KR20210023814A - 선택적 jak2 억제제 및 이의 응용 - Google Patents

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위팡 쉬
전지앙 자오
릴리 주
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Abstract

본 발명은 선택적 JAK2 억제제 및 이의 응용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 식 I로 표시되는 화합물 및 JAK2 매개 관련 질환을 치료하고 또한 JAK2 매개 관련 질환을 치료하는 약물을 제조하는데 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

선택적 JAK2 억제제 및 이의 응용
JAKs(Janus kinases)는 세포질 내 비수용체 수용성 단백질 티로신 키나아제이다. JAKs 패밀리에는 JAKl, JAK2, JAK3 및 TYK2(티로신 키나아제)의 4 개 패밀리 구성원이 포함되고, 생체 내에서 JAK1, JAK2, TYK2는 다양한 조직 및 세포에 널리 존재하며, JAK3는 주로 조혈 조직에서 발현된다. 여기서, JAK2는 1132 개의 아미노산으로 구성되고, 상대 분자 질량은 13493이며, 이의 코딩 유전자는 9호 염색체의 숏 암의 2 영역 4 밴드에 위치한다. JAK2는 N-말단에서 C-단까지 순차적으로 길이가 상이한 7개의 JAK 상동성 영역(JAK homology, JH)으로 구성되고, C-단에는 2개의 상동 키나아제 도메인 JH1 및 JH2가 존재하며; N-말단에는 5개의 상동성 영역 JH3 ~ JH7이 존재한다. JH1은 카르복실기 말단에 위치하고, 티로신 키나아제 활성을 가진 JAK2의 촉매 활성 영역이며; JH2는 키나아제 활성이 없고, 그 기능은 JH1의 효과를 억제하는 것이며; JH3 ~ JH7은 JAK2와 세포인자 수용체의 결합을 매개할 수 있다.
신호 전달 및 전사 활성화 단백질(Signal transducers and activators of transcriptions, STAT)은 INF-γ 신호 전달 연구에서 유래된, JAK 키나아제의 하류 기질로, 신호를 직접 핵으로 전달하여 특정 유전자 발현에 대해 조절 기능을 발휘한다. JAK-STAT는 Janus 키나아제-세포 신호 전달 및 전사 활성화 인자 경로이고, 현재 세포 인자 연구 분야의 이슈이다. 세포 성장, 분화, 면역 기능 및 조혈과 같은 다양한 생리적 과정에서 중요한 역할을 일으킨다. JAK-STAT 신호 전달은 일반적으로 4가지 과정을 포함한다. 즉 ① 세포 인자는 이의 대응되는 리간드와 결합하여, 수용체 2합체화를 유도한다. ② 수용체는 JAKs와 응집하여, 인접한 JAKs가 서로 인산화되어 활성화되도록 한다. ③ JAKs의 JH1 구조 도메인은 STATs의 대응되는 부위의 티로신 잔기의 인산화를 촉매함과 동시에 STATs의 SH2 기능 영역은 수용체 중 인산화된 티로신 잔기와 상호 작용하여 STATs를 활성화되도록 한다. ④ STATs는 상동성 또는 이형 2합체화, 중합체화 형태로 핵으로 유입되어 다른 전사 인자와 상호 작용함으로써, 유전자 전사를 조절하고, 세포 인자 매개의 신호 전달 전체 과정을 완료한다.
JAK-STAT 신호 경로 및 이의 기능 결실은 세포 인자가 수용체에 의해 신호를 전달할 수 없도록 하여, 면역 결함을 초래한다. 결장암, 두경부암, 폐암, 유방암 및 백혈병, 림프종, 다발성 골수종과 같은 일부 혈액 질환과 같은 많은 악성 고형 종양에서 JAK2의 지속적인 활성화가 발견되었다. JAK 키나아제는 매우 중요한 약물 표적으로서, 이 표적에 대해 개발된 JAK 억제제는 주요하게 혈액계 질환, 종양, 류마티스성 관절염 및 건선 치료 등 치료 약물을 선별하는데 사용된다. 지금에 이르기까지, 총 31가지 키나아제 억제제가 FDA에서 임상 용도로 승인되었으며, JAK 키나아제 억제제 tofacitinib 및 Jakafi(ruxolitinib)는 각각 류마티스 관절염과 골수 섬유화증의 임상 치료에 사용된다.
JAK2 억제제는 JAK2-STAT 경로에 영향을 미치면서 일부 염증 반응 세포 인자를 감소시켜 이의 생성물의 조절에 영향을 미쳐 임상 효과를 달성한다. JAK2 억제제를 이용한 연구 개발은 골수 섬유화증의 치료에 대해 중요한 의미를 가질 뿐만 아니라, 일부 JAK2 억제제는 기존의 약물을 대체하여, 골수증식성 종양의 치료에 새로운 경로를 개척하기도 한다. 상기 면역성 염증 및 골수증식성 암종 치료에 대한 JAK2 억제제의 연구는 모두 비교적 양호한 결과를 얻었지만, 임상 연구에서는 그 안전성에 대해 추가로 평가할 필요가 있으며, 일부 억제제의 선택성이 높지 않아, 다양한 표적에 모두 영향을 미쳐 부작용을 초래하므로, 고선택성, 고효율의 표적 JAK2 억제제에 대한 연구는 매우 중요한다.
종합해보면, JAK2 키나아제를 표적으로 하는 소분자 억제제의 연구 개발은 중요한 임상 의미와 응용 전망을 갖는다.
본 발명의 목적은 고효율, 고선택성, 낮은 독성, 양호한 안전성을 갖는 JAK2 억제제를 설계하고 합성하는 것이다.
본 발명의 목적은 고효율, 고선택성, 낮은 독성, 양호한 안전성을 갖는 JAK2 억제제를 설계하고 합성하는 것이다.
본 발명의 제1 양태에서는, 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그(prodrug) 또는 용매화물을 제공하며,
Figure pct00001
I
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐(halogen), C1-C10 알킬기(alkyl), 할로겐화 C1-C10 알킬기, C1-C10 알콕시(alkoxy), 할로겐화 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환된 페닐기(phenyl), 치환 또는 비치환된 벤질기(benzyl), 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로 고리, 치환 또는 비치환된 9원 또는 10원 헤테로 고리, -NR5(R6)으로부터 선택되고; 상기 치환은 상기 그룹이 옥소( = O)에 의해 치환되거나, 상기 그룹의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 C1-C4 알킬기(비교적 바람직하게는 메틸기), 시아노기(cyano), -R7-O-R8, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 4원 내지 6원 고리로부터 선택된 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하며;
R5는 수소, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기로부터 선택되고; R6은 C1-C10 알킬기, 할로겐화 C1-C10 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 벤질기, 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로 고리, 치환 또는 비치환된 9원 또는 10원 헤테로 고리로부터 선택되며; 여기서, 상기 치환은 상기 그룹의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 C1-C4 알킬기, 시아노기, 할로겐으로부터 선택된 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하고;
R7은 치환되지 않거나 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌기(alkylene)이며; R8은 C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 4원 내지 6원 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 4원 내지 6원 고리-C1-C4 알킬기로부터 선택되고;
R2는 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 피리딜기(pyridyl), 치환 또는 비치환된 피리미딘기(pyrimidinyl) 또는 치환 또는 비치환된 C5-C7 시클로알킬기(cycloalkyl)로부터 선택되며; 상기 치환은 상기 그룹의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 수소, 할로겐, C1-C3 알킬기, 할로겐화 C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기, 할로겐화 C1-C3 알콕시기로부터 선택된 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C10 알킬기, 할로겐화 C1-C10 알킬기, 히드록시기(hydroxy), C1-C10 알콕시로부터 선택되며;
R4는 수소, C1-C10 알킬기, C1-C10 아실기로부터 선택되고;
X는 CH2, O, NH, S, SO, SO2로부터 선택되며;
달리 설명되지 않는 한, 상기 치환은 그룹(예를 들어, C1-C6 알킬렌기, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 4원 내지 6원 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 4원 내지 6원 고리-C1-C4 알킬기) 중 하나 또는 복수 개의 수소가 C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 시아노기, 할로겐으로부터 선택된 그룹에 의해 치환되는 것을 의미한다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 화합물은 식 II로 표시되고,
Figure pct00002
II
상기 식에서,
R1 및 R3의 정의는 상술한 바와 같으며;
R2'는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬기, 할로겐화 C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기, 할로겐화 C1-C3 알콕시기로부터 선택되고;
X는 O, NH, S로부터 선택되며;
N은 1, 2, 3 또는 4이다.
다른 일 바람직한 예에서, X는 O, S로부터 선택된다.
다른 일 바람직한 예에서, R3은 메틸기이다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 5원 또는 6원 헤테로 고리 또는 상기 9원 또는 10원 헤테로 고리는 적어도 하나의 질소 헤테로 원자를 함유한다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 5원 또는 6원 헤테로 고리 또는 상기 9원 또는 10원 헤테로 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유한다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 5원 또는 6원 헤테로 고리 또는 상기 9원 또는 10원 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자만 함유하고, 상기 헤테로 원자는 질소이다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 9원 또는 10원 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로 원자를 함유한다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 5원 또는 6원 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자만 함유하고, 상기 헤테로 원자는 질소이다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 9원 또는 10원 헤테로 고리는 축합 고리이다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 5원 또는 6원 헤테로 고리는 피롤(pyrrole), 피라졸(pyrazole), 피리딘(pyridine)으로부터 선택된다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 9원 또는 10원 헤테로 고리는
Figure pct00003
로부터 선택된다.
다른 일 바람직한 예에서, R1은 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로 고리로부터 선택되고; 여기서, 상기 치환은 상기 그룹의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 C1-C4 알킬기(비교적 바람직하게는 메틸기), 시아노기, -R7-O-R8, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 4원 내지 6원 고리로부터 선택된 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하며; 여기서, R7은 C1-C6 알킬렌기이고(비교적 바람직하게는, C1-C6 직쇄 알킬렌기임); R8은 C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기로부터 선택된다.
다른 일 바람직한 예에서, R1은
Figure pct00004
로부터 선택된다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 4원 내지 6원 고리는
Figure pct00005
이고;
여기서, R10은 NH2, 산소, 황으로부터 선택되며, R9는 N, CH로부터 선택된다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 4원 내지 6원 고리는 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 모르폴린(morpholine), 옥세탄(oxetane), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)으로부터 선택된다.
다른 일 바람직한 예에서,
Figure pct00006
은
Figure pct00007
,
Figure pct00008
로부터 선택된 그룹이고; 여기서, R2'의 정의는 상술한 바와 같다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 화합물은,
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양태에서는 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 제3 양태에서는 JAK2 매개 질환을 예방하거나 치료하기 위한 약물을 제조하는데 사용되거나; 및/또는 JAK2 억제제를 제조하는데 사용되는 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 JAK2 매개 질환은 이형성증후군(MDS), 호산구증가증, 종양, 염증성질환 또는 세균, 바이러스 또는 진균으로 인한 감염이다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 종양은 골수증식성 암종(MPN), 흑색종, 폐암(바람직하게는 비소세포 폐암임), 신장암, 난소암, 전립선암, 유방암, 결장암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 자궁암, 직장암, 항문암, 위암, 고환암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 호지킨병, 비호즈킨성림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관암, 신우암, 중추신경계(CNS) 종양, 원발성 중추신경계 림프종, 종양 혈관신생성, 척추 축삭 종양, 뇌간신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피성 암종, 편평세포 암종, T세포 림프종으로부터 선택된다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 염증성 질환은 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 자가 면역 용혈성 빈혈, 관절염, 중증근무력증, 전신홍반루푸스, 악성 빈혈, 다발성근염으로부터 선택된다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 바이러스는 간염 바이러스(A형, B형 및 C형), 포자낭 바이러스(sporangia virus), 인플루엔자 바이러스(influenza virus), 아데노 바이러스(adenovirus), 코로나 바이러스(coronavirus), 홍역 바이러스(measles virus), 뎅기열 바이러스(dengue fever virus), 소아마비 바이러스(polio virus), 광견병 바이러스(rabies virus)로부터 선택된다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 세균은 클라미디아(chlamydia), 리케차(rickettsiae), 마이코박테리아(mycobacteria), 포도상구균(staphylococci), 폐렴구균(pneumococcus), 콜레라균(vibrio cholerae), 파상풍(clostridium tetani)으로부터 선택된다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 진균은 칸디다(Candida), 아스페르길루스(Aspergillus), 사카로마이세스 피부염(Saccharomyces dermatitis)으로부터 선택된다.
다른 일 바람직한 예에서, MPN 분류는 만성 골수성 백혈병, 진성다혈구증, 본태성혈소판증가증, 원발성 골수섬유화증, 만성 호중구 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 비만세포증 및 분류되지 않은 MPN-U를 포함한다.
다른 일 바람직한 예에서, MDS/MPN은 만성 골수단핵구 백혈병, 청소년 골수단핵구 백혈병, 비정형 만성 골수성 백혈병 및 분류되지 않은 MDS/MPN-U(예를 들어, 고리 철적혈모구와 혈소판 증가증과 관련된 불응성 빈혈(RARS-T))을 포함한다.
본 발명의 제4 양태에서는 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물 또는 제2 양태에 따른 약학 조성물을 함유하는 JAK2 억제제를 제공한다.
본 발명에서는 필요로 하는 대상에게 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 필요로 하는 대상은 JAK2 매개 질환을 앓고 있다.
이해해야 할 것은, 본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술 특징과 아래(예를 들어, 실시예)에서 구체적으로 설명되는 각 기술 특징 사이는 상호 조합될 수 있어, 새롭거나 바람직한 기술적 해결수단을 구성한다. 편폭의 제한으로 인해, 여기서 더이상 일일이 설명하지 않는다.
도 1은 MXY-193의 키랄 분해능 크로마토그램(220nm)이다.
도 2는 MXY-193의 키랄 분해능 크로마토그램(254nm)이다.
본 발명자는 광범위하고 심층적인 연구를 통해, JAK2 키나아제를 선택적으로 억제할 수 있는 일련의 아미노 피리딘 화합물을 예기치 않게 발견하였는데, 이는 JAK2 억제제의 소분자 선도 약물로 되어, 면역 염증 및 항종양 약물의 발전에 기초를 마련한다. 이의 기초상에서 본 발명을 완료한다.
달리 정의되지 않는 한, 본문에서 사용되는 모든 기술과 과학적 용어는 개시된 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명의 이해를 돕기 위해, 본 발명과 관련된 관련 용어에 대해 하기와 같이 정의하였으나, 본 발명의 범위는 이러한 구체적인 정의에 한정되지 않는다.
용어
본문에서, "JAK2"는 Janus 키나아제2를 지칭하며, 세포질 내 비수용체 수용성 단백질 키나아제이다. JAK-STAT는 Janus 키나아제-세포 신호 전달 및 전사 활성화 인자 경로이고, 현재 세포 인자 연구 분야의 이슈이다.
본문에서, "C1-C10 알킬기"는 탄소사슬 길이가 1 ~ 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 측쇄 또는 직쇄 알킬기를 지칭하고, 바람직한 알킬기는 1 ~ 3개의 탄소 원자의 알킬기이다. 알킬기의 예는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 헵틸기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에서, "C5-C7 시클로알킬기"는 탄소사슬 길이가 5 ~ 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등 유사한 그룹과 같은 포화 시클로알킬기를 지칭한다.
본문에서, "C1-C6 알킬렌기"는 직쇄 또는 측쇄 형태의 알킬렌기를 포함하고, 바람직한 알킬렌기는 1 ~ 3개의 탄소 원자를 함유한 알킬렌기이다. 알킬렌기의 예는 CH2, (CH2)2, (CH2)2, CH(CH3), CH(CH3)CH2 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에서, "알콕시기"는 알킬기에 의해 치환된 옥시기를 지칭한다. 바람직한 알콕시기는 1 ~ 10개의 탄소 원자 길이의 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 1 ~ 4개의 탄소 원자 길이의 알콕시기이다. 알콕시기의 예는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 구체적인 실시형태에서, 알콕시기는 할로겐에 의해 치환된 알콕시기와 같은 치환된 알콕시기일 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 할로겐에 의해 치환된 C1-C3 알콕시기가 바람직하다.
본문에서 사용되는 "헤테로시클릭기" 또는 "헤테로 고리"는 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 푸릴기(furyl), 티에닐기(thienyl), 피롤릴기(pyrrolyl), 피롤리디닐기(pyrrolidinyl), 피라졸릴기(pyrazolyl), 이미다졸릴기(imidazolyl), 트리아졸릴기(triazolyl), 옥사졸릴기(oxazolyl), 피라닐기(pyranyl), 피리딜기(pyridyl), 피리미디닐기(pyrimidinyl), 피라지닐기(pyrazinyl), 피페리디닐기(piperidinyl), 모르폴리닐기(morpholinyl), 이소인돌릴기(isoindolyl) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에서, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 아이오딘을 지칭한다. 바람직한 실시형태에서, 할로겐은 염소 또는 불소이다.
본원에서, "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
활성 성분
본문에 사용된 바와 같이, "본 발명의 화합물"은 식 (I)로 표시되는 화합물을 지칭하고, 또한 식 (I) 화합물의 다양한 결정 형태, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 더 포함한다.
본문에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기에 의해 형성되는 약물로 사용하기에 적절한 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 무기염과 유기염을 포함한다. 바람직한 염은 본 발명의 화합물과 산에 의해 형성되는 염이다. 염을 형성하기에 적절한 산은 염산(hydrochloric acid), 브롬화 수소산(hydrobromic acid), 불화 수소산(hydrofluoric acid), 황산(sulfuric acid), 질산(nitric acid), 인산(phosphoric acid)과 같은 무기산, 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 젖산(lactic acid), 말산(lactic acid), 타르타르산(tartaric acid), 구연산(citric acid), 피크르산(picric acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 톨루엔설폰산(methanesulfonic acid), 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid)과 같은 유기산 및 아스파르트산(aspartic acid) 및 글루탐산(aspartic acid)과 같은 산성 아미노산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 설명되지 않는 한, 본 발명에서 설명된 구조식은 비대칭 중심을 포함하는 R 및 S 구성, 이중 결합의 (Z) 및 (E) 이성질체와 같은 모든 이성질체 형태(예를 들어, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 기하 이성질체(또는 입체 이성질체))를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체 화학 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 기하 이성질체(또는 입체 이성질체)의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
"호변 이성질체"는 상이한 에너지를 갖는 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 초과하여 서로 변환할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(즉, 양성자 전달)는 1H-인다졸 및 2H-인다졸과 같은 양성자 전달을 통한 상호 변환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합을 형성하는 전자 재결합을 통한 상호 변환을 포함한다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 용매 분자의 배위에 의해 형성된 특정 비율의 복합체를 지칭한다.
"수화물"은 본 발명의 화합물과 물의 배위에 의해 형성된 복합체를 지칭한다.
약학 조성물 및 투여 방법
본 발명의 화합물은 우수한 JAK 키나아제의 억제 활성을 가지므로, 본 발명의 화합물 및 이의 다양한 결정, 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물, 및 본 발명의 화합물을 주요 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물은 JAK 키나아제 관련 질환을 예방하고 및/또는 치료(안정, 약화 또는 치유)하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 안전하고 유효한 양의 범위 내의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 여기서, "안전하고 유효한 양"은, 화합물의 양이 심한 부작용을 일으키지 않고 증세를 현저하게 개선하기에 충분하다는 것을 의미한다. 일반적으로, 약학 조성물은 1 ~ 2000 mg의 본 발명의 화합물/제제를 함유하고, 보다 바람직하게는 10 ~ 200 mg의 본 발명의 화합물/제제를 함유한다. 비교적 바람직하게는, 상기 "일 제제"는 하나의 캡슐 또는 정제이다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"는, 인간 사용에 적절하고, 충족한 순도와 충분히 낮은 독성을 가져야 하는 하나 또는 다수의 호환성 고체 또는 액체 충전제 또는 겔 물질을 지칭한다. 여기서 "호환성"은 조성물 중 각 성분이 화합물의 약효를 현저하게 감소시키지 않으면서 본 발명의 화합물과 블렌딩할 수 있는 것을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 일부 예는 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(sodium caboxymethyl cellulose), 나트륨 에틸셀룰로오스(sodium ethyl cellulose), 셀룰로오스 아세테이트(cellulose acetate) 등), 젤라틴, 활석, 고체 윤활제(예를 들어, 스테아르산(stearic acid), 마그네슘스테아레이트(Magnesium stearate)), 황산 칼슘, 식물성 오일(예를 들어, 대두유, 참기름, 땅콩 기름, 올리브유 등), 폴리올(예를 들어, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 글리세린, 만니톨(Mannitol), 소르비톨(Sorbitol) 등), 유화제(예를 들어, Tweenㄾ), 습윤제(예를 들어, 나트륨도데실황산염(Sodium dodecyl sulfate)), 착색제, 향료, 안정제, 항산화제, 방부제, 발열성이 없는 물 등이다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 적용 방법은 특별히 한정되지 않으며, 대표적인 투여 방법은 경구, 비경구(정맥 내, 근육 내 또는 피하) 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
경구 투여에 사용되는 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제제에서, 활성 화합물은 시트르산 나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합하거나, (a) 전분, 락토스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 상용화제; (b) 히드록시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아라비아 고무와 같은 결합제; (c) 글리세린과 같은 보습제; (d) 한천, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; (e) 파라핀과 같은 느린 용매; (f) 4차 아민 화합물과 같은 흡수 촉진제; (g) 세틸알코올 및 글리세릴모노스테아레이트와 같은 습윤제; (h) 카올린과 같은 흡착제; 및 (i) 활석, 경질 칼슘 지방산, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌글리콜, 나트륨 라우릴설페이트 또는 이들의 혼합물과 같은 윤활제 등 성분과 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 환제에서 제형은 완충제를 더 포함할 수 있다.
정제, 슈가필(sugar pill), 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고체 제형은 장용성 코팅 및 다른 본 기술분야의 공지된 재료와 같은 코팅 및 셀 재료로 제조할 수 있다. 이들은 불투명제를 포함할 수 있고, 또한, 이러한 조성물 중 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 지연 방식으로 소화관 내의 특정 부분에서 방출될 수 있다. 사용할 수 있는 임베딩 구성 요소의 예로는 고분자 물질과 왁스가 있다. 필요한 경우, 활성 화합물은 또한 상기 부형제 중 하나 또는 다수와 함께 마이크로캡슐 형태를 형성할 수 있다.
경구 투여에 사용되는 액체 제형은 약-적으로 허용 가능한 유액, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크를 포함한다. 활성 화합물을 제외한 외, 액체 제형은 물 또는 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올, 디메틸포름아미드 및 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름 또는 이러한 물질의 혼합물과 같은 가용화제 및 유화제와 같은 다른 용매와 같은 본 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있다.
이러한 불활성 희석제를 제외한 외, 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 방취제 및 향료와 같은 보조제를 더 포함할 수 있다.
활성 화합물을 제외한 외, 현탁액은 에톡실화이소스테아릴알코올(ethoxylated isostearyl alcohol), 폴리옥시에틸렌소르비톨(polyoxyethylene sorbitol) 및 소르비탄에스테르(sorbitan esters), 미정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 알루미늄 메톡사이드(aluminum methoxide) 및 한천 또는 이러한 물질의 혼합물과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
비경구 투여에 사용되는 조성물은 생리적으로 허용 가능한 무균수 또는 무수 용액, 분산액, 현탁액 또는 유액, 및 무균의 주사 가능 용액 또는 분산액으로 재용해하기 위한 무균 분말을 포함할 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리올 및 이의 적절한 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 독립적으로 투여하거나 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물과 결합하여 투여할 수 있다.
결합하여 투여되는 경우, 상기 약학 조성물은 하나 또는 다수(2가지, 3 가지, 4가지, 또는 그 이상)의 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물을 더 포함한다. 해당 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물 중 하나 또는 다수는 본 발명의 화합물과 동시에, 분리되어 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
약학 조성물 사용하는 경우, 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 포유동물(예를 들어, 인간)에게 적용하며, 여기서, 투여되는 투여량은 약학적으로 유효한 투여량이고, 체중이 60 kg 인 사람의 경우, 일일 복용량은 일반적으로 1 ~ 2000 mg이며, 바람직하게는 20 ~ 500 mg이다. 물론, 구체적인 투여량은 투여 경로, 환자 건강 상황 등 요소를 고려해야 하며, 이는 모두 숙련된 의사의 기술 범위 이내에 있다.
제조방법
본 발명의 화합물은 일반 경로 또는 방법에 의해 제조될 수 있으며, 또한 본문에 설명되는 방법 또는 경로에 의해 획득될 수 있다. 예를 들어, 경로 1 또는 경로 2이다.
합성 경로 1:
Figure pct00014
합성 경로 2:
Figure pct00015
본 발명의 주요 장점은 하기와 같다.
1. 본 발명의 화합물은 구조가 새롭고 우수한 JAK 키나아제 억제제 효과를 갖는다.
2. 본 발명의 화합물은 JAK1 억제에 대해 보다 양호한 선택성을 갖는다.
아래 구체적인 실시예를 결합하여, 본 발명을 더 설명한다. 이해해야 할 것은, 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니다. 아래 실시예에서 명시되지 않은 구체적인 조건의 실험 방법은, 일반적으로 일반 조건, 또는 제제업체에서 권장하는 조건을 따른다. 달리 설명되지 않는 한, 백분율 및 부수는 중량 백분율 및 중량 부수이다. 이하 실시예에서 사용되는 실험 재료와 시약은 특별히 설명되지 않는 한 시중 판매 경로에 의해 획득될 수 있다.
본문에서, "reflux"는 회류를 의미한다.
실시예 1 화합물 WWQ-131의 제조
1) 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에탄올(1-(2-chloro-5-fluorophenyl)ethanol)의 합성
Figure pct00016
원료(1 g, 5.8 mmol)를 50 mL 반응 플라스크에 넣고, 아르곤가스 보호하에 무수 메탄올에서 용해시키며, 얼음욕에서 30분 동안 교반한 후, NaBH4(331 mg, 8.7 mmol)를 천천히 첨가하고, 서서히 실온으로 상승시키며, 실온에서 교반하고, TLC로 반응을 모니터링하며, 6시간 후 반응이 완료되면, 얼음욕에 물을 첨가하여 담금질하고, 메탄올을 진공에서 제거하며, DCM 및 물을 첨가하여 3회 추출하고, 유기상을 포화식염수로 3회 추출하여 유기상을 수집하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과하며, 유기상을 진공에서 건조시켜, 무색 유성 액체 960 mg를 얻고, 수율은 95 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 6.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J 1 = 4.0 Hz, J 2 = 5.2 Hz, 1H), 6.83 (td, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (q, J = 6.4Hz, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H). GC-MS: m/z: 174.1.
2) 3-히드록시-5-브로모-2-니트로피리딘(3-Hydroxy-5-bromo-2-nitropyridine)
Figure pct00017
3-히드록시-5-브로모-피리딘(3-hydroxy-5-bromo-pyridine)(25 g, 0.145 mol)을 250 mL반응 플라스크에 넣고, 농류산 50 mL로 용해시키며, 얼음욕에서 30분 동안 교반한 후, 농질산(19.5 g, 0.201 mol)을 천천히 적가하고, 서서히 실온으로 상승시키며, 실온에서 교반하고, TLC로 반응을 모니터링하며, 6시간 후 반응이 완료되면, 반응액을 얼음물에 천천히 적가하여 백색 고체를 석출하고, 흡입 여과하며, 필터 케이크를 물로 3회 세척하고, 적외선 오븐에서 건조시켜, 백색 고체 21.5 g을 얻고, 수율은 68.25 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.28 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H). GC-MS: m/z: 218.1.
3) 3-[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]-5-브로모-2- 니트로피리딘(3-[1-(2-chloro-5-fluorophenyl)ethoxy]-5-bromo-2-nitropyridine)
Figure pct00018
1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에탄올(2.20 g, 12.6 mmol), 3-히드록시-5-브로모-2-니트로피리딘(3-hydroxy-5-bromo-2-nitropyridine)(2.75 g, 12.6 mmol), 트리페닐포스핀(3.97 g, 15.1 mmol)을 칭량하여, 50 mL의 2구 플라스크에 THF를 첨가하여 이를 용해시킨다. 아르곤가스 보호하에, 얼음욕 교반 하에서 DIAD (3.06 g, 15.1 mmol)를 천천히 적가하고, 적가 완료 후 실온으로 상승시키며, TLC로 반응을 모니터링하고, 반응 4시간 후, 반응이 완료하면, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE to PE: EA = 100: 1)에 의해 백색 고체 4.232 g을 얻고, 수율은 89.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J 1 = 4.8 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 5.78 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 6.0 Hz, 3H). GC-MS: m/z = 375.9.
4) 3-[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]-5-브로모-2-아미노피리딘(3-[1-(2-chloro-5-fluorophenyl)ethoxy]-5-bromo-2-aminopyridine)
Figure pct00019
3-[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]-5-브로모-2-니트로피리딘(3-[1-(2-chloro-5-fluorophenyl)ethoxy]-5-bromo-2-nitropyridine)(4.232 g,11.3 mmol), 철 분말(1.58 g, 28.2 mmol)을 칭량하여, 100 mL 반응 플라스크에 넣은 후, 에탄올과 아세트산(1:1)을 넣어 이를 용해시키며, 78 ℃에서 회류시키고, TLC로 반응을 모니터링하며, 3시간 후 반응이 완료되면, 진공에서 건조시키고, NaOH를 첨가하여 pH를 알칼리성으로 조절하며, 고체를 흡입 여과하고, 여액을 DCM/H2O로 3회 추출하며, 유기상을 포화식염수로 3회 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과하며, 여액을 진공에서 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM)에 의해 유백색 고체 3.735 g을 얻으며, 수율은 96.25 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J 1 = 4.8 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J 1 = 3.2 Hz, J 2 = 9.2 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.59 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 3H). GC-MS: m/z = 345.9.
5) Tert-부틸4-{3-[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]-2-아미노피리딘}피라졸-1-카르복실레이트피페리딘(Tert-butyl 4-{3-[1-(2-chloro-5-fluorophenyl)ethoxy]-2-aminopyridine}pyrazol-1-carboxylate piperidine)
Figure pct00020
3-[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]-5-브로모-2-아미노피리딘(3-[1-(2-chloro-5-fluorophenyl)ethoxy]-5-bromo-2-aminopyridine)(3.735 g, 10.8 mmol), tert-부틸4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸)-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate)(4.915 g, 13.0 mmol), 탄산세슘(12.382 g, 38.0 mmol)을 칭량하여, 100 mL의 3구 플라스크에 넣은 후, 톨루엔과 물(10:1)을 넣어 이를 용해시키고, 아르곤가스의 산소 제거를 20분 진행하며, Pd 촉매제를 넣어 다시 10분 동안 산소 제거를 진행하고, 아르곤가스 보호하에, 80 ℃에서 회류시켜 교반한 다음, TLC로 반응을 모니터링하며, 12시간 후 반응이 완료되면, 진공에서 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:1)에 의해 황색 오일상 액체 4.76 g을 얻으며, 수율은 85 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (dd, J 1 = 5.6 Hz, J 1 = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J 1 = 3.2 Hz, J 2 = 9.2 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.70 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.27-4.21 (m, 1H), 2.89 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.12 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 12.4 Hz, 2H), 1.96-1.89 (m, 4H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H).
6) 4-{3-[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]-2-아미노피리딘}피라졸-1-피페리딘WWQ-131(4-{3-[1-(2-chloro-5-fluorophenyl)ethoxy]-2-aminopyridine}pyrazol-1-piperidine WWQ-131)
Figure pct00021
Tert-부틸4-{3-[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]-2-아미노피리딘}피라졸-1-카르복실레이트피페리딘(4.76 g, 9 mmol)을 칭량하여, DCM을 넣고 이를 용해시키며, 얼음욕에 트리플루오로아세트산(12 mL)을 적가하고, 적가 완료 후 실온으로 상승시키며, TLC로 반응을 모니터링하고, 12시간 후 반응이 완료된 것으로 나타나면, 포화 NaHCO3으로 알칼리성으로 중화시키고, DCM/H2O로 3회 추출하며, 유기상을 포화식염수로 3회 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과하며, 여액을 진공에서 건조시키고, 디클로로메탄과 석유에테르로 재결정하여, 흡입 여과하며, 백색 고체 2.20 g을 얻고, 수율은 57.44 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (dd, J 1 = 4.8 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J 1 = 3.2 Hz, J 2 = 9.2 Hz, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.70 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.31 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.19 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 148.6, 141.8, 139.9, 135.9, 131.1, 126.2, 122.7, 119.9, 119.3, 116.6, 116.4, 115.8, 113.8, 113.5, 72.5, 58.8, 44.9, 32.8, 22.6. HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+ 계산값은 C21H23ClFN5O, 416.1609이고; 실제측정값은 416.1649이다. HPLC 순도: 98.63 %, 보존 시간 = 9.925 min이다.
실시예 2 WWQ-133의 제조
1) 3-[[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-2-니트로피리딘(3-[1-(2,6-Dichlorophenyl)ethoxy]-2-nitropyridine)
Figure pct00022
원료 [1-(2,6-디클로로페닐)에탄올(1 g, 5.23 mmol), 3-히드록시기-2-니트로피리딘(807 mg, 5.75 mmol), 트리페닐포스핀(1.647 g, 6.27 mmol)을 칭량하여, 50 mL의 2구 플라스크에 THF를 넣고 이를 용해시킨다. 아르곤가스 보호하에, 얼음욕 교반 하에서 DIAD(1.236 mL, 6.27 mmol)를 천천히 적가하고, 적가 완료 후, 실온으로 상승시키며, TLC로 반응을 모니터링하고, 반응 4시간 후, 반응이 완료되면, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EA = 50: 1)에 의해 백색 고체 804 mg을 얻고, 수율은 48.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 3.2 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.4Hz, 1H), 1.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H). GC-MS:m/z = 312.1.
2) 3-[[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-2-아미노피리딘(3-[1-(2,6-dichlorophenyl)ethoxy]-2-aminopyridine)
Figure pct00023
3-[[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-2-니트로피리딘(804 mg, 2.56 mmol), 철 분말(360 mg, 6.41 mmol)을 칭량하여, 50 mL의 2구 플라스크에 넣은 후, EtOH를 넣고 이를 용해시키고, 90 ℃에서 30분 동안 회류시킨 후 HCI를 넣는다. TLC로 반응을 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 진공에서 건조시키며, NaOH를 첨가하여 pH를 알칼리성으로 조절하고, DCM/H2O로 3회 추출하며, 유기상을 포화식염수로 3회 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과하며, 여액을 진공에서 건조시켜 생성물을 얻으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 유백색 고체 650 mg을 얻고, 수율은 89.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.40 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 1.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H). GC-MS: m/z = 282.0.
3) 3-[[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-5-브로모-2-아미노피리딘(3-[1-(2,6-dichlorophenyl)ethoxy]-5-bromo-2-aminopyridine)
Figure pct00024
상기 단계의 생성물(650 mg, 2.30 mmol)을 50 mL의 2구 플라스크에 넣고, AcOH(10 mL)를 넣어 이를 용해시키며, 아르곤가스 보호하에, 얼음욕에 BR2(436 mg, 2.76 mmol)를 적가하고, 적가 완료 후 실온으로 상승시키며, TLC로 반응을 모니터링하고, 2시간 후 반응이 완료되면, 황색 고체 480 mg을 얻으며, 수율은 57.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.02 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 1.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H). GC-MS: m/z = 360.1.
4) Tert-부틸4-{3-[[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-2-아미노피리딘}피라졸-1-카르복실레이트피페리딘(Tert-butyl 4-{3-[1-(2,6-dichlorophenyl)ethoxy]-2-aminopyridine}pyrazol-1-carboxylate piperidine)
Figure pct00025
브롬화 생성물(450 mg, 1.25 mmol), tert-부틸4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸)-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(565 mg, 1.5 mmol), 탄산세슘(1.425 g, 4.38 mmol)을 칭량하여, 50mL의 3구 플라스크에 넣은 후, 톨루엔 10 mL와 물 1 mL를 넣어 용해시키고, 20분 동안 산소 제거를 진행 한 다음, Pd 촉매제를 첨가하고, 계속하여 10분 동안 산소 제거를 진행하며, 아르곤가스 보호하에, 80 ℃에서 회류시켜 교반하고, TLC로 반응을 모니터링하며, 12시간 후 반응이 완료되면, 진공에서 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:1)에 의해 유백색 고체 260 mg을 얻으며, 수율은 39.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.28-4.21 (m, 1H), 2.90 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.93 (td, J 1 = 4.0 Hz, J 2 = 12.0 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H). LC-MS: m/z: 532.1 (M+H)+.
5) 4-{3-[[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-2-아미노피리딘}피라졸-1-피페리딘WWQ-133(4-{3-[1-(2,6-dichlorophenyl)ethoxy]-2-aminopyridine}pyrazol-1-piperidine WWQ-133)
Figure pct00026
상기 단계의 생성물(246 mg, 0.463 mmol)을 칭량하여, DCM을 넣고 이를 용해시키며, 얼음욕에 트리플루오로아세트산(2 mL)을 적가하고, 적가 완료 후 실온으로 상승시키며, TLC로 반응을 모니터링하고, 3시간 후 반응이 완료된 것으로 나타나면, 포화 NaHCO3으로 알칼리성으로 중화시키며, DCM/H2O로 3회 추출하고, 유기상을 포화식염수로 3회 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 흡입 여과하고, 여액을 진공에서 건조시키며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH = 50:1)에 의해 백색 고체 91 mg을 얻고, 수율은 45.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.27 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.79 (td, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 12.4 Hz, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 148.96, 140.0, 135.7, 135.3, 135.0, 134.5, 129.6, 122.5, 120.1, 119.2, 115.1, 72.3, 59.4, 45.4, 33.5, 19.0. HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+ 계산값은 C21H23Cl2N5O, 432.1373이고; 실제측정값은 432.1361이다. HPLC 순도: 97.82 %, 보존 시간 = 9.935 min이다.
실시예 3 WWQ-153(실시예와 유사한 방법으로 WWQ 계열 화합물을 합성함)의 제조
4-{3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)메톡시]-2-아미노피리딘}피라졸-1-피페리딘(4-{3-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)methoxy]-2-aminopyridine}pyrazol-1-piperidine)
Figure pct00027
백색 고체 43 mg을 얻고, 수율은 45.1 %이며, 용융점: 195.0 ~ 196.5 ℃이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (dd, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 6.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 5.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.28-4.21 (m, 1H), 3.26 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.78 (td, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 12.4 Hz, 2H), 2.19 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 12.4 Hz, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.83 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 153.4, 148.6, 140.8, 136.7, 135.8, 130.2, 129.8, 127.7, 126.4, 126.2, 122.9, 122.4, 119.7, 115.2, 63.5, 59.9, 45.7, 34.0. HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+ 계산값은 C20H20Cl2FN5O, 436.1062이고; 실제측정값은 436.1100이다. HPLC 순도: 97.76 %, 보존 시간 = 10.879 min이다.
실시예 4 WWQ-175의 제조
4-{3-[1-(2-클로로-3-플루오로-6-메톡시페닐)에톡시]-2-아미노피리딘}피라졸-1-피페리딘(4-{3-[1-(2-chloro-3-fluoro-6-methoxyphenyl)ethoxy]-2-aminopyridine}pyrazol-1-piperidine)
Figure pct00028
백색 고체 97 mg을 얻고, 수율은 56.2 %이며, 용융점: 189.8-191.3 ℃이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 9.2 Hz, 1H), 6.06 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.26 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.78 (td, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 12.4 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 153.9, 149.2, 140.3, 135.6, 135.2, 127.9, 122.5, 121.2, 120.1, 119.7, 115.7, 115.4, 110.1, 77.3, 59.8, 56.4, 45.7, 34.0, 19.3. HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+ 계산값은 C22H25ClFN5O2, 446.1714이고; 실제측정값은 446.1735이다. HPLC 순도: 96.00 %, 보존 시간 = 10.530 min이다.
실시예 5 WWQ-189((S)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에탄올을 원료로 제조함)
(R)-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-[3,3'-디피리딘]-6-아민((R)-5-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-[3,3'-dipyridine]-6-amine)
Figure pct00029
갈색 고체 83 mg을 얻고, 수율은 55.6 %이며, 용융점: 158.8-159.8 ℃이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 1.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 150.1, 148.1, 147.3, 140.0, 136.6, 136.2, 134.4, 133.8, 133.3, 130.0, 129.0, 123.7, 123.6, 122.2, 122.0, 117.0, 116.8, 115.7, 72.8, 18.9. HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+ 계산값은 C18H14Cl2FN3O, 378.0532이고; 실제측정값은 378.0570이다. HPLC 순도: 95.50 %, 보존 시간 = 10.510 min이다.
실시예 6 WWQ-191((S)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에탄올을 원료로 제조)
(R)-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시기]-6'-피페라진-[3,3'-디피리딘]-6-아민((R)-5-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-6'-piperazin-[3,3'-dipyridine]-6-amine)
Figure pct00030
담갈색 고체 78 mg을 얻고, 수율은 46.0 %이며, 용융점: 197.8-198.5 ℃이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.03 (s, 4H), 1.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 158.6, 149.3, 145.3, 139.9, 137.0, 136.4, 135.3, 129.0, 124.6, 123.7, 122.1, 121.9, 116.8, 116.6, 115.2, 107.0, 72.4, 46.3, 45.8, 18.9.HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+ 계산값은 C22H22Cl2FN5O, 462.1219이고; 실제측정값은 462.1265이다. HPLC 순도: 97.82 %, 보존 시간 = 9.935 min이다.
실시예 7 WWQ-197
4-{3-[1-시클로헥산메톡시]-2-아미노피리딘}피라졸-1-피페리딘(4-{3-[1-cyclohexaneethoxy]-2-aminopyridine}pyrazol-1-piperidine)
Figure pct00031
황색 고체 78 mg을 얻고, 수율은 52.3 %이며, 용융점: 192.2-193.4 ℃이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.27-4.17 (m, 2H), 3.26 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.78 (td, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 12.8 Hz, 2H), 2.19 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 12.4 Hz, 2H), 1.81-1.62 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24-1.05 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ 149.6, 140.9, 135.9, 135.2, 122.8, 120.2, 119.5, 115.6, 78.5, 59.8, 45.7, 43.2, 34.0, 28.9, 28.5, 26.5, 26.1, 16.5. HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+ 계산값은 C21H31N5O, 370.2562이고; 실제측정값은 370.2601이다. HPLC 순도: 95.58 %, 보존 시간 = 10.841 min이다.
실시예 8 WWQ-1093-13의 제조
4-{3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)프로폭시]-2-아미노피리딘}피라졸-1-피페리딘(4-{3-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)propoxy]-2-aminopyridine}pyrazol-1-piperidine)
Figure pct00032
담황색 고체 110 mg을 얻고, 수율은 60.2 %이며, 용융점: 196.6-197.1 ℃이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 5.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.41 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.30 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.23 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.09-1.92 (m, 4H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 148.8, 139.9, 136.3, 130.2, 129.9, 125.5, 122.8, 119.7, 119.5, 115.6, 74.4, 59.5, 45.4, 33.5, 29.9, 9.8.HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+ 계산값은 C22H24Cl2FN5O, 464.1375이고; 실제측정값은 464.1418이다. HPLC 순도: 96.85 %, 보존 시간 = 11.222 min이다.
실시예 9 WWQ-1093-23의 제조
(R)-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5'-피페라진-[3,3'-디피리딘]-6-아민((R)-5-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5'-piperazine-[3,3＇-dipyridine]-6-amine)
Figure pct00033
백색 고체 36 mg을 얻고, 수율은 49.2 %이며, 용융점: 189.7-190.6 ℃이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J 1 = 4.8 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.4Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.25-3.22 (m, 4H), 3.11-3.08 (m, 4H), 2.30 (s, 1H), 1.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 149.1, 142.2, 140.6, 135.9, 135.6, 128.9, 128.0, 125.4, 122.8, 120.1, 119.3, 116.7, 77.2, 59.2, 45.2, 33.2, 24.3. HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+ 계산값은 C22H22Cl2FN5O, 462.1219이고; 실제측정값은 462.1268이다. HPLC 순도: 91.95 %, 보존 시간 = 9.311 min이다.
실시예 10 WWQ-1093-25의 제조
4-[3-(1-페닐프로폭시)-2-아미노피리딘]피라졸-1-피페리딘(4-[3-(1-phenylpropoxy)-2-aminopyridine]pyrazole-1-piperidine)
Figure pct00034
담황색 고체 56 mg을 얻고, 수율은 53.4 %이며, 용융점: 194.2-195.0 ℃이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.31-7.29(m, 1H), 6.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.28 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.16 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.94 (q, J = 3.2Hz, 2H), 1.69 (d, J = 2.4 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 149.1, 142.2, 140.6, 135.9, 135.6, 128.9, 128.0, 122.8, 120.1, 119.3, 116.7, 77.2, 59.2, 45.2, 33.2, 24.3. HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+ 계산값은 C21H25N5O, 364.2093이고; 실제측정값은 364.2133이다. HPLC 순도: 95.93 %, 보존 시간 = 9.597 min이다.
실시예 11 WWQ-1093-27의 제조
4-{3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-2-아미노피리딘}피라졸-1-모르폴린(4-{3-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-2-aminopyridine}pyrazole-1-morpholine)
Figure pct00035
담갈색 고체 37 mg을 얻고, 수율은 53.0 %이며, 용융점: 188.1-190.4 ℃이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 2.0 Hz,1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 4.8 Hz, 1H), 7.06(t, J = 8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.12 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.56 (td, J 1 = 3.2 Hz, J 2 = 11.6 Hz, 2H), 2.12-2.08 (m, 4H), 1.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 140.2, 136.6, 136.5, 135.8, 132.5, 122.7, 119.4, 119.1, 117.1, 116.8, 115.6, 77.2, 66.8, 58.3, 33.4, 29.7, 24.9, 18.9. HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+ 계산값은 C21H21Cl2FN4O2, 451.1059이고; 실제측정값은 451.1100이다. HPLC 순도: 99.22 %, 보존 시간 = 12.897 min이다.
실시예 12 WWQ-1093-65의 제조
4-{3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-2-아미노피리딘}피라졸-1-피페리딘(4-{3-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-2-aminopyridine}pyrazole-1-piperidine)
Figure pct00036
백색 고체 41 mg을 얻고, 수율은 50.3 %이며, 용융점: 189.6-190.9 ℃이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 2.95 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 2.11-2.04 (m, 4H), 1.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 2.4Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 148.9, 139.8, 136.9, 135.6, 135.5, 129.0, 128.9, 122.5, 119.9, 119.3, 116.8, 116.6, 114.9, 72.4, 59.8, 45.7, 33.9, 18.9. HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+ 계산값은 C21H22Cl2FN5O, 450.1219이고; 실제측정값은 450.1260이다. HPLC 순도: 97.77 %, 보존 시간 = 10.460 min이다.
실시예 13 화합물WWQ-1093-71의 제조
Figure pct00037
황색 고체 27 mg을 얻고, 수율은 35.1 %이며, 용융점: 191.6-192.3℃이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32 (dd, J 1 = 2.8, J 2 = 9.6 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 3H), 6.01 (s, 2H), 5.82 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78-3.37 (m, 2H), 3.06 (td, J 1 = 4.8 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 2H), 2.20-2.14 (m, 4H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.23 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 157.8, 155.5, 152.1, 149.6, 139.4, 135.3, 131.9, 124.1, 119.2, 117.2, 115.4, 114.9, 114.6, 112.9, 112.6, 112.4, 68.8, 56.3, 55.1, 28.5, 21.9.
HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+계산값은 C22H26FN5O2, 412.2104이고; 실제측정값은 412.2148이다. HPLC 순도: 97.44 %, 보존 시간 = 10.154 min이다.
실시예 14 WWQ-1093-73의 제조
4-{3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에틸아미노]-2-아미노피리딘}피라졸-1-피페리딘(4-{3-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethylamino]-2-aminopyridine}pyrazole-1-piperidine)
Figure pct00038
담갈색 고체 38 mg을 얻고, 수율은 40.2 %이며, 용융점: 191.5-191.7 ℃이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.6Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28-5.23 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.24 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.11-1.94 (m, 4H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 146.9, 139.4, 134.6, 131.0, 128.3, 123.1, 120.0, 117.3, 110.8, 58.4, 43.0, 30.3, 18.4. HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+ 계산값은 C21H23Cl2FN6, 449.1379이고; 실제측정값은 449.1424이다. HPLC순도: 97.37 %, 보존 시간 = 10.300 min이다.
실시예 15 WWQ-1093-75의 제조
3-(1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시)-2-아미노-5-페닐피리딘(3-(1-(2-chloro-5-fluorophenyl)ethoxy)-2-amino-5-phenylpyridine)
Figure pct00039
황색 고체 67 mg을 얻고, 수율은 51.7 %이며, 용융점: 199.0-199.8 ℃이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 5H), 7.28 (d, J = 6.8 Hz,1H), 7.17 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.73 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.3, 160.8, 149.3, 141.7, 140.0, 138.2, 137.0, 131.1, 129.0, 127.4, 127.0, 126.2, 116.8, 116.5, 116.3, 113.7, 113.5, 72.7, 22.5. HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+ 계산값은 C19H16ClFN2O, 343.0969이고; 실제측정값은 343.1011이다. HPLC 순도: 96.54 %, 보존 시간 = 14.294 min이다.
실시예 16 WWQ-1093-81의 제조
3-(1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시)-2-아미노-5-피라졸피리딘(3-(1-(2-chloro-5-fluorophenyl)ethoxy)-2-amino-5-pyrazolepyridine)
Figure pct00040
담황색 고체 67 mg을 얻고, 수율은 58.8 %이며, 용융점: 183.8-184.6 ℃이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.71 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.3, 160.9, 148.7, 141.7, 140.1, 135.5, 131.1, 131.0, 126.2, 126.1, 116.6, 116.4, 116.1, 113.8, 113.5. HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+ 계산값은 C16H14ClFN4O, 333.0874이고; 실제측정값은 333.0919이다. HPLC 순도: 96.37 %, 보존 시간 = 11.513 min이다.
실시예 17 화합물WWQ-1093-83의 제조
Figure pct00041
담갈색 고체 136 mg을 얻고, 수율은 60.4 %이며, 용융점: 160.4-161.4 ℃이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21-7.36 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 1.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 149.6, 139.8, 138.2, 136.9, 136.6, 130.0, 129.0, 128.9, 127.2, 126.9, 126.1, 122.2, 122.0, 116.8, 116.6, 116.1, 72.6, 18.9. HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+계산값은 C19H15Cl2FNO, 377.0579이고; 실제측정값은 377.0623이다. HPLC 순도: 99.02 %, 보존 시간 = 14.543 min이다.
실시예 18 화합물WWQ-1093-85의 제조
Figure pct00042
담갈색 고체 45 mg을 얻고, 수율은 50.2 %이며, 용융점: 191.1-193.7 ℃이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (dd, J 1 = 2.0, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.84 (s, 1H), 5.71 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.17 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.06 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.29 (s, 1H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.3, 160.8, 150.5, 148.8, 141.8, 139.9, 136.7, 131.0, 130.9, 129.8, 127.3, 126.9, 126.2, 116.5, 116.2, 113.7, 113.5, 72.6, 49.8, 45.7, 22.5. HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+ 계산값은 C23H24ClFN4O, 427.1656이고; 실제측정값은 427.1700이다. HPLC 순도: 96.10 %, 보존 시간 = 10.662 min이다.
실시예 19 화합물WWQ-1093-87의 제조
Figure pct00043
담갈색 고체 43 mg을 얻고, 수율은 54.1 %이며, 용융점: 189.8-191.0 ℃이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.36 (dd, J 1 = 4.4 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 4H),7.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.72 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.29 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.2, 160.8, 149.3, 144.4, 141.8, 140.0, 137.2, 136.4, 131.0, 127.3, 126.6, 116.6, 116.5, 116.3, 113.7, 113.4, 72.6, 46.3, 41.9, 33.0, 29.7, 22.5. HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+ 계산값은 C24H25ClFN3O, 426.1704이고; 실제측정값은 426.1746이다. HPLC 순도: 97.45 %, 보존 시간 = 10.951 min이다.
실시예 20 화합물WWQ-1093-89의 제조
Figure pct00044
담황색 고체 45 mg을 얻고, 수율은 55.1 %이며, 용융점: 190.8-191.6 ℃이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (s, 1H), 7.36 (dd, J 1 = 5.2 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.16 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 5H), 5.71 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.38 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.28 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 1.67 (d, J = 6.0 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.3, 160.8, 151.0, 149.4, 141.9, 139.8, 139.4, 137.2, 131.0, 129.8, 127.3, 126.2, 118.9, 116.8, 115.4, 114.8, 113.8, 72.6, 48.1, 44.3, 29.7, 22.6. HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+ 계산값은 C23H24ClFN4O, 427.1656이고; 실제측정값은 427.1700이다. HPLC 순도: 97.55 %, 보존 시간 = 10.854 min이다.
실시예 21 화합물WWQ-1093-91의 제조
Figure pct00045
담황색 고체 43 mg을 얻고, 수율은 50.3 %이며, 용융점: 192.1-193.4 ℃이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (s, 1H), 7.38 (dd, J 1 = 5.2 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 4H), 7.30 (td, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.74 (q, J = 6.4Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.14-2.01 (m, 4H), 1.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.3, 160.8, 149.4, 144.4, 141.8, 139.8, 138.8, 137.3, 131.1, 129.4, 127.1, 126.2, 125.1, 116.7, 116.4, 113.8, 113.5, 72.6, 44.7, 40.9, 30.4, 22.6. HRMS (ESI) (m/z): [M+H]+ 계산값은 C24H25ClFN3O, 426.1704이고; 실제측정값은 426.1746이다. HPLC 순도: 95.06 %, 보존 시간 = 11.077 min이다.
MXY 계열 화합물은 이하 합성 경로를 참조한다.
Figure pct00046
화합물193을 예로,
Figure pct00047
시약 및 조건: (a) NaBH4, MeOH, 0℃; (b) H2SO4, HNO3, 0℃; (c) PPh3, DIAD, THF,
0℃; (d) 1:1 CH3COOH: CH3CH2OH, Fe, 78℃; (e) Cs2CO3, Pd(dppf)Cl2, 톨루엔, H2O, 80℃.
Figure pct00048
시약 및 조건: (h) Pd(OAc)2, 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(Xantphos), 디옥산, 100℃, 12 h; (i) 1:1 CH3COOH: CH3CH2OH, Fe, 78℃.
실시예 22 화합물MXY-89의 제조
Figure pct00049
백색 고체 68 mg을 얻고, 수율은 60.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.67, 4.66 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 5.70 (q, J = 6.28 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.35 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 162.0, 149.8, 142.8, 139.2, 137.4, 137.4, 137.0, 131.8, 126.7, 126.5, 125.8, 121.9, 120,4, 119.7, 119.1, 117.09, 114.3, 112.7, 110.5, 72.0, 32.9, 22.5.HRMS (EI) m/z: 계산값은 C22H19ClFN3O 395.1201이고; 실제측정값은 395.1198이다.
실시예 23 화합물MXY-97의 제조
Figure pct00050
담갈색 고체 67 mg을 얻고, 수율은 60.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ ppm 8.43 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.57 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 9.05, 3.02 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.81 (d, J = 1.54 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 6.50 Hz, 1H), 5.71 (q, J = 6.29 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 1.69 (d, J = 6.35 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 161.9, 150.3, 142.7, 139.8, 139.2, 137.2, 136.1, 131.7, 129.7, 126.7, 124.4, 117.5, 117.2, 177.1, 116.7, 114.5, 112.7, 109.8, 71.9, 22,5. HRMS (EI) m/z: 계산값은 C20H16ClFN4O 382.0097이고; 실제측정값은 382.0998이다.
실시예 24 화합물MXY-111의 제조
Figure pct00051
백색 고체를 얻고, 수율은 76.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm 8.09 (d, J = 2.99 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.79, 2.94 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.17 (d, J = 1.54 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.72 (q, J = 6.06 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.03 (d, J = 12.37 Hz, 2H), 2.58 (dd, J = 11.97, 10.75 Hz, 2H), 1.95 (dd, J = 11.60, 1.88 Hz, 2H), 1.77 (qd, J = 12.04, 3.95 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.26 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 156.7, 155.9, 154.7, 150.4, 139.3, 136.0, 135.1, 132.5, 126.6, 124.1, 119.6, 118.1, 116.0, 69.4, 59.7, 54.4, 45.6, 34.1, 21.6. HRMS (EI) m/z: 계산값은 C21H25FN6O2 412.2023이고; 실제측정값은 412.2021이다.
실시예 25 화합물MXY-137의 제조
Figure pct00052
담갈색 고체를 얻고, 수율은 48.3 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm 11.18 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.79 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.86, 5.08 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.56, 3.12 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.49 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.99 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.81-5.76 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.32 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 162.0, 149.7, 142.8, 139.1, 137.1, 137.0, 131.8, 126.7, 125.4, 122.2, 121.8, 120.8, 119.6, 118.9, 117.2, 117.0, 114.3, 113.5, 112.3, 72.0, 22.5. HRMS (EI) m/z: 계산값은 C21H17ClFN3O 381.1044이고; 실제측정값은 381.1045이다.
실시예 26 화합물MXY-141의 제조
Figure pct00053
담갈색 고체를 얻고, 수율은 51.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm 11.31 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.73 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.69, 3.10 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.85, 5.11 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.74 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.99 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 8.52, 3.12 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.53 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.89 (q, J = 6.11 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 1.63 (d, J = 6.26 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 161.9, 151.5, 142.6, 139.2, 137.2, 136.8. 136.6, 131.6, 129.1, 126.7, 121.3, 119.8, 119.7, 117.5, 117.1, 115.3, 114.7, 111.3, 96.9, 72.0, 22.2. HRMS (EI) m/z: 계산값은 C21H17ClFN3O 381.1044이고; 실제측정값은 381.1042이다.
실시예 27 화합물MXY-171의 제조
Figure pct00054
백색 고체를 얻고, 수율은 37.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm 8.56 (s, 1H), 8.04-7.90 (m, 3H), 7.59 (d, J = 2.09 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.85, 5.08 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.19 (td, J = 8.52, 3.14 Hz, 1H), 6.67-6.56 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 5.64 (q, J = 6.20 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 1.60 (d, J = 6.31 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 161.9, 147.4, 146.3, 142.5, 139.0, 132.1, 131.8, 129.4, 129.3, 126.7, 118.1, 117.0, 114.2, 113.9, 113.8, 72.0, 66.8, 22.4. HRMS (EI) m/z: 계산값은 C19H17ClFN3O 357.1044이고; 실제측정값은 357.1049이다.
실시예 28 화합물MXY-175의 제조
Figure pct00055
백색 고체를 얻고, 수율은 41.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm 8.57 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 5.00, 1.29 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.85, 5.08 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.97 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8.53, 3.14 Hz, 1H), 6.72-6.55 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 5.64 (q, J = 6.19 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 1.60 (d, J = 6.31 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 161.8, 156.8, 147.6, 146.5, 142.7, 138.7, 137.4, 131.7, 130.1, 129.2, 126.7, 117.0, 116.8, 114.1, 113.7, 112.6, 109.7, 72.0, 22.5. HRMS (EI) m/z: 계산값은 C18H16ClFN4O 358.0977이고; 실제측정값은 358.1000이다.
실시예 29 화합물MXY-181의 제조
Figure pct00056
황색 고체를 얻고, 수율은 10.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm 9.06 (d, J = 6.86 Hz, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.70, 5.06 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.50, 2.73 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 8.48, 2.72 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 6.83, 3.98 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.80 (q, J = 5.67, 5.42 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 6.16 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 161.8, 150.1, 149.9, 143.9, 142.7, 142.6, 141.6, 139.1, 136.6, 131.6, 126.9, 117.1, 116.8, 116.1, 113.2, 108.9, 107.4, 72.1, 22.4. HRMS (EI) m/z: 계산값은 C19H15ClFN5O 383.0949이고; 실제측정값은 383.0948이다.
실시예 30 화합물MXY-193의 제조
Figure pct00057
백색 고체를 얻고, 수율은 68.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ppm 7.78 (d, J = 1.69 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.81, 4.96 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.09, 3.04 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 8.75, 7.73, 3.05 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 5.70 (q, J = 6.22 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 4H), 1.67 (d, J = 6.35 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 162.1, 148.7, 141.8, 139.9, 135.9, 135.8, 131.0, 126.21, 122.6, 112.0, 119.3, 116.5, 115.8, 113.7, 72.5, 66.8, 58.3, 33.3, 22.6. HRMS (EI) m/z: 계산값은 C21H22ClFN4O2 416.1415이고; 실제측정값은 416.1413이다.
실시예 31 화합물MXY-191의 제조
Figure pct00058
갈색 고체를 얻고, 수율은 43.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm 7.76 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.84, 5.08 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.17 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.58, 3.12 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 5.59 (q, J = 6.24 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.31 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 161.8, 151.0, 144.2, 142.9, 142.8, 139.2, 138.8, 132.6, 131.8, 126.5, 126.4, 116.8, 114.0, 109.1, 92.7, 72.0, 35.6, 22.4, 11.1. HRMS (EI) m/z: 계산값은 C18H19ClFN5O 375.1262이고; 실제측정값은 375.1261이다.
실시예 32 화합물MXY-032-45의 제조
Figure pct00059
백색 고체를 얻고, 수율은 67.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm 9.06 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 7.98 (d, J = 1.78 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 8.83, 5.11 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.57 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.55, 3.10 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.94 (q, J = 5.96 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 6.23 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 161.8, 156.7, 153.8, 152.5, 142.5, 139.3, 138.2, 131.8, 131.6, 126.7, 117.9, 117.1, 116.1, 114.8, 72.2, 22.1. HRMS (EI) m/z: 계산값은 C17H14ClFN4O 344.0840이고; 실제측정값은 344.0842이다.
실시예 33 화합물MXY-032-37의 제조
Figure pct00060
백색 고체를 얻고, 수율은 23.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm 11.41 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 4.53, 1.37 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.66 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.19, 1.35 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 5.85-5.77 (m, 3H), 1.64 (d, J = 6.30 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 161.8, 149.5, 143.7, 142.9, 142.7, 139.0, 136.6, 131.6, 130.0, 126.9, 124.8, 120.2, 119.1, 116.9, 116.9, 116.8, 114.3, 112.5, 72.0, 22.4. HRMS (EI) m/z: 계산값은 C20H16ClFN4O 382.0997이고; 실제측정값은 382.0995이다.
실시예 34 화합물MXY-032-51의 제조
Figure pct00061
담황색 고체를 얻고, 수율은 67.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ppm 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J = 3.40 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.70, 4.93 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.96, 2.68 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 8.66, 2.80 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 11.99, 5.81 Hz, 1H), 5.53-5.33 (m, 1H), 5.06 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 1.68 (d, J = 6.27 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 162.1, 148.6, 141.5, 140.2, 137.2, 134.3, 131.1, 126.2, 124.1, 120.6, 118.8, 116.6, 116.1, 113.7, 77.7, 72.8, 55.7, 22.6. HRMS (EI) m/z: 계산값은 C19H18ClFN4O2 388.1102이고; 실제측정값은 388.1099이다.
실시예 35 화합물MXY-032-53의 제조
Figure pct00062
담황색 고체를 얻고, 수율은 63.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ppm 7.77 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.74, 4.94 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.07, 2.98 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.70 (q, J = 6.19 Hz, 1H), 5.04-4.91 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.17-4.02 (m, 3H), 3.98-3.91 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.35 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 162.1, 148.6, 141.8, 140.0, 136.3, 135.6, 131.0, 126.2, 123.6, 120.5, 119.2, 116.5, 115.8, 113.7, 72.9, 72.6, 67.5, 61.9, 33.2, 22.6. HRMS (EI) m/z: 계산값은 C20H20ClFN4O2 402.1259이고; 실제측정값은 402.1256이다.
실시예 36 화합물MXY-032-55의 제조
Figure pct00063
담황색 고체를 얻고, 수율은 71.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ppm 7.87 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 9.04, 2.94 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.90-6.79 (m, 4H), 5.72 (q, J = 6.20 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.19-3.15 (m, 4H), 1.68 (d, J = 6.34 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 162.1, 151.7, 149.3, 141.9, 139.8, 139.2, 136.9, 130.9, 129.7, 127.7, 126.2, 118.0, 117.0, 116.4, 114.4, 113.7, 113.5, 72.7, 67.0, 49.3, 22.6. HRMS (EI) m/z: 계산값은 C23H23ClFN3O2 427.1463이고; 실제측정값은 427.1466이다.
실시예 37 화합물MXY-02-69의 제조
Figure pct00064
담녹색 고체를 얻고, 수율은 34.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm 8.87 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 9.59, 3.09 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J = 1.97 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.68 (dd, J = 12.53, 6.23 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 1.61 (d, J = 6.28 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 161.9, 154.1, 151.7, 147.3, 142.7, 138.9, 138.6, 131.9, 131.7, 130.8, 128.6, 128.1, 126.6, 125.2, 123.7, 123.1, 117.0, 114.3, 113.7, 98.0, 72.1, 22.5. HRMS (EI) m/z: 계산값은 C22H18ClFN4O 408.1153이고; 실제측정값은 408.1151이다.
실시예 38 화합물MXY-032-85의 제조
Figure pct00065
담녹색 고체를 얻고, 수율은 41.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm 9.06 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.90 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.66 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 4H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.90 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 11.63, 5.41 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 1.64 (d, J = 6.22 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 161.9, 154.8, 147.5, 146.8, 142.8, 138.6, 137.1, 131.8, 130.2, 129.7, 129.0, 127.9, 126.5, 123.8, 122.6, 116.9, 114.3, 114.0, 112.3, 72.2, 22.3. HRMS (EI) m/z: 계산값은 C22H18ClFN4O 408.1153이고; 실제측정값은 408.1150이다.
실시예 39 화합물MXY-032-87의 제조
Figure pct00066
담녹색 고체를 얻고, 수율은 43.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm 8.88 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.66 (t, J = 7.18 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 9.60, 3.09 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 8.52, 3.12 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.73 Hz, 1H), 5.70-5.59 (m, 3H), 1.61 (d, J = 6.29 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 161.9, 153.5, 147.3, 142.8, 141.1, 138.4, 137.3, 132.4, 131.6, 130.4, 128.4, 127.2, 126.6, 126.5, 123.5, 118.6, 116.9, 114.7, 114.3, 111.9, 72.1, 22.4. HRMS (EI) m/z: 계산값은 C22H18ClFN4O 408.1153이고; 실제측정값은 408.1148이다.
실시예 40 화합물MXY-032-91의 제조
Figure pct00067
백색 고체를 얻고, 수율은 78.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ppm 7.81 (d, J = 1.74 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 0.67 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.71, 4.96 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.71 (q, J = 6.28 Hz, 1H), 5.49 (q, J = 6.00 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 6H), 1.16 (dt, J = 7.01, 0.76 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 161.9, 150.5, 142.7, 139.2, 136.3, 135.7, 131.6, 126.7, 123.8, 120.6, 117.5, 117.1, 115.9, 114.8, 86.8, 72.0, 63.5, 22.2, 21.7, 15.2. HRMS (EI) m/z: 계산값은 C20H22ClFN4O2 404.1415이고; 실제측정값은 404.1413이다.
실시예 41 화합물MXY-032-93의 제조
Figure pct00068
백색 고체를 얻고, 수율은 75.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ppm 7.76 (d, J = 1.66 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.81, 4.96 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.07, 3.02 Hz, 1H), 7.04-6.87 (m, 1H), 6.74 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 5.70 (q, J = 6.29 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.86 Hz, 3H), 3.34-3.30 (m, 5H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.35 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 162.1, 148.6, 141.8, 140.0, 136.3, 135.7, 131.0, 126.2, 125.6, 119.8, 119.4, 116.4, 115.8, 113.6, 72.6, 69.0, 58.7, 49.0, 30.3, 22.6. HRMS (EI) m/z: 계산값은 C20H22ClFN4O2 404.1415이고; 실제측정값은 404.1413이다.
실시예 42 화합물MXY-032-95의 제조
Figure pct00069
백색 고체를 얻고, 수율은 67.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ppm 7.78 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.81, 4.96 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.10, 3.02 Hz, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 6.74 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 5.69 (q, J = 6.25 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.27 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.18 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.35 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 162.1, 148.6, 141.8, 139.9, 136.3, 135.8, 131.0, 126.2, 126.1, 120.1, 119.4, 116.5, 115.8, 113.6, 72.5, 71.1, 59.0, 52.3, 22.6. HRMS (EI) m/z: 계산값은 C19H20ClFN4O2 390.1259이고; 실제측정값은 390.1261이다.
실시예 43 화합물MXY-032-73의 제조
Figure pct00070
백색 고체를 얻고, 수율은 67.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm 9.20 (s, 1H), 8.31 (d, J = 4.41 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.40, 4.85 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.71 (t, J = 4.29 Hz, 1H), 5.66-5.54 (m, 3H), 1.60 (d, J = 5.95 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 163.1, 160.6, 158.3, 146.9, 142.7, 138.5, 131.6, 130.6, 127.9, 126.7, 116.9, 114.2, 112.7, 112.1, 72.1, 22.5. HRMS (EI) m/z: 계산값은 C17H15ClFN5O 359.0949이고; 실제측정값은 359.0950이다.
XFL 계열 화합물은 이하 경로를 참조한다.
Figure pct00071
(a) NaBH4, MeOH, 0 ℃ 내지 r.t; (b) 5-브로모-2-니트로피리딘-3-올, DIAD, PPh3, THF, 0 ℃ 내지 r.t; (c) Fe, AcOH, EtOH, 회류; (d) 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-1H-피라졸, Cs2CO3, PdCl2(dppf), 디메톡시에탄, 80 ℃.
실시예 44 화합물XFL-107의 제조
Figure pct00072
황색 고체 22 mg을 얻고, 수율은 21.01 %이다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 8.0 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 5.56 (m, 1H), 1.99 (s, 6H), 1.61 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS: m/z: 361.1 (M+H)+.
실시예 45 화합물XFL-111의 제조
담갈색 고체 28 mg을 얻고, 수율은 27.83 %이다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.8 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.2 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.2 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS: m/z: 347.1 (M+H)+.
실시예 46 화합물XFL-137의 제조
Figure pct00073
농갈색 고체 58 mg을 얻고, 수율은 24.04 %이다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.86 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.2 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 8.4 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS: m/z: 334.1 (M+H)+.
실시예 47 화합물XFL-141의 제조
Figure pct00074
백색 고체 47 mg을 얻고, 수율은 16.16 %이다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.69 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (td, J = 8.4 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.10 (s, 3H), 6.00 (s,1H), 5.78 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS: m/z: 333.1 (M+H)+.
실시예 48 화합물XFL-147의 제조
Figure pct00075
황색 고체 101 mg을 얻고, 수율은 33.56 %이다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.52 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.6 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 8.0 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.76 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS: m/z: 347.1 (M+H)+.
실시예 49 화합물XFL-169의 제조
Figure pct00076
황색 고체 54 mg을 얻고, 수율은 31.85 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J 1 = 8.8, J 2 = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 5.73 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 1.63 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LC-MS: m/z: 350.1 (M+H)+.
실시예 50 화합물XFL-171의 제조
Figure pct00077
담갈색 고체 40 mg을 얻고, 수율은 35.40 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (dd, J 1 = 8.8, J 2 = 5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J 1 = 8.7, J 2 = 7.7, J3 = 3.1 Hz, 2H), 5.68 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LC-MS: m/z: 347.1 (M+H)+.
실시예 51 화합물XFL-179의 제조
Figure pct00078
황색 고체 20 mg을 얻고, 수율은 10.36 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.29 (dd, J 1 = 8.8, J 2 = 5.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (ddd, J 1 = 8.7, J 2 = 7.7, J3 = 3.0 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.68 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 1.62 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LC-MS: m/z: 333.1 (M+H)+.
실시예 52 화합물XFL-201의 제조
Figure pct00079
농갈색 고체 40 mg을 얻고, 수율은 35.40 %이다. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49 (ddd, J 1 = 13.7, J 2 = 9.0, J3 = 2.1 Hz, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.21 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.72 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LC-MS: m/z: 360.1 (M+H)+.
실시예 53 화합물XFL-1146-13의 제조
Figure pct00080
흑색 고체 40 mg을 얻고, 수율은 35.40 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (s, 1H), 7.63 (dd, J 1 = 6.7, J 2 = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J 1 = 9.6, J 2 = 3.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J 1 = 8.9, J 2 = 5.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J 1 = 7.0, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J 1 = 8.5, J 2 = 3.1 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.75 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LC-MS: m/z: 374.1 (M+H)+.
실시예 54 화합물XFL-1146-23의 제조
Figure pct00081
갈색 오일상 화합물 66 mg을 얻고, 수율은 34.38 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J 1 = 8.8, J 2 = 2.9 Hz, 1H), 7.17 (td, J 1 = 8.5, J 2 = 3.1 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.83 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.89 (s, 4H), 1.80 (s, 4H), 1.60 (d, J = 6.3 Hz, 3H). HRMS (EI) (m/z): [M]+ 계산값은 456.1728이고; 실제측정값은 456.1729이다.
실시예 55 화합물XFL-1146-29의 제조
Figure pct00082
담갈색 고체 46 mg을 얻고, 수율은 31.57 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (dd, J 1 = 8.8, J 2 = 5.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J 1 = 9.1, J 2 = 3.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 5.69 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LC-MS: m/z: 348.1(M+H)+.
실시예 56 화합물XFL-1146-31의 제조
Figure pct00083
황색 고체 120 mg을 얻고, 수율은 44.98 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.51 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 6.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 6.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.66 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 1.63 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LC-MS: m/z: 368.1(M+H)+.
실험예 JAK2 억제제 분자 수준 활성 테스트
실험 원리:
JAK2는 아데노신 3인산(ATP)의 인산기를 폴리펩타이드 기질로 전달하는 것을 촉매할 수 있으며 폴리펩타이드 기질은 2개의 형광 그룹 쿠마린(coumarin) 및 플루오레세 인(fluorescein)으로 표지된다. 형광공명에너지전달(fluorescence resonance energy transfer, FRET) 방법을 기반으로 JAK2는 ATP의 반응을 촉매하여 2개의 형광 그룹이 근접하도록 초래하며, 공여체(coumarin)는 400 nM 부분에서 여기되고 에너지의 일부가 방출되며 방출 파장은 445 nM이고, 에너지의 다른 부분은 플루오레세인으로 전달되고 방출 파장은 520 nM이다. 상이한 화합물은 JAK2에 대해 상이한 정도로 억제하므로, 기질 인산화의 정도가 상이하도록 초래함으로써, 효소 촉매 기질 인산화 백분율의 비율을 측정하여, 상이한 화합물의 억제율을 계산한다.
실험 방법:
384-웰 플레이트에 2.5 μL 테스트 화합물, 5 μL 키나제/펩티드 기질 혼합물, 2.5 μL ATP 용액, 10 μL 반응 시스템을 넣어 30초 동안 흔들어 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 배양하며; 5 μL 단백질 분해효소, 15 μL 반응 시스템을 추가하여 30초 동안 흔들어 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 배양하며; 5μL의 정지 시약을 추가하고 총 부피가 20 μL인 반응 시스템을 30초 동안 흔들어 혼합하며, 마이크로 플레이트 리더를 사용하여 신호를 검출한데 의하면, 여기 파장은 400 nm, 방출 파장은 각각 445 nm 및 520 nm이다. 7개 농도 기울기에서 화합물의 억제율을 측정하고, Origin 8.0 피팅 곡선으로 각각의 화합물의 IC50값을 계산한다. 실험 과정은 양성 대조군으로 진행하여 반응 시스템의 실행 가능성을 확인하며, 각 실험은 3개의 병렬로 수행한다. 실험 과정에서 Ruxolitinib를 양성 대조군으로 사용하며, 각각의 실험은 적어도 3개의 병렬을 설정한다.
표 1 JAK2 키나아제 활성 테스트 결과
Figure pct00084
Figure pct00085
CCK-8 세포 증식 검출 원리:
WST-8(화학명: 2-(2-메톡시-4-니트로페닐)-3-(4-니트로페닐)-5-(2,4-디설폰산벤젠)-2H-테트라졸륨모노 나트륨) (2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(2,4-disulfo benzene)-2H- tetrazolium monosodium)은, 전자 운반체 1-메톡시-5-메틸페나지늄설페이트(1-methoxy-5-methylphenazinium sulfate)(1-Methoxy PMS)의 작용하에 세포 중 탈수소 효소에 의해 높은 수용성을 갖는 황색 포르마잔 생성물(Formazan dye)로 환원된다. 생성된 포르마잔의 양은 살아있는 세포의 수에 정비례한다. 따라서 450 nm 부분의 흡광도를 측정하여 세포의 생존율을 간접적으로 계산할 수 있다. CCK-8 방법으로 H3122, SET2, HEL 세포 증식에 대한 화합물의 절반 억제율을 측정한다.
실험 방법:
10 % FBS가 함유된 RPIM 배지를 사용하여 세포를 배양(웰당 100 μL)하고 3500개의 세포를 96-웰 플레이트에 접종하고 37 ℃, 5 % CO2 배양기에서 24시간 동안 배양하며, 세포 합류도가 50 % ~ 70 % 될때까지 기다리면서, 각각 상이한 농도 기울기의 약물을 첨가하고, 계속하여 72시간 동안 배양한 후, 각각의 웰에 10 ㅅL CCK-8을 첨가하여 흔들어 혼합한 다음, 37 ℃에서 2시간 동안 배양하고, 마지막에 450 nm의 파장 하에, 각 웰의 흡광도를 측정한다. 최종적으로, origin 소프트웨어를 통해 IC50 값을 계산하고, 결과는 표 2에 표시된 바와 같다.
ALK 키나아제 IC 50 테스트 원리:
HTRF 방법에 따르면, 펩티드 기질에 하나의 바이오틴을 표지하여, 이가 XL665로 표지된 스트렙타비딘에 특이적으로 결합할 수 있도록 한다. 키나아제가 첫 번째 단계에서 폴리펩타이드 기질에 인산기를 추가한 후, Eu로 표지된 특이성 인산화 항체는 이를 인식하고 이와 결합할 수 있다. 이와 같이, 두 번째 단계의 검출 시, 하나의 XL665로 표지된 스트렙타비딘, 인산화된 폴리펩타이드 기질 및 Eu로 표지된 인산화 항체 삼자가 결합된 복합체를 형성할 수 있다. XL665와 Eu 사이의 거리가 짧기 때문에 FRET를 형성할 수 있다. 다른 한편으로, Eu의 형광 반감기는 비교적 길기 때문에, 시간 분해 형광 검출에 적용될 수 있다.
실험 방법:
384-웰 플레이트에 4 μL 테스트 화합물, 2 μL 키나아제, 2 μL 바이오틴 표지 기질, 2 μL ATP, 10 μL 반응 시스템을 넣어 30초 동안 흔들어 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 배양하며; 5 μL의 Eu로 표지된 인산화 사이트 특이성 항체, 5 ㅅL의 XL665으로 표지된 스트렙타비딘, 반응 시스템을 추가하여 30초 동안 흔들어 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 배양한 후, 마이크로 플레이트 리더로 형광 신호를 검출한다. 8개의 농도 기울기에서 화합물의 억제율을 측정하고, Origin 8.0 피팅 곡선으로 각각의 화합물의 IC50 값을 계산한다. 실험 과정은 양성 대조군으로 진행하여 반응 시스템의 실행 가능성을 확인하며, 각 실험은 3개의 병렬로 수행하고, 결과는 표 2에 표시된 바와 같다.
주의: HEL, SET-2 및 H3122 세포는 모두 ATCC(American type culture collection)에서 구매하고, Z'-LYTETM kinase assay platform은 Invitrogen에서 구매하였으며, HTRF KinEASETM-TK는 Cisbio에서 구매하고, Cell Counting Kit-8은 Biyuntian에서 구매하였다.
표 2
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
화합물 MXY-193은 단일 나노 몰 활성을 유지하면서 매우 높은 선택성을 갖기 때문에 키랄 컬럼으로 분해되며, 분해 방법은 다음과 같다.
Figure pct00089
분해 결과는 표 3A, 3B, 도 1 및 도 2에 도시된 바와 같다.
표 3A 크로마토그래피 피크 표: 220 nm
Figure pct00090
표 3B 크로마토그래피 피크 표: 254 nm
Figure pct00091
2가지 구성: 구성 1(peak 1, R 구성) 및 구성 2(peak 2, S 구성)의 활성은 각각 표 4에 표시된 바와 같다.
표 4
Figure pct00092
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각각의 문헌이 독립적으로 참조로서 인용되는 바와 같이 모두 본원 발명에 참조로서 인용된다. 또한 이해해야 할 것은, 본 발명의 상기 교시 내용을 열독한 이후, 당업자는 본 발명에 대해 다양한 변경 또는 수정을 수행할 수 있으며, 이러한 등가 형태는 마찬가지로 본원 발명의 특허청구범위에 의해 한정된 범위에 포함되어야 한다.

Claims (14)

  1. 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그(prodrug) 또는 용매화물로서,
    Figure pct00093
    I
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐(halogen), C1-C10 알킬기(alkyl), 할로겐화 C1-C10 알킬기, C1-C10 알콕시(alkoxy), 할로겐화 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환된 페닐기(phenyl), 치환 또는 비치환된 벤질기(benzyl), 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로 고리, 치환 또는 비치환된 9원 또는 10원 헤테로 고리, -NR5(R6)으로부터 선택되고; 상기 치환은 상기 그룹이 옥소(=O)에 의해 치환되거나, 상기 그룹의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 시아노기(cyano), -R7-O-R8, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 4원 내지 6원 고리로부터 선택된 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하며;
    R5는 수소, C1-C4 알킬기로부터 선택되고; R6은 C1-C10 알킬기, 할로겐화 C1-C10 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 벤질기, 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로 고리, 치환 또는 비치환된 9원 또는 10원 헤테로 고리로부터 선택되며; 상기 치환은 상기 그룹의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 시아노기, 할로겐으로부터 선택된 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하고;
    R7은 치환되지 않거나 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌기(alkylene)이며; R8은 C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 4원 내지 6원 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 4원 내지 6원 고리-C1-C4 알킬기로부터 선택되고;
    R2는 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 피리딜기(pyridyl), 치환 또는 비치환된 피리미딘기(pyrimidinyl), 치환 또는 비치환된 C5-C7 시클로알킬기(cycloalkyl)로부터 선택되며; 상기 치환은 상기 그룹의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 수소, 할로겐, C1-C3 알킬기, 할로겐화 C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기, 할로겐화 C1-C3 알콕시기로부터 선택된 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하고;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C10 알킬기, 할로겐화 C1-C10 알킬기, 히드록시기(hydroxy), C1-C10 알콕시로부터 선택되며;
    R4는 수소, C1-C10 알킬기, C1-C10 아실기로부터 선택되고;
    X는 CH2, O, NH, S, SO, SO2로부터 선택되며;
    달리 설명되지 않는 한, 상기 치환은 그룹 중 하나 또는 복수 개의 수소가 C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 할로겐으로부터 선택된 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 식II로 표시되고,
    Figure pct00094
    II
    상기 식에서,
    R1 및 R3의 정의는 상술한 바와 같으며;
    R2'는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬기, 할로겐화 C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기, 할로겐화 C1-C3 알콕시기로부터 선택되고;
    X는 O, NH, S로부터 선택되며;
    N은 1, 2, 3 또는 4인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 5원 또는 6원 헤테로 고리 또는 상기 9원 또는 10원 헤테로 고리는 적어도 하나의 질소 헤테로 원자를 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 5원 또는 6원 질소 함유 헤테로 고리는 피롤(pyrrole), 피라졸(pyrazole), 피리딘(pyridine)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 9원 또는 10원 헤테로 고리는
    Figure pct00095
    Figure pct00096
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로 고리로부터 선택되고; 상기 치환은 상기 그룹의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 C1-C4 알킬기, 시아노기, -R7-O-R8, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 4원 내지 6원 고리로부터 선택된 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하며; R7은 C1-C6 알킬렌기이고; R8은 C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기로부터 선택되거나, 또는
    R1은
    Figure pct00097
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 4원 내지 6원 고리는 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 모르폴린(morpholine), 옥세탄(oxetane), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  8. 제2항에 있어서,
    Figure pct00098
    는
    Figure pct00099
    ,
    Figure pct00100
    로부터 선택된 그룹이고; R2'의 정의는 상술한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은,
    Figure pct00101

    Figure pct00102

    Figure pct00103

    Figure pct00104

    Figure pct00105

    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  10. 약학 조성물로서,
    상기 약학 조성물은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도로서,
    JAK2 매개 질환을 예방하거나 치료하기 위한 약물을 제조하는데 사용되거나; 및/또는 JAK2 억제제를 제조하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 JAK2 매개 질환은 이형성증후군(MDS), 호산구증가증, 종양, 염증성질환 또는 세균, 바이러스 또는 진균으로 인한 감염인 것을 특징으로 하는 용도.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 종양은 골수증식성 암종(MPN), 흑색종, 폐암, 신장암, 난소암, 전립선암, 유방암, 결장암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 자궁암, 직장암, 항문암, 위암, 고환암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 호지킨병, 비호즈킨성림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관암, 신우암, 중추신경계(CNS) 종양, 원발성 중추신경계 림프종, 종양 혈관신생성, 척추 축삭 종양, 뇌간신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피성 암종, 편평세포 암종, T세포 림프종으로부터 선택되거나; 및/또는
    상기 염증성 질환은 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 자가 면역 용혈성 빈혈, 관절염, 중증근무력증, 전신홍반루푸스, 악성 빈혈, 다발성근염으로부터 선택되거나; 및/또는
    상기 바이러스는 간염 바이러스(A형, B형 및 C형), 포자낭 바이러스(sporangia virus), 인플루엔자 바이러스(influenza virus), 아데노 바이러스(adenovirus), 코로나 바이러스(coronavirus), 홍역 바이러스(measles virus), 뎅기열 바이러스(dengue fever virus), 소아마비 바이러스(polio virus), 광견병 바이러스(rabies virus)로부터 선택되거나; 및/또는
    상기 세균은 클라미디아(chlamydia), 리케차(rickettsiae), 마이코박테리아(mycobacteria), 포도상구균(staphylococci), 폐렴구균(pneumococcus), 콜레라균(vibrio cholerae), 파상풍(clostridium tetani)으로부터 선택되거나; 및/또는
    상기 진균은 칸디다(Candida), 아스페르길루스(Aspergillus), 사카로마이세스 피부염(Saccharomyces dermatitis)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도.
  14. JAK2 억제제로서,
    제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물 또는 제10항에 따른 약학 조성물을 함유하는 것을 특징으로 하는 JAK2 억제제.
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