WO2006132310A1 - 組織癒着防止液及び組織癒着防止方法 - Google Patents

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WO2006132310A1
WO2006132310A1 PCT/JP2006/311501 JP2006311501W WO2006132310A1 WO 2006132310 A1 WO2006132310 A1 WO 2006132310A1 JP 2006311501 W JP2006311501 W JP 2006311501W WO 2006132310 A1 WO2006132310 A1 WO 2006132310A1
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tissue adhesion
solution
liquid
tissue
preventing
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PCT/JP2006/311501
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Shigeki Suzuki
Yoshikatsu Miwa
Nobuo Sasaki
Yuichi Tei
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Cellex K.K.
Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo
The University Of Tokyo
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution

Definitions

  • the present invention relates to a tissue adhesion preventing solution and a tissue adhesion preventing method, and in particular, includes trehalose, prevents drying due to exposure to air during surgery, and prevents acid oxidation, and includes tissue adhesion including organs after surgery.
  • the present invention relates to a tissue adhesion preventing liquid and a method for preventing tissue adhesion that can prevent complications.
  • tissue including organs is exposed to air by incision. At this time, these tissues are dried and oxidized, resulting in damage. Drying and oxidation of tissues including organs during surgery lead to tissue damage, and are thought to cause problems such as tissue adhesion and delayed healing after surgery.
  • adhesion is regarded as one of the most important complications after surgery because it often interferes with normal movement of tissues including organs.
  • adhesions in tendon surgery can cause movement disorders.
  • organ adhesions after intraperitoneal surgery can cause complications such as ileus, pain, and infertility, which can sometimes cause problems such as making the next surgery very difficult.
  • Examples of treatments to avoid tissue adhesion and healing delay after surgery include regular perfusion of saline solution to exposed organs during surgery, and gauze immersed in saline solution. Treatments for covering tissues such as organs have been performed.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 2948254
  • Patent Document 2 Japanese Patent No. 3420851
  • the component having an adhesion preventing function is a polymer and is mainly placed in a film shape and placed on a target part or a viscous liquid is applied to the target part. Therefore, operability such as ease of use was lacking.
  • sugars that have been used in various fields such as food and cosmetics in recent years. It is confirmed that trehalose (CHO), one of the qualities, has a very high hydration power compared to other carbohydrates.
  • Trehalose has a structure similar to the cluster structure of H 2 O,
  • Trehalose having such a high function is expected to have an unknown and effective use, and various studies are being conducted on a novel use of trehalose.
  • drugs for transmucosal administration containing trehalose for example, Patent Document 3
  • nutritional fluids containing trehalose as a source of carbohydrate calories for example, Patent Documents 4 and 5
  • for transplanted organs containing trehalose Solution for example, Patent Document 6
  • containing trehalose and having corneal protection, intraocular perfusion, cleaning agent, eye drops, eye ointment
  • Patent Document 7 an agent for forming an association product of trehalose and an unsaturated compound
  • Patent Document 9 a lipid degradation inhibitor containing trehalose
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-256219
  • Patent Document 4 JP-A-6-72883
  • Patent Document 5 JP-A-6-319486
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 6-40801
  • Patent Document 7 Japanese Patent Laid-Open No. 9-235233
  • Patent Document 8 Japanese Patent Publication No. 2002-24832
  • Patent Document 9 Pamphlet of International Publication No. 2004Z076602 [0009]
  • a protective solution using trehalose administered to the wound and the tissue including the organ exposed to the air by being incised by surgery such as surgery. It's still known that the delay is prevented! Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a tissue adhesion preventing solution and a tissue adhesion preventing method that can be applied to general surgery that is stable and easy to use.
  • Another object of the present invention is to provide a novel tissue adhesion preventing solution and a method for preventing tissue adhesion using trehalose.
  • the present inventors focused on trehalose, and as a result, sprayed with an aqueous trehalose solution on the surface of an animal organ during surgery prevents adhesion after surgery. It was also found that trehalose prolongs the cell viability even when the cultured cells are exposed to air and sprayed with a trehalose aqueous solution and then dried. Furthermore, surprisingly, when the aqueous solution containing trehalose and glycosyl mono-L-ascorbic acid is sprayed and then dried, it surprisingly exhibits both functions synergistically and provides stronger protection than single use. It has been found that it works.
  • the present invention is based on the discovery of a new action of trehalose, and solves the above-mentioned problems by constructing a tissue adhesion preventing solution comprising an aqueous solution containing trehalose as an active ingredient. It is.
  • the tissue adhesion preventing solution contains glycosyl-L-ascorbic acid, thereby further improving the tissue protection function.
  • the application of the tissue adhesion prevention liquid prevents the tissue including the wound surface and organs exposed to the air during surgery from being dried and suppresses oxidative stress. Therefore, even if the wound surface or tissue is exposed to the air during surgery, trehalose forms a chelate with a metal such as Fe to generate free radicals. Since metal ions are deactivated and free radicals are suppressed, delays in post-surgical tissue adhesion and wound healing are prevented.
  • the tissue adhesion preventing liquid is an antioxidant, chelating agent, bactericidal disinfectant, hemostatic agent, anti-inflammatory agent, lubricating polysaccharide, mucopolysaccharide, polysaccharide salt, mucopolysaccharide It is preferred to include at least one of the salts.
  • tissue adhesion preventing liquid is configured to contain at least one of a bactericidal disinfectant, a hemostatic agent, and an anti-inflammatory agent. Therefore, a drug such as a bactericidal disinfectant, a hemostatic agent and an anti-inflammatory agent is separately administered. Convenient for all you need.
  • the tissue adhesion preventing liquid contains at least one of a lubricious polysaccharide, mucopolysaccharide, polysaccharide salt, and mucopolysaccharide salt
  • a lubricious polysaccharide When applied to tissues including organs, it is possible to prevent mechanical damage such as microinjury during surgery that is not only caused by dryness due to air exposure, oxidative stress, and free radical generation. That is, it is well known that microinjuries are generated on the surface of an organ by touching the organ with a hand during a surgical operation.
  • a high-compatibility high-molecular compound that is lubricious is blended, so that damage due to contact with surgical gloves and surgical instruments can be reduced, and mechanical damage to tissues including organs can be reduced.
  • the antioxidant substance is preferably an ascorbic acid derivative.
  • the tissue protective function of trehalose and the free radical scavenging ability of the ascorbic acid derivative are synergistically exerted, and the wound surface and organ-containing tissue during surgery are further resistant to oxidative stress. It is prevented and suppressed, and free radical generation is reduced. As a result, it is possible to more effectively prevent delayed adhesion of tissues and wound healing after surgery.
  • the viscosity of the tissue adhesion preventing liquid is adjusted with a thickener.
  • the thickness of the wound covering the tissue and the tissue can be increased. It can be reliably coated with a thickness.
  • the osmotic pressure is adjusted by at least one of an electrolyte isotonic solution, a plasma extender, an extracellular fluid replenisher, a maintenance solution, and water.
  • the tissue adhesion preventing solution of the present invention can be adjusted to be isotonic, and nutrients by these components can be given to the tissue to which the tissue adhesion preventing solution is applied.
  • the tissue adhesion preventing liquid is provided as a dosage form of a perfusate, a spray liquid, a liquid for spraying or vaporizing administration, a foam aerosol preparation, an injection injected into an infusion preparation, or an infusion preparation. It is preferable.
  • tissue adhesion preventing liquid When the tissue adhesion preventing liquid is provided as a perfusate, various tissues such as adhesion can be damaged by perfusion during or after the operation with the perfusate of the present invention over a surgical operation or the like. It can be suppressed and prevented.
  • the tissue adhesion preventing solution is a spray solution
  • the tissue adhesion preventing solution can be supplied to the target area extensively and uniformly during the operation, and the target area to be prevented from being damaged is given a certain thickness. Can be coated.
  • the target part can be reliably covered, so that it can be reliably treated after surgery. It is possible to prevent tissue damage and tissue adhesion.
  • the tissue adhesion preventing liquid is a liquid for spraying or vaporizing administration
  • the anti-adhesion solution can be sprayed onto the target part in the form of a mist-like mist, and can be supplied to the target part in a wide, uniform and fine mist state during the operation. It can be coated with a thickness of.
  • the target part can be reliably covered, so that it can be reliably treated after surgery. It is possible to prevent tissue damage and tissue adhesion.
  • the tissue adhesion prevention liquid is a foam aerosol formulation
  • the tissue adhesion prevention liquid can be supplied to the target area extensively and uniformly during the operation, and the target area to be prevented from being damaged has a certain thickness. It can be covered.
  • the target part can be reliably covered, so surgery is reliably performed. It is possible to prevent subsequent tissue damage and tissue adhesion.
  • the tissue adhesion prevention liquid is an injection or an infusion preparation that is injected into an infusion preparation
  • the tissue adhesion prevention liquid is applied to at least one step before, during, or after surgery. It is possible to administer by a method, and it is possible to prevent or prevent delay of healing after surgery by a method such as infusion.
  • the present invention is a tissue adhesion prevention method in which each of the tissue adhesion prevention solutions described above is applied locally to the tissue.
  • the tissue adhesion preventing liquid is configured to be applied locally to the tissue, it is possible to prevent applied local adhesion, delay of healing, and the like.
  • the present invention is a tissue adhesion preventing liquid containing trehalose as an active ingredient.
  • the application of the tissue adhesion prevention solution prevents the tissue including the wound surface and organs that are exposed to the air during surgery from being dried and suppresses oxidative stress and prevents lipid peroxidation. Degradation of sputum and lipids is prevented, and even if the wound surface or organ is exposed to the air during surgery, trehalose forms a chelate with a metal such as Fe to deactivate the metal ions that are the source of free radicals, To reduce the generation of free radicals, Delays in woven adhesion and wound healing are prevented.
  • the tissue adhesion preventing solution contains an ascorbic acid derivative
  • the tissue protective function of trehalose and the free radical scavenging ability of the ascorbic acid derivative are synergistically exhibited, and the tissue includes the wound surface and organ during surgery. Drying, oxidative stress, and free radical generation are further prevented and suppressed. As a result, it is possible to more effectively prevent delayed adhesion of tissues and wound healing after surgery.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in cell viability due to air drying in Example 1 of the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing the influence of each reagent on cells in Example 1 of the present invention.
  • the tissue adhesion preventing solution of the present invention is a tissue adhesion preventing solution containing trehalose as an active ingredient. It is administered directly to the wound surface and tissues including organs at the time of surgery.
  • the present invention relates to an agent used as an anti-adhesion agent or a therapeutic agent for preventing delayed adhesion of tissue and wound healing after surgery.
  • wound refers to a wound
  • tissue refers to a living tissue including skin, organ, muscle, nerve, cartilage, bone, and the like.
  • tissue adhesion preventing solution of the present invention can be applied to various animals, but can be suitably used particularly for mammals, particularly humans.
  • the present embodiment is a tissue adhesion prevention liquid, which is a tissue coating agent or adhesion prevention agent that prevents delayed adhesion of tissue and wound healing after surgery, and a treatment that promotes healing of tissue and wound surfaces after surgery. It is used as an agent.
  • the tissue adhesion preventing liquid of this embodiment is an aqueous solution containing trehalose as an active ingredient.
  • the tissue adhesion preventing solution of the present embodiment is administered to the tissue surface exposed during the operation, but is not limited to the abdominal part, the thoracotomy, and the thoracotomy, which are not particularly limited by the surgical site or specialized area. It can be used in a wide range of applications, including neurosurgery, orthopedic surgery involving tendons and ligaments, liver surgery, and gynecological surgery. Examples of the tissue exposed during the operation include a wound generated by an incision by an operation, an organ exposed by an incision, a muscle, a nerve, a cartilage, and a bone. It can also be applied to bone marrow exposed by orthopedic osteotomy. Furthermore, it has been reported that trehalose suppresses the onset of mouse neurodegenerative diseases and can be applied to cranial nerves and peripheral nerves exposed by neurosurgery.
  • Trehalose is a non-reducing disaccharide in which two molecules of glucose are linked by 1,1.
  • Trehalose is a known substance that was first isolated from rye in 1832. In nature, it exists widely in a free state across animals, plants and microorganisms. It is a saccharide that is abundant in yeasts such as baker's yeast and beer yeast, and is also found in food. In addition, it is a carbohydrate related to various living organisms, and insects such as bearworms and worms, and plants such as iwahiba continue to survive in harsh environments such as deserts because trehalose exists in the living body. It is said.
  • hydrated crystal trehalose, anhydrous crystal trehalose, trehalose-containing sugar solution, etc. a, ⁇ -trehalose (trehalose in a narrow sense),, j8-trehalose (neotrehalose), ⁇ , trehalose ( Any trehalose can be used, such as isotrehalose, but it is particularly preferable to use water-containing crystalline trehalose or anhydrous crystalline trehalose of a, —treno ⁇ lose (a-D-gnolecopyranosinole a-D glycopyranoside) It is.
  • trehalose is natural, starch, maltooligosaccharide, glucose, etc. may be generated, but the deviation may be used.
  • a derivative that generates trehalose in vivo after administration may be used instead of trehalose.
  • an electrolyte isotonic solution As a solvent for dissolving trehalose, an electrolyte isotonic solution, a plasma extender, a maintenance solution, and water are used.
  • An electrolyte isotonic solution refers to an electrolyte preparation that is an isotonic solution.
  • Isotonic fluid is isotonic, that is, an infusion that has the same osmotic pressure as body fluid.
  • an electrolyte isotonic solution for example, an extracellular fluid replenisher can be used.
  • An extracellular fluid replenisher is an extracellular fluid that is lost when the extracellular fluid is lost due to bleeding, diarrhea, dehydration, etc. Solution replenishment ⁇ Infusion of isotonic electrolyte for correction. As an extracellular fluid replenisher
  • physiological saline solution (0.9% saline solution
  • acetate ringer solution acetate ringer solution
  • lactate ringer solution etc.
  • a plasma expander is also called a substitute plasma agent, and is an infusion used as a substitute when protein in plasma such as albumin is lost due to bleeding or the like. Dextran, starch, recombinant albumin, etc. It contains a polymer component.
  • dextran 40 preparation dextran 70 preparation, hydroxyethyl starch (HES) preparation, modified gelatin preparation and the like can be used.
  • HES hydroxyethyl starch
  • the maintenance solution is an infusion for replenishing and maintaining water, electrolytes, and when ingestion is inadequate or insufficient.
  • the maintenance liquid for example, an initiation liquid, a maintenance liquid, a high-concentration sugar-added maintenance liquid, and the like can be used.
  • Water is a solvent for dissolving trehalose, and pure water, distilled water, or the like is used, and sterilized distilled water can be preferably used.
  • the concentration of trehalose in the tissue adhesion preventing solution is 10 mM or more, preferably 50 to 350 mM.
  • the tissue adhesion preventing liquid may be further added with at least one agent from the group comprising a bactericidal disinfectant, a hemostatic agent and an anti-inflammatory agent.
  • bactericidal disinfectants include known disinfectants such as povidone, potassium persulfate monosulfate, dimethyldidecyl ammonium chloride, and hemostatic agents such as thrombin and sodium alginate.
  • known disinfectants such as povidone, potassium persulfate monosulfate, dimethyldidecyl ammonium chloride, and hemostatic agents such as thrombin and sodium alginate.
  • hemostatic agents such as thrombin and sodium alginate.
  • thrombin and sodium alginate a non-steroidal anti-inflammatory agent is used.
  • the anti-tissue substance may be further added to the tissue adhesion preventing liquid.
  • water-soluble stable vitamin C can be used as the anti-acid substance.
  • Water-soluble stable vitamin C includes ascorbic acid derivatives classified as provitamin C, such as glycosyl-L-ascorbic acid (hereinafter referred to as AA-2G), ascorbic acid-2-phosphate (AA- 2P) etc.
  • AA-2G also called ascorbic acid 2-darcoside, is a naturally occurring substance that is broken down into ⁇ -dalcosidase in the living body into L-ascorbic acid and D-darcose and is equivalent to L-ascorbic acid. The physiological activity of is expressed.
  • AA-2G is notable for its ability to promote collagen synthesis and cell growth and differentiation, which is non-cytotoxic even at high concentrations.
  • AA-2G is not only food and cosmetics, but also connective tissues such as fibroblasts. It is also frequently used for the culture of
  • AA-2G is a 2-0-a-D monodalcobilanosyl L-ascorbic acid formed by glycosidic linkage of one or more D-glucoses at the C-2 position in L-ascorbic acid. It is preferable to use a series of 2-darcobilanosyl-L-ascorbic acid such as AA-2G also liberates glycosyl L-ascorbic acid in aqueous media not limited to glycosyl monoascorbic acid as an organic acid, for example, sodium, potassium, calcium, magnesium, and ammonium salts. -Physiologically acceptable inorganic and organic salts such as um salt! /.
  • the concentration of AA-2G in the tissue adhesion preventing solution is O. OlmM or higher, preferably in the range of 0.1 to 200 mM. If it is less than O.OlmM, a synergistic effect with the cytoprotective effect of trehalose cannot be expected.
  • Antioxidants include minerals such as vitamin C, vitamin E, and selenium, body antioxidants such as SOD (superoxide dismutase), catarase, and glutathione peroxidase; power carotene, I Ichiriki carotene, contained in lycopene, carotenoids and flavonoids are liposoluble dyes xanthophylls such plants, catechin, tannin, Antoshianin, isoflavones, quercetin such as plant flowers and leaves ' ⁇ ' stalk like polyphenols Plant-derived anti-acid substances (SOD substances), phycocyanopirins, phycoerythalin pills, and the like can also be used.
  • SOD superoxide dismutase
  • catarase catarase
  • power carotene I Ichiriki carotene, contained in lycopene
  • carotenoids and flavonoids are liposoluble dyes xanthophylls such plants, cate
  • the tissue adhesion preventing liquid may further contain a chelating agent.
  • the chelating agents include DMPS (dimercaptopropanol sulfonic acid), DMSA (dimer-powered tosuccinic acid), ALA (alpha lipoic acid), EDTA (ethylene diamine tetraacetic acid), L-glutamic acid diacetic acid 'tetradium (GLDA ⁇ 4Na) , Sodium dulconate, etc. are used.
  • DMPS dimercaptopropanol sulfonic acid
  • DMSA dimer-powered tosuccinic acid
  • ALA alpha lipoic acid
  • EDTA ethylene diamine tetraacetic acid
  • L-glutamic acid diacetic acid 'tetradium (GLDA ⁇ 4Na) Sodium dulconate, etc.
  • Chelating agents can conjugated and metabolize divalent iron ions. By adding an agent, it is possible to prevent new free radicals from being generated by iron ions, and more effectively prevent delayed adhesion of tissues such as organs and wound healing after surgery. It becomes possible.
  • the tissue adhesion preventing liquid may be further added with at least one of polysaccharides, mucopolysaccharides and salts thereof having lubricity.
  • polysaccharide or a salt thereof for example, a polysaccharide containing a carboxyl group or a water-soluble salt thereof, or a carboxyl group-containing polysaccharide or a water-soluble salt thereof crosslinked by an ionic bond can be used.
  • carboxyl group-containing polysaccharide carboxymethyl cellulose, carboxymethyl chitin, carboxymethyl chitosan, carboxymethyl starch, alginic acid, pectin, carboxymethyl dextran, etc.
  • mucopolysaccharide hyaluronic acid (HA ), Heparin, heparin sulfate, chondroitin sulfate, etc. are included.
  • the water-soluble salt can be used in the form of an alkali metal salt or alkaline earth metal salt such as a sodium salt.
  • hyaluronic acid is preferably used.
  • mucopolysaccharides such as hyaluronic acid have the ability to gel hundreds to thousands of water, and are known to impart water retention, viscosity, and lubricity to human body fluids.
  • tissue adhesion prevention solution By adding to the tissue adhesion prevention solution, when the tissue surface such as a wound surface or organ is coated with the tissue adhesion prevention solution, it becomes possible to provide lubricity to the coating layer, and mechanically apply to the wound surface or tissue. An effect of preventing damage can be obtained.
  • the tissue adhesion preventing liquid of the present embodiment has an osmotic pressure of 200 to 450 Osm and a pH of after mixing the above-described substances. Adjusted to be in the range of ⁇ 8.
  • the osmotic pressure is set to 200 to 450 Osm in accordance with the osmotic pressure of the human tissue.
  • the reason why the pH is set to 8 to 8 is to prevent acid degradation of cells of tissues such as wounds and organs to which the tissue adhesion preventing solution is administered.
  • colloid osmotic agents such as hydroxyethyl starch and dextran starch are used.
  • the osmotic pressure is adjusted to a low value in consideration of concentration due to drying during the operation.
  • the tissue adhesion preventing liquid of this embodiment is adjusted so that the temperature during use is about the body temperature, that is, 35 ° C. to 38 ° C.
  • the tissue adhesion preventing solution of this embodiment can be administered at any time before the healing of the wound progresses, but is preferably administered during the surgery or immediately before the wound is sutured. It can also be administered continuously during surgery.
  • tissue adhesion preventing solution of this embodiment is directly administered to a tissue surface such as a wound surface or an organ that has been opened by surgery and exposed to air.
  • Administration may be carried out by impregnating a liquid tissue adhesion prevention solution into a carrier such as gauze or non-woven fabric to coat the tissue surface such as the wound surface or organ! However, it may be applied directly to the tissue surface such as the wound surface or organ. It is preferable to use an injection method or a method in which the tissue adhesion preventing liquid of this embodiment is constituted as a spray liquid and sprayed using a spray device.
  • the tissue adhesion prevention liquid is configured as a spray liquid and sprayed onto the target part, so that a solution that functions as a tissue adhesion prevention liquid on the wound surface can be supplied to the target part widely and uniformly. It is possible to cover the target portion to prevent damage with a certain thickness.
  • a two-fluid nozzle spray that transports droplets with air or carbon dioxide gas or a one-fluid nozzle spray that applies pressure to the solution to form fine particles can be used.
  • a one-fluid nozzle does not use gas to supply droplets. Therefore, when a single fluid nozzle is used, it is desirable from the viewpoint of preventing damage to the wound surface or tissue by preventing the tissue surface such as the wound surface or organ from being dried, temperature decrease due to oxidation or heat of vaporization.
  • a holo-cone nozzle or a full cone nozzle that gives a swirling flow to the liquid and ejects it in a conical shape
  • a nozzle that changes the cone angle of ejection a flat nozzle that ejects the liquid droplet in a plane
  • a liquid droplet forward Various nozzles can be applied, such as a solid nozzle that goes straight and a fine spray that makes droplets fine.
  • tissue adhesion prevention solution ⁇ When directly injecting onto the surface of tissue such as iij or organs, a certain degree of viscosity is required. Therefore, gums such as mucopolysaccharides and heteropolysaccharides, polyvinyl alcohol and poly The viscosity is adjusted using thickeners such as synthetic organic polymer compounds such as acrylic acid, cellulose derivatives and starch derivatives.
  • the tissue adhesion preventing liquid of the present embodiment is configured as a spray for spraying or vaporizing administration 'spraying liquid agent, and this spraying' spraying liquid agent is atomized using a nebulizer, a humidifier or the like. It is preferable to administer the mist by spraying.
  • the tissue adhesion preventing liquid is used as a spray for spraying or vaporizing administration, and it is configured to be sprayable on the target portion in the state of atomized mist, so that it can be used as a tissue adhesion preventing liquid.
  • the functioning solution can be supplied to the target part extensively and uniformly, and the target part to be prevented from being damaged can be coated with a certain thickness.
  • the nebulizer or the humidifier there are an ultrasonic type that vibrates and atomizes with an ultrasonic vibrator, a dripping type that conveys the dropped liquid as a gas, and a pressure applied to the liquid to form fine particles. Use a misalignment of the jet type that sprays.
  • the tissue adhesion prevention liquid is composed of two liquids, water and a concentration solution of the tissue adhesion prevention liquid, and is a two-phase type equipped with a water tank equipped with a heater and a concentrate tank equipped with an ultrasonic transducer.
  • a humidifier may be used. When a two-phase humidifier is used, the steam generated by heating with the heater and the concentrated liquid mist atomized by the ultrasonic vibrator are joined together in the passage, and the combined tissue adhesion prevention liquid The mist is also sprayed.
  • the tissue adhesion preventing liquid of the present embodiment is configured as a foam aerosol preparation, and the foam aerosol preparation is administered in the form of a foam using an aerosol apparatus equipped with a heater, a pressurizing device, and a nozzle. May be.
  • the foamed aerosol preparation is prepared by adding a known surfactant to the tissue adhesion preventing liquid already described.
  • endoscopic surgery is performed using a spray device in which a one-fluid spray nozzle is fixed to the tip of an extension tube.
  • a spray device in which a one-fluid spray nozzle is fixed to the tip of an extension tube.
  • the spray solution that also has the ability to prevent tissue adhesion according to the present embodiment.
  • tissue adhesion preventing solution of this embodiment may be configured as a perfusion solution, an infusion preparation, an injection to be injected into the infusion preparation, or the like.
  • the perfusate is configured as an aqueous solution in which trehalose and AA-2G are dissolved in a known infusion solution such as physiological saline or Ringer's solution, and is provided in an infusion bag.
  • the perfusate is used by perfusion replacement in the surgical field during or after surgery.
  • the infusion preparation is dissolved in a known solvent such as physiological saline and Ringer's solution together with a known isotonic agent such as trehalose salt sodium and glycerol, and a known buffer solution such as phosphate and acetate. Adjusted and provided in an infusion bag. Infusion preparations are used by infusion or other means in at least one of the pre-, intra- and post-operative processes.
  • a known solvent such as physiological saline and Ringer's solution together with a known isotonic agent such as trehalose salt sodium and glycerol, and a known buffer solution such as phosphate and acetate.
  • a known buffer solution such as phosphate and acetate
  • the injection to be injected into the infusion preparation is composed of trehalose and a known isotonic agent such as AA-2G salt sodium salt and daliserine, a known buffer solution such as phosphate and acetate, and the like. It is prepared by dissolving in a known solvent such as water for injection, physiological saline, Ringer's solution.
  • a known isotonic agent such as AA-2G salt sodium salt and daliserine
  • a known buffer solution such as phosphate and acetate
  • a known solvent such as water for injection, physiological saline, Ringer's solution.
  • This injection is used as a mixture mixed with known infusions such as glucose injection, xylitol injection, physiological saline, dextran 40 injection, amino acid injection, Ringer's solution and the like.
  • An injection is injected into an infusion preparation and used by means such as intravenous drip in at least one of the steps before, during and after surgery.
  • trehalose prevents the tissue and wound surface from drying by directly administering the tissue adhesion preventing solution of this embodiment to the tissue and wound surface such as an organ during surgery, and also due to oxidative stress during surgery. Prevent acid damage.
  • Trehalose also forms a chelate with a metal such as Fe to inactivate the metal ions that are the source of free radicals and suppress the generation of free radicals. In this way, prevention of dryness, prevention of oxidative damage due to oxidative stress, and suppression of free radical generation can prevent postoperative adhesion and healing delays due to oxidative damage. It becomes possible.
  • the anti-tissue solution of this embodiment contains AA-2G, which is an anti-acidic substance that can prevent acidification by radical scavenging, a combination of trehalose and AA-2G with different mechanisms of action. When it becomes possible to protect the wound surface and exposed tissue more effectively, it has a synergistic effect.
  • AA-2G is an anti-acidic substance that can prevent acidification by radical scavenging
  • H-marked G2 cells human liver cancer-derived cell line
  • reagent-grade products were used.
  • the reagent ascorbic acid 2-darcoside (AA2G, Hayashibara Biochemical Laboratories) was dissolved in distilled water to obtain a 2.5 mM AA-2G solution.
  • powdery high-purity water-containing crystal trehalose (Reagent Trehalose, Hayashibara Biochemical Laboratories Co., Ltd.) was dissolved in distilled water to obtain a 132 mM trehalose solution.
  • the reagent ascorbic acid 2-dalcoside and powdery high-purity water-containing crystal trehalose were dissolved in distilled water to obtain a 2.5 mM AAA-2G + 132 mM trehalose mixed solution.
  • the pH and osmotic pressure of each sample after adjustment are as follows. That is, PBS (+) solution is pH7.2, osmotic pressure 279mOsm, 2.5mM AA-2G solution is pH6.8, osmotic pressure 265mOsm, 132mM trehalose solution is pH7.2, osmotic pressure 283mOsm, 2.5mM AA -The 2G + 132mM trehalose mixed solution had pH 7.0 and osmotic pressure 282mOsm.
  • HepG2 cells were seeded at 4 ⁇ 10 4 cells / well in four 12-well plates, and cultured in DMEM medium (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) containing 10% FCS (Gibco) for 4 days. did. Then, replace the DMEM medium containing 10% FCS with 4 sample solutions of PBS (+), 2.5mMAA-2G solution, 132mM trehalose solution, 2.5mMAA-2G + 132mM trehalose mixed solution at 37 ° C, respectively. It was allowed to act for 1 hour.
  • the cell viability of the test plate after air drying for 3 minutes was 60.4% for PBS (+) solution, 61.8% for 2.5 mM AA-2G solution, 70.7% for 132 mM trehalose solution, and 2.5 mM AA-2G +, respectively.
  • the 132 mM trehalose mixture it was 72.3%.
  • the cell viability of the control plate was set to 100%.
  • the cytoprotective effect was calculated, the 2.5 mMAA-2G solution did not show any cytoprotective effect, but the 132 mM trehalose solution and 2.5 mMAA-2G + 132 mM trehalose solution showed cytoprotective effect when air-dried for 3 minutes. It was done.
  • the cell viability was calculated for the control plate of each sample solution that was not air-dried, and the result was as shown in the graph of the effect of each reagent on the cells in Fig. 2, that is, PBS (+) Calculate the cell viability of 2.5mMA A-2G solution, 132mM trehalose solution, 2.5mMAA-2G + 132mM trehalose mixture when the cell viability of the control plate was 100%, and let each reagent act on this
  • the AA-2G solution was 101.6%
  • the trehalose solution was 97.6%
  • the AA-2G + trehalose mixture was 89.6%.
  • Example 1 demonstrates that It was confirmed that an aqueous solution containing an oxidizing substance as an active ingredient acts as a tissue adhesion preventing solution.
  • a rabbit was used to create an intraperitoneal adhesion model that dries the intestinal tract surface during abdominal surgery, and the effect of trehalose to prevent intestinal adhesion at that time was examined.
  • Trehalose is powdered trehalose (reagent trehalose, Hayashibara Biochemical Laboratories) + NaCl dissolved in 250 ml of sterilized distilled water as a 2% solution, filtered and sterilized with a filter (Millex; Millpore Co., Bedford) The solution was poured into a sterile container and stored at room temperature.
  • trehalose powdered trehalose (reagent trehalose, Hayashibara Biochemical Laboratories) + NaCl dissolved in 250 ml of sterilized distilled water as a 2% solution, filtered and sterilized with a filter (Millex; Millpore Co., Bedford) The solution was poured into a sterile container and stored at room temperature.
  • test animals were 14 weeks old, weighing 2.85 to 3.2 kg, female New Zealand White (Std: NZW, Nippon SLC Co., Shizuoka), 5 birds were used. Usagi was bred in an animal laboratory (room temperature 24 ⁇ 1 ° C, humidity 30-70%) at the University of Tokyo graduate School of Agricultural and Life Sciences Animal Medical Center. In addition, after accustoming for one week after purchase, blood tests (total blood count, BUN, Cre, ALT, ALP) and X-ray examinations of the whole body were confirmed during that period, and it was confirmed that there was no abnormality in health. The experiment of this example was carried out according to the University of Tokyo animal experimentation manual.
  • ketamine Korean 50; Sankyo Lifetic Co., Ltd., Tokyo
  • medetomidine Dmitor; Meiji Seiyaku Co., Ltd., Tokyo
  • 0.1 mg / kg are administered intramuscularly as pre-anesthetic medications.
  • isoflurane Isoflu; Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka.
  • enrofloxacin Botril; Bayer Medical Co., Ltd., Tokyo
  • Ratato Ringer's solution Ratato Ringer's solution (Fuso; Fuso Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka) is administered 10 ml during the operation.
  • buprenorphine Repetan; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo
  • 20 / z g / kg was administered subcutaneously once as an analgesic.
  • the five rabbits were subjected to midline abdominal incision to expose the intestinal tract as much as possible and wipe off the serum with gauze.
  • the control group (3 birds), it was dried as it was, and in the trehalose group (2 birds), trehalose was sprayed on the entire intestine several times. During this time, a total ovarian hysterectomy was performed based on the standard method. The laparotomy time for both groups was 30-60 minutes.
  • the patient was observed for health and wounds, and euthanized by overdose of pentobarbital two weeks later.
  • the adhesion state in the abdominal cavity was confirmed and recorded macroscopically, and the tissue at the adhesion site was removed as a histopathological examination material and fixed in formalin.
  • Table 1 shows the clinical findings after 2 weeks and the macroscopic findings of adhesion after laparotomy in each case.
  • adhesions all patients in both groups showed clear adhesion with surrounding tissues at the uterine vaginal stump at the time of total ovariectomy.
  • intestinal adhesions light to moderate adhesions were confirmed in multiple cases (more than 3) in all three control subjects.
  • the trehalose group was suspected to have mild adhesions at two strength sites in one bird, but this could be a normal intestinal adhesion. In the remaining one, the adhesion site that was clearly visible to the naked eye could not be confirmed.
  • Trehalose has high hydration power, and it is thought that trehalose, which has become amorphous, coats the serosal surface of the intestine and stabilizes cells, thereby preventing adhesions
  • a rabbit was used to create an intraperitoneal adhesion model that dries the intestinal tract surface during abdominal surgery, and the effect of trehalose to prevent intestinal adhesion at that time was examined.
  • powdered trehalose (reagent trehalose, Hayashibara Biochemical Laboratories Co., Ltd.) is dissolved as a 7% solution in 250 ml of sterilized distilled water, filtered and sterilized with a filter (Millex; MillporeCo., Bedford), and then sterilized container. And stored at room temperature.
  • a filter Millex; MillporeCo., Bedford
  • As test animals 14 weeks old, body weight 2.6-3.2 kg, female New Zealand White (Std: NZW, Nippon SLC, Shizuoka), 20 birds were used. Usagi was bred in an animal laboratory (room temperature 24 ⁇ 1 ° C, humidity 30-70%) at the University of Tokyo graduate School of Agricultural and Life Sciences Animal Medical Center.
  • ketamine Korean 50; Sankyo Lifetic Co., Ltd., Tokyo
  • medetomidine Dmitor; Meiji Seiyaku Co., Ltd., Tokyo
  • Isoflu Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka
  • any 10 were used as the control group, and the remaining 10 were used as the trehalose group.
  • the control group (10 birds) was dried as it was.
  • the laparotomy time was 60 minutes.
  • trehalose solution was sprayed throughout the abdominal cavity every 15 minutes (0 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 60 minutes) during the operation.
  • the laparotomy time was 60 minutes.
  • the patient was observed for health and wounds, and euthanized by overdose of bentpalpital two weeks later.
  • the adhesion state in the abdominal cavity was visually confirmed and recorded, and the tissue at the adhesion site was removed as a histopathological examination material and fixed in formalin.
  • Table 2 shows the clinical findings after 2 weeks and the macroscopic findings of adhesion after laparotomy in each case.
  • Trehalose can clearly prevent and reduce adhesions against adhesions between organs in the abdominal cavity due to drying, and is effective.
  • Trehalose has a high hydrating power and is thought to prevent adhesion by covering the serosal surface of the organ and stabilizing the cells.
  • diffusion and penetration of the organ into the serosal surface of the organ was easy by solution spraying, and it was possible to cover the entire organ with trehalose.

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Abstract

　本発明の目的は、手術中の被覆状態が安定で使い易く、外科手術一般に適用可能な、組織癒着防止液及び組織癒着防止方法を提供する。 　本発明は、トレハロースを有効成分とする組織癒着防止液である。また、抗酸化物質，キレート剤，殺菌消毒剤，止血剤，消炎剤，潤滑性を有する多糖類，ムコ多糖類，多糖類の塩，ムコ多糖類の塩のうち少なくとも一つ以上を含む。この組織癒着防止液は、潅流液，スプレー液，噴霧又は気化投与用の液剤，泡状エアゾール製剤，輸液製剤に注入される注射剤，輸液製剤のいずれかの剤型として提供される。

Description

明 細 書
組織癒着防止液及び組織癒着防止方法
技術分野
[0001] 本発明は組織癒着防止液及び組織癒着防止方法に係り、特に、トレハロースを含 んでなり、手術の空気露出による乾燥，酸ィ匕を防止して、手術後の臓器を含む組織 癒着等の合併症を防止可能な組織癒着防止液及び組織癒着防止方法に関する。 背景技術
[0002] 外科手術において、切開により臓器を含む組織が空気に露出する力 この際、これ らの組織が乾燥，酸化され、その結果損傷を受ける事があることが認知されている。 手術中の臓器を含む組織の乾燥，酸化は、組織の損傷につながり、手術後に組織 の癒着，治癒の遅延等の問題が発生する原因と考えられているのである。
特に癒着は、しばしば臓器を含む組織の正常な運動を妨げることとなるため、外科 手術後の合併症の中でも重大なものの一つと捉えられている。例えば、腱の手術に おける癒着は運動障害を来す可能性がある。また、腹腔内手術後の臓器癒着は、ィ レウスや疼痛、不妊などの合併症の原因となり、時には次回手術が非常に困難にな るなどの問題を起こす可能性がある。
[0003] 手術後の組織癒着，治癒の遅延を避けるための処置の例として、外科手術中に、 露出した臓器に生理食塩液を定期的に灌流させる処置や、生理食塩液に浸漬した ガーゼで臓器等の組織を被覆する処置が行われている。
しかし、生理食塩液を灌流する場合、臓器を、生理食塩液の液層で、酸化ストレス を受け得る露出環境力も保護するよう、十分な被覆状態に保つことが困難であり、ま た、生理食塩液を浸漬させたガーゼで被覆する場合、ガーゼが手術操作の障害に なるという問題があった。手術時に、臓器等全ての露出組織表面を空気が遮断でき る状態に保つことは困難であった。
[0004] そこでこのような問題点を解決するため、キチン力 なる癒着防止剤やヒアルロン酸 を架橋して構成した癒着防止剤や治癒遅延防止のための薬剤等が提案されて 、る ( 例えば、特許文献 1, 2参照)。 [0005] 特許文献 1：特許第 2948254号公報
特許文献 2：特許第 3420851号公報
[0006] しかし、上記従来の薬剤は、癒着防止機能を有する成分が高分子であって、主に フィルム形状にして目的部に載置するものや粘稠性の液体を目的部に塗布するもの であるため、使い易さなどの操作性に欠けていた。癒着防止効果や治癒遅延防止効 果を有する物質で、水溶性でかつ容易に目的部を被覆できるものは知られていない 一方、近年、食品やィ匕粧品など様々な分野で利用されている糖質の一つであるトレ ハロース (C H O )は、他の糖質に比べ、非常に高い水和力を有することが確認
12 22 11
されている。また、トレハロースは H Oのクラスター構造に似た構造を持っため、細胞
2
表面に投与しておくと乾燥後もガラス状態 (アモルファス)となって存在し、 H Oの代わ
2 りに細胞やタンパク質を安定化させ、これらの変性を抑止すると考えられて 、る。
[0007] このような高機能を有するトレハロースには、未知の有効な用途があることが予想さ れ、トレハロースの新規用途について、種々の研究が進められている。例えば、トレハ ロースを含有する経粘膜投与用薬剤 (例えば、特許文献 3) ,糖質カロリー源としてト レハロースを含有する栄養輸液剤（例えば、特許文献 4, 5) , トレハロースを含む移 植臓器用溶液 (例えば、特許文献 6) , トレハロースを含み、角膜保護作用を有する 眼内灌流，洗浄剤，点眼剤，眼軟膏剤 (例えば、特許文献 7) ,不飽和化合物の化学 的変化を抑制するために用いられるトレハロースと不飽和化合物との会合物形成剤（ 例えば、特許文献 8) , トレハロースを含む脂質の分解抑制剤 (例えば、特許文献 9) が提案されている。
[0008] 特許文献 3 :特開平 6— 256219号公報
特許文献 4：特開平 6— 72883号公報
特許文献 5：特開平 6— 319486号公報
特許文献 6：特開平 6— 40801号公報
特許文献 7：特開平 9 - 235233号公報
特許文献 8：特再表 2002— 24832号公報
特許文献 9：国際公開第 2004Z076602号パンフレット [0009] しかし、外科手術等の手術で切開されることにより空気に露出する創面及び臓器を 含む組織に対し投与されるトレハロースを用いた保護液が適用されることにより創面 及び組織の癒着及び治癒の遅延が防止されることは、未だに知られて!/ヽな 、。 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明の目的は、手術中の被覆状態が安定で使い易ぐ外科手術一般に適用可 能な、組織癒着防止液及び組織癒着防止方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、トレハロースを用いた新規な組織癒着防止液及び組織癒着 防止方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0011] 前記目的を達成するために本発明者らがトレハロースに着目して鋭意研究したとこ ろ、手術中に動物の臓器表面にトレハロース水溶液を噴霧すると手術後の癒着が防 止されること、及び培養細胞を空気に露出させ、その上にトレハロース水溶液を噴霧 した後に、乾燥状態にしてもトレハロースが細胞の生存率を延長することを見出した。 また、さらに、トレハロースとグリコシル一 L—ァスコルビン酸を配合した水溶液を噴 霧後に、乾燥状態にした場合には、驚くべきことに、双方の機能を相乗的に発揮し、 単独使用よりも強い保護作用を発揮することを見出した。
[0012] すなわちこの発明は、トレハロースの新たな作用の発見に基づくものであって、トレ ハロースを有効成分とする水溶液からなる組織癒着防止液を構成することにより、上 記の課題を解決するものである。そして、組織癒着防止液が、グリコシル— L—ァスコ ルビン酸を含むことにより、組織の保護機能がさらに向上されるものである。
トレハロース及びグリコシルー Lーァスコルビン酸を各々単独で、あるいは混合して 、手術中に空気に露出される創面，臓器を含む組織を損傷から保護するという用途 は、未だ知られておらず、この発明をもって嚆矢とするものである。
[0013] すなわち、本発明の請求項 1によれば、トレハロースを有効成分とする組織癒着防 止液であることを特徴とする。
このように構成しているので、組織癒着防止液を適用することにより、手術時に空気 に露出する創面，臓器を含む組織の乾燥が防止されると共に酸化ストレスが抑制さ れて脂質の過酸ィ匕及び脂質の分解が防止され、また手術時に創面，組織が空気中 に露出しても、トレハロースが Fe等の金属とキレートを形成してフリーラジカルの発生 源となる金属イオンを失活させ、フリーラジカルの発生を抑制するため、手術後の組 織の癒着，創面の治癒の遅延が防止される。
[0014] このとき、組織癒着防止液が、抗酸化物質，キレート剤，殺菌消毒剤，止血剤，消 炎剤，潤滑性を有する多糖類，ムコ多糖類，多糖類の塩，ムコ多糖類の塩のうち少な くとも一つ以上を含むと好適である。
このように構成しているので、抗酸化物質を含む場合には、トレハロースの組織保 護機能と、抗酸化物質のフリーラジカル消去能とが相乗的に発揮され、手術中の創 面，臓器を含む組織の乾燥，酸化ストレスがさらに強く防止，抑制され、またフリーラ ジカルの発生が低減される。また、キレート剤を含む場合には、 2価の鉄イオンをキレ ート剤で抱合して代謝することが可能となり、フリーラジカルの発生をさらに低減する ことが可能となる。
ひいては、手術後の組織の癒着や創面の治癒の遅延をさらに効果的に防止するこ とが可能となる。
[0015] また、殺菌消毒剤，止血剤，消炎剤のうち少なくとも一つ以上を含む場合には、手 術時や創傷治療時には殺菌消毒剤，止血剤，消炎剤等が使われ得るが、本発明で は、組織癒着防止液が殺菌消毒剤，止血剤，消炎剤のうち少なくとも一つ以上を含 むように構成しているので、別途、殺菌消毒剤，止血剤及び消炎剤等の薬剤を投与 する必要がなぐ便利である。
[0016] 組織癒着防止液が潤滑性を有する多糖類，ムコ多糖類，多糖類の塩，ムコ多糖類 の塩のうち少なくとも一つ以上を含む場合には、組織癒着防止液を手術時に創面， 臓器を含む組織に適用すると、空気露出による乾燥，酸化ストレス，フリーラジカル発 生だけでなぐ手術中のマイクロインジュリー等の機械的な損傷も防止可能となる。 すなわち、外科手術中に臓器に手で触れることによりマイクロインジュリーが臓器表 面に生じる事は良く知られている。本発明では、潤滑性のある生体適合性の高い高 分子を配合するため、手術用手袋や手術器具の接触による損傷を減らし、臓器を含 む組織の機械的な損傷の低減を図ることができる。 [0017] このとき、前記抗酸化物質は、ァスコルビン酸誘導体であると好適である。
このように構成しているので、トレハロースの組織保護機能と、ァスコルビン酸誘導 体のフリーラジカル消去能とが相乗的に発揮され、手術中の創面，臓器を含む組織 の乾燥，酸化ストレスがさらに強く防止，抑制され、またフリーラジカル発生が低減さ れる。ひいては、手術後の組織の癒着や創面の治癒の遅延をさらに効果的に防止 することが可能となる。
[0018] また、組織癒着防止液が増粘剤により粘度調整されてなると好適である。
このように構成しているので、組織癒着防止液を創面，臓器を含む組織表面に投 与した場合に、創面，組織を被覆する皮膜の厚みを厚くすることができ、創面，組織 をある程度の厚みで確実に被覆することができる。
[0019] さらに、電解質等張液，血漿増量剤，細胞外液補充液，維持液，水のうち少なくとも 一つ以上により浸透圧が調整されてなると好適である。
このように構成されているので、本発明の組織癒着防止液を等張に調整可能であ ると共に、これらの成分による養分を、組織癒着防止液の適用組織に与えることが可 能となる。
[0020] 前記組織癒着防止液は、灌流液，スプレー液，噴霧又は気化投与用の液剤，泡状 エアゾール製剤，輸液製剤に注入される注射剤，輸液製剤のいずれかの剤型として 提供されると好適である。
組織癒着防止液が灌流液として提供される場合には、外科手術等にぉ ヽて本発明 の灌流液で術中又は術後に灌流することにより、癒着を始めとする種々の組織の障 害を抑制，防止可能となる。
また、前記組織癒着防止液がスプレー液である場合には、術中に組織癒着防止液 を、広範，均一に目的部へ供給できると共に、障害を防ぎたい目的部を、ある程度の 厚みを持たせて被覆することができる。高分子物質を主成分とする粘稠性の液体を 塗布したり、フィルム形状のものを目的部に載置したりする従来例と対比し、確実に 目的部を被覆できるので、確実に手術後の組織損傷及び組織の癒着を防止すること が可能である。
[0021] さらに、前記組織癒着防止液が噴霧又は気化投与用の液剤である場合には、組織 癒着防止液を霧状のミストの状態で目的部に噴霧可能であり、術中に広範，均一に 、微細なミストの状態で目的部へ供給できると共に、障害を防ぎた ヽ目的部を、ある 程度の厚みを持たせて被覆することができる。高分子物質を主成分とする粘稠性の 液体を塗布したり、フィルム形状のものを目的部に載置したりする従来例と対比し、確 実に目的部を被覆できるので、確実に手術後の組織損傷及び組織の癒着を防止す ることが可能である。
前記組織癒着防止液が泡状エアゾール製剤である場合には、術中に組織癒着防 止液を、広範，均一に目的部へ供給できると共に、障害を防ぎたい目的部を、ある程 度の厚みを持たせて被覆することができる。高分子物質を主成分とする粘稠性の液 体を塗布したり、フィルム形状のものを目的部に載置したりする従来例と対比し、確実 に目的部を被覆できるので、確実に手術後の組織損傷及び組織の癒着を防止する ことが可能である。
[0022] 前記組織癒着防止液が輸液製剤に注入される注射剤又は輸液製剤である場合、 組織癒着防止液を、術前，術中，術後のうち少なくとも一つ以上の過程で、点滴等の 方法により投与することが可能となり、点滴等の方法によって手術後の治癒の遅延を 予防，防止することが可能となる。
[0023] また、上記に記載した各組織癒着防止液を、組織の局所に適用する組織癒着防止 方法であることを特徴とする。
このように、組織癒着防止液を、組織の局所に適用するように構成しているので、適 用される局所の癒着や治癒の遅延等を防止可能である。
発明の効果
[0024] 本発明によれば、トレハロースを有効成分とする組織癒着防止液であることを特徴 とする。
このように構成しているので、組織癒着防止液を適用することにより、手術時に空気 に露出する創面，臓器を含む組織の乾燥が防止されると共に酸化ストレスが抑制さ れて脂質の過酸ィ匕及び脂質の分解が防止され、また手術時に創面，臓器が空気中 に露出しても、トレハロースが Fe等の金属とキレートを形成してフリーラジカルの発生 源となる金属イオンを失活させ、フリーラジカルの発生を抑制するため、手術後の組 織の癒着，創面の治癒の遅延が防止される。
[0025] また、組織癒着防止液が、ァスコルビン酸誘導体を含むので、トレハロースの組織 保護機能と、ァスコルビン酸誘導体のフリーラジカル消去能とが相乗的に発揮され、 手術中の創面，臓器を含む組織の乾燥，酸化ストレス，フリーラジカルの発生がさら に強く防止，抑制される。ひいては、手術後の組織の癒着や創面の治癒の遅延をさ らに効果的に防止することが可能となる。
図面の簡単な説明
[0026] [図 1]本発明の実施例 1における風乾による細胞生存率の変化を示すグラフである。
[図 2]本発明の実施例 1における各試薬の細胞に対する影響を示すグラフである。 発明を実施するための最良の形態
[0027] 本発明の組織癒着防止液は、トレハロースを有効成分とする組織癒着防止液であ る。手術時の創面，臓器を含む組織に、直接投与される。手術後の組織の癒着，創 面の治癒の遅延を防止する癒着防止剤又は治療剤として使用されるものに関する。 本明細書において、「創」とは傷を、「組織」とは、皮膚，臓器，筋肉，神経，軟骨， 骨等を含む生体の組織を 、う。
本発明の組織癒着防止液は、各種動物に適用することができるが、特に、哺乳動 物、特に人間に好適に使用することができる。
[0028] 以下、本発明の一実施形態を詳細に説明する。なお、以下に説明する構成は本発 明を限定するものでなぐ本発明の趣旨の範囲内で種々改変することができるもので ある。
本実施形態は、組織癒着防止液であって、手術後の組織の癒着，創面の治癒の 遅延を防止する組織被覆剤又は癒着防止剤として、また手術後の組織，創面の治癒 を促進する治療剤として用いられるものである。本実施形態の組織癒着防止液は、ト レハロースを有効成分とする水溶液である。
[0029] 本実施形態の組織癒着防止液は、手術中に露出される組織表面に投与されるが、 特に手術部位や専門領域による制限は無ぐ腹部、胸部の開腹、開胸術のみならず 脳神経外科手術、腱や靱帯に係る整形外科手術、肝臓の手術、婦人科手術等、広 範に使用できる。 手術中に露出される組織としては、例えば、手術で切開されることにより生じる創や 、切開されることにより露出する臓器のほか、筋肉，神経，軟骨，骨等がある。また、 整形外科の骨切により露出する骨髄にも適用可能である。さらに、トレハロースがマウ スの神経変性疾患の発症を抑制するとの報告があり、脳神経外科手術により露出す る脳神経，末梢神経等にも適用可能である。
[0030] トレハロースは、 2分子のグルコースが 1, 1結合した非還元性の二糖である。
トレハロースは、 1832年に初めてライ麦から単離された公知の物質である。自然界 では動植物、微生物にわたって広く遊離の状態で存在している。パン酵母やビール 酵母等の酵母類にも多く含まれ、食物中にも散見される糖類である。また種々の生 命体に関わる糖質であり、クマムシ、ヮムシ等の昆虫類、イワヒバ等の植物が砂漠等 の厳しい環境の中で生きつづけられるのは、トレハロースが生体内に存在するためで あると言われている。
[0031] 本実施形態では、含水結晶トレハロース，無水結晶トレハロース， トレハロース含有 糖液等、また、 a , α—トレハロース（狭義のトレハロース）， , j8—トレハロース（ネ オトレハロース）， β , —トレハロース（イソトレハロース）等、いずれのトレハロースを 用いることもできるが、特に a , —トレノヽロース（a—D—グノレコピラノシノレ a—Dグ リコピラノシド)の含水結晶トレハロース又は無水結晶トレハロースを用いると好適であ る。
また、上記トレハロースであれば、天然のもの、澱粉，マルトオリゴ糖，グルコース等 力も生成したものの 、ずれを用いてもょ 、。
また、トレハロースを有効成分とする組織癒着防止液を構成するために、トレハロー スの代わりに、投与後に生体内でトレハロースを生成する誘導体を用いてもょ 、。
[0032] トレハロースを溶解させる溶媒としては、電解質等張液，血漿増量剤，維持液，水 が用いられる。
電解質等張液とは、等張液である電解質製剤をいう。等張液とは、等張，つまり体 液と同じ浸透圧である輸液をいう。電解質等張液としては、例えば、細胞外液補充液 を用いることができる。
細胞外液補充液とは、出血，下痢，脱水等により細胞外液が喪失した際に細胞外 液の補給 ·補正を行うための等張電解質液の輸液である。細胞外液補充液としては
、例えば、生理食塩液 (0.9%食塩液），酢酸リンゲル液，乳酸リンゲル液等を用いるこ とがでさる。
[0033] 血漿増量剤とは、代用血漿剤とも言われ、出血等でアルブミン等血漿内のタンパク 質が失われた場合にその代用として用いられる輸液で、デキストラン，スターチ,リコ ンビナントアルブミン等の高分子成分を含むものである。血漿増量剤としては、デキス トラン 40製剤，デキストラン 70製剤，ヒドロキシェチル澱粉 (HES)製剤，修正ゼラチン 製剤等を用いることができる。
維持液とは、経口摂取不能又は不十分な場合に水分 ·電解質の補給 ·維持を行う ための輸液である。維持液としては、例えば、開始液，維持液，高濃度糖加維持液 等を用いることができる。
水とは、トレハロースを溶解させる溶媒であって、純水、蒸留水などを用いるが、好 適には滅菌蒸留水を用いることができる。
[0034] 組織癒着防止液中のトレハロースの濃度は、 10mM以上、望ましくは、 50〜350mM の範囲とすると好適である。
10mMより少ないと、細胞保護効果が期待できない。また、 350mMより多いと高張と なる。
[0035] 組織癒着防止液は、さらに、殺菌消毒剤，止血剤及び消炎剤を含む群のうち少なく とも一の薬剤が添加されて 、てもよ 、。
殺菌消毒剤としては、例えば、ポビドンョード，過酸化一硫酸カリウム，塩化ジメチ ルジデシルアンモ -ゥム等の公知の殺菌消毒剤、止血剤としては、例えばトロンビン ,アルギン酸ナトリウム等の公知の止血剤、消炎剤としては、例えば非ステロイド性抗 炎症剤等を用いる。
[0036] 組織癒着防止液は、さらに、抗酸ィ匕物質が添加されていてもよい。
抗酸ィ匕物質としては、例えば、水溶性安定型ビタミン Cを用いることができる。水溶 性安定型ビタミン Cには、プロビタミン C剤に分類されるァスコルビン酸誘導体，例え ばグリコシル— L—ァスコルビン酸（以下、 AA-2Gと称する。），ァスコルビン酸— 2— リン酸 (AA- 2P)等がある。 AA-2Gは、ァスコルビン酸 2—ダルコシドとも呼ばれ、天然にも存在する物質であ つて、生体においては、 α—ダルコシダーゼによって L ァスコルビン酸と D—ダルコ ースに分解され、 L ァスコルビン酸と同等の生理活性を発現する。 AA-2Gは、高濃 度でも細胞毒性が無ぐコラーゲンの合成促進作用や細胞増殖、分化促進作用が顕 著であることから、食品やィ匕粧品のみならず、繊維芽細胞等の結合組織の培養にも 繁用されている。
[0037] AA-2Gとしては、 L ァスコルビン酸における C— 2位の位置に 1又は複数の D— グルコースがグリコシド結合してなる、 2-0 - a—D モノダルコビラノシル L ァ スコルビン酸を初めとする一連の 2 -ダルコビラノシル -L-ァスコルビン酸を用 V、る と好適である。また AA-2Gは、有機酸としてのグリコシル一 L ァスコルビン酸に限定 されるものではなぐ水性媒体中でグリコシルー Lーァスコルビン酸を遊離する、例え ば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアンモ-ゥム塩など の生理学的に許容される無機塩及び有機塩の！/、ずれであってもよ!/、。
[0038] 組織癒着防止液中の AA-2G濃度は、 O.OlmM以上、望ましくは、 0.1〜200mMの範 囲とすると好適である。 O.OlmMより少ないと、トレハロースの細胞保護効果との相乗 効果が期待できない。
また、抗酸化物質として、ビタミン C,ビタミン E,セレン等のミネラル、 SOD (スーパー ォキシドデイスムターゼ），カタラーせ,グルタチオンペルォキシターゼ等の体内抗酸 化酵素、 a一力ロチン， β一力ロチン， Ί一力ロチン，リコピン，キサントフィル等植物 の脂溶性色素であるカロチノイド類とフラボノイド，カテキン，タンニン,アントシァニン ,イソフラボン，ケルセチン等植物の花や葉'榭皮 '茎等に含まれるポリフエノール類と を含む植物由来の抗酸ィ匕物質 (SOD用物質）、フィコシァノピリン、フィコエリス口ピリ ン等を用いることもできる。
[0039] 組織癒着防止液は、さらに、キレート剤が添加されていてもよい。
キレート剤としては、 DMPS (ジメルカプトプロパノールスルフォン酸）， DMSA (ジメル 力プトコハク酸）， ALA (アルファリポ酸）， EDTA (エチレンジァミン四酢酸）， Lーグル タミン酸ニ酢酸 '四ナトリゥム (GLDA · 4Na),ダルコン酸ナトリゥム等を用いる。
キレート剤は、 2価の鉄イオンを抱合して代謝させることが可能であるため、キレート 剤を添加することにより、鉄イオンにより新たなフリーラジカルが発生することを防止す ることが可能となり、ひいては、手術後の臓器等の組織の癒着や創面の治癒の遅延 を更に効果的に防止可能となる。
[0040] 組織癒着防止液は、さらに、多糖類，ムコ多糖類及びそれらの塩のうち少なくとも一 つであって、潤滑性を有するものが添加されて 、てもよ 、。
多糖類又はその塩としては、例えば、カルボキシル基を含む多糖類又はその水溶 性の塩，又はイオン結合により架橋したカルボキシル基含有多糖類又はその水溶性 の塩を用いることができる。カルボキシル基含有多糖類としては、カルボキシメチルセ ルロース，カルボキシメチルキチン，カルボキシメチルキトサン，カルボキシメチルデ ンプン，アルギン酸，ぺクチン，カルボキシメチルデキストラン等を用いることができる ムコ多糖類としては、ヒアルロン酸（HA)のほ力、へパリン，硫酸へパリン，硫酸コン ドロイチン等が含まれる。
水溶性の塩としては、ナトリウム塩等、アルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩 の形で用いることができる。
[0041] なお、多糖類，ムコ多糖類及びそれらの塩のうち、ヒアルロン酸を用いると好適であ る。特にヒアルロン酸等のムコ多糖類は、数百から数千倍の水をゲル化する力を有し 、人体の体液に保水性、粘性、潤滑性を与えることで知られており、本実施形態の組 織癒着防止液に添加することにより、組織癒着防止液で創面，臓器等の組織表面を 被覆した際に、被覆層に潤滑性を与えることが可能となり、創面や組織への機械的な 損傷を防止する効果を得ることができる。
[0042] 本実施形態の組織癒着防止液は、上記した各物質を混合した後、浸透圧が 200〜 450 Osmに、 pHが？〜 8の範囲になるよう調整される。
浸透圧を 200〜450 Osmとするのは、人体組織の浸透圧にあわせたものである。ま た、 pHを?〜 8とするのは、組織癒着防止液を投与する創面や臓器等の組織の細胞 が酸性分解されることを防止するためである。
浸透圧の調節にはヒドロキシェチル澱粉，デキストラン澱粉等の膠質浸透圧剤が用 いられる。浸透圧は手術中の乾燥による濃縮を考慮して低めに調整される。 また、本実施形態の組織癒着防止液は、使用時の温度が体温程度，即ち 35°C〜3 8°Cになるよう調整される。これにより、手術中に組織癒着防止液を投与する際、投与 の目的部である創面や臓器等の組織を冷却することがなぐ手術後の疼痛等の原因 になる手術中の冷却を防ぐことが可能となる。
[0043] 本実施形態の組織癒着防止液は、創の治癒が進拔する前であればいつでも投与 することができるが、手術の最中、又は創を縫合する直前に投与することが好ましい。 また、手術中連続的に投与することもできる。
また、本実施形態の組織癒着防止液は、手術で切開されて空気に露出している創 面又は臓器等の組織表面に直接投与される。
投与は、液状の組織癒着防止液をガーゼ，不織布等の担体に含浸させて創面又 は臓器等の組織表面を被覆する方法により行ってもよ!、が、創面又は臓器等の組織 表面に直接注入する方法や、本実施形態の組織癒着防止液をスプレー液として構 成し、スプレー器具を用 、てスプレーする方法によると好適である。
このように、組織癒着防止液をスプレー液として構成し、目的部にスプレー可能に 構成しているので、創面の組織癒着防止液として機能する溶液を、広範，均一に目 的部へ供給できると共に、損傷を防ぎたい目的部を、ある程度の厚みを持たせて被 覆することができる。
[0044] スプレー器具としては、空気や炭酸ガスで液滴を運ぶ二流体ノズルのスプレー，溶 液に圧力をかけて微粒子にする一流体ノズルのスプレーのいずれも用いることができ る。
一流体ノズルは、液滴の供給に気体を利用しない。従って、一流体ノズルを用いる と、創面や臓器等の組織の乾燥，酸化や気化熱による温度低下等が防止され、創面 や組織の損傷を防止する観点から望まし 、。
一流体ノズルとして、液に旋回流を与えて円錐状に噴出させるホロ一コーンノズル やフルコーンノズル，噴出円錐角が変えられるノズル，液滴が平面状に噴出するフラ ットノズル，液滴が前方に直進するソリッドノズル，液滴が微粒になる微粒スプレー等 、各種ノズルが適用可能である。
[0045] 一方、創面及び臓器等の組織の手術中における機械的損傷防止効果を高めるた めに、組織癒着防止液中の多糖類，ムコ多糖類又はそれらの塩の量を多くした場合 には、組織癒着防止液の粘度が高くなるので、二流体ノズルを使用するとよい。 組織癒着防止液^ iij面又は臓器等の組織表面に直接注入する場合には、ある程 度の粘度が必要であるため、ムコ多糖類やへテロ多糖類等のガム類，ポリビニルアル コールやポリアクリル酸等の合成有機高分子化合物，セルロース誘導体，スターチ誘 導体等の増粘剤を用いて粘度を調整する。
[0046] また、本実施形態の組織癒着防止液を、噴霧又は気化投与用の噴霧'スプレー用 液剤として構成し、この噴霧'スプレー用液剤を、ネブライザ一，加湿器等を用いて霧 化させたミストを噴霧する方法で投与すると好適である。
このように、組織癒着防止液を噴霧又は気化投与用の噴霧'スプレー用液剤とし、 霧化された霧状ミストの状態で目的部に噴霧可能に構成しているので、組織癒着防 止液として機能する溶液を、広範，均一に目的部へ供給できると共に、損傷を防ぎた い目的部を、ある程度の厚みを持たせて被覆することができる。
[0047] ネブライザ一又は加湿器としては、超音波振動子で加振して霧化させる超音波式 のもの、滴下した液滴を気体で運ぶ滴下式のもの、液体に圧力をかけて微粒子にし て噴霧するジェット式のものの 、ずれを用いてもょ 、。
例えば、ヒーター，超音波振動子，送風用ファン，噴霧口を備え、ヒーターで所定温 度に加温した噴霧 ·スプレー用液剤を超音波振動子で加振して霧化させ、霧化して できたミストを送風用ファンで噴霧口から噴霧させるものを用いることができる。また、 組織癒着防止液を、水と、組織癒着防止液の濃縮液の 2つの液から構成し、ヒーター を備えた水タンクと超音波振動子を備えた濃縮液タンクを備えた 2相式の加湿器を用 いてもよい。 2相式の加湿器を用いた場合、ヒーターで加熱して発生させた蒸気と、 超音波振動子で霧化した濃縮液ミストとを通路で合流させ、合流してできた組織癒着 防止液のミストを噴霧口力も噴霧させる。
[0048] また、本実施形態の組織癒着防止液を泡状エアゾール製剤として構成し、この泡 状エアゾール製剤を、ヒーター，加圧装置，ノズルを備えたエアゾール装置を用いて 泡状にして投与してもよい。泡状エアゾール製剤は、既に説明した組織癒着防止液 に公知の界面活性剤を添加してなる。 [0049] なお、近年普及している内視鏡手術でも、手術中の組織，臓器等の組織の乾燥， 酸ィ匕に由来する合併症問題は発生しているが、本実施形態の組織癒着防止液及び 組織癒着防止方法を適用することにより、内視鏡手術後の合併症を防止可能である すなわち、一流体スプレーノズルを延長チューブの先に固定したスプレー器具を用 い、内視鏡手術の最中又は内視鏡手術の終了時に、本実施形態の組織癒着防止 液力もなるスプレー液を、手術に係る臓器等の組織にスプレーすることが可能である 。なお、一流体スプレーノズルの延長チューブと内視鏡のケーブルとが互いに固定さ れていると、内視鏡手術時に体内に挿入される部材がー体ィ匕されるためスプレー器 具を操作し易くなり好適である。
[0050] さらに、本実施形態の組織癒着防止液を、灌流液，輸液製剤，輸液製剤に注入さ れる注射剤等として構成してもよ ヽ。
灌流液は、生理食塩水，リンゲル液等公知の輸液に、トレハロース及び AA-2Gを溶 解させた水溶液として構成され、輸液バッグに収納されて提供される。灌流液は、術 中又は術後に術野に置換灌流して用いられる。
輸液製剤は、トレハロースカ 塩ィ匕ナトリウム，グリセリン等の公知の等張化剤、リン 酸塩，酢酸塩等の公知の緩衝液等と共に、生理食塩水，リンゲル液等の公知の溶剤 に溶解されて調整され、輸液バッグに収納されて提供される。輸液製剤は、術前，術 中，術後のうち少なくとも一つ以上の過程で、点滴等の手段で用いられる。
[0051] 輸液製剤に注入される注射剤は、トレハロース及び AA- 2G力 塩ィ匕ナトリウム，ダリ セリン等の公知の等張化剤、リン酸塩，酢酸塩等の公知の緩衝液等と共に、注射用 水，生理食塩水，リンゲル液等の公知の溶剤に溶解されて調整される。
この注射剤は、ブドウ糖注射液，キシリトール注射液，生理食塩水，デキストラン 40 注射液，アミノ酸注射液，リンゲル液等公知の輸液と混和した混合物として使用され る。
注射剤は、術前，術中，術後のうち少なくとも一つ以上の過程で、輸液製剤に注入 されて点滴等の手段で用いられる。
[0052] 外科手術中には、臓器等の組織や創面が空気中の酸素に触れると、乾燥，酸化ス トレス発生，フリーラジカル発生が起こり、膜リン脂質障害，蛋白の障害， DNAの障害 等の酸ィ匕的障害が起こることが明らかになつている。
本実施形態では、手術中に、臓器等の組織や創面に本実施形態の組織癒着防止 液を直接投与することにより、トレハロースが、組織や創面の乾燥を防止すると共に、 手術中の酸化ストレスによる酸ィ匕的障害を防止する。また、トレハロースは、 Fe等の金 属とキレートを形成してフリーラジカルの発生源となる金属イオンを失活させ、フリーラ ジカルの発生を抑制する。このように、乾燥防止，酸化ストレスによる酸ィ匕的障害の防 止，フリーラジカル発生抑制をする結果、術後に酸化的障害に起因して癒着や治癒 の遅延が起こることを防止することが可能となる。さらに、本実施形態の組織癒着防 止液は、ラジカル補足により酸ィ匕防止可能な抗酸ィ匕物質である AA-2Gを含むため、 作用機序の異なるトレハロースと AA-2Gとの組み合わせにより、さらに効果的に創面 及び露出組織を保護可能となると!/、う相乗的な効果を備えて 、る。
実施例
[0053] 以下、本発明の具体的な実施例を詳細に説明する。なお、以下の実施例は、本発 明を説明するためのものであって、本発明をこれに限定するものではない。
(実施例 1)
細胞としては、 H印 G2細胞 (ヒト肝癌由来細胞株）を使用した。
HepG2細胞， AA-2G,トレハロース， DMEM培地， FCS,ニュートラルレッド以外の試 薬類は、いずれも試薬特級品を使用した。
また、 HepG2細胞を作用させる試料溶液として、 PBS(+)溶液， 2.5mMAA- 2G溶液， 1
32mMトレハロース溶液， 2.5mMAA- 2G+132mMトレハロース混合液の 4種の試料溶 液を調製した。
[0054] 試薬ァスコルビン酸 2—ダルコシド (AA2G, (株)林原生物化学研究所)を蒸留水に 溶解し、 2.5mMAA-2G溶液を得た。また、粉末状の高純度含水結晶トレハロース (試 薬トレハロース， （株)林原生物化学研究所)を蒸留水に溶解し、 132mMトレハロース 溶液を得た。試薬ァスコルビン酸 2—ダルコシド及び粉末状の高純度含水結晶トレハ ロースを蒸留水に溶解し、 2.5mMAA- 2G+132mMトレハロース混合液を得た。その後 、これら 4種の試料溶液の pH及び浸透圧を調整した。 2.5mMAA-2G溶液， 132mMト レハロース溶液， 2.5mMAA- 2G+132mMトレハロース混合液の浸透圧の調整は、 PBS( +)の塩ィ匕ナトリウムで、等張となるよう調整することによって行った。
調整後の各試料の pH、浸透圧は次の通りである。すなわち、 PBS(+)溶液は pH7.2、 浸透圧 279mOsm、 2.5mMの AA- 2G溶液は pH6.8、浸透圧 265mOsm、 132mMトレハロ ース溶液は pH7.2、浸透圧 283mOsm、 2.5mMの AA- 2G+132mMトレハロース混合液 は pH7.0、浸透圧 282mOsmであった。
[0055] つ!、で、 HepG2細胞を 12穴プレート 4枚に各々 4 X 104cells/well播種し、 10%FCS (G ibco)含 DMEM培地（日水製薬 (株））で 4日間培養した。その後、 10%FCS含 DMEM 培地を、それぞれ、 PBS(+), 2.5mMAA- 2G溶液， 132mMトレハロース溶液， 2.5mMAA -2G+132mMトレハロース混合液の 4種の試料溶液に交換し、 37°Cで 1時間作用させ た。
[0056] 4種の試料溶液を作用させた細胞それぞれについて、 2枚のコントロールプレート， 2枚のテストプレートを用意した。各々、 2枚のテストプレートのうち 1枚は 5分の風乾、 残りの 1枚は 3分の風乾を行った。 2枚のコントロールプレートには何も行わなかった。
[0057] その後、各プレートの細胞を無血清 DMEM培地に交換し、 37°Cで 1時間培養した。 0 .02%-ユートラルレッド (和光純薬工業 (株），以下、 NRと称する。）溶液に交換し、 37 °Cで 40分間作用させた。 NR液を除去し、 PBS(+)を添加して 37°Cで 40分間静置した後 、 PBS(+)を除去し、 5分間風乾した。 NR抽出液を添加し、 37°Cで 10分間静置後、各サ ンプルを 96穴プレートに分注し、 570nmにおける吸光度を測定した。
[0058] 風乾を行わなかったコントロールプレートの吸光度を細胞生存率 100%とし、 3分の 風乾を行ったテストプレートの細胞生存率を算出したところ、図 1の風乾による細胞生 存率の変化を示すグラフの通りであった。
すなわち、 3分の風乾を行ったテストプレートの細胞生存率は、それぞれ、 PBS(+)溶 液では 60.4%, 2.5mMAA-2G溶液では61.8%, 132mMトレハロース溶液では 70.7%, 2.5 mMAA-2G+132mMトレハロース混合液では72.3%でぁった。
また、 PBS(+)溶液のものについて、 5分の風乾を行ったテストプレートの細胞生存率 は、 54.9%であった。
以上より、各試料溶液について、コントロールプレートの細胞生存率を 100%とし、 細胞保護作用を算出したところ、 2.5mMAA-2G溶液では、細胞保護作用は見られな かったが、 132mMトレハロース溶液、 2.5mMAA- 2G+132mMトレハロース溶液では 3分 間の風乾で細胞保護作用が示された。
従って、これら試薬の風乾による細胞保護作用は、 3分間程度の軽い乾燥に有効 であると思われる。
[0059] また、風乾を行わなかった各試料溶液のコントロールプレートについて、細胞生存 率を算出したところ、図 2の各試薬の細胞に対する影響を示すグラフの通りであった すなわち、 PBS(+)のコントロールプレートの細胞生存率 100%としたときの、 2.5mMA A- 2G溶液， 132mMトレハロース溶液， 2.5mMAA- 2G+132mMトレハロース混合液の 細胞生存率を算出し、これを各々の試薬を作用させたときの細胞生存率として調べ たところ、 AA-2G溶液で 101.6%、トレハロース溶液で 97.6%、 AA- 2G+トレハロース混 合液で 89.6%であった。
[0060] また、コントロールプレートの PBS(+)の細胞生存率を 100%とし、 2.5mMAA-2G溶液 、 132mMトレハロース溶液、 2.5mMAA- 2G+132mMトレハロース溶液の細胞に対する 影響を調べたところ、各々の細胞生存率は、 101.5%、 97.7%、 89.7%を示し、 pH,浸 透圧を調整したことにより細胞に対する影響が緩和されていることが分力つた。
細胞の乾燥，酸化から保護する作用機序は、生体組織を乾燥，酸化から保護する 作用機序と変わりがないことが知られていることから、以上の本実施例 1により、トレハ ロースと抗酸化物質とを有効成分として含む水溶液が、組織癒着防止液として作用 することが確認された。
[0061] (実施例 2)
本実施例では、ゥサギを用い、腹腔手術時に腸管表面を乾燥させる腹腔内癒着モ デルを作成し、そのときのトレハロースによる腸管癒着防止効果を検討した。
トレハロースとしては、粉末状トレハロース (試薬トレハロース， （株)林原生物化学研 究所） +NaClを滅菌蒸留水 250mlに 2%溶液として溶解し、フィルター（Millex;Millpore Co., Bedford)により濾過滅菌後、滅菌容器に注入して室温で保存した。
供試動物としては、 14週齢、体重 2.85〜3.2kg、雌のニュージーランドホワイト（Std: NZW,日本エスエルシー株式会社,静岡）、 5羽を用いた。ゥサギは東京大学大学院 農学生命科学研究科附属動物医療センターの動物実験室内（室温 24± 1°C、湿度 3 0〜70%)で飼育した。また購入後 1週間馴致したが、その間に血液検査 (全血球計 算, BUN,Cre,ALT,ALP)および全身の X線検査を行って健康に異常がな ヽことを確 認した。本実施例の実験は東京大学動物実験実施マニュアルに従って実施した。
[0062] 本実施例の実験は、次の方法で行った。
麻酔はまず麻酔前投薬としてケタミン (ケタラール 50；三共ライフティック (株），東京） 5mg/kg、メデトミジン (ドミトール；明治製薬 (株）,東京) 0.1mg/kgを筋肉内投与し、気 管内揷管後イソフルラン (イソフル；大日本製薬 (株)，大阪)にて維持した。術前に抗 生物質としてェンロフロキサシン (バイトリル;バイエルメディカル (株），東京） 10mg/kg を皮下投与し、術中はラタトリンゲル液 (フソ一;扶桑薬品工業 (株）、大阪)を 10ml/kg /hrで静脈内投与した。術後は鎮痛薬としてブプレノルフィン (レペタン；大塚製薬 (株 )，東京） 20 /z g/kgを単回皮下投与した。麻酔中は ECG、 ETCOおよび SpOをモニ
2 2 タリングし、正常範囲となるように維持した。
[0063] 5羽のゥサギのうち、任意の 3羽を対照群とし、残余の 2羽をトレハロース群とした。
そして、 5羽のゥサギには術部の消毒処置後、腹部正中切開を実施し、腸管をできる 限り体外へ露出させガーゼにて漿液を拭き取った。対照群 (3羽）ではそのまま乾燥 させ、トレハロース群（2羽）では数回トレハロースを腸管全体に噴霧した。この間、定 法に基づき卵巣子宮全摘出術を実施した。両群ともに開腹時間は 30〜60分であった 。卵巣子宫全摘出部および腹壁閉鎖には 3-0モノフィラメントナイロン糸（ベア一手術 用縫合糸；ベア一メディック (株），千葉）を使用し、皮下組織は 4-0モノフィラメントポリ グリコネート糸（MAXON;Syneture Co., Ltd., Connecticut)、皮膚はスティブラー（Ma nipler AZ- 35W;マ-一（株），栃木）にて縫合した。
術後は健康状態や術創を観察し、 2週間後にペントバルビタールの過量投与によ る安楽殺を行った。腹腔内の癒着状態を肉眼的に確認、記録するとともに、癒着部 位の組織を病理組織学的検査材料として摘出し、ホルマリン固定した。
各例の 2週間後の臨床所見および開腹後の癒着状態の肉眼所見を表 1に示す。
[0064] [表 1] 2週間後の臨床所見および開腹後の肉眼所見
Figure imgf000021_0001
[0065] 術後 2週間、全例で臨床上の異常は認められな力つた。しかし、対照群の 1例で術 創皮下に中程度の漿液の貯留が認められた。同貯留液の細菌培養結果は陰性であ つた。また、トレハロース群の 1例で皮膚縫合部が一部除去され、潰瘍状を呈してい た。
癒着に関しては、両群の全例で卵巣子宮全摘出時の子宮膣断端縫合部で周囲組 織との明らかな癒着が認められた。腸管の癒着に関しては、対照群の 3羽全例で軽 〜中程度の癒着が複数力所（3力所以上)確認された。トレハロース群では 1羽で 2力 所の軽度の癒着が疑われたが、これは正常な腸管の癒着である可能性も考えられた 。残りの 1羽では肉眼的に明らかな癒着部位は確認できな力つた。
[0066] 本実施例より、乾燥に伴う腹腔内臓器の癒着防止にトレハロースの噴霧が有効であ ることが分かった。トレハロースは高い水和力を持ち、アモルファス状になったトレハロ 一スが腸管の漿膜面を被覆し細胞を安定化させることで癒着を防止すると考えられる
[0067] (実施例 3)
本実施例では、ゥサギを用い、腹腔手術時に腸管表面を乾燥させる腹腔内癒着モ デルを作成し、そのときのトレハロースによる腸管癒着防止効果を検討した。
トレハロースとしては、粉末状トレハロース (試薬トレハロース， （株)林原生物化学研 究所）を滅菌蒸留水 250mlに 7%溶液として溶解し、フィルター（Millex;MillporeCo. , Bedford)により濾過滅菌後、滅菌容器に注入して室温で保存した。 供試動物としては、 14週齢、体重 2.6〜3.2kg、雌のニュージーランドホワイト（Std:N ZW, 日本エスエルシー株式会社，静岡）、 20羽を用いた。ゥサギは東京大学大学院 農学生命科学研究科附属動物医療センターの動物実験室内（室温 24±1°C、湿度 30 〜70%)で飼育した。また購入後 1週間馴致したが、その間に血液検査 (全血球計算 , BUN, Cre, ALT, ALP)および全身の X線検査を行って健康に異常がないことを確 認した。本実施例の実験は東京大学動物実験実施マニュアルに従って実施した。
[0068] 本実施例の実験は、次の方法で行った。
麻酔はまず麻酔前投薬としてケタミン (ケタラール 50；三共ライフティック (株），東京) 5 mg/kg、メデトミジン (ドミトール;明治製薬 (株) ,東京) 0.1mg/kgを筋肉内投与し、気管 内挿管後イソフルラン (イソフル；大日本製薬 (株)，大阪）にて維持する。術前に抗生 物質としてェンロフロキサシン (バイトリル;バイエルメディカル (株），東京） 10mg/kgを 皮下投与し、術中はラタトリンゲル液 (フソ一;扶桑薬品工業 (株)、大阪)を 10ml/kg/h rで静脈内投与した。術後は鎮痛薬としてブプレノルフィン (レペタン;大塚製薬 (株) , 東京）20 g/kgを単回皮下投与した。麻酔中は ECG、 ETC02および Sp02をモニタリ ングし、正常範囲となるように維持した。
[0069] 20羽のゥサギには術後の消毒処置後、腹部正中切開を実施し、腸管をできる限り体 外へ露出させガーゼにて漿液を拭き取り、定法に基づき卵巣子宮全摘出手術を実 施した。 4箇所の卵巣動静脈は 4-0モノフィラメントポリグリコネート糸（MAXON; Synet ure Co.,LTD.,Connecticut)にて結紮して力 切断した。また、子宫膣断端部を 5-0モ ノフィラメントポリグリコネート糸（MAXON; Syneture Co., LTD., Connecticut)で縫合し 、腹壁閉鎖は 3-0モノフィラメントポリグリコネート糸（MAXON; Syneture Co., LTD., Co nnecticut)で、皮下糸且織は 4-0モノフィラメントポリグリコネート糸（MAXON; Syneture Co.,LTD. , Connecticut)で縫合、皮膚はスティブラー（Manipler AZ- 35W)にて縫合し た。
[0070] 20羽のゥサギのうち任意の 10羽を対照群とし、残余の 10羽をトレハロース群とした。
そして、対照群（10羽）はそのまま乾燥させた。開腹時間は 60分であった。
トレハロース群は腹腔内全体にトレハロース液を術中 15分ごと (0分、 15分、 30分、 45 分、 60分)に噴霧した。開腹時間は 60分であった。 術後は健康状態や術創を観察し、 2週間後にベントパルピタールの過量投与による 安楽殺を行った。腹腔内の癒着状態を肉眼的に確認、記録するとともに、癒着部位 の組織を病理組織学的検査材料として摘出し、ホルマリン固定した。
各例の 2週間後の臨床所見および開腹後の癒着状態の肉眼所見を表 2に示す。
[0071] [表 2]
2週間後の臨床所見および開腹後の肉眼所見
Figure imgf000023_0001
「癒着なし： -」 「軽度の癒着 (剥離可）： +」 「重度の癒着 (剥離不可）： +十」 術後 2週間、全例で臨床上の異常は認められな力つた。
癒着に関しては、卵巣子宮全摘出時の手術部位である子宮膣断端縫合部および 血管結紮部で周囲の臓器組織との明らかな癒着が対照群全例に認められた。
乾燥させた腸管表面の腹腔内臓器間の癒着については、対照群において臓器間に 重度および軽度の癒着が 10例中 6例確認され、トレハロース群では 10例中 2例確認 された。臓器間の癒着スコア一は対照群 +16に対しトレハロース群は +3であり、その阻 止率は 81%であった。（ Wilcoxonの順位和検定：有意差あり p< 0.05 )
[0072] 本実施例より、乾燥に伴う腹腔内臓器間の癒着に対し、トレハロースは明らかに癒 着を防止'軽減させることができ、有効であることが分力つた。トレハロースは高い水 和力を持ち、臓器の漿膜面を被覆し細胞を安定化させることで癒着を防止すると考 えられ、溶液噴霧により臓器の漿膜面への拡散'浸透は容易であり、トレハロースで 臓器全体をおおうことが可能であった。

Claims

請求の範囲
[1] トレハロースを有効成分とする糸且織癒着防止液。
[2] 抗酸化物質，キレート剤，殺菌消毒剤，止血剤，消炎剤，潤滑性を有する多糖類， ムコ多糖類，多糖類の塩，ムコ多糖類の塩のうち少なくとも一つ以上を含むことを特 徴とする請求項 1記載の組織癒着防止液。
[3] 前記抗酸化物質は、ァスコルビン酸誘導体であることを特徴とする請求項 2記載の 組織癒着防止液。
[4] 増粘剤により粘度調整されてなることを特徴とする請求項 1乃至 3いずれか一つに 記載の組織癒着防止液。
[5] 電解質等張液，血漿増量剤，細胞外液補充液，維持液，水のうち少なくとも一つ以 上により浸透圧が調整されてなることを特徴とする請求項 1乃至 3いずれか一つに記 載の組織癒着防止液。
[6] 増粘剤により粘度調整され、電解質等張液，血漿増量剤，細胞外液補充液，維持 液，水のうち少なくとも一つ以上により浸透圧が調整されてなることを特徴とする請求 項 1乃至 3いずれか一つに記載の組織癒着防止液。
[7] 前記組織癒着防止液は、灌流液，スプレー液，噴霧又は気化投与用の液剤，泡状 エアゾール製剤，輸液製剤に注入される注射剤，輸液製剤のいずれかの剤型として 提供されることを特徴とする請求項 1乃至 3いずれか一つに記載の組織癒着防止液
[8] 前記組織癒着防止液は、増粘剤により粘度調整され、灌流液，スプレー液，噴霧 又は気化投与用の液剤，泡状エアゾール製剤，輸液製剤に注入される注射剤，輸 液製剤のいずれかの剤型として提供されることを特徴とする請求項 1乃至 3いずれか 一つに記載の組織癒着防止液。
[9] 前記組織癒着防止液は、電解質等張液，血漿増量剤，細胞外液補充液，維持液， 水のうち少なくとも一つ以上により浸透圧が調整され、灌流液，スプレー液，噴霧又 は気化投与用の液剤，泡状エアゾール製剤，輸液製剤に注入される注射剤，輸液 製剤のいずれかの剤型として提供されることを特徴とする請求項 1乃至 3いずれか一 つに記載の組織癒着防止液。
[10] 前記組織癒着防止液は、増粘剤により粘度調整され、電解質等張液，血漿増量剤
,細胞外液補充液，維持液，水のうち少なくとも一つ以上により浸透圧が調整され、 灌流液，スプレー液，噴霧又は気化投与用の液剤，泡状エアゾール製剤，輸液製剤 に注入される注射剤，輸液製剤の ヽずれかの剤型として提供されることを特徴とする 請求項 1乃至 3いずれか一つに記載の組織癒着防止液。
[11] トレハロースを有効成分とする組織癒着防止液を、組織の局所に適用する組織癒 着防止方法。
[12] 前記組織癒着防止液は、抗酸化物質，キレート剤，殺菌消毒剤，止血剤，消炎剤， 潤滑性を有する多糖類，ムコ多糖類，多糖類の塩，ムコ多糖類の塩のうち少なくとも 一つ以上を含むことを特徴とする請求項 11記載の組織癒着防止方法。
[13] 前記抗酸化物質は、ァスコルビン酸誘導体であることを特徴とする請求項 12記載 の組織癒着防止方法。
[14] 前記組織癒着防止液は、増粘剤により粘度調整されてなることを特徴とする請求項
11乃至 13 、ずれか一つに記載の組織癒着防止方法。
[15] 前記組織癒着防止液は、電解質等張液，血漿増量剤，細胞外液補充液，維持液， 水のうち少なくとも一つ以上により浸透圧が調整されてなることを特徴とする請求項 1
1乃至 13いずれか一つに記載の組織癒着防止方法。
[16] 前記組織癒着防止液は、増粘剤により粘度調整され、電解質等張液，血漿増量剤
,細胞外液補充液，維持液，水のうち少なくとも一つ以上により浸透圧が調整されて なることを特徴とする請求項 11乃至 13いずれか一つに記載の組織癒着防止方法。
[17] 前記組織癒着防止液は、灌流液，スプレー液，噴霧又は気化投与用の液剤，泡状 エアゾール製剤，輸液製剤に注入される注射剤，輸液製剤のいずれかの剤型である ことを特徴とする請求項 11乃至 13いずれか一つに記載の組織癒着防止方法。
[18] 前記組織癒着防止液は、増粘剤により粘度調整され、灌流液，スプレー液，噴霧 又は気化投与用の液剤，泡状エアゾール製剤，輸液製剤に注入される注射剤，輸 液製剤の ヽずれかの剤型であることを特徴とする請求項 11乃至 13 ヽずれか一つに 記載の組織癒着防止方法。
[19] 前記組織癒着防止液は、電解質等張液，血漿増量剤，細胞外液補充液，維持液， 水のうち少なくとも一つ以上により浸透圧が調整され、灌流液，スプレー液，噴霧又 は気化投与用の液剤，泡状エアゾール製剤，輸液製剤に注入される注射剤，輸液 製剤の ヽずれかの剤型であることを特徴とする請求項 11乃至 13 ヽずれか一つに記 載の組織癒着防止方法。
前記組織癒着防止液は、増粘剤により粘度調整され、電解質等張液，血漿増量剤 ,細胞外液補充液，維持液，水のうち少なくとも一つ以上により浸透圧が調整され、 灌流液，スプレー液，噴霧又は気化投与用の液剤，泡状エアゾール製剤，輸液製剤 に注入される注射剤，輸液製剤の!、ずれかの剤型であることを特徴とする請求項 11 乃至 13いずれか一つに記載の組織癒着防止方法。
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EP20060766477 EP1905443B1 (en) 2005-06-08 2006-06-08 Liquid comprising trehalose for use in preventing tissue adhesion
DE200660018936 DE602006018936D1 (de) 2005-06-08 2006-06-08 Flüssigkeit enthaltend trehalose zur verwendung bei der prävention von gewebeadhäsion
DK06766477T DK1905443T3 (da) 2005-06-08 2006-06-08 Væske omfattende trehalose til anvendelse ved forhindring af vævsadhæsion
CN2006800201413A CN101193645B (zh) 2005-06-08 2006-06-08 组织粘连防止液
NZ564399A NZ564399A (en) 2005-06-08 2006-06-08 Liquid for preventing tissue adhesion and method of preventing tissue adhesion using trehalose
AU2006256084A AU2006256084B2 (en) 2005-06-08 2006-06-08 Liquid for preventing tissue adhesion and method of preventing tissue adhesion
BRPI0610889A BRPI0610889A8 (pt) 2005-06-08 2006-06-08 Solução para prevenção de adesão do tecido e método para prevenção de adesão do tecido
NO20080106A NO20080106L (no) 2005-06-08 2008-01-07 Opplosning for vevsadhesjonsforhindring og fremgangsmate for vevsadhesjonsforhindring
HK08109025A HK1113746A1 (en) 2005-06-08 2008-08-14 Solution for tissue adhesion prevention
HR20110150T HRP20110150T1 (hr) 2005-06-08 2011-02-28 Tekućina koja sadrži trehalozu, namijenjena upotrebi u sprječavanju adhezije tkiva
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010030994A (ja) * 2008-06-24 2010-02-12 Nagase Iyakuhin Kk 医療用潤滑剤
EP2198869A1 (en) * 2007-02-23 2010-06-23 Next 21 K.K. Therapeutic or prophylactic agent for vasoconstriction
WO2010064806A3 (ko) * 2008-12-01 2010-09-30 신풍제약주식회사 유착방지용 조성물
JP2011032242A (ja) * 2009-08-04 2011-02-17 Hirosaki Univ 結膜下線維芽細胞増殖抑制剤および結膜下線維芽細胞増殖抑制方法
EP2301944A1 (en) 2009-09-03 2011-03-30 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Particulate composition containing anhydrous crystalline 2-O-alpha -D-glucosyl-L-ascorbic acid, process for producing the same, and uses thereof
WO2012033218A1 (ja) 2010-09-07 2012-03-15 株式会社林原生物化学研究所 ２−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸含水結晶及び２−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸含水結晶含有粉末とそれらの製造方法並びに用途
WO2012121297A1 (ja) 2011-03-07 2012-09-13 株式会社林原 ２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸無水結晶含有粉末の製造方法
JP2012528131A (ja) * 2009-05-28 2012-11-12 プロフィブリックス ビー．ヴイ． 乾燥粉末組成物
US9155751B2 (en) * 2005-06-08 2015-10-13 The University Of Tokyo Solution for tissue adhesion prevention and method for tissue adhesion prevention
WO2017149897A1 (ja) * 2016-02-29 2017-09-08 川澄化学工業株式会社 癒着防止材
JPWO2017082121A1 (ja) * 2015-11-12 2018-08-30 テルモ株式会社 徐放性局所投与剤
WO2024014443A1 (ja) * 2022-07-12 2024-01-18 株式会社大塚製薬工場 カプセル化膵島の保存用又は移植用液

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2435028B1 (en) 2009-05-28 2016-08-31 ProFibrix BV Dry powder fibrin sealant
SI2701729T1 (sl) 2011-04-27 2019-09-30 Biom'up Hemostatske sestave
WO2013112381A2 (en) 2012-01-24 2013-08-01 Bvw Holding Ag New class of anti-adhesion hydrogels with healing aspects
KR20160009617A (ko) 2013-05-07 2016-01-26 바이오 블라스트 파마 리미티드 트레할로스의 비경구 투여에 의한 단백질 응집 근병증 및 신경퇴행성 질환의 치료
US9084720B2 (en) 2013-05-07 2015-07-21 BioBlast Pharma Ltd. Compositions and methods for treating oculopharyngeal muscular dystrophy
CN104013639B (zh) * 2014-06-20 2016-08-31 天津嘉氏堂科技有限公司 一种具有皮肤修护功能的组合物及其凝胶剂
CN104027341B (zh) * 2014-06-20 2016-08-31 天津嘉氏堂科技有限公司 一种皮肤护理组合物及其制剂
CN104107189B (zh) * 2014-06-20 2016-08-31 天津嘉氏堂科技有限公司 皮肤护理组合物及其制剂
CN104382931B (zh) * 2014-10-28 2017-06-13 天津嘉氏堂科技有限公司 皮肤创面护理组合物
CN104257687B (zh) * 2014-10-28 2017-02-15 天津嘉氏堂科技有限公司 用于治疗皮肤创伤的组合物及其糊剂
CN104257682B (zh) * 2014-10-28 2016-04-27 天津嘉氏堂科技有限公司 一种创面修护组合物及制剂
FR3036044B1 (fr) * 2015-05-13 2021-04-30 Cha Ling Dispositif de pulverisation de molecules non volatiles et/ou instables a la temperature, methode de pulverisation associee
CN105168211B (zh) * 2015-10-13 2016-11-16 重庆华森制药股份有限公司 一种奥美拉唑钠药物组合物
WO2017192753A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bvw Holding Ag Multiphase gel
PT3496770T (pt) 2016-08-12 2021-08-10 Biomup France Sas Fluido hemostático
WO2019044765A1 (ja) * 2017-08-28 2019-03-07 川澄化学工業株式会社 癒着防止材
KR102039552B1 (ko) * 2017-10-23 2019-11-01 이재혁 상처 부위에 도포되는 발포성 밴드
KR102427018B1 (ko) * 2019-06-11 2022-07-29 재단법인 베스티안재단 피부치료제의 제조방법 및 이로부터 얻어지는 피부치료제

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000512625A (ja) * 1996-06-14 2000-09-26 バイオストア ニュージーランド リミテッド 生きている組織の保存用組成物および方法
WO2004071472A1 (ja) * 2003-02-13 2004-08-26 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo α,α−トレハロースの糖質誘導体を含有することを特徴とする皮膚外用剤
JP2006188672A (ja) * 2004-12-06 2006-07-20 Hayashibara Biochem Lab Inc ラジカル生成抑制剤

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4994277A (en) * 1989-10-31 1991-02-19 Pfizer Hospital Products Group, Inc. Use of xanthan gum for preventing adhesions
JP2948254B2 (ja) 1990-03-06 1999-09-13 ユニチカ株式会社 癒着防止材
AU665805B2 (en) * 1992-01-22 1996-01-18 Novo Nordisk A/S Activated factor XIII
JP3572085B2 (ja) 1992-07-10 2004-09-29 味の素ファルマ株式会社 栄養輸液剤
JP3253131B2 (ja) 1992-07-24 2002-02-04 洋巳 和田 移植臓器用溶液
JP3418423B2 (ja) 1993-03-03 2003-06-23 久光製薬株式会社 経粘膜投与用薬剤組成物
JPH06319486A (ja) 1993-03-16 1994-11-22 Hayashibara Biochem Lab Inc エネルギー用糖源とその用途
JP3420851B2 (ja) 1994-12-06 2003-06-30 株式会社資生堂 癒着防止剤
JP4033510B2 (ja) 1995-12-27 2008-01-16 ロート製薬株式会社 トレハロースを含有する眼科用医薬組成物
JP2868206B2 (ja) * 1996-04-16 1999-03-10 株式会社オフテクス 消毒および／または防腐のための有害微生物防除用組成物
CA2257497A1 (en) 1996-06-14 1997-12-18 Philippa M. Wiggins Compositions and methods for the preservation of living tissues
US5827640A (en) * 1996-06-14 1998-10-27 Biostore New Zealand Limited Methods for the preservation of cells and tissues using trimethylamine oxide or betaine with raffinose or trehalose
US6020367A (en) * 1997-12-02 2000-02-01 Avon Products, Inc. Supersaturated ascorbic acid solutions
US6162393A (en) * 1998-08-06 2000-12-19 Ndt, Inc. Contact lens and ophthalmic solutions
US6365338B1 (en) * 1999-04-27 2002-04-02 David A. Bull Organ preservative solution containing trehalose, anti-oxidant, cations and an energy source
CA2375829A1 (en) * 1999-06-02 2000-12-07 Human Genome Sciences, Inc. Keratinocyte growth factor-2 formulations
JP2002024832A (ja) 2000-06-30 2002-01-25 Koboruto:Kk 指紋データの管理方法および装置
JP2002047189A (ja) 2000-07-26 2002-02-12 Seishi Yoneda 心停止液
US6653062B1 (en) * 2000-07-26 2003-11-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Preservation and storage medium for biological materials
US20040047892A1 (en) * 2000-11-15 2004-03-11 Desrosiers Eric Andre Filler composition for soft tissue augmentation and reconstructive surgery
US20060134140A1 (en) * 2001-04-12 2006-06-22 Dana Lasko Compositions and methods for treating tumor spreading
JP4286480B2 (ja) * 2001-09-17 2009-07-01 株式会社メニコン 殺菌液
AU2003211376A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-09 New X-National Technology K.K. Drug administration method
KR100647857B1 (ko) * 2002-06-03 2006-11-23 가부시키가이샤 시에시 피부염 치료용 외용제
JP2004224677A (ja) * 2003-01-20 2004-08-12 Masahiro Nagahama 抗線虫及び病害虫等による食害軽減効果と抗ウイルス効果とを有する肥料組成物
WO2004076602A1 (ja) * 2003-02-27 2004-09-10 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo 脂質膜を構成している脂質の分解抑制方法及びその用途
EP1624751A2 (en) * 2003-05-08 2006-02-15 Cellartis AB Cryopreservation of human blastocyst-derived stem cells by use of a closed straw vitrification method
FR2855177B1 (fr) 2003-05-23 2005-07-08 Raymond Robert Composition contenant des acides nucleiques lyophilises en presence de collagene et de disaccharides
WO2004107883A1 (en) 2003-06-05 2004-12-16 Cargill, Incorporated Beverage additive mixture of trehalose and protein
US20080021374A1 (en) 2004-05-13 2008-01-24 Sousaku Kawata Apparatus for Hemostasis and Adhesion Prevention for Use in Endoscopic Surgery
US7433759B2 (en) * 2004-07-22 2008-10-07 Applied Materials, Inc. Apparatus and methods for positioning wafers
US20060047005A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Salamone Joseph C Compositions containing N,N,N',N'-tetrakis(hydroxyalkyl)diamine-or N,N,N',N'-tetrakis(hydroxyalkoxy)diamine-based buffers
MY142987A (en) * 2005-06-08 2011-02-14 Hayashibara Biochem Lab Solution for tissue adhesion prevention and method for tissue adhesion prevention

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000512625A (ja) * 1996-06-14 2000-09-26 バイオストア ニュージーランド リミテッド 生きている組織の保存用組成物および方法
WO2004071472A1 (ja) * 2003-02-13 2004-08-26 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo α,α−トレハロースの糖質誘導体を含有することを特徴とする皮膚外用剤
JP2006188672A (ja) * 2004-12-06 2006-07-20 Hayashibara Biochem Lab Inc ラジカル生成抑制剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1905443A4 *

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9155751B2 (en) * 2005-06-08 2015-10-13 The University Of Tokyo Solution for tissue adhesion prevention and method for tissue adhesion prevention
EP2198869A1 (en) * 2007-02-23 2010-06-23 Next 21 K.K. Therapeutic or prophylactic agent for vasoconstriction
EP2198869A4 (en) * 2007-02-23 2014-09-03 Next 21 K K THERAPEUTIC OR PROPHYLACTIC AGENT FOR VASOCONSTRICTION
JP2010030994A (ja) * 2008-06-24 2010-02-12 Nagase Iyakuhin Kk 医療用潤滑剤
US8703740B2 (en) 2008-12-01 2014-04-22 Shin Poong Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing adhesion
AU2009323210B9 (en) * 2008-12-01 2013-06-20 Postech Academy-Industry Foundation Composition for preventing adhesion
JP2012509706A (ja) * 2008-12-01 2012-04-26 シン・プーン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド 癒着防止用組成物
WO2010064806A3 (ko) * 2008-12-01 2010-09-30 신풍제약주식회사 유착방지용 조성물
AU2009323210B2 (en) * 2008-12-01 2013-06-13 Postech Academy-Industry Foundation Composition for preventing adhesion
JP2012528131A (ja) * 2009-05-28 2012-11-12 プロフィブリックス ビー．ヴイ． 乾燥粉末組成物
JP2011032242A (ja) * 2009-08-04 2011-02-17 Hirosaki Univ 結膜下線維芽細胞増殖抑制剤および結膜下線維芽細胞増殖抑制方法
US9186368B2 (en) 2009-09-03 2015-11-17 Hayashibara Co., Ltd. Process for producing a particulate composition comprising an hydrous crystalline 2-O-α-D-glucosyl-L-ascorbic acid
US9872872B2 (en) 2009-09-03 2018-01-23 Hayashibara Co., Ltd. Process for producing a particulate composition comprising an hydrous crystalline 2-O-α-D-glucosyl-L-ascorbic acid
EP2743276A1 (en) 2009-09-03 2014-06-18 Hayashibara Co., Ltd. Particulate composition containing anhydrous crystalline 2-O-alpha -D-glucosyl-L-ascorbic acid, process for producing the same, and uses thereof
US8765416B2 (en) 2009-09-03 2014-07-01 Hayashibara Co., Ltd. Particulate composition containing anhydrous crystalline 2-O-alpha-D-glucosyl-L-ascorbic acid, process for producing the same, and uses thereof
US9265781B2 (en) 2009-09-03 2016-02-23 Hayashibara Co., Ltd. Process for producing a particulate composition comprising anhydrous crystalline 2-O-alpha-D-glucosyl-L-ascorbic acid
US10603333B2 (en) 2009-09-03 2020-03-31 Hayashibara Co., Ltd. Process for producing a particulate composition comprising an hydrous crystalline 2-o-alpha-d-glucosyl-ascorbic acid
EP2301944A1 (en) 2009-09-03 2011-03-30 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Particulate composition containing anhydrous crystalline 2-O-alpha -D-glucosyl-L-ascorbic acid, process for producing the same, and uses thereof
EP3081573A1 (en) 2009-09-03 2016-10-19 Hayashibara Co., Ltd. Particulate composition containing anhydrous crystalline 2-o-alpha -d-glucosyl-l-ascorbic acid, process for producing the same, and uses thereof
WO2012033218A1 (ja) 2010-09-07 2012-03-15 株式会社林原生物化学研究所 ２−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸含水結晶及び２−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸含水結晶含有粉末とそれらの製造方法並びに用途
KR20140039177A (ko) 2011-03-07 2014-04-01 가부시기가이샤하야시바라 2-O-α-D-글루코실-L-아스코르빈산 무수결정 함유 분말의 제조방법
WO2012121297A1 (ja) 2011-03-07 2012-09-13 株式会社林原 ２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸無水結晶含有粉末の製造方法
JPWO2017082121A1 (ja) * 2015-11-12 2018-08-30 テルモ株式会社 徐放性局所投与剤
WO2017149897A1 (ja) * 2016-02-29 2017-09-08 川澄化学工業株式会社 癒着防止材
WO2024014443A1 (ja) * 2022-07-12 2024-01-18 株式会社大塚製薬工場 カプセル化膵島の保存用又は移植用液

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