WO2006106778A1 - Ｂｃｒｐ／ａｂｃｇ２阻害剤 - Google Patents

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phenol
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Ryuta Yamazaki
Yukiko Nishiyama
Tomio Furuta
Takeshi Matsuzaki
Hiroshi Hatano
Oh Yoshida
Masato Nagaoka
Ritsuo Aiyama
Shusuke Hashimoto
Yoshikazu Sugimoto
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Kabushiki Kaisha Yakult Honsha
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    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Definitions

  • the present invention relates to a breast cancer resistance protein (BCRPZABCG2) inhibitor.
  • Drug transport protein P-glycoprotein encoded by MDR1 gene discovered in the 1970s has cross-resistance to multiple anticancer drugs with different chemical structures and mechanisms of action, thus overcoming multidrug resistance It has been considered a powerful target molecule for drugs.
  • P-glycoprotein alone cannot explain the anticancer drug resistance mechanism, and further development of a drug that overcomes resistance by targeting a new drug transporter protein is desired.
  • BCRP is involved in the resistance mechanism to molecular target therapeutics such as topoisomerase I inhibitors such as irinotecan hydrochloride (CPT-11) and topotecan, topoisomerase II inhibitors such as mitoxantrone, and gefiti-buymativ.
  • topoisomerase I inhibitors such as irinotecan hydrochloride (CPT-11) and topotecan
  • topoisomerase II inhibitors such as mitoxantrone
  • gefiti-buymativ a target therapeutics
  • BCRP does not act on paclitaxel, vincristine, etc. excreted by P-glycoprotein, and CPT-11 and 7-ethyl-1 10-hydroxyl are hardly excreted extracellularly by P-glycoprotein.
  • camptothecin derivatives such as camptothecin (SN-38: an active form of CPT-11) Since it is involved in excretion (see Non-Patent Document 2), it has been clarified that it has a substrate specificity different from that of P-glycoprotein. Furthermore, it has been suggested that BCRP is also involved in the limit of bioavailability of pile cancer drugs administered orally (see Non-Patent Document 3). Based on these facts, drugs that inhibit BCRP exert an effect of overcoming the resistance of strong pile cancer drugs that could not be overcome by conventional resistance overcomers, and also have the bioavailability of anticancer drugs. It is expected to be improved and its development is desired.
  • Patent Document 3 International Publication No. 2004Z069233
  • Patent Document 2 International Publication No. 2004Z069243
  • Patent Document 3 International Publication No. 99Z40056
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 07-48336
  • Non-patent literature l Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95: 15665-15670
  • Non-patent literature 2 Cancer Res., 1999, 59: 5938-5946
  • Non-Patent Document 3 Clin. Oncol., 2002, 20: 2943-2950
  • Non-Patent Document 4 Mol. Cancer Ther., 2002, 1: 417-425
  • Non-Patent Document 5 Mol. Cancer Ther., 2003, 2: 105-112
  • Non-Patent Document 6 Int. J. Cancer, 2004, 108: 146-151 Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a drug that inhibits a breast cancer resistance protein (BCRP).
  • BCRP breast cancer resistance protein
  • the present inventor should solve the above problems. It was found that the acrylonitrile derivative represented by the formula has a strong BCRP inhibitory action. In addition, the inventors have found that novel compounds are included in these acrylonitrile derivatives having BCRP inhibitory action, thereby completing the present invention.
  • the present invention relates to the general formula (1)
  • one of R and R represents a cyan group, and the other represents a hydrogen atom
  • Ar 1 represents a group selected from the following formulas (2) to (4);
  • A represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR
  • Ar 2 may be substituted with a halogen atom, or an aromatic hydrocarbon group having a condensed ring or A group selected from the formulas (5) to (15);
  • R and R are the same or different and are a hydrogen atom or lower alkyl optionally having substituent (s).
  • a heterocycle may be formed.
  • ⁇ (A heterocycle substituted with a lower hydroxyalkyl group or a hydroxyl group or a lower hydroxyalkyl group has a phosphate group, salt or substituent on the hydroxy group.
  • R may be a hydrogen atom, a lower alkyl group, an optionally substituted phenyl group, or a benzyl group.
  • X represents a carbon atom, CH or nitrogen atom (however, when A is an oxygen atom, X is not a nitrogen atom);
  • a BCRP inhibitor comprising an acrylonitrile derivative represented by the formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pile cancer agent resistance overcoming agent or a pile cancer agent effect enhancer comprising the acrylonitrile derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides an anticancer agent composition containing the above acrylonitrile derivative or a salt thereof and a pile cancer agent that can be a substrate for BCRP.
  • the present invention also provides the use of the above acrylonitrile derivative or a salt thereof for producing a BCRP inhibitor, an anticancer drug resistance overcoming agent, or a pile cancer agent effect enhancer.
  • a method for treating cancer that has acquired drug resistance due to the involvement of BCRP characterized by administering the acrylonitrile derivative or a salt thereof.
  • the present invention provides a compound of the general formula (la)
  • one of R and R represents a cyan group, and the other represents a hydrogen atom
  • Ar 1 represents a group selected from the following formulas (2) to (4);
  • R and R are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group.
  • A represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR
  • Ar 2 represents an aromatic hydrocarbon group having a condensed ring or a group selected from the following formulas (5) to (15), which may be substituted by a halogen atom;
  • R is a hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkoxy group, halogen atom, nitro group, methyl
  • R is a hydrogen atom (where Ar 1 is the above formula (3) or (4)), an oxygen atom (N-oxy
  • R 1, R 2 and R 3 are hydrogen atom, oxygen atom (as N-oxide), lower alkyl group, low
  • R and R are the same or different and are a hydrogen atom or lower alkyl optionally having substituent (s).
  • a heterocycle may be formed.
  • ⁇ (A heterocycle substituted with a lower hydroxyalkyl group or a hydroxyl group or a lower hydroxyalkyl group has a phosphate group, salt or substituent on the hydroxy group. Or even if the acyl group is an ester bond, you can!));
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group which may have a substituent, or a benzyl group.
  • X represents a carbon atom, CH or nitrogen atom (however, when A is an oxygen atom, X is not a nitrogen atom);
  • the acrylonitrile derivative represented by these, or its salt is provided.
  • the present invention also provides a pharmaceutical comprising the compound represented by the above formula (la) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above formula (la) or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides use of the compound represented by the above formula (la) or a salt thereof for the production of a medicine.
  • BCRP inhibitory action of the acrylonitrile derivative or its salt of the present invention it is possible to overcome the anticancer drug resistance associated with BCRP. It is also possible to enhance the effects of anticancer drugs against cancers that express BCRP. Furthermore, it is also expected to improve the bioavailability of anticancer drugs, which is expected to lead to improved treatment results in cancer chemotherapy.
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of the compound of the present invention on SN-38 resistance in P388ZBCRP cells.
  • FIG. 2 is a graph showing the action of increasing the SN-38 accumulation in K562ZBCRP cells by the compound of the present invention.
  • examples of the aromatic hydrocarbon group having a condensed ring optionally substituted by a halogen atom represented by Ar 2 include an aryl group having 10 to 14 carbon atoms. Examples include naphthyl group, anthracenyl group, phenanthryl group and the like.
  • examples of the halogen atom that can be substituted for the aromatic hydrocarbon group of Ar 2 include a fluorine atom, a chlorine atom, and iodine. An atom etc. are mentioned.
  • Examples thereof include linear or branched alkyl groups of 1 to 6, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group. Of these, a methyl group is particularly preferred.
  • the lower alkoxy group represented by R, R 1 to R 4, R and R is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples thereof include a chain or branched alkoxy group or a cycloalkyloxy group having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, and an n-butoxy group. . Of these, a methoxy group is particularly preferred.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the lower hydroxyalkyl group represented by R and R 1 to R 4 is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • a branched hydroxyalkyl group is mentioned, and specifically, a hydroxymethyl group, a hydroxychetyl group, a 1-hydroxypropyl group, etc. are mentioned. Of these, a hydroxymethyl group is particularly preferred.
  • the aromatic hydrocarbon group represented by R and R 1 to R 4 includes aryls having 6 to 14 carbon atoms.
  • Examples of the group that can be substituted with an aromatic hydrocarbon group include an amino group and a -tro group. Specific examples include a -trophenol group and an aminophenol group.
  • the group that can be substituted on the phenol group represented by R includes a halogen atom or a lower alkoxy group.
  • Ci group is mentioned.
  • the halogen atom and lower alkoxy group have the same meanings as R above.
  • the lower alkyl group which may have a substituent represented by R and R has a carbon number of 1
  • examples of the group that can be substituted with a lower alkyl group include a C alkylamino group and a diC alkylamino group.
  • amino group examples include a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, an isopropylamino group, a cyclopropylamino group, a dimethylamino group, and a jetylamino group.
  • a lower hydroxyalkyl group represented by R and R an aromatic group optionally having a substituent
  • the hydrocarbon group is synonymous with R.
  • the heterocyclic group represented by R and R includes at least one hetero atom in the ring.
  • Examples thereof include alicyclic or aromatic heterocyclic groups including, specifically, piperazil group, piperidino group, morpholino group, imidazolyl group, pyrrolidinyl group and the like.
  • R and R have a substituent which may be formed together with the adjacent nitrogen atom
  • heterocyclic ring examples include pyrrolidine, imidazole, pyridine, piperidine, pyrimidine, piperazine, morpholine, indole, benzimidazole, benzpyrazole, quinoline and the like.
  • groups that can be substituted on these heterocycles include a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower hydroxyalkyl group, and the like (these are as defined above).
  • Examples of the substituent represented by NR (R 1) include an amino group, a dimethylamino group, and N-methyl monoethanol.
  • the hydroxyl group and lower hydroxyalkyl group that can be substituted on the heterocycle formed together have a phosphate group or a salt thereof or a substituent on the hydroxy group, and the acyl group may be an ester bond. And you can! ,.
  • Examples of the acyl group include a lower alkanol group having 1 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a formyl group, a acetyl group, a propionyl group, a malol group, and a succinyl group.
  • the group which can be substituted on the acyl group includes a di-lower alkylamino group; an optionally substituted phenylcarbamoyl group; an optionally substituted N-lower alkylcarba group.
  • the lower alkyl group has the same meaning as described above.
  • groups that can be substituted with a phenylcarbamoyl group, N-lower alkyl strength ruberamoyl group, or N, N di-lower alkylcarbamoyl group include lower alkylamino groups such as methylamino group and ethylamino group; And a di-lower alkylamino group.
  • N heterocyclic rubamoyl group that may be substituted by the alicyclic heterocycle
  • N piperidinocarbo groups that may be substituted by pyrrolidine, piperidine, piperazine, etc.
  • -L-group 4-piperidinopiperidine 1-l-carboxyl group, 4-piperidinopiperidine 1-l-l-carboxyl group, and the like.
  • the acrylonitrile derivative of the present invention can form a pharmacologically acceptable salt, and such a salt is also included in the present invention.
  • Salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate; alkali metal salts such as sodium and potassium; alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium; p toluenesulfonate, methanesulfonic acid Examples thereof include organic acid salts such as salts, fumarate, succinate and lactate.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of solvent hydrates, and powerful hydrates are also included in the present invention.
  • isomers may exist in the acrylonitrile derivative of the present invention, these isomers and mixtures thereof are also included in the present invention.
  • particularly preferred compounds are the following compounds or salts thereof.
  • Jetyl-rubberic acid 1 [5— [(Z) —2 Ciano 2— (3,4 dimethoxy-phenol) monovinyl] -thiophene 2-yl] -piperidine mono 4-yl ester (compound 97),
  • the acrylonitrile derivative of the present invention or a salt thereof can be produced, for example, according to the following reaction formula (A) or (B) ⁇ Z.
  • the acrylonitrile derivative (1-1) or (1-2) is obtained by condensing the aromatic aldehydes (16), (19) and the aromatic acetonitriles (17), (18).
  • acrylonitrile derivative (1-1) can be obtained by condensing aromatic aldehydes (16) and 3,4 dimethoxybenzyl cyanide (17).
  • the acrylonitrile derivative (12) can be obtained by condensing the aromatic acetonitrile (18) and 3,4 dimethoxybenzaldehyde (19).
  • acrylonitrile derivative (1-1) can be obtained by condensing polycyclic aromatic aldehydes (16) and 3,4 dimethoxybenzyl cyanide (17). Further, by condensing the heterocyclic acetonitols (18) and the quinoline carboxaldehydes (19), the atta-tolyl derivative (1-2) can be obtained. Further, acrylonitrile derivative (1-2) is obtained by condensing benzothiophene carboxaldehydes, benzofuran carboxaldehydes or indole carboxaldehydes (19) and heterocyclic acetonitriles (18).
  • the condensation reaction is preferably performed in the presence of a base such as sodium alkoxide, sodium hydroxide, or potassium hydroxide.
  • a base such as sodium alkoxide, sodium hydroxide, or potassium hydroxide.
  • the condensation reaction in the presence of sodium alkoxide is carried out, for example, in an alcohol solvent such as methanol or ethanol at an ice-cooled reflux temperature.
  • the condensation reaction in the presence of sodium hydroxide is performed by adding a quaternary ammonium salt or the like in a mixed solvent of an inert solvent such as methylene chloride or black mouth form and water. .
  • the acrylonitrile derivative having a heterocyclic ring of the present invention or a salt thereof can be administered as it is, but is mixed with a carrier such as other pharmaceutically acceptable dispersion aids and excipients, It can be used in the form of oral preparations such as liquids, capsules, suspensions, emulsions, syrups, elixirs, granules, pills, tablets, troches and limonades, or injections. These preparations can be produced by known methods.
  • Examples of the carrier include water-soluble monosaccharides such as mannitol, lactose, dextran, oligosaccharides or polysaccharides; for example, gel-forming or water-soluble such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, etc.
  • Celluloses such as crystalline cellulose, ⁇ -cellulose, crosslinked sodium carboxymethylcellulose, and water-absorbable and poorly water-soluble celluloses such as hydroxypropyl starch, carboxymethyl starch, crosslinked starch, amylose, Water-absorbing and sparingly water-soluble polysaccharides such as amylopectin, pectin and their derivatives; water-absorbing and sparingly water-soluble gums such as gum arabic, tragacanth gum, glycomannan and their derivatives; Bull pyrrolidone, Cross-linked vinyl polymers such as bridged polyacrylic acid and its salts, cross-linked polybutyl alcohol, polyhydroxyethyl methacrylate and their derivatives; lipids that form molecular aggregates such as phosphosomes, cholesterol and other ribosomes Can be mentioned.
  • Water-absorbable and poorly water-soluble celluloses such as hydroxypropyl starch, carboxymethyl starch, crosslinked starch, amylose, Water-absorbing
  • a soluble soot treatment can be applied.
  • a method usually applicable to medicines for example, a surfactant such as polyoxyethylene alcohol ethers, polyoxyethylene acyl ester, sorbitan acyl ester or polyoxyethylene sorbitan acyl ester is used.
  • the method of adding, the method of using water-soluble polymers, such as polyethylene glycol, etc. are mentioned.
  • a clathrate compound can be formed by using a soluble salt, cyclodextrin or the like. Can be used.
  • the solubilization method can be appropriately changed according to the target acrylonitrile derivative or a salt thereof.
  • the compound of the present invention strongly inhibits BCRP, it can be used as an anticancer drug resistance overcomer or an anticancer drug effect enhancer. It can be used as an anti-cancer drug resistance-resolving agent for cancers that have acquired BCRP-related resistance by administration of anti-cancer drugs. On the other hand, it can be used as an anticancer drug effect enhancer for low-sensitivity cancer.
  • a pile cancer agent which is a target of an anticancer drug resistance overcoming agent and a pile cancer agent effect enhancer comprising the BCRP inhibitor of the present invention as an active ingredient
  • a pile cancer that can be a substrate for B CRP or an analog thereof
  • irinotecan hydrochloride / CPT-11 active substance: SN-38
  • topoisomerase I inhibitors such as topotecan, mitoxantrone, doxorubicin, daunorubicin, bisanthrene and etoposide Topoisomerase IV inhibitors such as methotrexate, antifolate antimetabolites such as methotrexate, and molecular target therapeutics such as gefitinibuymativ.
  • the analog of BCRP is not particularly limited as long as it is a cancer resistant compound having the same properties as BCRP.
  • the dosage of the BCRP inhibitor of the present invention is appropriately adjusted according to the administration method, patient's symptoms, etc., it is as follows: ⁇ Strength per adult 1 mg ⁇ : LOg, further lOOmg ⁇ : LOg, especially 500 mg ⁇ : LOg is preferred.
  • the ratio of the anticancer agent to the BCRP inhibitor is not particularly limited, and the preferred range varies depending on the anticancer agent used, the type of inhibitor, etc., but for example, irinotecan hydrochloride is used as an anticancer agent. In this case, it is preferable that the ratio of anticancer agent: BCRP inhibitor is 1: 1 to 1: 500, particularly 1: 1 to L: 100, and further 1: 1 to L: 10 in terms of weight. .
  • Halogenated heterocyclic aldehydes were placed in a reaction vessel and water was added. 3 equivalents of amine was added, and the mixture was stirred for several tens of minutes to overnight under reflux. After cooling, Kuroguchi Form was added to separate the layers. The organic layer was washed with brine and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Remaining The distillate was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product.
  • the target product (yield 38 mg, yield 7.7%) was obtained by purification with OH).
  • Phenanthrene monoaldehyde 250 mg
  • 3,4 dimethoxybenzyl cyanide 214 mg
  • Compound 6 (480 mg) was dissolved in toluene (100 ml), and N, N jetylglycine sodium salt (296 mg) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (490 mg) were added and stirred for 5 hours under reflux.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (CHC1
  • N (2 Jetylaminoethyl) N—Methyl-succinamic acid 1 [5— [( Z) —2 Ciano 2— (3,4 dimethoxy monophenyl) monobutyl] —thiophene 2-yl] -piperidine-4-yl ester, hydrochloride (Y compound 98)
  • Dissolve compound 18 (500 mg) in methylene chloride (10 ml), add 2 ⁇ 4,6 dimethoxy-1,3,5 triazine (224 mg) and N-methylmorpholine (129 ml) and cool with ice. Stir for the bottom 30 minutes. Thereafter, N, N-jetyl-1,4 phenylenediamine (209 ml) and N-methylmorpholine (215 ml) were added and stirred at room temperature for 17 hours. Evaporate the solvent under reduced pressure and purify the residue by silica gel column chromatography (CHC1-MeOH)
  • Example 2 A549ZSN-38— Overcoming effect of 4 cells on anticancer drug resistance
  • the concentration of the drug is divided by the IC value in the parental A549 cell.
  • the compound of the present invention showed a strong overcoming effect on SN-38 resistance of A549ZSN-38-4 cells.
  • atari mouth-tolyl derivative alone had no effect on the proliferation of A549 cells and A549ZSN-38-4 cells. This result suggests that the acrylonitrile derivative of the present invention inhibits BCRP and overcomes anticancer drug resistance of cancer cells or enhances sensitivity to pile cancer drugs.

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Description

明 細 書
BCRPZABCG2阻害剤
技術分野
[0001] 本発明は乳がん耐性蛋白（BCRPZABCG2)阻害剤に関する。
背景技術
[0002] がん化学療法において、治療開始時力 杭がん剤に無効である自然耐性ゃ抗が ん剤を長期に連用するとその効果が低下する獲得耐性の出現は大きな問題となって いる。この杭がん剤に対する耐性の克服は、がん化学療法の治療成績向上につな 力 ¾ことが期待され、これまでに様々な耐性機構の存在が明らかにされてきた。その 中でも抗がん剤を細胞外へ能動輸送し、その細胞内蓄積量を減少させる薬剤輸送 蛋白質の発現は、耐性機構の中心的な役割を果たしていると考えられている。
1970年代に発見された MDR1遺伝子にコードされる薬剤輸送蛋白質 P—糖蛋白 質は、化学構造や作用機序が異なる複数の抗がん剤に対して交叉耐性を生じること から、多剤耐性克服剤の有力な標的分子とされてきた。しかし、 P—糖蛋白質だけで は抗がん剤耐性機構を説明しきれないことも次第に明らかとなり、さらに新しい薬剤 輸送蛋白質を標的分子とした耐性克服剤の開発が望まれている。
[0003] その様な中、 1998年に、 P—糖蛋白質と同じく ATP結合カセット (ABC)トランスポ 一タースーパーファミリーと呼ばれる一群に属する薬剤輸送蛋白質として、乳がん耐 性蛋白質（BCRPの他、 ABCG2、 MXR又は ABCPとも呼ばれる）が発見された（非 特許文献 1参照)。 BCRPの構造には ATP結合カセットがーつしか存在せず、二つ の ATP結合カセットを有する P—糖蛋白質や他の ABCトランスポーターとは構造的 に異なって!/、る。 BCRPは塩酸イリノテカン（CPT— 11)やトポテカン等のトポイソメラ ーゼ I阻害剤、ミトキサントロン等のトポイソメラーゼ II阻害剤、ゲフイチ-ブゃィマチ- ブ等の分子標的治療薬に対する耐性機構に関与する。一方、 BCRPは P—糖蛋白 質により排出されるパクリタキセルやビンクリスチン等に対しては作用しないこと、また P—糖蛋白質ではほとんど細胞外へ排出されない CPT— 11や 7—ェチル一 10—ヒ ドロキシカンプトテシン（SN— 38： CPT— 11の活性体)等のカンプトテシン誘導体の 排出に関わることから (非特許文献 2参照)、 P—糖蛋白質とは異なる基質特異性を 有することが明らかにされている。さらに、 BCRPは経口投与された杭がん剤のバイ オアべイラリビティの限界にも関与していることが示唆されている（非特許文献 3参照) 。これらの事実から、 BCRPを阻害する薬剤は、従来の耐性克服剤では克服され得 な力つた杭がん剤の耐性に対して克服効果を発揮し、さらには抗がん剤のバイオア ベイラピリティをも向上させることが期待され、その開発が望まれる。
これまでに、抗がん剤に対する耐性克服を目的として数多くの P—糖蛋白質阻害剤 が開発されてきた。それに比べ、 BCRP阻害剤に関する報告は少なぐまたその阻害 作用も十分とは言えないことから、より有効な BCRP阻害剤を発見するための絶え間 ない努力がなされている。なお、これまでに報告されている BCRP阻害作用を有する 化合物としては、 FTC (Fumitremorgin C)誘導体 (非特許文献 4参照）、エストロ ゲンゃ抗エストロゲン (非特許文献 5参照）、ノボビォシン (非特許文献 6参照)等があ る。また、我々は、フラボノイド (特許文献 1参照）およびジフエ-ルアクリロニトリル誘 導体 (特許文献 2参照）に強力な BCRP阻害作用を見出して 、る。
なお、複素環を有するアクリロニトリル誘導体については、 CYP1B1により活性化さ れる抗がん剤 (特許文献 3参照)や、 12—リポキシゲザーゼ阻害剤 (特許文献 4参照 )としての報告がある。しかし、 BCRP阻害剤、抗がん剤耐性克服剤または抗がん剤 効果増強剤としての複素環を有するアクリロニトリル誘導体にっ 、ての報告はな 、。 特許文献 1：国際公開第 2004Z069233号公報
特許文献 2：国際公開第 2004Z069243号公報
特許文献 3：国際公開第 99Z40056号公報
特許文献 4：特開平 07—48336号公報
非特許文献 l : Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95 : 15665- 15670 非特許文献 2 : Cancer Res. , 1999, 59 : 5938- 5946
非特許文献 3 : Clin. Oncol. , 2002, 20 : 2943- 2950
非特許文献 4: Mol. Cancer Ther. , 2002, 1 :417-425
非特許文献 5 : Mol. Cancer Ther. , 2003, 2 : 105— 112
非特許文献 6 :Int. J. Cancer, 2004, 108 : 146— 151 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、乳がん耐性蛋白質 (BCRP)を阻害する薬剤を提供することを目的とす る。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者は、上記課題を解決すベぐ BCRPにより耐性を獲得した抗がん剤耐性 がん細胞を用いて様々な化合物につ 、てスクリーニングを行った結果、下記式（1) で表されるアクリロニトリル誘導体に強力な BCRP阻害作用があることを見出した。ま た、これらの BCRP阻害作用を有するアクリロニトリル誘導体の中に、新規な化合物も 含まれていることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、一般式（1)
[0007] [化 1]
R2" ヽ Ar1
(1 ) (E XIiZ)
[0008] [式中、 R及び Rはいずれか一方がシァノ基、他方が水素原子を示し;
1 2
Ar1は下記式 (2)〜 (4)から選択される基を示し；
[0009] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0010] (R
7及び R
8は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を 示し；
Aは酸素原子、硫黄原子又は NRを示し；
9
R
9は水素原子又は低級アルキル基を示す。 )；
Ar2はハロゲン原子が置換して 、てもよ 、縮合環を有する芳香族炭化水素基又は下 記式 (5)〜（ 15)から選択される基を示し；
[化 3]
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
(11) (12) (13) (14) Π5) (Rは水素原子、酸素原子 (N—ォキシドとして）、低級アルキル基、低級アルコキシ
3
基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルファ-ル基、低級ヒドロキシアルキル基、置換 基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は NR (R )を示し；
5 6
R及び Rは同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル
5 6
基、低級ヒドロキシアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は複 素環基を示すか、 Rと Rが隣接する窒素原子と一緒になつて置換基を有していても
5 6
ょ ヽ複素環を形成してもよ ヽ (低級ヒドロキシアルキル基又はヒドロキシル基もしくは 低級ヒドロキシアルキル基が置換した複素環には、当該ヒドロキシ基にリン酸基もしく はその塩又は置換基を有して 、てもよ 、ァシル基がエステル結合して 、てもよ!、）； Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよいフエ-ル基、ベンジル基
4
を示し；
Xは炭素原子、 CH又は窒素原子を示し (ただし、 Aが酸素原子のとき Xは窒素原子 でない。）；
A、 R、 R及び Rは前記と同じ。 ) ]
7 8 9
で表されるアクリロニトリル誘導体又はその塩を有効成分とする BCRP阻害剤を提供 するものである。
また、本発明は、上記のアクリロニトリル誘導体又はその塩を有効成分とする杭がん 剤耐性克服剤又は杭がん剤効果増強剤を提供するものである。 また、本発明は、上記のアクリロニトリル誘導体又はその塩、および BCRPの基質と なり得る杭がん剤を含有する抗がん剤組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記のアクリロニトリル誘導体又はその塩の BCRP阻害剤、抗が ん剤耐性克服剤又は杭がん剤効果増強剤製造のための使用を提供するものである また、本発明は、上記のアクリロニトリル誘導体又はその塩を投与することを特徴と する BCRPの関与により薬剤耐性を獲得したがんの処置方法を提供するものである
[0013] また、上記一般式（1)中、次の一般式（la)で表される化合物は新規である。従って
、本発明は、一般式（la)
[0014] [化 4]
Figure imgf000008_0001
[0015] [式中、 R及び Rはいずれか一方がシァノ基、他方が水素原子を示し;
1 2
Ar1は下記式 (2)〜 (4)から選択される基を示し；
[0016] [化 5]
Figure imgf000008_0002
[0017] (R及び Rは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を
7 8
示し；
Aは酸素原子、硫黄原子又は NRを示し；
9
R
9は水素原子又は低級アルキル基を示す。 )；
Ar2はハロゲン原子が置換して 、てもよ 、縮合環を有する芳香族炭化水素基又は下 記式 (5)〜（ 15)から選択される基を示し；
[0018] [化 6]
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
(12) (13) (14) (15) (R は水素原子 (ただし、 Ar1は上記式（3)又は (4)である。 )、低級アルキル基、低
3a
級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルファ-ル基、低級ヒドロキシアル キル基、ニトロ基もしくはァミノ基が置換していてもよい芳香族炭化水素基又は NR (
5
R )を示し；
6
R は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチ
3b
ルスルファ-ル基、低級ヒドロキシアルキル基、ァミノ基が置換していてもよい芳香族 炭化水素基又は NR (R )を示し；
5 6
R は水素原子 (ただし、 Ar1は上記式（3)又は (4)である。）、酸素原子 (N—ォキシ
3c
ドとして）、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチルスル ファ-ル基、低級ヒドロキシアルキル基、ニトロ基もしくはァミノ基が置換していてもよ い芳香族炭化水素基又は NR (R )を示し；
5 6
R 、R 及び R は水素原子、酸素原子 (N—ォキシドとして）、低級アルキル基、低
3d 3e 3f
級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルファ-ル基、低級ヒドロキシアル キル基、ァミノ基が置換していてもよい芳香族炭化水素基又は NR (R )を示し；
5 6
R及び Rは同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル
5 6
基、低級ヒドロキシアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は複 素環基を示すか、 Rと Rが隣接する窒素原子と一緒になつて置換基を有していても
5 6
ょ ヽ複素環を形成してもよ ヽ (低級ヒドロキシアルキル基又はヒドロキシル基もしくは 低級ヒドロキシアルキル基が置換した複素環には、当該ヒドロキシ基にリン酸基もしく はその塩又は置換基を有して 、てもよ 、ァシル基がエステル結合して 、てもよ!、）； Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよいフエ-ル基、ベンジル基
4
を示し；
Xは炭素原子、 CH又は窒素原子を示し (ただし、 Aが酸素原子のとき Xは窒素原子 でない。）；
A、 R、 R及び Rは前記と同じ。 ) ]
7 8 9
で表されるアクリロニトリル誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、上記式（la)で表される化合物又はその塩を有効成分とする医薬 を提供するものである。
また、本発明は、上記式（la)で表される化合物又はその塩、及び薬学的に許容さ れる担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
さらにまた、本発明は、上記式（la)で表される化合物又はその塩の医薬製造のた めの使用を提供するものである。
発明の効果
[0020] 本発明のアクリロニトリル誘導体又はその塩の BCRP阻害作用により、 BCRPが関 与する抗がん剤耐性を克服することが可能である。また、もとから BCRPを発現する がんに対し、抗がん剤の効果を増強することが可能である。さらには、抗がん剤のバ ィォアベイラビリティを向上させることも期待され、がん化学療法における治療成績の 向上につながることが期待される。
図面の簡単な説明
[0021] [図 1]本発明化合物の P388ZBCRP細胞における SN— 38耐性に及ぼす作用を示 す図である。
[図 2]本発明化合物の K562ZBCRP細胞における SN— 38蓄積増大作用を示す図 である。
発明を実施するための最良の形態
[0022] 一般式（1)中、 Ar2で示されるハロゲン原子が置換していてもよい縮合環を有する 芳香族炭化水素基としては、炭素数 10〜14のァリール基が挙げられ、具体的には ナフチル基、アントラセニル基、フエナントリル基などが挙げられる。ここで、 Ar2の芳 香族炭化水素基に置換し得るハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素 原子などが挙げられる。
[0023] 一般式（1)中、 R、 R 〜R 、 R及び Rで示される低級アルキル基としては、炭素
3 3a 3f 4 9
数 1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、ェチル 基、 n—プロピル基、イソプロピル基および n—ブチル基などが挙げられる。このうちメ チル基が特に好ましい。
R、 R 〜R 、 R及び Rで示される低級アルコキシ基としては、炭素数 1〜6の直
3 3a 3f 7 8
鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基又は炭素数 3〜6のシクロアルキルォキシ基が挙げ られ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基および n—ブトキシ基等が挙げられる。このうちメトキシ基が特に好ましい。
ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げら れる。
R及び R 〜R で示される低級ヒドロキシアルキル基としては、炭素数 1〜6の直鎖
3 3a 3f
又は分岐鎖のヒドロキシアルキル基が挙げられ、具体的にはヒドロキシメチル基、ヒド ロキシェチル基、 1ーヒドロキシプロピル基などが挙げられる。このうちヒドロキシメチル 基が特に好ましい。
R及び R 〜R で示される芳香族炭化水素基としては、炭素数 6〜14のァリール
3 3a 3f
基が挙げられ、具体的にはフエニル基、ナフチル基などが挙げられる。ここで、 Rの
3 芳香族炭化水素基に置換し得る基としては、アミノ基又は-トロ基が挙げられる。具 体的には-トロフエ-ル基、ァミノフエ-ル基などが挙げられる。
[0024] Rで示されるフエ-ル基に置換し得る基としては、ハロゲン原子又は低級アルコキ
4
シ基が挙げられる。ハロゲン原子、低級アルコキシ基としては、上記 Rと同義である。
3
[0025] R及び Rで示される置換基を有して ヽてもよ 、低級アルキル基としては、炭素数 1
5 6
〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられる。ここで、低級アルキル基に置換し 得る基としては、 C アルキルアミノ基、ジ C アルキルアミノ基が挙げられ、具体的
1 -6 1 - 6
には、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シ クロプロピルアミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基等が挙げられる。
R及び Rで示される低級ヒドロキシアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族
5 6
炭化水素基としては、 Rと同義である。 R及び Rで示される複素環基としては、環内に少なくとも 1つ以上のへテロ原子を
5 6
含む脂環族系あるいは芳香族系の複素環基が挙げられ、具体的にはピペラジ-ル 基、ピペリジノ基、モルホリノ基、イミダゾリル基、ピロリジニル基等が挙げられる。
R及び Rが隣接する窒素原子と一緒になつて形成してもよい置換基を有していて
5 6
もよぃ複素環の例としては、ピロリジン、イミダゾール、ピリジン、ピぺリジン、ピリミジン 、ピぺラジン、モルホリン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンズピラゾール、キノリ ン等が挙げられる。これらの複素環に置換し得る基としては、ヒドロキシル基、低級ァ ルキル基、低級ヒドロキシアルキル基等が挙げられる（これらは前述と同義である）。
[0026] NR (R )で示される置換基としては、アミノ基、ジメチルァミノ基、 N—メチル一エタ
5 6
ノールアミノ基（一N (CH ) CH CH OH)、 N—メチルーエタノールアミノ基（一N (C
3 2 2
H ) CH CH OH)のリン酸エステルおよびその塩、 N—メチルーエタノールアミノ基（
3 2 2
-N (CH ) CH CH OH)のコハク酸モノエステル、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モル
3 2 2
ホリノ基、 4ーヒドロキシピペリジノ基、 4ーヒドロキシピペリジノ基のリン酸エステルおよ びその塩、 4ーヒドロキシピペリジノ基のコハク酸モノエステル、 4ーメチルビペラジノ 基、 4 エタノールピペラジノ基、 4 エタノールピペラジノ基のリン酸エステルおよび その塩、 4一エタノールピペラジノ基のコハク酸モノエステル、 N, N, N， 一トリメチル エチレンジァミノ基（― N (CH ) CH CH N (CH ) )などが挙げられる。
3 2 2 3 2
[0027] R及び Rで示される低級ヒドロキシアルキル基、 R及び Rが隣接する窒素原子と
5 6 5 6
一緒になつて形成する複素環に置換し得るヒドロキシル基及び低級ヒドロキシアルキ ル基には、当該ヒドロキシ基にリン酸基もしくはその塩又は置換基を有して 、てもよ ヽ ァシル基がエステル結合して 、てもよ！、。
[0028] ァシル基としては、炭素数 1〜8の低級アルカノィル基が挙げられ、例えばホルミル 基、ァセチル基、プロピオニル基、マロ-ル基、スクシ二ル基等が挙げられる。ここで 、ァシル基に置換し得る基としては、ジ低級アルキルアミノ基;置換基を有していても よ 、フエ-ルカルバモイル基；置換基を有して 、てもよ 、N—低級アルキルカルバモ ィル基、 N, N—ジ低級アルキル力ルバモイル基;又は脂環族の複素環が置換してい てもよい N 複素環力ルバモイル基が挙げられる。低級アルキル基としては、前述と 同義である。 フエ-ルカルバモイル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基又は N, N ジ低級ァ ルキルカルバモイル基に置換し得る基としては、メチルァミノ基、ェチルァミノ基等の 低級アルキルアミノ基；ジェチルァミノ基、ジプロピルアミノ基等のジ低級アルキルアミ ノ基等が挙げられる。
また、脂環族の複素環が置換していてもよい N 複素環力ルバモイル基としては、 ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン等が置換していてもよい N ピペリジノカルボ-ル 基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいァシル基としては、ジメチルアミノアセチル基、ジェチル アミノエチルァミノカルボニルプロピオニル基、ジェチルァミノプロピルアミノカルボ二 ルプロピオ-ル基、ジェチルァミノフエ-ルァミノカルボ-ルプロピオ-ル基、 4ーピ ペリジノピペリジン 1ーィルーカルボ-ル基、 4ーピペリジノピペリジン 1ーィルー カルボ-ルプロピオ-ル基などが挙げられる。
[0029] 本発明のアクリロニトリル誘導体は、薬理学的に許容される塩を形成することができ 、斯カゝる塩もまた本発明に含まれる。塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩 などの無機酸塩；ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩;カルシウム、マグネシウム などのアルカリ土類金属塩； p トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル 酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。また、本発明の化合物は、 溶媒水和物の形態で存在することもあり、力かる水和物も本発明に含まれる。更に、 本発明のアクリロニトリル誘導体には、異性体が存在し得るが、これら異性体及びそ の混合物もまた、本発明に含まれる。
[0030] これらの中で特に好ましい化合物は、下記の化合物又はその塩である。
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— (5 -トロ—チォフェン— 2—ィル） —アクリロニトリル (ィ匕合物 1)、
(Z)—3— (5 ブロモ—チォフェン— 2—ィル）—2— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル） —アクリロニトリル (ィ匕合物 2)、
(Z)—3— (5 ァミノ一チォフェン一 2—ィル） 2— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） アクリロニトリル (ィ匕合物 3)、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— (5 ピぺリジン— 1—ィル—チォフエ ン一 2—ィル）一アクリロニトリル (ィ匕合物 4)、又はその塩酸塩 (ィ匕合物 11)、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— (5 モルホリン— 4—ィル—チォフエ ン一 2—ィル）一アクリロニトリル (ィ匕合物 5)、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— [5— (4 ヒドロキシ一ピぺリジン一 1 ィル）ーチォフェン 2 ィル]—アクリロニトリル (ィ匕合物 6)、又はその塩酸塩 (ィ匕 合物 12)、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— 一 [ (2 ヒドロキシ一ェチル）一メ チル―ァミノ] -チォフェン 2 ィル }—アタリ口-トリル (化合物 7)、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— [5— (4—メチル一ピペラジン一 1—ィ ル）一チォフェン一 2—ィル]—アクリロニトリル (ィ匕合物 8)、又はその塩酸塩 (ィ匕合物
13)、
(Z) - 2- (3, 4ージメトキシ—フエ-ル）一 3— 一 [4一（2 ヒドロキシーェチル） —ピペラジン一 1—ィル]—チォフェン一 2—ィル }—アクリロニトリル (ィ匕合物 9)、その 塩酸塩 (ィ匕合物 14)、そのメタンスルホン酸塩 (ィ匕合物 59)、その 0. 5硫酸塩 (化合物 100)、その硫酸塩 (ィ匕合物 101)、又はその硝酸塩 (ィ匕合物 102)、
(Z)— 2— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— — [ (2 ジメチルァミノ—ェチル） —メチル一ァミノ]—チォフェン一 2—ィル }—アクリロニトリル (ィ匕合物 10)、又はその 塩酸塩 (化合物 15)、
ホスホリックアシッド モノ一（1— 一 [ (Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ一フ ェ -ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル }—ピペリジン一 4—ィル）エステル（ィ匕合 物 16)、又はそのナトリウム塩 (ィ匕合物 17)、
スクシニックアシッド モノ一（1— 一 [ (Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ一フ ェ -ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル }—ピペリジン一 4—ィル）エステル（ィ匕合 物 18)、又はそのナトリウム塩 (ィ匕合物 57)、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— (5 -トロ一フラン一 2—ィル）一ァク リロ-トリル (ィ匕合物 19)、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— (5 ヒドロキシ一メチル一フラン一 2 —ィル）一アクリロニトリル (ィ匕合物 20)、 (Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— [5— (3 -トロ一フエ-ル）一フラン —2—ィル]—アクリロニトリル (ィ匕合物 21)、
(Z)—3— [5— (3 ァミノ一フエ-ル）一フラン一 2—ィル]—2— (3, 4 ジメトキシ —フエ-ル）一アクリロニトリル (ィ匕合物 22)、又はその塩酸塩 (ィ匕合物 23)、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— (5 ピぺリジン一 1—ィル一フラン一 2—ィル）一アクリロニトリル (ィ匕合物 24)、
(Z) - 2- (3, 4—ジメトキシ—フエ-ル）—3— (5—モルホリン— 4—ィル—フラン— 2—ィル）一アクリロニトリル (ィ匕合物 25)、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— [5— (4 ヒドロキシ一ピぺリジン一 1 —ィル）一フラン一 2—ィル]—アクリロニトリル (ィ匕合物 26)、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— [5— (4—メチル一ピペラジン一 1—ィ ル）一フラン一 2—ィル]—アクリロニトリル (ィ匕合物 27)、又はその塩酸塩 (ィ匕合物 29)
(Z) - 2- (3, 4ージメトキシ—フエ-ル） 3— [4一（2 ヒドロキシーェチル） —ピペラジン一 1—ィル]—フラン一 2—ィル }—アクリロニトリル (ィ匕合物 28)、又はそ の塩酸塩 (化合物 50)、
(Z) - 2- (3, 4—ジメトキシ—フエ-ル）—3—ピリジン— 4—ィル—アクリロニトリル（ 化合物 30)、その塩酸塩 (ィ匕合物 31)、又はそのメタンスルホン酸塩 (ィ匕合物 32) (Z) - 2- (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル） 3—ピリジン一 4—ィル一アクリロニトリル =N—ォキシド (化合物 33)、
(Z) - 2- (3, 4—ジメトキシ—フエ-ル）—3—ピリジン— 3—ィル—アクリロニトリル（ 化合物 34)、又はその塩酸塩 (化合物 36)、
(Z) - 2- (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル） 3— (6—メトキシ一ピリジン一 3—ィル） アクリロニトリル (化合物 35)、又はその塩酸塩 (化合物 37)、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3 ピリジン— 2—ィル—アクリロニトリル（ 化合物 38)、
(Z)—2— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— (1H ピロール— 2—ィル）—アタリ口 二トリル (ィ匕合物 39)、又はその塩酸塩 (ィ匕合物 40)、 (Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— (3H—イミダゾール— 4—ィル）—ァク リロ-トリル (ィ匕合物 41)、
(Z)—3— (3 ベンジル— 2—メチルスルファ -ル— 3H—イミダゾールー 4—ィル） - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一アクリロニトリル（ィ匕合物 42)、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— (4—メチル—2 フエ-ルーチアゾー ルー 5—ィル） アクリロニトリル（化合物 43)、
(Z)—3— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—2 ピリジン— 3—ィル—アクリロニトリル（ 化合物 44)、又はその塩酸塩 (ィ匕合物 46)、
(Z)—3— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—2 ピリジン— 2—ィル—アクリロニトリル（ 化合物 45)、又はその塩酸塩 (ィ匕合物 47)、
(Z)— 2— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— — [ (2 ジメチルァミノ—ェチル） —メチル一ァミノ]—フラン一 2—ィル }—アクリロニトリル (ィ匕合物 48)、又はその塩酸 塩 (化合物 49)、
スクシニックアシッド モノ一（1— 一 [ (Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ一フ ェ -ル） -ビュル]—フラン— 2—ィル }—ピぺリジン 4 ィル）エステル（化合物 51 ) 、又はそのナトリウム塩 (ィ匕合物 58)、
ホスホリックアシッド モノ一（1— 一 [ (Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ一フ ェ -ル） -ビュル]—フラン— 2—ィル }—ピぺリジン 4 ィル）エステル（化合物 52) 、又はそのナトリウム塩 (ィ匕合物 53)、
(Z) - 3- (5 ブロモ—フラン— 2—ィル）—2— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—ァ クリロ-トリル (ィ匕合物 54)、
(E)—3— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 2 チォフェン一 2—ィル一アタリ口-トリ ル (化合物 55)、
(Z)—3— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 2 チォフェン一 2—ィル一アタリ口-トリ ル (化合物 56)、
N— (2 ジェチルアミノーェチル）ースクシナミックアシッド 1 [5—[ (2)—2—シ ァノ一 2— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリ ジン 4ーィル エステル，塩酸塩 (化合物 60)、 N— (3—ジェチルァミノ一プロピル）一スクシナミックアシッド 1— [5 [ (Z) 2 シ ァノ一 2— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリ ジン 4ーィル エステル，塩酸塩 (化合物 61)、
ジメチルアミノーアセテイツクアシッド 1— [5— [ (Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメト キシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリジン一 4—ィル エステ ル， p トルエンスルホン酸塩 (ィ匕合物 62)、又はその塩酸塩 (ィ匕合物 104)、
[1, 4，]ビピベリジ-ルー 1，一カルボキシリックアシッド 1— [5— [ (Z)— 2 シァノ - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリジン 4ーィル エステル，塩酸塩 (化合物 63)、
4 [1, 4，]ビピベリジ-ルー 1，ーィル 4 ォキソーブチリックアシッド 1— [5—[ (Ζ )—2—シァノ 2— (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル ]ーピペリジン 4ーィル エステル，塩酸塩 (化合物 64)、
(Z) - 2- (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル） 3—キノリン一 4—ィル一アクリロニトリル（ 化合物 65)、
(Z)—3 ベンゾ [b]チォフェン— 3—ィル— 2— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—ァ クリロ-トリル (ィ匕合物 66)、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— (1—メチル—1H ベンゾイミダゾー ルー 2 ィル）一アクリロニトリル（ィ匕合物 67)、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— (1—メチル—1H—インドール— 3— ィル）一アクリロニトリル (ィ匕合物 68)、
(Z)—3 ベンゾフラン一 2—ィル一 (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一アクリロニトリル（ 化合物 69)、
(Z)—3— (2 クロ口一キノリン一 3—ィル） - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一ァ クリロ-トリル (ィ匕合物 70)、
(E)—2 ベンゾチアゾール—1—ィル— 3— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—アタリ 口-トリル (ィ匕合物 71)、
(Z)—2 ベンゾフラン一 3—ィル一 3— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一アタリ口-ト リル (ィ匕合物 72)、 (Z) - 3- (2 クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3—ィル） 2— (3, 4 ジメトキシ一 フエ-ル）一アクリロニトリル (ィ匕合物 73)、
(E)—2 ベンゾチアゾール—2—ィル— 3— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—アタリ ロニトリル (化合物 74)、
(Z)— 3— (2, 3 ジヒドロ一ベンゾフラン一 5—ィル） 2— (3， 4 ジメトキシ一フエ -ル）一アクリロニトリル (ィ匕合物 75)、
(Z)— 2— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— [5— (4 フルォロ—フエ-ル）—イソ ォキサゾールー 3 ィル]—アクリロニトリル (化合物 76)、
(Z)—2— (3， 4—ジメトキシ一フエニル） 3— [5— (4—メトキシ一フエニル）一イソ ォキサゾール—3—ィル]—アクリロニトリル (ィ匕合物 77)、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエニル） 3 キノリン一 2—ィル一アクリロニトリル（ 化合物 78)、
(Z)—3— (2 クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3—ィル） 2 ピリジン一 2—ィル一 アクリロニトリル (ィ匕合物 79)、
(Z)—3— (2—クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3—ィル） 2—ピリジン一 3—ィル一 アクリロニトリル (ィ匕合物 80)、
(E)—3— (2 クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3—ィノレ） 2 チォフェン一 2—ィノレ アクリロニトリル (ィ匕合物 81)、
(Z)—3— (2—クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3—ィノレ） 2—チォフェン一 3—ィル アクリロニトリル (ィ匕合物 82)、
(E)—2 ベンゾトリアゾール 1—ィル一 3— (2 クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3 —ィル）一アクリロニトリル (ィ匕合物 83)、
(E)—2 ベンゾチアゾール 2—ィル一 3— (2 クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3 —ィル）一アクリロニトリル (ィ匕合物 84)、
(Z)— 2 ピリジン一 2—ィル一 3—キノリン一 4—ィル一アクリロニトリル (ィ匕合物 85)、 (Z)— 2 ピリジン一 3—ィル一 3 キノリン一 4—ィル一アクリロニトリル (ィ匕合物 86)、 (E)— 3 キノリン一 4—ィル一 2 チォフェン一 2—ィル一アクリロニトリル (ィ匕合物 8 7)、 (Z)— 3 キノリン一 4—ィル一 2 チォフェン一 3—ィル一アクリロニトリル（ィ匕合物 8 8)、
(E)— 3 ベンゾ [b]チォフェン一 3—ィル一 2 チォフェン一 2—ィル一アタリ口-ト リル (ィ匕合物 89)、
(E)— 3 ベンゾ [b]チォフェン 3 ィル 2 ベンゾチアゾール 2 ィル一ァク リロ-トリル (ィ匕合物 90)、
(Z)— 3 ベンゾフラン一 2 -ィル 2 ベンゾフラン 3 ィル一アクリロニトリル（ィ匕 合物 91)、
(E) 2 べンゾチアゾールー 2—ィルー 3—（1ーメチルー 1H—インドールー 3—ィ ル）一アクリロニトリル (ィ匕合物 92)、
(Z) - 3- (10 クロ口一アントラセン一 9—ィノレ） - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ノレ )一アクリロニトリル (ィ匕合物 93)、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3 ナフタレン一 2—ィル一アタリ口-トリ ル (化合物 94)、
(Z) - 2- (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル） 3—フエナントレン一 9—ィル一アタリ口- トリル (ィ匕合物 95)、
ジェチルァミノ一ァセティックアシッド 1— [5— [ (Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメト キシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリジン一 4—ィル エステ ル (ィ匕合物 103)、その p トルエンスルホン酸塩 (ィ匕合物 96)、又はその塩酸塩 (ィ匕 合物 105)、
ジェチルー力ルバミックアシッド 1— [5— [ (Z)—2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ —フエ-ル）一ビニル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリジン一 4—ィル エステル（ 化合物 97)、
N— (2 ジェチルアミノーェチル） N—メチルースクシナミックアシッド 1 [5— [ ( Z)—2—シァノ 2— (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィ ル]ーピペリジン 4ーィル エステル，塩酸塩 (化合物 98)、
N— (4 ジェチルァミノ一フエ-ル）一スクシナミックアシッド 1— [5— [ (Z)— 2 シ ァノ一 2— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリ ジン 4ーィル エステル（ィ匕合物 99)。
[0031] 本発明のアクリロニトリル誘導体又はその塩は、例えば次の反応式 (A)又は（B) \Z 従って製造することができる。
反応式 (A)
[0032] [化 7]
Arゥ、
Ar^CHO + NC^ ヽ Ar1 NC 、Ar1
(16) (17) (1-1)
[0033] 反応式 (B)
[0034] [化 8]
Ar2ヽ N
Ar2へ CN Ar1CHO ゝ Ar1
(18) (19) (1-2)
[0035] (式中、 Ar1及び Ar2は前と同じ定義である。 )
すなわち、芳香族アルデヒド類（16)、 （19)と芳香族ァセトニトリル類（17)、 （18)を 縮合させることによりアクリロニトリル誘導体（ 1— 1)又は（ 1— 2)が得られる。具体的 には、芳香族アルデヒド類（16)と 3, 4 ジメトキシベンジルシア-ド（17)を縮合させ ることによりアクリロニトリル誘導体（1— 1)が得られる。また、芳香族ァセトニトリル類（ 18)と 3, 4 ジメトキシベンズアルデヒド（19)を縮合させることにより、アクリロニトリル 誘導体（1 2)が得られる。
また、多環芳香族アルデヒド類（16)と 3, 4 ジメトキシベンジルシア-ド（17)を縮 合させることにより、アクリロニトリル誘導体（1— 1)が得られる。また、複素環ァセトニト リル類（ 18)とキノリンカルボキシアルデヒド類 (19)を縮合させることにより、アタリ口- トリル誘導体（1— 2)が得られる。さらに、ベンゾチオフヱンカルボキシアルデヒド類、 ベンゾフランカルボキシアルデヒド類又はインドールカルボキシアルデヒド類（19)と 複素環ァセトニトリル類（18)を縮合させることにより、アクリロニトリル誘導体（1— 2)が 得られる。 [0036] 縮合反応は、ナトリウムアルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の 存在下にて行うのが好ましい。ナトリウムアルコキシドの存在下での縮合反応は、例え ばメタノール、エタノール等のアルコール溶媒中、氷冷力 還流温度で行われる。ま た、水酸化ナトリウムの存在下での縮合反応は、塩化メチレン、クロ口ホルム等の不活 性溶媒と水との混合溶媒中、第四級アンモ-ゥム塩等を添加して行われる。
[0037] 本発明の複素環を有するアクリロニトリル誘導体又はその塩は、そのままでも投与 することができるが、他の薬学的に許容される分散補助剤、賦形剤等の担体と混合し 、粉剤、液剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、顆粒剤、丸剤 、錠剤、トローチ剤、リモネーデ剤等の経口剤又は注射剤等の剤形で使用することが できる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。
[0038] 担体としては、例えば、マン-トール、乳糖、デキストラン等の水溶性の単糖類な ヽ しオリゴ糖類もしくは多糖類；例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、メチルセルロース等のゲル形成性又は水溶性のセルロース類；例 えば結晶性セルロース、 α—セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム 、及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類；例えばヒドロ キシプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロぺクチン、ぺ クチン及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性の多糖類；例えばアラビア ガム、トラガントガム、グリコマンナン及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難 溶性のガム類;例えばポリビュルピロリドン、架橋ポリアクリル酸及びその塩、架橋ポリ ビュルアルコール、ポリヒドロキシェチルメタタリレート及びそれらの誘導体等の架橋 ビニル重合体類;リン脂質、コレステロール等のリボソーム等分子集合体を形成する 脂質類等を挙げることができる。
[0039] 本発明の化合物の溶解性が低い場合には、可溶ィ匕処理を施すことができる。可溶 化処理としては通常医薬に適用できる方法、例えば、ポリオキシエチレンアルコール エーテル類、ポリオキシエチレンァシルエステル類、ソルビタンァシルエステル類や ポリオキシエチレンソルビタンァシルエステル類等の界面活性剤を添加する方法、ポ リエチレングリコール等の水溶性高分子を使用する方法等が挙げられる。また、必要 により、可溶性の塩にする方法、シクロデキストリン等を用いて包接ィ匕合物を形成させ る方法等も使用できる。可溶化処理の方法は、目的とするアクリロニトリル誘導体又は その塩に応じて適宜変更できる。
[0040] 本発明の化合物は、 BCRPを強力に阻害するので、抗がん剤耐性克服剤又は抗 がん剤効果増強剤として使用することが出来る。抗がん剤の投与によって BCRP関 与の耐性を獲得したがんに対し、抗がん剤耐性克服剤として使用することが出来、ま た、もとから BCRPを発現し、抗がん剤に対して低感受性のがんに対しては抗がん剤 効果増強剤として使用することが出来る。本発明の BCRP阻害剤を有効成分とする 抗がん剤耐性克服剤および杭がん剤効果増強剤の対象となる杭がん剤としては、 B CRP又はその類縁体の基質となり得る杭がん剤であれば特に制限はな 、が、例え ば塩酸イリノテカン/ CPT— 11 (活性本体： SN— 38)やトポテカン等のトポイソメラ ーゼ I阻害剤、ミトキサントロン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレンやエト ポシド等のトポイソメラーゼ Π阻害剤、メトトレキサート等の葉酸代謝拮抗薬、ゲフイチ 二ブゃィマチ-ブ等の分子標的治療薬等が挙げられる。なお、ここで BCRPの類縁 体には、 BCRPと同様の性質を有するがん耐性類であれば特に制限されな 、。
[0041] 本発明の BCRP阻害剤の投与量は、投与法や患者の症状等に合わせて適宜調整 すれば、ょ ヽ力 成人 1曰あたり lmg〜： LOg、更に lOOmg〜： LOg、特に 500mg〜： LOg 投与するのが好ましい。また、抗がん剤と BCRP阻害剤との比率は、特に限定されず 、その好適な範囲は用いる抗がん剤、阻害剤の種類等により異なるが、例えば抗が ん剤として塩酸イリノテカンを用いる場合には、重量換算で抗がん剤： BCRP阻害剤 が 1： 1〜1： 500、特に 1： 1〜： L： 100、更に 1： 1〜： L： 10の比率とすることが好ましい。 実施例
[0042] 次に本発明を実施例を挙げて更に詳細に説明する力 これは単に例示であって本 発明を限定するものではない。
[0043] 実施例 1：複素環を有するアクリロニトリル誘導体の製造
(製造工程 1)ハロゲンィ匕複素環アルデヒド類へのァミン導入工程
反応容器にハロゲン化複素環アルデヒド類を入れ、水をカ卩えた。 3当量のアミンを 入れ、還流下で数十分から一昼夜撹拌した。放冷後クロ口ホルムを加え分液した。有 機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法で精製し目的物を得た。
[0044] (製造工程 2 :A法)芳香族アルデヒド類又は多環芳香族アルデヒド類と 3, 4—ジメト キシベンジルシア-ドの縮合工程
反応容器に等量の芳香族アルデヒド誘導体又は多環芳香族アルデヒド誘導体及 び 3, 4—ジメトキシベンジルシア-ドを入れ、エタノールをカ卩え、塩化カルシウム管を 付け撹拌し溶解した。別に 1から 2等量のナトリウムェチラートを量りエタノールに溶解 し、先の溶液に少量ずつ滴下した。氷冷下力も還流下程度の温度にて撹拌した。反 応終了後水をカ卩え、減圧下エタノールを留去した。クロ口ホルムをカ卩えて分液した。 有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法で精製した。エタノールで再結晶すること により目的物を得た。
[0045] (製造工程 2 : B法)芳香族ァセトニトリル類と 3, 4—ジメトキシベンズアルデヒドとの縮 合工程
反応容器に等量の芳香族ァセトニトリル誘導体及び 3, 4—ジメトキシベンズアルデ ヒドを入れ、エタノールを加え、塩化カルシウム管を付け撹拌し溶解した。別に等量の ナトリウムェチラートを量りエタノールに溶解し、先の溶液に少量ずつ滴下した。室温 下で撹拌した。反応終了後水を加え、減圧下エタノールを留去した。クロ口ホルムを 加えて分液した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下 溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法で精製した。エタノール で再結晶することにより目的物を得た。
[0046] (製造工程 3： B法)複素環ァセトニトリル類とキノリンカルボキシアルデヒド類、ベンゾ チォフェンカルボキシアルデヒド類、ベンゾフランカルボキシアルデヒド類又はインド ールカルボキシアルデヒド類との縮合工程
反応容器に等量の複素環ァセトニトリル誘導体及びアルデヒド誘導体を入れ、上記 製造工程 2 : B法と同様の方法により目的物を得た。
以下に誘導体の製造と分析結果の具体例を示す。
[0047] (Z) - 2- (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル） 3— (5 -トロ一チォフェン一 2—ィル） アクリロニトリル (ィ匕合物 1)の製造 5 -トロチォフェン— 2—カルボキシアルデヒド（3. 14g)および 3, 4 ジメトキシ ベンジルシア-ド（3. 54g)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 540m g:収率 8. 5%)を得た。
橙色結晶
MS (APCI, m/z)： 316 (M)—
— NMR(CDC1 ) δ :7. 93 (1Η, d, J=4. 4), 7. 56 (1H, d, J=4. 4), 7.43
3
(1H, s), 7. 30(1H, dd, J=2. 0, 8. 3), 7. 12(1H, d, J = 2. 0), 6. 94(1H, d , J = 8. 3), 3. 97(3H, s), 3. 95 (3H, s)
[0048] (Z)—3— (5 ブロモ—チォフェン— 2—ィル）—2— (3, 4—ジメトキシ—フエ-ル） アクリロニトリル (ィ匕合物 2)の製造
5 -ブロモチォフェン 2 カルボキシアルデヒド（38 lmg)および 3, 4 ジメトキシ ベンジルシア-ド（355mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 359 mg:収率 51%)を得た。
微黄色結晶
MS (APCI, m/z)： 349 (M) +
— NMR(CDC1 ) δ :7.41 (1H, s), 7. 31 (1H, d, J=4. 2), 7. 21 (1H, dd,
3
J = 2. 2, 8. 5), 7. 10(1H, d, J=4. 2), 7. 08 (1H, d, J = 2. 2), 6. 90(1H, d , J = 8. 5), 3. 96 (3H, s), 3. 93 (3H, s)
[0049] (Z)—3— (5 ァミノ一チォフェン一 2—ィル） 2— (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル） アクリロニトリル (化合物 3)の製造
化合物 1 (316mg)をエタノール（25ml)に溶解した。塩化カルシウム · 2水和物（13 2mg)、亜鉛末（2. 55g)を添加し、還流下で 2時間撹拌した。反応液をセライトパット にてろ過し亜鉛末を除いた後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフ法 (へキサン—酢酸ェチル)で精製し、 目的物（収量 35mg:収率 12%) を得た。
黄褐色結晶
MS(ESI, m/z) :287(M+H) +
— NMR(CDCl ) δ :7. 37(1H, s), 7. 14(1H, d, J = 3. 9), 7. 13(1H, dd, J = 2.4, 8.3), 7.04 (1H, d, J = 2.4), 6.88(1H, d, J = 8.3), 6. 13(1H, d , J = 3.9), 4.34 (2H, brs), 3.94 (3H, s), 3.91 (3H, s)
[0050] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— (5 ピぺリジン一 1 ィル一チォフエ ン 2 ィル）一アクリロニトリル (ィ匕合物 4)の製造
5 ブロモチォフェン 2 カルボキシアルデヒド（764mg)およびピぺリジン（1.0 2g)を用いて、（製造工程 1)に従ってアミンを導入し (収量 500mg:収率 64%)、得ら れた 5 ピペリジン 1ーィルーチォフェン 2 カルボアルデヒド（293mg)および 3 , 4 ジメトキシベンジルシア-ド（266mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、 目 的物（収量 279mg：収率 53%)を得た。
黄色結晶
MS (ESI, m/z)： 355 (M+H) +
— NMR(CDCl) δ :7.36(1H, s), 7.22(1H, d, J=4.2), 7.12(1H, dd,
3
J = 2.2, 8.5), 7.04 (1H, d, J = 2.2), 6.87(1H, d, J = 8.5), 6.06 (1H, d , J=4.2), 3.94 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.29— 3.43 (4H, m), 1.60—1.7 6(6H, m)
[0051] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— (5 モルホリン— 4—ィル—チォフエ ン一 2—ィル）一アクリロニトリル (ィ匕合物 5)の製造
5 ブロモチォフェン 2 カルボキシアルデヒド（382mg)およびモルホリン（523 mg)を用いて、（製造工程 1)に従ってアミンを導入し (収量 176mg:収率 45%)、得 られた 5 -モルホリン 4 ィル一チォフェン 2 カルボアルデヒド（ 172mg)およ び 3, 4 ジメトキシベンジルシア-ド（154mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、 目的物（収量 46mg：収率 15%)を得た。
黄色結晶
MS(ESI, m/z) :357 (M+H) +
— NMR(CDCl) δ :7.38(1Η, s), 7.24(1Η, d, J=4.4), 7.14(1Η, dd,
3
J = 2.2, 8.3), 7.05(1H, d, 2.2), 6.88(1H, d, J = 8.3), 6.08 (1H, d, J =4.4), 3.95 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.83— 3.88 (4H, m), 3.28— 3.33 (4H, m) [0052] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— [5— (4 ヒドロキシ一ピぺリジン一 1 —ィル）一チォフェン一 2—ィル]—アクリロニトリル (ィ匕合物 6)の製造
5 -ブロモチォフェン 2 カルボキシアルデヒド（ 1.9 lg)および 4 ヒドロキシピ ペリジン（3.03g)を用いて、（製造工程 1)に従ってアミンを導入し (収量 1.36g:収 率 64%)、得られた 5— (4 ヒドロキシピペリジン一 1—ィル）一チォフェン一 2—カル ボアルデヒド（1.27g)および 3, 4 ジメトキシベンジルシア-ド（1.06g)を（製造ェ 程 2) A法に従って縮合し、目的物 (収量 1.09g:収率 50%)を得た。
黄色結晶
MS (ESI, m/z)： 371 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :7.36(1H, s), 7.22(1H, d, J=4.4), 7.13(1H, dd,
3
J = 2.2, 8.3), 7.04 (1H, d, J = 2.2), 6.87(1H, d, J = 8.3), 6.04 (1H, d , J=4.4), 3.88— 3.98(1H, m), 3.94 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.60— 3.6 7(2H, m), 3.14— 3.22 (2H, m), 1.98— 2.06 (2H, m), 1.68— 1.78 (2H , m)
[0053] (Z)— 2— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一 3— 一 [(2 ヒドロキシ一ェチル）一メ チル ァミノ] チォフェン 2—ィル } アタリ口-トリル (化合物 7)の製造
5 ブロモチォフェン 2 カルボキシアルデヒド（ 1.9 lg)および N—メチルェタノ ールァミン（2.25g)を用いて、（製造工程 1)に従ってアミンを導入し (収量 991mg: 収率 53%)、得られた 5— [(2 ヒドロキシ—ェチル）—メチル―ァミノ]—チォフェン — 2—カルボアルデヒド（682mg)および 3, 4 ジメトキシベンジルシア-ド（654mg )を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物 (収量 300mg：収率 24%)を得た。 橙色結晶
MS (ESI, m/z)： 345 (M+H) +
— NMR(CDCl) δ :7.35(1H, s), 7.21 (1H, d, J=4.2), 7.12(1H, dd,
3
J = 2.2, 8.3), 7.03(1H, d, J = 2.2), 6.87(1H, d, J = 8.3), 5.91 (1H, d , J=4.2), 3.94 (3H, s), 3.92 (2H, q, J = 5.6), 3.90 (3H, s), 3.56 (2H, t, J = 5.6), 3.15(3H, s), 1.63(1H, t, J = 5.6)
[0054] (Z) -2- (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル） 3— [5— (4—メチルーピペラジン一 1—ィ ル）―チォフェン― 2 ィル] -アタリ口-トリル (化合物 8)の製造
5 ブロモチォフェンー2 カルボキシアルデヒド（3. 82g)および 1ーメチルビペラ ジン (6. Olg)を用いて、（製造工程 1)に従ってアミンを導入し (収量 3. 71g:収率 88 %)、得られた 5—（4ーメチルーピペラジン 1 ィル）ーチォフェン 2 カルボア ルデヒド（2. 10g)および 3, 4 ジメトキシベンジルシア-ド（1. 77g)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、 目的物 (収量 2.47g:収率 67%)を得た。
黄橙色結晶
MS(ESI, m/z) :370(M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :7. 37(1H, s), 7. 22(1H, d, J=4.4), 7. 13(1H, dd,
3
J = 2. 2, 8. 5), 7. 04 (1H, d, J = 2. 2), 6. 87(1H, d, J = 8. 5), 6. 04 (1H, d , J=4.4), 3. 94 (3H, s), 3. 90 (3H, s), 3. 33— 3. 37 (4H, m), 2. 53— 2. 5 8(4H, m), 2. 36 (3H, s)
[0055] (Z)-2-(3, 4ージメトキシ一フエ-ル）ー3— [4— (2 ヒドロキシーェチル） —ピペラジン一 1—ィル]—チォフェン一 2—ィル }—アクリロニトリル (ィ匕合物 9)の製 造
5 ブロモチォフェン 2 カルボキシアルデヒド（3. 82g)および 1 ピぺラジンェ タノール（7. 81g)を用いて、（製造工程 1)に従ってアミンを導入し (収量 3. 22g:収 率 67%)、得られた 5— [4一（2 ヒドロキシーェチル）ーピペラジン 1 ィル]ーチ ォフェン一 2—カルボアルデヒド（1. 85g)および 3, 4 ジメトキシベンジルシア-ド（ 1. 37g)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、 目的物 (収量 1. 5 lg:収率 49%)を得 た。
黄橙色結晶
MS(ESI, m/z) :400(M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :7. 37(1H, s), 7. 23(1H, d, J=4.4), 7. 13(1H, dd,
3
J = 2. 2, 8. 3), 7. 05(1H, d, J = 2. 2), 6. 88(1H, d, J = 8. 3), 6. 05(1H, d , J=4.4), 3. 95 (3H, s), 3. 91 (3H, s), 3. 67 (2H, m), 3. 33— 3. 38 (4H, m), 2. 65— 2. 70 (4H, m), 2. 60— 2. 65 (2H, m), 2. 57(1H, m)
[0056] (Z) 2— (3, 4ージメトキシ—フエ-ル）ー3— [(2 ジメチルアミノーェチル） —メチル一ァミノ]—チォフェン一 2—ィル }—アクリロニトリル (ィ匕合物 10)の製造
5 ブロモチォフェン— 2—カルボキシアルデヒド（3.82g)および N, N, N，—トリメ チルエチレンジァミン (6.13g)を用いて、（製造工程 1)に従ってアミンを導入し (収 量 3.26g:収率 77%)、得られた 5— [(2 ジメチルアミノーェチル）ーメチルーアミノ ]—チォフェン— 2—カルボアルデヒド（2.12g)および 3, 4 ジメトキシベンジルシア -ド（1.77g)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、 目的物 (収量 1.20g:収率 32%) を得た。
黄褐色油状
MS(ESI, m/z) :372(M+H) +
— NMR(CDCl) δ :7.34(1H, s), 7.22(1H, d, J=4.2), 7.11(1H, dd,
3
J = 2.2, 8.3), 7.03(1H, d, J = 2.2), 6.87(1H, d, J = 8.3), 5.86(1H, d , J=4.2), 3.94 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 7.1), 3.10 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 7.1), 2.30 (6H, s)
[0057] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— (5 ピぺリジン一 1 ィル一チォフエ ン一 2—ィル）一アクリロニトリル，塩酸塩 (ィ匕合物 11)の製造
化合物 4(226mg)に 0.1N塩酸（7. Oml)を添カ卩した。さらに精製水（30ml)、ァセ トニトリル（30ml)、クロ口ホルム（3ml)を添加し溶解した。室温にて 1時間撹拌した後 、減圧下溶媒を留去した。へキサン 酢酸ェチルに懸濁した後、減圧下溶媒を留去 し、よく乾燥することにより目的物（収量 235mg:収率 94%)を得た。
黄色結晶
MS(ESI, m/z) :355(M—HC1+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :7.37(1H, s), 7.23(1H, brs), 7.13(1H, dd, J = 2.
3
0, 8.5), 7.04(1H, d, J = 2.0), 6.87(1H, d, J = 8.5), 6.15(1H, brs), 3 .94 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.30— 3.37 (4H, m), 1.72—1.80 (4H, m), 1.60—1.68 (2H, m)
[0058] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— [5— (4 ヒドロキシ一ピぺリジン一 1 —ィル）一チォフェン一 2—ィル]—アクリロニトリル，塩酸塩 (ィ匕合物 12)の製造 化合物 6(100mg)に 0.1N 塩酸（3. Oml)を添カ卩した。さらに精製水（5ml)、ァセ トニトリル（30ml)、クロ口ホルム（5ml)を添加し溶解した。室温にて 1時間撹拌した後 、減圧下溶媒を留去した。よく乾燥することにより目的物 (収量 95mg:収率 87%)を 得た。
黄橙色粉末
MS (ESI, m/z)： 371 (M—HCl+H) +
— NMR(DMSO d ) δ :8.32(1H, s), 7.89 (1H, s), 7.40(1H, d, J=4
6
.4), 7.16(1H, d, J = 2.0), 7.08 (1H, dd, J = 2.0, 8.5), 7.00(1H, d, J =8.5), 6.25(1H, d, J=4.4), 4.82(1H, d, J = 3.9), 3.83 (3H, s), 3.7 7(3H, s), 3.68-3.78 (1H, m), 3.50— 3.60 (2H, m), 3.08— 3.18 (2H , m), 1.80-1.90 (2H, m), 1.45— 1.57 (2H, m)
[0059] (Z)-2-(3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一 3— [5— (4—メチルーピペラジン一 1—ィ ル）—チォフェン— 2—ィル]—アクリロニトリル，塩酸塩 (ィ匕合物 13)の製造
化合物 8(500mg)に 0.1N塩酸（14.9ml)を添加し溶解した。さらに精製水（10 ml)を添加し室温にて 1時間撹拌した。反応液を凍結乾燥することにより目的物（収 量 546mg：収率 99%)を得た。
黄橙色粉末
MS(ESI, m/z) :370 (M—HCl+H) +
— NMR(CDCl) δ :7.38 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=4.1), 7.16 (1H, dd,
3
J = 2.2, 8.3), 7.05(1H, d, J = 2.2), 6.89(1H, d, J = 8.3), 6. 16(1H, d , J=4.1), 3.95 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.86—4.00 (2H, m), 3.65— 3.7 8(2H, m), 3.48— 3.60 (2H, m), 2.98— 3.11 (2H, m), 2.86 (3H, s) [0060] (Z)-2-(3, 4ージメトキシ—フエ-ル）ー3— [4— (2 ヒドロキシーェチル）
—ピペラジン— 1—ィル]—チォフェン— 2—ィル }—アクリロニトリル，塩酸塩 (化合物 14)の製造
化合物 9(500mg)に 0.1N塩酸（13.8ml)を添加し溶解した。さらに精製水（10 ml)を添加し室温にて 1時間撹拌した。反応液を凍結乾燥することにより目的物（収 量 540mg：収率 99%)を得た。
黄橙色粉末 MS (ESI, m/z) :400(M-HC1+H)
— NMR(CDCl ) δ :7. 39(1H, s), 7. 22(1H, d, J=4. 1), 7. 16(1H, dd,
3
J = 2. 2, 8. 3), 7. 05(1H, d, J = 2. 2), 6. 89(1H, d, J = 8. 3), 6. 16(1H, d , J=4. 2), 4. 05-4. 15 (2H, m), 3. 95 (3H, s), 3. 92 (3H, s), 3. 90—4. 0 5(2H, m), 3. 65-3. 83 (4H, m), 3. 05— 3. 25 (4H, m)
[0061] (Z)-2-(3, 4ージメトキシ—フエ-ル）ー3— [(2 ジメチルアミノーェチル） —メチルーァミノ]—チォフェン— 2—ィル }—アクリロニトリル，塩酸塩 (化合物 15)の 製造
化合物 lO(lOOmg)に 0. 1N塩酸（3. Oml)を添カ卩した。さらに精製水（5ml)、ァセ トニトリル (5ml)を添加し溶解した。室温にて 1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し た。よく乾燥することにより目的物（収量 lOOmg:収率 91%)を得た。
橙色粉末
MS(ESI, m/z) :372(M-HC1+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :7. 38 (1H, s), 7. 21 (1H, d, J=4. 1), 7. 13 (1H, dd,
3
J = 2. 2, 8. 3), 7. 03(1H, d, J = 2. 2), 6. 88(1H, d, J = 8. 3), 6. 09(1H, d , J=4. 1), 4. 00-4. 06 (2H, m), 3. 95 (3H, s), 3. 91 (3H, s), 3. 24— 3. 3 0(2H, m), 3. 18 (3H, s), 2. 90 (3H, s), 2. 88 (3H, s)
[0062] ホスホリックアシッド モノ一（1— 一 [(Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ一フ ェ -ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル }—ピペリジン一 4—ィル）エステル（ィ匕合 物 16)の製造
化合物 6(400mg)およびビス（2, 2, 2 トリクロロェチル）ホスホロクロリデート（1. 64g)をピリジン (4ml)に溶解し、室温にて 2時間撹拌した。反応終了後、メタノール を添加し 30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ 法 (酢酸ェチル：へキサン =7： 13)にて精製することによりホスホリックアシッド 1 - { 5 — [(Z)—2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2 ーィル }ーピペリジンー4ーィル エステル ビス一（2, 2, 2 トリクロローェチル）エス テル（収量 694mg：収率 90%)を得た。
得られたホスホリックアシッド 1— 一 [(Z)—2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ一 フエ-ル）—ビュル]—チォフェン— 2—ィル }—ピぺリジン— 4—ィル エステル ビス — (2, 2, 2 トリクロ口—ェチル）エステル（385mg)をピリジン：酢酸 =4:1混合溶媒 (5ml)に溶解し、亜鉛末（353mg)を添加して室温にて 4時間撹拌した。不溶の亜鉛 末をろ過して除き、ろ液に IRC748(NH +)榭脂（llg)を添加し室温にて 30分間撹
4
拌した。榭脂をろ過により除き、減圧下溶媒を留去した。残留物をエタノールにて洗 浄することにより、目的物（収量 195mg:収率 80%)を得た。
黄褐色粉末
MS(ESI, m/z) :449 (M-H)"
— NMR(DMSO) δ :1.71— 1.77 (2H, m), 1.96— 1.99 (2H, m), 3.23 -3.28 (2H, m), 3.50— 3.56 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.2 7-4.30(1H, m), 6.28 (1H, d, J = 3.9), 7.01 (1H, d, J = 8.8), 7.08(1 H, dd, J = 2.0, 8.3), 7.16(1H, d, J = 2.0), 7.91(1H, s), 8.58(1H, d, J =3.9)
[0063] ホスホリックアシッド モノ一（1— 一 [(Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ一フ ェニル）—ビニル]—チォフェン— 2—ィル }—ピペリジン— 4—ィル）エステル，ナトリ ゥム塩 (ィ匕合物 17)の製造
化合物 16 (lOOmg)に精製水（10ml)を添加し懸濁した。 IRC748 (Na)榭脂（2g) を添加し室温にて撹拌した。原料溶解後、榭脂をろ過により除いた。減圧下溶媒を 留去することにより目的物（収量 104mg:収率 95%)を得た。
黄褐色粉末
MS(ESI, m/z) :449(M-2Na + H)"
— NMR(D O) δ :7.13(1H, s) , 6.90(1H, d, J = 2.2), 6.60— 6.75(3
2
H, m), 5.96(1H, d, J=4.1), 4.05—4.08 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.42-3.45 (2H, m), 2.69— 3.01 (2H, m), 1.91— 1.92 (2H, m), 1.57-1.59 (2H, m)
[0064] スクシニックアシッド モノ一（1— 一 [(Z)— 2 シァノ 2— (3, 4—ジメトキシ一フ ェ -ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル }—ピペリジン一 4—ィル）エステル（ィ匕合 物 18)の製造 化合物 6 (200mg)をピリジン（2ml)に溶解し、無水コハク酸（270mg)を添加して 還流下 2時間撹拌した。反応終了後メタノールを添加し 30分間撹拌した。減圧下溶 媒を留去し、得られた残渣にクロ口ホルム、精製水を添加し分液した。有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をへキサン にて洗浄することにより、目的物（収量 212mg：収率 95%)を得た。
黄色粉末
MS(ESI, m/z) :469(M-H)"
— NMR(CDCl ) δ :7. 36(1H, s), 7. 22(1H, d, J=4. 1), 7. 13(1H, dd,
3
J = 2. 2, 8. 5), 7. 04 (1H, d, J = 2. 2), 6. 87(1H, d, J = 8. 5), 6. 05(1H, d , J=4. 1), 5. 02-5. 04 (1H, m), 3. 94 (3H, s), 3. 90 (3H, s), 3. 50— 3. 5 5(2H, m), 3. 25-3. 32 (2H, m), 2. 69— 2. 72 (2H, m), 2. 64-2. 67 (2H , m) , 2. 00-2. 05 (2H, m), 1. 83— 1. 89 (2H, m)
[0065] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— (5 -トロ一フラン一 2—ィル）一ァク リロニトリル (化合物 19)の製造
5 -トロ 2 フルアルデヒド（1.41g)および 3, 4 ジメトキシベンジルシア-ド（ 1. 77g)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 88mg:収率 2. 9%)を得 た。
橙色結晶
MS (APCI, m/z)： 300 (M) "
— NMR(CDC1 ) δ :7. 53(1H, d, J = 3. 9)7.46 (1H, d, J = 3. 9), 7. 36(1
3
H, s), 7. 32(1H, dd, J = 2. 4, 8. 3), 7. 13(1H, d, J = 2.4), 6. 95(1H, d, J =8. 3), 3. 97 (3H, s), 3. 95 (3H, s)
[0066] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— (5 ヒドロキシ一メチル一フラン一 2 ィル） アクリロニトリル (ィ匕合物 20)の製造
5 -ァセトキシメチルー 2 -フルアルデヒド（505mg)および 3, 4 -ジメトキシベンジ ルシア-ド（532mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 726mg：収 率 85%)を得た。
橙色結晶 MS (ESI, m/z)： 284 (M—H) "
— NMR(CDCl ) δ :7. 26 (1H, s), 7. 22(1H, dd, J = 2. 4, 8. 5), 7. 12(1
3
H, d, J=3. 7), 7. 09(1H, d, J=2.4), 6. 91 (1H, d, J=8. 5), 6.48 (1H, d , J = 3. 7), 4.49 (2H, d, J = 6. 3), 3. 85 (3H, s), 3. 80 (3H, s)
[0067] (Z)-2-(3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一 3— [5— (3 二トロ一フエ-ル）一フラン
2—ィル]—アクリロニトリル (ィ匕合物 21)の製造
5— (3 -トロフエ-ル）フルフラール（1. 09g)および 3, 4 ジメトキシベンジルシ アニド（889mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 1. 85g:収率 98 %)を得た。
黄橙色結晶
MS (APCI, m/z)： 376 (M) "
— NMR(CDC1 ) δ :8. 61 (1Η, t, J = 2. 0), 8. 17(1H, dd, J = 2. 0, 8. 1),
3
8. 16(1H, dd, J = 2. 0, 8. 1), 7. 64(1H, t, J = 8. 1), 7. 31 (1H, s), 7. 30 ( 1H, dd, J = 2. 2, 8. 5), 7. 16(1H, d, J = 3. 7), 7. 15(1H, d, J = 2. 2), 7. 0 0(1H, d, J = 3. 7), 6. 94(1H, d, J = 8. 5), 3. 99 (3H, s), 3. 94 (3H, s) [0068] (Z)— 3— [5— (3 ァミノ一フエ-ル）一フラン一 2—ィル]—2— (3, 4 ジメトキシ フエ-ル）一アクリロニトリル (ィ匕合物 22)の製造
化合物 21(1. OOg)に酢酸（300ml)を添加し、懸濁した。亜鉛末（3. 47 g)を添 カロし室温にて 4時間撹拌した。反応液をセライトパットにてろ過し、さらにセライトをクロ 口ホルムにて洗いこんだ。減圧下、ろ液 (酢酸—クロ口ホルム溶液)を留去した。残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (クロ口ホルム一メタノール)で精製することにより 、目的物（収量 184mg:収率 24%)を得た。
黄色結晶
MS(ESI, m/z) :347(M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :7. 24-7. 28 (2H, m), 7. 18— 7. 23 (3H, m), 7. 14 (
3
1H, d, J = 2.4), 7. 08 (1H, d, J = 3. 9), 6. 92(1H, d, J = 8. 8), 6. 79(1H, d, J = 3. 9), 6. 65— 6. 68(1H, m), 3. 97 (3H, s), 3. 93 (3H, s)
[0069] (Z)— 3— [5— (3 ァミノ一フエ-ル）一フラン一 2—ィル]—2— (3, 4 ジメトキシ フエ-ル）一アクリロニトリル，塩酸塩 (ィ匕合物 23)の製造
化合物 22(117mg)に 0.1N塩酸（3.7ml)を添加した。さらに精製水（30ml)、ァ セトニトリル（30ml)、クロ口ホルム（5ml)を添カ卩し溶解した。室温にて 1時間撹拌した 後、減圧下溶媒を留去した。へキサン 酢酸ェチルに懸濁した後、減圧下溶媒を留 去し、よく乾燥することにより目的物（収量 124mg:収率 96%)を得た。
黄褐色粉末
MS(ESI, m/z) :347(M-HC1+H) +
— NMR(DMSO— d ) δ :7.88 (1H, s), 7.75 (1H, brd, J = 7.9), 7.63(1
6
H, brs), 7.53(1H, t, J = 7.9), 7.35(1H, d, J = 2.2), 7.22— 7.28 (3H, m), 7. 17(1H, d, J = 3.7), 7.09(1H, d, J = 8.8), 3.87 (3H, s), 3.82(3 H, s)
[0070] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— (5 ピぺリジン一 1 ィル一フラン一 2—ィル）一アクリロニトリル (ィ匕合物 24)の製造
5 ブロモ—2 フルアルデヒド（875mg)およびピぺリジン（1.28g)を用いて、（製 造工程 1)に従ってアミンを導入し (収量 650mg:収率 73%)、得られた 5 ピベリジ ン一 1—ィル一フラン一 2—カルボアルデヒド（ 179mg)および 3 , 4 ジメトキシベン ジルシア-ド（177mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 lOOmg: 収率 30%)を得た。
橙色結晶
MS (ESI, m/z)： 339 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :7.13 (1H, dd, J = 2.2, 8.5), 7.05 (1H, d, J = 2.2)
3
, 6.94(1H, s), 6.87(1H, d, J = 8.5), 6.84(1H, d, J = 3.4), 5.24 (1H, d , J = 3.4), 3.94 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.37— 3.42 (4H, m), 1.61— 1.7 2(6H, m)
[0071] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— (5 モルホリン— 4—ィル—フラン— 2 ィル）一アクリロニトリル (ィ匕合物 25)の製造
5 ブロモー 2 フルアルデヒド（350mg)およびモルホリン（523mg)を用いて、（ 製造工程 1)に従ってアミンを導入し (収量 138mg:収率 38%)、得られた 5 モルホ リン— 4—ィル—フラン— 2—カルボアルデヒド（137mg)および 3, 4 ジメトキシベン ジルシア-ド（135mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 102mg: 収率 40%)を得た。
黄色結晶
MS (ESI, m/z)： 341 (M+H) +
— NMR(CDCl) δ :7.14(1H, dd, J = 2.2, 8.5), 7.05 (1H, d, J = 2.2)
3
, 6.96(1H, s), 6.88(1H, d, J = 8.5), 6.82(1H, d, J = 3.7), 5.29(1H, d , J = 3.7), 3.94 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.82— 3.86 (4H, m), 3.37— 3.4 2(4H, m)
[0072] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— [5— (4 ヒドロキシ一ピぺリジン一 1 —ィル）一フラン一 2—ィル]—アクリロニトリル (ィ匕合物 26)の製造
5 -ブロモ 2 フルアルデヒド（875mg)および 4 -ヒドロキシピペリジン（ 1.52g) を用いて、（製造工程 1)に従ってアミンを導入し (収量 660mg:収率 68%)、得られ た 5— (4—ヒドロキシ一ピぺリジン一 1—ィル）一フラン一 2—カルボアルデヒド（390 mg)および 3, 4 ジメトキシベンジルシア-ド（354mg)を（製造工程 2) A法に従つ て縮合し、目的物（収量 458mg:収率 65%)を得た。
橙色結晶
MS (ESI, m/z)： 355 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :7.13 (1H, dd, J = 2.2, 8.3), 7.05 (1H, d, J = 2.2)
3
, 6.94(1H, s), 6.87(1H, d, J = 8.3), 6.83(1H, d, J = 3.7), 5.28 (1H, d , J = 3.7), 3.88— 3.96(1H, m), 3.93 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.77— 3.8 2(2H, m), 3.15— 3.23 (2H, m), 1.97— 2.05 (2H, m), 1.63— 1.73 (2H , m)
[0073] (Z)— 2— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一 3— [5— (4—メチルーピペラジン一 1—ィ ル）一フラン一 2—ィル]—アクリロニトリル (ィ匕合物 27)の製造
5 ブロモ 2 フルアルデヒド（602mg)および 1ーメチルビペラジン（ 1.03g)を 用いて、（製造工程 1)に従ってアミンを導入し (収量 447mg:収率 67%)、得られた 5 - (4—メチルーピペラジン一 1—ィル）一フラン一 2—カルボアルデヒド（388mg)お よび 3, 4 ジメトキシベンジルシア-ド（355mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し 、目的物（収量 215mg:収率 30%)を得た。
黄色結晶
MS(ESI, m/z) :354(M+H) +
— NMR(CDCl) δ :7.14(1H, dd, J = 2.2, 8.5), 7.05 (1H, d, J = 2.2)
3
, 6.95(1H, s), 6.87(1H, d, J = 8.5), 6.83(1H, d, J = 3.7), 5.28 (1H, d , J = 3.7), 3.94 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.41— 3.48 (4H, m), 2.50— 2.5 6(4H, m), 2.35 (3H, s)
[0074] (Z)-2-(3, 4ージメトキシ—フエ-ル）ー3— [4— (2 ヒドロキシーェチル） —ピペラジン一 1—ィル]—フラン一 2—ィル }—アクリロニトリル (ィ匕合物 28)の製造
5 ブロモ 2 フルアルデヒド（1.75g)および 1—ピぺラジンエタノール（3.91g )を用いて、（製造工程 1)に従ってアミンを導入し (収量 1.378:収率61%)、得られ た 5— [(4— (2 ヒドロキシ一ェチル）一ピペラジン一 1—ィル）一フラン一 2—カルボ アルデヒド（1.12g)および 3, 4 ジメトキシベンジルシア-ド（888mg)を (製造工程 2)A法に従って縮合し、目的物 (収量 1.32g:収率 69%)を得た。
黄褐色油状
MS(ESI, m/z) :384(M+H) +
— NMR(CDCl) δ :7.14(1H, dd, J = 2.2, 8.5), 7.05 (1H, d, J = 2.2)
3
, 6.96(1H, s), 6.87(1H, d, J = 8.5), 6.82(1H, d, J = 3.7), 5.28 (1H, d , J = 3.7), 3.94 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.63— 3.69 (2H, m), 3.42— 3.4 8(4H, m), 2.58— 2.68 (6H, m)
[0075] (Z)— 2— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一 3— [5— (4—メチルーピペラジン一 1—ィ ル）—フラン— 2—ィル]—アクリロニトリル，塩酸塩 (ィ匕合物 29)の製造
化合物 27(100mg)に 0.1N塩酸（3.1ml)を添加し溶解した。さらに精製水（5ml )を添加し室温にて 30分間撹拌した。反応液を凍結乾燥することにより目的物（収量 109mg：収率 99%)を得た。
黄褐色粉末
MS(ESI, m/z) :354(M—HC1+H) + H— NMR(CDC1 ) δ :7.16 (1H, dd, J = 2.2, 8.5), 7.05 (1H, d, J = 2.2)
3
, 6.98(1H, s), 6.89(1H, d, J = 8.5), 6.77(1H, d, J = 3.7), 5.41 (1H, d , J = 3.7), 3.94 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.85— 3.95 (4H, m), 3.50— 3.5 8(2H, m), 2.97-3.08 (2H, m), 2.86 (3H, s)
[0076] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3 ピリジン— 4—ィル—アクリロニトリル（ 化合物 30)の製造
4 ピリジンカルボキシアルデヒド（2.14g)および 3, 4 ジメトキシベンジルシア- ド（3.54g)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 3.36g:収率 63%)を 得た。
微黄色結晶
MS(ESI, m/z) :267(M+H) +
— NMR(CDCl) δ :8.73 (2H, d, J = 6.3), 7.69 (2H, d, J = 6.3), 7.36
3
(1H, s), 7.31 (1H, dd, J=2.4, 8.8), 7.17(1H, d, J = 2.4), 6.95(1H, d , J = 8.8), 3.97(3H, s), 3.95 (3H, s)
[0077] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3 ピリジン一 4—ィル一アクリロニトリル， 塩酸塩 (化合物 31)の製造
化合物 30(300mg)に 0.1N塩酸（12.4ml)を添加した。さらに精製水（25ml)、 ァセトニトリル（20ml)を添加し溶解した。遮光下室温にて 4時間撹拌した。減圧下溶 媒を留去した。へキサン 酢酸ェチルに懸濁した後、減圧下溶媒を留去し、よく乾燥 することにより目的物（収量 333mg：収率 98%)を得た。
黄橙色粉末
MS(ESI, m/z) :267(M-HC1+H) +
— NMR(DMSO d ) δ :8.94 (2H, d, J = 5.4), 8.20 (3H, brs), 7.46(1
6
H, d, J=2.2), 7.39(1H, dd, J = 2.2, 8.5), 7.15(1H, d, J = 8.5), 3.88 (3H, s), 3.85 (3H, s)
[0078] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3 ピリジン— 4—ィル—アクリロニトリル， メタンスルホン酸塩 (化合物 32)の製造
ィ匕合物 30(266mg)に 0. ImolZlメタンスルホン酸水溶液（10. Oml)を添加した。 さらに精製水（10ml)、ァセトニトリル（5ml)を添加し溶解した。遮光下室温にて 3時 間撹拌した。減圧下溶媒を留去した。メタノールに懸濁した後、減圧下溶媒を留去し 、よく乾燥することにより目的物（収量 350mg:収率 97%)を得た。
黄橙色結晶
MS(ESI, m/z) :267(M-CH SO H+H) +
3 3
— NMR(DMSO— d ) δ :9.01 (2H, d, J = 6.8), 8.35 (2H, d, J = 6.8), 8
6
.22(1H, s), 7.45(1H, d, J = 2.0), 7.39(1H, dd, J = 2.0, 8.3), 7.14(1 H, d, J=8.3), 3.87 (3H, s), 3.83 (3H, s), 2.40 (3H, s)
[0079] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3 ピリジン一 4—ィル一アクリロニトリル
=N—才キシド (化合物 33)の製造
化合物 30 (266mg)を脱水ジクロロメタン（50ml)に溶解した。氷浴上、撹拌しなが らメタクロロ過安息香酸（266mg)を少量ずつ添加した。アルゴンガスを満たした風船 をセットし、アルゴンガス雰囲気下で約 15分間撹拌した。室温に戻し 3時間撹拌した 。反応液に精製水、クロ口ホルムを添加し分液した。得られた有機層を食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフ法 (クロ口ホルム一メタノール)で精製し、 目的物（収量 265mg:収 率 94%)を得た。
黄色結晶
MS(ESI, m/z)283(M+H) +
— NMR(CDCl) δ :8.23 (2Η, d, J = 7.3), 7.79 (2H, d, J = 7.3), 7.29
3
(1H, dd, J = 2.4, 8.3), 7.26 (1H, s), 7.13(1H, d, J = 2.4), 6.94(1H, d , J = 8.3), 3.97(3H, s), 3.95 (3H, s)
[0080] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3 ピリジン— 3—ィル—アクリロニトリル（ 化合物 34)の製造
3 ピリジンカルボキシアルデヒド（2.14g)および 3, 4 ジメトキシベンジルシア- ド（3.54g)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 4.79g:収率 90%)を 得た。
微黄色結晶 MS (ESI, m/z) :267(M+H)
— NMR(CDC1 ) δ :8.83(1H, d, J = 2.4), 8.64(1H, dd, J=l.5, 4.9)
3
, 8.44-8.48 (1H, m), 7.40— 7.45 (2H, m), 7.30(1H, dd, J = 2.0, 8.3 ), 7.16(1H, d, J = 2.0), 6.94(1H, d, J = 8.3), 3.98 (3H, s), 3.95 (3H, s)
[0081] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— (6—メトキシ—ピリジン— 3—ィル）― アクリロニトリル (化合物 35)の製造
6 メトキシ一 3 -ピリジンカルボキシアルデヒド（41 lmg)および 3, 4 -ジメトキシべ ンジルシア-ド（532mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 850mg ：収率 96%)を得た。
微黄色結晶
MS(ESI, m/z) :297(M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :8.40— 8.45(1H, m), 8.42(1H, s), 7.34(1H, s),
3
7.25(1H, dd, J = 2.2, 8.5), 7.13(1H, d, J = 2.2), 6.92(1H, d, J = 8.5 ), 6.85(1H, m), 4.00 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.93 (3H, s)
[0082] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3 ピリジン— 3—ィル—アクリロニトリル， 塩酸塩 (化合物 36)の製造
化合物 34(500mg)に 0.1N塩酸（21. Oml)を添加した。さらに精製水（40ml)、 ァセトニトリル（50ml)、クロ口ホルム（lml)を添カ卩し溶解した。遮光下室温にて 3時間 撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、析出した結晶をよく乾燥することにより目的物（ 収量 550mg：収率 97%)を得た。
黄色結晶
MS(ESI, m/z) :267(M-HC1+H) +
— NMR(DMSO— d ) δ :9.12(1H, brs), 8.80(1H, brd, J=4.8), 8.65
6
(1H, brd, J = 8.3), 8.14(1H, s), 7.88(1H, m), 7.40(1H, d, J = 2.4), 7 .32(1H, dd, J = 2.4, 8.5), 7.13(1H, d, J = 8.8), 3.88 (3H, s), 3.83(3 H, s)
[0083] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— (6—メトキシ一ピリジン一 3—ィル） アクリロニトリル，塩酸塩 (ィ匕合物 37)の製造
化合物 35(50mg)に 0.1N塩酸（2. Oml)を添加した。さらに精製水（8ml)、ァセト 二トリル (8ml)を添加し溶解した。遮光下室温にて 4時間撹拌した。減圧下溶媒を留 去した後、析出した結晶をよく乾燥することにより目的物（収量 55mg:収率 98%)を 得た。
黄色粉末
MS(ESI, m/z) :297(M-HC1+H) +
— NMR(DMSO— d ) δ :8.63(1H, d, J = 2.4), 8.35(1H, dd, J = 2.4, 8
6
.8), 7.33(1H, d, J = 2.2), 7.25(1H, dd, J = 2.2, 8.5), 7.08(1H, d, J =8.5), 7.02(1H, d, J = 8.8), 3.93 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.81 (3H, s) [0084] (Z) -2- (3, 4—ジメトキシ—フエ-ル）—3—ピリジン— 2—ィル—アクリロニトリル（ 化合物 38)の製造
2—ピリジンカルボキシアルデヒド（2.14g)および 3, 4—ジメトキシベンジルシア- ド（3.54g)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物 (収量 3.77g:収率 71%)を 得た。
微黄色結晶
MS(ESI, m/z) :267(M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :8.73— 8.77(1H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.3), 7.81(
3
1H, m), 7.57(1H, s), 7.36(1H, dd, J = 2.2, 8.5), 7.31 (1H, dd, J=4. 9, 7.8), 7.23(1H, d, J = 2.4), 6.94(1H, d, J = 8.3), 3.96 (3H, s), 3.9 4(3H, s)
[0085] (Z) -2- (3, 4—ジメトキシ—フエ-ル）—3— (1H—ピロール— 2—ィル）—アタリ口 二トリル (化合物 39)の製造
ピロール一 2—カルボキシアルデヒド（951mg)をジクロロメタン（50ml)に溶解し、 ジ炭酸—ジ— t—ブチル（2.40g)、 4—ジメトキシァミノピリジン（61mg)およびトリエ チルァミン（1. Olg)を添加した。室温で 30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（クロ口ホルム）で精製し、 2—ホルミル—ピロ 一ルー 1—カルボキシリックアシッド t—ブチルエステル（収量 1.95g:収率 ca 100 %)を得た。得られた 2—ホルミルーピロール 1 カルボキシリックアシッド tーブチ ルエステル（976mg)および 3, 4 ジメトキシベンジルシア-ド（886mg)を (製造ェ 程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 300mg:収率 24%)を得た。
黄色粉末
MS (ESI, m/z)： 253 (M—H) "
— NMR(CDCl) δ :9.74 (IH, brs), 7.28 (IH, s), 7.15(1H, dd, J = 2.
3
2, 8.3), 7.05 (2H, m), 6.90(1H, d, J = 8.3), 6.63— 6.68(1H, m), 6. 32-6.36(1H, m), 3.95 (3H, s), 3.92 (3H, s)
[0086] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— (1H ピロール— 2—ィル）—アタリ口 二トリル，塩酸塩 (化合物 40)の製造
ィ匕合物 39(100mg)に 0.1N塩酸（4.3ml)を添カロした。さらにァセトニトリル（20m 1)を添加し溶解した。遮光下室温にて 2.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後 、析出した結晶をよく乾燥することにより目的物（収量 lOOmg:収率 88%)を得た 黄色粉末
MS(ESI, m/z)： 253 (M-HC1-H) "
— NMR(DMSO— d ) δ :11.38(1Η, brs), 7.63(1Η, s), 7.02— 7.17(5
6
Η, m), 6.28-6.32(1Η, m), 3.83 (3Η, s), 3.79 (3Η, s)
[0087] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— (3H—イミダゾール— 4—ィル）—ァク リロ二トリル (化合物 41の製造）
4(5) イミダゾールカルボキシアルデヒド（285mg)および 3, 4 ジメトキシベンジ ルシア-ド（532mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 75mg:収率 10%)を得た。
微黄色粉末
MS (ESI, m/z)： 256 (M+H) +
'H-NMRCDMSO-d ) δ :12.5(1H, brs), 7.86 (IH, s), 7.75(1H, d, J =
6
3.9), 7.25(1H, d, J = 2.2), 7.18(1H, dd, J = 2.2, 8.5), 7.04 (IH, d, J =8.5), 3.84 (3H, s), 3.79 (3H, s)
[0088] (Z) -3- (3 ベンジル— 2—メチルスルファ -ル— 3H—イミダゾールー 4—ィル） -2- (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル）一アクリロニトリル (ィ匕合物 42の製造）
1—ベンジル— 2— (メチルスルファ -ル）—1H—イミダゾールー 5—カルボアルデ ヒド（465mg)および 3, 4—ジメトキシベンジルシア-ド（354mg)を (製造工程 2) A 法に従って縮合し、目的物 (収量 723mg：収率 92%)を得た。
黄色粉末
MS(ESI, m/z) :392(M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :8.24 (1H, s), 7.40— 7.30 (3H, m), 7.14— 7.10(
3
2H, m), 6.99(1H, dd, J = 2.2, 8.5), 6.94(1H, d, J=l.0), 6.83(1H, d , J = 8.5), 6.78(1H, d, J = 2.2), 5.23 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.84 (3H, s), 2.72 (3H, s)
[0089] (Z) -2- (3, 4—ジメトキシ—フエ-ル）—3— (4—メチル—2—フエ-ルーチアゾー ルー 5—ィル）—アクリロニトリル (ィ匕合物 43の製造）
4 -メチル— 2—フエ-ル—1, 3—チアゾール— 5—カルボアルデヒド（407mg)お よび 3, 4—ジメトキシベンジルシア-ド（354mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し 、目的物（収量 667mg:収率 92%)を得た。
黄色粉末
MS (ESI, m/z)： 363 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :8.06— 8.00 (2H, m), 7.56(1H, s), 7.49— 7.44 (
3
3H, m), 7.25(1H, dd, J = 2.2, 8.5), 7.13(1H, d, J = 2.2), 6.93(1H, d , J = 8.5), 3.97(3H, s), 3.94 (3H, s), 2.65 (3H, s)
[0090] (Z)—3— (3, 4—ジメトキシ—フエ-ル）—2—ピリジン— 3—ィル—アクリロニトリル（ 化合物 44の製造）
3—ピリジンァセトニトリル（1.18g)および 3, 4—ジメトキシベンズアルデヒド（1.66 g)を (製造工程 2) B法に従って縮合し、目的物 (収量 1.96g:収率 74%)を得た。 微黄色結晶
MS(ESI, m/z) :267 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :8.91 (1Η, d, J = 2.7), 8.61 (1H, dd, J=l.5, 4.9)
3
, 7.92-7.97(1H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.2), 7.49(1H, s), 7.36— 7.4 1(2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.5), 3.98 (3H, s), 3.96 (3H, s)
[0091] (Z) -3- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—2 ピリジン— 2—ィル—アクリロニトリル（ 化合物 45の製造）
2 ピリジンァセトニトリル（1.18g)および 3, 4 ジメトキシベンズアルデヒド（1.66 g)を (製造工程 2) B法に従って縮合し、目的物 (収量 2.06g:収率 77%)を得た。 微黄色結晶
MS(ESI, m/z) :267(M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :8.61— 8.65(1H, m), 8.41 (1H, s), 7.73— 7.81(
3
3H, m), 7.52(1H, dd, J = 2.1, 8.3), 7.28 (1H, m), 6.96(1H, d, J = 8. 3), 3.98 (3H, s), 3.96 (3H, s)
[0092] (Z)—3— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 2 ピリジン一 3—ィル一アクリロニトリル， 塩酸塩 (化合物 46)の製造
化合物 44(200mg)に 0.1N塩酸 (8.3ml)を添加し溶解した。さらに精製水（5ml )を添加し室温にて 20分間撹拌した。反応液を凍結乾燥することにより目的物（収量 224mg：収率 99%)を得た。
黄色粉末
MS(ESI, m/z) :267(M-HC1+H) +
— NMR(DMSO— d ) δ :9.04 (1H, d, J=l.7), 8.71 (1H, dd, J=l.5, 5
6
. 1), 8.33-8.38(1H, m), 8.16(1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 5.1, 8.1), 7 .70(1H, d, J = 2.2), 7.60(1H, dd, J = 2.2, 8.5), 7.17(1H, d, J = 8.5) , 3.85 (3H, s), 3.82 (3H, s)
[0093] (Z) -3- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 2 ピリジン一 2—ィル一アクリロニトリル、 塩酸塩 (化合物 47)の製造
ィ匕合物 45(100mg)に 0.1N塩酸（4.1ml)を添カロした。さらにァセトニトリル（20m 1)を添加し溶解した。遮光下室温にて 1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、析 出した結晶をよく乾燥することにより目的物（収量 112mg:収率 99%)を得た。
黄色粉末
MS(ESI, m/z) :267(M-HC1+H) + H— NMR(DMSO— d ) δ :8.63— 8.67(1H, m), 8.41 (1H, s), 7.92— 7.
6
98 (1H, m), 7.82(1H, d, J = 8.3), 7.76 (1H, d, J = 2.0), 7.66(1H, dd, J =2.0, 8.3), 7.43(1H, dd, J=4.8, 7.4), 7.16(1H, d, J = 8.3), 3.86 ( 3H, s), 3.83 (3H, s)
[0094] (Z) -2- (3, 4ージメトキシ—フエ-ル）ー3— [(2 ジメチルアミノーェチル） —メチル一ァミノ]—フラン一 2—ィル }—アクリロニトリル (ィ匕合物 48)の製造
5 ブロモ—2 フルアルデヒド（1.75g)および N, N, N，—トリメチルエチレンジ ァミン（3.06g)を用いて、（製造工程 1)に従ってアミンを導入し (収量 1.18g:収率 6 0%)、得られた 5—（4ーメチルーピペラジン 1 ィル） フランー2 カルボアルデ ヒド（1.18g)および 3, 4 ジメトキシベンジルシア-ド（1.068)を(製造ェ程2)八法 に従って縮合し、目的物（収量 2.06g：収率 96%)を得た。
黄褐色油状
MS (ESI, m/z)： 356 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :7.12(1H, dd, J = 2.2, 8.5), 7.05 (1H, d, J = 2.2)
3
, 6.92(1H, s), 6.86(1H, d, J = 8.5), 6.83(1H, d, J = 3.7), 5.16(1H, d , J = 3.7), 3.94 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 7.0), 3.07 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 3.7), 2.31 (6H, s)
[0095] (Z) -2- (3, 4ージメトキシ—フエ-ル）ー3— [(2 ジメチルアミノーェチル） —メチル一ァミノ]—フラン一 2—ィル }—アクリロニトリル，塩酸塩 (ィ匕合物 49)の製造 化合物 48(404mg)に 0.1N塩酸（12.5ml)を添加し溶解した。さらに精製水（20 ml)を添加し室温にて 20分間撹拌した。反応液を凍結乾燥することにより目的物（収 量 400mg：収率 90%)を得た。
黄褐色粉末
MS(ESI, m/z) :356(M—HC1+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :7.11 (1H, dd, J = 2.2, 8.5), 7.02 (1H, d, J = 2.2)
3
, 6.91 (1H, s), 6.88(1H, d, J = 8.5), 6.70(1H, d, J = 3.7), 5.24 (1H, d , J = 3.7), 4.03 (2H, t, J = 7.3), 3.94 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 7.3), 3.11 (3H, s), 2.89 (6H, s) [0096] (Z)-2-(3, 4ージメトキシ—フエ-ル）ー3— [4— (2 ヒドロキシーェチル） —ピペラジン一 1—ィル]—フラン一 2—ィル }—アクリロニトリル，塩酸塩 (化合物 50) の製造
化合物 28(410mg)に 0.1N塩酸（11.8ml)を添加し溶解した。さらに精製水（20 ml)を添加し室温にて 20分間撹拌した。反応液を凍結乾燥することにより目的物（収 量 404mg：収率 90%)を得た。
黄褐色粉末
MS(ESI, m/z) :384(M—HC1+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :7.16 (1H, dd, J = 2.2, 8.5), 7.05 (1H, d, J = 2.2)
3
, 6.98(1H, s), 6.89(1H, d, J = 8.5), 6.77(1H, d, J = 3.7), 5.41 (1H, d , J = 3.7), 4.05—4.12(2H, m), 3.94 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.90— 3.9 4(6H, m), 3.49 (2H, s), 3.18— 3.22 (2H, m)
[0097] スクシニックアシッド モノ一（1— 一 [(Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ一フ ェ -ル） -ビュル]—フラン— 2—ィル }—ピぺリジン 4 ィル）エステル（化合物 51 ) の製造
化合物 26 (800mg)をピリジン (4ml)に溶解し、無水コハク酸（1.13g)を添カ卩して 還流下 2時間撹拌した。反応終了後メタノールを添加し 30分間撹拌した。減圧下溶 媒を留去し、得られた残渣にクロ口ホルム、精製水を添加し分液した。有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をへキサン にて洗浄することにより、目的物（収量 954mg:収率 93%)を得た。
黄色粉末
MS(ESI, m/z) :453(M-H)"
— NMR(DMSO) δ :1.64—1.66 (2H, m), 1.87— 1.89 (2H, m), 2.08 -2. 13 (2H, m), 2.34— 2.39 (2H, m), 3.21— 3.28 (2H, m), 3.59— 3. 62 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.86—4.88(1H, m), 5.60(1H , d, J = 3.7), 6.96(1H, d, J = 3.4), 7.00(1H, d, J = 8.5), 7.09(1H, dd , J = 2.0, 8.5), 7.16(1H, d, J = 2.0), 7.46 (1H, s)
[0098] ホスホリックアシッド モノ一（1— 一 [(Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ一フ ェ -ル） -ビュル]—フラン— 2—ィル }—ピぺリジン 4 ィル）エステル（化合物 52) の製造
化合物 26(383mg)およびビス（2, 2, 2 トリクロロェチル）ホスホロクロリデート（1 . 64g)をピリジン (4ml)に溶解し、室温にて 2時間撹拌した。反応終了後、メタノール を添加し 30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ 法 (酢酸ェチル：へキサン =7： 13)にて精製することによりホスホリックアシッド 1 - { 5 — [(Z)—2—シァノ 2— (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル）一ビュル]—フラン一 2—ィ ル}—ピぺリジン— 4—ィル エステル ビス—（2, 2, 2 トリクロ口—ェチル）エステル (収量 663mg：収率 88%)を得た。
得られたホスホリックアシッド 1— 一 [(Z)—2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ一 フエ-ル）一ビニル]—フラン一 2—ィル }—ピペリジン一 4—ィル エステル ビス一 ( 2, 2, 2 トリクロ口—ェチル）エステル（376mg)をピリジン：酢酸 =4:1混合溶媒（5 ml)に溶解し、亜鉛末（353mg)を添加して室温にて 4時間撹拌した。不溶の亜鉛末 をろ過して除き、ろ液に IRC748(NH +)榭脂（llg)を添加し室温にて 30分間撹拌
4
した。榭脂をろ過により除き、減圧下溶媒を留去した。残留物をエタノールにて洗浄 することにより、目的物（収量 192mg:収率 82%)を得た。
黄褐色粉末
MS(ESI, m/z) :433(M— H)_
— NMR(DMSO) δ :1. 68— 1. 72 (2H, m), 1. 93— 1. 99 (2H, m), 3. 24 —3. 30 (2H, m), 3. 60— 3. 63 (2H, m), 3. 77 (3H, s), 3. 82 (3H, s), 4. 2 7-4. 30(1H, m), 5. 58(1H, d, J = 3. 7), 6. 96(1H, d, J = 3.4), 6. 99(1 H, d, J=8. 5), 7. 08 (1H, dd, J = 2. 0, 8. 5), 7. 15(1H, d, J = 2. 0), 7.44 (1H, s)
ホスホリックアシッド モノ一（1— 一 [(Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ一フ ェニル）—ビュル]—フラン— 2—ィル }—ピぺリジン— 4—ィル）エステル，ナトリウム 塩 (化合物 53)の製造
化合物 52(96mg)に精製水（10ml)を添加し懸濁した。 IRC748 (Na)榭脂（2g) を添加し室温にて撹拌した。原料溶解後、榭脂をろ過により除いた。減圧下溶媒を 留去することにより目的物（収量 93mg:収率 96%)を得た。
黄褐色粉末
MS(ESI, m/z) :433(M-2Na + H)"
— NMR(D O) δ :1.50-1.53 (2H, m), 1.87—1.91 (2H, m), 2.96— 2
2
.99 (2H, m), 3.53— 3.66 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.66 (3H, s), 4.04— 4.06 (1H, m), 5.31 (1H, d, J = 3.7), 6.64(1H, d, J = 3.9), 6.69— 6.72 (2H, m), 6.78-6.81 (1H, m), 6.84(1H, s)
[0100] (Z) -3- (5 ブロモ—フラン— 2—ィル）—2— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—ァ タリロニトリル (化合物 54)の製造
5 ブロモ 2 フルアルデヒド（350mg)および 3, 4 ジメトキシベンジルシア-ド (354mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 558mg：収率 84%)を 得た。
微黄色結晶
MS (APCI, m/z)： 334 (M+H) +
— NMR(CDCl) δ :7.23(1H, s), 7.22(1Η, d, J = 3.7), 7.22(1H, dd,
3
J = 2.2, 8.5), 7.08 (1H, d, J = 2.2), 6.91 (1H, d, J = 8.5), 6.51 (1H, d , J = 3.7), 3.95 (3H, s), 3.93 (3H, s)
[0101] (E)—3— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 2 チォフェン一 2—ィル一アタリ口-トリ ル (化合物 55)の製造
2 チォフェンァセトニトリル（246mg)および 3, 4 ジメトキシベンズアルデヒド（33 2mg)を (製造工程 2) B法に従って縮合し、目的物（収量 262mg：収率 48%)を得た 黄色結晶
MS (APCI, m/z)： 272 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :7.64(1H, d, J = 2.0), 7.31— 7.36 (2H, m), 7.31(
3
1H, s), 7.28 (1H, dd, J=l.2, 5.1), 7.07(1H, dd, J = 3.7, 5.1), 6.92( 1H, d, J = 8.5), 3.97 (3H, s), 3.95 (3H, s)
[0102] (Z)—3— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 2 チォフェン一 3—ィル一アタリ口-トリ ル (化合物 56)の製造
3 チォフェンァセトニトリル（246mg)および 3, 4 ジメトキシベンズアルデヒド（33 2mg)を (製造工程 2) B法に従って縮合し、目的物（収量 354mg：収率 65%)を得た 微黄色結晶
MS (APCI, m/z)： 272 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :7.66 (1Η, d, J = 2.0), 7.55 (1H, dd, J=l.4, 2.9)
3
, 7.40(1H, dd, J = 2.9, 5. 1), 7.38(1H, s), 7.35(1H, dd, J=l.4, 5.1) , 7.33(1H, dd, J = 2.0, 8.0), 6.92(1H, d, J = 8.0), 3.97 (3H, s), 3.95 (3H, s)
[0103] スクシニックアシッド モノ一（1— 一 [(Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ一フ ェニル）—ビニル]—チォフェン— 2—ィル }—ピペリジン— 4—ィル）エステル，ナトリ ゥム塩 (ィ匕合物 57)の製造
化合物 18 (104mg)に精製水（10ml)を添加し懸濁した。 IRC748 (Na)榭脂（2g) を添加し室温にて撹拌した。原料溶解後、榭脂をろ過により除いた。減圧下溶媒を 留去することにより目的物（収量 102mg:収率 94%)を得た。
黄色粉末
MS(ESI, m/z) :469(M-Na)"
— NMR(D O) δ :1.42-1.48 (2H, m), 1.64—1.70 (2H, m), 2.28— 2
2
.32 (2H, m), 2.39— 2.43 (2H, m), 2.72— 2.78 (2H, m), 3.05— 3.10( 2H, m), 3.52 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.65—4.73(1H, m), 5.67(1H, d, J = 3.4), 6.45(1H, d, J = 8. 1), 6.59— 6.61 (2H, m), 6.83(1H, d, J = 3 .9), 7.03 (1H, s)
[0104] スクシニックアシッド モノ一（1— 一 [(Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ一フ ェニル）—ビュル]—フラン— 2—ィル }—ピぺリジン— 4—ィル）エステル，ナトリウム 塩 (化合物 58)の製造
化合物 51 (lOlmg)に精製水（10ml)を添加し懸濁した。 IRC748 (Na)榭脂（2g) を添加し室温にて撹拌した。原料溶解後、榭脂をろ過により除いた。減圧下溶媒を 留去することにより目的物（収量 96mg:収率 91%)を得た。
黄色粉末
MS(ESI, m/z) :453(M-Na)"
— NMR(D O) δ :1.44—1.52 (2H, m), 1.68— 1.72 (2H, m), 2.31— 2
2
.34 (2H, m), 2.40— 2.45 (2H, m), 2.91— 2.98 (2H, m), 3.25— 3.33( 2H, m), 3.56 (3H, s), 3.59 (3H, s), 4.68—4.76 (1H, m), 5.10— 5. 12 (1H, m), 6.44— 6.49 (2H, m), 6.56— 6.57 (3H, m)
[0105] (Z)-2-(3, 4ージメトキシ—フエ-ル）— 3— [5— [4— (2 ヒドロキシーェチル）
-ピぺラジン 1—ィル] -チォフェン 2—ィノレ] -アタリロニトリノレ，メタンスノレホン 酸塩 (化合物 59)の製造
化合物 9 (500mg)にメタンスルホン酸（81.6 1)、エタノール（10ml)を添カロし、 加温溶解 (外温 70°C)した。室温に戻した後、一夜撹拌した。析出した結晶をろ取し 、少量のエタノール、へキサンにて順次洗浄した。結晶を良く乾燥することにより、 目 的物（収量 530mg：収率 85%)を得た。
黄色結晶
MS(ESI, m/z) :400(M-CH SO H+H) +
3 3
— NMR(DMSO d ) δ :7.98(1H, s), 7.45 (1H, d, J=4.4), 7.19(1H
6
, d, J = 2.2), 7.11(1H, dd, J = 2.2, 8.5), 7.02(1H, d, J = 8.5), 6.42(1 H, d, J=4.4), 3.83 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.75— 3.83 (4H, m), 3.57 -3.64 (2H, m), 3.25— 3.40 (6H, m), 2.30 (3H, s),
[0106] N- (2 ジェチルアミノーェチル）ースクシナミックアシッド 1 [5—[(2)—2—シ ァノ一 2— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリ ジンー4ーィル エステル，塩酸塩 (ィ匕合物 60)の製造
化合物 18 (235mg)を塩化メチレン（10ml)に溶解し、 2 クロ口— 4, 6 ジメトキ シ— 1, 3, 5 トリァジン（105mg)、N—メチルモルホリン（66 1)を添カ卩して氷冷下 30分間撹拌した。その後、 N, N—ジェチルエチレンジァミン（85 μ 1)、 Ν—メチルモ ルホリン（110 1)を添加して室温にて 17時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (CHC1—MeOH)で精製することにより目的 物（収量 287mg,収率 95%)を得た。
黄色粉末
MS(ESI, m/z)： 569 (M-HC1+H) +
— NMR(CDCl) δ :7.60(1H, m), 7.37(1H, s), 7.22(1H, d, J=4.1)
3
, 7.13(1H, dd, J = 2.2, 8.3), 7.04 (1H, d, J = 2.2), 6.87(1H, d, J=4. 1), 6.05(1H, d, J = 8.5Hz), 4.96— 5.00(1H, m), 3.94 (3H, s), 3.90 ( 3H, s), 3.50-3.56 (2H, m), 3.39— 3.43 (2H, m), 3.25— 3.31 (2H, m ), 3.05-3.17(6H, m), 2.65— 2.69 (2H, m), 2.56— 2.59 (2H, m), 2. 02-2.12(2H, m), 1.97— 2.01 (2H, m), 1.83— 1.90 (2H, m), 1.39(6 H, t, J = 7.3)
N— (3—ジェチルァミノ一プロピル）一スクシナミックアシッド 1— [5— [(Z)— 2—シ ァノ一 2— (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリ ジンー4ーィル エステル，塩酸塩 (ィ匕合物 61)の製造
化合物 18 (235mg)を塩化メチレン（10ml)に溶解し、 2—クロ口— 4, 6—ジメトキ シ— 1, 3, 5—トリァジン（105mg)、N—メチルモルホリン（66 1)を添カ卩して氷冷下 30分間撹拌した。その後、 N, N—ジェチル— 1, 3—ジァミノ—プロパン（94 1)、 N —メチルモルホリン（110 μ 1)を添加して室温にて 17時間撹拌した。減圧下溶媒を留 去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (CHC1— MeOH)で精製すること
3
により目的物（収量 279mg,収率 90%)を得た。
黄色粉末
MS(ESI, m/z) :583(M—HC1+H) +
— NMR(CDCl) δ :7.60(1H, m), 7.37(1H, s), 7.22(1H, d, J=4.1)
3
, 7.13(1H, dd, J = 2.2, 8.3), 7.04 (1H, d, J = 2.2), 6.87(1H, d, J=4. 1), 6.05(1H, d, J = 8.5), 4.96— 5.00(1H, m), 3.94 (3H, s), 3.90 (3H , s), 3.50— 3.56 (2H, m), 3.39— 3.43 (2H, m), 3.25— 3.31 (2H, m), 3.05— 3.17(6H, m), 2.65— 2.69 (2H, m), 2.56— 2.59 (2H, m), 2.02 -2. 12(2H, m), 1.97— 2.01 (2H, m), 1.83— 1.90 (2H, m), 1.39 (6H, t, J = 7.3) [0108] (1)ジメチルアミノーアセティックアシッド 1— [5— [(Z)— 2 シァノ 2— (3, 4— ジメトキシ一フエ-ル）一ビニル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリジン一 4—ィル ェ ステルの製造
ィ匕合物 6(3. 70g)をピリジン（100ml)に溶解し、 N, N ジメチノレグリシン（5. 15g )を添カ卩して室温にて 1時間撹拌した後、 p トルエンスルホユルクロリド（9.43g)を 添加して還流下 12時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、クロ口ホルム（ 800ml)を加えて、 3回水洗した。この際、水層を pH試験紙でチェックし、 pH4〜5に なるよう 1Nの塩酸水溶液で調製した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (CHC1 -Hexa
3 ne)で精製することにより目的物（収量 3.48g,収率 76%)を得た。
黄色粉末
MS(ESI, m/z) :456(M+H) +
— NMR(CDCl ) δ :7. 36(1H, s), 7. 22(1H, d, J=4. 1), 7. 13(1H, dd,
3
J = 2. 2, 8. 3), 7. 04 (1H, d, J = 2. 2), 6. 87(1H, d, J = 8. 5), 6. 05(1H, d , J=4. 1), 5. 03-5. 09(1H, m), 3. 94 (3H, s), 3. 90 (3H, s), 3. 54— 3. 6 0(2H, m), 3. 24-3. 30 (2H, m), 3. 19 (2H, s), 2. 37 (6H, s), 2. 02— 2. 07 (2H, m), 1. 83-1. 91 (2H, m)
[0109] (2)ジメチルァミノ一ァセティックアシッド 1— [5— [(Z)— 2 シァノ 2— (3, 4— ジメトキシ一フエ-ル）一ビニル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリジン一 4—ィル ェ ステル， p トルエンスルホン酸塩（化合物 62)の製造
化合物 6(370mg)をトルエン（80ml)に溶解し、 N, N ジメチルグリシン塩酸塩（1 40mg)、 p トルエンスルホン酸一水和物（380mg)を添カ卩して還流下 5時間撹拌し た。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (CHC1 -Me
3
OH)で精製することにより目的物（収量 38mg,収率 7. 7%)を得た。
黄色粉末
MS(ESI, m/z) :456(M+H) +
— NMR(DMSO) δ :7. 94(1H, s) , 7.49 (4H, d, J = 7. 8), 7.43(1H, d, J=4. 1), 7. 17(1H, d, J = 2. 2), 7. 12 (4H, d, J = 7. 8), 7. 09(1H, dd, J = 2. 2, 8. 5), 7. 00(1H, d, J = 8. 5), 6. 32(1H, d, J=4. 1), 5. 09— 5. 12(1 H, m), 4. 26 (2H, s), 3. 83 (3H, s), 3. 78 (3H, s), 3. 51— 3. 55 (2H, m),
3. 31-3. 37 (2H, m), 2. 89 (6H, s), 2. 29 (6H, s), 2. 02— 2. 06 (2H, m) , 1. 78-1. 82 (2H, m)
[0110] [1, 4， ]ビピベリジ-ルー 1，一カルボキシリックアシッド 1— [5—[(Ζ)—2 シァノ
-2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリジン 4ーィル エステル，塩酸塩 (ィ匕合物 63)の製造
化合物 6(2. 00g)をピリジン（50ml)に溶解し、 1—クロ口カルボ-ルー 4 ピベリジ ノビペリジン（2. 50g)を添加して還流下 2時間撹拌した。反応終了後メタノールを添 カロして 30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にクロ口ホルム、精製水 を添加し分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去 した。酢酸ェチルにて再結晶を行うことにより目的物（収量 974mg,収率 30%)を得 た。
黄色粉末
MS(ESI, m/z) :565(M—HC1+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :7. 37(1H, s), 7. 22(1H, d, J=4.4), 7. 13(1H, dd,
3
J = 2. 0, 8. 3), 7. 04 (1H, d, J = 2. 0), 6. 87(1H, d, J = 8. 3), 6. 05(1H, d , J=4.4), 4. 90—4. 94(1H, m), 3. 94 (3H, s), 3. 90 (3H, s), 3.48— 3. 5 4(2H, m), 3. 25— 3. 34 (2H, m), 2. 74 (2H, m), 2.42— 2. 53 (7H, m), 2 . 01— 2. 06 (2H, m), 1. 83— 1. 85 (4H, m), 1. 60—1. 61 (4H, m), 1.45 ( 4H, m)
[0111] 4— [1, 4， ]ビピベリジ-ルー 1，一ィル 4—ォキソ一ブチリックアシッド 1— [5— [(Z )—2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル ]ーピペリジン 4ーィル エステル，塩酸塩 (ィ匕合物 64)の製造
化合物 18(1. 00g)を塩化メチレン（20ml)に溶解し、 2 クロ口— 4, 6 ジメトキシ —1, 3, 5 トリアジン（448mg)、N—メチルモルホリン（258/zl)を添加して氷冷下 30分間撹拌した。その後、 4ーピペリジノピペリジン (429mg)、 N メチルモルホリン (430 1)を添加して室温にて 17時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸ェチル にて再結晶を行うことにより目的物（収量 1.37g,収率 98%)を得た。
黄色粉末
MS (ESI, m/z)： 621 (M—HCl+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :7.38(1H, s), 7.22(1H, d, J=4.4), 7.13(1H, dd,
3
J = 2.4, 8.3), 7.04 (1H, d, J = 2.4), 6.87(1H, d, J = 8.3), 6.05(1H, d , J=4.4), 5.00-5.04 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.50— 3.5 6(2H, m), 3.26-3.32 (2H, m), 3.00— 3.06 (2H, m), 2.50— 2.72(11 H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 1.87—1.90 (4H, m), 1.65— 1.70 (4H, m ), 1.42-1.55 (4H, m)
[0112] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3 キノリン一 4—ィル一アクリロニトリル（ 化合物 65)の製造
4 キノリンカルボキシアルデヒド（500mg)および 3, 4 ジメトキシベンジルシア- ド（564mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 522mg:収率 52%) を得た。
淡黄色結晶
MS(ESI, m/z) :317(M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :9.04 (1H, d, J=4.5), 8.20(1H, d, J = 8.5), 8.07
3
(1H, s), 7.99(1H, d, J = 8.5), 7.87(1H, d, J=4.5), 7.77— 7.81 (1H, m), 7.61-7.65(1H, m), 7.39(1H, dd, J=8.5, 2.3), 7.25(1H, d, J = 2.3), 6.98(1H, d, J = 8.5), 4.00 (3H, s), 3.97 (3H, s)
[0113] (Z)—3 ベンゾ [b]チォフェン一 3—ィル一 2— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一ァ タリロニトリル (化合物 66)の製造
ベンゾ [b]チォフェンー3 カルボキシアルデヒド（200mg)および 3, 4 ジメトキシ ベンジルシア-ド（218mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 365 mg:収率 92%)を得た。
淡黄色結晶
MS (APCI, m/z) :322(M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :8.56(1H, s), 7.93(1H, d, J = 7.3), 7.89(1H, d, J =7. 3), 7. 72(1H, s), 7.43— 7. 51 (2H, m), 7. 32(1H, dd, J = 2. 3, 8. 5) , 7. 20(1H, d, J = 2. 3), 6. 96(1H, d, J = 8. 5), 3. 99 (3H, s), 3. 95 (3H, s )
[0114] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— (1 メチル 1H ベンゾイミダゾー ルー 2 ィル）—アクリロニトリル (ィ匕合物 67)の製造
1 メチルー 2 ホルミルべンズイミダゾール（200mg)および 3, 4 ジメトキシベン ジルシア-ド（221mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 369mg: 収率 93%)を得た。
淡黄色結晶
MS(ESI, m/z) :320(M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :7. 88-7. 92(1H, m), 7. 37(1H, s), 7. 32— 7. 39(
3
4H, m), 7. 24 (1H, d, J = 2. 3), 6. 94(1H, d, J = 8. 5), 3. 98 (3H, s), 3. 9 5(3H, s), 3. 89 (3H, s)
[0115] (Z)— 2— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一 3— (1—メチル 1H—インドール一 3— ィル）一アクリロニトリル (ィ匕合物 68)の製造
1 メチルインドールー 3 カルボキシアルデヒド（200mg)および 3, 4 ジメトキシ ベンジルシア-ド（223mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 292 mg:収率 73%)を得た。
淡黄色結晶
MS(ESI, m/z) :319(M+H) +
— NMR(CDCl ) δ :8. 29(1H, s), 7. 78(1H, d, J = 8. 0), 7. 74(1H, s),
3
7. 31-7. 36(1H, m), 7. 37— 7.42(1H, m), 7. 22— 7. 28 (3H, m), 7. 16 (1H, d, J = 2. 3), 6. 93(1H, d, J = 8. 5), 3. 98 (3H, s), 3. 93 (3H, s), 3. 9 1(3H, s)
[0116] (Z)—3 ベンゾフラン一 2—ィル一 (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一アクリロニトリル（ 化合物 69)の製造
2 -ベンゾフランカルボキシアルデヒド（ 166mg)および 3, 4 -ジメトキシベンジルシ アニド（201mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 265mg：収率 77 %)を得た。
黄色結晶
MS (APCI, m/z)： 306 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :7.65 (1Η, br d, J = 7.8), 7.55 (1H, br d, J = 8.3)
3
, 7.48 (1H, br s), 7.36— 7.42 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 2.4, 8.5), 7 .29(1H, br d, J=7.8), 7.17(1H, d, J = 2.4), 6.94(1H, d, J = 8.5), 3. 98 (3H, s), 3.94 (3H, s)
[0117] (Z) -3- (2—クロ口一キノリン一 3—ィル） -2- (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル）一ァ タリロニトリル (化合物 70)の製造
2—クロ口一 3—キノリンカノレボキシァノレデヒド（200mg)および 3, 4 -ジメトキシベン ジルシア-ド（185mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 31 lmg： 収率 85%)を得た。
淡黄色結晶
MS (ESI, m/z)： 351 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :8.87(1H, s), 8.05(1H, br d, J = 8.0), 7.96(1H,
3
br d, J = 8.0), 7.83(1H, s), 7.84— 7.89(1H, m), 7.61— 7.66(1H, m) , 7.37(1H, d, J = 2.2, 8.5), 7.22(1H, d, J = 2.2), 6.98 (1H, d, J = 8.5 ), 3.99 (3H, s), 3.96 (3H, s)
[0118] (E)—2—ベンゾチアゾール—1—ィル— 3— (3, 4—ジメトキシ—フエ-ル）—アタリ 口-トリル (ィ匕合物 71)の製造
3, 4—ジメトキシベンズアルデヒド（210mg)および 1H—ベンゾトリァゾール— 1― ァセトニトリル（200mg)を (製造工程 2) B法に従って縮合し、目的物（収量 133mg： 収率 34%)を得た。
白色結晶 (無色）
MS(ESI, m/z) :307 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :8.15 (1Η, br d, J = 8.5), 7.90 (1H, br d, J = 8.5)
3
, 7.83(1H, s), 7.69(1H, d, J = 2.2), 7.62— 7.66(1H, m), 7.47— 7.5 1(1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 2.2, 8.5), 6.99(1H, d, J = 8.5), 4.00 (3H , s), 3.99 (3H, s)
[0119] (Z)—2 ベンゾフラン一 3—ィル一 3— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一アタリ口-ト リル (化合物 72)の製造
3, 4 ジメトキシベンズアルデヒド（106mg)およびべンゾフラン一 3 ァセトニトリル (lOOmg)を (製造工程 2) B法に従って縮合し、目的物（収量 1 lOmg：収率 57%)を 得た。
白色針状晶 (無色）
MS (APCI, m/z)： 306 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :7.97(1H, s), 7.90— 7.94(1Η, m), 7.69(1Η, d, J
3
=2.0), 7.57(1H, s), 7.56— 7.58(1H, m), 7.35— 7.43 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.5), 3.99 (3H, s), 3.96 (3H, s)
[0120] (Z)—3— (2 クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3—ィル） 2— (3, 4 ジメトキシ一 フエ-ル）一アクリロニトリル (ィ匕合物 73)の製造
2 クロ口一 6—メトキシ一 3 キノリンカルボキシアルデヒド（500mg)および 3, 4— ジメトキシベンジルシア-ド (400mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（ 収量 784mg：収率 91 %)を得た。
微黄色粉末
MS (ESI, m/z)： 381 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :8.78 (1H, s), 7.93(1H, d, J = 9.3), 7.82(1H, s),
3
7.44 (1H, dd, J = 2.9, 9.3), 7.36(1H, dd, J = 2.2, 8.5), 7.22(1H, d, J =2.2), 7.19(1H, d, J = 2.9), 6.97(1H, d, J = 8.5), 4.00 (3H, s), 3.9 7(3H, s), 3.96 (3H, s)
[0121] (E)—2 ベンゾチアゾール—2—ィル— 3— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—アタリ 口-トリル (ィ匕合物 74)の製造
3, 4 ジメトキシベンズアルデヒド（ 19 lmg)および 2 ベンゾチアゾールァセトニト リル（200mg)を (製造工程 2) B法に従って縮合し、目的物（収量 330mg：収率 89% )を得た。
黄色粉末 MS (ESI, m/z)： 323 (M+H)
— NMR(CDC1 ) δ :8.18(1H, s), 8.05— 8.08 (1H, m), 7.89— 7.92(
3
1H, m), 7.83(1H, d, J = 2.2), 7.50— 7.55 (2H, m), 7.40— 7.44 (1H, m), 6.97(1H, d, J = 8.5), 3.99 (3H, s), 3.98 (3H, s)
[0122] (Z) -3- (2, 3 ジヒドロ一ベンゾフラン一 5—ィル） 2— (3, 4 ジメトキシ一フエ -ル） アクリロニトリル (ィ匕合物 75)の製造
2, 3 ジヒドロべンゾフラン一 5—カルボキシアルデヒド（150mg)および 3, 4 ジメ トキシベンジルシア-ド（180mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、 目的物（収量 154mg：収率 50%)を得た。
黄色粉末
MS (APSI, m/z)： 308 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :7.93 (1Η, br s), 7.55 (1H, d, J=l.6, 8.4), 7.34
3
(1H, s), 7.22(1H, dd, J=2.2, 8.4), 7.12(1H, d, J = 2.2), 6.91 (1H, d , J = 8.5), 6.85(1H, d, J = 8.5), 4.66 (2H, t, J = 8.7), 3.96 (3H, s), 3. 92 (3H, s), 3.29 (2H, t, J = 8.7)
[0123] (Z)—2— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— [5— (4 フルォロ一フエ-ル）一イソ ォキサゾール 3 ィル]—アクリロニトリル (化合物 76)の製造
5—（4 フルオロフェ -ル） イソォキサゾールー 3 カルボキシアルデヒド（200m g)および 3, 4 ジメトキシベンジルシア-ド（185mg)を (製造工程 2) A法に従って 縮合し、 目的物 (収量 150mg:収率 41%)を得た。
黄色粉末
MS (ESI, m/z)： 351 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :3.95 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.5),
3
7. 18— 7.24 (3H, m), 7.35(1H, dd, J = 2.3, 8.5), 7.44 (1H, s), 7.59( 1H, s), 7.87 (2H, dd, J=2.5, 9.5)
[0124] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— [5— (4—メトキシ一フエ-ル）一イソ ォキサゾール— 3—ィル]—アクリロニトリル (化合物 77)の製造
5—（4ーメトキシフエ-ル） イソォキサゾールー 3 カルボキシアルデヒド（200mg )および 3, 4 ジメトキシベンジルシア-ド（174mg)を (製造工程 2) A法に従って縮 合し、 目的物（収量 127mg:収率 36%)を得た。
黄色粉末
MS (ESI, m/z)： 363 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :7. 81 (1H, d, J = 9. 4), 7. 59(1H, s), 7. 37(1H, s),
3
7. 35(1H, dd, J = 2. 2, 8. 5), 7. 19(1H, d, J = 2. 2), 7. 01 (2H, d, J = 9.4 ), 6. 95(1H, d, J = 8. 5), 3. 97 (3H, s), 3. 95 (3H, s), 3. 89 (3H, s)
[0125] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3 キノリン一 2—ィル一アクリロニトリル（ 化合物 78)の製造
2 キノリンカルボキシアルデヒド（200mg)および 3, 4 ジメトキシベンジルシア- ド（225mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、 目的物（収量 252mg:収率 63%) を得た。
黄色粉末
MS (ESI, m/z) :316 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :8. 27(1H, d, J = 8. 5), 8. 18(1H, d, J = 8. 5), 8. 15
3
(1H, d, J = 8. 5), 7. 86(1H, br d, J = 8. 5), 7. 76 (1H, s), 7. 74— 7. 80(1 H, m), 7. 58— 7. 62(1H, m), 7.43(1H, dd, J = 2. 2, 8. 3), 7. 29(1H, d, J = 2. 2), 6. 96(1H, d, J = 8. 3), 3. 99 (3H, s), 3. 96 (3H, s)
[0126] (Z)—3— (2 クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3—ィル） 2 ピリジン一 2—ィル一 アクリロニトリル (化合物 79)の製造
2 クロ口一 6 メトキシ 3 キノリンカルボキシアルデヒド（222mg)および 2 -ピリ ジンァセトニトリル（118mg)を (製造工程 3) B法に従って縮合し、 目的物（収量 311 mg:収率 97%)を得た。
微黄色結晶
MS(ESI, m/z) :322 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :8. 883(1Η, s), 8. 875(1Η, s), 8. 71— 8. 74 (1Η, m
3
), 7. 94(1H, d, J = 9. 1), 7. 83— 7. 87 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 2. 8, 9. 1), 7. 35-7. 39(1H, m), 7. 21 (1H, d, J = 2. 8), 3. 97 (3H, s) [0127] (Z) -3- (2 クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3—ィル） 2 ピリジン一 3—ィル一 アクリロニトリル (化合物 80)の製造
2 クロ口一 6—メトキシ一 3 キノリンカルボキシアルデヒド（222mg)および 3 ピリ ジンァセトニトリル（118mg)を (製造工程 3) B法に従って縮合し、目的物（収量 251 mg:収率 78%)を得た。
白色結晶
MS(ESI, m/z) :322(M+H) +
— NMR(CDCl) δ :9.03(1H, d, J = 2.4), 8.84(1H, s), 8.72(1H, dd,
3
J=l.5, 4.9), 8.03-8.07(1H, m), 8.02(1H, s), 7.95(1H, d, J = 9.0) , 7.44-7.50 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 2.7), 3.97 (3H, s)
[0128] (E) -3- (2 クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3—ィノレ） 2 チォフェン一 2—ィノレ —アクリロニトリル (ィ匕合物 81)の製造
2 クロ口一 6 メトキシ 3 キノリンカルボキシアルデヒド（222mg)および 2 -チ ォフェンァセトニトリル（123mg)を (製造工程 3) B法に従って縮合し、目的物（収量 3 Olmg:収率 92%)を得た。
淡黄色結晶
MS(ESI, m/z) :327(M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :8.77(1H, s), 7.92(1H, d, J = 9.3), 7.79(1H, s),
3
7.50(1H, dd, J=l.2, 3.7), 7.44 (1H, dd, J = 2.7, 9.3), 7.42(1H, dd, J=l.5, 6.6), 7. 18(1H, d, J = 2.7), 7. 14(1H, dd, J = 3.7, 5.1), 3.96 (
3H, s)
[0129] (Z) -3- (2 クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3—ィノレ） 2 チォフェン一 3—ィノレ —アクリロニトリル (ィ匕合物 82)の製造
2 クロ口一 6—メトキシ一 3 キノリンカルボキシアルデヒド（222mg)および 3 チ ォフェンァセトニトリル（123mg)を (製造工程 3) B法に従って縮合し、目的物（収量 2 73mg:収率 83%)を得た。
微黄色結晶 H— NMR(CDC1 ) δ :8.78 (1H, s), 7.92(1H, d, J = 9.1), 7.85(1H, s),
3
7.72-7.75(1H, m), 7.46— 7.48 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 2.8, 9.1) , 7.18(1H, d, J = 2.8), 3.96 (3H, s)
[0130] (E)— 2 ベンゾトリアゾール 1—ィル一 3— (2 クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3 ィル） アクリロニトリル (ィ匕合物 83)の製造
2 クロ口一 6 メトキシ 3 キノリンカルボキシアルデヒド（ 11 lmg)および 1H— ベンゾトリァゾール— 1 ァセトニトリル（79mg)を (製造工程 3) B法に従って縮合し、 目的物（収量 129mg：収率 71 %)を得た。
白色粉末
MS(ESI, m/z) :362(M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :8.85(1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.3), 8.36(1H, s),
3
8.00(1H, t, J = 9.3), 7.98(1H, t, J = 9.3), 7.69— 7.73(1H, m), 7.53 -7.57(1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 2.8, 9.3), 7.24(1H, d, J = 2.8), 3.9 9(3H, s)
[0131] (E)—2 ベンゾチアゾール 2—ィル一 3— (2 クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3 ィル） アクリロニトリル (ィ匕合物 84)の製造
2 クロ口一 6 メトキシ 3 キノリンカルボキシアルデヒド（ 11 lmg)および 2 -ベ ンゾチアゾールァセトニトリル (87mg)を (製造工程 3) B法に従って縮合し、 目的物（ 収量 148mg：収率 78%)を得た。
黄色結晶
MS (ESI, m/z)： 378 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :8.99(1H, s), 8.65(1H, s), 8. 17(1H, d, J = 8.1),
3
7.90-7.95 (2H, m), 7.55— 7.61 (1H, m), 7.46— 7.52 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 2.7), 3.98 (3H, s)
[0132] (Z)—2 ピリジン一 2—ィル一 3 キノリン一 4—ィル一アクリロニトリル（ィ匕合物 85) の製造
4 キノリンカルボキシアルデヒド（157mg)および 2 ピリジンァセトニトリル（118m g)を (製造工程 3) B法に従って縮合し、目的物 (収量 138mg：収率 54%)を得た。 微桃色結晶
MS (ESI, m/z)： 258 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :9.22(1H, s), 9.06(1H, d, J=4.4), 8.72— 8.74 (
3
1H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.3), 8.10(1H, d, J = 8.3), 7.96(1H, d, J=4. 4), 7.80-7.83 (2H, m), 7.75— 7.82(1H, m), 7.62— 7.67(1H, m), 7 .38-7.41 (1H, m)
[0133] (Z)—2—ピリジン一 3—ィル一 3—キノリン一 4—ィル一アクリロニトリル（ィ匕合物 86) の製造
4—キノリンカルボキシアルデヒド（157mg)および 3—ピリジンァセトニトリル（118m g)を (製造工程 3) B法に従って縮合し、目的物 (収量 76mg：収率 29%)を得た。 白色粉末
MS (ESI, m/z)： 258 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :9.08 (1H, d, J=4.6), 9.07(1H, d, J = 2.4), 8.74
3
(1H, d, J=l.6, 4.8), 8.27(1H, s), 8.23(1H, d, J = 7.8), 8.09(1H, dd d, J=l.7, 2.4, 8. 1), 7.98(1H, d, J = 8.5), 7.91 (1H, d, J=4.8), 7.8 0-7.84(1H, m), 7.64— 7.68(1H, m), 7.49(1H, dd, J=4.8, 8.1) [0134] (E)—3—キノリン一 4—ィル一 2—チォフェン一 2—ィル一アクリロニトリル（ィ匕合物 8 7)の製造
4 -キノリンカルボキシアルデヒド（ 157mg)および 2 -チォフェンァセトニトリル（ 12 3mg)を (製造工程 3) B法に従って縮合し、目的物（収量 175mg：収率 67%)を得た 微黄色結晶
MS (ESI, m/z)： 263 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :9.03(1H, d, J=4.4), 8.20(1H, d, J = 8.5), 8.03
3
(1H, s), 7.99(1H, d, J = 8.5), 7.89(1H, dd, J=0.9, 4.4), 7.78— 7.8 2(1H, m), 7.63-7.67(1H, m), 7.53(1H, dd, J=l.2, 3.7), 7.45(1H , dd, J=l.2, 5.1), 7. 16(1H, dd, J = 3.7, 5.1)
[0135] (Z)—3—キノリン一 4—ィル一 2—チォフェン一 3—ィル一アクリロニトリル（ィ匕合物 8 8)の製造
4 -キノリンカルボキシアルデヒド（ 157mg)および 3 -チォフェンァセトニトリル（ 12 3mg)を (製造工程 3) B法に従って縮合し、目的物 (収量 8 lmg：収率 31 %)を得た。 黄色粉末
MS(ESI, m/z) :263M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :9.03(1H, d, J=4.4), 8.20(1H, d, J = 8.4), 8.09
3
(1H, s), 7.98(1H, d, J = 8.4), 7.87(1H, d, J=4.4), 7.76— 7.82 (2H, m), 7.61-7.65(1H, m), 7.50(1H, s), 7.49(1H, s)
[0136] (E)—3 ベンゾ [b]チォフェン一 3—ィル一 2 チォフェン一 2—ィル一アタリ口-ト リル (化合物 89)の製造
ベンゾ [b]チォフェン 3 カルボキシアルデヒド（8 lmg)および 2 チォフェンァ セトニトリル (62mg)を (製造工程 3) B法に従って縮合し、目的物（収量 40mg：収率 3 0%)を得た。
黄色粉末
MS (ESI, m/z)： 268 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :8.55(1H, s), 7.91— 7.93(1H, m), 7.89(1H, dd,
3
J=l.2, 7.3), 7.67(1H, s), 7.49(1H, dd, J=l.2, 7.9), 7.46 (1H, dd, J=l.2, 7.9), 7.42(1H, dd, J=l.2, 3.7), 7.34(1H, dd, J=l.2, 5. 1) , 7.11 (1H, dd, J = 3.7, 5. 1)
[0137] (E)—3 ベンゾ [b]チォフェン一 3—ィル一 2 ベンゾチアゾール 2—ィル一ァク リロ二トリル (化合物 90)の製造
ベンゾ [b]チォフェン 3 カルボキシアルデヒド（8 lmg)および 2 ベンゾチアゾ 一ルァセトニトリル (87mg)を (製造工程 3) B法に従って縮合し、目的物（収量 11 lm g:収率 69%)を得た。
黄色粉末
MS(ESI, m/z) :319 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :8.89(1Η, s), 8.60(1Η, s), 8. 11(1Η, br d, J = 8.
3
2), 8.06 (1H, br d, J = 7.8), 7.91— 7.96 (2H, m), 7.53— 7.58 (2H, m ), 7.43-7.52 (2H m)
[0138] (Z)—3 ベンゾフラン一 2—ィル一 2 ベンゾフラン一 3—ィル一アクリロニトリル（ィ匕 合物 91)の製造
2 べンゾフランカルボキシアルデヒド（73mg)およびべンゾフランー3 ァセトニト リル（79mg)を (製造工程 3) B法に従って縮合し、目的物（収量 1 lOmg：収率 77%) を得た。
黄色粉末
MS(ESI, m/z) :319(M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :8.06 (1H, s), 7.92— 7.96(1H, m), 7.66(1H, br
3
d, J = 7.8), 7.58(1H, s), 7.56— 7.60 (2H, m), 7.47(1H, s), 7.38— 7. 45 (3H, m), 7.28— 7.32(1H, m)
[0139] (E)—2 ベンゾチアゾール—2—ィル— 3— (1—メチル—1H—インドール— 3—ィ ル） アクリロニトリル (ィ匕合物 92)の製造
1 メチルインドールー 3 カルボキシアルデヒド（79mg)および 2 べンゾチアゾ 一ルァセトニトリル (87mg)を (製造工程 3) B法に従って縮合し、目的物（収量 157m g:収率 99%)を得た。
黄色粉末
MS (ESI, m/z) :316 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :8.56(1H, s), 8.50(1H, s), 8.03— 8.07(1H, m),
3
7.90-7.94(1H, m), 7.86— 7.90(1H, m), 7.48— 7.53(1H, m), 7.33 -7.45 (4H, m), 3.95 (3H, s)
[0140] (Z) -3- (10 クロ口一アントラセン一 9—ィル） -2- (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル )一アクリロニトリル (ィ匕合物 93)の製造
10 クロ口一 9 アントラアルデヒド（500mg)および 3, 4 ジメトキシベンジルシア- ド（368mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 466mg:収率 56%) を得た。
黄色粉末
MS (APSI, m/z) :400(M+H) + H— NMR(CDC1 ) δ :8.61 (2H, d, J = 8.5), 8.27(1H, s), 8.09 (2H, d, J
3
=8.5), 7.62-7.68 (2H, m), 7.55— 7.61 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J = 2 .2, 8.5), 7.35(1H, d, J = 2.2), 7.02(1H, d, J = 8.5), 4.01 (3H, s), 3. 99 (3H, s)
[0141] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3 ナフタレン一 2—ィル一アタリ口-トリ ル (化合物 94)の製造
2 ナフトアルデヒド（500mg)および 3, 4 ジメトキシベンジルシア-ド（567mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 872mg:収率 86%)を得た。
黄色粉末
MS (APSI, m/z)： 316 (M+H) +
— NMR(CDCl) δ :8.27(1Η, s), 8.07(1Η, dd, J=l.7, 8.8), 7.84—
3
7.93 (3Η, m), 7.59(1H, s), 7.51— 7.58 (2H, m), 7.32(1H, dd, J = 2. 2, 8.5), 7.20(1H, d, J = 2.2), 6.94(1H, d, J = 8.5), 3.99 (3H, s), 3.9 4(3H, s)
[0142] (Z) -2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3 フエナントレン一 9—ィル一アタリ口- トリル (ィ匕合物 95)の製造
フエナントレン一 9 アルデヒド（250mg)および 3, 4 ジメトキシベンジルシア-ド（ 214mg)を (製造工程 2) A法に従って縮合し、目的物（収量 278mg：収率 63%)を 得た。
黄色粉末
MS (APSI, m/z)： 366 (M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :8.77(1H, d, J = 7.8), 8.70(1H, d, J = 7.8), 8.26
3
(1H, s), 8. 15(1H, d, J=l.2), 7.99— 8.02 (2H, m), 7.70— 7.76 (2H, m), 7.63— 7.68 (2H, m), 7.40(1H, dd, J=2.4, 8.3), 7.28 (1H, d, J = 2.4), 6.99(1H, d, J = 8.3), 4.00 (3H, s), 3.97 (3H, s)
[0143] ジェチルアミノーアセテイツクアシッド 1— [5— [(Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメト キシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリジン一 4—ィル エステ ル， p トルエンスルホン酸塩（化合物 96)の製造 化合物 6(480mg)をトルエン（100ml)に溶解し、 N, N ジェチルグリシンナトリウ ム塩（296mg)、 p トルエンスルホン酸一水和物（490mg)を添加して還流下 5時間 撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (CHC1
3
— MeOH)で精製することにより目的物（収量 237mg,収率 37. 7%)を得た。
黄色粉末
MS(ESI, m/z) :484(M+H) +
— NMR(DMSO) δ :7. 94(1H, s) , 7.49 (4H, d, J = 7. 8), 7.43(1H, d, J=4. 1), 7. 17(1H, d, J = 2. 2), 7. 12 (4H, d, J = 7. 8), 7. 09(1H, dd, J =
2. 2, 8. 5), 7. 00(1H, d, J = 8. 5), 6. 32(1H, d, J=4. 1), 5. 09— 5. 12(1 H, m), 4. 26 (2H, s), 3. 83 (3H, s), 3. 78 (3H, s), 3. 51— 3. 55 (2H, m),
3. 31-3. 37 (2H, m), 3. 22 (4H, q, J = 7. 1), 2. 29 (6H, s), 2. 02— 2. 06 ( 2H, m), 1. 78-1. 82 (2H, m), 1. 21 (6H, t, J = 7. 1)
[0144] ジェチルー力ルバミックアシッド 1— [5— [(Z)—2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ —フエ-ル）一ビニル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリジン一 4—ィル エステル（ 化合物 97)の製造
ィ匕合物 6(150mg)をピリジン（lml)に溶解し、ジェチルカルバモイルクロリド（55m g)を添加して還流下 2時間撹拌した。反応終了後メタノールを添加して 30分間撹拌 した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にクロ口ホルム、精製水を添加し分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。酢酸ェチルに て再結晶を行うことにより目的物（収量 40. 6mg,収率 21. 3%)を得た。
黄色粉末
MS(ESI, m/z) :470(M+H) +
— NMR(CDC1 ) δ :7. 37(1H, s), 7. 23(1H, d, J=4.4), 7. 13(1H, dd,
3
J = 2. 2, 8. 5), 7. 04 (1H, d, J = 2. 2), 6. 87(1H, d, J = 8. 5), 6. 05(1H, d , J=4.4), 4. 93—4. 97(1H, m), 3. 74 (3H, s), 3. 90 (3H, s), 3.48— 3. 5 4(2H, m), 3. 30— 3. 36 (6H, m), 2. 01— 2. 08 (2H, m), 1. 83— 1. 91 (2H , m), 1. 14 (6H, t, J = 7. 1)
[0145] N— (2 ジェチルアミノーェチル） N—メチルースクシナミックアシッド 1 [5— [( Z)—2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィ ル]ーピペリジンー4ーィル エステル，塩酸塩 (ィ匕合物 98)の製造
化合物 18 (500mg)を塩化メチレン（10ml)に溶解し、 2 クロ口— 4, 6 ジメトキ シ— 1, 3, 5 トリァジン（224mg)、N—メチルモルホリン（129·1)を添カ卩して氷冷下 30分間撹拌した。その後、 Ν, Ν—ジェチル Ν，—メチルエチレンジァミン（166ml ；)、 N—メチルモルホリン（215ml)を添加して室温にて 17時間撹拌した。減圧下溶媒 を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (CHC1 — MeOH)で精製する
3
ことにより目的物（収量 503mg,収率 76%)を得た。
黄色粉末
MS(ESI, m/z) :583(M—HC1+H) +
— NMR(CDCl ) δ :7. 60(1H, m), 7. 37(1H, s), 7. 22(1H, d, J=4. 1)
3
, 7. 13(1H, dd, J = 2. 2, 8. 3), 7. 04 (1H, d, J = 2. 2), 6. 87(1H, d, J=4. 1), 6. 05(1H, d, J = 8. 5Hz), 4. 96— 5. 00(1H, m), 3. 94 (3H, s), 3. 90 ( 3H, s), 3. 50— 3. 56 (2H, m), 3. 39— 3.43 (2H, m), 3. 25— 3. 31 (2H, m ), 3. 05— 3. 17(6H, m), 3. 13 (3H, s), 2. 65— 2. 69 (2H, m), 2. 56— 2. 5 9(2H, m), 2. 02-2. 12(2H, m), 1. 97— 2. 01 (2H, m), 1. 83— 1. 90 (2H , m), 1. 39 (6H, t, J = 7. 3)
N— (4—ジェチルァミノ一フエ-ル）一スクシナミックアシッド 1— [5 [(Z) 2 シ ァノ一 2— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリ ジン 4ーィル エステル（ィ匕合物 99)の製造
化合物 18 (500mg)を塩化メチレン（10ml)に溶解し、 2 クロ口— 4, 6 ジメトキ シ— 1, 3, 5 トリァジン（224mg)、N—メチルモルホリン（129ml)を添カ卩して氷冷 下 30分間撹拌した。その後、 N, N—ジェチルー 1, 4 フエ-レンジァミン（209ml) 、 N—メチルモルホリン（215ml)を添加して室温にて 17時間撹拌した。減圧下溶媒 を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (CHC1 —MeOH)で精製する
3
ことにより目的物（収量 322mg,収率 49%)を得た。
黄色粉末 H— NMR(CDC1 ) δ :7.91 (1H, s) , 7.40(1H, d, J=4.4), 7.30 (2H, d, J
3
=8.5), 7.17(1H, d, J = 2.2), 7.09(1H, dd, J = 2.2, 8.3), 7.00 (1H, d , J = 8.8), 6.57 (2H, d, J = 8.8), 6.27(1H, d, J=4.1), 4.91—4.95(1H , m), 3.83 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.44— 3.49 (2H, m), 3.25— 3.30(6 H, m), 2.57-2.60 (4H, m), 1.91— 1.97 (2H, m), 1.71— 1.74 (2H, m ), 1.03 (6H, t, J = 6.8)
[0147] (Z)-2-(3, 4ージメトキシ一フエ-ル）一 3— [5— [4— (2 ヒドロキシーェチル） —ピペラジン— 1—ィル]—チォフェン— 2—ィル]—アクリロニトリル， 0.5硫酸塩 (化 合物 100)の製造
ィ匕合物 9(500mg)に 0. ImolZl硫酸（6.35ml)、精製水（18.65ml)を添カロし、 加温溶解 (外温 90°C)した。室温に戻した後、一夜静置した。析出した結晶をろ取し 、少量の精製水、へキサンにて順次洗浄した。結晶を良く乾燥することにより、目的 物（収量 560mg：収率 ca. 100%)を得た。
黄橙色結晶
MS(ESI, m/z) :400 (M— 0.5H SO +H) +
2 4
— NMR(DMSO d ) δ :7.95(1H, s), 7.43 (1H, d, J=4.4), 7.18(1H
6
, d, J = 2.2), 7.10(1H, dd, J = 2.2, 8.5), 7.01 (1H, d, J = 8.5), 6.35(1 H, d, J=4.4), 3.83 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.62— 3.68 (2H, m), 3.38 —3.50 (4H, m), 2.85— 3.05 (6H, m)
[0148] (Z)-2-(3, 4ージメトキシ—フエ-ル）— 3— [5— [4— (2 ヒドロキシーェチル）
-ピぺラジン 1—ィル] -チォフェン 2—ィル] -アクリロニトリル，硫酸塩 (化合物 101)の製造
ィ匕合物 9(500mg)に 0. lmol/1硫酸（12.70ml)、精製水（12.30ml)を添カロし 、加温溶解 (外温 90°C)した。室温に戻した後、一夜静置した。析出した結晶をろ取 し、少量の精製水、へキサンにて順次洗浄した。結晶を良く乾燥することにより、目的 物（収量 564mg：収率 91%)を得た。
黄橙色結晶
MS(ESI, m/z) :400 (M—H SO +H) + H— NMR(DMSO d ) δ :7.95(1H, s), 7.43 (1H, d, J=4.4), 7.18(1H
6
, d, J = 2.2), 7.10(1H, dd, J = 2.2, 8.5), 7.01 (1H, d, J = 8.5), 6.35(1 H, d, J=4.4), 3.83 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.62— 3.68 (2H, m), 3.38 -3.50 (4H, m), 2.83— 3.07 (6H, m)
[0149] (Z)-2-(3, 4ージメトキシ—フエ-ル）— 3— [5— [4— (2 ヒドロキシーェチル）
-ピぺラジン 1—ィル] -チォフェン 2—ィル] -アクリロニトリル，硝酸塩 (化合物 102)の製造
ィ匕合物 9(501mg)に 0. lmol/1確酸（12.70ml)、精製水（12.30ml)を添カロし 、加温溶解 (外温 90°C)した。室温に戻した後、一夜静置した。析出した結晶をろ取 し、少量の精製水、へキサンにて順次洗浄した。結晶を良く乾燥することにより、 目的 物（収量 530mg：収率 91 %)を得た。
黄色結晶
MS(ESI, m/z) :400(M-HNO +H) +
3
— NMR(DMSO d ) δ :9.67(1H, br s), 7.98(1H, s), 7.45(1H, d, J
6
=4.4), 7.20(1H, d, J = 2.2), 7.12(1H, dd, J = 2.2, 8.5), 7.02(1H, d , J = 8.5), 6.42(1H, d, J=4.4), 5.42(1H, br s), 3.84 (3H, s), 3.79(3 H, s), 3.75-3.83 (4H, m), 3.57— 3.64 (2H, m), 3.25— 3.40 (6H, m) [0150] ジェチルアミノーアセテイツクアシッド 1— [5— [(Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメト キシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリジン一 4—ィル エステ ル (ィ匕合物 103)の製造
化合物 6 (3.70g)をピリジン（100ml)に溶解し、 N, N ジェチルグリシンナトリウ ム塩（7.66g)を添カ卩して室温にて 1時間撹拌した後、 p—トルエンスルホユルクロリド (9.43g)を添加して還流下 12時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、ク ロロホルム（1000ml)をカ卩えて、 3回水洗した。この際、水層を pH試験紙でチェックし 、 pH4〜5になるよう 1Nの塩酸水溶液で調製した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて 乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (CH C1— Hexane)で精製することにより目的物（収量 3.62g,収率 75%)を得た。
3
黄色粉末 MS (ESI, m/z) :484 (M+H)
— NMR(CDCl ) δ :7. 36(1H, s), 7. 22(1H, d, J=4. 6), 7. 13(1H, dd,
3
J = 2. 2, 8. 5), 7. 04 (1H, d, J = 2. 2), 6. 87(1H, d, J = 8. 5), 6. 05(1H, d , J=4.4), 5. 03-5. 07(1H, m), 3. 94 (3H, s), 3. 91 (3H, s), 3. 52— 3. 5 8(2H, m), 3. 34 (2H, s), 3. 25— 3. 31 (2H, m), 2. 67 (4H, q, J = 7. 1), 2 . 02-2. 07 (2H, m), 1. 82—1. 90 (2H, m), 1. 07 (6H, t, J = 7. 1)
[0151] ジメチルアミノーアセティックアシッド 1— [5— [(Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメト キシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリジン一 4—ィル エステ ル，塩酸塩 (ィ匕合物 104)の製造
化合物 62(150mg)にエタノール（5ml)、 12N塩酸（28 1)を添カ卩し、加温溶解（ 外温 40°C)した。室温に戻した後、一夜静置した。析出した結晶をろ取し、イソプロパ ノールにて再結晶を行うことにより目的物（収量 78. 7mg,収率 48. 6%)を得た。 黄色粉末
MS(ESI, m/z) :456(M—HC1+H) +
— NMR(CDCl ) δ :7. 37(1H, s), 7. 22(1H, d, J=4. 1), 7. 13(1H, dd,
3
J = 2. 2, 8. 3), 7. 04 (1H, d, J = 2. 2), 6. 88(1H, d, J = 8. 5), 6. 07(1H, d , J=4. 1), 5. 13— 5. 17(1H, m), 3. 94 (3H, s), 3. 91 (3H, s), 3. 89 (2H, s), 3. 55— 3. 61 (2H, m), 3. 25— 3. 31 (2H, m), 3. 02 (6H, s), 2. 02— 2. 12 (2H, m), 1. 88— 1. 96 (2H, m)
[0152] ジェチルアミノーアセテイツクアシッド 1— [5— [(Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメト キシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリジン一 4—ィル エステ ル，塩酸塩 (ィ匕合物 105)の製造
ィ匕合物 103(338mg)にイソプロパノール（10ml)、 12N塩酸（59 1)を添加し、加 温溶解 (外温 80°C)した。室温に戻した後、一夜静置した。析出した結晶をろ取し、ィ ソプロパノールにて再結晶を行うことにより目的物（収量 254. 5mg,収率 70. 0%)を 得た。
黄色粉末
MS(ESI, m/z) :484(M—HC1+H) + H— NMR(CDCl ) δ :7. 38(1H, s), 7. 22(1H, d, J=4. 6), 7. 14(1H, dd,
3
J = 2. 2, 8. 5), 7. 05(1H, d, J = 2. 2), 6. 88(1H, d, J = 8. 5), 6. 07(1H, d , J=4. 5), 5. 10-5. 15(1H, m), 3. 95 (3H, s), 3. 91 (2H, s), 3. 91 (3H, s), 3. 54-3. 60 (2H, m), 3. 39 (4H, q, J=7. 3), 3. 26— 3. 32 (2H, m), 2 . 07-2. 12(2H, m), 1. 88— 1. 96 (2H, m), 1.48 (6H, t, J = 7. 3)
[0153] 実施例 2:A549ZSN— 38— 4細胞の抗がん剤耐性に対する克服作用
BCRPにより抗がん剤耐性を獲得したヒト肺がん A549ZSN— 38— 4細胞（国際 公開第 2004Z069233号公報参照）を用いて、 BCRP関与の抗がん剤耐性に及ぼ す本発明化合物の作用を検討した。ヒト肺がん A549細胞または A549ZSN— 38 — 4細胞を 10%FBS、 lOOUZmlペニシリンおよび 100 μ
Figure imgf000070_0001
を含有した Ham's F— 12培地（10%FBS/Ham，s F— 12)に懸濁し、 96ゥエル マイクロプレートに播種して 5%CO、 37°C条件下で培養した（2Χ103ΟΘ115Ζ50/Ζ1
2
/well)0ー晚培養後、本発明化合物 1〜51および SN— 38を溶解した 10% FBS /Ham' s F— 12をそれぞれ 25 μ 1加え、 5%CO、 37°C条件下で 48時間培養し
2
た。培養後、生細胞測定用試薬 [TetmColor ONE (商標名）、生化学工業製〕を 使用して、添付の操作手順に従って生細胞数を測定した。各アクリロニトリル誘導体 の SN— 38耐性に対する克服作用を表 1—表 4に EC 値で示した。なお、 EC 値は
50 50
、相対耐性度を 50%低下させる時のアクリロニトリル誘導体の濃度である。相対耐性 度は、 A549ZSN— 38— 4細胞における IC 値（細胞増殖を 50%抑制する抗がん
50
剤の濃度）を親細胞である A549細胞における IC 値で除した値であり、この値が大
50
きいほど耐性が大きいことを意味する。その結果、本発明の化合物は A549ZSN— 38— 4細胞の SN— 38耐性に対して強力な克服作用を示した。一方、アタリ口-トリ ル誘導体単独では A549細胞および A549ZSN— 38— 4細胞の増殖に影響を及 ぼさなかった。この結果は、本発明のアクリロニトリル誘導体が BCRPを阻害し、がん 細胞の抗がん剤耐性を克服、又は杭がん剤に対する感受性を増強することを示唆す るものである。
[0154] [表 1] 化合物 耐性克服作用 ECfi„ (n g
1 6
2 1 30
3 32
4 12
5 13
6 10
7 39
8 45
9 46
10 120
1 1 49
12 58
13 33
14 87
15 200
19 14
20 490
21 20
22 13
23 58
24 34
25 13
26 75
27 200
28 1 20
29 420
化合物 耐性克服作用 EC60 (n g/m 1 )
30 20
3 1 37
32 28
33 520
34 58
35 190
36 120
37 1 20
38 60
39 37
40 75
41 280
42 220
43 160
44 56
45 50
46 100
47 30
50 1 10
5 1 510
54 36
56 37
59 6 1
61 44
化合物 耐性克服作用
EC50 (n g/m 1 )
62 6 2
64 5 3
65 1 1
66 3 7
67 1 00
68 1 1
69 4 3
70 1 1
71 1 3
72 1 1
73 1 1
74 2 1
75 1 7
76 2
77 1 10
78 7 7
79 6
80 1 9
82 7 8
83 1 90
85 2 30
86 1 20
87 4 6
化合物 耐性克服作用
E C 5 0 (n g /m 1 )
9 0 4 6 0
9 1 5 2 0
9 2 4 1
9 3 2 8 0
9 5 8
9 6 1 2 0
9 7 7 8
9 8 1 0 0
9 9 6 3
1 0 0 1 2
1 0 1 1 3
1 0 2 1 7
[0158] 実施例 3 :ヒト BCRP遺伝子導入マウス白血病 P388細胞の抗がん剤耐性に対する克 服作用
マウス白血病 P388細胞またはヒト BCRP遺伝子導入 P388細胞（P388ZBCRP 細胞）（特開 2003— 063989参照）を 2—メルカプトエタノール（50 M)を含有する 10% FBSZRPMI1640に懸濁して 96ウェルマイク口プレートに播種後（lxl04cel lsZSO /z lZwell)、本発明ィ匕合物 1、 14、 21、 31、 39、 41および SN— 38を溶解し た 10%FBSZRPNI1640をそれぞれ 25 1カ卩え、 5%CO、 37°C条件下で 48時間
2
培養した。培養後、 TetraColor ONEを使用して、添付の操作手順に従って生細 胞数を測定した。その結果を図 1に示した。本発明の化合物は P388ZBCRP細胞 の SN— 38耐性に対して強力な克服作用を示した。一方、 P388細胞の SN— 38に 対する感受性に対しては影響を及ぼさなカゝつた。また、アクリロニトリル誘導体単独で は P388細胞および P388ZBCRP細胞の増殖に影響を及ぼさな力つた。この結果 は、本発明のアクリロニトリル誘導体に BCRP阻害作用があることを確証づけるもので ある。
[0159] 実施例 4：ヒト MDR1遺伝子導入ヒト白血病 K562細胞の多剤耐性に及ぼす作用 ヒト白血病 K562細胞またはヒト MDR1遺伝子導入 K562細胞（K562ZMDR細 胞） (Mutat. Res. , 1998, 401： 133— 141参照）を 100/0FBS/RPMI1640【こ懸 濁して 96ウェルマイク口プレートに播種後（lxl03cellsZ50 μ 1/well)、表 5および 6に示す本発明の化合物およびパクリタキセルを溶解した 10%FBSZRPNI1640 をそれぞれ 25 μ 1加え、 5%CO、 37°C条件下で 72時間培養した。培養後、 TetmC
2
olor ONEを使用して、添付の操作手順に従って生細胞数を測定した。各アタリ口- トリル誘導体の多剤耐性に及ぼす作用を表 5および表 6に EC 値で示した。なお、 E
50
C 値は、相対耐性度を 50%低下させる時のアクリロニトリル誘導体の濃度である。
50
その結果、本発明のアクリロニトリル誘導体の多くは K562/MDR細胞のパクリタキ セル耐性に影響を及ぼさな力つた。また、検討した濃度範囲において、アタリ口-トリ ル誘導体自体は K562細胞および K562ZMDR細胞の増殖に影響を及ぼさなかつ た。この結果から、本発明のアクリロニトリル誘導体は P—糖蛋白質には作用せず、 B CRPに対して高 ヽ特異性を有することが示された。
[表 5]
V V V V V V V V V
o o o o o O o o o
o o o o o o o o o
o o o o o o o o o
Figure imgf000076_0001
化物合 [0162] 実施例 5： BCRP発現細胞の抗がん剤蓄積量に及ぼす作用
K562細胞およびヒト BCRP遺伝子導入 K562細胞 (K562ZBCRP細胞）（特開 2 003— 063989参照）を懸濁した 10%FBSZRPMI1640 lml (5xl06cells/ml) に本発明化合物 1、 39、 46および SN— 38 (最終濃度： 500ng/ml)をカ卩えて 37°C にて 30分間インキュベート後、遠心（2°C、 1, 400xg、 lmin)して上清を除去した。 沈殿した細胞に氷冷した 1%BSA含有 PBSを加えて再懸濁後、遠心（2°C、 1, 400 xg、 lmin)して細胞を洗浄した。この洗浄操作をさらに 1回行った後、 PBS250 1を 加えて超音波処理により細胞を破壊した。この細胞破壊液にメタノール 250 1およ び 10%硫酸亜鉛溶液 10 1をカ卩えて攪拌後、遠心（2°C、 12, 500xg、 5min)して 上清を回収した。蛍光強度測定用の白色 96ウェルマイク口プレートに回収した上清 を分注後（200 μ /well)、マイクロプレート蛍光光度計 [SPECTRA max GEMI NI XS (商標名）、モレキュラー デバイス（Molecular Devices)製〕により上清中 の SN— 38量を測定し（SN— 38 :励起波長 380nm、測定波長 560nm)、細胞内の 蓄積量を算出した。その結果、図 2に示すように、本発明のアクリロニトリル誘導体は K562ZBCRP細胞の SN— 38細胞内蓄積量を増加させた。一方、親細胞であり、 B CRPを発現しない K562細胞の SN— 38細胞内蓄積量に対してはほとんど影響を及 ぼさなかった。この結果は、本発明のアクリロニトリル誘導体が BCRPを阻害し、抗が ん剤の細胞内取り込み量を増加させることを示唆するものである。
[0163] 実施例 6 :In vivoにおける抗がん剤耐性克服効果
6週齢の BALBZc系、雄ヌードマウス（5匹 Z群）の鼠径部皮下に、ヒト大腸がん H CT116細胞又は BCRP遺伝子導入 HCT116細胞（HCT116ZBCRP細胞）（財 団法人癌研究会癌化学療法センター 杉本芳一氏より入手)を移植し (3xl06 cells /0. lml/mouse) , l/2ab2 (aは腫瘍の長径、 bは短径)より求めた推定腫瘍体積 が約 150〜200mm3に達した時点より表 7および表 8に示す本発明化合物（6. 3、 1 2. 5または 25mgZkgZday)と CPT— 11 (lOmgZkgZday)をそれぞれ 1曰 1回、 7日間にわたり静脈内投与した。なお、本発明化合物は生理食塩水、またはエタノー ル、ポリオキシエチレン（20)ソルビタンモノォレエート〔Tween 80 (商標名 )、東京 化成工業製〕および 5%グルコース（エタノール ZTween 80/5%グルコース = 5： 5:90)混合液に溶解し、 CPT— 11は生理食塩水に溶解して投与した。対照群には 溶媒のみを投与した。投与開始より 21日目に腫瘍を摘出し重量を測定した後、次式 により腫瘍増殖阻止率 IR(%)を求めた。
腫瘍増殖阻止率 IR(%) =
(1 投与群の平均腫瘍重量 Z対照群の平均腫瘍重量) xlOO
その結果を表 7および表 8に示した。本発明のアクリロニトリル誘導体は in vivoにお ヽても BCRPを阻害し、抗がん剤耐性克服効果を発揮することが示された。
[0164] [表 7]
Figure imgf000078_0001
* * Pぐ ；溶媒 + CPT - 1 (HCT β/BCRP) に対する有意差 （l〕u n
Figure imgf000078_0002
* P<0. 05， * *P<0. 01 ;溶媒 1 CPT— 11 (IICT 16 /BCRP) に封する有意差 （Dunn e t t s t e s t)
[0166] 実施例 7:
以下に示す成分を混和して、その混和物を打錠した。
[0167] [表 9] 化合物 1 1 00 m 乳糖 100 mg バレイショデンプン 39 mg 微結晶セルロース 30 mg 合成ケィ酸アルミニウム 30 mg ステアリン酸カルシウム ] mg 全量 （1錠分） 300 mg

Claims

請求の範囲 一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000080_0001
[式中、 R及び Rはいずれか一方がシァノ基、他方が水素原子を示し;
1 2
Ar1は下記式 (2)〜 (4)から選択される基を示し；
[化 2]
Figure imgf000080_0002
(R及び Rは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を
7 8
示し；
Aは酸素原子、硫黄原子又は NRを示し；
9
Rは水素原子又は低級アルキル基を示す。 )；
9
Ar2はハロゲン原子が置換して ヽてもよ ヽ縮合環を有する芳香族炭化水素基又は下 記式 (5)〜（ 15)から選択される基を示し；
[化 3]
(10)
Figure imgf000080_0003
Figure imgf000080_0004
(Rは水素原子、酸素原子 (N—ォキシドとして）、低級アルキル基、低級アルコキシ
3
基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルファ-ル基、低級ヒドロキシアルキル基、置換 基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は NR (R )を示し；
5 6
R及び Rは同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル
5 6
基、低級ヒドロキシアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は複 素環基を示すか、 Rと Rが隣接する窒素原子と一緒になつて置換基を有していても
5 6
ょ ヽ複素環を形成してもよ ヽ (低級ヒドロキシアルキル基又はヒドロキシル基もしくは 低級ヒドロキシアルキル基が置換した複素環には、当該ヒドロキシ基にリン酸基もしく はその塩又は置換基を有して 、てもよ 、ァシル基がエステル結合して 、てもよ!、）； Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよいフエ-ル基、ベンジル基
4
を示し；
Xは炭素原子、 CH又は窒素原子を示し (ただし、 Aが酸素原子のとき Xは窒素原子 でない。）；
A、 R、 R及び Rは前記と同じ。 ) ]
7 8 9
で表されるアクリロニトリル誘導体又はその塩を有効成分とする BCRP阻害剤。
Rが水素原子、酸素原子 (N—才キシドとして）、低級アルキル基、低級アルコキシ
3
基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルファ-ル基、低級ヒドロキシアルキル基、 -ト 口基もしくはァミノ基が置換していてもよい芳香族炭化水素基又は NR (R )であり；
5 6
R及び Rが水素原子、低級アルキルアミノ基もしくはジ低級アルキルアミノ基が置換
5 6
していてもよい低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、ニトロ基もしくはアミノ基 が置換していてもよい芳香族炭化水素基又は複素環基を示すか、 Rと Rが隣接す
5 6 る窒素原子と一緒になつてヒドロキシル基、低級アルキル基もしくは低級ヒドロキシァ ルキル基が置換して 、てもよ 、複素環を形成してもよ 、 (低級ヒドロキシアルキル基 又はヒドロキシル基もしくは低級ヒドロキシアルキル基が置換した複素環には、当該ヒ ドロキシ基にリン酸基もしくはその塩、並びにジ低級アルキルアミノ基、低級アルキル アミノ基もしくはジ低級アルキルアミノ基が置換して 、てもよ 、フエ-ルカルバモイル 基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ低級アルキル力ルバモイル基又は 脂環族の複素環が置換して 、てもよ 、N—複素環力ルバモイル基が置換して ヽても よ!ヽァシル基がエステル結合して!/、てもよ!/、）であり、
Rが水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基が置換してい
4
てもよ 、フエニル基、ベンジル基である請求項 1記載のアクリロニトリル誘導体又はそ の塩を有効成分とする BCRP阻害剤。
[3] 請求項 1又は 2記載のアクリロニトリル誘導体又はその塩を有効成分とする杭がん 剤耐性克服剤又は杭がん剤効果増強剤。
[4] 請求項 1又は 2記載のアクリロニトリル誘導体又はその塩、および BCRPの基質とな り得る杭がん剤を含有する抗がん剤組成物。
[5] 請求項 1又は 2記載のアクリロニトリル誘導体又はその塩の BCRP阻害剤、抗がん 剤耐性克服剤又は杭がん剤効果増強剤製造のための使用。
[6] 請求項 1又は 2記載のアクリロニトリル誘導体又はその塩を投与することを特徴とす る BCRPの関与により薬剤耐性を獲得したがんの処置方法。
[7] 一般式 (la)
[化 4]
、Ar1
(1 a) (E ま2)
[式中、 R及び Rはいずれか一方がシァノ基、他方が水素原子を示し；
1 2
Ar1は下記式 (2)〜 (4)から選択される基を示し；
[化 5]
Figure imgf000082_0001
(R及び Rは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を
7 8
示し；
Aは酸素原子、硫黄原子又は NRを示し；
9
Rは水素原子又は低級アルキル基を示す。 )； Ar2はハロゲン原子が置換して ヽてもよ ヽ縮合環を有する芳香族炭化水素基又は下 記式 (5)〜（ 15)から選択される基を示し；
[化 6]
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
(11) (12) (13) (14) (15)
(R は水素原子 (ただし、 Ar1は上記式（3)又は (4) )、低級アルキル基、低級アルコ
3a
キシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルファ-ル基、低級ヒドロキシアルキル基、 ニトロ基もしくはァミノ基が置換していてもよい芳香族炭化水素基又は NR (R )を示
5 6 し；
R は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチ
3b
ルスルファ-ル基、低級ヒドロキシアルキル基、ァミノ基が置換していてもよい芳香族 炭化水素基又は NR (R )を示し；
5 6
R は水素原子 (ただし、 Ar1は上記式 (3)又は (4) )、酸素原子 (N—ォキシドとして）
3c
、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルファ-ル 基、低級ヒドロキシアルキル基、ニトロ基もしくはァミノ基が置換していてもよい芳香族 炭化水素基又は NR (R )を示し；
5 6
R 、R 及び R は水素原子、酸素原子 (N—ォキシドとして）、低級アルキル基、低
3d 3e 3f
級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルファ-ル基、低級ヒドロキシアル キル基、ァミノ基が置換していてもよい芳香族炭化水素基又は NR (R )を示し；
5 6
R及び Rは同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル
5 6
基、低級ヒドロキシアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は複 素環基を示すか、 Rと Rが隣接する窒素原子と一緒になつて置換基を有していても ょ ヽ複素環を形成してもよ ヽ (低級ヒドロキシアルキル基又はヒドロキシル基もしくは 低級ヒドロキシアルキル基が置換した複素環には、当該ヒドロキシ基にリン酸基もしく はその塩又は置換基を有して 、てもよ 、ァシル基がエステル結合して 、てもよ!/、）；
Rは水素原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよいフエ-ル基、ベンジル基
4
を示し；
Xは炭素原子、 CH又は窒素原子を示し (ただし、 Aが酸素原子のとき Xは窒素原子 でない。）；
A、 R、 R及び Rは前記と同じ。 ) ]
7 8 9
で表されるアクリロニトリル誘導体又はその塩。
下記力 選ばれるアクリロニトリル誘導体又はその塩。
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— (5 -トロ—チォフェン— 2—ィル） アクリロニトリル、
(Z)—3— (5 ブロモ—チォフェン— 2—ィル）—2— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル） アクリロニトリル、
(Z)—3— (5 ァミノ一チォフェン一 2—ィル） 2— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） アクリロニトリル、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— (5 ピぺリジン— 1—ィル—チォフエ ン— 2—ィル）—アクリロニトリル、又はその塩酸塩、
(Z) - 2- (3, 4—ジメトキシ—フエ-ル）—3— (5—モルホリン— 4—ィル—チォフエ ン— 2—ィル）—アクリロニトリル、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— [5— (4 ヒドロキシ一ピぺリジン一 1 —ィル）—チォフェン— 2—ィル]—アクリロニトリル、又はその塩酸塩、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— 一 [ (2 ヒドロキシ一ェチル）一メ チル一ァミノ]—チォフェン 2—ィル }—アクリロニトリル、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— [5— (4—メチル一ピペラジン一 1—ィ ル）—チォフェン— 2—ィル]—アクリロニトリル、又はその塩酸塩、
(Z) - 2- (3, 4ージメトキシ—フエ-ル） 3— [4一（2 ヒドロキシーェチル） —ピペラジン一 1—ィル]—チォフェン一 2—ィル }—アクリロニトリル、その塩酸塩、そ のメタンスルホン酸塩、その 0. 5硫酸塩、その硫酸塩、又はその硝酸塩、
(Z)— 2— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— — [ (2 ジメチルァミノ—ェチル） —メチル―ァミノ]—チォフェン— 2—ィル }—アクリロニトリル、又はその塩酸塩、 ホスホリックアシッド モノ一（1— 一 [ (Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ一フ ェニル）—ビニル]—チォフェン— 2—ィル }—ピペリジン— 4—ィル）エステル、又は そのナトリウム塩、
スクシニックアシッド モノ一（1— 一 [ (Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ一フ ェニル）—ビニル]—チォフェン— 2—ィル }—ピペリジン— 4—ィル）エステル、又は そのナトリウム塩、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— (5 -トロ一フラン一 2—ィル）一ァク リロ二トリル、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— (5 ヒドロキシ一メチル一フラン一 2 ィル）—アクリロニトリル、
(Z)— 2— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— [5— (3 -トロ一フエ-ル）一フラン —2—ィル]—アクリロニトリル、
(Z)—3— [5— (3 ァミノ一フエ-ル）一フラン一 2—ィル]—2— (3, 4 ジメトキシ フエ-ル）—アクリロニトリル、又はその塩酸塩、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— (5 ピぺリジン一 1—ィル一フラン一 2—ィノレ） ァク! J 卜!;ノレ、
(Z) - 2- (3, 4—ジメトキシ—フエ-ル）—3— (5—モルホリン— 4—ィル—フラン— 2—ィノレ） ァク! J 卜!;ノレ、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— [5— (4 ヒドロキシ一ピぺリジン一 1 —ィル）一フラン一 2—ィル]—アクリロニトリル、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3— [5— (4—メチル一ピペラジン一 1—ィ ル）—フラン— 2—ィル]—アクリロニトリル、又はその塩酸塩、
(Z) - 2- (3, 4ージメトキシ—フエ-ル） 3— [4一（2 ヒドロキシーェチル） —ピペラジン— 1—ィル]—フラン— 2—ィル }—アクリロニトリル、又はその塩酸塩、 (Z) - 2- (3, 4—ジメトキシ—フエ-ル）—3—ピリジン— 4—ィル—アクリロニトリル、 その塩酸塩、又はそのメタンスルホン酸塩、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 3 ピリジン一 4—ィル一アクリロニトリル =N—才キシド、
(Z) - 2- (3, 4—ジメトキシ—フエ-ル）—3—ピリジン— 3—ィル—アクリロニトリル、 又はその塩酸塩、
(Z) - 2- (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル） 3— (6—メトキシ一ピリジン一 3—ィル） アクリロニトリル、又はその塩酸塩、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3 ピリジン— 2—ィル—アクリロニトリル、 (Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— (1H ピロール— 2—ィル）—アタリ口 二トリル、又はその塩酸塩、
(Z) - 2- (3, 4—ジメトキシ—フエ-ル）—3— (3H—イミダゾール— 4—ィル）—ァク リロ二トリル、
(Z)—3— (3 ベンジル— 2—メチルスルファ -ル— 3H—イミダゾールー 4—ィル） - 2- (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル）一アクリロニトリル、
(Z)—2— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— (4—メチル—2 フエ-ルーチアゾー ノレ 5—ィノレ） ァク! J 卜!;ノレ、
(Z)—3— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—2 ピリジン— 3—ィル—アクリロニトリル、 又はその塩酸塩、
(Z)—3— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—2 ピリジン— 2—ィル—アクリロニトリル、 又はその塩酸塩、
(Z)— 2— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— — [ (2 ジメチルァミノ—ェチル） —メチル―ァミノ]—フラン— 2—ィル }—アクリロニトリル、又はその塩酸塩、 スクシニックアシッド モノ一（1— 一 [ (Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ一フ ェニル）一ビニル]—フラン一 2—ィル }—ピペリジン一 4—ィル）エステル、又はその ナトリウム塩、
ホスホリックアシッド モノ一（1— 一 [ (Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ一フ ェニル）一ビニル]—フラン一 2—ィル }—ピペリジン一 4—ィル）エステル、又はその ナトリウム塩、 (Z) - 3- (5 ブロモ—フラン— 2—ィル）—2— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—ァ タリロニトリル、
(E)—3— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 2 チォフェン一 2—ィル一アタリ口-トリ ル、
(Z)—3— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル） 2 チォフェン一 2—ィル一アタリ口-トリ ル、
N— (2 ジェチルアミノーェチル）ースクシナミックアシッド 1 [5—[ (2)—2—シ ァノ一 2— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリ ジン 4ーィル エステル、又はその塩酸塩、
N— (3—ジェチルァミノ一プロピル）一スクシナミックアシッド 1— [5 [ (Z) 2 シ ァノ一 2— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリ ジン 4ーィル エステル、又はその塩酸塩、
ジメチルアミノーアセテイツクアシッド 1— [5— [ (Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメト キシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリジン一 4—ィル エステ ル、その p—トルエンスルホン酸塩、又はその塩酸塩、
[1, 4，]ビピベリジ-ルー 1，一カルボキシリックアシッド 1— [5— [ (Z)— 2 シァノ - 2- (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリジン 4ーィル エステル、又はその塩酸塩、
4 [1, 4，]ビピベリジ-ルー 1，ーィル 4 ォキソーブチリックアシッド 1— [5—[ (Ζ )—2—シァノ 2— (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル ]ーピペリジン 4ーィル エステル、又はその塩酸塩、
(Z) - 2- (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル） 3—キノリン一 4—ィル一アクリロニトリル、 (Z)—3 ベンゾ [b]チォフェン— 3—ィル— 2— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—ァ タリロニトリル、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— (1—メチル—1H ベンゾイミダゾー ノレ 2—ィノレ） ァク! J 卜!;ノレ、
(Z) - 2- (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— (1—メチル—1H—インドール— 3— ィノレ） ァク! J 卜!;ノレ、 (Z)—3 ベンゾフラン一 2—ィル一 (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一アクリロニトリル
(Z)—3— (2 クロ口一キノリン一 3—ィル） - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一ァ タリロニトリル、
(E)—2 ベンゾチアゾール—1—ィル— 3— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—アタリ 口-トリル、
(Z)—2 ベンゾフラン一 3—ィル一 3— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一アタリ口-ト リル、
(Z)—3— (2 クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3—ィル） - 2- (3, 4 ジメトキシ一 フエニル）一アタリ口-トリノレ、
(E)—2 ベンゾチアゾール—2—ィル— 3— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—アタリ 口-トリル、
(Z)— 3— (2, 3 ジヒドロ一ベンゾフラン一 5—ィル） 2— (3, 4 ジメトキシ一フエ -ノレ） ァク! JP-卜!;ノレ、
(Z)— 2— (3, 4 ジメトキシ—フエ-ル）—3— [5— (4 フルォロ—フエ-ル）—イソ ォキサゾールー 3—ィル] アクリロニトリル、
(Z) - 2- (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル） 3— [5— (4—メトキシ一フエ-ル）一イソ ォキサゾールー 3—ィル] アクリロニトリル、
(Z) - 2- (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル） 3—キノリン一 2—ィル一アクリロニトリル、 (Z)—3— (2 クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3—ィル） 2 ピリジン一 2—ィル一 アクリロニトリル、
(Z)—3— (2—クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3—ィル） 2—ピリジン一 3—ィル一 アクリロニトリル、
(E)—3— (2 クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3—ィノレ） 2 チォフェン一 2—ィノレ アクリロニトリル、
(Z)—3— (2—クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3—ィノレ） 2—チォフェン一 3—ィノレ アクリロニトリル、
(E)—2 ベンゾトリアゾール 1—ィル一 3— (2 クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3 ィル）—アクリロニトリル、
(E)—2 ベンゾチアゾール 2—ィル一 3— (2 クロ口一 6—メトキシ一キノリン一 3 ィル）—アクリロニトリル、
(Z)—2 ピリジン一 2—ィル一 3 キノリン一 4ーィルーアクリロニトリル、
(Z)—2 ピリジン一 3—ィル一 3 キノリン一 4ーィルーアクリロニトリル、
(E)—3 キノリン一 4—イノレー 2 チォフェン- 2—ィル一アクリロニトリル（ィ匕合物 8 7)、
(Z)—3 キノリン一 4—ィル一 2 チォフェン- - 3—ィルーアクリロニトリル、
(E)—3 ベンゾ [b]チォフェン一 3—ィル一 2 —チォフェン一 2—ィル一アタリロニト リル、
(E)—3 ベンゾ [b]チォフェン一 3—ィル一 2 ベンゾチアゾーノレ 2—ィルーァク リロ二トリル、
(Z)— 3 ベンゾフラン一 2 -ィル 2 ベンゾフラン 3 ィル一アクリロニトリル、 (E) 2 べンゾチアゾールー 2—ィルー 3—（1ーメチルー 1H—インドールー 3—ィ ル）—アクリロニトリル、
(Z) - 3- (10 クロ口一アントラセン一 9—ィノレ） - 2- (3, 4 ジメトキシ一フエ-ノレ )—アクリロニトリル、
(Z) - 2- (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル） 3—ナフタレン一 2—ィル一アタリ口-トリ ル、
(Z) - 2- (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル） 3—フエナントレン一 9—ィル一アタリ口- トリル、
ジェチルァミノ一ァセティックアシッド 1— [5— [ (Z)— 2 シァノ 2— (3, 4 ジメト キシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリジン一 4—ィル エステ ル、その p—トルエンスルホン酸塩、又はその塩酸塩、
ジェチルー力ルバミックアシッド 1— [5— [ (Z)—2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ —フエ-ル）一ビニル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリジン一 4—ィル エステル、 N— (2 ジェチルアミノーェチル） N—メチルースクシナミックアシッド 1 [5— [ ( Z)—2 シァノ 2— (3, 4 ジメトキシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィ ル]ーピペリジンー4ーィル エステル、又はその塩酸塩、
N— (4—ジェチルァミノ一フエ-ル）一スクシナミックアシッド 1— [5— [ (Z)— 2—シ ァノ一 2— (3, 4—ジメトキシ一フエ-ル）一ビュル]—チォフェン一 2—ィル]—ピペリ ジン一 4—ィノレ エステノレ。
[9] 請求項 7又は 8に記載の化合物又はその塩を有効成分とする医薬。
[10] 請求項 7又は 8に記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有 する医薬組成物。
[11] 請求項 7又は 8に記載の化合物又はその塩の医薬製造のための使用。
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