JP2021521214A - 選択的jak2阻害剤とその応用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、選択的JAK2阻害剤とその応用に関する。具体的に、本発明は、下式Iに示される化合物およびJAK2媒介関連疾患の治療およびJAK2媒介関連疾患の治療における薬物の調製における前記化合物の用途に関する。【化1】
Description
[技術分野]
本発明は、薬物化学の分野に関し、具体的に本発明は、JAK2阻害剤とその応用に関する。
本発明は、薬物化学の分野に関し、具体的に本発明は、JAK2阻害剤とその応用に関する。
[背景技術]
JAKs(Janus kinase)は、細胞質内の非受容体可溶性タンパク質チロシンキナーゼである。JAKsファミリーには、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2(チロシンキナーゼ(Tyrosine kinase))の4つのファミリーメンバーがあり、JAK1、JAK2、TYK2は、生体内のさまざまな組織や細胞に広く存在し、JAK3は主に造血組織で発現する。その中で、JAK2は1132アミノ酸で構成され、相対分子量は13493であり、そのコーディング遺伝子は第9染色体の短腕の2ゾーンの4つのバンドに位置する。JAK2は、N末端からC末端までの長さが異なる7つのJAK相同領域(JAK homology、JH)で構成され、C末端に2つの相同キナーゼドメインJH1とJH2があり、N末端に5つの相同領域JH3−JH7がある。JH1はカルボキシル末端に位置し、JAK2の触媒活性領域であり、チロシンキナーゼ活性があり、JH2にはキナーゼ活性がなく、その機能はJH1の効果を阻害することであり、JH3−JH7はJAK2のサイトカイン受容体への結合を仲介できる。
JAKs(Janus kinase)は、細胞質内の非受容体可溶性タンパク質チロシンキナーゼである。JAKsファミリーには、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2(チロシンキナーゼ(Tyrosine kinase))の4つのファミリーメンバーがあり、JAK1、JAK2、TYK2は、生体内のさまざまな組織や細胞に広く存在し、JAK3は主に造血組織で発現する。その中で、JAK2は1132アミノ酸で構成され、相対分子量は13493であり、そのコーディング遺伝子は第9染色体の短腕の2ゾーンの4つのバンドに位置する。JAK2は、N末端からC末端までの長さが異なる7つのJAK相同領域(JAK homology、JH)で構成され、C末端に2つの相同キナーゼドメインJH1とJH2があり、N末端に5つの相同領域JH3−JH7がある。JH1はカルボキシル末端に位置し、JAK2の触媒活性領域であり、チロシンキナーゼ活性があり、JH2にはキナーゼ活性がなく、その機能はJH1の効果を阻害することであり、JH3−JH7はJAK2のサイトカイン受容体への結合を仲介できる。
INF−γシグナル伝達の研究に由来するシグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子(Signal transducers and activators of transcriptions、STAT)は、JAKキナーゼの下流基質であり、シグナルを核に直接伝達し、特定の遺伝子発現の調節機能を果たす。JAK−STATは、Janusキナーゼ−細胞のシグナル伝達および転写活性化因子経路であり、現在のサイトカイン研究分野のホットスポットである。それは、細胞の成長、分化、免疫機能、造血などのさまざまな生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たす。JAK−STAT信号伝達は、通常、次の4つのプロセスを含む:(1)サイトカインとそれに対応するリガンドが結合して受容体の二量体化を誘導し、(2)受容体とJAKが凝集して、隣接するJAKが互いにリン酸化してから活性化され、(3)JAKsのJH1ドメインは、STATsの対応する部分のチロシン残基のリン酸化を触媒し、同時に、STATsのSH2機能領域は、受容体のリン酸化されたチロシン残基と相互作用してSTATsを活性化し、(4)STATsは相同またはヘテロ二量体化および多量体化形態は核に入り、他の転写因子と相互作用して遺伝子転写を調節し、サイトカイン媒介シグナル伝達の全プロセスを完了する。
JAK−STATシグナル経路の機能の欠如は、サイトカインが受容体を介してシグナルを伝達することを妨げ、免疫不全を引き起こす。結腸癌、頭頸部癌、肺癌、乳癌などの多くの悪性固形腫瘍、および白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫などのいくつかの血液疾患において、JAK2の持続的な活性化が見出された。JAKキナーゼは非常に重要な薬物標的であり、この標的のために開発されたJAK阻害剤は、主に血液系疾患、腫瘍、関節リウマチ、乾癬などの治療薬をスクリーニングするために使用される。これまでに31種類のキナーゼ阻害剤がFDAにより臨床使用が承認されており、JAKキナーゼ阻害剤であるtofacitinibとJakafi(ruxolitinib)はそれぞれ関節リウマチと骨髄線維症の臨床治療に使用されている。
JAK2阻害剤は、JAK2−STAT経路に影響を与えることにより、いくつかの炎症反応サイトカインを減少させ、それによってそれらの製品の調節に影響を与え、臨床効果に達する。JAK2阻害剤の開発は、骨髄線維症の治療にとって非常に重要であるだけでなく、一部のJAK2阻害剤は、従来の薬剤に取って代わり、骨髄増殖性腫瘍の治療のための新しい方法を切り開く。免疫炎症および骨髄増殖性癌の治療のためのJAK2阻害剤に関する上記の研究は良好な結果を達成したが、それらの安全性は臨床研究でさらに評価する必要があり、一部の阻害剤は選択性が高くなく、さまざまな標的に影響を及ぼし、副作用を引き起こすため、選択性が高く効率的な標的JAK2阻害剤の研究は非常に重要である。
要約すると、JAK2キナーゼを標的とする小分子阻害剤の研究開発には、重要な臨床的意義と応用の見通しがある。
[発明の概要]
本発明の目的は、高効率、高選択性、低毒性および良好な安全性を備えたJAK2阻害剤を設計および合成することである。
[発明の概要]
本発明の目的は、高効率、高選択性、低毒性および良好な安全性を備えたJAK2阻害剤を設計および合成することである。
本発明の第1の態様は、式Iに示される化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ(prodrug)または溶媒和物であって、
R1は、水素、ハロゲン(halogen)、C1−C10アルキル(alkyl)、ハロゲン化C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ(alkoxy)、ハロゲン化C1−C10アルコキシ、置換または非置換のフェニル(phenyl)、置換または非置換のベンジル(benzyl)、置換または非置換の5員または6員の複素環(heterocycle)、置換または非置換の9員または10員の複素環、−NR5(R6)からなる群から選択され、前記置換は、前記グループが、オキソ((=O)または前記グループの1つまたは複数の水素原子がC1−C4アルキル、C1−C4ハロゲン化アルキル、シアノ(cyano)、−R7−O−R8、窒素、酸素、または硫黄から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む置換または非置換の4〜6員の環基によって置換されることを指し、
R5は、水素、C1−C4アルキル、ハロゲン化C1−C4アルキルからなる群から選択され、R6は、C1−C10アルキル、ハロゲン化C1−C10アルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、置換または非置換の5員または6員の複素環、置換または非置換の9員または10員の複素環からなる群から選択され、前記置換は、前記グループの1つまたは複数の水素原子がC1−C4アルキル、シアノ、ハロゲンから選択されるグループによって置換されることを指し、
R7は、存在しないか、置換または非置換のC1−C6アルキレン(alkylene)であり、R8は、C1−C6アルキル、ハロゲン化C1−C6アルキル、窒素、酸素、または硫黄から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む置換または非置換の4〜6員の環、窒素、酸素、または硫黄から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む置換または非置換の4〜6員の環−C1−C4アルキルからなる群から選択され、
R2は、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のピリジル基(piperidinyl group)、置換または非置換のピリミジニル(pyrimidinyl)、置換または非置換のC5−C7シクロアルキル(cycloalkyl)からなる群から選択され、前記置換は、前記グループの1つまたは複数の水素原子が水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、ハロゲン化C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロゲン化C1−C3アルコキシからなる群から選択されるグループによって置換されることを指し、
R3は、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン化C1−C10アルキル、ヒドロキシル(hydroxy)、C1−C10アルコキシからなる群から選択され、
R4は、水素、C1−C10アルキル、C1−C10アシル(acyl)からなる群から選択され、
Xは、CH2、O、NH、S、SO、SO2からなる群から選択され、
特に指定のない限り、前記置換は、グループ(例えば、C1−C6アルキレン、窒素、酸素、または硫黄から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む4〜6員の環基、窒素、酸素、または硫黄から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む4〜6員の環−C1−C4アルキル)の1つまたは複数の水素が、C1−C4アルキル、C1−C4ハロゲン化アルキル、シアノ、ハロゲンからなる群から選択されるグループによって置換されることを指す、前記化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物を提供する。
R5は、水素、C1−C4アルキル、ハロゲン化C1−C4アルキルからなる群から選択され、R6は、C1−C10アルキル、ハロゲン化C1−C10アルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、置換または非置換の5員または6員の複素環、置換または非置換の9員または10員の複素環からなる群から選択され、前記置換は、前記グループの1つまたは複数の水素原子がC1−C4アルキル、シアノ、ハロゲンから選択されるグループによって置換されることを指し、
R7は、存在しないか、置換または非置換のC1−C6アルキレン(alkylene)であり、R8は、C1−C6アルキル、ハロゲン化C1−C6アルキル、窒素、酸素、または硫黄から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む置換または非置換の4〜6員の環、窒素、酸素、または硫黄から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む置換または非置換の4〜6員の環−C1−C4アルキルからなる群から選択され、
R2は、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のピリジル基(piperidinyl group)、置換または非置換のピリミジニル(pyrimidinyl)、置換または非置換のC5−C7シクロアルキル(cycloalkyl)からなる群から選択され、前記置換は、前記グループの1つまたは複数の水素原子が水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、ハロゲン化C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロゲン化C1−C3アルコキシからなる群から選択されるグループによって置換されることを指し、
R3は、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン化C1−C10アルキル、ヒドロキシル(hydroxy)、C1−C10アルコキシからなる群から選択され、
R4は、水素、C1−C10アルキル、C1−C10アシル(acyl)からなる群から選択され、
Xは、CH2、O、NH、S、SO、SO2からなる群から選択され、
特に指定のない限り、前記置換は、グループ(例えば、C1−C6アルキレン、窒素、酸素、または硫黄から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む4〜6員の環基、窒素、酸素、または硫黄から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む4〜6員の環−C1−C4アルキル)の1つまたは複数の水素が、C1−C4アルキル、C1−C4ハロゲン化アルキル、シアノ、ハロゲンからなる群から選択されるグループによって置換されることを指す、前記化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物を提供する。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、式IIに示されるとおりであり:
R1とR3の定義は上記のとおりであり、
R2’は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、ハロゲン化C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロゲン化C1−C3アルコキシからなる群から選択され、
Xは、O、NH、Sからなる群から選択され、
nは、1、2、3または4である。
R2’は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、ハロゲン化C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロゲン化C1−C3アルコキシからなる群から選択され、
Xは、O、NH、Sからなる群から選択され、
nは、1、2、3または4である。
別の好ましい実施形態では、Xは、O、Sからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、R3は、メチルである。
別の好ましい実施形態では、前記5員または6員の複素環または前記9員または10員の複素環は少なくとも1つの窒素ヘテロ原子を含む。
別の好ましい実施形態では、R3は、メチルである。
別の好ましい実施形態では、前記5員または6員の複素環または前記9員または10員の複素環は少なくとも1つの窒素ヘテロ原子を含む。
別の好ましい実施形態では、前記5員または6員の複素環または前記9員または10員の複素環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される1、2または3つのヘテロ原子を含む。
別の好ましい実施形態では、前記5員または6員の複素環または前記9員または10員の複素環は、1、2または3つのヘテロ原子のみを含み、前記ヘテロ原子は、窒素である。
別の好ましい実施形態では、前記9員または10員の複素環は、1、2または3つの窒素ヘテロ原子を含む。
別の好ましい実施形態では、前記5員または6員の複素環は、1、2または3つのヘテロ原子のみを含み、前記ヘテロ原子は、窒素である。
別の好ましい実施形態では、前記5員または6員の複素環は、1、2または3つのヘテロ原子のみを含み、前記ヘテロ原子は、窒素である。
別の好ましい実施形態では、前記9員または10員の複素環は、縮合環である。
別の好ましい実施形態では、前記5員または6員の複素環は、ピロール(pyrrole)、ピラゾール(pyrazole)、ピリジン(pyridine)からなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記5員または6員の複素環は、ピロール(pyrrole)、ピラゾール(pyrazole)、ピリジン(pyridine)からなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記9員または10員の複素環は、
別の好ましい実施形態では、R1は、置換または非置換の5員または6員の複素環から選択され、前記置換は、前記グループの1つまたは複数の水素原子がC1−C4アルキル(好ましくは、メチル)、シアノ、−R7−O−R8、窒素、酸素、または硫黄から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む飽和4〜6員の環によって置換されることを指し、R7は、C1−C6アルキレン(好ましくは、C1−C6直鎖アルキレン)であり、R8は、C1−C6アルキル、ハロゲン化C1−C6アルキルからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、R1は、
別の好ましい実施形態では、前記窒素、酸素、または硫黄から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む4〜6員の環は、
ここで、R10は、NH2、酸素、硫黄から選択され、R9は、N、CHから選択される。
別の好ましい実施形態では、前記窒素、酸素、または硫黄から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む4〜6員の環は、ピペリジン(piperidine)、ピペラジン(piperazine)、モルホリン(morpholine)、オキセタン(oxetane)、テトラヒドロフラン(tetrahydrofuran)からなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記窒素、酸素、または硫黄から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む4〜6員の環は、ピペリジン(piperidine)、ピペラジン(piperazine)、モルホリン(morpholine)、オキセタン(oxetane)、テトラヒドロフラン(tetrahydrofuran)からなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
本発明の第2の態様は、医薬組成物であって、前記医薬組成物は、第1の態様に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、前記医薬組成物を提供する。
本発明の第3の態様は、JAK2媒介性疾患の予防または治療用薬物の調製、および/またはJAK2阻害剤の調製のために使用される第1の態様に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物の用途を提供する。
別の好ましい実施形態では、前記JAK2媒介性疾患は、骨髄異形成症候群(MDS)、好酸球増加症、腫瘍、炎症性疾患または細菌、ウイルスまたは真菌によって引き起こされる感染症である。
別の好ましい実施形態では、前記腫瘍は、骨髄増殖性癌(MPN)、黒色腫、肺癌(好ましくは、非小細胞肺癌)、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、精巣癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ球腫瘍、膀胱癌、腎癌または尿管癌、腎骨盤癌、中枢神経系(CNS)腫瘍、原発性CNSリンパ腫、腫瘍血管新生、軸索腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、T細胞リンパ腫からなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記炎症性疾患は、関節リウマチ、アンキロス脊椎炎、自己免疫性溶血性貧血、関節炎、重力筋無力症、全身性紅斑性狼瘡、悪性貧血、多発性筋炎からなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記ウイルスは、肝炎ウイルス(タイプA、B、C)、スポランジアウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、麻疹ウイルス、デングウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルスからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記細菌は、クラミディア(Chlamydia)、リケッツィア(Rickettsia)、マイコバクテリウム(Mycobacterium)、スタフィロコッカス(Staphylococcus)、ニューモコッカス(Pneumococcal)、コレラ(Cholera)、テタヌス(Tetanus)からなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記真菌は、カンジダ(Candida)、アスペルギルス(Aspergillus)、およびサッカロミセス皮膚炎(Saccharomyces dermatitis)からなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、MPN分類は、慢性骨髄性白血病、多発性赤血球血症、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、および肥満細胞症と未分類のMPN−Uを含む。
別の好ましい実施形態では、MDS/MPNは、慢性骨髄単球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄性白血病、および未分類のMDS/MPN−U(例えば、輪状副芽球を伴う難治性貧血や血小板減少症(RARS−T))を含む。
本発明の第4の態様は、JAK2阻害剤であって、第1の態様に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物または第2の態様に記載の医薬組成物を含む、前記JAK2阻害剤を提供する。
本発明は、本発明の第1の態様に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物を、必要とする対象に投与するステップを含む治療方法を提供する。
別の好ましい実施形態では、前記必要とする対象は、JAK2媒介性疾患にかかっている。
本発明の範囲内で、本発明の上記の技術的特徴および以下(例えば、実施例)に具体的に説明する各技術的特徴を互いに組み合わせて、新規または好ましい技術的解決手段を形成することができることを理解されたい。スペースの制限のため、ここでは繰り返しない。
本発明の範囲内で、本発明の上記の技術的特徴および以下(例えば、実施例)に具体的に説明する各技術的特徴を互いに組み合わせて、新規または好ましい技術的解決手段を形成することができることを理解されたい。スペースの制限のため、ここでは繰り返しない。
広範囲にわたる詳細な研究を通じて、本発明者らは、JAK2キナーゼを選択的に阻害し、したがってJAK2阻害剤の研究のための小分子の主要な薬物となり、さらに免疫炎症性および抗腫瘍薬物開発の基礎を提供する一連のアミノピリジン化合物を予期せず発見した。これに基づいて本発明を完成させた。
特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、開示された発明が属する当技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本発明の理解を容易にするために、本発明に関する関連用語は以下のように定義されるが、本発明の範囲はこれらの特定の定義に限定されない。
用語
本明細書では、「JAK2」は、Janusキナーゼ2を指し、細胞質の非受容体可溶性タンパク質チロシンキナーゼである。JAK−STATは、Janusキナーゼ−細胞のシグナル伝達および転写活性化因子経路であり、現在のサイトカイン研究分野のホットスポットである。
本明細書では、「JAK2」は、Janusキナーゼ2を指し、細胞質の非受容体可溶性タンパク質チロシンキナーゼである。JAK−STATは、Janusキナーゼ−細胞のシグナル伝達および転写活性化因子経路であり、現在のサイトカイン研究分野のホットスポットである。
本明細書では、「C1−C10アルキル」は、炭素鎖長が1−10炭素原子の飽和分岐鎖または直鎖アルキルを指し、好ましいアルキルは、1−3炭素原子のアルキルである。アルキルの例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ヘプチルなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書では、「C5−C7シクロアルキル」は、炭素鎖長が5−7炭素原子の飽和シクロアルキルを指し、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの類似グループである。
本明細書では、「C1−C6アルキレン」は、直鎖または分岐鎖形態のアルキレンを含み、好ましいアルキレンは1−3炭素原子を含むアルキレンである。アルキレンの例は、CH2、(CH2)2、(CH2)2、CH(CH3)、CH(CH3)CH2などを含むが、これらに限定されない。
本明細書では、「アルコキシ」は、アルキルによって置換されるオキシを指す。好ましいアルコキシは、1−10炭素原子長のアルコキシであり、より好ましくは1−4炭素原子長のアルコキシである。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどを含むが、これらに限定されない。具体的な実施形態では、アルコキシは、置換アルコキシであることができ、例えば、ハロゲン置換アルコキシである。具体的な実施形態では、好ましくは、ハロゲン置換C1−C3アルコキシである。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル基」または「複素環」は、O、SまたはNから選択される1−3つのヘテロ原子を含む5員または6員の複素環グループを含むが、これに限定されない。フラニル(furyl)、チエニル(thienyl)、ピロリル(pyrrolyl)、ピロリジニル(pyrrolidinyl)、ピラゾリル(pyrazolyl)、イミダゾリル(imidazolyl)、トリアゾリル(triazolyl)、オキサゾリル(oxazolyl)、ピラニル(pyranyl)、ピリジル(pyridyl)、ピリミジニル(pyrimidinyl)、ピラジニル(pyrazinyl)、ピペリジニル(piperidinyl)、モルホリニル(morpholinyl)、イソインドリル(isoindolyl)などを含むが、これらに限定されない。
本明細書では、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。好ましい実施形態では、ハロゲンは塩素またはフッ素である。
本明細書では、「ハロゲン化」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
本明細書では、「ハロゲン化」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
活性成分
本明細書で使用されるように、「本発明の化合物」は、指式(I)に示される化合物を指し、さらに式(I)化合物の様々な結晶形態、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む。
本明細書で使用されるように、「本発明の化合物」は、指式(I)に示される化合物を指し、さらに式(I)化合物の様々な結晶形態、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む。
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物と、薬物としての使用に適した酸または塩基とによって形成される塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機塩および有機塩を含む。好ましいクラスの塩は、本発明の化合物と酸とから形成される塩である。塩の形成に適した酸は、塩酸(hydrochloric acid)、臭化水素酸(hydrobromic acid)、フッ化水素酸(hydrofluoric acid)、硫酸(sulfuric acid)、硝酸(nitric acid)、リン酸(phosphoric acid)などの無機酸、ギ酸(formic acid)、酢酸(acetic acid)、プロピオン酸(propionic acid)、シュウ酸(oxalic acid)、マロン酸(malonic acid)、コハク酸(succinic acid)、フマル酸(fumaric acid)、マレイン酸(maleic acid)、乳酸(lactic acid)、リンゴ酸(malic acid)、酒石酸(tartaric acid)、クエン酸(citric acid)、ピクリン酸(picric acid)、メタンスルホン酸(methanesulfonic acid)、トルエンスルホン酸(toluenesulfonic acid)、ベンゼンスルホン酸(benzenesulfonic acid)などの有機酸、およびアスパラギン酸(aspartic acid)、グルタミン酸(glutamic acid)などの酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。
特に指定のない限り、本発明に記載の構造式は、すべての異性体形態(エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何学的異性体(または立体配座異性体)など)を含むことを意図している:例えば、非対称中心を含むRおよびS構成、二重結合の(Z)および(E)異性体などである。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何学的異性体(または立体配座異性体)の混合物はすべて、本発明の範囲に属する。
「互変異性体」は、エネルギーの異なる構造異性体が低エネルギー障壁を超えて相互に変換できることを意味する。例えば、プロトン互変異性体(すなわち、プロトン移動)は、1H−インダゾールや2H−インダゾールなどのプロトン移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合形成電子再結合による相互変換を含む。
「溶媒和物」は、本発明の化合物と溶媒分子との配位によって形成される特定の比率を有する複合体を指す。
「水和物」は、本発明の化合物と水との配位によって形成される複合体を指す。
「水和物」は、本発明の化合物と水との配位によって形成される複合体を指す。
医薬組成物および投与方法
本発明の化合物は、優れたJAKキナーゼ阻害活性を有するため、本発明の化合物およびその様々な結晶形態、薬学的に許容される無機または有機塩、水和物または溶媒和物、および本発明の化合物を主成分として含む医薬組成物は、JAKキナーゼ関連疾患を予防および/または治療(安定化、低減または治癒)するために使用することができる。
本発明の化合物は、優れたJAKキナーゼ阻害活性を有するため、本発明の化合物およびその様々な結晶形態、薬学的に許容される無機または有機塩、水和物または溶媒和物、および本発明の化合物を主成分として含む医薬組成物は、JAKキナーゼ関連疾患を予防および/または治療(安定化、低減または治癒)するために使用することができる。
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。ここで、「安全かつ有効な量」とは、深刻な副作用を引き起こすことなく状態を大幅に改善するのに十分な量の化合物を指す。一般に、医薬組成物は、本発明の化合物1〜2000mg/剤、より好ましくは、本発明の化合物10〜200mg/剤を含む。好ましくは、前記「1剤」は1つのカプセルまたは錠剤である。
「薬学的に許容される担体」は、一つ又は複数の相溶性固体又は液体充填剤又はゲル物質を意味し、それらは人に使用するのに適して十分な純度と十分に低い毒性を持たなければならない。「相溶性」は、組成物中の各成分が、本発明の化合物及びそれらの間に互いに混合されることがあるが、化合物の薬効を明らかに低下させないことを意味する。薬学的に許容される担体の部分的な例として、セルロース及びその誘導体(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(sodium caboxymethyl cellulose)、ナトリウムエチルセルロース(sodium ethyl cellulose)、セルロース・アセテート(cellulose acetate))、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(例えば、ステアリン酸(stearic acid)、ステアリン酸マグネシウム(Magnesium stearate))、硫酸カルシウム、植物油(例えば、大豆油、ゴマ油、ピーナッツ油、オリーブ油など)、ポリオール(例えば、プロピレングリコール(propylene glycol)、グリセリン、マンニトール(Mannitol)、ソルビトール(Sorbitol)など)、乳化剤(例えば、Tween(登録商標))、湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム(Sodium dodecyl sulfate))、着色剤、調味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、発熱源のない水などがある。
本発明の化合物または医薬組成物の投与方法は、特に限定されるものではなく、代表的な投与方法は、経口、非経口(静脈内、筋肉内、または皮下)を含む(ただし、これらに限定されない)。
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤を含む。それらの固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸カルシウムのような少なくとも一つの通常の不活性賦形剤(又は担体)と混合したり、又は(a)フィラー又は増量剤、例えばデンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール及び珪酸、(b)接着剤、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアラビアガム、(c)湿潤剤、例えば、グリセリン、(d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテト澱粉又はキャッサバ澱粉、アルギン酸、一部の複合珪酸及び炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えば、パラフィン、(f)吸収促進剤、例えば,4級アミン化合物、(g)湿潤剤、例えば,セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリン、(h)吸着剤、例えば、カオリン、(i)潤滑剤、例えば、タルク、カルシウムステアレート、マグネシウムステアレート、固体ポリエチレングリコール、硫酸ドデシルナトリウム、またはその混合物等の成分と混合する。カプセル剤、錠剤、丸剤の剤形でも緩衝剤を含むことができる。
錠剤、シュガーピル(sugar pill)、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤のような固体剤形は、ケーシング(casing)と本技術分野で公知の材料などのコーティングとシェル素材を採用することができる。それらは不透明剤を含むことができ、このような組成物中の活性化合物又は化合物の放出は、消化道内のどの部分で延長されて放出されることができる。採用することができる包埋組成分の実例は、重合物質とワックス系物質である。必要な時、活性物質は、前記賦形剤の一つ又は複数とマイクロカプセル形式を形成することができる。
経口投与に使用される液体剤形は、薬学的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ又はチンキ剤(tincture)などを含む。活性化合物のほかに、液体剤形は、水又は他の溶媒、可溶化剤と、乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、エチルカーボネート、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3−ブタンジオール、ジメチルホルムアミド及びオイル、特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、又はそれらの物質の混合物などを含む。
これらの不活性希釈剤のほかに、組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、交尾剤及び香料のような補助剤を含むことができる。
活性化合物のほかに、懸濁液は、エトキシ化イソオクタデカンオール(ethoxylated isooctadecanol)、ポリオキシエチレンソルビタン(polyoxyethylenesorbitol)イソソルビドジニトロレート(isosorbide dinitrate)、微晶質セルロース、アルミニウムメトキシド、寒天又はそれらの物質の混合物などを含むことができる。
活性化合物のほかに、懸濁液は、エトキシ化イソオクタデカンオール(ethoxylated isooctadecanol)、ポリオキシエチレンソルビタン(polyoxyethylenesorbitol)イソソルビドジニトロレート(isosorbide dinitrate)、微晶質セルロース、アルミニウムメトキシド、寒天又はそれらの物質の混合物などを含むことができる。
非経口注射のための組成物は、生理学的に許容可能な無菌水溶液、無水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン及び再滅菌の注射溶液に溶解される溶液又は分散液の無菌粉末を含むことができる。適切な水性と非水性担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤は、水、エタノール、ポリオール及びそれらの適切な混合物を含む。
本発明の化合物は、単独投与又は他の薬学的に許容可能な化合物と併用投与することができる。
組み合わせて投与される場合、前記医薬組成物はまた、1つまたは複数(2、3、4、またはそれ以上)の他の薬学的に許容される化合物を含む。前記他の薬学的に許容される化合物の1つまたは複数は、本発明の化合物と同時に、別々に、または連続して投与することができる。
組み合わせて投与される場合、前記医薬組成物はまた、1つまたは複数(2、3、4、またはそれ以上)の他の薬学的に許容される化合物を含む。前記他の薬学的に許容される化合物の1つまたは複数は、本発明の化合物と同時に、別々に、または連続して投与することができる。
薬物組成物を使用するとき、安全な有効量の本発明の化合物を治療が必要な哺乳動物(例えば、人)に適用し、ここで、投与する時、定量(dosage)は、薬学的に有効な投与量であり、体重が60kgの人は、通常、日投与量が1〜2000mgであり、好ましくは、20〜500mgである。具体的な定量は、熟練した医師の熟練度内で投与経路、患者の健康状況などの要素を考慮する必要がある
調製方法
本発明の化合物は、従来の経路または方法に従って調製することができ、また、本明細書に記載の方法または経路に従って得ることができる。 例えば、経路1または経路2。
調製方法
本発明の化合物は、従来の経路または方法に従って調製することができ、また、本明細書に記載の方法または経路に従って得ることができる。 例えば、経路1または経路2。
合成経路1:
合成経路2:
本発明の主な利点は次のとおりである:
1.本発明の化合物は、新規の構造および優れたJAKキナーゼ阻害剤効果を有する。
1.本発明の化合物は、新規の構造および優れたJAKキナーゼ阻害剤効果を有する。
2.本発明の化合物は、JAK1を阻害するのにより優れた選択性を有する。
以下、具体的な実施例を結びつけて、本発明を更に説明する。これらの実施例は、単に本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を制限するためのものではないことを理解するべきである。下記の実施例では、具体的な条件を明記していない実験方法は、一般的に、通常の条件又は製造業者が提案する条件に従う。特に説明されない限り、百分比と部数は、重量で計算する。以下の実施例で使用される実験材料および試薬は、特に明記されていない限り、商用チャネルから入手できる。
以下、具体的な実施例を結びつけて、本発明を更に説明する。これらの実施例は、単に本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を制限するためのものではないことを理解するべきである。下記の実施例では、具体的な条件を明記していない実験方法は、一般的に、通常の条件又は製造業者が提案する条件に従う。特に説明されない限り、百分比と部数は、重量で計算する。以下の実施例で使用される実験材料および試薬は、特に明記されていない限り、商用チャネルから入手できる。
本明細書では、「reflux」は還流を意味する。
実施例1 化合物WWQ−131の調製
1)1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)エタノール(1−(2−chloro−5−fluorophenyl)ethanol)の合成
実施例1 化合物WWQ−131の調製
1)1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)エタノール(1−(2−chloro−5−fluorophenyl)ethanol)の合成
原料(1g、5.8mmol)を50mLの反応フラスコに入れ、無水メタノールで溶解し、アルゴン保護下で、氷浴中で30分間撹拌した後、NaBH4(331mg、8.7mmol)をゆっくり加え、徐々に室温まで昇温させ、室温で撹拌し、TLCにより追跡スポッティングし、反応は6時間で完了し、氷浴に水を加えてクエンチし、メタノールをスピンオフし、DCMと水を加えて3回抽出し、有機相を飽和食塩水で3回抽出し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、吸引ろ過し、有機相をスピン乾燥して、960mgの無色の油状液体を得、収率は95%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.25(dd,J1=2.4 Hz,J2=6.8 Hz,1H),7.20(dd,J1=4.0 Hz,J2=5.2 Hz,1H),6.83(td,J1=2.8 Hz,J2=8.4 Hz,1H),5.15(q,J=6.4Hz,1H),2.06(s,1H),1.39(d,J=6.4 Hz,3H). GC−MS:m/z:174.1.
2)3−ヒドロキシ−5−ブロモ−2−ニトロピリジン(3−Hydroxy−5−bromo−2−nitropyridine)
2)3−ヒドロキシ−5−ブロモ−2−ニトロピリジン(3−Hydroxy−5−bromo−2−nitropyridine)
3−ヒドロキシ−5−ブロモ−ピリジン(3−hydroxy−5−bromo−pyridine)(25g、0.145mol)を250mLの反応フラスコに入れ、50mLの濃硫酸で溶解し、氷浴中で30分間撹拌した後、濃硝酸(19.5g、0.201mol)をゆっくり滴下し、徐々に室温まで昇温させ、室温で撹拌し、TLCにより追跡スポッティングし、反応は6時間で完了し、応溶液を氷水にゆっくりと滴下し、白色の固体を析出し、吸引ろ過し、フィルターケーキを水で3回洗浄し、赤外線オーブンで乾燥させ、21.5gの白色の固体を得、収率は68.25%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 10.28(s,1H),8.24(d,J=2.0 Hz,1H). GC−MS:m/z:218.1.
3)3−[1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)エトキシ]−5−ブロモ−2−ニトロピリジン(3−[1−(2−chloro−5−fluorophenyl)ethoxy]−5−bromo−2−nitropyridine)
3)3−[1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)エトキシ]−5−ブロモ−2−ニトロピリジン(3−[1−(2−chloro−5−fluorophenyl)ethoxy]−5−bromo−2−nitropyridine)
1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)エタノール(2.20g、12.6mmol)、3−ヒドロキシ−5−ブロモ−2−ニトロピリジン(3−hydroxy−5−bromo−2−nitropyridine)(2.75g、12.6mmol)、トリフェニルホスフィン(triphenylphosphine)(3.97g、15.1mmol)を50mLの二口フラスコに加え、THFを加えて溶解した。アルゴン保護下で、氷浴中で攪拌しながらゆっくりDIAD(3.06g、15.1mmol)を滴下し、滴下完了後、室温まで昇温させ、TLCにより追跡スポッティングし、4時間反応させて、反応が完了し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE to PE:EA=100:1)にて、4.232gの白色の固体を得、収率は89.5%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 8.11(d,J=2.0 Hz,1H),7.40(dd,J1=4.8 Hz,J2=8.4 Hz,1H),7.38(d,J=1.6 Hz,1H),7.24(dd,J1=2.8 Hz,J2=8.8 Hz,1H),7.03−6.99(m,1H),5.78(q,J=6.4 Hz,1H),1.69(d,J=6.0 Hz,3H)。GC−MS:m/z=375.9。
4)3−[1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)エトキシ]−5−ブロモ−2−アミノピリジン(3−[1−(2−chloro−5−fluorophenyl)ethoxy]−5−bromo−2−aminopyridine)
3−[1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)エトキシ]−5−ブロモ−2−ニトロピリジン(3−[1−(2−chloro−5−fluorophenyl)ethoxy]−5−bromo−2−nitropyridine)(4.232g、11.3mmol)、鉄粉(1.58g、28.2mmol)を量り取って、100mLの反応フラスコに入れ、エタノールと酢酸(1:1)を加えて、溶解し、78℃で還流し、TLCにより追跡スポッティングし、3時間で反応が完了し、スピン乾燥し、NaOHを加えてpHをアルカリ性に調節し、固体を吸引ろ過し、ろ液をDCM/H2Oで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液をスピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM)を行った。3.735gの乳白色の固体を得、収率は96.25%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.68(d,J=1.6 Hz,1H),7.38(dd,J1=4.8 Hz,J2=8.8 Hz,1H),7.09(dd,J1=3.2 Hz,J2=9.2 Hz,1H),7.00−6.95(m,1H),6.70(d,J=1.6 Hz,1H),5.59(q,J=6.4 Hz,1H),4.86(s,1H),1.66(d,J=6.4 Hz,3H)。GC−MS:m/z=345.9。
5)4−{3−[1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)エトキシ]−2−アミノピリジン}ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルピペリジン(Tert−butyl 4−{3−[1−(2−chloro−5−fluorophenyl)ethoxy]−2−aminopyridine}pyrazol−1−carboxylate piperidine)
3−[1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)エトキシ]−5−ブロモ−2−アミノピリジン(3−[1−(2−chloro−5−fluorophenyl)ethoxy]−5−bromo−2−aminopyridine)(3.735g、10.8mmol)、4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(tert−butyl 4−[4−(4,4,5,5−tetramethyl−1,3,2−dioxaborolan−2−yl)−1H−pyrazol−1−yl)piperidine−1−carboxylate)(4.915g、13.0mmol)、炭酸セシウム(12.382g、38.0mmol)を100mLの三口フラスコに加え、トルエンと水(10:1)を加えて溶解し、アルゴン脱酸素を20分間行い、Pd触媒を加えて10分間再脱酸素し、アルゴンの保護下で、80℃で還流および撹拌し、TLCにより追跡スポッティングし、12時間で反応が完了し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1)にて、4.76gの黄色の油状液体を得、収率は85%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.75(d,J=1.6 Hz,1H),7.53(s,1H),7.46(s,1H),7.37(dd,J1=5.6 Hz,J1=8.8 Hz,1H),7.15(dd,J1=3.2 Hz,J2=9.2 Hz,1H),6.97−6.92(m,1H),6.75(d,J=1.6 Hz,1H),5.70(q,J=6.0 Hz,1H),4.84(s,2H),4.27−4.21(m,1H),2.89(t,J=12.0 Hz,2H),2.12(dd,J1=2.0 Hz,J2=12.4 Hz,2H),1.96−1.89(m,4H),1.68(d,J=6.4 Hz,3H),1.48(s,9H)。
6)4−{3−[1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)エトキシ]−2−アミノピリジン}ピラゾール−1−ピペリジンWWQ−131(4−{3−[1−(2−chloro−5−fluorophenyl)ethoxy]−2−aminopyridine}pyrazol−1−piperidine WWQ−131)
4−{3−[1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)エトキシ]−2−アミノピリジン}ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルピペリジン(4.76g、9mmol)を図り取り、DCMを加えて溶解し、氷浴下で、でトリフルオロ酢酸(12mL)を滴下し、滴下完了後、室温まで昇温させ、TLCにより追跡スポッティングし、12時間で反応が完了したことを示し、飽和NaHCO3でアルカリ性に中和し、DCM/H2Oで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液をスピン乾燥し、ジクロロメタンと石油エーテルを再結晶し、吸引ろ過し、2.20gの白色の固体を得、収率は57.44%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.78(s,1H),7.54(s,1H),7.48(s,1H),7.37(dd,J1=4.8 Hz,J2=8.8 Hz,1H),7.15(dd,J1=3.2 Hz,J2=9.2 Hz,1H),6.96−6.91(m,1H),6.74(d,J=1.6 Hz,1H),5.70(q,J=6.0 Hz,1H),4.79(s,2H),4.26−4.21(m,1H),3.31(d,J=12.4 Hz,2H),3.05(m,2H),2.87−2.80(m,2H),2.19(d,J=10.8 Hz,2H),2.03−1.94(m,2H),1.67(d,J=6.4 Hz,3H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 148.6,141.8,139.9,135.9,131.1,126.2,122.7,119.9,119.3,116.6,116.4,115.8,113.8,113.5,72.5,58.8,44.9,32.8,22.6. HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+ 計算値 C21H23ClFN5O,416.1609; 測定値、416.1649。HPLC 純度:98.63%,保持時間=9.925 min.
実施例2 WWQ−133の調製
1)3−[1−(2,6−ジクロロフェニル)エトキシ]−2−ニトロピリジン(3−[1−(2,6−Dichlorophenyl)ethoxy]−2−nitropyridine)
実施例2 WWQ−133の調製
1)3−[1−(2,6−ジクロロフェニル)エトキシ]−2−ニトロピリジン(3−[1−(2,6−Dichlorophenyl)ethoxy]−2−nitropyridine)
原料1−(2,6−ジクロロフェニル)エタノール(1−(2,6−dichlorophenyl)ethanol)(1g、5.23mmol)、3−ヒドロキシ−2−ニトロピリジン(3−hydroxy−2−nitropyridine)(807mg、5.75mmol)、トリフェニルホスフィン(1.647g、6.27mmol)を50mLの二口フラスコに量り取り、THFを加えて溶解した。アルゴン保護下で、氷浴で攪拌しながら、DIAD(1.236mL、6.27mmol)をゆっくり滴下し、滴下完了後、室温まで昇温させ、TLCにより追跡スポッティングし、4時間反応させて、反応が完了し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1)にて、804mgの白色の固体を得、収率は48.5%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 8.01(dd,J1=1.2 Hz,J2=3.2 Hz,1H),7.36−7.33(m,1H),7.32(s,1H),7.30(s,1H),7.23(dd,J=0.8,7.6 Hz,1H),7.18(t,J=8.0 Hz,1H),6.13(q,J=6.4Hz,1H),1.85(d,J=6.8 Hz,3H)。GC−MS:m/z=312.1。
2)3−[1−(2,6−ジクロロフェニル)エトキシ]−2−アミノピリジン(3−[1−(2,6−dichlorophenyl)ethoxy]−2−aminopyridine)
3−[1−(2,6−ジクロロフェニル)エトキシ]−2−ニトロピリジン(804mg、2.56mmol)、鉄粉(360mg、6.41mmol)を量り取り、50mLの二口フラスコに加え、加EtOHを加えて溶解し、90℃で30分間還流した後、HClを加えた。TLCにより追跡スポッティングし、反応が完了し、スピン乾燥し、NaOHを加えてpHをアルカリ性に調整し、DCM/H2Oで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液をスピン乾燥して生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、650mgの乳白色の固体を得、収率は89.9%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.58(d,J=4.4 Hz,1H),7.29(d,J=8 Hz,2H),7.14(t,J=8 Hz,1H),6.73(d,J=7.6 Hz,1H),6.47(t,J=5.2 Hz,1H),6.40(q,J=6.4 Hz,1H),4.86(s,2H),1.81(d,J=6.8 Hz,3H)。GC−MS:m/z=282.0。
3)3−[1−(2,6−ジクロロフェニル)エトキシ]−5−ブロモ−2−アミノピリジン(3−[1−(2,6−dichlorophenyl)ethoxy]−5−bromo−2−aminopyridine)
前のステップの生成物(650mg、2.30mmol)を50mLの二口フラスコに入れ、AcOH(10mL)を加えて溶解し、アルゴン保護下で、氷浴下で、、BR2(436mg、2.76mmol)を滴下し、滴下完了後、室温まで昇温させ、TLCにより追跡スポッティングし、2時間で反応が完了し、480mgの黄色の固体を得、収率は57.9%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.55(d,J=2.0 Hz,1H),7.34(s,1H),7.32(s,1H),7.18(t,J=8.0 Hz,1H),6.86(d,J=2.0 Hz,1H),6.02(q,J=6.8 Hz,1H),5.53(s,2H),1.83(d,J=6.8 Hz,3H)。GC−MS:m/z=360.1。
4)4−{3−[1−(2,6−ジクロロフェニル)エトキシ]−2−アミノピリジン}ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルピペリジン(Tert−butyl 4−{3−[1−(2,6−dichlorophenyl)ethoxy]−2−aminopyridine}pyrazol−1−carboxylate piperidine)
臭素化生成物(450mg、1.25mmol)、4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(565mg、1.5mmol)、炭酸セシウム(1.425g、4.38mmol)を量り取り、50mLの三口フラスコに加え、10mLのトルエンと1mLの水を加えて溶解し、20分間脱酸素し、Pd触媒を加え、10分間脱酸素を続け、アルゴンの保護下で、80℃で還流して攪拌し、TLCにより追跡スポッティングし、12時間で反応が完了し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1)にで、260mgの乳白色の固体を得、収率は39.1%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.72(d,J=2.0 Hz,1H),7.56(s,1H),7.49(s,1H),7.32(s,1H),7.30(s,1H),7.15(t,J=8.0 Hz,1H),6.90(d,J=1.6 Hz,1H),6.10(q,J=6.8 Hz,1H),4.88(s,2H),4.28−4.21(m,1H),2.90(t,J=11.2 Hz,2H),2.13(d,J=10.0 Hz,2H),2.04(m,2H),1.93(td,J1=4.0 Hz,J2=12.0 Hz,2H),1.85(d,J=6.8 Hz,3H),1.48(s,9H)。LC−MS:m/z:532.1(M+H)+。
5)4−{3−[1−(2,6−ジクロロフェニル)エトキシ]−2−アミノピリジン}ピラゾール−1−ピペリジンWWQ−133(4−{3−[1−(2,6−dichlorophenyl)ethoxy]−2−aminopyridine}pyrazol−1−piperidine WWQ−133)
前のステップの生成物(246mg、0.463mmol)を量り取り、DCMを加えて溶解し、氷浴下で、トリフルオロ酢酸(2mL)を滴下し、滴下完了後、室温まで昇温させ、TLCにより追跡スポッティングし、3時間で反応が完了したことを示し、飽和NaHCO3でアルカリ性に中和し、DCM/H2Oで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液をスピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)にて、91mgの白色の固体を得、収率は45.5%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.48(d,J=2.0 Hz,1H),7.57(s,1H),7.51(s,1H),7.32(s,1H),7.30(s,1H),7.14(t,J=8.0 Hz,1H),6.90(d,J=1.6 Hz,1H),6.10(q,J=6.8 Hz,1H),4.79(s,2H),4.25−4.17(m,1H),3.27(d,J=12.8 Hz,2H),2.79(td,J1=2.4 Hz,J2=12.4 Hz,2H),2.19−2.12(m,2H),1.96−1.89(m,2H),1.86(d,J=6.4 Hz,3H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 148.96,140.0,135.7,135.3,135.0,134.5,129.6,122.5,120.1,119.2,115.1,72.3,59.4,45.4,33.5,19.0. HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+ 計算値 C21H23Cl2N5O,432.1373; 測定値、432.1361. HPLC 純度:97.82%,保持時間=9.935 min.
実施例3 WWQ−153の調製(実施例と同様の方法に従ってWWQシリーズ化合物を合成する)
4−{3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)メトキシ]−2−アミノピリジン}ピラゾール−1−ピペリジン(4−{3−[1−(2,6−dichloro−3−fluorophenyl)methoxy]−2−aminopyridine}pyrazol−1−piperidine)
実施例3 WWQ−153の調製(実施例と同様の方法に従ってWWQシリーズ化合物を合成する)
4−{3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)メトキシ]−2−アミノピリジン}ピラゾール−1−ピペリジン(4−{3−[1−(2,6−dichloro−3−fluorophenyl)methoxy]−2−aminopyridine}pyrazol−1−piperidine)
43mgの白色の固体を得、収率は45.1%であり、融点:195.0−196.5℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.87(d,J=2.0 Hz,1H),7.67(s,1H),7.60(s,1H),7.52(dd,J1=2.8 Hz,J2=6.4 Hz,1H),7.39(dd,J1 =2.4 Hz,J2=5.6 Hz,1H),7.07(d,J=1.6 Hz,1H),5.15(s,2H),4.69(s,2H),4.28−4.21(m,1H),3.26(d,J=12.8 Hz,2H),2.78(td,J1=2.0 Hz,J2=12.4 Hz,2H),2.19(dd,J1=2.0 Hz,J2=12.4 Hz,2H),1.98−1.88(m,2H),1.83(s,1H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 153.4,148.6,140.8,136.7,135.8,130.2,129.8,127.7,126.4,126.2,122.9,122.4,119.7,115.2,63.5,59.9,45.7,34.0. HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+ 計算値 C20H20Cl2FN5O,436.1062; 測定値、436.1100. HPLC 純度:97.76%,保持時間=10.879 min.
実施例4 WWQ−175の調製
4−{3−[1−(2−クロロ−3フルオロ−6−メトキシフェニル)エトキシ]−2−アミノピリジン}ピラゾール−1−ピペリジン(4−{3−[1−(2−chloro−3−fluoro−6−methoxyphenyl)ethoxy]−2−aminopyridine}pyrazol−1−piperidine)
実施例4 WWQ−175の調製
4−{3−[1−(2−クロロ−3フルオロ−6−メトキシフェニル)エトキシ]−2−アミノピリジン}ピラゾール−1−ピペリジン(4−{3−[1−(2−chloro−3−fluoro−6−methoxyphenyl)ethoxy]−2−aminopyridine}pyrazol−1−piperidine)
97mgの白色の固体を得、収率は56.2%であり、融点:189.8−191.3℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.73(d,J=1.6 Hz,1H),7.53(s,1H),7.50(s,1H),7.03(t,J=8.8 Hz,1H),6.96(d,J=2.0 Hz,1H),6.76(dd,J1=2.8 Hz,J2=9.2 Hz,1H),6.06(q,J=6.4 Hz,2H),4.76(s,2H),4.25−4.17(m,1H),3.89(s,3H),3.26(d,J=12.8 Hz,2H),2.78(td,J1=2.0 Hz,J2=12.4 Hz,2H),2.17(d,J=12.4 Hz,2H),2.02(s,1H),1.96−1.85(m,2H),1.81(d,J=6.8 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 153.9,149.2,140.3,135.6,135.2,127.9,122.5,121.2,120.1,119.7,115.7,115.4,110.1,77.3,59.8,56.4,45.7,34.0,19.3. HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+ 計算値 C22H25ClFN5O2,446.1714; 測定値、446.1735. HPLC 純度:96.00%,保持時間=10.530 min.
実施例5 WWQ−189(原料として、(S)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エタノール((S)−1−(2,6−dichloro−3−fluorophenyl)ethanol)を用いて調製する)
(R)−5−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ]−[3,3’−ジピリジン]−6−アミン((R)−5−[1−(2,6−dichloro−3−fluorophenyl)ethoxy]−[3,3’−dipyridine]−6−amine)
実施例5 WWQ−189(原料として、(S)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エタノール((S)−1−(2,6−dichloro−3−fluorophenyl)ethanol)を用いて調製する)
(R)−5−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ]−[3,3’−ジピリジン]−6−アミン((R)−5−[1−(2,6−dichloro−3−fluorophenyl)ethoxy]−[3,3’−dipyridine]−6−amine)
83mgの褐色の固体を得、収率は55.6%であり、融点:158.8−159.8℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 8.55(s,1H),8.55(d,J=4.0 Hz,1H),7.88(s,1H),7.69−7.66(m,1H),7.34−7.30(m,2H),7.07(t,J=8.0 Hz,1H),6.98(d,J=2.0 Hz,1H),6.13(q,J=6.8 Hz,1H),5.05(s,2H),1.88(d,J=6.8 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 150.1,148.1,147.3,140.0,136.6,136.2,134.4,133.8,133.3,130.0,129.0,123.7,123.6,122.2,122.0,117.0,116.8,115.7,72.8,18.9. HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+ 計算値 C18H14Cl2FN3O,378.0532; 測定値、378.0570. HPLC 純度:95.50%,保持時間=10.510 min.
実施例6 WWQ−191(原料として、(S)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エタノールを用いて調製する)
(R)−5−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ]−6’−ピペラジン−[3,3’−ジピリジン]−6−アミン((R)−5−[1−(2,6−dichloro−3−fluorophenyl)ethoxy]−6’−piperazin−[3,3’−dipyridine]−6−amine)
実施例6 WWQ−191(原料として、(S)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エタノールを用いて調製する)
(R)−5−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ]−6’−ピペラジン−[3,3’−ジピリジン]−6−アミン((R)−5−[1−(2,6−dichloro−3−fluorophenyl)ethoxy]−6’−piperazin−[3,3’−dipyridine]−6−amine)
78mgの薄茶色の固体を得、収率は46.0%であり、融点:197.8−198.5℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 8.23(s,1H),7.78(s,1H),7.50(d,J=8.4 Hz,1H),7.32−7.28(m,2H),7.05(t,J=8.4 Hz,1H),6.92(s,1H),6.67(d,J=8.4 Hz,1H),6.11(q,J=6.4 Hz,1H),4.84(s,2H),3.56(s,4H),3.03(s,4H),1.86(d,J=6.4 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 158.6,149.3,145.3,139.9,137.0,136.4,135.3,129.0,124.6,123.7,122.1,121.9,116.8,116.6,115.2,107.0,72.4,46.3,45.8,18.9.HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+ 計算値 C22H22Cl2FN5O,462.1219; 測定値、462.1265.HPLC 純度:97.82%,保持時間=9.935 min.
実施例7 WWQ−197
4−{3−[1−シクロヘキサンエトキシ]−2−アミノピリジン}ピラゾール−1−ピペリジン(4−{3−[1−cyclohexaneethoxy]−2−aminopyridine}pyrazol−1−piperidine)
実施例7 WWQ−197
4−{3−[1−シクロヘキサンエトキシ]−2−アミノピリジン}ピラゾール−1−ピペリジン(4−{3−[1−cyclohexaneethoxy]−2−aminopyridine}pyrazol−1−piperidine)
78mgの黄色の固体を得、収率は52.3%であり、融点:192.2−193.4℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.77(d,J=2.0 Hz,1H),7.66(s,1H),7.59(s,1H),6.96(d,J=1.6 Hz,1H),4.64(s,2H),4.27−4.17(m,2H),3.26(d,J=12.8 Hz,2H),2.78(td,J1=2.4 Hz,J2=12.8 Hz,2H),2.19(dd,J1=2.4 Hz,J2=12.4 Hz,2H),1.81−1.62(m,4H),1.28(d,J=6.8 Hz,3H),1.24−1.05(m,4H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 149.6,140.9,135.9,135.2,122.8,120.2,119.5,115.6,78.5,59.8,45.7,43.2,34.0,28.9,28.5,26.5,26.1,16.5. HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+ 計算値 C21H31N5O,370.2562; 測定値、370.2601. HPLC 純度:95.58%,保持時間=10.841 min.
実施例8 WWQ−1093−13の調製
4−{3−[1−(2,6−ジクロロ−3フルオロフェニル)プロポキシ]−2−アミノピリジン}ピラゾール−1−ピペリジン(4−{3−[1−(2,6−dichloro−3−fluorophenyl)propoxy]−2−aminopyridine}pyrazol−1−piperidine)
実施例8 WWQ−1093−13の調製
4−{3−[1−(2,6−ジクロロ−3フルオロフェニル)プロポキシ]−2−アミノピリジン}ピラゾール−1−ピペリジン(4−{3−[1−(2,6−dichloro−3−fluorophenyl)propoxy]−2−aminopyridine}pyrazol−1−piperidine)
110mgの淡黄色の固体を得、収率は60.2%であり、融点:196.6−197.1℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.78(s,1H),7.56(s,1H),7.49(s,1H),7.34(dd,J1=2.4 Hz,J2=6.0 Hz,1H),7.25(dd,J1=2.8 Hz,J2=5.6 Hz,1H),6.79(s,1H),5.41(t,J=6.4 Hz,1H),4.74(s,2H),4.26−4.20(m,1H),3.30(d,J=12.8 Hz,2H),2.80(t,J=12.0 Hz,2H),2.44(s,1H),2.23(d,J=10.8 Hz,2H),2.09−1.92(m,4H),1.05(t,J=7.2 Hz,3H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 148.8,139.9,136.3,130.2,129.9,125.5,122.8,119.7,119.5,115.6,74.4,59.5,45.4,33.5,29.9,9.8.HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+ 計算値 C22H24Cl2FN5O,464.1375; 測定値、464.1418. HPLC 純度:96.85%,保持時間=11.222 min.
実施例9 WWQ−1093−23の調製
(R)−5−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ]−5’−ピペラジン−[3,3’−ジピリジン]−6−アミン((R)−5−[1−(2,6−dichloro−3−fluorophenyl)ethoxy]−5’−piperazine−[3,3’−dipyridine]−6−amine)
実施例9 WWQ−1093−23の調製
(R)−5−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ]−5’−ピペラジン−[3,3’−ジピリジン]−6−アミン((R)−5−[1−(2,6−dichloro−3−fluorophenyl)ethoxy]−5’−piperazine−[3,3’−dipyridine]−6−amine)
36mgの白色の固体を得、収率は49.2%であり、融点:189.7−190.6℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 8.22(d,J=2.4 Hz,1H),8.13(d,J=2.0 Hz,1H),7.86(d,J=1.6 Hz,1H),7.30(dd,J1=4.8 Hz,J2=8.8 Hz,1H),7.09−7.04(m,2H),6.93(d,J=2.4 Hz,1H),6.10(q,J=6.4Hz,1H),4.96(s,2H),3.25−3.22(m,4H),3.11−3.08(m,4H),2.30(s,1H),1.87(d,J=6.8 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 149.1,142.2,140.6,135.9,135.6,128.9,128.0,125.4,122.8,120.1,119.3,116.7,77.2,59.2,45.2,33.2,24.3. HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+ 計算値 C22H22Cl2FN5O,462.1219; 測定値、462.1268. HPLC 純度:91.95%,保持時間=9.311 min.
実施例10 WWQ−1093−25の調製
4−[3−(1−フェニルプロポキシ)−2−アミノピリジン]ピラゾール−1−ピペリジン(4−[3−(1−phenylpropoxy)−2−aminopyridine]pyrazole−1−piperidine)
実施例10 WWQ−1093−25の調製
4−[3−(1−フェニルプロポキシ)−2−アミノピリジン]ピラゾール−1−ピペリジン(4−[3−(1−phenylpropoxy)−2−aminopyridine]pyrazole−1−piperidine)
56mgの淡黄色の固体を得、収率は53.4%であり、融点:194.2−195.0℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.74(d,J=1.6 Hz,1H),7.48(s,1H),7.44(s,1H),7.37−7.34(m,4H),7.31−7.29(m,1H),6.83(d,J=1.6 Hz,1H),5.34(q,J=6.4 Hz,1H),4.74(s,2H),4.25−4.18(m,1H),3.28(d,J=12.0 Hz,2H),2.80(t,J=11.6 Hz,2H),2.62(s,1H),2.16(d,J=11.2 Hz,2H),1.94(q,J=3.2Hz,2H),1.69(d,J=2.4 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 149.1,142.2,140.6,135.9,135.6,128.9,128.0,122.8,120.1,119.3,116.7,77.2,59.2,45.2,33.2,24.3. HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+ 計算値 C21H25N5O,364.2093; 測定値、364.2133. HPLC 純度:95.93%,保持時間=9.597 min.
実施例11 WWQ−1093−27の調製
4−{3−[1−(2,6−ジクロロ−3フルオロフェニル)エトキシ]−2−アミノピリジン}ピラゾール−1−モルホリン(4−{3−[1−(2,6−dichloro−3−fluorophenyl)ethoxy]−2−aminopyridine}pyrazole−1−morpholine)
実施例11 WWQ−1093−27の調製
4−{3−[1−(2,6−ジクロロ−3フルオロフェニル)エトキシ]−2−アミノピリジン}ピラゾール−1−モルホリン(4−{3−[1−(2,6−dichloro−3−fluorophenyl)ethoxy]−2−aminopyridine}pyrazole−1−morpholine)
37mgの淡褐色の固体を得、収率は53.0%であり、融点:188.1−190.4℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.74(d,J=2.0 Hz,1H),7.58(s,1H),7.51(s,1H),7.31(dd,J=4.8 Hz,1H),7.06(t,J=8 Hz,1H),6.89(d,J=1.6 Hz,1H),6.08(q,J=6.8 Hz,1H),4.98(s,2H),4.38−4.31(m,1H),4.12(d,J=11.6 Hz,2H),3.56(td,J1=3.2 Hz,J2=11.6 Hz,2H),2.12−2.08(m,4H),1.87(d,J=6.8 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 140.2,136.6,136.5,135.8,132.5,122.7,119.4,119.1,117.1,116.8,115.6,77.2,66.8,58.3,33.4,29.7,24.9,18.9. HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+ 計算値 C21H21Cl2FN4O2,451.1059; 測定値、451.1100. HPLC 純度:99.22%,保持時間=12.897 min.
実施例12 WWQ−1093−65の調製
4−{3−[1−(2,6−ジクロロ−3フルオロフェニル)エトキシ]−2−アミノピリジン}ピラゾール−1−ピペリジン(4−{3−[1−(2,6−dichloro−3−fluorophenyl)ethoxy]−2−aminopyridine}pyrazole−1−piperidine)
実施例12 WWQ−1093−65の調製
4−{3−[1−(2,6−ジクロロ−3フルオロフェニル)エトキシ]−2−アミノピリジン}ピラゾール−1−ピペリジン(4−{3−[1−(2,6−dichloro−3−fluorophenyl)ethoxy]−2−aminopyridine}pyrazole−1−piperidine)
41mgの白色の固体を得、収率は50.3%であり、融点:189.6−190.9℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.94(s,1H),7.78(s,1H),7.58(s,2H),7.45(s,1H),6.91(s,1H),6.09(d,J=2.4 Hz,1H),5.77(s,1H),5.70(s,2H),4.39(s,1H),2.95(t,J=3.6 Hz,2H),2.11−2.04(m,4H),1.80(d,J=6.4 Hz,3H),0.84(t,J=2.4Hz,2H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 148.9,139.8,136.9,135.6,135.5,129.0,128.9,122.5,119.9,119.3,116.8,116.6,114.9,72.4,59.8,45.7,33.9,18.9. HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+ 計算値 C21H22Cl2FN5O,450.1219; 測定値、450.1260. HPLC 純度:97.77%,保持時間=10.460 min.
実施例13 化合物WWQ−1093−71の調製
実施例13 化合物WWQ−1093−71の調製
27mgの黄色の固体を得、収率は35.1%であり、融点:191.6−192.3oC。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ 7.98(s,1H),7.76(d,J=2.0 Hz,1H),7.67(s,1H),7.32(dd,J1=2.8,J 2=9.6 Hz,1H),7.08−7.04(m,3H),6.01(s,2H),5.82(q,J=6.0 Hz,1H),4.49−4.44(m,1H),3.89(s,3H),3.78−3.37(m,2H),3.06(td,J1=4.8 Hz,J 2=7.6 Hz,2H),2.20−2.14(m,4H),1.56(d,J=6.4 Hz,3H),1.23(s,1H). 13C NMR(100 MHz,DMSO−d6):δ 157.8,155.5,152.1,149.6,139.4,135.3,131.9,124.1,119.2,117.2,115.4,114.9,114.6,112.9,112.6,112.4,68.8,56.3,55.1,28.5,21.9.
HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+計算値 C22H26FN5O2,412.2104; 測定値、412.2148. HPLC 純度:97.44%,保持時間=10.154 min
実施例14 WWQ−1093−73の調製
4−{3−[1−(2,6−ジクロロ−3フルオロフェニル)エチルアミノ]−2−アミノピリジン}ピラゾール−1−ピペリジン(4−{3−[1−(2,6−dichloro−3−fluorophenyl)ethylamino]−2−aminopyridine}pyrazole−1−piperidine)
HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+計算値 C22H26FN5O2,412.2104; 測定値、412.2148. HPLC 純度:97.44%,保持時間=10.154 min
実施例14 WWQ−1093−73の調製
4−{3−[1−(2,6−ジクロロ−3フルオロフェニル)エチルアミノ]−2−アミノピリジン}ピラゾール−1−ピペリジン(4−{3−[1−(2,6−dichloro−3−fluorophenyl)ethylamino]−2−aminopyridine}pyrazole−1−piperidine)
38mgの淡褐色の固体を得、収率は40.2%であり、融点:191.5−191.7℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.78(s,1H),7.48(s,1H),7.44(s,1H),7.36(t,J=8.8 Hz,1H),6.29(d,J=1.6Hz,1H),5.77(s,2H),5.65(d,J=7.6 Hz,1H),5.28−5.23(m,1H),4.36−4.29(m,1H),3.24(d,J=12.8 Hz,2H),2.89(t,J=10.8 Hz,2H),2.11−1.94(m,4H),1.68(d,J=7.2 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 146.9,139.4,134.6,131.0,128.3,123.1,120.0,117.3,110.8,58.4,43.0,30.3,18.4. HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+ 計算値 C21H23Cl2FN6,449.1379; 測定値、449.1424. HPLC純度:97.37%,保持時間=10.300 min。
実施例15 WWQ−1093−75の調製
3−(1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)エトキシ)−2−アミノ−5−フェニルピリジン(3−(1−(2−chloro−5−fluorophenyl)ethoxy)−2−amino−5−phenylpyridine)
3−(1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)エトキシ)−2−アミノ−5−フェニルピリジン(3−(1−(2−chloro−5−fluorophenyl)ethoxy)−2−amino−5−phenylpyridine)
67mgの黄色の固体を得、収率は51.7%であり、融点:199.0−199.8℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.89(s,1H),7.39−7.34(m,5H),7.28(d,J=6.8 Hz,1H),7.17(dd,J1=2.4 Hz,J2=8.8 Hz,1H),6.96−6.91(m,1H),6.88(s,1H),5.73(q,J=6.0 Hz,1H),4.91(s,2H),1.68(d,J=6.4 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 163.3,160.8,149.3,141.7,140.0,138.2,137.0,131.1,129.0,127.4,127.0,126.2,116.8,116.5,116.3,113.7,113.5,72.7,22.5. HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+ 計算値 C19H16ClFN2O,343.0969; 測定値、343.1011. HPLC 純度:96.54%,保持時間=14.294 min
実施例16 WWQ−1093−81の調製
3−(1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)エトキシ)−2−アミノ−5−ピラゾールピリジン(3−(1−(2−chloro−5−fluorophenyl)ethoxy)−2−amino−5−pyrazolepyridine)
実施例16 WWQ−1093−81の調製
3−(1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)エトキシ)−2−アミノ−5−ピラゾールピリジン(3−(1−(2−chloro−5−fluorophenyl)ethoxy)−2−amino−5−pyrazolepyridine)
67mgの淡黄色の固体を得、収率は58.8%であり、融点:183.8−184.6℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.80(s,1H),7.66(s,2H),7.37(d,J=4.8 Hz,1H),7.15(dd,J1=2.8 Hz,J2=8.8 Hz,1H),6.99−6.92(m,1H),6.77(s,1H),5.71(q,J=6.0 Hz,1H),5.06(s,2H),1.68(d,J=6.4 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 163.3,160.9,148.7,141.7,140.1,135.5,131.1,131.0,126.2,126.1,116.6,116.4,116.1,113.8,113.5. HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+ 計算値 C16H14ClFN4O,333.0874; 測定値、333.0919. HPLC 純度:96.37%,保持時間=11.513 min
実施例17 化合物WWQ−1093−83の調製
実施例17 化合物WWQ−1093−83の調製
136mgの淡褐色の固体を得、収率は60.4%であり、融点:160.4−161.4℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.87(d,J=1.6 Hz,1H),7.21−7.36(m,4H),7.32−7.27(m,2H),7.06(t,J=8.4 Hz,1H),7.23(d,J=1.6 Hz,1H),6.13(q,J=6.8 Hz,1H),4.99(s,2H),1.86(d,J=6.8 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 149.6,139.8,138.2,136.9,136.6,130.0,129.0,128.9,127.2,126.9,126.1,122.2,122.0,116.8,116.6,116.1,72.6,18.9. HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+計算値 C19H15Cl2FNO,377.0579; 測定値、377.0623. HPLC 純度:99.02%,保持時間=14.543 min
実施例18 化合物WWQ−1093−85の調製
実施例18 化合物WWQ−1093−85の調製
45mgの淡褐色の固体を得、収率は50.2%であり、融点:191.1−193.7℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.84(s,1H),7.36−7.33(m,1H),7.27(s,1H),7.25(s,1H),7.16(dd,J1=2.0,J 2=8.8 Hz,1H),6.92(d,J=8.0 Hz,3H),6.84(s,1H),5.71(q,J=6.4 Hz,1H),4.79(s,2H),3.17(d,J=4.8 Hz,4H),3.06(d,J=4.8 Hz,4H),2.29(s,1H),1.67(d,J=6.4 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 163.3,160.8,150.5,148.8,141.8,139.9,136.7,131.0,130.9,129.8,127.3,126.9,126.2,116.5,116.2,113.7,113.5,72.6,49.8,45.7,22.5. HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+ 計算値 C23H24ClFN4O,427.1656; 測定値、427.1700. HPLC 純度:96.10%,保持時間=10.662 min.
実施例19 化合物WWQ−1093−87の調製
実施例19 化合物WWQ−1093−87の調製
43mgの淡褐色の固体を得、収率は54.1%であり、融点:189.8−191.0℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.88(s,1H),7.36(dd,J1=4.4 Hz,J2=8.8 Hz,1H),7.31−7.22(m,4H),7.16(d,J=6.8 Hz,1H),6.94(t,J=7.6 Hz,1H),6.88(s,1H),5.72(q,J=6.4 Hz,1H),4.87(s,2H),3.29(d,J=12.0 Hz,2H),3.06(s,1H),2.81(t,J=8.0 Hz,2H),2.66(t,J=11.6 Hz,1H),1.90−1.75(m,4H),1.67(d,J=6.4 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 163.2,160.8,149.3,144.4,141.8,140.0,137.2,136.4,131.0,127.3,126.6,116.6,116.5,116.3,113.7,113.4,72.6,46.3,41.9,33.0,29.7,22.5. HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+ 計算値 C24H25ClFN3O,426.1704; 測定値、426.1746. HPLC 純度:97.45%,保持時間=10.951 min.
実施例20 化合物WWQ−1093−89の調製
実施例20 化合物WWQ−1093−89の調製
45mgの淡黄色の固体を得、収率は55.1%であり、融点:190.8−191.6℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.86(s,1H),7.36(dd,J1=5.2 Hz,J2=8.8 Hz,1H),7.29−7.24(m,1H),7.16(dd,J1=2.4 Hz,J2=8.8 Hz,1H),6.96−6.93(m,5H),5.71(q,J=6.4 Hz,1H),5.62(s,1H),4.90(s,2H),3.38(d,J=4.4 Hz,4H),3.28(d,J=4.0 Hz,4H),1.67(d,J=6.0 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 163.3,160.8,151.0,149.4,141.9,139.8,139.4,137.2,131.0,129.8,127.3,126.2,118.9,116.8,115.4,114.8,113.8,72.6,48.1,44.3,29.7,22.6. HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+ 計算値 C23H24ClFN4O,427.1656; 測定値、427.1700. HPLC 純度:97.55%,保持時間=10.854 min.
実施例21 化合物WWQ−1093−91の調製
実施例21 化合物WWQ−1093−91の調製
43mgの淡黄色の固体を得、収率は50.3%であり、融点:192.1−193.4℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.87(s,1H),7.38(dd,J1=5.2 Hz,J2=8.8 Hz,1H),7.32(t,J=8.4 Hz,1H),7.22−7.15(m,4H),7.30(td,J1=2.8 Hz,J2=8.4 Hz,1H),6.86(s,1H),5.74(q,J=6.4Hz,1H),4.90(s,2H),3.57(d,J=8.4 Hz,2H),3.00(t,J=12.4 Hz,2H),2.76(t,J=11.6 Hz,2H),2.14−2.01(m,4H),1.87(d,J=6.4 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 163.3,160.8,149.4,144.4,141.8,139.8,138.8,137.3,131.1,129.4,127.1,126.2,125.1,116.7,116.4,113.8,113.5,72.6,44.7,40.9,30.4,22.6. HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+ 計算値 C24H25ClFN3O,426.1704; 測定値、426.1746.HPLC 純度:95.06%,保持時間=11.077 min.
MXYシリーズ化合物は、次の合成経路を参照:
MXYシリーズ化合物は、次の合成経路を参照:
化合物193を例として取り上げる:
試薬と条件:(a)NaBH4、MeOH、0℃;(b)H2SO4、HNO3、0℃;(c)PPh3、DIAD、THF、
0℃;(d)1:1 CH3COOH:CH3CH2OH、Fe、78℃;(e)Cs2CO3、Pd(dppf)Cl2、トルエン、H2O、80℃.
0℃;(d)1:1 CH3COOH:CH3CH2OH、Fe、78℃;(e)Cs2CO3、Pd(dppf)Cl2、トルエン、H2O、80℃.
試薬と条件:(H)Pd(OAc)2,4,5−ビス(ジフェニルホスフィン)−9,9−ジメチルキサンテン((h) Pd(OAc)2,4,5−bis(diphenylphosphine)−9,9−dimethylxanthene)(Xantphos)、ジオキサン、100℃、12時間;(i)1:1 CH3COOH:CH3CH2OH、Fe、78℃.
実施例22 化合物MXY−89の調製
実施例22 化合物MXY−89の調製
68mgの白色の固体を得、収率は60.8%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 7.89(d,J=1.56 Hz,1H),7.36(dd,J=8.67,4.66 Hz,2H),7.30(d,J=8.24 Hz,1H),7.24−7.18(m,2H),7.09−7.03(m,2H),6.98−6.93(m,2H),5.70(q,J=6.28 Hz,1H),4.82(s,2H),3.77(s,3H),1.69(d,J=6.35 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,DMSO−d6) δ ppm 162.0,149.8,142.8,139.2,137.4,137.4,137.0,131.8,126.7,126.5,125.8,121.9,120,4,119.7,119.1,117.09,114.3,112.7,110.5,72.0,32.9,22.5.HRMS(EI) m/z:計算値 C22H19ClFN3O 395.1201; 測定値 395.1198.
実施例23 化合物MXY−97の調製
実施例23 化合物MXY−97の調製
67mgの淡褐色の固体を得、収率は60.8%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3 δ ppm 8.43(d,J=7.03 Hz,1H),7.92(s,1H),7.87(d,J=1.57 Hz,1H),7.39−7.33(m,2H),7.18(dd,J=9.05,3.02 Hz,1H),7.09−7.03(m,1H),6.99−6.93(m,1H),6.81(d,J=1.54 Hz,1H),6.74(t,J=6.50 Hz,1H),5.71(q,J=6.29 Hz,1H),4.91(s,2H),1.69(d,J=6.35 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,DMSO−d6) δ ppm 161.9,150.3,142.7,139.8,139.2,137.2,136.1,131.7,129.7,126.7,124.4,117.5,117.2,177.1,116.7,114.5,112.7,109.8,71.9,22,5. HRMS(EI) m/z:計算値 C20H16ClFN4O 382.0097; 測定値 382.0998.
実施例24 化合物MXY−111の調製
実施例24 化合物MXY−111の調製
白色の固体を得、収率は76.2%である。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6 ppm 8.09(d,J=2.99 Hz,1H),8.03(s,1H),7.95(dd,J=8.79,2.94 Hz,1H),7.79(d,J=1.72 Hz,1H),7.66(s,1H),7.17(d,J=1.54 Hz,1H),5.84(s,2H),5.72(q,J=6.06 Hz,1H),4.20−4.10(m,1H),3.96(s,3H),3.03(d,J=12.37 Hz,2H),2.58(dd,J=11.97,10.75 Hz,2H),1.95(dd,J=11.60,1.88 Hz,2H),1.77(qd,J=12.04,3.95 Hz,2H),1.56(d,J=6.26 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,DMSO−d6) δ ppm 156.7,155.9,154.7,150.4,139.3,136.0,135.1,132.5,126.6,124.1,119.6,118.1,116.0,69.4,59.7,54.4,45.6,34.1,21.6. HRMS(EI) m/z:計算値 C21H25FN6O2 412.2023; 測定値 412.2021.
実施例25 化合物MXY−137の調製
実施例25 化合物MXY−137の調製
淡褐色の固体を得、収率は48.3%である。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6 ppm 11.18(s,1H),7.78(d,J=1.79 Hz,1H),7.58(dd,J=8.86,5.08 Hz,1H),7.47(dd,J=9.56,3.12 Hz,1H),7.42(d,J=2.49 Hz,1H),7.39(d,J=8.12 Hz,1H),7.28(d,J=7.99 Hz,1H),7.26−7.20(m,1H),7.13−7.08(m,1H),7.00−6.97(m,1H),6.97−6.95(m,1H),5.84(s,2H),5.81−5.76(m,1H),1.64(d,J=6.32 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,DMSO−d6) δ ppm 162.0,149.7,142.8,139.1,137.1,137.0,131.8,126.7,125.4,122.2,121.8,120.8,119.6,118.9,117.2,117.0,114.3,113.5,112.3,72.0,22.5. HRMS(EI) m/z:計算値 C21H17ClFN3O 381.1044; 測定値 381.1045.
実施例26 化合物MXY−141の調製
実施例26 化合物MXY−141の調製
淡褐色の固体を得、収率は51.2%である。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6 ppm 11.31(s,1H),8.05(d,J=1.73 Hz,1H),7.62(dd,J=9.69,3.10 Hz,1H),7.53(dd,J=8.85,5.11 Hz,1H),7.46(d,J=7.74 Hz,1H),7.33(d,J=7.99 Hz,1H),7.30(d,J=1.63 Hz,1H),7.19(td,J=8.52,3.12 Hz,1H),7.06−7.01(m,1H),6.98−6.93(m,1H),6.53(d,J=1.51 Hz,1H),6.19(s,2H),5.89(q,J=6.11 Hz,1H),5.76(s,1H),1.63(d,J=6.26 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,DMSO−d6):δ 161.9,151.5,142.6,139.2,137.2,136.8. 136.6,131.6,129.1,126.7,121.3,119.8,119.7,117.5,117.1,115.3,114.7,111.3,96.9,72.0,22.2. HRMS(EI) m/z:計算値 C21H17ClFN3O 381.1044; 測定値 381.1042.
実施例27 化合物MXY−171の調製
実施例27 化合物MXY−171の調製
白色の固体を得、収率は37.2%である。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6 ppm 8.56(s,1H),8.04−7.90(m,3H),7.59(d,J=2.09 Hz,1H),7.55(dd,J=8.85,5.08 Hz,1H),7.45−7.37(m,3H),7.19(td,J=8.52,3.14 Hz,1H),6.67−6.56(m,1H),6.52(d,J=8.42 Hz,1H),5.64(q,J=6.20 Hz,1H),5.51(s,2H),1.60(d,J=6.31 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,DMSO−d6) δ ppm 161.9,147.4,146.3,142.5,139.0,132.1,131.8,129.4,129.3,126.7,118.1,117.0,114.2,113.9,113.8,72.0,66.8,22.4. HRMS(EI) m/z:計算値 C19H17ClFN3O 357.1044; 測定値 357.1049.
実施例28 化合物MXY−175の調製
実施例28 化合物MXY−175の調製
白色の固体を得、収率は41.7%である。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6 ppm 8.57(s,1H),7.97(dd,J=5.00,1.29 Hz,1H),7.59(d,J=2.07 Hz,1H),7.55(dd,J=8.85,5.08 Hz,1H),7.44(d,J=1.97 Hz,1H),7.43−7.37(m,2H),7.19(td,J=8.53,3.14 Hz,1H),6.72−6.55(m,1H),6.53(d,J=8.42 Hz,1H),5.64(q,J=6.19 Hz,1H),5.50(s,2H),1.60(d,J=6.31 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,DMSO−d6) δ ppm 161.8,156.8,147.6,146.5,142.7,138.7,137.4,131.7,130.1,129.2,126.7,117.0,116.8,114.1,113.7,112.6,109.7,72.0,22.5. HRMS(EI) m/z:計算値 C18H16ClFN4O 358.0977; 測定値 358.1000.
実施例29 化合物MXY−181の調製
実施例29 化合物MXY−181の調製
黄色の固体を得、収率は10.2%である。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6 ppm 9.06(d,J=6.86 Hz,1H),8.53(s,2H),8.19(s,1H),7.70(s,1H),7.53(dd,J=8.70,5.06 Hz,1H),7.46(dd,J=9.50,2.73 Hz,1H),7.15(dt,J=8.48,2.72 Hz,1H),7.02(dd,J=6.83,3.98 Hz,1H),5.95(s,2H),5.80(q,J=5.67,5.42 Hz,1H),1.63(d,J=6.16 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,DMSO−d6) δ ppm 161.8,150.1,149.9,143.9,142.7,142.6,141.6,139.1,136.6,131.6,126.9,117.1,116.8,116.1,113.2,108.9,107.4,72.1,22.4. HRMS(EI) m/z:計算値 C19H15ClFN5O 383.0949; 測定値 383.0948.
実施例30 化合物MXY−193の調製
実施例30 化合物MXY−193の調製
白色の固体を得、収率は68.9%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3 ppm 7.78(d,J=1.69 Hz,1H),7.55(s,1H),7.48(s,1H),7.36(dd,J=8.81,4.96 Hz,1H),7.15(dd,J=9.09,3.04 Hz,1H),6.94(ddd,J=8.75,7.73,3.05 Hz,1H),6.74(d,J=1.68 Hz,1H),5.70(q,J=6.22 Hz,1H),4.81(s,2H),4.39−4.27(m,1H),4.14−4.09(m,2H),3.58−3.50(m,2H),2.14−2.03(m,4H),1.67(d,J=6.35 Hz,2H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3) δ ppm 162.1,148.7,141.8,139.9,135.9,135.8,131.0,126.21,122.6,112.0,119.3,116.5,115.8,113.7,72.5,66.8,58.3,33.3,22.6. HRMS(EI) m/z:計算値 C21H22ClFN4O2 416.1415; 測定値 416.1413.
実施例31 化合物MXY−191の調製
実施例31 化合物MXY−191の調製
褐色の固体を得、収率は43.5%である。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6 ppm 7.76(s,1H),7.54(dd,J=8.84,5.08 Hz,1H),7.47(d,J=2.17 Hz,1H),7.35(dd,J=9.58,3.12 Hz,1H),7.22−7.16(m,1H),7.15(d,J=2.16 Hz,1H),5.59(q,J=6.24 Hz,1H),5.29(s,1H),5.17(s,2H),3.53(s,3H),2.52−2.49(m,1H),2.13(s,3H),1.59(d,J=6.31 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,DMSO−d6) δ ppm 161.8,151.0,144.2,142.9,142.8,139.2,138.8,132.6,131.8,126.5,126.4,116.8,114.0,109.1,92.7,72.0,35.6,22.4,11.1. HRMS(EI) m/z:計算値 C18H19ClFN5O 375.1262; 測定値 375.1261.
実施例32 化合物MXY−032−45の調製
実施例32 化合物MXY−032−45の調製
白色の固体を得、収率は67.4%である。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6 ppm 9.06(s,1H),8.95(s,2H),7.98(d,J=1.78 Hz,1H),7.61(m,1H),7.50(dd,J=8.83,5.11 Hz,1H),7.30(d,J=1.57 Hz,1H),7.18(dt,J=8.55,3.10 Hz,1H),6.35(s,2H),5.94(q,J=5.96 Hz,1H),1.61(d,J=6.23 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,DMSO−d6) δ ppm 161.8,156.7,153.8,152.5,142.5,139.3,138.2,131.8,131.6,126.7,117.9,117.1,116.1,114.8,72.2,22.1. HRMS(EI) m/z:計算値 C17H14ClFN4O 344.0840; 測定値 344.0842.
実施例33 化合物MXY−032−37の調製
実施例33 化合物MXY−032−37の調製
白色の固体を得、収率は23.5%である。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6 ppm 11.41(s,1H),8.35(dd,J=4.53,1.37 Hz,1H),8.31(d,J=1.66 Hz,1H),7.90(d,J=1.52 Hz,1H),7.88(s,1H),7.76(dd,J=8.19,1.35 Hz,1H),7.55−7.45(m,2H),7.18−7.09(m,2H),5.85−5.77(m,3H),1.64(d,J=6.30 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,DMSO−d6) δ ppm 161.8,149.5,143.7,142.9,142.7,139.0,136.6,131.6,130.0,126.9,124.8,120.2,119.1,116.9,116.9,116.8,114.3,112.5,72.0,22.4. HRMS(EI) m/z:計算値 C20H16ClFN4O 382.0997; 測定値 382.0995.
実施例34 化合物MXY−032−51の調製
実施例34 化合物MXY−032−51の調製
淡黄色の固体を得、収率は67.8%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3 ppm 7.77(s,1H),7.62(d,J=3.40 Hz,2H),7.37(dd,J=8.70,4.93 Hz,1H),7.15(dd,J=8.96,2.68 Hz,1H),6.95(dt,J=8.66,2.80 Hz,1H),6.75(s,1H),5.71(dd,J=11.99,5.81 Hz,1H),5.53−5.33(m,1H),5.06(d,J=7.05 Hz,1H),4.93(s,2H),1.68(d,J=6.27 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3) δ ppm 162.1,148.6,141.5,140.2,137.2,134.3,131.1,126.2,124.1,120.6,118.8,116.6,116.1,113.7,77.7,72.8,55.7,22.6. HRMS(EI) m/z:計算値 C19H18ClFN4O2 388.1102; 測定値 388.1099.
実施例35 化合物MXY−032−53の調製
実施例35 化合物MXY−032−53の調製
淡黄色の固体を得、収率は63.9%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3 ppm 7.77(d,J=1.65 Hz,1H),7.53(d,J=7.28 Hz,1H),7.36(dd,J=8.74,4.94 Hz,1H),7.15(dd,J=9.07,2.98 Hz,1H),6.98−6.90(m,1H),6.74(s,1H),5.70(q,J=6.19 Hz,1H),5.04−4.91(m,1H),4.82(s,2H),4.17−4.02(m,3H),3.98−3.91(m,1H),2.51−2.40(m,1H),2.38−2.27(m,1H),1.67(d,J=6.35 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3) δ ppm 162.1,148.6,141.8,140.0,136.3,135.6,131.0,126.2,123.6,120.5,119.2,116.5,115.8,113.7,72.9,72.6,67.5,61.9,33.2,22.6. HRMS(EI) m/z:計算値 C20H20ClFN4O2 402.1259; 測定値 402.1256.
実施例36 化合物MXY−032−55の調製
実施例36 化合物MXY−032−55の調製
淡黄色の固体を得、収率は71.8%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3 ppm 7.87(d,J=1.47 Hz,1H),7.36−7.24(m,2H),7.16(dd,J=9.04,2.94 Hz,1H),6.97−6.91(m,1H),6.90−6.79(m,4H),5.72(q,J=6.20 Hz,1H),4.91(s,2H),3.91−3.85(m,4H),3.19−3.15(m,4H),1.68(d,J=6.34 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3) δ ppm 162.1,151.7,149.3,141.9,139.8,139.2,136.9,130.9,129.7,127.7,126.2,118.0,117.0,116.4,114.4,113.7,113.5,72.7,67.0,49.3,22.6. HRMS(EI) m/z:計算値 C23H23ClFN3O2 427.1463; 測定値 427.1466.
実施例37 化合物MXY−02−69の調製
実施例37 化合物MXY−02−69の調製
淡緑色の固体を得、収率は34.8%である。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6 ppm 8.87(s,1H),8.45(s,1H),7.86(d,J=8.02 Hz,1H),7.56(d,J=2.02 Hz,1H),7.54−7.49(m,3H),7.46(dd,J=9.59,3.09 Hz,1H),7.25−7.19(m,2H),7.12(d,J=1.97 Hz,1H),6.66(s,1H),5.68(dd,J=12.53,6.23 Hz,1H),5.63(s,2H),1.61(d,J=6.28 Hz,1H). 13C NMR(100 MHz,DMSO−d6) δ ppm 161.9,154.1,151.7,147.3,142.7,138.9,138.6,131.9,131.7,130.8,128.6,128.1,126.6,125.2,123.7,123.1,117.0,114.3,113.7,98.0,72.1,22.5. HRMS(EI) m/z:計算値 C22H18ClFN4O 408.1153; 測定値 408.1151.
実施例38 化合物MXY−032−85の調製
実施例38 化合物MXY−032−85の調製
淡緑色の固体を得、収率は41.7%である。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6 ppm 9.06(s,1H),7.94(d,J=8.90 Hz,1H),7.83(s,2H),7.66(d,J=7.82 Hz,1H),7.56−7.46(m,4H),7.26−7.18(m,2H),6.87(d,J=8.90 Hz,1H),5.74(dd,J=11.63,5.41 Hz,1H),5.60(s,2H),1.64(d,J=6.22 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,DMSO−d6) δ ppm 161.9,154.8,147.5,146.8,142.8,138.6,137.1,131.8,130.2,129.7,129.0,127.9,126.5,123.8,122.6,116.9,114.3,114.0,112.3,72.2,22.3. HRMS(EI) m/z:計算値 C22H18ClFN4O 408.1153; 測定値 408.1150.
実施例39 化合物MXY−032−87の調製
実施例39 化合物MXY−032−87の調製
淡緑色の固体を得、収率は43.6%である。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6 ppm 8.88(s,1H),8.41(d,J=8.38 Hz,1H),7.81−7.74(m,3H),7.66(t,J=7.18 Hz,1H),7.60−7.52(m,3H),7.47(dd,J=9.60,3.09 Hz,1H),7.20(dt,J=8.52,3.12 Hz,1H),7.04(d,J=5.73 Hz,1H),5.70−5.59(m,3H),1.61(d,J=6.29 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,DMSO−d6) δ ppm 161.9,153.5,147.3,142.8,141.1,138.4,137.3,132.4,131.6,130.4,128.4,127.2,126.6,126.5,123.5,118.6,116.9,114.7,114.3,111.9,72.1,22.4. HRMS(EI) m/z:計算値 C22H18ClFN4O 408.1153; 測定値 408.1148.
実施例40 化合物MXY−032−91の調製
実施例40 化合物MXY−032−91の調製
白色の固体を得、収率は78.6%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3 ppm 7.81(d,J=1.74 Hz,1H),7.63(d,J=1.51 Hz,1H),7.55(d,J=0.67 Hz,1H),7.37(dd,J=8.71,4.96 Hz,1H),7.19−7.14(m,1H),6.98−6.91(m,1H),6.76(s,1H),5.71(q,J=6.28 Hz,1H),5.49(q,J=6.00 Hz,1H),4.77(s,2H),3.52−3.42(m,1H),3.39−3.30(m,1H),1.70−1.64(m,6H),1.16(dt,J=7.01,0.76 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3) δ ppm 161.9,150.5,142.7,139.2,136.3,135.7,131.6,126.7,123.8,120.6,117.5,117.1,115.9,114.8,86.8,72.0,63.5,22.2,21.7,15.2. HRMS(EI) m/z:計算値 C20H22ClFN4O2 404.1415; 測定値 404.1413.
実施例41 化合物MXY−032−93の調製
実施例41 化合物MXY−032−93の調製
白色の固体を得、収率は75.9%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3 ppm 7.76(d,J=1.66 Hz,1H),7.54(s,1H),7.42(s,1H),7.36(dd,J=8.81,4.96 Hz,1H),7.15(dd,J=9.07,3.02 Hz,1H),7.04−6.87(m,1H),6.74(d,J=1.68 Hz,1H),5.70(q,J=6.29 Hz,1H),4.86(s,2H),4.21(t,J=6.86 Hz,3H),3.34−3.30(m,5H),2.15−2.06(m,2H),1.67(d,J=6.35 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3) δ ppm 162.1,148.6,141.8,140.0,136.3,135.7,131.0,126.2,125.6,119.8,119.4,116.4,115.8,113.6,72.6,69.0,58.7,49.0,30.3,22.6. HRMS(EI) m/z:計算値 C20H22ClFN4O2 404.1415; 測定値 404.1413.
実施例42 化合物MXY−032−95の調製
実施例42 化合物MXY−032−95の調製
白色の固体を得、収率は67.9%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3 ppm 7.78(d,J=1.63 Hz,1H),7.55(s,1H),7.52(s,1H),7.36(dd,J=8.81,4.96 Hz,1H),7.15(dd,J=9.10,3.02 Hz,1H),6.97−6.88(m,1H),6.74(d,J=1.65 Hz,1H),5.69(q,J=6.25 Hz,1H),4.77(s,2H),4.27(t,J=5.20 Hz,2H),3.74(t,J=5.18 Hz,2H),3.34(s,3H),1.67(d,J=6.35 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3) δ ppm 162.1,148.6,141.8,139.9,136.3,135.8,131.0,126.2,126.1,120.1,119.4,116.5,115.8,113.6,72.5,71.1,59.0,52.3,22.6. HRMS(EI) m/z:計算値 C19H20ClFN4O2 390.1259; 測定値 390.1261.
実施例43 化合物MXY−032−73の調製
実施例43 化合物MXY−032−73の調製
白色の固体を得、収率は67.9%である。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6 ppm 9.20(s,1H),8.31(d,J=4.41 Hz,2H),7.69(s,1H),7.55(dd,J=8.40,4.85 Hz,1H),7.49−7.37(m,2H),7.22−7.15(m,1H),6.71(t,J=4.29 Hz,1H),5.66−5.54(m,3H),1.60(d,J=5.95 Hz,3H). 13C NMR(100 MHz,DMSO−d6) δ ppm 163.1,160.6,158.3,146.9,142.7,138.5,131.6,130.6,127.9,126.7,116.9,114.2,112.7,112.1,72.1,22.5. HRMS(EI) m/z:計算値 C17H15ClFN5O 359.0949; 測定値 359.0950.
XFLシリーズ化合物は、次の合成経路を参照:
XFLシリーズ化合物は、次の合成経路を参照:
実施例44 化合物XFL−107の調製
22mgの黄色の固体を得、収率は21.01%である。1H−NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.40(s,1H),7.37(s,1H),7.27(dd,J=8.8 Hz,J=4.8 Hz,1H),7.05(dd,J=8.8 Hz,J=2.8 Hz,1H),6.87(td,J=8.0 Hz,J=3.2 Hz,1H),5.56(m,1H),1.99(s,6H),1.61(d,J=6.4 Hz,3H). LC−MS:m/z:361.1(M+H)+.
実施例45 化合物XFL−111の調製
実施例45 化合物XFL−111の調製
28mgの淡褐色の固体を得、収率は27.83%である。1H−NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.65(s,1H),7.43(s,1H),7.32(s,1H),7.30(dd,J=8.8 Hz,J=4.8 Hz,1H),7.08(dd,J=9.2 Hz,J=3.2 Hz,1H),6.88(td,J=8.2 Hz,J=3.2 Hz,1H),6.67(s,1H),5.64(m,1H),5.02(s,2H),3.83(s,3H),1.61(d,J=6.4 Hz,3H). LC−MS:m/z:347.1(M+H)+.
実施例46 化合物XFL−137の調製
実施例46 化合物XFL−137の調製
58mgの暗褐色の固体を得、収率は24.04%である。 1H−NMR(400 MHz,DMSO):δ 8.86(s,1H),7.51(dd,J=8.4 Hz,J=5.2 Hz,1H),7.49(dd,J=9.2 Hz,J=3.2 Hz,1H),7.37(d,J=1.6 Hz,1H),7.19(td,J=8.4 Hz,J=3.2 Hz,1H),7.11(t,J=10.8 Hz,1H),6.74(d,J=1.6 Hz,1H),5.72(m,1H),1.59(d,J=6.4 Hz,3H). LC−MS:m/z:334.1(M+H)+.
実施例47 化合物XFL−141の調製
実施例47 化合物XFL−141の調製
47mgの白色の固体を得、収率は16.16%である。1H−NMR(400 MHz,DMSO):δ 12.69(s,1H),7.95(s,1H),7.68(d,J=1.2 Hz,1H),7.53(dd,J=8.8 Hz,J=5.2 Hz,1H),7.20(s,1H),7.18(td,J=8.4 Hz,J=3.2 Hz,1H),6.46(s,1H),6.10(s,3H),6.00(s,1H),5.78(m,1H),1.62(d,J=6.0 Hz,3H). LC−MS:m/z:333.1(M+H)+.
実施例48 化合物XFL−147の調製
実施例48 化合物XFL−147の調製
101mgの黄色の固体を得、収率は33.56%である。1H−NMR(400 MHz,DMSO):δ 12.52(s,1H),7.58(s,1H),7.53(dd,J=8.8 Hz,J=5.2 Hz,1H),7.47(dd,J=9.6 Hz,J=3.2 Hz,1H),7.19(td,J=8.0 Hz,J=3.2 Hz,1H),6.74(d,J=1.6 Hz,1H),5.85(s,1H),5.76(m,1H),2.11(s,3H),1.62(d,J=6.4 Hz,3H). LC−MS:m/z:347.1(M+H)+.
実施例49 化合物XFL−169の調製
実施例49 化合物XFL−169の調製
54mgの黄色の固体を得、収率は31.85%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.12(d,J=1.8 Hz,1H),7.69(d,J=3.3 Hz,1H),7.31(dd,J1=8.8,J2 =5.0 Hz,1H),7.23(d,J=1.7 Hz,1H),7.15(d,J=3.3 Hz,1H),7.08(dd,J=9.0,3.0 Hz,1H),6.92 - 6.85(m,1H),5.73(q,J=5.9 Hz,1H),5.39(s,2H),1.63(d,J=6.3 Hz,3H). LC−MS:m/z:350.1(M+H)+.
実施例50 化合物XFL−171の調製
実施例50 化合物XFL−171の調製
40mgの淡褐色の固体を得、収率は35.40%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.94(s,1H),7.33(s,1H),7.26(dd,J 1=8.8,J2=5.0 Hz,1H),7.11(d,J=3.0 Hz,1H),7.05(d,J=1.4 Hz,1H),6.85(ddd,J1=8.7,J2=7.7,J3=3.1 Hz,2H),5.68(q,J=6.3 Hz,1H),4.85(s,2H),3.60(s,3H),1.59(d,J=6.3 Hz,3H). LC−MS:m/z:347.1(M+H)+.
実施例51 化合物XFL−179の調製
実施例51 化合物XFL−179の調製
20mgの黄色の固体を得、収率は10.36%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.90(s,1H),7.59(s,2H),7.29(dd,J1=8.8,J2=5.0 Hz,1H),7.10(d,J=3.0 Hz,1H),7.04(s,1H),6.88(ddd,J1=8.7,J2=7.7,J3=3.0 Hz,1H),6.33(t,J=2.1 Hz,1H),5.68(q,J=6.3 Hz,1H),4.87(s,2H),1.62(d,J=6.3 Hz,3H). LC−MS:m/z:333.1(M+H)+.
実施例52 化合物XFL−201の調製
実施例52 化合物XFL−201の調製
40mgの暗褐色の固体を得、収率は35.40%である。1H NMR(600 MHz,DMSO) δ 11.67(s,1H),7.92(s,1H),7.49(ddd,J1=13.7,J2=9.0,J3=2.1 Hz,3H),7.34(s,1H),7.27(d,J=5.0 Hz,1H),7.19 - 7.14(m,1H),6.21(t,J=6.6 Hz,1H),6.03(s,2H),5.72(q,J=6.0 Hz,1H),1.58(d,J=6.3 Hz,3H). LC−MS:m/z:360.1(M+H)+.
実施例53 化合物XFL−1146−13の調製
実施例53 化合物XFL−1146−13の調製
40mgの黒色の固体を得、収率は35.40%である。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 7.94(s,1H),7.63(dd,J1=6.7,J2=1.9 Hz,1H),7.55(dd,J1=9.6,J2 =3.1 Hz,1H),7.49(dd,J1=8.9,J2 =5.1 Hz,1H),7.45(dd,J1=7.0,J2 =2.0 Hz,1H),7.32(d,J=1.6 Hz,1H),7.17(td,J1=8.5,J2=3.1 Hz,1H),6.24(t,J=6.8 Hz,1H),6.12(s,2H),5.75(q,J=6.1 Hz,1H),3.45(s,3H),1.58(d,J=6.3 Hz,3H). LC−MS:m/z:374.1(M+H)+.
実施例54 化合物XFL−1146−23の調製
実施例54 化合物XFL−1146−23の調製
66mgの茶色の油状化合物を得、収率は34.38%である。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.28(d,J=2.9 Hz,1H),8.16(d,J=1.5 Hz,1H),7.68(d,J=8.8 Hz,1H),7.56 - 7.53(m,1H),7.53 - 7.49(m,1H),7.47(d,J=1.5 Hz,1H),7.42(dd,J1=8.8,J2=2.9 Hz,1H),7.17(td,J1=8.5,J2 =3.1 Hz,1H),6.19(s,2H),5.83(q,J=6.1 Hz,1H),4.28(t,J=5.2 Hz,2H),3.16(s,2H),2.89(s,4H),1.80(s,4H),1.60(d,J=6.3 Hz,3H). HRMS(EI)(m/z):[M]+ 計算値 456.1728; 測定値、456.1729.
実施例55 化合物XFL−1146−29の調製
実施例55 化合物XFL−1146−29の調製
46mgの淡褐色の固体を得、収率は31.57%である。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.97(d,J=1.4 Hz,1H),7.53(s,1H),7.30(dd,J1=8.8,J2 =5.0 Hz,1H),7.09(dd,J1=9.1,J2 =3.0 Hz,1H),7.00(d,J=1.5 Hz,1H),6.90 - 6.84(m,1H),5.69(q,J=6.3 Hz,1H),4.98(s,2H),4.11(s,3H),1.62(d,J=6.3 Hz,3H). LC−MS:m/z:348.1(M+H)+.
実施例56 化合物XFL−1146−31の調製
実施例56 化合物XFL−1146−31の調製
120mgの黄色の固体を得、収率は44.98%である。 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.75(s,1H),7.65 - 7.61(m,1H),7.51(td,J=7.7,1.3 Hz,1H),7.31(dd,J=7.8,6.8 Hz,2H),7.26(d,J=5.2 Hz,1H),7.11(dd,J=9.1,3.0 Hz,1H),6.90 - 6.86(m,1H),6.85(d,J=1.7 Hz,1H),5.66(q,J=6.2 Hz,1H),4.96(s,1H),1.63(d,J=6.3 Hz,3H). LC−MS:m/z:368.1(M+H)+.
実験例 JAK2阻害剤分子レベル活性試験
実験原理:
JAK2は、アデノシン三リン酸(ATP)の1つのリン酸基のポリペプチド基質への転移を触媒することができ、ポリペプチド基質は、クマリン(coumarin)とフルオレセイン(fluorescein)の2つの蛍光基で標識されている。蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)の方法に基づいて、JAK2はATPの反応を触媒して、2つのフルオロフォアを接近させ、クマリンを400nMで励起し、エネルギーの一部を放出し、発光波長は445nMであり、エネルギーの他の部分はフルオレセインに転送され、発光波長は520nMである。異なる化合物は、JAK2に対する阻害の程度も異なり、基質のリン酸化の程度も異なり、したがって、さまざまな化合物の阻害率は、酵素触媒による基質リン酸化の割合を測定することで計算できる。
実験例 JAK2阻害剤分子レベル活性試験
実験原理:
JAK2は、アデノシン三リン酸(ATP)の1つのリン酸基のポリペプチド基質への転移を触媒することができ、ポリペプチド基質は、クマリン(coumarin)とフルオレセイン(fluorescein)の2つの蛍光基で標識されている。蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)の方法に基づいて、JAK2はATPの反応を触媒して、2つのフルオロフォアを接近させ、クマリンを400nMで励起し、エネルギーの一部を放出し、発光波長は445nMであり、エネルギーの他の部分はフルオレセインに転送され、発光波長は520nMである。異なる化合物は、JAK2に対する阻害の程度も異なり、基質のリン酸化の程度も異なり、したがって、さまざまな化合物の阻害率は、酵素触媒による基質リン酸化の割合を測定することで計算できる。
実験方法:
2.5μLの試験化合物、5μLのキナーゼ/ペプチド基質混合物、2.5μLのATP溶液、10μLの反応システムを384ウェルプレートに加え、30秒間振とうして混合し、室温で1時間インキュベートし、5μLのタンパク質分解酵素、15μLの反応システムを加えて30秒間振とうし、混合して室温で1時間インキュベートし、5μLの停止試薬を加え、総量20μLの反応系と30秒間混合し、マイクロプレートリーダーを使用して、蛍光信号を検出し、励起波長は400nmであり、発光波長は445nmおよび520nmである。7つの濃度勾配下での化合物の阻害率を測定し、各化合物のIC50値をOrigin8.0フィッティング曲線によって計算した。実験中、反応系の実現可能性を確認するためにポジティブコントロールを実施し、各実験を3回並行して実施した。実験中、ポジティブコントロールとしてルキソリチニブ(Ruxolitinib)を使用し、各実験で少なくとも3回並行して実施した。
2.5μLの試験化合物、5μLのキナーゼ/ペプチド基質混合物、2.5μLのATP溶液、10μLの反応システムを384ウェルプレートに加え、30秒間振とうして混合し、室温で1時間インキュベートし、5μLのタンパク質分解酵素、15μLの反応システムを加えて30秒間振とうし、混合して室温で1時間インキュベートし、5μLの停止試薬を加え、総量20μLの反応系と30秒間混合し、マイクロプレートリーダーを使用して、蛍光信号を検出し、励起波長は400nmであり、発光波長は445nmおよび520nmである。7つの濃度勾配下での化合物の阻害率を測定し、各化合物のIC50値をOrigin8.0フィッティング曲線によって計算した。実験中、反応系の実現可能性を確認するためにポジティブコントロールを実施し、各実験を3回並行して実施した。実験中、ポジティブコントロールとしてルキソリチニブ(Ruxolitinib)を使用し、各実験で少なくとも3回並行して実施した。
CCK−8細胞増殖検出原理:
WST−8(化学名:2−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−5−(2,4−ジスルホン酸ベンゼン)−2H−テトラゾール一ナトリウム塩)(2−(2−methoxy−4−nitrophenyl)−3−(4−nitrophenyl)−5−(2,4−disulfo benzene)−2H− tetrazolium monosodium)、電子キャリア1−メトキシ−5−メチルフェナジニウムジメチルサルフェート(1−methoxy−5−methylphenazinium sulfate)(1−メトキシPMS)の作用下で、セル内のデヒドロゲナーゼによって水溶性の高い黄色のホルマザン生成物(フォルマザン染料)に還元される。生成されるホルマザンの量は、生細胞の数に比例する。したがって、細胞の生存率は、450nmでの吸光度を測定することによって間接的に計算できる。H3122、SET2、HEL細胞の増殖に対する化合物の半分の阻害率は、CCK−8法によって決定することができる。
WST−8(化学名:2−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−5−(2,4−ジスルホン酸ベンゼン)−2H−テトラゾール一ナトリウム塩)(2−(2−methoxy−4−nitrophenyl)−3−(4−nitrophenyl)−5−(2,4−disulfo benzene)−2H− tetrazolium monosodium)、電子キャリア1−メトキシ−5−メチルフェナジニウムジメチルサルフェート(1−methoxy−5−methylphenazinium sulfate)(1−メトキシPMS)の作用下で、セル内のデヒドロゲナーゼによって水溶性の高い黄色のホルマザン生成物(フォルマザン染料)に還元される。生成されるホルマザンの量は、生細胞の数に比例する。したがって、細胞の生存率は、450nmでの吸光度を測定することによって間接的に計算できる。H3122、SET2、HEL細胞の増殖に対する化合物の半分の阻害率は、CCK−8法によって決定することができる。
実験方法:
10%FBSを含むRPIM培地を使用して細胞を培養し、各ウェルに100μLを追加し、3500個の細胞を96ウェルプレートに接種し、37℃、5%CO2インキュベーターに24時間入れ、細胞のコンフルエンスが50%〜70%に達するまで待ち、濃度勾配の異なる薬剤をそれぞれ加え、72時間のインキュベーション後、10μLのCCK−8を振とうしながら各ウェルに加えて混合し、37℃で2時間インキュベートし、最後に450nmの波長で各ウェルの光吸収値を測定した。最後に、オリジンソフトウェアによってIC50値を計算し、結果が表2に示されたとおりである。
10%FBSを含むRPIM培地を使用して細胞を培養し、各ウェルに100μLを追加し、3500個の細胞を96ウェルプレートに接種し、37℃、5%CO2インキュベーターに24時間入れ、細胞のコンフルエンスが50%〜70%に達するまで待ち、濃度勾配の異なる薬剤をそれぞれ加え、72時間のインキュベーション後、10μLのCCK−8を振とうしながら各ウェルに加えて混合し、37℃で2時間インキュベートし、最後に450nmの波長で各ウェルの光吸収値を測定した。最後に、オリジンソフトウェアによってIC50値を計算し、結果が表2に示されたとおりである。
ALKキナーゼIC50試験の原理:
HTRF法は、ペプチド基質上のビオチンを標識し、それは、XL665で標識されたストレプトアビジンに特異的に結合できる。キナーゼが第1のステップでポリペプチド基質にリン酸基を付加すると、そのEu標識された特異的リン酸化抗体がそれを認識して結合することができる。このようにして、検出の第2のステップで、XL665標識ストレプタビジン、リン酸化ペプチド基質、およびEu標識リン酸化抗体の複合体を形成できる。XL665とEuの距離が短いため、FRETを形成できる。一方、Euは比較的長い蛍光半減期を持ち、時間分解蛍光検出に適用できる。
HTRF法は、ペプチド基質上のビオチンを標識し、それは、XL665で標識されたストレプトアビジンに特異的に結合できる。キナーゼが第1のステップでポリペプチド基質にリン酸基を付加すると、そのEu標識された特異的リン酸化抗体がそれを認識して結合することができる。このようにして、検出の第2のステップで、XL665標識ストレプタビジン、リン酸化ペプチド基質、およびEu標識リン酸化抗体の複合体を形成できる。XL665とEuの距離が短いため、FRETを形成できる。一方、Euは比較的長い蛍光半減期を持ち、時間分解蛍光検出に適用できる。
実験方法:
4μLの試験化合物、2μLのキナーゼ、2μLのビオチン標識基質、2μLのATP、10μLの反応系を384ウェルプレートに追加し、30秒間振とうして混合し、室温で1時間インキュベートし、5μLのEu標識リン酸化部位特異的抗体と5μLのXL665標識ストレプトアビジンを添加し、反応系を30秒間振とうし、室温で1時間インキュベートし、マイクロプレートリーダーを使用して、蛍光シグナルを検出した。8つの濃度勾配下での化合物の阻害率を測定し、各化合物のIC50値をOrigin8.0で曲線をフィッティングすることにより計算した。実験中、反応システムの実現可能性を確認するためにポジティブコントロールを設定し、各実験は3回並行して実施した。結果は表3に示したとおりである。
4μLの試験化合物、2μLのキナーゼ、2μLのビオチン標識基質、2μLのATP、10μLの反応系を384ウェルプレートに追加し、30秒間振とうして混合し、室温で1時間インキュベートし、5μLのEu標識リン酸化部位特異的抗体と5μLのXL665標識ストレプトアビジンを添加し、反応系を30秒間振とうし、室温で1時間インキュベートし、マイクロプレートリーダーを使用して、蛍光シグナルを検出した。8つの濃度勾配下での化合物の阻害率を測定し、各化合物のIC50値をOrigin8.0で曲線をフィッティングすることにより計算した。実験中、反応システムの実現可能性を確認するためにポジティブコントロールを設定し、各実験は3回並行して実施した。結果は表3に示したとおりである。
注:HEL、SET−2,H3122セルは、ATCC(American type culture collection)から購入し、Z’−LYTETM キナーゼアッセイプラットフォームは、Invitrogenから購入し、HTRF KinEASETM−TKは、Cisbioから購入し、Cell Counting Kit−8は、Biyuntianから購入した。
化合物MXY−193は、その活性を単一ナノモルレベルに維持しながら非常に高い選択性を示すため、キラルカラム分離を行い、分離方法は次のとおりである。
分割結果は、表3A、3B、図1および図2に示した。
2つの構成:構成1(peak 1、R構成)および構成2(peak 2、S構成)の活性はそれぞれ表4に示したとおりである:
本発明に記載されるすべての文献は、参考として、各文書が参照として個別に引用されるように、本発明に引用される。また、本発明の上記の教示内容を読んだ後、本発明の当業者は、本発明の様々な変更又は修正を行うことができ、それらの均等物も添付された特許請求の範囲によって、限定された範囲内にある。
Claims (14)
- 式Iに示される化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ(prodrug)または溶媒和物であって、
R5は、水素、C1−C4アルキルからなる群から選択され、R6は、C1−C10アルキル、ハロゲン化C1−C10アルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、置換または非置換の5員または6員の複素環、置換または非置換の9員または10員の複素環からなる群から選択され、前記置換は、前記グループの1つまたは複数の水素原子がC1−C4アルキル、C1−C4ハロゲン化アルキル、シアノ、ハロゲンから選択されるグループによって置換されることを指し、
R7は、存在しないか、置換または非置換のC1−C6アルキレン(alkylene)であり、R8は、C1−C6アルキル、ハロゲン化C1−C6アルキル、窒素、酸素、または硫黄から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む置換または非置換の4〜6員の環、窒素、酸素、または硫黄から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む置換または非置換の4〜6員の環−C1−C4アルキルからなる群から選択され、
R2は、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のピリジル基(piperidinyl group)、置換または非置換のピリミジニル(pyrimidinyl)、置換または非置換のC5−C7シクロアルキル(cycloalkyl)からなる群から選択され、前記置換は、前記グループの1つまたは複数の水素原子が水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、ハロゲン化C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロゲン化C1−C3アルコキシからなる群から選択されるグループによって置換されることを指し、
R3は、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、ハロゲン化C1−C10アルキル、ヒドロキシル(hydroxy)、C1−C10アルコキシからなる群から選択され、
R4は、水素、C1−C10アルキル、C1−C10アシル(acyl)からなる群から選択され、
Xは、CH2、O、NH、S、SO、SO2からなる群から選択され、
特に指定のない限り、前記置換は、グループの1つまたは複数の水素が、C1−C4アルキル、C1−C4ハロゲン化アルキル、ハロゲンからなる群から選択されるグループによって置換されることを指す、前記化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物。 - 前記5員または6員の複素環または前記9員または10員の複素環は少なくとも1つの窒素ヘテロ原子を含むことを特徴とする
請求項1または2に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物。 - 前記5員または6員窒素含有複素環は、ピロール(pyrrole)、ピラゾール(pyrazole)、ピリジン(pyridine)からなる群から選択されることを特徴とする
請求項1または2に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物。 - 前記窒素、酸素、または硫黄から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む置換または非置換の4〜6員の環は、ピペリジン(piperidine)、ピペラジン(piperazine)、モルホリン(morpholine)、オキセタン(oxetane)、テトラヒドロフラン(tetrahydrofuran)からなる群から選択されることを特徴とする
請求項1または2に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物。 - 医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物の用途であって、
JAK2媒介性疾患の予防または治療用薬物の調製、および/またはJAK2阻害剤の調製のために使用されることを特徴とする、前記用途。 - 前記JAK2媒介性疾患は、骨髄異形成症候群(MDS)、好酸球増加症、腫瘍、炎症性疾患または細菌、ウイルスまたは真菌によって引き起こされる感染症であることを特徴とする
請求項11に記載の用途。 - 前記腫瘍は、骨髄増殖性癌(MPN)、黒色腫、肺癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、精巣癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ球腫瘍、膀胱癌、腎癌または尿管癌、腎骨盤癌、中枢神経系(CNS)腫瘍、原発性CNSリンパ腫、腫瘍血管新生、軸索腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、T細胞リンパ腫からなる群から選択され、および/または
前記炎症性疾患は、関節リウマチ、アンキロス脊椎炎、自己免疫性溶血性貧血、関節炎、重力筋無力症、全身性紅斑性狼瘡、悪性貧血、多発性筋炎からなる群から選択され、および/または
前記ウイルスは、肝炎ウイルス(タイプA、B、C)、スポランジアウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、麻疹ウイルス、デングウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルスからなる群から選択され、および/または
前記細菌は、クラミディア(Chlamydia)、リケッツィア(Rickettsia)、マイコバクテリウム(Mycobacterium)、スタフィロコッカス(Staphylococcus)、ニューモコッカス(Pneumococcal)、コレラ(Cholera)、テタヌス(Tetanus)からなる群から選択され、および/または
前記真菌は、カンジダ(Candida)、アスペルギルス(Aspergillus)、およびサッカロミセス皮膚炎(Saccharomyces dermatitis)からなる群から選択されることを特徴とする
請求項12に記載の用途。 - JAK2阻害剤であって、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物または請求項10に記載の医薬組成物を含むことを特徴とする、前記JAK2阻害剤。
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