WO2006137258A1 - アザロダシアニン化合物を有効成分として含有する医薬組成物 - Google Patents
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
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- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Definitions
- composition containing an azarodacyanine compound as an active ingredient
- the present invention relates to a pharmaceutical composition and a novel compound as an active ingredient thereof.
- the compounds of the present invention are in particular parasites such as, for example, malaria, including drug resistant malaria, leishmaniasis, trypanosomiasis, including sleepy sleep disease, shear gas disease, toxoplasmosis, and cryptosporidiosis. Useful for the treatment and treatment of diseases associated with infection.
- Parasitic protozoal infections are still widely known, particularly in the tropical and subtropical areas, such as malaria, leishmaniasis, African sleeping sickness (African 'trypanosomatosis), sheer gas disease (American 'trypanosomatosis), lymphatic filariasis, babesiosis, cryptosporidiosis, and toxoplasmosis.
- malaria leishmaniasis
- African sleeping sickness African 'trypanosomatosis
- sheer gas disease American 'trypanosomatosis
- lymphatic filariasis babesiosis
- cryptosporidiosis cryptosporidiosis
- toxoplasmosis toxoplasmosis
- the compounds of the present invention represented by the general formulas (2) and (6) have been reported to be usable as photographic materials and antitumor agents as water-soluble methine compounds (Japanese Patent Laid-Open No. 6-220053). , JP-A-6-293642), and its use as a therapeutic or prophylactic agent for parasitic protozoan infections is not known.
- the present inventors have a general formula (9) that is relatively similar to the compound of the present invention represented by the general formula (2). ) That exhibits malaria growth inhibitory activity in vitro (JP 2000-191531, JP 2003-034641, JP 2003-033462) and in vitro leach It has been disclosed that mania growth inhibitory activity is disclosed (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-331545). In addition, it has been disclosed that an oral dessertzani compound represented by the general formula (10), which is relatively similar to the compound of the present invention represented by the general formula (3), exhibits a malaria growth inhibitory activity in vitro ( JP 2003-0334640).
- the therapeutic effect of malaria is an effect of inhibiting malaria parasite growth or prolonging life in an in vivo test.
- a high malaria parasite growth inhibitory effect or a long life extension is desirable.
- Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 6-220053
- Patent Document 2 JP-A-6-293642
- Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-191531
- Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-034641
- Patent Document 5 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2003-034642
- Patent Document 6 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-331545
- Patent Document 7 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-034640
- the object of the present invention is to provide a therapeutic and Z or preventive pharmaceutical composition having a high therapeutic effect and selective toxicity for parasitic protozoal infections, particularly suffering from parasitic protozoal infections. It is an object of the present invention to provide a therapeutic and prophylactic pharmaceutical composition which has a low toxicity to a living body and exhibits a significant curative effect upon administration.
- the present inventors have tested the proliferative effect of protozoa causing diseases on a wide variety of compounds, and further evaluated the cytotoxicity against mammalian cells as an indicator of side effects. .
- the selected compounds are administered in any amount or form using a malaria-infected mouse as a host model to evaluate the treatment effect of malaria and show a malaria parasite growth inhibitory effect of 50% or more. I searched for compounds.
- a pharmaceutical composition containing a compound represented by the following general formula as an active ingredient, and the present invention has been completed based on these findings.
- the present invention relates to the following aspects.
- a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, at least one azarodashi cyanine compound represented by the following general formula (1). [Chemical 3]
- Rl and R4 each independently represent an alkyl group, which may be the same or different.
- R2 and R3 represent an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group
- XI and X2 are S, 0, Se, — CR5R6— (R5 and R6 each independently represents an alkyl group), —NR7— (R7 represents an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group)
- — CR8 CR9— (R8 and R9 may be hydrogen, a substituent, or R8 and R9 may be bonded to form an alicyclic ring, aromatic ring, or heterocyclic ring),
- Y1 and Y2 each independently represent S, 0, Se, or —NR8— (R8 represents an alkyl group, aryl group, or heterocyclic group);
- Z1 and Z2 each independently represent an atomic group necessary to form a 5- or 6-membered ring
- L1 and L2 each independently represent a methine group
- L1 and R1 when p> 0 and L1 is a substituted methine group L1 and R1 may combine to form a 5- or 6-membered ring
- k is an integer from 0 to 2 required to make the charge of the whole molecule zero
- n each represents 0 or 1 and may be the same or different
- p represents an integer of 0 to 2
- q represents an integer of 0-2.
- Parasitic parasite infection is malaria, leishmaniasis, African sleeping sickness, shear gas disease, toxoplasmosis, lymphofilariasis, babesiosis or coccidiosis as described in 2 above Pharmaceutical composition. 4. The pharmaceutical composition according to 3 above, which is a pharmaceutical composition for the treatment and Z or prevention of malaria.
- a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient at least one compound represented by the following general formula (2).
- R1 and R3 each independently represents an alkyl group, which may be the same or different.
- R2 represents an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group
- Z1 and Z2 each independently represent an atomic group necessary to form a 5- or 6-membered ring, Q represents a physiologically acceptable ion,
- k is an integer from 0 to 2 required to make the charge of the whole molecule zero
- n each represents 0 or 1, and may be the same or different.
- R1 and R4 each independently represent an alkyl group, which may be the same or different.
- R2 and R3 each independently represents an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group
- XI and X2 each represent S, 0, Se
- —CR5R6— R5 and R6 each independently represent an alkyl group
- -NR7- R7 represents an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group
- — CR8 CR9—
- R8 and R9 are hydrogen, a substituent, or R8 and R9 are combined to form an alicyclic, aromatic group.
- a ring or a heterocycle may be formed)
- Z1 and Z2 each independently represent an atomic group necessary to form a 5- or 6-membered ring, Q represents a physiologically acceptable ion,
- k is an integer from 0 to 2 required to make the charge of the whole molecule zero
- n each represents 0 or 1, and may be the same or different.
- R1 and R10 each independently represents an alkyl group, which may be the same or different.
- R2 represents an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group
- XI is S, 0, Se, — CR5R6— (R5 and R6 each independently represents an alkyl group),
- R7 represents an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group
- CR8 represents an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group
- R8 and R9 may be hydrogen, a substituent, or R8 and R9 may combine to form an alicyclic ring, aromatic ring, or heterocyclic ring),
- Z1 represents the atomic group necessary to form a 5- or 6-membered ring
- k is an integer from 0 to 2 required to make the charge of the whole molecule zero
- n 0 or 1;
- R4 represents an alkyl group
- R3 represents an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group
- X2 is S, 0, Se, — CR5R6— (R5 and R6 each independently represents an alkyl group),
- R7 represents an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group
- CR8 represents an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group
- R8 and R9 may be hydrogen, a substituent, or R8 and R9 may combine to form an alicyclic ring, aromatic ring, or heterocyclic ring),
- Z2 represents the atomic group necessary to form a 5- or 6-membered ring
- Q represents a physiologically acceptable ion
- k is an integer from 0 to 2 required to make the charge of the whole molecule zero
- n 0 or 1.
- a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient at least one compound represented by the general formula (3).
- a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient at least one compound represented by the following general formula (6).
- R1 and R3 each independently represents an alkyl group, which may be the same or different.
- R2 represents an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group
- Z1 and Z2 each independently represent a group of atoms necessary to form a 5- or 6-membered ring, which may be the same or different
- k is an integer from 0 to 2 required to make the charge of the whole molecule zero, m and n each represents 0 or 1, and may be the same or different. )
- composition according to the above 13 or 14 which is used for treatment and Z or prevention of protozoan parasitic infections.
- R1 and R4 each independently represent an alkyl group, which may be the same or different.
- R2 and R3 each independently represents an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group
- XI and X2 each represent S, 0, Se
- —CR5R6— R5 and R6 each independently represent an alkyl group
- -NR7- R7 represents an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group
- — CR8 CR9—
- R8 and R9 are hydrogen, a substituent, or R8 and R9 are combined to form an alicyclic, aromatic group.
- a ring or a heterocycle may be formed)
- Z1 and Z2 each independently represent an atomic group necessary to form a 5- or 6-membered ring, Q represents a physiologically acceptable ion,
- k is an integer from 0 to 2 required to make the charge of the whole molecule zero
- n each represents 0 or 1, and may be the same or different.
- Rl and RIO each independently represent an alkyl group, which may be the same or different.
- R2 represents an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group
- XI is S, 0, Se, — CR5R6— (R5 and R6 each independently represents an alkyl group),
- R7 represents an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group
- CR8 represents an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group
- R8 and R9 may be hydrogen, a substituent, or R8 and R9 may combine to form an alicyclic ring, aromatic ring, or heterocyclic ring),
- Z1 represents the atomic group necessary to form a 5- or 6-membered ring
- k is an integer from 0 to 2 required to make the charge of the whole molecule zero
- n 0 or 1;
- R4 represents an alkyl group
- R3 represents an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group
- CR5R6— each independently represents an alkyl group
- —NR7— R7 represents an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group
- CR8 CR9—
- R8 and R9 may be hydrogen, a substituent, or R8 and R9 may combine to form an alicyclic ring, aromatic ring, or heterocyclic ring
- Z2 represents the atomic group necessary to form a 5- or 6-membered ring
- k is an integer from 0 to 2 required to make the charge of the whole molecule zero
- n 0 or 1.
- a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient at least one compound represented by the general formula (7).
- the compound contained as an active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention exhibits a growth inhibitory effect even when administered at a low dose against parasitic protozoal infections, and is higher than the dose showing protozoal growth inhibition. Do not damage mammalian cells even when administered (high selectivity factor).
- in an in vivo treatment test using malaria-infected mice it was confirmed that a significantly higher cure rate and a significant life-prolonging effect were exhibited as compared with conventionally known compounds. Furthermore, since its acute toxicity is extremely low, it was confirmed to be effective as a drug for treating malaria with improved side effects.
- the pharmaceutical composition according to the present invention will be specifically described.
- the compound represented by the general formula (1) is a general formula including the compounds represented by the general formulas (2), (3), (6) and (7).
- the compounds of the present invention represented by the general formulas (3) and (7) are novel compounds that have not been known so far. As described in [Synthesis examples of the compound of the present invention] in the present specification, these novel compounds can be produced from the above-mentioned raw materials and compounds by any method known to those skilled in the art. it can.
- the alkyl group in the general formula of the compound of the present invention preferably has 1 to 12 carbon atoms.
- a straight chain, a branched chain or a ring having 1 to 6 carbon atoms is preferred.
- Specific alkyl groups include methyl, ethyl, and butyl groups.
- As the aryl group in the general formula those having 5 to 15 carbon atoms are preferred, and those having 6 to 10 carbon atoms are more preferred.
- Specific examples of aryl groups include a phenyl group, a tolyl group, a p-chlorophenyl group, and the like.
- the heterocyclic group in the general formula of the present invention is preferably a 5- to 8-membered ring, more preferably a 5- or 6-membered ring.
- the hetero atom include a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, a selenium atom, a tellurium atom, and a phosphorus atom, and a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and a selenium atom are preferable.
- heterocyclic group examples include a pyrrole ring, a furan ring, a piperidine ring, a morpholine ring, a piperazine ring, a pyridine ring, and a pyrrolidine ring.
- a heterocyclic group may be appropriately substituted, such as a dihydropyrrole ring and a tetrahydropyridine ring.
- Examples of the alicyclic ring in the general formula of the present invention include compounds known to those skilled in the art, such as a cyclopentene ring and a cyclohexane ring.
- examples of the aromatic ring in the general formula of the present invention include compounds known to those skilled in the art such as a benzene ring and a naphthalene ring.
- R7, R8, and R9 are any substituents known to those skilled in the art. Preferable examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
- C1-C6 alkyl group C2-C6 alkenyl group, C2-C6 alkynyl group, C1-C6 alkoxy group, C6-C8 aryloxy group, C6-C6 8 aromatic groups such as aryl group, phenol group and naphthyl group, substituted amino groups such as amino group, dialkylamino group, acylamino group and sulforamino group, hydroxyl group, strong rubamoyl group, sulfamoyl group, carbon number 2-6 acyloxy group, carboxyl group, C2-C6 alkoxy carbo group, amino carbo group, nitrile group, sulfonic acid group, nitro group, black mouth group, fluoro group, bromo group, etc. To mention It can be.
- the alkyl group, aryl group, and various ring compounds described above may be substituted with a strong substituent.
- Q is necessary for charge balance.
- Acceptable ion t means that Q is an ion that is non-toxic and dissolves the above compound in an aqueous system when the compound is administered to a recipient.
- physiologically acceptable ions represented by Q include halogen ions such as chloride, bromide and iodide; for example, methanesulfonate, trifluoromethane and sulphonate.
- Sulfonates such as aliphatic and aromatic sulfonate ions such as torenosenorephonic acid, naphthalene sulphonic acid, 2-hydroxyethane sulphonate; cyclohexane sulphamine Sulfamate ions such as acid ions; sulfate ions such as methyl sulfate ions and ethyl sulfate ions; hydrogen sulfate ions; borate ions; alkyl and dialkyl phosphate ions such as jetyl phosphate ions and methyl hydrogen phosphate ions; trimethyl pyrophosphate ions Pyrophosphate ions such as: carboxylate ions (carbohydrate ions) Carboxylate ions shea group and a hydroxyl group is substituted is convenient often used); include a perchlorate ion and a hydroxide I arsenate product ions; carbonate I O emissions; bicarbonate ion.
- physiologically acceptable ion Q are chloride ion, acetate ion, propionate ion, valerate ion, citrate ion, maleate ion, fumarate ion, lactate ion, succinate ion, Examples include tartrate ions, benzoate ions, perchlorate ions, and hydroxide ions.
- examples of the 5- or 6-membered ring formed by Z1 and Z2 include thiazole type rings (for example, thiazole, 4-methylthiazole, 4-fuh, enylthiazole, 4,5 —Diphenylthiazole, 4,5-dimethylthiazole, etc.), benzothiazole ring (for example, benzothiazole, 5-methylbenzothiazole, 5-phenylbenzothiazole, 5-methoxybenzothiazole, 4 fluorobenzothia Zole, 5,6-Dioxymethylenebenzothiazole, 5-Nitrobenzothiazole, 5-Trifluoromethylbenzothiazole, 5-Methoxycarbonylbenzothiazole, 6-Hydroxybenzothiazole, 5-Cyanobenzo Thiozonole, 5-oodobenzothiazonole, etc.), naphthothiazole rings (e.g.
- a na Tothiazole j8-naphthothiazole, ⁇ -naphthothiazole, 5-methoxy- ⁇ -naphthothiazole, 8-methoxy- ⁇ -naphthothiazole, 6-methoxy-8-acetoxy j8-naphthothiazole, 8,9-dihydroxy-13- Naphthothiazole, etc.
- oxazole rings e.g.
- benzselenolele for example, benzselenazole, 5-clonal benselenazole, 5,6-dimethi) Norevens Serenazonole, 6-Hydroxybenzselenazonole, 5-Henenolevensselenazole, etc.
- thiazoline series Rings for example, thiazoline, 4,4 dimethylthiazoline, etc.
- 2 pyridine-based rings for example, 2 pyridine, 5-methyl-2-pyridine, 5-methoxy-2-pyridine, 4-chloro-2 pyridine, 5-strength rubamoyl 2-pyridine, 5-methoxycarbonyl-2-pyridine, 4-acetylamino-2-pyridine, 6-methylthio-2-pyridin, 6-methyl-2-pyridine, etc., 4-pyridine rings (eg 4-pyridine, 3-meth
- Typical examples of compounds that can be used in the present invention include the following compound groups.
- the present invention is not limited to these compounds.
- the compounds represented by B 1 to B-42, D-1 and D-2 are novel compounds, and therefore the present invention relates to these compounds themselves.
- Compounds A-1 to A-22 are a group of compounds represented by the general formula (2).
- Compounds B-1 to B-42 are a compound group of the present invention represented by the general formula (3).
- Compounds C 1 to C-12 are a compound group of the present invention represented by the general formula (6).
- Compounds D-1 and D-2 are a compound group of the present invention represented by the general formula (7).
- S— 1 to S— 4 Is a compound group represented by the general formula (9).
- S 5 to S-6 are a group of compounds represented by the general formula (10).
- the pharmaceutical composition of the present invention containing the above-mentioned compound has malaria disease, African 'trypanosomiasis (also known as African sleeping sickness), American' trypanosomiasis (also known as Chagas disease), leishmaniasis. , Babesiosis, lymphatic filariasis, toxoplasmosis (opportunistic infections such as AIDS), cryptosporidiosis (tropical diarrhea), and other parasitic protozoan infections It can be used effectively for the treatment and prevention of various types of diseases.
- the pharmaceutical composition of the present invention may contain one or more compounds of the present invention as an active ingredient and, if necessary, an antiprotozoal infection agent that has been used conventionally. It may be used in combination with any other therapeutic agent known to those skilled in the art.
- antiprotozoal agents include black mouth quince, mefloquine, artemisinin, atobacon, and pyrimesamine (above, treatment for malaria);
- Therapeutic agents for sleeping diseases include benznidazole (above, for the treatment of shear gas disease), pentostam, amphotericin B, miltefocin, and fluconazole (below, for the treatment of leishmaniasis).
- Preferable examples of the pharmaceutical carrier or diluent that can be used in the pharmaceutical composition of the present invention in combination with the compound of the general formula (1) include: salt sodium, salt magnesium, salt salt Lead, glucose; saccharose; lactose; ethyl alcohol; glycerin; mannitol; sorbitol; pentaerythritol; diethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, polyethylene glycol 400, other polyethylene glycols; glyceryl trilaurate, and distearic acid Mono-, di- and triglycerides of fatty acids such as glyceryl; Pectin; Starch; Arginic acid; Xylose; Talc; Ishimatsuko; Olive oil, Pinatsu oil, Castor oil, Corn oil, Safflower oil, Wheat malt oil, Sesame oil , Nut oil, castor oil and cod liver oil Oils and fats; gelatin; lecithin; si
- the pharmaceutically effective amount and administration method or administration means of the compound of the present invention include the type of parasitic protozoa that causes infection, the parasitic site of the protozoa, the severity of the disease state, the treatment policy, the age of the patient, A person skilled in the art can select as appropriate according to weight, sex, general health condition, and (genetic) racial background of the patient.
- the dosage of the compounds of the present invention is 1 to 10, 0 OOmgZ day Z body weight 70 kg, more typically 50 to 2000 mg Z day Z body weight 70 kg.
- the pharmaceutical composition of the present invention can have any shape known to those skilled in the art depending on the administration method and the administration route. They can be administered by any suitable method. For example, when the liquid is in the form of a liquid, tablet, or colloid, it is in the form of a solution dissolved in a 5% aqueous solution of dalcose or with the above carrier or diluent. Intra- and subcutaneous injection methods are mentioned. In the case of tablets, oral administration can be mentioned, and in the case of colloids, it can be applied to the skin.
- the compound represented by the general formula (1) can be contained in an appropriate amount depending on the purpose, object, shape, etc. of the pharmaceutical composition of the present invention. , OOOmg, preferably about 10mg to 3, 0OOmg.
- Plasmodium Falciparum K1 protozoa was used.
- the medium used in the experiment was RPMI-1640 medium sterilized by filtration, and human serum was added to 5%. Plasmodium culture is 3% O concentration
- N concentration was 93% and temperature was 37 ° C.
- the compound of the present invention, comparative compound (S-1 and S-3), or positive target drug (chloroquine) used in the test was dissolved in DMSO to prepare a test solution having a predetermined concentration.
- the cultured Plasmodium-infected erythrocytes were collected by centrifugation and diluted with non-infected erythrocytes to give an initial infection rate of 0.15%.
- the hematocrit value at this time was 2.5%.
- test solution containing a predetermined concentration of drug or drug-free DMS 0 was adjusted.
- the test solution was duplicated.
- the malaria parasite infection rate determined above The growth inhibition rate is calculated by the following formula to obtain the 50% growth inhibitory concentration (EC).
- Rat-derived L6 cells (rat skeletal myoblast cells) were used.
- the medium is RPMI 1640 medium supplemented with 1% L-glutamine (200 mM) and 10% fetal calf serum.
- the cells were cultured at a concentration of 5% and 37 ° C.
- test solution Dissolve the compound of the present invention or control drug used in the test in DMSO to make a test solution of the prescribed concentration. Preculture was performed, and the medium containing the cells in the logarithmic growth phase was taken into the wells of a 96-well culture plate, and then a test solution containing a predetermined concentration of drug or DMS 0 containing no drug was added. The test solution was duplicated.
- the growth inhibitory activity was assayed.
- the test was performed as follows. To each well, 10 / z L of Alamar Blue aqueous solution was added and further cultured for 2 hours. Next, the culture plate is mounted on a fluorescence microplate reader (Spectrax Gemeni XS; manufactured by Molecular Devices Inc., USA), irradiated with an excitation wavelength of 536 nm, measured for fluorescence intensity at 588 nm, The residual ratio of L 6 cells for control was calculated.
- the chemotherapeutic coefficient used as an index of selective toxicity to Kuroguchikin-resistant Plasmodium was calculated by the following formula, and the efficacy was evaluated. The higher the value of selective toxicity, the less risk of side effects.
- Chemotherapy factor (EC value of sample for rat L6 cells)
- Table 1 shows the EC values and selective toxicity coefficients of the samples for the compound of the present invention and the positive target drug, respectively, against Kuroguchikin-sensitive P. falciparum and rat L6 cells.
- the compound of the present invention is a positive control drug (an antimalarial drug currently used in clinical practice), Kuroguchikin, or a comparative compound, S-3. Inhibition of malaria parasite growth was equivalent to or better than In addition, some compounds showed high selective toxicity values as an indicator of side effects. As a result, it has been clarified that the compound of the present invention is effective as a therapeutic drug for malaria.
- trypanosoma brucei rhodensiense (STIB900 strain) protozoan blood flow palliative tripomastigote body was used.
- the medium used in the experiment was filtered and sterilized in MEM medium, 25 mM N-2-hydroxyethylpiperazine 2 ethanethrophonic acid (HEPE S), lgZL glucose, 1% MEM non-essential amino acids, 0.2 mM 2 —Mercaptoethanol, 2 mM sodium pyruvate, 0. ImM hypoxanthine and 15% heat treatment
- HEPE S N-2-hydroxyethylpiperazine 2 ethanethrophonic acid
- lgZL glucose 1% MEM non-essential amino acids
- 0.2 mM 2 —Mercaptoethanol 2 mM sodium pyruvate
- ImM hypoxanthine 0. ImM hypoxanthine and 15% heat treatment
- Protozoa culture is performed in air at a CO concentration of
- the degree was 37 degrees.
- the compound of the present invention used for the test or the positive target drug was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO, hereinafter the same) to prepare a test solution having a predetermined concentration.
- DMSO dimethyl sulfoxide
- the test solution was duplicated.
- the growth inhibitory activity was assayed.
- the test was performed as follows. To each well, 10 / z L of Alamar Blue aqueous solution was added and further cultured for 2 hours. Next, the culture plate is mounted on a fluorescence microplate reader (Spectrax Gemeni XS; manufactured by Molecular Devices Inc., USA), irradiated with an excitation wavelength of 536 nm, measured for fluorescence intensity at 588 nm, The control infection rate of Tribanosome protozoa was calculated.
- the selective toxicity coefficient used as an index of selective toxicity to African 'trypanosomyma parasites was calculated by the following formula, and the efficacy was evaluated.
- Table 2 shows the EC values and selective toxicity coefficients of the samples for the compounds of the present invention and the positive target drug for all African trypanosomes and rat L6 cells.
- the compound of the present invention is a positive control drug (an anti-African trypanosoma (African sleeping sickness) drug currently used in clinical practice). It showed an inhibitory effect on the growth of the African 'Tripanosomes protozoa, which was equivalent to or better than the comparative compound S-3. These results also revealed that the compounds of the present invention are effective as anti-African trypanosomes (African sleeping sickness) drugs.
- trypanosoma cruzi (Tulahuen C2C4 strain) protozoan rat L6 cells infected with amastigotes and tripomastigotes were used.
- the medium used in the experiment was added to RPMI1640 medium containing L6 cells so that L-glutamine (200 mM) was 1% and fetal bovine serum was 10%, and the CO concentration was 5%.
- the compound of the present invention used for the test or the positive target drug (benznidazole) was dissolved in DMSO to obtain a test solution having a predetermined concentration.
- a 96-well culture plate was incubated with a medium containing 3 protozoa in the number of 5xl03 for 48 hours. After changing the medium, a test solution containing a predetermined concentration of drug or DMS 0 containing no drug was added. The test solution was duplicated.
- the growth inhibitory activity was assayed.
- the test was performed as follows. Each well was carved with 50 L of CPRGZNonidet and left for another 2-6 hours. Next, the culture plate was attached to an absorption microplate reader, the absorbance at 540 nm was measured, and the trypanosomes protozoa infection rate of the test solution addition group and the control was calculated.
- the selective toxicity coefficient used as an indicator of selective toxicity to the American 'Tripanosomes protozoa was calculated using the following formula, and the efficacy was evaluated.
- Table 3 shows the EC values and selective toxicity factors of the samples of the present invention compound and the positive target drug against the old protozoan trypanosomes and rat L6 cells.
- the compounds of the present invention are vensnidazole, which is a positive control drug (an anti-American trypanosoma (shear gas disease) drug currently used in clinical practice) and a comparative compound. It showed an inhibitory effect on the growth of protozoan trypanosomes equivalent to or better than S-3. These results also revealed that the compound of the present invention is effective as an anti-American trypanosoma (Shear gas disease) drug.
- Leishmania donovani (MHOMZETZ67ZL82 strain) was used.
- the protozoa were subcultured with Syrian Golden hamsters, from which Amastigote bodies were obtained.
- SM medium containing 10% heat-treated rabbit embryo serum was adjusted to pH 5.4 and cultured at 37 ° C in air with a CO concentration of 5%.
- the compound of the present invention used for the test or a positive target drug (miltefosine) was dissolved in DMSO to obtain a test solution having a predetermined concentration.
- the concentration of amastigote was measured with a CASY cell analysis system (manufactured by Scharfe, Germany). After that, add a test solution containing a certain concentration of drug or DMS O without drug. It was. The test solution was duplicated.
- the growth inhibitory activity was assayed.
- the test was performed as follows. To each well, 10 / z L of Alamar Blue aqueous solution was added and further cultured for 2 hours. Next, the culture plate is mounted on a fluorescence microplate reader (Spectrax Gemeni XS; manufactured by Molecular Devices Inc., USA), irradiated with an excitation wavelength of 536 nm, measured for fluorescence intensity at 588 nm, The Leishmania protozoa infection rate of the control was calculated.
- the selective toxicity coefficient used as an index of selective toxicity against Leishmania parasites was calculated by the following formula, and the efficacy was evaluated.
- Table 4 shows the EC values of the samples for Leishmania protozoa and rat L6 cells and the selective toxicity coefficient for the compounds of the present invention and the positive target drug.
- the compound of the present invention is equivalent to S-3, which is myrtefusin, which is a positive control drug (an anti-leishmania drug currently used in clinical practice). Or more than that Leishmania protozoa growth inhibitory effect was shown. As a result, it has been clarified that the compound of the present invention is effective as an anti-Leishmania drug.
- This experiment is for a 4-day suppressive teste that is commonly used for in vivo activity testing of antimalarial compounds.
- Infected blood is ICR male male 5-week-old (SPF) that has been passed through intraperitoneal infection.
- the infection rate was obtained for the blood collected by intravenous injection of malaria-infected mice, and after confirming that the infection rate (10-20% infection) had risen moderately, malaria-infected blood was collected from the heart of the mice.
- OxlO Infected erythrocytes diluted with PBS buffer to become 4 protozoa, uninfected mice (ICR male, 5 weeks old) ) By tail vein injection.
- mice per group Five mice per group were treated with the same dosage form at the prescribed concentration, and the drug was administered every 24 hours for 4 consecutive days from 2 hours after malaria infection.
- the compound of the present invention used for the test was dissolved in physiological saline (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) to obtain a test solution having a predetermined concentration.
- physiological saline manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
- S-1 to S-5 which are positive control drugs, were dissolved in physiological saline (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) or SSV to obtain a test solution having a predetermined concentration. If the compound was insoluble in physiological saline, it was dissolved in SSV and used as the test solution. After determining the body weight of each mouse, the dose was calculated by calculating the amount so that the drug would be 5.0 to 40 mg per kg body weight.
- mice per group Five mice per group were administered intraperitoneally at a prescribed concentration and treated every 24 hours for 4 consecutive days, starting 2 hours after malaria infection. Twenty-four hours after the last treatment, blood was collected from the tail of the mouse to prepare a thin smear, and the number of malaria parasite infections in the test solution addition group and the control was counted under a microscope. The inhibition rate showing the highest and lowest values among 5 mice per group was removed, and the average of 3 mice was taken to calculate the parasite infection rate (Parasitemia).
- the malaria parasite infection rate power obtained above was also calculated by the following formula as the cure rate at the time of drug administration.
- mice were observed for changes in body weight, hair growth, and other side effects of mice, and side effects such as acute toxicity due to drug administration were evaluated.
- the cure rate (%) and the number of days of survival (d) when the compound of the present invention and the comparative compound were treated at a predetermined concentration in mice infected with malaria by intraperitoneal administration Table 5 to Table 7 show ay).
- surface is as follows.
- the resulting crystals are filtered off with suction and Washed with a mixed solution of cetonitrile and ethyl acetate (1: 1 v / v).
- the obtained crude crystals were dissolved in a mixed solution of chloroform-methanol (1: 1 v / v) and passed through a column packed with strongly basic ion exchange resin (Amberlite IRA-400 manufactured by Aldrich). Elution was performed with a mixed solution of oral form-methanol (1: 1 vZv).
- the title compound was obtained by recrystallizing the solid obtained by concentrating the eluate under reduced pressure with a mixed solution of methanol and ethyl acetate.
- the solution was passed through a column packed with (0) and eluted with a chloroform-methanol mixed solution (1: 1 vZv).
- the title compound was obtained by recrystallizing the solid obtained by concentrating the eluate under reduced pressure with a methanol-ethyl acetate mixed solution.
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Description
明 細 書
ァザロダシァニン化合物を有効成分として含有する医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は医薬組成物及びその有効成分である新規ィ匕合物に関する。本発明の化 合物は、特に、例えば、薬剤耐性マラリアを含むマラリア症、リーシュマニア症、ァフリ 力睡眠病ゃシヤーガス病を含むトリパノソ マ症、トキソプラズマ症、及びクリプトスポ リジゥム症のような寄生虫感染に関連する疾患の治療及び治療に有用である。
背景技術
[0002] 寄生性の原虫感染症は、現在でも特に熱帯や亜熱帯地域を中心に多く知られてお り、例えばマラリア症、リーシュマニア症、アフリカ睡眠病（アフリカ 'トリパノソ一マ症）、 シヤーガス病（アメリカ 'トリパノソ一マ症）、リンパフィラリア症、バべシァ症、クリプトス ポリジゥム症、トキソプラズマ症などが挙げられる。これらには、ヒトのみに感染するも の及び、家畜や小動物にも感染する人畜共通感染症であるものに分類される力 ど ちらにおいても重大な経済的かつ社会的損害をもたらす。
[0003] これらの疾病の中には十分な効果を示す治療薬がな 、もの、治療薬に対する耐性 原虫の出現及び拡散、治療薬の副作用などが問題となっているものもあり、有効な薬 剤が切望されている。また、これらの疾病の中には、一般的な社会生活を送ることが 不可能になるほどの重篤な症状を示すもの、さらには介護必要な寝たきり状態を余 儀なくさせるもの、致死性の症状に発展させるものがあり、早急な化学療法剤の開発 が不可欠である。しかし、これらの疾病に有効性を示すワクチンは現在のところ存在 せず、今後も開発が困難とされている。そのような背景のもと、内服や注射、もしくは それに準じる投与形態で服用できる化学療法剤の開発が切望されている。
[0004] 一般式 (2)、（6)で表される本発明化合物は水溶性メチン化合物として写真材料や 抗腫瘍剤への利用の可能性が報告されているが (特開平 6— 220053号、特開平 6 — 293642号）、寄生虫性の原虫感染症の治療薬ならびに予防薬としての用途は知 られていない。
[0005] また、本発明者らは、一般式 (2)で示される本発明化合物と比較的類似の一般式 (9
)で表される口ダシァニンィ匕合物が in vitroでマラリアの増殖阻害活性を示すこと（特 開 2000— 191531号、特開 2003— 034641号、特開 2003— 034642号）、及び i n vitroでリーシュマニアの増殖阻害活性を示すこと（特開 2004— 331545号）を開 示している。また、一般式 (3)で示される本発明化合物と比較的類似の一般式（10) で表される口ダシァニンィ匕合物が in vitroでマラリアの増殖阻害活性を示すことを開 示している（特開 2003— 034640号)。しかし、寄生虫感染症の効果と薬剤の分子 構造の因果関係はほとんど解明されておらず、当業者にとって、一般式 (1)〜(3)、 ( 6)及び (7)で示される本発明のァザロダシァニンィ匕合物が原虫感染症に効果を示 すか否かは全く不明であり予想できるものではな力つた。
[0006] [化 1]
[0008] また、上記の一般式（9)及び（10)で表されるこれらの公知の化合物について、マラリ ァ感染動物に投与した場合 (in vivo試験）の治癒効果を評価したところ、 V、かなる 用量をいかなる方法で投与しても 50%以上のマラリア原虫増殖阻害効果および 1日 以上の延命効果を実現することができないという問題があった。なお、一般的にマラリ ァの治療効果は in vivo試験においてマラリア原虫増殖阻害効果もしくは延命効果
で評価し、高いマラリア原虫増殖阻害効果もしくは長い延命日数が望ましい。
[0009] 更に、一般式（9)及び（10)で表される公知の化合物は、マウスに投与した場合の急 性毒性が高ぐマウス体重 lkgあたり換算で 20mg以上を腹腔内投与すると全てのマ ウスが 24時間以内に死亡した。
特許文献 1：特開平 6 - 220053号公報
特許文献 2：特開平 6 - 293642号公報
特許文献 3：特開 2000— 191531号公報
特許文献 4：特開 2003— 034641号公報
特許文献 5 :特開 2003— 034642号公報
特許文献 6：特開 2004— 331545号公報
特許文献 7：特開 2003— 034640号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 従って、本発明の目的は、寄生性の原虫感染症に対して高い治療効果と選択毒性 を有する治療用及び Z又は予防用の医薬組成物、特に寄生性の原虫感染症に罹 患した生体に対して低毒性で、投与することにより有意な治癒効果を示す治療用及 び予防用の医薬組成物提供することにある。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明らは上記課題を解決するために、多種多様な化合物について疾病原因とな る原虫の増殖効果を検定し、さらに副作用の指標となる哺乳類細胞に対しての細胞 毒性を評価した。また、そこで選抜されたィ匕合物について、宿主モデルとしてマラリア 感染マウスを用いて、任意の量もしくは形態で投与しマラリアの治療効果を評価し、 5 0%以上のマラリア原虫増殖抑制効果を示すィ匕合物を探索した。その結果、本発明 の上記目的は、以下に示す一般式で表される化合物を有効成分として含む医薬組 成物によって達成されることが見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
[0012] 即ち、本発明は、以下の各態様に係るものである。
1.下記一般式（1)で示されるァザロダシァニンィ匕合物の少なくとも一種を有効成分 として含有する、医薬組成物。
[化 3]
(式中、 Rl及び R4はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよ ぐ
R2及び R3はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表し、
XI及び X2はそれぞれ S, 0 , Se, — CR5R6— (R5及び R6はそれぞれ独立にァ ルキル基を表す）、 -NR7- (R7はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表す
)、または— CR8 = CR9— (R8及び R9は水素、置換基、又は、 R8及び R9が結合し て脂環、芳香環、若しくはヘテロ環を形成してもよい)を表し、
Y1及び Y2はそれぞれ独立に S, 0 , Se,又は— NR8— (R8はアルキル基、ァリー ル基、又はへテロ環基を表す)を表し、
Z1及び Z2はそれぞれ独立に 5又は 6員環を形成するのに必要な原子群を表し、 L1及び L2はそれぞれ独立にメチン基を示し、 p>0で L1が置換メチン基である場合 には L1と R1が結合して 5又は 6員環を形成していてもよぐ
Qは生理学的に許容しうるァ-オンを表し、
kは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2のうちの整数を示し、
m及び nはそれぞれ 0又は 1を表し、同一でもよく異なっていてもよぐ
pは 0〜2の整数を表し、
qは 0〜2の整数を表す。 )
2.原虫寄生感染症の治療用及び Z又は予防用である、上記 1記載の医薬組成物。
3.原虫寄生感染症がマラリア症、リーシュマニア症、アフリカ睡眠病、シヤーガス病、 トキソプラズマ症、リンパフィラリア症、バべシァ症、又はコクシジゥム症であることを特 徴とする、上記 2に記載の医薬組成物。
4.マラリア症の治療用及び Z又は予防用医薬組成物である、上記 3に記載の医薬 組成物。
5.下記一般式 (2)で示される化合物の少なくとも一種を有効成分として含有する、 医薬組成物。
[化 4]
(式中、 R1及び R3はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよ ぐ
R2はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表し、
XI及び X2はそれぞれ S, 0 , Se, 0^41^5—（1^4及ひ 5はそれぞれ独立にァ ルキル基を表す）、 -NR6- (R6はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表す )、または— CR7 = CR8— (R7及び R8は水素、置換基、又は、 R7及び R8が結合し て脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
Z1及び Z2はそれぞれ独立に 5又は 6員環を形成するのに必要な原子群を表し、 Qは生理学的に許容しうるァ-オンを表し、
kは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2のうちの整数を示し、
m及び nはそれぞれ 0又は 1を表し、同一でもよく異なっていてもよい。 )
6. R1及び R3がメチル基であり、 R2がェチル基又はフエニル基である、上記 5記載 の医薬組成物。
7.原虫寄生感染症の治療用及び Z又は予防用である、上記 5又は 6記載の医薬組 成物。
記一般式 (3)で示される共役化合物。
(式中、 R1及び R4はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよ ぐ
R2及び R3はそれぞれ独立にアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表し、 XI及び X2はそれぞれ S, 0 , Se, — CR5R6— (R5及び R6はそれぞれ独立にァ ルキル基を表す）、 -NR7- (R7はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表す )、または— CR8 = CR9— (R8及び R9は水素、置換基、又は、 R8及び R9が結合し て脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
Z1及び Z2はそれぞれ独立に 5又は 6員環を形成するのに必要な原子群を表し、 Qは生理学的に許容しうるァ-オンを表し、
kは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2のうちの整数を示し、
m及び nはそれぞれ 0又は 1を表し、同一でもよく異なっていてもよい。 )
9.一般式 (4)で表されるチォイミ-ゥム化合物と一般式 (5)で示される含窒素化合 物を原料とすることを特徴とする一般式 (3)で示される共役化合物の製造法。
R2はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表し、
XIは S, 0 , Se, — CR5R6— (R5及び R6はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、
-NR7- (R7はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表す）、または CR8
= CR9—（R8及び R9は水素、置換基、又は、 R8及び R9が結合して脂環、芳香環、 ヘテロ環を形成してもよ 、）を表し、
Z1は 5又は 6員環を形成するのに必要な原子群を表し、
Qは生理学的に許容しうるァ-オンを表し、
kは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2のうちの整数を示し、
mは 0又は 1を表す。 )
[化 7]
(式中、 R4はアルキル基を表し、
R3はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表し、
X2は S, 0 , Se, — CR5R6— (R5及び R6はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、
-NR7- (R7はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表す）、または CR8
= CR9—（R8及び R9は水素、置換基、又は、 R8及び R9が結合して脂環、芳香環、 ヘテロ環を形成してもよ 、）を表し、
Z2は 5又は 6員環を形成するのに必要な原子群を表し、
Qは生理学的に許容しうるァ-オンを表し、
kは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2のうちの整数を示し、
nは 0又は 1を表す。 )
10.一般式 (3)で示される化合物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬 組成物。
11. R1及び R4力 Sメチル基である、上記 10記載の医薬組成物。
12.原虫寄生感染症の治療用及び Z又は予防用である、上記 10又は 11記載の医 薬組成物。
13.下記一般式 (6)で示される化合物の少なくとも一種を有効成分として含有する、 医薬組成物。
[化 8]
(式中、 R1及び R3はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよ ぐ
R2はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表し、
XI及び X2はそれぞれ S, 0 , Se, 0^41^5—（1^4及ひ 5はそれぞれ独立にァル キル基を表す）、 -NR6- (R6はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表す） 、または— CR7 = CR8— (R7及び R8は水素、置換基、又は、 R7及び R8が結合し て脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
Z1及び Z2はそれぞれ独立に 5又は 6員環を形成するのに必要な原子群を表し、同 一でも異なっていてもよぐ
Qは生理学的に許容しうるァ-オンを表し、
kは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2のうちの整数を示し、
m及び nはそれぞれ 0又は 1を表し、同一でもよく異なっていてもよい。 )
14. R1及び R3がメチル基又はェチル基であり、 R2がェチル基である、上記 13記載 の医薬組成物。
15.原虫寄生感染症の治療用及び Z又は予防用である、上記 13又は 14記載の医 薬組成物。
16.下記一般式 (7)で示される共役化合物。
[化 9]
(式中、 R1及び R4はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよ ぐ
R2及び R3はそれぞれ独立にアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表し、 XI及び X2はそれぞれ S, 0 , Se, — CR5R6— (R5及び R6はそれぞれ独立にァ ルキル基を表す）、 -NR7- (R7はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表す )、または— CR8 = CR9— (R8及び R9は水素、置換基、又は、 R8及び R9が結合し て脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
Z1及び Z2はそれぞれ独立に 5又は 6員環を形成するのに必要な原子群を表し、 Qは生理学的に許容しうるァ-オンを表し、
kは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2のうちの整数を示し、
m及び nはそれぞれ 0又は 1を表し、同一でもよく異なっていてもよい。 )
17.一般式 (8)で表されるチォイミ-ゥム化合物と一般式 (5)で示される含窒素化合 物を原料とすることを特徴とする一般式 (7)で示される共役化合物の製造法。
(式中、 Rl及び RIOはそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていても よぐ
R2はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表し、
XIは S, 0 , Se, — CR5R6— (R5及び R6はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、
-NR7- (R7はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表す）、または CR8
= CR9—（R8及び R9は水素、置換基、又は、 R8及び R9が結合して脂環、芳香環、 ヘテロ環を形成してもよ 、）を表し、
Z1は 5又は 6員環を形成するのに必要な原子群を表し、
Qは生理学的に許容しうるァ-オンを表し、
kは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2のうちの整数を示し、
mは 0又は 1を表す。 )
[化 11]
(式中、 R4はアルキル基を表し、
R3はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表し、
X2は S, 0 , Se, — CR5R6— (R5及び R6はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、 -NR7- (R7はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表す）、または CR8
= CR9—（R8及び R9は水素、置換基、又は、 R8及び R9が結合して脂環、芳香環、 ヘテロ環を形成してもよ 、）を表し、
Z2は 5又は 6員環を形成するのに必要な原子群を表し、
Qは生理学的に許容しうるァ-オンを表し、
kは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2のうちの整数を示し、
nは 0又は 1を表す。 )
18.一般式 (7)で示される化合物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬 組成物。
19. R1及び R4力 Sメチル基である、上記 18記載の医薬組成物。
20.原虫寄生感染症の治療用及び Z又は予防用である、上記 18又は 19記載の医 薬組成物。
発明の効果
[0013] 本発明の医薬組成物に有効成分として含まれる化合物は、寄生性の原虫感染症 に対して低用量の投与によっても増殖阻害効果を示し、原虫増殖阻害を示す用量よ り高 、用量の投与によっても哺乳類細胞を傷つけな ヽ (選択毒性係数が高 、)。また 、マラリア感染マウスを用いた in vivoの治療試験において、従来公知の化合物と比 較して、有意に高い治癒率及び有意な延命効果を示すことが確認された。更に、急 性毒性も極めて低いことから、副作用の改善されたマラリア治療薬として有効であるこ とが確認された。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 以下、本発明による医薬組成物について具体的に説明する。以下、単に「本発明 化合物」と記載するときは、一般式 (1)、（2)、（3)、（6)又は (7)で示される本発明化 合物を全て含む。なお、一般式（1)で示される化合物は一般式 (2)、（3)、（6)及び（ 7)で示される化合物を包括する一般式である。尚、一般式（3)及び（7)で表される本 発明化合物は、これまでに知られていない新規な化合物である。本明細書中の [本 発明化合物の合成例]に記載されているように、これらの新規な化合物は、上記の原 料ィ匕合物から当業者に公知の任意の方法で製造することができる。
[0015] 本発明化合物の一般式におけるアルキル基としては、炭素数 1〜12のものが好まし
ぐ炭素数 1〜6のものがより好ましぐ直鎖状でも分岐状でも環状でもよい。具体的な アルキル基としては、メチル、ェチル、及びブチル基が挙げられる。一般式における ァリ—ル基としては、炭素数 5〜15のものが好ましぐ炭素数 6〜10のものがより好ま しい。具体的なァリール基としては、例えば、フエ-ル基、トリル基、 p—クロ口フエニル 基等が挙げられる。
[0016] 本発明の一般式におけるヘテロ環基としては、好ましくは 5〜8員環、より好ましくは 5又は 6員環である。ヘテロ原子としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、セレン原 子、テルル原子及びリン原子が挙げられ、窒素原子、酸素原子、硫黄原子及びセレ ン原子が好ましい。ヘテロ環基の具体例としては、例えば、ピロール環、フラン環、ピ ペリジン環、モルホリン環、ピぺラジン環、ピリジン環、ピロリジン環等が挙げられる。 かかるヘテロ環基は、例えば、ジヒドロピロール環及びテトラヒドロピリジン環のように 適宜置換されてもよい。
[0017] 本発明の一般式における脂環としては、シクロペンテン環及びシクロへキサン環等の 当業者に公知の化合物を挙げることが出来る。又、本発明の一般式における芳香族 環としては、ベンゼン環及びナフタレン環の当業者に公知の化合物を挙げることが出 来る。
[0018] 本発明化合物の一般式において、 R7, R8、及び R9は当業者に公知の任意の置 換基である力 その好適例としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル 基などの炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、炭素数 2〜6のァ ルキニル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 6〜8のァリールォキシ基、炭素数 6〜8のァリール基、フエ-ル基及びナフチル基などの芳香族基、アミノ基、ジアルキ ルァミノ基、ァシルァミノ基及びスルホ -ルァミノ基等の置換アミノ基、水酸基、力ルバ モイル基、スルファモイル基、炭素数 2〜6のァシルォキシ基、カルボキシル基、炭素 数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基、ァミノカルボ-ル基、二トリル基、スルホン酸基、 ニトロ基、クロ口基、フルォロ基、並びに、ブロモ基等を挙げることができる。又、本発 明化合物の一般式において、アルキル基、ァリール基、及び上記の各種環化合物は 力かる置換基で置換されて 、てもよ 、。
[0019] 上記の化合物において Qは電荷平衡に必要である。 Qについての「生理学的に許
容しうるァ-オン」 t 、う用語は、 Qが該化合物を受容者に投与した場合に無毒でか つ上記の化合物を水性系に溶解させるイオンであること意味する。 Qによって表され る生理学的に許容しうるァ-オンの好適な例としては、塩素イオン、臭素イオン及びョ ゥ素イオンの如きハロゲンイオン；例えば、メタンスルホン酸イオン、トリフルォロメタン スノレホン酸ィ才ン、 ρ トノレエンスノレホン酸ィ才ン、ナフタレンスノレホン酸ィ才ン、 2—ヒ ドロキシエタンスルホン酸イオン等の脂肪族及び芳香族スルホン酸イオンの如きスル ホン酸イオン；シクロへキサンスルファミン酸イオンの如きスルファミン酸イオン；メチル 硫酸イオン及びェチル硫酸イオンの如き硫酸イオン；硫酸水素イオン；ホウ酸イオン； ジェチルリン酸イオン及びメチル水素リン酸イオンの如きアルキル及びジアルキルリ ン酸イオン；トリメチルピロリン酸イオンの如きピロリン酸イオン；カルボン酸イオン（カル ボキシ基及び水酸基が置換したカルボン酸イオンが都合よく用いられる）；炭酸ィォ ン；炭酸水素イオン；過塩素酸イオン及び水酸ィヒ物イオンが挙げられる。生理学的に 許容しうるァ-オン Qの特に好ましい例としては塩素イオン、酢酸イオン、プロピオン 酸イオン、吉草酸イオン、クェン酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、乳酸ィ オン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、安息香酸イオン、過塩素酸イオン及び水酸ィ匕 物イオンが挙げられる。
本発明化合物の一般式において、 Z1及び Z2によって形成される 5又は 6員環の具 体例としては、チアゾール系の環 (例えば、チアゾール、 4ーメチルチアゾール、 4ーフ ，ェニルチアゾール、 4,5—ジフエ二ルチアゾール、 4,5—ジメチルチアゾール等)、ベン ゾチアゾール系の環 (例えば、ベンゾチアゾール、 5—メチルベンゾチアゾール、 5— フエニルベンゾチアゾール、 5—メトキシベンゾチアゾール、 4 フルォロベンゾチアゾ ール、 5,6—ジォキシメチレンべンゾチアゾール、 5—二トロべンゾチアゾール、 5—トリ フルォロメチルベンゾチアゾール、 5—メトキシカルボニルベンゾチアゾール、 6—ヒド ロキシベンゾチアゾーノレ、 5—シァノベンゾチアゾーノレ、 5—ョードベンゾチアゾーノレ 等)、ナフトチアゾール系の環 (例えば、 a ナフトチアゾール、 j8—ナフトチアゾール 、 γ ナフトチアゾーノレ、 5—メトキシー β ナフトチアゾール、 8—メトキシー α—ナ フトチアゾール、 6—メトキシー 8—ァセトキシー j8—ナフトチアゾール、 8,9—ジヒドロ キシ— 13—ナフトチアゾール等)、ォキサゾール系の環 (例えば、 4—メチルォキサゾ
ール、 4 フエニルォキサゾール、 4,5—ジフエニルォキサゾール、 4 フエノキシォキ サゾール等)、ベンゾキサゾール系の環 (例えば、ベンゾキサゾール、 5—クロ口べンゾ キサゾール、 5,6—ジメチノレべンゾキサゾール、 6—ヒドロキシベンゾキサゾール、 5— フエ-ルペンゾキサゾール等)、ナフトキサゾール系の環 (例えば、 (X ナフトキサゾー ル、 13 ナフトキサゾール、 γ ナフトキサゾール等)、セレナゾール系の環 (例えば、 4ーメチノレセレナゾーノレ、 4 フエ-ノレセレナゾーノレ等)、ベンズセレゾーノレ、ベンズセ レナゾール系の環 (例えば、ベンズセレナゾール、 5—クロ口べンズセレナゾール、 5,6 ージメチノレベンズセレナゾーノレ、 6—ヒドロキシベンズセレナゾーノレ、 5—フエ二ノレベン ズセレナゾール等)、チアゾリン系の環 (例えば、チアゾリン、 4,4 ジメチルチアゾリン 等)、 2 ピリジン系の環 (例えば、 2 ピリジン、 5—メチル 2 ピリジン、 5—メトキシ一 2 ピリジン、 4—クロ口一 2 ピリジン、 5—力ルバモイルー 2 ピリジン、 5—メトキシカ ルボニルー 2 ピリジン、 4ーァセチルアミノー 2 ピリジン、 6—メチルチオー2 ピリジ ン、 6—メチル 2 ピリジン等)、 4—ピリジン系の環 (例えば、 4—ピリジン、 3—メトキシ —4—ピリジン、 3,5—ジメチルー 4—ピリジン、 3—クロ口一 4—ピリジン、 3—メチル 4 —ピリジン等)、 2 キノリン系の環 (例えば、 2 キノリン、 6—メチル 3 キノリン、 6— クロロー 2 キノリン、 6 エトキシー 2 キノリン、 6 ヒドロキシー 2 キノリン、 6 二ト 口一 2 キノリン、 6 ァセチルァミノ一 2 キノリン、 8 フルォロ一 2 キノリン等)、 4- キノリン系の環 (例えば 4—キノリン、 6—メトキシ一 4—キノリン、 6—ァセチルァミノ一 4 —キノリン、 8 クロ口一 4—キノリン、 8 トリフルォロメチル一 4一キノリン等)、 1—イソ キノリン系の環 (例えば、 1—イソキノリン、 6—メトキシ一 1—イソキノリン、 6 ァセチル ァミノ一 1—イソキノリン、 6 クロ口一 1—イソキノリン等)、 3,3 ジアルキルインドレニン 系の環 (例えば、 3,3—ジメチノレインドレニン、 3,3,7—トリメチノレインドレニン、 5—クロ口 3,3—ジメチルインドレニン、 5—エトキシカルボ二ルー 3, 3—ジメチルインドレニン、 5 —ニトロ一 3,3—ジメチルインドレニン、 3,3—ジメチル 4,5—フエ二レンインドレニン、 3, 3 ジメチル 6,7—フエ二レンインドレニン、 5 ァセチルァミノ 3,3,—ジェチルイン ドレニン、 5—ジェチルァミノ一 3,3—ジプロピルインドレニン、 5—ベンゾィルアミノー 3 —ェチル— 3—メチルインドレニン等)、イミダゾール系の環 (例えば、イミダゾール、 1 ーメチルー 4 フエ-ルイミダゾール、 1一べンジルー 4,5 ジメチルイミダゾール等)、
ベンズイミダゾール系の環 (例えば、ベンズイミダゾール、 1 メチルベンズイミダゾー ル、 1ーメチルー 5 トリフルォロメチルベンズイミダゾール、 1ーェチルー 5 クロ口べ ンズイミダゾール、 1 フエ-ル 5—メトキシカルボ-ルペンズイミダゾール、 1 ェチ ル— 5 ジメチルァミノべンズイミダゾール等)、ナフトイミダゾール系の環 (例えば、 1— メチルー a ナフトイミダゾール、 1ーメチルー 5—メトキシー 13 ナフトイミダゾール等 )等が挙げられる。
[0021] 本発明で用い得る化合物の典型的な例としては、以下の化合物群が挙げられる。
しかしながら、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。尚、このうち、 B 1〜B— 42及び D— 1及び D— 2で示される化合物は新規ィ匕合物であり、従って、 本発明はこれら化合物自体にも係るものである。
[0022] 本発明の化合物を示す。化合物 A—1〜A— 22は一般式 (2)で示される化合物群で ある。化合物 B—1〜B— 42は一般式 (3)で示される本発明化合物群である。化合 物 C 1〜C— 12は一般式 (6)で示される本発明化合物群である。化合物 D— 1及 び D— 2は一般式 (7)で示される本発明化合物群である。
[0023] [化 12]
[εθ] oo]
86ΠΤε/9001<ΙΓ/13<Ι ^ 8S eT/900IOA
[0026] [化 15]
86lllC/900Zdf/X3d 03 8SZ.Cl/900Z OAV
[0027] [化 16]
[0028] [化 17]
[0029] [化 18]
更に、一般式（1)〜（3)、（6)及び (7)で示される本発明化合物に対する比較化合 物として、一般式（9)および（10)で示される化合物の具体例を示す。 S— 1〜S— 4
は一般式（9)で示される化合物群である。 S 5〜S— 6は一般式（10)で示される化 合物群である。
[化 19]
上記の化合物を含有する本発明の医薬組成物は、マラリア症、アフリカ 'トリパノソ —マ症 (別名；アフリカ睡眠病）、アメリカ 'トリパノソ—マ症 (別名：シャ―ガス病）、リ― シュマニア症、バべシァ症、リンパフィラリア症、トキソプラズマ症（エイズなどの日和 見感染症）、クリプトスポリジゥム症 (熱帯性下痢）、その他寄生性の原虫による感染が
原因となる多様なタイプの疾病の治療及び予防に有効に使用できる。
[0033] 本発明の医薬組成物において、有効成分として 1又は 2種類以上の本発明化合物 を含有してもよぐ更に、必要に応じて、従来力も用いられている抗原虫感染症剤を 含む当業者に公知の任意の他の治療薬と組合せて使用しても良い。かかる抗原虫 感染症剤の好適な例としては、クロ口キン、メフロキン、アルテミシニン、アトバコン、及 びピリメサミン（以上、マラリア症の治療薬）；スラミン、ペンタミジン、メラルソプロール、 及びァスコフラノン (以上、アフリカ睡眠病の治療薬)ベンズニダゾール (以上、シヤー ガス病の治療薬）、ペントスタム、アンフォテリシン B、ミルテフオシン及びフルコナゾ一 ル (以上、リーシュマニア症の治療薬)等が挙げられる。
[0034] 一般式（1)の化合物と組合せて、本発明の医薬組成物に用いることのできる医薬 キャリアー又は希釈剤の好適な例としては塩ィ匕ナトリウム;塩ィ匕マグネシウム;塩ィ匕亜 鉛、グルコース；サッカロース；ラクト—ス；エチルアルコール；グリセリン；マン-トール； ソルビトール；ペンタエリスリトール；ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプ ロピレングリコール、ポリエチレングリコール 400、他のポリエチレングリコール；トリラウ リン酸グリセリル、及びジステアリン酸グリセリルの如き脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセ リド；ぺクチン；でんぷん；アルギニン酸；キシロ ス；タルク；石松子；オリ ブ油、ピ ナツ油、ヒマシ油、コーン油、紅花油、小麦麦芽油、ゴマ油、棉実油、ヒマヮリ油及び タラ肝油の如きオイル及び油脂；ゼラチン；レシチン；シリカ；セル口ース；メチルヒドロ キシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロースの如きセノレ ロース誘導体;ステアリン酸カルシウム、ラウリン酸カルシウム、ォレイン酸マグレシゥ ム、パルミチン酸カルシウム、ベヘン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム等の 12〜22の炭素原子を有する脂肪酸の塩;シクロデキストリン類 (例えば、 a—シクロ デキストリン、 13—シクロデキストリン、 γ—シクロデキストリン、ヒドロキシェチル一 13 —シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル一 β—シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピ ルー 13ーシクロデキストリン、カルボキシメチルェチルー 13ーシクロデキストリン、シク ロアヮォドリン、及びジメチル— β—シクロデキストリン等）；乳ィ匕剤（例えば、 2〜22の 炭素原子，特に 10〜18の炭素原子を有する飽和及び不飽和の脂肪酸とグリコール 、グリセリン、ジエチレングリコール、ペンタエリスリトール、エチルアルコール、ブチル
アルコール、ォクタデシルアルコールの如き 1〜20の炭素原子を有する一価の脂肪 族アルコール又は多価アルコールとのエステル；及びジメチルポリシロキサンの如き シリコ—ン等が挙げられる。更に、医薬組成物に従来力も用いられてきた当業者に公 知の任意の追加のキャリア—も本発明の医薬組成物に使用することが出来る。
[0035] 本発明の化合物の薬学的な有効量及び投与方法又は投与手段は、感染症の原 因となる寄生原虫の種類、原虫の寄生部位、病状の重さ、治療方針、患者の年齢、 体重、性別、全般的な健康状態、及び患者の (遺伝的)人種的背景に応じて、当業 者が適宜選択することができる。一般的には、本発明の化合物の投与量は 1〜10, 0 OOmgZ日 Z体重 70kg、より一般的には 50〜2000mgZ日 Z体重 70kgである。
[0036] 本発明医薬組成物は投与方法'投与経路等に応じて当業者に公知の任意の形状 とすることが出来る。それらは適当な方法で投与することが出来る。例えば、形状が、 液体状、錠剤状、コロイド状のものを、液状の場合、 5%ダルコ—ス水溶液に溶力した 形で或いは上記のキャリアー又は希釈剤を伴った形で、静脈内、腹腔内、皮下に注 射する方法が挙げられる。錠剤状の場合では経口から服用が挙げられ、コロイド状の 場合は皮膚に塗布する等の方法が挙げられる。尚、上記一般式（1)で示される化合 物は、本発明の医薬組成物の使用目的、対象、及び形状等に応じて、適当な量で 含有されることが出来る力 通常、 lmg〜10, OOOmg程度、好ましくは、 10mg〜3, 0 OOmg程度含有されている。
実施例
[0037] 以下に本発明を詳細に説明するために実施例を示し、本発明の組成物に用いられ た上記一般式（1)〜（3)、（6)及び (7)の化合物の有効性を明らかにした。即ち、本 発明の一般式（1)〜（3)、（6)及び (7)の化合物及びその医薬組成物の有効性を明 らかにするために、 in vitroによるマラリア原虫、リーシュマニア原虫、アフリカ'トリバ ノソーマ原虫、アメリカ 'トリパノソ一マ原虫の増殖阻害活性スクリーニング試験、及び 、マラリア感染マウスを用いる in vivoによる治療効果を試験し評価した。尚、本発明 の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
[0038] [実験項]
1.クロ口キン耐件熱帶熱マラリア原虫の焙着
本実験では、 Plasmodium Falciparum K1株の原虫を用いた。実験に用いた培 地は、ろ過滅菌した RPMI— 1640培地で、ヒト血清を 5%となるように添カ卩した。マラ リア原虫の培養は O濃度 3%
2 、 CO濃度 4%
2 、 N濃度 93%、温度は 37°Cで行った。
2
[0039] 2.クロ口キン耐性熱帯熱マラリア原虫増殖阻害スクリーニング試験
試験に用いる本発明化合物、比較ィ匕合物 (S— 1及び S— 3)、または陽性対象薬 (ク ロロキン）は DMSOに溶解し、所定濃度の試験液とした。培養したマラリア原虫感染 赤血球を遠心分離で集め、非感染赤血球で希釈し、初期感染率 0. 15%とした。こ のときのへマトクリット値は 2. 5%とした。
96穴培養プレートのゥエルに、 200 Lのマラリア感染培養液を加え、所定濃度の薬 剤を含む試験液又は薬剤を含まな!/ヽ DMS 0をカ卩ぇ調整した。試験液は duplicate にとつた。
37°Cで 48時間培養した後、 0. 5 Ciの放射性のトリチウム ( )標識されたヒポキサ ンチンを各ゥエルに加えた。さらに 24時間同条件で培養した後、グラスファイバーフィ ルター上に採取し蒸留水で洗浄した。ベータプレート液体シンチレーシヨンカウンタ 一 (Wallac社製)で放射線強度を計測し、試験液添加群及びコントロールのマラリア 原虫感染率を算出した。
[0040] 上記で求めたマラリア原虫感染率力 次式によって増殖阻害率を算出し、 50%増殖 阻害濃度 (EC )を求める。
50
増殖阻害率 (％) = { 1—（b— a) Z (c— a) } X 100
a :初期感染率
b :試験液添加時の感染率
c：コントローノレの感染率
[0041] 3.ラット L6纏 應 験
ラット由来 L6細胞（rat skeletal myoblast cell)を用いた。培地は RPMI 1640培 地に、 L—グルタミン（200mM)が 1%、胎児牛血清が 10%となるように添カ卩し、 CO
2 濃度 5%、 37°Cで培養した。
試験に用いる本発明化合物又は対照薬を DMSOに溶解し、所定濃度の試験液とし
前培養を行い、対数増殖期に入った細胞を含む培地を 96穴培養プレートのゥエル にとり、次に所定濃度の薬剤を含む試験液又は薬剤を含まな ヽ DMS 0を加えた。 試験液は duplicateにとつた。
培養プレートをインキュベータ一中で 72時間培養した後、増殖阻害活性を検定した 。検定は以下のように行った。それぞれのゥエルに 10 /z Lの Alamar Blue水溶液を 加え、さらに 2時間培養した。次に、培養プレートを蛍光マイクロプレートリーダー（Sp ectramax Gemeni XS ;米国モレキユラ一'デバイス社製）に装着し、 536nmの励 起波長で照射し、 588nmの蛍光強度を測定し、試験液添加群及びコントロールの L 6細胞の残存率を算出した。
[0042] 上記で求めた細胞残存率力 次式によって L6細胞に対する増殖阻害率を算出し、 5 0%増殖阻害濃度 (EC )を求めた。
50
増殖阻害率 (％) = { (C-A) / (B-A) } X 100
A:初期細胞数
B： 3日後のコントロールの細胞数
C：サンプル添カ卩した 3日後の細胞数
[0043] 4.クロ口キン耐件マラリアに針する靠効判定
クロ口キン耐性熱帯熱マラリア原虫とラット L6細胞に対するサンプルの EC 値からサ
50 ンプルの抗マラリア作用を評価する。クロ口キン耐性マラリア原虫に対する選択毒性 の指標として用いられる化学療法係数を下記式により算出し、薬効判定を行った。選 択毒性の値は大きいほど副作用の危険性が少ないことを意味する。
[0044] 化学療法係数 = (ラット L6細胞に対するサンプルの EC 値）
50
÷ (クロ口キン耐性熱帯熱マラリア原虫に対するサンプルの EC 値）
50
[0045] 本発明化合物及び陽性対象薬につ!、てのクロ口キン感受性熱帯熱マラリア原虫とラ ット L6細胞に対するサンプルの各 EC 値、並びに選択毒性係数を表 1に示す。
50
[0046] [表 1]
50%増殖阻害濃度（ g/ml)
化合物 選択毒性
P.falciparum K1 cytotoxicity Lo
A-1 0.1485 37.93 255
A-2 0.0022 5.5 2500
A-9 0.046 >90 >2000
A-10 0.0025 49 20000
A-17 0.066 8.41 127
A- 20 0.01 1 24.33 221 1
A-21 0.002 6.01 3005
A-22 0.01 15 >90 >782
B - 2 0.006 26.97 4495
B - 12 0.0136 6.9 507
B - 19 0.0166 27.92 1628
B-20 0.017 69.34 4079
B-22 0.005 >90 > 18000
B-28 0.007 5.01 715
B-29 0.006 1.98 330
B - 30 0.01 19 7.46 627
B-32 0.0162 15.88 980
B-33 0.0167 9.83 588
B-35 0.006 21.78 3630
B-36 0.009 10.49 1 165
B-37 0.009 1.44 160
B-40 0.0012 27.38 2282
C-2 0.02495 1 1.33 454
C - 5 0.049 1.3 27
S-3 0.28 >90 >320 クロ口キン 0.047 60 1300
[0047] 上記の結果力も明らかなように、本発明化合物は、陽性対照薬 (現在臨床で用いら れて 、る抗マラリア薬)であるクロ口キンや比較ィ匕合物である S— 3と同等もしくはそれ 以上のマラリア原虫増殖阻害効果を示した。さらに、一部の化合物は副作用の指標 となる選択毒性値が高いことを示した。これらの結果力 本発明化合物はマラリア治 療薬として有効であることが明らかになった。
[0048] 5.アフリカ 'トリパノソ一マ原虫の培着
本実験では、 Trypanosoma brucei rhodensiense (STIB900株）の原虫の血流 棲息型トリポマスチゴート体を用いた。実験に用いた培地は、ろ過滅菌した MEM培 地に、 25mMの N - 2-ヒドロキシェチルピペラジン 2 エタンスロホン酸（HEPE S)、 lgZLのグルコース、 1%の MEM非必須アミノ酸、 0. 2mMの 2—メルカプトェ タノール、 2mMのピルビン酸ナトリウム塩、 0. ImMのヒポキサンチン及び 15%熱処
理ゥマ血清を加えたものを用いた。原虫の培養は CO濃度を 5%とした空気中で、温
2
度は 37度で行った。
[0049] 6.アフリカ'トリパノソ一マ原虫増殖阻害スクリーニング試験
試験に用いる本発明化合物、または陽性対象薬 (メラルソプロール）はジメチルスル ホキシド (DMSO、以下同じ）に溶解し、所定濃度の試験液とした。
96穴培養プレートのゥエルに、原虫の個数が 8xl03個を含む培地と、所定濃度の薬 剤を含む試験液又は薬剤を含まない DMS Oをカ卩え、それぞれ 100 Lになるよう培 地を加え調整した。試験液は duplicateにとつた。
培養プレートをインキュベータ一中で 72時間培養した後、増殖阻害活性を検定した 。検定は以下のように行った。それぞれのゥエルに 10 /z Lの Alamar Blue水溶液を 加え、さらに 2時間培養した。次に、培養プレートを蛍光マイクロプレートリーダー（Sp ectramax Gemeni XS ;米国モレキユラ一'デバイス社製）に装着し、 536nmの励 起波長で照射し、 588nmの蛍光強度を測定し、試験液添加群及びコントロールのト リバノソーマ原虫感染率を算出した。
[0050] 上記で求めた原虫感染率力 次式によって増殖阻害率を算出し、 50%増殖阻害濃 度 (EC )を求めた。
50
増殖阻害率 (％) = { 1—（b— a) Z (c— a) } X 100
a :初期感染率
b :試験液添加時の感染率
c：コントローノレの感染率
[0051] 7.アフリカ 'トリパノソ一マの薬効判定
アフリカ 'トリパノソ一マ原虫に対する選択毒性の指標として用いられる選択毒性係数 を下記式により算出し、薬効判定を行った。
[0052] 選択毒性係数 = (ラット L6細胞に対するサンプルの EC 値）
50
÷ (アフリカ ·トリパノソ一マ原虫に対するサンプルの EC 値）
50
[0053] 本発明化合物及び陽性対象薬につ!、てのアフリカ ·トリパノソ一マ原虫とラット L6細 胞に対するサンプルの各 EC 値、並びに選択毒性係数を表 2に示す。
50
[0054] [表 2]
50%増殖阻害濃度（jU g/ml)
化合物 選択毒性
Trypanosoma brucei rhod. cytotoxicity L6
A- 1 0.403 37.93 94
A- 2 0.076 5.5 72
A - 9 1.7 >90 >53
A - 10 0.22 49 220
A-17 0.789 8.41 10.6
A-20 0.095 24.33 256
A- 21 0.029 6.01 207
B-2 0.1045 26.97 258
B-12 0.138 6.9 50
B-22 0.068 790 1323
B-28 0.042 5.01 1 19
B-29 0.023 1.98 86
B-30 0.0625 7.46 1 19
B-32 0.1585 15.88 100
B-33 0.1485 9.83 66
B-36 0.123 10.49 85
B-37 0.052 1.44 19
B-39 0.141 3.72 26
C-5 0.19 1.3 6.8
S-3 6.1 >90 〉15 メラルソプロ一ル 0.0024 3.1 1300
[0055] 上記の結果力も明らかなように、本発明化合物は、陽性対照薬 (現在臨床で用いら れて 、る抗アフリカ ·トリパノソ一マ (アフリカ睡眠病）薬)であるメラルソプロールや比 較化合物である S— 3と同等もしくはそれ以上のアフリカ 'トリパノソ一マ原虫増殖阻害 効果を示した。これらの結果力も本発明化合物は抗アフリカ ·トリパノソ一マ (アフリカ 睡眠病)薬として有効であることが明らかになった。
[0056] 8.アメリカ 'トリパノソ一マ原虫の培着
本実験では、 Trypanosoma cruzi (Tulahuen C2C4株）の原虫のラット L6細胞 に感染したアマスチゴート体及びトリポマスチゴート体を用いた。実験に用いた培地 は、 L6細胞を含む RPMI1640培地に、 L—グルタミン（200mM)が 1%、胎児牛血 清が 10%となるように添加し、 CO濃度 5%
2 、 37°Cで培養した。
[0057] 9.アメリカ ·トリパノソ一マ原虫増殖阻害スクリーニング試験
試験に用いる本発明化合物、または陽性対象薬 (ベンズニダゾール）は DMSOに溶 解し、所定濃度の試験液とした。
96穴培養プレートのゥエルに、原虫の個数が 5xl03個を含む培地をカ卩ぇ 48時間前 培養を行った。培地を交換後、所定濃度の薬剤を含む試験液又は薬剤を含まない D MS 0を加えた。試験液は duplicateにとつた。
培養プレートをインキュベータ一中で 96時間培養した後、増殖阻害活性を検定した 。検定は以下のように行った。それぞれのゥエルに 50 Lの CPRGZNonidetをカロ え、さらに 2〜6時間放置した。次に、培養プレートを吸光マイクロプレートリーダーに 装着し、 540nmの吸光度を測定し、試験液添加群及びコントロールのトリパノソ一マ 原虫感染率を算出した。
[0058] 上記で求めた原虫感染率力 次式によって増殖阻害率を算出し、 50%増殖阻害濃 度 (EC )を求めた。
50
増殖阻害率 (％) = { 1—（b— a) Z (c— a) } X 100
a :初期感染率
b :試験液添加時の感染率
c：コントローノレの感染率
[0059] 10.アメリカ 'トリパノソ一マの蓉効判定
アメリカ 'トリパノソ一マ原虫に対する選択毒性の指標として用いられる選択毒性係数 を下記式により算出し、薬効判定を行った。
選択毒性係数
= (ラット L6細胞に対するサンプルの EC 値）
50
÷ (アメリカ 'トリパノソ一マ原虫に対するサンプルの EC 値）
50
[0060] 本発明化合物及び陽性対象薬につ!、てのアメリカ ·トリパノソ一マ原虫とラット L6細胞 に対するサンプルの各 EC 値、並びに選択毒性係数を表 3に示す。
50
[0061] [表 3]
50%増殖阻害濃度（/ g/ml)
化合物 選択毒性
Trypanosoma cruzi cytotoxicity L6
A-2 0.31 5.5 18
A- 20 0.763 24.33 32
A- 21 0.145 6.01 41
B-12 0.98 6.9 7
B-28 0.314 5.01 16
B-29 0.091 1.98 21
B-30 0.74 7.46 10
B-33 0.66 9.83 15
B-37 0.479 1.44 3
B-39 0.141 3.72 26
C-5 0.64 1.3 2
S-3 >30 >90 - ベンゾニダゾール 0.87 - -
[0062] 上記の結果力も明らかなように、本発明化合物は、陽性対照薬 (現在臨床で用いら れて 、る抗アメリカ ·トリパノソ一マ（シヤーガス病）薬)であるべンズニダゾールや比較 化合物である S— 3と同等もしくはそれ以上のアメリカ ·トリパノソ一マ原虫増殖阻害効 果を示した。これらの結果力も本発明化合物は抗アメリカ ·トリパノソ一マ（シヤーガス 病)薬として有効であることが明らかになった。
[0063] 11.リーシュマニア原虫の培着
本実験では、 Leishmania donovani (MHOMZETZ67ZL82株）を用いた。 原虫は Syrian Goldenハムスターで継代し、そこからアマスチゴ一ト体を得た。実験 には 10%の加熱処理したゥシ胎児血清をカ卩えた SM培地を用い、 pH5. 4に調整し CO濃度 5%の空気下、 37°Cで培養した。
2
[0064] 12.リーシュマニア原虫増殖阳.害スクリーニング試験
試験に用いる本発明化合物、または陽性対象薬 (ミルテフォシン）は DMSOに溶解 し、所定濃度の試験液とした。
96穴培養プレートのゥエルに所定の個数の原虫を含む培地を力卩ぇ前処理をほどこし た後、 CASYセル分析システム（ドイツ · Scharfe社製)でアマスチゴートの濃度を計 測した。その後、所定濃度の薬剤を含む試験液又は薬剤を含まない DMS Oを加え
た。試験液は duplicateにとつた。
培養プレートをインキュベータ一中で 72時間培養した後、増殖阻害活性を検定した 。検定は以下のように行った。それぞれのゥエルに 10 /z Lの Alamar Blue水溶液を 加え、さらに 2時間培養した。次に、培養プレートを蛍光マイクロプレートリーダー（Sp ectramax Gemeni XS ;米国モレキユラ一'デバイス社製）に装着し、 536nmの励 起波長で照射し、 588nmの蛍光強度を測定し、試験液添加群及びコントロールのリ ーシュマニア原虫感染率を算出した。
[0065] 上記で求めた原虫感染率力 次式によって増殖阻害率を算出し、 50%増殖阻害濃 度 (EC )を求めた。
50
増殖阻害率 (％) = { 1—（b— a) Z (c— a) } X 100
a :初期感染率
b :試験液添加時の感染率
c：コントローノレの感染率
[0066] 13.リーシュマニアの蓉効判定
リーシュマニア原虫に対する選択毒性の指標として用いられる選択毒性係数を下記 式により算出し、薬効判定を行った。
選択毒性係数 = (ラット L6細胞に対するサンプルの EC 値）
50
÷ (リーシュマニア原虫に対するサンプルの EC 値）
50
[0067] 本発明化合物及び陽性対象薬についてのリーシュマニア原虫とラット L6細胞に対す るサンプルの各 EC 値、並びに選択毒性係数を表 4に示す。
50
[0068] [表 4]
50%増殖阻害濃度（ g/ml)
化合物 選択毒性
Leishmania donovani cytotoxicity L6
A— 1 0.127 37.93 299
A - 2 0.002 5.5 2800
A-10 0.08 49 6100
A - 17 0.127 8.41 66
A- 21 0.343 6.01 18
B-2 0.249 26.97 27
B-12 0.167 6.9 41
B-28 0.037 5.01 135
B-29 〉0.04 1.98 >49
B - 30 0.1 1 7.46 68
B-32 0.2195 15.88 72
B-33 0.2015 9.83 49
B-39 0.049 3.72 76
C-5 0.093 1.3 14
S-3 0.53 >90 >170 ミリレテフオシン 0.1 1 - -
[0069] 上記の結果力も明らかなように、本発明化合物は、陽性対照薬 (現在臨床で用いら れている抗リーシュマニア薬)であるミルテフオシンゃ比較ィ匕合物である S— 3と同等 もしくはそれ以上のリーシュマニア原虫増殖阻害効果を示した。これらの結果力 本 発明化合物は抗リーシュマニア薬として有効であることが明らかになった。
[0070] 14. 剤投与によるマラリア感染マウスの治療試験 (in vivo試験)
本実験は抗マラリア化合物の in vivo活性試験に一般的な 4— day suppressive teste用 ヽ 7こ。
本実験ではローデントマラリア原虫（Plasmodium berghei NK65株）を用いた。 感染血液は、 ICR系雄性マウス 5週齢 (SPF)に腹腔内投与で感染させ継代したもの を使用している。マラリア感染マウスの尾静注で採血したものについて感染率を求め 適度に感染率（10〜20%感染）が上昇していることを確認後、マウスの心臓からマラ リア感染血液を採血した。赤血球感染率および赤血球数 (cellsZmL)を求め、投与 量 0. 2mL当たり 1. OxlO—4原虫になるように PBS緩衝液で希釈した感染赤血球を、 未感染のマウス (ICR系雄性、 5週齢）に尾静注により感染させた。
マウスは 1群 5匹とし、所定の濃度を同一の投与形態で治療を行い、マラリア感染の 2 時間後から連続 4日間 24時間おきに薬剤投与を施した。
試験に用いる本発明化合物を生理食塩水 (大塚製薬製）に溶解し、所定濃度の試験 液とした。生理食塩水に化合物が不溶の場合は、 SSV (0. 5%ナトリウム =カルボキ シメチルセルロース、 0. 5%ベンジルアルコール、 0. 4%Tween80を含む生理食塩 水溶液）に溶解し、試験液とした。コントロール群 (薬剤非投与群）には生理食塩水（ 大塚製薬製)のみを用いた。比較対照群には陽性対照薬である S— 1〜S— 5を生理 食塩水 (大塚製薬製)もしくは SSVに溶解し、所定濃度の試験液とした。生理食塩水 に化合物が不溶の場合は SSVに溶解し、試験液とした。各マウスの体重を求めた後 に、体重 lkgあたり薬剤が 5. 0〜40mgとなるように量を算出して、薬剤の投与量を 決定した。
マウスは 1群 5匹とし、所定の濃度を腹腔内投与し、マラリア感染の 2時間後から連続 4日間 24時間おきに治療を行った。最後の治療を行った 24時間後にマウスの尾より 血液を採取し薄層塗抹標本を作成して、顕微鏡下で試験液添加群及びコントロール のマラリア原虫感染数を計数した。 1群 5匹のマウスのうち最高と最低の値を示す阻 害率を除去し 3匹のマウスで平均をとり、マラリア原虫感染率 (Parasitemia)を算出し た。
[0071] 上記で求めたマラリア原虫感染率力も次式によって、薬剤投与時の治癒率 (suppres sion)を算出した。
治療率： suppression (%) = (b -a) /h X 100
a：試験液添加時の原虫感染率
b：コントロールの原虫感染率
[0072] 延命日数： MSD (day) = c— d
c：治験マウス 5匹の薬剤投与による治療開始日（即ち、マラリア感染日）から死亡日 までの日数の平均
d：薬剤非処置マウス（コントロール群） 5匹のマラリア感染日から死亡日までの日数の 平均
[0073] また、マウスの体重変化と毛づやなどのマウスの様子を観察し、薬剤投与による急性 毒性などの副作用を評価した。本発明化合物ならびに比較ィ匕合物を所定の濃度で 腹腔内投与によってマラリア感染マウスに処置した場合の治癒率 (％)と延命日数 (d
ay)を表 5〜表 7に示す。尚、各表中の記号の意味は以下の通りである。
* ND : 延命日数を求めていない。
* * ： 治療期間中に、薬剤投与による急性毒性のため全てのマウスが死亡 [表 5]
[0077] 上記の結果力も明らかなように、マラリア感染マウスに対して本発明化合物を投与し た場合、比較ィ匕合物である S— 1〜S— 6の化合物の投与に比べて、マラリアの治療 率を改善させることができ、延命日数も大幅に向上させることから、マラリア治療薬とし て有効であることがいえる。臨床薬として用いられるクロ口キンと比べても、同等もしく はそれ以上の治癒率を示すことから、本発明化合物はマラリア治療薬として有効であ ることがいえる。また、比較ィ匕合物である S— 2及び S— 4は毒性が高ぐ 25mg/kg Zdayの投与で急性毒性によりマウスを死に至らしめる力 本発明化合物の多くは 2 5mgZkgZdayの投与でも急性毒性を発現することなくマラリア治療することができ たことから、副作用の改善されたマラリア治療薬として有効であることがいえる。
[0078] [本発明化合物の合成例]
化合物 A— 14の合成
244mgの 3 ェチル 5— (1—メチル 1H キノリン一 2—イリデン） 2—メチル スルファ-ル 4—ォキソ 4, 5—ジヒドロ一 3—チアゾリゥム = ρ トルエンスルホナ ートと 140mgの 2 アミノー 1—メチルピリジ-ゥム= 一トルエンスルホナートを 2. 5 mLのァセトニトリルに溶かした。その溶液に 0. 21mLのトリエチルァミンを攪拌しな 力 70°Cで滴下し、同温度で 6時間攪拌した。その混合溶液に 70°Cで 2. 5mLの酢 酸ェチルを加えた後、室温に冷却し 30分間放置した。生じた結晶を吸引濾別し、ァ
セトニトリル—酢酸ェチル混合溶液（1： 1 v/v)で洗浄した。得られた粗結晶をクロ 口ホルム—メタノール混合溶液 (1 : 1 v/v)に溶解し、強塩基性イオン交換榭脂（ァ ルドリッチ製アンバーライト IRA— 400)を充填したカラムに通し、クロ口ホルム一メタノ ール混合溶液（1： 1 vZv)で溶出させた。溶出液を減圧濃縮することにより得られた 固体を、メタノール 酢酸ェチル混合溶液で再結晶することにより、標記化合物を得 た。
収量 147mg (71%) 融点 239— 240°C
[0079] 化合物 B— 2の合成
1) 3 -ェチル 5—（ 1 メチル 1H—ピリジン 2 イリデン） 2 チォキソチアゾ リジンー4一才ンの合成 7. 79gのメチルスルファ-ルピリジ-ゥム= —トルエンス ルホナートと 4. 03gの 3 ェチルー 2チォキソチアゾリジンー4 オンの混合物を 25 mLのァセトニトリルに溶かし、 0°Cに冷却した。その溶液に 10. 5mLのトリェチルアミ ンを攪拌しながら 0°Cで滴下した。反応温度を 10°Cに調節した後、 4時間攪拌した。 生じた結晶を吸引濾別し、ァセトニトリルで洗浄後、室温にて減圧乾燥すると標記化 合物が得られた。
収量 5. 37g (85%収率） 融点 148— 150°C
[0080] 2) 3 -ェチル 5— ( 1 メチル 1H ピリジン― 2 イリデン） 2 メチルスルファ ニル 4 ォキソ 4. 5—ジヒドロ 3—チアゾリゥム = Ό トルエンスルホナ一トの合 成
5. 06gの 3 ェチル 5— ( 1 メチル 1H ピリジン— 2—イリデン） 2 チォキ ソチアゾリジン 4 オンと 11. 2gの p トルエンスルホン酸メチルの混合物を 130°C に加熱し、 4時間攪拌した。混合物を室温に冷却後、 20mLの酢酸ェチルをカ卩ぇ 30 分間激しく攪拌した。生じた結晶を吸引濾別し、酢酸ェチルで洗浄後、室温にて減 圧乾燥することにより標記化合物を得た。
収量 8. 45g (96%) 融点 156— 158°C
[0081] 3) 6 クロ口一 2— (3 ェチル 4 ォキソチアゾリジン 2 イリデンァミノ） 3 メ チル 3 ベンゾチアゾリゥム =ブロミドの合成 1. 74gの 2 ァミノ一 6 クロ口一 3—メチルー 3 べンゾチアゾリゥム =p—トルエンスルホナートと 0. 42mLのェチル
イソチオシアナートの混合物を 2. 5mLのピリジンに溶力した。その溶液に室温下で 0 . 66mLのトリェチルァミンを滴下した後、 110°Cに加熱し 45分間攪拌した。その混 合物を氷水に注いだ。生じた沈殿物を吸引濾別し、蒸留水でよく洗った後に、減圧 乾燥した。ここで得られた粗生成物に、 1. 29gのブロモ酢酸と 4mLの酢酸をカ卩え、 9 0°Cにて 30分間加熱攪拌した。室温に冷却後、 10mLのジェチルエーテルをカロえ 3 0分間放置した。生じた結晶を吸引濾別し、ジェチルエーテルで洗浄後、室温にて 減圧乾燥した。そこで得られた粗結晶につ 、てメタノールで再結晶操作をすることに より標記化合物を得た。
収量 1. 72g (90%) 融点 233— 235。C
[0082] 4)化合物 B— 2の合成 203mgの 6 クロ口一 2— (3 ェチノレ一 4—ォキソチアゾリ ジン一 2—イリデンァミノ）一 3—メチル 3 ベンゾチアゾリゥム =ブ口ミドと 182mgの 3 -ェチル 5— ( 1 メチル 1H ピリジン— 2—イリデン） 2—メチルスルファ二 ル一 4—ォキソ 4, 5—ジヒドロ一 3—チアゾリゥム = ρ トルエンスルホナートを 5mL のァセトニトリルに溶解した。その溶液に室温下 0. 21mLのトリエチルァミンを滴下し た後、 70°Cで 15時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、生じた沈殿物を吸引濾別し ァセトニトリルで洗浄した。得られた粗結晶をクロ口ホルム—メタノール混合溶液（1： 1 v/v)に溶解し、強塩基性イオン交換榭脂 (アルドリッチ製アンバーライト IRA— 40
0)を充填したカラムに通し、クロ口ホルム一メタノール混合溶液（1 : 1 vZv)で溶出さ せた。溶出液を減圧濃縮することにより得られた固体を、メタノール—酢酸ェチル混 合溶液で再結晶することにより、標記化合物を得た。
収量 186mg (77%) 融点 203— 205。C (decomp. )
[0083] 化合物 C 4の合成
1) 2 ァミノ一 4— (4 クロ口フエ二ル）一 3 メチル 3 チアゾリゥム =r>—トルエン スノレホナートの合成 500mgの 2 アミノー 4一（4 クロ口フエ-ル）チアゾールと 0. 39mLの p トルエンスルホン酸メチルを 0. 59mLのァセトニトリルに溶解し、 80 °Cで 20時間攪拌した。混合物を室温に冷却後、生じた沈殿物を吸引濾別し酢酸ェ チルで洗浄し、室温にて減圧乾燥することにより標記化合物を得た。
収量 704mg (75%)
[0084] 2)化合物 C 4の合成 76mgの 2 ァミノ一 4— (4—クロ口フエ-ノレ）一 3—メチノレ 3 チアゾリゥム =p—トルエンスルホナートと lOOmgの 3 ェチルー 5—（2— (3 ーメチルー 3H ベンゾチアゾールー 2 イリデン）ェチリデン） 2—メチルスルファ -ル 4—ォキソ 4, 5—ジヒドロ 3—チアゾリゥム = p トルエンスルホナートを 6 . 4mLのァセトニトリルに溶解した。その溶液に室温下 0. 077mLのトリエチルァミン を滴下した後、 70°Cで 5. 5時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、生じた沈殿物を 吸引濾別しァセトニトリルで洗浄した。得られた粗結晶をクロ口ホルム一メタノール混 合溶液 (1 : 1 v/v)に溶解し、強塩基性イオン交換榭脂 (アルドリッチ製アンバーラ イト IRA— 400)を充填したカラムに通し、クロ口ホルム一メタノール混合溶液（1： 1 V Zv)で溶出させた。溶出液を減圧濃縮することにより得られた固体を、メタノール一 酢酸ェチル混合溶液で再結晶することにより、標記化合物を得た。
収量 47mg (44%)
[0085] 尚、本発明の他の化合物も上記の合成法を用いて同様にして合成した。こうして合 成された各化合物の各種スペクトルデータを以下の表 8〜表 18に示す。
[0086] [表 8]
化合物 A— 1 Mp 263-265 °C(c ∞mp.); IR (KBr) 1647, 1535, 1489, 1416, 1352 cm"1; 'H NMR (DMSO-ck) δ 8.37 (IH, d, ./ = 2.2 Hz), 8.05 (IH, d, J = 8.3 Hz), 8.02 (IH, d， J = 9.0 Hz), 7.86-7.81 (2H, m)， 7.59 (IH, dd, J = 7.3, 8.3 Hz), 7.42 (IH, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 4.27-4.02 (5H, m), 4.02 (3H, s)， 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz); MS (FAB) m/z 473 (M+). 化合物 A— 2 mp 291-293 °C(decomp.); IR (KBr) 1653, 1609, 1531, 1479, 1394, 1167 cm '; Ή NMR (DMSO-de) δ 8.38 (1H， s), 8.34 (IH, d, J = 9.0 Hz), 8.22 (IH, d, J = 7.3 Hz), 8.08 (IH, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (IH, d, 7 = 8.1 Hz), 7.98 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (IH, dd, J = 7.6, 8.1 Hz), 7.81 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (IH, dd, J = 7.3, 7.6 Hz), 4.22-4.13 (5H, m)， 4.01 (3H, s), 1.35 (3H, t, . = 7.1 Hz); MS (FAB+) mlz 467 (M+). 化合物 A— 4 mp 232-234 °C(dccomp.); IR (KBr) 1641, 1524, 1497, 1445, 1375， 1281 cm"1; :H NMR (DMSO-de) δ 8.49 (1 H, d, 7 = 6.6 Hz), 8.42 (IH, d, J = 8.3 Hz), 8.33 (IH, s), 8.04 (IH, dd,J = 7.1, 8.3 Hz), 7.92 (IH, d， .7 = 8.8 Hz), 7.77 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (IH, dd, J = 6.6, 7.1 Hz), 4.26 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.96 (3H, s), 1.32 (3H, t,J = 7.1 Hz); MS (FAB) m/z 417 (M+). 化合物 A— 1 4 mp 239-240°C (decomp.); IR (KBr) 1612, 1508， 1481, 1394, 1165 cm 1; Ή NMR (DMSO- ) δ 8.74 (IH, d, J = 6.3 Hz), 8.33 (IH, dd, J = 8.1, 8.1 Hz), 7.98 (IH, d, J = 9.3 Hz), 7.90 (IH, d， J = 8.5 Hz), 7.86-7.72 (4H, m), 7.47 (2H, dd, J = 6.3, 8.1 Hz), 4.04 (3H， s), 4.01 (2H， q, J = 7.1 Hz), 3.94 (3H, s)， 1.29 (3H， 1, 7 = 7.1 Hz); MS (FAB+) m/z 377 (M+). 化合物 A— 1 5 mp 262-264 °C(decomp.); IR (KBr) 1614， 1541, 1487, 1435, 1367, 1198 cm1; lH NMR (DMSO- ) δ 8.85 (IH, d, J = 7.3 Hz), 8.68 (IH, d, J = 9.0 Hz), 8.49 (IH, d, 7 = 8.8 Hz), 8.31 (IH, s), 8.22 (IH, d, J = 6.6 Hz), 7.88 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.81 (IH, dd, J = 6.8, 8.8 Hz), 7.59 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.05 (IH, dd, J = 6.6， 6.8 Hz), 4.27 (3H, s), 4.19-4.06 (5H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz); MS (FAB) m/z 411 (M+). 化合物 A— 1 6 mp 267-269 °C (decomp.); IR (KBr) 1649, 1558, 1493, 1418, 1202 cm"1; Ή NMR (DMSO-de) 6 9.08 (1H， d, J = 6.8 Hz), 8.59 (IH, d, J = 9.0 Hz), 8.46 (IH, s), 7.96 (IH, d,J = 9.0 Hz), 7.92 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H， d, J = 6.8 Hz), 7.62 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (IH, dd, .1 = 7.3, 7.8 Hz), 7.33 (IH, dd, J = 7.3， 8.3 Hz), 4.39 (3H， s)， 4.15 (2H， q, J = 7.1 Hz), 3.95 (3H， s), 1.36 (3H, I, J = 7.1 Hz); MS (FAB) mlz 467 (M+). 化合物 A— 1 7 mp >250 °C (decomp.); IR (KBr) 1636, 1539, 1489, 1407, 1350 cm 1; ¾ NMR (DMSO-dfi) δ 8.36 (IH, d, J = 2.2 Hz), 8.09-8.00 (3H, m), 7.84 (IH, dd, J = 2.2, 9.0 Hz), 7.49 (IH, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 4.22 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.18 (3H, s), 4.03 (3H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz); MS (FAB) ml: 507 (M+). 9]
化合物 A— 1 9 XH NMR (DMSO-(¾) 68.64 (IH, d, J = 6.3 Hz), 8.24 (IH, 1, J = 7.6 Hz), 8.05 (IH, d, J = 6.5 Hz), 7.92 (IH, d， = 6.3 Hz), 7.90 (IH, d, 7 = 7.2 Hz), 7.34 (IH, dd, J = 6.5, 7.2 Hz), 7.09 (IH, dd, J = 7.6, 7.2 Hz), 4.11 (3H， s), 4.03 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.00 (3H, s), 1.23 (3H, I, J = 7.0 Hz); MS (FAB) m/z368 (M+). 化合物 B— 2 mp 203-205 。C (decomp.); IR (KBr) 1636, 1541, 1489, 1373, 1271， 1005 cm"1; Ή NMR (DMSO-de) <58.44 (IH, d, J = 8.78 Hz), 8.37 (IH, d, J = 2.20 Hz), 8.29 (IH, d, .7 = 6.59 Hz), 7.98 (IH, d, J = 8.78 Hz), 7.85 (IH, dd,ノ = 6.83, 8.78 Hz), 7.80 (I H, dd, J = 2.20, 8.78 Hz), 7.10 (I H, dd, J = 6.59, 6.83 Hz), 4.26-4.15 (7H, m), 4.00 (3H, s)， 1.46-1.25 (6H, m); MS (FAB) m/z 544 (M+). 化合物 B— 3 mp >250 °C (decomp.); IR (KBr) 1636, 1578, 1489, 1435, 1366, 1155 cm1; Ή NMR (DMSO-tk) δ 9.06 (I H, d, .7 = 2.4 Hz), 8.46-8.46 (2H, m), 8.15 (IH, d, J = 6.1 Hz), 7.89 (1H， d, J = 9.3 Hz), 7.73 (IH, dd, .7 = 6.8, 8.5 Hz), 6.97 (IH, dd, J = 6.1， 6.8 Hz), 4.11 (3H, s), 4.09-3.97 (7H, m), 1.29-1.20 (6H， m); MS (FAB) m/z 488 (M+). 化合物 B— 4 mp >300 °C (decomp.); IR (KBr) 1653, 1616, 1483, 1435， 1396, 173 cm"1; lH NMR (DMSO-dfi) δ 8.81 (IH, d, J = 6.3 Hz), 8.39 (IH, dd, J = 7.2, 8.7 Hz), 7.98-7.85 (2H, m), 7.84-7.70 (4H, m)， 7.54 (IH, dd, 7 = 6.3, 7.2 Hz), 7.44 (IH, dd, ./ = 7.2, 7.5 Hz), 4.06 (3H, s), 4.04-3.97 (4H, m), 3.95 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24 (3H, \, J = 7.0 Hz); MS (FAB) m/z 504 (M+). 化合物 B— 5 mp >300 °C (decomp.); IR (KBr) 1624, 1541, 1489, 1437， 1375， 1155 cm"1; lH NMR (DMSO- ) δ 8.66 (IH, d, J = 6.6 Hz), 8.45 (IH, d, J = 8.5 Hz), 8.34 (IH, dd, J = 7.3， 8.5 Hz), 8.12 (IH, d， J = 7.3 Hz), 7.89 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (IH, dd, J = 7.3， 7.3 Hz), 7.60-7.45 (6H, m), 6.94 (IH, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 4.08 (5H, m), 3.76 (3H, s), 1.27 (3H, i,J = 7.1 Hz); MS (FAB) m/z 502 (M+). 化合物 B— 6 mp 258-260 °C (decomp.); IR (KBr) 1624, 1541， 1491, 1437, 1373, 1155 cm"1; NMR (DMSO-de) δ 8.73 (I H, d, J = 6.3 Hz), 8.44 (IH, d， J = 8.3 Hz), 8.35 (IH, dd, J = 7.1, 7.1 Hz), 8.1¾ ( IH, d, J = 6.6 Hz), 7.88 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (IH, dd, ./ = 7.1, 7.1 Hz), 7.48 (I H, dd"/ = 6.3, 7.8 Hz), 6.95 (1H， dd, J = 6.6, 8.3 Hz), 4.11 (3H, s), 4.08-3.97 (7H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23 (3H, t，ゾ = 7.1 Hz); MS (FAB) m/z 454 (M+). 化合物 B— 8 mp >250 °C (decomp.); IR (KBr) 1636, 1541, 1487， 1435, 1373, 1153 cm"1; ¾ NMR (DMSO-4) δ 8.45 (IH, d, J = 8.54 Hz), 8.26 (IH, d, J = 6.59 Hz), 7.83 (IH, dd, J = 7.32, 8.54 Hz), 7.77 (IH, s), 7.71-7.64 (4H, m), 7.09 (IH, dd, J = 6.59, 7.32 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.07 Hz), 4.16 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.32 Hz), 3.71 (3H, s)， 1.38-1.28 (6H, m); MS (FAB) m/z 570 (M+). 10]
化合物 B _ 1 1 mp >300 °C (decomp.); IR (KBr) 1636, 1541, 1487, 1437, 1373， 1161 cm "1; :H NMR (DMSO-dfi) δ 8.45 (IH, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (IH, d, J = 2.2 Hz), 8.29 ( I H, d, J = 6.6 Hz), 7.92-7.83 (2H， m), 7.78 (1H， dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.66-7.52 (5H， m)， 7.12 (IH, dd, J = 6.6, 7.1 Hz), 4.30 (2H, q, 7 = 7.1 Hz), 4.16 (3H， s), 3.61 (3H, s), 1.42 (3H， t,J = 7.1 Hz); MS (FAB) m/z 592 (M+). 化合物 B— 1 2 mp >300 °C (decomp.); IR (KBr) 1661, 1537, 1489, 1385, 1001 cm"1; Ή NMR (DMSO-d*) δ 8.39 (IH, d， J = 2.2 Hz), 8.03 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.83 (IH, dd, J = 2.2， 8.8 Hz), 4.21-4.12 (4H， m), 4.02 (3H, s), 3.96 (2H， t, J = 7.6 Hz), 3.48 (3H， s), 3.27 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz); MS (FAB) mlz 552 (M+). 化合物 B _ 1 4 mp >300 °C (decomp.); IR (KBr) 1653, 1609, 1543, 1475, 1389, 1161 cm "1; lH NMR (DMSO-df,) δ 8.35 (IH, d, J = 2.2 Hz), 8.06 (IH, d, J = 9.5 Hz), 7.92-7.87 (2H, m), 7.86-7.76 (3H, m)， 7.69-7.58 (6H, m), 7.50 (IH, dd, J = 7.0, 7.3 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.03 (3H， s), 3.63 (3H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz); MS (FAB) mlz 642 (M+). 化合物 B— 1 5 mp > 300 °C (decomp.); IR (KBr) 1653， 1609, 1541, 1477, 1394 cm"1; XH NMR (DMSO-di) δ 8.34 (IH, d, 7 = 2.2 Hz), 8.07 (IH, d, J = 9.8 Hz), 8.00 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.93-7.76 (5H， m), 7.49 (1H， dd, 7 = 7.3, 7.6 Hz), 4.27-4.15 (4H, m)， 4.04 (3H, s), 4.02 (3H, s), 1.43-1.31 (6H， m); MS (FAB) mlz 594 (M+). 化合物 B— 1 6 mp 207-208。C (decomp.); IR (KBr) 1636， 1528, 1487, 1437, 1373, 1155 cm"1; Ή NMR (DMSO-dfi) δ 8.45 (IH, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (IH, d,.7 = 2.2 Hz), 8.31 (IH, d, J = 6.8 Hz), 7.97 (I H, d, J = 9.0 Hz), 7.86 (IH, dd, J = 6.8, 8.8 Hz), 7.79 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.49 (2H， d, J = 7.1 ¾z), 7.41 -7.28 (3H, m), 7.13 (1H， dd, J = 6.8， 6.8 Hz), 5.34 (2H, s), 4.25 (2H， q, J = 7.3 Hz), 4.18 (3H, s), 3.96 (3H, s)， 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz); MS (FAB) mlz 606 (M+). 化合物 B— 1 7 mp >300。C (decomp.); IR (KBr) 1638, 1541, 1485， 1439, 1373， 1165 cm"1; H NMR (DMSO-dfi) δ 8.46 (IH, d, J = 8.9 Hz), 8.37 (IH, d, = 1.5 Hz), 8.28 (IH, d, J = 6.5 Hz), 7.91-7.82 (3H, m)， 7.78 (IH, dd, J = 1.5, 8.9 Hz), 7.49 (2H， d, J = 8.9 Hz), 7.16 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.11 (IH, t, J = 6.5 Hz), 4.30 (2H， q, .7 = 7.2 Hz), 4.16 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.64 (3H, s)， 1 .41 (3H, dd, J = 6.5， 7.2 Hz); MS (FAB) ml: 622 (M+). 化合物 B— 1 9 mp 252-253 °C (decomp.); IR (KBr) 1645, 1545, 1489, 1439, 1375, 1 163 cm"1; Ή NMR (DMSO-d«) δ 8.44 (IH, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (IH, d, J = 6.3 Hz), 8.00 (IH, d, J = 4.4 Hz), 7.82 (IH, dd, / = 7.3, 8.8 Hz), 7.75 (I H, d,. = 4.4 Hz), 7.07 (I H, dd, ./ = 6.3, 7.3 Hz), 6.01 -5.89 (IH, m)， 5.32-5.21 (2H, m), 4.67 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.15 (3H, s), 3.86 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz); MS (FAB) ml: 472 (M+). 11]
化合物 B— 2 0 lU NMR (DMSO-4) δ8.13 (1H， d, J = 6.7 Hz), 8.04 (1H, dd, 7 = 4.2， 7.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 6.7, 7.6 Hz), 4.1".08 (7H, n, J = 6.5, 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 1.31 (6H, m); MS (FAB) m/z 501 (M+). 化合物 B— 2 1 mp 233-234 °C (decomp.); IR (KBr) 1638， 1541, 1489, 1437， 1375, 1157 cm"1; XH NMR (DMSO-4) δ 8.46 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.27 (1H， d, J = 6.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.2， 8.9 Hz), 7.75 (1H, d,J = 4.4 Hz), 7.46 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.41-7.28 (3H, m), 7.09 (1H, dd, J = 6.5, 7.2 Hz), 5.26 (2H, s) 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.16 (3H, s)， 3.85 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz),; MS (FAB) m/z 522 (M+). 化合物 B _ 2 2 ¾ NMR (DMSO- ) δ8.12 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.99 (IH, d, J = 4.2, Hz), 7.75 (1H, dd, J = 4.2, 2.1 Hz), 7.47 (2H， d, J = 7.6 Hz), 7.36 (2H, dt, J = 1.4, 7.6 Hz), 7.31 (1H, t, ./ = 7.3 Hz), 7.19 (1H, t, 7 = 6.2 Hz), 5.24 (s， 2H), 4.12 (2H, q,J = 6.8 Hz), 4.06 (3H， s), 3.82 (s, 3H), 1.31 (3H, t, J = 6.8 Hz); MS (FAB) m/z 563 (M+). 化合物 B _ 2 3 mp 200-202。C (decomp.); lH NMR (DMSO-4) 68.04 (IH, d, J = 4.4 Hz), 7.81 (1H， d, J = 4.4 Hz), 7.45 (2H， d, y = 7.1 Hz), 7.39-7.28 (3H, m)， 5.23 (2H, s), 4.13 (2H， q, J = 7.1 Hz), 3.94 (2H, t, / = 7.6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.47 (3H, s)， 3.25 (2H， t, J = 7.6 Hz), 1.29 (3H， t, J = 7.1 Hz); MS (FAB) m/z 530 (NT). 化合物 B— 2 4 mp >280。C (decomp.); Ή NMR (DMSO-4) δ 8.00 (IH, d, J = 4.4 Hz), 7.82 (1H， d, J = 4.4 Hz), 7.62-7.51 (5H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.92 (2H, t,J = 7.8 Hz), 3.52 (3H, s), 3.43 (3H， s), 3.25 (2H， t, J = 7.8 Hz), 1.34 (3H, t，./ = 7.3 Hz); MS (FAB) m/z 516 (M+). . 化合物 B— 2 5 mp >250 °C (decomp.); IR (KBr) 1655， 1545， 1497, 1389, 1167 em 1; Ή NMR (DMSO-dfi) δ 8.00 (IH, d, J = 4.4 Hz), 7.82 (IH, d, J = 4.4 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.16 (2H, q, 7 = 7.1 Hz), 3.92 (2H， t, J = 7.6 Hz), 3.84 (3H， s), 3.55 (3H, s), 3.42 (3H, s), -3.24 (2H， t, J = 7.6 Hz), 1.33 (3H， t, J = 7.1 Hz); MS (FAB) m/z 546 (M+). 化合物 B— 2 6 mp >300 °C (decomp.); IR (KBr) 1653, 1541 , 1491, 1389, 1167 cm"1; NMR (DMSO-de) δ 8.39 (IH, d, J = 2.2 Hz), 7.91 (IH, d,J = 8.8 Hz), 7.79 (IH, dd,./ = 2.2, 8.8 Hz), 7.48 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.15 (2H, d,J = 8.8 Hz), 4.21 (2H， q, J = 7.3 Hz), 3.94 (2H， t, ./ = 7.6 Hz), 3.85 (3H; s), 3.66 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.26 (2H, l, J = 7.6 Hz), 1.37 (3H， t, 7 = 7.3 Hz); MS (FAB) m/z 630 (M+).
12]
化合物 B— 2 7 mp 215-217。C (decomp.); IR (KBr) 1653, 1541, 1504, 1389, 1194 cm"1; ^ NMR (DMSO- ) δ8.07 (IH, d, J = 4.4 Hz), 7.82 (IH, d, J = 4.4 Hz), 4.14-4.04 (4H, m), 3.93 (2H, t， .7 = 7.6 Hz), 3.89 (3H, s)， 3.46 (3H, s)， 3.25 (2H， \,J = 7.6 Hz), 1.28 (6H， t,J = 7.3 Hz); MS (FAB) m/z 468 (M+).
'化合物 B— 2 8 mp >300 °C (decomp.); IR (KBr) 1636, 1481, 1435, 1373, 1232, 1151 cm4; Ή NMR (DMSO-4) δ 8.45 (1H， d, J = 8.7 Hz), 8.27 (IH, d, J = 6.8 Hz), 7.91 (IH, d, J = 9.2 Hz), 7.89 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.84 (1H， dd, ./ = 6.8, 8.7 Hz), 7.35 (IH, dd, ./ = 2.7, 9.2 Hz), 7.09 (IH, dd, ./ = 6.8， 6.8 Hz), 4.29-4.12 (7H, m), 4.01 (3H, s)， 3.87 (3H, s), 1.40-1.30 (6H, m); MS (FAB) ml: 540 (M+). 化合物 B— 2 9 mp 202-204。C (decomp.); lH NMR (DMSO-d^) δ 7.95 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.89 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.36 (IH, dd,J = 2.7, 9.0 Hz), 4.13 (4H, q, J = 7.1 Hz), 4.02 (3H, s)， 3.92 (2H, i,J = 7.8 Hz), 3.87 (3H, s), 3.46 (3H, s)， 3.25 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.32 (6H, X = 7.1 Hz); MS (FAB)TM/: 548 (M+). 化合物 B— 3 0 mp >300 °C (decomp.); IR (KBr) 1636, 1541, 1489, 1367, 1163, 1007 cm "1; 'H NMR (DMSO-de) δ 8.45 (1H， d, 7 = 8.7 Hz), 8.28-8.23 (2H, m)， 7.97 (IH, d,J = 8.3 Hz), 7.84 (IH, dd,J = 7.3, 8.7 Hz), 7.75 (IH, dd, J = 6.9, 8.3 Hz), 7.58 (IH, dd, J = 6.9, 7.3 Hz), 7.08 (IH, t, J = 6.4, 7.3 Hz), 4.28-4.14 (7H, m), 4.03 (3H,s), 1.42-1.30 (6H, m); MS (FAB) mlz 510 (M+). 化合物 B— 3 1 mp 235-236 °C (decomp.); IR (KBr) 1653, 1543, 1489, 1364, 1192 cm"1; lU NMR (DMSO-d«) 6 8.29 (IH, d, J = 8.3 Hz), 8.02 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7.77 (IH, dd, J = 7.8, 8.3 Hz), 7.62 (1H， dd, J = 7.8， 8.3 Hz), 4.19-4.10 (4H, m), 4.05 (3H, s), 3.90 (2H， l, J = 7.3 Hz), 3.46 (3H, s), 3.23 (2H， t, J = 7.3 Hz), 1.36-1.29 (6H, m); MS (FAB) mlz 518 (M+). 化合物 B - 3 2 mp >300 °C (decomp.); IR (KBr) 1636, 1541, 1477' 1437, 1371, 1153 cm "1; NMR (DMSO-dfi) b 8.44 (IH, d, J = 9.0 Hz), 8.28 (IH, d, .J = 6.3 Hz), 8.17 (1H， dd, J = 2.9, 8.1 Hz), 8.01 (IH, dd, J = 9.0, 9.3 Hz), 7.85 (IH, dd,J = 6.8, 9.0 Hz), 7.66 (IH, dd,J二 2.7, 9.0 Hz), 7.10 (IH, dd,J = 6.3, 6.8 Hz), 4.30-4.12 (7H， m), 4.01 (3H, s), 1.41- 1.30 (6H， m); MS (FAB) m/: 528 (M+). 化合物 B - 3 3 mp >250 °C (decomp.); IR (KBr) 1655, 1541, 1489, 1362, 1209, 1001 cm"1; Ή NMR (DMSO- ) 68.20 (1H， d, J = 2.9, 8.1 Hz), 8.06 (IH, dd, J = 9.0, 9.3 Hz), 7.69 (IH, dd, J = 2.9, 9.0 Hz), 4.20-4.10 (4H, m)， 4.03 (3H， s), 3.95 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.48 (3H， s), 3.27 (2H, t, J = 7.6 Hz); 1.32 (6H, t, J = 7.1 Hz); MS (FAB) ml: 536 (M+).
13]
化合物 B— 3 4 mp 299-300 °C (decomp.); IR (KBr) 1645, 1541, 1489, 1437, 1377, 1163 cm"1; lH NMR (DMSO-de) δ 8.45 (1H， d, J = 8.7 Hz), 8.26 (IH, d, J = 6.9 Hz), 8.03 (IH, d, J = 4.6 Hz), 7.82 (IH, dd, J = 7.3, 8.7 Hz), 7.75 (IH, d, J = 4.6 Hz), 7.07 (IH, dd, 7 = 6.9, 7.3 Hz), 5.16-5.09 (IH, m), 4.20 (2H, q, 'J = 6.9 Hz), 4.16 (3H， s), 3.89 (3H, s), 1.58 (6H, d,J = 6.9 Hz), 1.33 (3H， \, J = 6.9 Hz); MS (FAB) m/z 474 (M+). 化合物 B _ 3 5 mp >250 °C (decomp.); IR (KBr) 1655, 1541， 1500, 1391, 1170 cm"1; LH NMR (DMSO-de) δ 8.13 (IH, d, J = 4.6 Hz), 7.86 (IH, d, J = 4.6 Hz), 5.13-5.05 (IH, m), 4.08 (2H， q, J = 7.3 Hz), 4.00-3.90 (5H, m), 3.47 (3H， s), 3.25 (3H, s), 1.57 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.29 (3H, t, 7 = 7.3 Hz); MS (FAB) m/z 482 (M+). 化合物 B - 3 6 mp > 300 °C; :H NMR (DMSO-dfi) δ8.45 (IH, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (1H， d, J = 2.2 Hz), 8.30 (IH, d, J = 6.3 Hz), 7.99 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.86 (1H， dd, J = 7.1, 8.8 Hz), 7.81 (IH, dd, J = 2.2， 8.8 Hz), 7.11 (1H， dd, J = 6.3， 7.1 Hz), 5.26-5.17 (I H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.18 (3H, s)， 4.00 (3H, s), 1.61 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz); MS (FAB) m/z 558 (M+). 化合物 B— 3 7 mp >300 °C (decomp.); IR (KBr) 1649, 1531, 1493, 1410, 1381, 1169 cm "1; ¾ NMR (DMSO-4) 68.40 (1H， d, J = 2.2 Hz), 8.03 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.83 (IH, dd, ./ = 2.2, 9.0 Hz), 5.22-5.15 (IH, m), 4.16 (2H, q，ゾ = 7.3 Hz), 4.02 (3H, s), 3.96 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.49 (3H, s)， 3.27 (2H, t， J = 7.8 Hz), 1.59 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.32 (3H, t,J = 7.3 Hz); MS (FAB) m/z 566 (M+). 化合物 B - 3 8 mp 174-176 C; lH NMR (DMSO-d*) 68.44 (IH, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (IH, d, J = 2.0 Hz), 8.29 (IH, d, J = 6.3 Hz), 7.97 (IH, d,J = 8.8 Hz), 7.87 (IH, dd,J = 7.3， 8.8 Hz), 7.79 (IH, dd,J = 2.0, 8.8 Hz), 7.10 (IH, dd, J = 6.3, 7.3 Hz), 6.04-5.92 (IH, m), 5.36-5.25 (2H, m), 4.75 (2H， d, J = 5.1 Hz), 4.21 (2H， q, 7 = 7.3 Hz), 4.17 (3H, s), 3.98 (3H, s), 1.36 (3H， i,J = 7.3 Hz); MS (FAB) mlz 556 (M+). 化合物 B— 3 9 mp >300 °C (decomp.); IR (KBr) 1655, 1541 , 1489, 1410， 1387， 1153 cm"1; NMR (DMSO-4) δ 8.40 (IH, d, J = 1.2 Hz), 8.02 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (IH, dd, J = 1.2， 8.8 Hz), 6.05-5.90 (IH, m), 5.34 (1H， d, ./ = 17.1 Hz), 5.28 (I H, d, J = 10.3 Hz), 4.73 (2H, d, 7 = 5.4 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.00 (3H, s), 3.96 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.48 (3H, s), 3.27 (2H, \, J = 7.6 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz); MS (FAB) m/z 564 (M+). 化合物 B— 4 0 mp 296-297 °C (decomp.); IR (KBr) 1636, 1543, 1487, 1435, 1375, 1151 cm"1; NMR (DMSO- ) δ 8.44 (1H， d, J = 8.9 Hz), 8.23 (IH, d, J = 6.5 Hz), 8.02 (IH, d, J = 4.4 Hz), 7.78 (1H， dd, J = 7.0, 8.9 Hz), 7.74 (IH, d, .J = 4.4 Hz), 7.03 (IH, dd, J = 6.5, 7.0 Hz), 4.25 -4.00 (7H, m), 3.86 (3H, s), 1.41-1.20 (6H, m); MS (FAB) m/z 460 (M+).
14]
K600]
'(zH8-9=f'H8'i)
8ST(HS's) ·ε''ΟΚ )6Ζ/ε''(ζΗ8·9= H7'b)K) '(ζΗ ΐ=ί)ΊΙΐ'Ρ)ϊ 9'(ζΐ 'Δ二 f' ' 'Z (zHS'
'l W H^w GS' — I6'A8'(9P-OSWa)a匪- Ηΐ
'(•(iui033p)3。 's— 8^.dm -01¾^·^>
•(zH9i^f'H8!4)9^'T'(Hirs)8S'£:'(zH
9Z,=f'IK¾)8G8'(H8's)201''(zHS"ST=f'm 'V)999 UV^)m'L-ZZLXmlm L-lPL'(\lZ ^)G
i^—l^'LXzHS'Z^f'HT'PJlSZ/ ' ZHS' ^f'HT ^S' AzHrS f'HI'P S'SS SP—OSWCDaiW—HI
'(duioo9 )ooOL2-gOS'dul S— 0
08 :/w(3W) SW： (ZH £L =f Ί ¾ε) 6Γΐ '(ZH 8·ん = 1 Ήζ) 9Z£ '(s
Ήε) 9vz '(s Ήε)ん 8·ε '(¾Η 8.ん = /·'ι Ήひ) β ζ im ε·ん = ¾ζ) £τν '(ΖΗ 9 £ = f 'Ρ ΉΖ) S9"t 'ΗΖ)
' S '(ω Ήΐ) 98 S-66 S '( = ■ 'Ρ 'Hi) ΊΧし '(ΖΗ VP = / 'Ρ 'Hi) S0.89 ( OSWa) ¾匪 Η,
ι9ιι Ίΐ£ΐ '9 I 'ifSt 'SS9T HI： (.dmwsp 。0SZ< diu χ f-Q^^
86lllC/900Zdf/X3d 1-9 8SZ.Cl/900Z OAV
A " 2 0 ： mp 282-285 IR (KBr) 1523, 1494, 1303 cm'1; ¾ NMR (400 MHz, DMSOds) 6 8.59 (4 ΙΉ,ゾ= 7.6Hz), 8.44 (d, IH,
7.72 (d, 1H,J= 4.8 Hz 7.32(1, 1¾ J= 8.0 ¾ 4.20 (s, 3H), 409 (¾ 2H, = 6Z z\ 3.07 (¾ 3H), 1.31 (t, 3H, J= 6.8 Hz); URMS (FAB4) mh:.425 (M*)-
A - 2
1544, 1463,
8.65 (d, 1¾
80 Hz), 7.95 (d, IH, J= 8.4 Hz), 7.72 (t, IH,ゾ= 8.0 He), 7.56 (t, IH, J= 80 Hz), 735 (t, IH, J= 7.2 Hz), 4.22 (s, 3 4.1^4.15 (m, 2H), 4.01 (s, 3H¾ 135 (t, 3H,J= 7.2 Hz); URMS (FAB^) ml∑- 440 (M*).
153
IH,
8.27 (d, 1¾J= 6.4 Hz), 7.88(d, ¾ J= 8-4 Hz), 7-47 (t, IH, J= 6.8 Hz 7.16(1, !H,J=6.8Hz 4.07 (¾ 3H), 403 (S> 3H 4.03-3.98 (m, 2H), 1.28 (t, 3H,ゾ= 6.8 Hz); LRMS (FAB*) m/z: 384 o
B - 4 2 , : mp >300 X；； IR (KBr) 1487, 1439 cm1; lH NMR (400 MHz, DMS( r) δ 8.76 (d, IH, J= 6.8 z\ 8.40-8.36 (m, 2E¾ S.25 (d, lH,i= 6.8 Hr), 789 (d, 1¾ J= 60 ), 7.53 (t IH, /= 7.2 Hz), 7.14 (t, IH, J= 7.2 Hz), 4.13 (s, H¾ 4.04-4.00 (m, 7Ϊ¾ 1.30-1.23 (m, 6H);
] [表 16]
(d, IH, J= 7.6 Hz), 7.62,7.56 (m, 2H), 7.46^7.38 (m, 4¾ 7.22 (t, 1Η,/= 6.6Ηζ), 7.10(d, 1¾J- 8.0 Hz 5.68 (d, IH, J= 12.9
4.04 (s, 3I¾ 3.93 ( 1 J= 7.7 Hz 3.58 ( 3Ϊ¾ 2.26 (a.3H),
C一 7 -: green crystals, mp 195-199 V, IR
(KBr) 1515, 1488, 1149, 1130 cm1; ¾ NMR (400
MHz, DMSC i) δ 8—33 (d, 1¾ J = 13.6 Hz
8.01-7.81 (in, 4I¾ 7.76-7.66 (m, 4I¾ 7.61-7.41 (m, 3H), 5.86 (d, IH, J= 136 Hz), 4.1O4.04 (m,
Ί
2H), 3.91 (s, 3H 3.72 (s, 3t¾ 1.29 (t, 3H,J= 6.8 Hz); UBtMS (FAB4) mr.520 M
C - 8
1525， 1355, 1
(d, IH, J= 1
5H)' 7J0-7.66 (br, 1H¾ 7.40 (q, 1H, J= 7.2 H¾ 5.77 (d, 1H. J= 13.6 z\ 4.044.01 ( r? 3¾ 3.88-3 87 (br, 6H), 1.27(1, 3I¾ J= 7.2 Hz); LRMS (fAB^m/ .409 ( * .
151
δ 8.
(" 3H 7.87 (d, IH, J= 8.4 Hz 7.82 (d, IH, J= 7.6 Hz 7.73-7.69 (br, 2f¾ 7.59^7.41 (m, 2H>， 5.87 (d, IH, 7= 13.6 Hz 4.13408 (br, 2H¾ 4.03 (s, 3H¾ 3.¾ (s, 3¾ 1.32 (ζ 3H, J= 6.8 Hz); LRMS (FAB mz: 459 M*).
095] [表 17]
C · 10
1508, 1361,
8.46 (br, 1H),
C - 11
14%, 1458' 13
(d, 1¾ J= 8.0
7.66-7.61 (m, 2H 7.53(1 1¾ J= 8.0 Hz 7.37 (t, ¾J=7.6Hz),6.l7(d, 1H,J= 13.2 Hz 4.11 (q, 1H /= 7.2 Hz), 4.05 (s, 3¾ 3.82 (s, 3¾ 1.32 (t, 3Ηζ J- 7.2 Hz); LBMS (FAB) m/z.' 465 0
C - 12 : gree crystals, mp
1506, 1357, 1259, 1H9, 1132 an1;
DMSC ;) δ 9.14 1H), 8.51 (d, ΪΒ,
J= 13.2 Hz), 7.91(4 lHJJ=9.2Hz),7.84(d, 1¾ J= 9.2 ¾), 7.70-7.68 (m, 3Ϊ¾ 7.61 (t, 1H,J= 7.6 Hfe 7.30 (t, 1¾ J- 72 Hz), 5.42 (d, IH,J= 12.8 Hz), 4.02 (s, 3H)， 3.95 (q, 2H, J-7 Hz 3.68(^3¾1.25 (1, 3H, J= 7.2 Hz)； LRMS (FAB4) m/z: 437 ^.
[0096] [表 18]
D - 1 ：
(K T): 1552, 1494,
MH¾ DMS04f) 6
= 76 H 8.02-7.97 (m, 1H , 7.90 (d, 1H, J= 8.4 tiz), 7.74-7.51 (m, f¾ 7.28 (t, 1H, J= 7.2 Hz), 5.47 (d, 1¾ J- 13.2 Hz), 4.05 (s, 4.02-3.98 (m, 2¾ 3.72 (s, 3¾ 3.62,3.58 (m, 2H), 1.29 (t, 3¾J= 7.2 Hz 1.22 (t.3 J=72Hz); IMSS (ΕΑΒ )»^: 530(
D
1496, 1
8.78 (d,
J- 8-4 Hz), 7.77 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.58 (t, 1H, 7- 6.5 Hz), 7.4 & -7.42 (m, 3H), 7.22 (t, 1H, J= 6.8 Hz), 5.75 (d, 1H. J= 13.2 Hz), 4.05 (s, 3H), 4.02-3.97 (m, 2¾ 3.66 (s, 3H), 1.28 (t, 3¾ J= 6.8 Hz), Ϊ .22 (t, 3H, 7.6 Hz); UR S (FAB4) m . 536 (M*).
産業上の利用可能性
本発明の化合物を活性成分として含有させることにより、優れた原虫感染症の治療 剤及び Z又は予防剤を提供することが出来る。
Claims
請求の範囲
下記一般式（1)で示されるァザロダシァニンィ匕合物の少なくとも一種を有効成分とし て含有する、医薬組成物。
[化 1]
(式中、 R1及び R4はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよ ぐ
R2及び R3はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表し、
XI及び X2はそれぞれ S, 0 , Se, — CR5R6— (R5及び R6はそれぞれ独立にァ ルキル基を表す）、 -NR7- (R7はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表す
)、または— CR8 = CR9— (R8及び R9は水素、置換基、又は、 R8及び R9が結合し て脂環、芳香環、若しくはヘテロ環を形成してもよい)を表し、
Y1及び Y2はそれぞれ独立に S, 0 , Se,又は— NR8— (R8はアルキル基、ァリー ル基、又はへテロ環基を表す)を表し、
Z1及び Z2はそれぞれ独立に 5又は 6員環を形成するのに必要な原子群を表し、 L1及び L2はそれぞれ独立にメチン基を示し、 p>0で L1が置換メチン基である場合 には L1と R1が結合して 5又は 6員環を形成していてもよぐ
Qは生理学的に許容しうるァ-オンを表し、
kは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2のうちの整数を示し、
m及び nはそれぞれ 0又は 1を表し、同一でもよく異なっていてもよぐ
pは 0〜2の整数を表し、
qは 0〜2の整数を表す。 )
原虫寄生感染症の治療用及び Z又は予防用である、請求項 1記載の医薬組成物。
[3] 原虫寄生感染症がマラリア症、リーシュマニア症、アフリカ睡眠病、シヤーガス病、ト キソプラズマ症、リンパフィラリア症、バべシァ症、又はコクシジゥム症であることを特 徴とする、請求項 2に記載の医薬組成物。
[4] マラリア症の治療用及び Z又は予防用医薬組成物である、請求項 3に記載の医薬組 成物。
[5] 下記一般式 (2)で示される化合物の少なくとも一種を有効成分として含有する、医薬 組成物。
[化 2]
(式中、 R1及び R3はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよ ぐ
R2はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表し、
XI及び Χ2はそれぞれ S, 0 , Se, 0^41^5—（1^4及ひ 5はそれぞれ独立にァ ルキル基を表す）、 -NR6- (R6はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表す )、または— CR7 = CR8— (R7及び R8は水素、置換基、又は、 R7及び R8が結合し て脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
Z1及び Z2はそれぞれ独立に 5又は 6員環を形成するのに必要な原子群を表し、 Qは生理学的に許容しうるァ-オンを表し、
kは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2のうちの整数を示し、
m及び nはそれぞれ 0又は 1を表し、同一でもよく異なっていてもよい。 )
[6] R1及び R3がメチル基であり、 R2がェチル基又はフエニル基である、請求項 5記載の 医薬組成物。
[7] 原虫寄生感染症の治療用及び Z又は予防用である、請求項 5又は 6記載の医薬組
成物。
下記一般式 (3)で示される共役化合物。
[化 3]
(式中、 R1及び R4はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよ ぐ
R2及び R3はそれぞれ独立にアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表し、 XI及び X2はそれぞれ S, 0 , Se, — CR5R6— (R5及び R6はそれぞれ独立にァ ルキル基を表す）、 -NR7- (R7はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表す )、または— CR8 = CR9— (R8及び R9は水素、置換基、又は、 R8及び R9が結合し て脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
Z1及び Z2はそれぞれ独立に 5又は 6員環を形成するのに必要な原子群を表し、 Qは生理学的に許容しうるァ-オンを表し、
kは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2のうちの整数を示し、
m及び nはそれぞれ 0又は 1を表し、同一でもよく異なっていてもよい。 )
一般式 (4)で表されるチォイミ-ゥム化合物と一般式 (5)で示される含窒素化合物を 原料とすることを特徴とする一般式 (3)で示される共役化合物の製造法。
[化 4]
(式中、 R1及び R10はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていても よぐ
R2はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表し、
XIは S, 0 , Se, — CR5R6— (R5及び R6はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、
-NR7- (R7はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表す）、または CR8
= CR9—（R8及び R9は水素、置換基、又は、 R8及び R9が結合して脂環、芳香環、 ヘテロ環を形成してもよ 、）を表し、
Z1は 5又は 6員環を形成するのに必要な原子群を表し、
Qは生理学的に許容しうるァ-オンを表し、
kは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2のうちの整数を示し、
mは 0又は 1を表す。 )
[化 5]
(式中、 R4はアルキル基を表し、
R3はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表し、
X2は S, 0 , Se, — CR5R6— (R5及び R6はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、 -NR7- (R7はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表す）、または CR8
= CR9—（R8及び R9は水素、置換基、又は、 R8及び R9が結合して脂環、芳香環、 ヘテロ環を形成してもよ 、）を表し、
Z2は 5又は 6員環を形成するのに必要な原子群を表し、
Qは生理学的に許容しうるァ-オンを表し、
kは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2のうちの整数を示し、
nは 0又は 1を表す。 )
[10] 一般式 (3)で示される化合物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬組成 物。
[11] R 1及び R4カ チル基である、請求項 10記載の医薬組成物。
[12] 原虫寄生感染症の治療用及び Z又は予防用である、請求項 10又は 11記載の医薬 組成物。
[13] 下記一般式 (6)で示される化合物の少なくとも一種を有効成分として含有する、医薬 組成物。
[化 6]
(式中、 R1及び R3はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよ ぐ
R2はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表し、
XI及び X2はそれぞれ S, 0 , Se, 0^41^5—（1^4及ひ 5はそれぞれ独立にァ ルキル基を表す）、 -NR6- (R6はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表す )、または— CR7 = CR8— (R7及び R8は水素、置換基、又は、 R7及び R8が結合し て脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
Zl及び Z2はそれぞれ独立に 5又は 6員環を形成するのに必要な原子群を表し、同 一でも異なっていてもよぐ
Qは生理学的に許容しうるァ-オンを表し、
kは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2のうちの整数を示し、
m及び nはそれぞれ 0又は 1を表し、同一でもよく異なっていてもよい。 )
[14] R1及び R3がメチル基又はェチル基であり、 R2がェチル基である、請求項 13記載の 医薬組成物。
[15] 原虫寄生感染症の治療用及び Z又は予防用である、請求項 13又は 14記載の医薬 組成物。
[16] 下記一般式 (7)で示される共役化合物。
[化 7]
(式中、 R1及び R4はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよ ぐ
R2及び R3はそれぞれ独立にアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表し、 XI及び X2はそれぞれ S, 0 , Se, — CR5R6— (R5及び R6はそれぞれ独立にァ ルキル基を表す）、 -NR7- (R7はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表す )、または— CR8 = CR9— (R8及び R9は水素、置換基、又は、 R8及び R9が結合し て脂環、芳香環、ヘテロ環を形成してもよい）を表し、
Z1及び Z2はそれぞれ独立に 5又は 6員環を形成するのに必要な原子群を表し、 Qは生理学的に許容しうるァ-オンを表し、
kは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2のうちの整数を示し、
m及び nはそれぞれ 0又は 1を表し、同一でもよく異なっていてもよい。 )
一般式 (8)で表されるチォイミ-ゥム化合物と一般式 (5)で示される含窒素化合物を
原料とすることを特徴とする一般式 (7)で示される共役化合物の製造法。
[化 8]
(式中、 R1及び R10はそれぞれ独立にアルキル基を表し、同一でも異なっていても よぐ
R2はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表し、
XIは S, 0 , Se, — CR5R6— (R5及び R6はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、
-NR7- (R7はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表す）、または CR8
= CR9—（R8及び R9は水素、置換基、又は、 R8及び R9が結合して脂環、芳香環、 ヘテロ環を形成してもよ 、）を表し、
Z1は 5又は 6員環を形成するのに必要な原子群を表し、
Qは生理学的に許容しうるァ-オンを表し、
kは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2のうちの整数を示し、
mは 0又は 1を表す。 )
[化 9]
(式中、 R4はアルキル基を表し、
R3はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表し、
X2は S, 0 , Se, — CR5R6— (R5及び R6はそれぞれ独立にアルキル基を表す）、
-NR7- (R7はアルキル基、ァリール基、又はへテロ環基を表す）、または CR8
= CR9—（R8及び R9は水素、置換基、又は、 R8及び R9が結合して脂環、芳香環、 ヘテロ環を形成してもよ 、）を表し、
Z2は 5又は 6員環を形成するのに必要な原子群を表し、
Qは生理学的に許容しうるァ-オンを表し、
kは分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2のうちの整数を示し、
nは 0又は 1を表す。 )
[18] 一般式 (7)で示される化合物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬組成 物。
[19] R1及び R4カ チル基である、請求項 18記載の医薬組成物。
[20] 原虫寄生感染症の治療用及び Z又は予防用である、請求項 18又は 19記載の医薬 組成物。
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