誘導体
WO2013051639A1 (ja) 2011-10-07 2013-04-11 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロキノリン誘導体
US8546368B2 (en) 2006-02-15 2013-10-01 Abbvie Inc. Pyrazoloquinolones are potent PARP inhibitors
WO2014164729A1 (en) * 2013-03-12 2014-10-09 Arqule, Inc. Substituted tricyclic pyrazolo-pyrimidine compounds
WO2014163146A1 (ja) 2013-04-05 2014-10-09 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジニルピラゾロキノリン化合物
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
JP2016515541A (ja) * 2013-03-25 2016-05-30 サノフイ Ｍｅｔａｐ２阻害剤（２型メチオニンアミノペプチターゼ）としてのピラゾロナフチリジノン誘導体
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9533954B2 (en) 2010-12-22 2017-01-03 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
US9533984B2 (en) 2013-04-19 2017-01-03 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US9573947B2 (en) 2013-04-05 2017-02-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of pyrazoloquinoline derivative, and crystal thereof
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9611267B2 (en) 2012-06-13 2017-04-04 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US9708318B2 (en) 2015-02-20 2017-07-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
KR20170089001A (ko) * 2014-12-06 2017-08-02 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
US9890156B2 (en) 2015-02-20 2018-02-13 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10611762B2 (en) 2017-05-26 2020-04-07 Incyte Corporation Crystalline forms of a FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US11147803B2 (en) 2017-06-01 2021-10-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Dementia therapeutic agent combining pyrazoloquinoline derivative and memantine
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
US11311530B2 (en) 2017-06-01 2022-04-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Lewy body disease therapeutic agent containing pyrazoloquinoline derivative
US11407750B2 (en) 2019-12-04 2022-08-09 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11484502B2 (en) 2017-06-01 2022-11-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising PDE9 inhibitor
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11607416B2 (en) 2019-10-14 2023-03-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11833146B2 (en) 2017-06-01 2023-12-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Dementia therapeutic agent combining pyrazoloquinoline derivative and donepezil
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102977095B (zh) * 2012-12-03 2015-10-28 华东理工大学 吡唑并喹啉类化合物及其用途
WO2016090380A1 (en) 2014-12-06 2016-06-09 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2018115984A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation

Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61246183A (ja) 1985-03-25 1986-11-01 シエリング・コーポレーシヨン 置換１，８‐ナフチリジノン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
JPS6442244A (en) 1987-08-10 1989-02-14 Toshiba Corp Image forming device
JPH0316905B2 (ja) 1983-06-28 1991-03-06 Ig Gijutsu Kenkyusho Kk
JPH0441819A (ja) 1990-06-06 1992-02-12 Kaiyo Kogyo Kk ケーソンの接合部へのアスファルト注入法
JPH05132484A (ja) 1991-04-26 1993-05-28 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ピラゾロキノリン及びピラゾロナフチリジン誘導体
JPH05194515A (ja) 1991-07-31 1993-08-03 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 縮合ナフチリジン誘導体
JPH06100561A (ja) 1992-07-13 1994-04-12 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ナフチリジン及びピリドピラジン誘導体
JPH0710875A (ja) 1993-06-21 1995-01-13 Green Cross Corp:The 選択的ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤
JPH086843A (ja) 1994-06-23 1996-01-12 Fujitsu Ltd 半導体記憶装置
WO1996006843A1 (fr) * 1994-08-29 1996-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de naphtyridine et composition medicinale a base de ce derive
JPH10226647A (ja) 1996-12-13 1998-08-25 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
JPH112527A (ja) 1997-06-13 1999-01-06 Toshio Fukuda Ｐｚｔ薄膜バイモルフ構造を備えた振動ジャイロ及びその製造方法
WO1999006404A1 (en) * 1997-07-29 1999-02-11 Almirall Prodesfarma S.A. 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH1138867A (ja) 1997-07-17 1999-02-12 Sanyo Electric Co Ltd 製品の熱流実験モデルの作製方法
JPH11106385A (ja) 1997-08-06 1999-04-20 Suntory Ltd Ｉｖ型ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する１−アリール−１，８−ナフチリジン−４−オン誘導体
WO1999038867A1 (fr) * 1998-01-29 1999-08-05 Suntory Limited Derives de 1-cycloalkyle-1,8-naphthyridine-4-one presentant une activite inhibitrice de la phosphodiesterase iv
WO2001042244A1 (fr) * 1999-12-08 2001-06-14 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives 1,8-naphtyridin-2(1h)-one
JP2001354655A (ja) 2000-04-12 2001-12-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２，３−ジ置換ピリジン誘導体からなる医薬
JP2001527508A (ja) 1995-06-07 2001-12-25 ファイザー・インコーポレーテッド 薬剤として有用なカテコールジエーテル誘導体
JP2002138089A (ja) 2000-08-23 2002-05-14 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ナフチリジン誘導体
WO2004041819A1 (ja) 2002-11-06 2004-05-21 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾロナフチリジン誘導体
JP2006045118A (ja) 2004-08-04 2006-02-16 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規ピラゾロキノロン誘導体

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0764526B2 (ja) 1989-06-14 1995-07-12 宇部興産株式会社 結晶質窒化ケイ素粉末の製法
DK0459505T3 (da) 1990-06-01 1996-11-18 Kyowa Hakko Kogyo Kk Imidazonaphthyridinderivater
US6245779B1 (en) 1997-07-10 2001-06-12 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Naphthyridine derivatives
US6743794B2 (en) 1999-12-22 2004-06-01 Eli Lilly And Company Methods and compounds for inhibiting MRP1
US6853956B2 (en) * 2003-02-11 2005-02-08 Smart Start Inc. Sobriety testing apparatus having OBD-II connection capability
JP4226985B2 (ja) 2003-10-06 2009-02-18 日本航空電子工業株式会社 光学センサの製造方法

Patent Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0316905B2 (ja) 1983-06-28 1991-03-06 Ig Gijutsu Kenkyusho Kk
JPS61246183A (ja) 1985-03-25 1986-11-01 シエリング・コーポレーシヨン 置換１，８‐ナフチリジノン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
JPS6442244A (en) 1987-08-10 1989-02-14 Toshiba Corp Image forming device
JPH0441819A (ja) 1990-06-06 1992-02-12 Kaiyo Kogyo Kk ケーソンの接合部へのアスファルト注入法
JPH05132484A (ja) 1991-04-26 1993-05-28 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ピラゾロキノリン及びピラゾロナフチリジン誘導体
JPH05194515A (ja) 1991-07-31 1993-08-03 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 縮合ナフチリジン誘導体
JPH06100561A (ja) 1992-07-13 1994-04-12 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ナフチリジン及びピリドピラジン誘導体
JPH0710875A (ja) 1993-06-21 1995-01-13 Green Cross Corp:The 選択的ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤
JPH086843A (ja) 1994-06-23 1996-01-12 Fujitsu Ltd 半導体記憶装置
WO1996006843A1 (fr) * 1994-08-29 1996-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de naphtyridine et composition medicinale a base de ce derive
JP2001527508A (ja) 1995-06-07 2001-12-25 ファイザー・インコーポレーテッド 薬剤として有用なカテコールジエーテル誘導体
JPH10226647A (ja) 1996-12-13 1998-08-25 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
JPH112527A (ja) 1997-06-13 1999-01-06 Toshio Fukuda Ｐｚｔ薄膜バイモルフ構造を備えた振動ジャイロ及びその製造方法
JPH1138867A (ja) 1997-07-17 1999-02-12 Sanyo Electric Co Ltd 製品の熱流実験モデルの作製方法
WO1999006404A1 (en) * 1997-07-29 1999-02-11 Almirall Prodesfarma S.A. 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH11106385A (ja) 1997-08-06 1999-04-20 Suntory Ltd Ｉｖ型ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する１−アリール−１，８−ナフチリジン−４−オン誘導体
WO1999038867A1 (fr) * 1998-01-29 1999-08-05 Suntory Limited Derives de 1-cycloalkyle-1,8-naphthyridine-4-one presentant une activite inhibitrice de la phosphodiesterase iv
WO2001042244A1 (fr) * 1999-12-08 2001-06-14 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives 1,8-naphtyridin-2(1h)-one
JP2001354655A (ja) 2000-04-12 2001-12-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２，３−ジ置換ピリジン誘導体からなる医薬
JP2002138089A (ja) 2000-08-23 2002-05-14 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ナフチリジン誘導体
WO2004041819A1 (ja) 2002-11-06 2004-05-21 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾロナフチリジン誘導体
JP2006045118A (ja) 2004-08-04 2006-02-16 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規ピラゾロキノロン誘導体

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. MED. CHEM., vol. 31, 1988, pages 2108
J.MED.CHEM., vol. 31, 1988, pages 2108
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 41, 1998, pages 2268 - 2277
NICHOLSON ET AL., BR. J. PHARMACOL., vol. 97, 1989, pages 889
PROGRESS IN DRUG RESEARCH, vol. 53, 1999, pages 193 - 229
See also references of EP1925617A4 *

Cited By (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8546368B2 (en) 2006-02-15 2013-10-01 Abbvie Inc. Pyrazoloquinolones are potent PARP inhibitors
JP2010507603A (ja) * 2006-10-25 2010-03-11 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト 有害生物駆除剤及び／又は除草剤としてのトリフルオロメトキシフェニル置換されたテトラミン酸誘導体
US9533954B2 (en) 2010-12-22 2017-01-03 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
US10213427B2 (en) 2010-12-22 2019-02-26 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
US10813930B2 (en) 2010-12-22 2020-10-27 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
WO2013051639A1 (ja) 2011-10-07 2013-04-11 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロキノリン誘導体
US8563565B2 (en) 2011-10-07 2013-10-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazoloquinoline derivatives
KR20140082684A (ko) * 2011-10-07 2014-07-02 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 피라졸로퀴놀린 유도체
JP5546693B2 (ja) * 2011-10-07 2014-07-09 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロキノリン誘導体
KR101943680B1 (ko) 2011-10-07 2019-01-29 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 피라졸로퀴놀린 유도체
US11053246B2 (en) 2012-06-13 2021-07-06 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US11840534B2 (en) 2012-06-13 2023-12-12 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US10131667B2 (en) 2012-06-13 2018-11-20 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US9611267B2 (en) 2012-06-13 2017-04-04 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US9745311B2 (en) 2012-08-10 2017-08-29 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
WO2014164729A1 (en) * 2013-03-12 2014-10-09 Arqule, Inc. Substituted tricyclic pyrazolo-pyrimidine compounds
JP2016515541A (ja) * 2013-03-25 2016-05-30 サノフイ Ｍｅｔａｐ２阻害剤（２型メチオニンアミノペプチターゼ）としてのピラゾロナフチリジノン誘導体
WO2014163146A1 (ja) 2013-04-05 2014-10-09 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジニルピラゾロキノリン化合物
US9573947B2 (en) 2013-04-05 2017-02-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of pyrazoloquinoline derivative, and crystal thereof
KR20150138204A (ko) 2013-04-05 2015-12-09 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 피리디닐피라졸로퀴놀린 화합물
US9550776B2 (en) 2013-04-05 2017-01-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridinylpyrazoloquinoline compounds
CN105189496B (zh) * 2013-04-05 2017-03-29 卫材R&D管理有限公司 吡啶基吡唑并喹啉化合物
US10040790B2 (en) 2013-04-19 2018-08-07 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US10947230B2 (en) 2013-04-19 2021-03-16 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11530214B2 (en) 2013-04-19 2022-12-20 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US10450313B2 (en) 2013-04-19 2019-10-22 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US9533984B2 (en) 2013-04-19 2017-01-03 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
KR102562576B1 (ko) 2014-12-06 2023-08-01 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
JP2017536409A (ja) * 2014-12-06 2017-12-07 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
KR20170089001A (ko) * 2014-12-06 2017-08-02 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
US10214528B2 (en) 2015-02-20 2019-02-26 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US11173162B2 (en) 2015-02-20 2021-11-16 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10738048B2 (en) 2015-02-20 2020-08-11 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9708318B2 (en) 2015-02-20 2017-07-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10251892B2 (en) 2015-02-20 2019-04-09 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10016438B2 (en) 2015-02-20 2018-07-10 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US11014923B2 (en) 2015-02-20 2021-05-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9890156B2 (en) 2015-02-20 2018-02-13 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9801889B2 (en) 2015-02-20 2017-10-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US11667635B2 (en) 2015-02-20 2023-06-06 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10632126B2 (en) 2015-02-20 2020-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US11472801B2 (en) 2017-05-26 2022-10-18 Incyte Corporation Crystalline forms of a FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US10611762B2 (en) 2017-05-26 2020-04-07 Incyte Corporation Crystalline forms of a FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11833146B2 (en) 2017-06-01 2023-12-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Dementia therapeutic agent combining pyrazoloquinoline derivative and donepezil
US11311530B2 (en) 2017-06-01 2022-04-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Lewy body disease therapeutic agent containing pyrazoloquinoline derivative
US11484502B2 (en) 2017-06-01 2022-11-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising PDE9 inhibitor
US11147803B2 (en) 2017-06-01 2021-10-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Dementia therapeutic agent combining pyrazoloquinoline derivative and memantine
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11607416B2 (en) 2019-10-14 2023-03-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11407750B2 (en) 2019-12-04 2022-08-09 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080046728A (ko) 2008-05-27
EP1925617A1 (en) 2008-05-28
AU2006289838A1 (en) 2007-03-22
JPWO2007032466A1 (ja) 2009-03-19
CN101268073B (zh) 2011-10-19
JP5060957B2 (ja) 2012-10-31
CN101268073A (zh) 2008-09-17
US20090131467A1 (en) 2009-05-21
CA2622605A1 (en) 2007-03-22
AU2006289838B2 (en) 2011-08-18
EP1925617B1 (en) 2012-11-14
US8193356B2 (en) 2012-06-05
EP1925617A4 (en) 2010-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007032466A1 (ja) 複素環化合物、その製造方法並びに用途
EP0672031B1 (en) Catechol diethers as selective pde iv inhibitors
EP1296981B1 (en) Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
US6316438B1 (en) Fused pyridopyridazine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
RU2451019C2 (ru) Гетероциклические соединения в качестве антагонистов crth2 рецептора
JP4890723B2 (ja) ＴＮＦαインヒビターとして有用なクマリン誘導体
HRP20020910A2 (en) -carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase
CA2334970A1 (en) Quinazolinone inhibitors of cgmp phosphodiesterase
WO2007055418A1 (ja) アザ置換スピロ誘導体
JP2012509877A (ja) 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化剤
WO2019205983A1 (zh) 氧杂螺环类化合物及其制备方法和用途
JPH06145170A (ja) ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有する高血圧及びうつ血性心不全治療用医薬組成物
CA2729552A1 (en) Aza-indoles and related compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity
CA2049058A1 (en) Dihydropyrimidine antiallergy agents
KR20090106633A (ko) ＰＤＥ5 억제제로서 유용한 6-벤질-2,3,4,7-테트라히드로-인돌로[2,3-ｃ]퀴놀린 화합물
CN110872285A (zh) 作为受体相互作用蛋白1(rip1)激酶抑制剂的杂环化合物
IE61045B1 (en) 4-aryl-5-carbamoyl-1, 4-dihydropyridines
JP2002020386A (ja) ピラゾロピリジン誘導体
EP0294074A1 (en) Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents
US20200030290A1 (en) Indazole and indole derivatives as inhibitors of retinoic acid related orphan receptor gamma (ror gamma) for the treatment of immune-related diseases
US6642244B2 (en) Pyrazolopyridopyrimidine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
WO2002100859A1 (fr) Inhibiteurs de pde iv
WO2002057255A1 (fr) Derives du pyrrole substitues en 4 ou 5
JP2000239277A (ja) イミダゾキナゾリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680034048.8

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2007535552

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006810190

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006289838

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11991858

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2622605

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006289838

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20060915

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020087008923

Country of ref document: KR