WO2006098192A1 - 生体状態評価装置、生体状態評価方法、生体状態評価システム、生体状態評価プログラム、評価関数作成装置、評価関数作成方法、評価関数作成プログラムおよび記録媒体 - Google Patents

生体状態評価装置、生体状態評価方法、生体状態評価システム、生体状態評価プログラム、評価関数作成装置、評価関数作成方法、評価関数作成プログラムおよび記録媒体 Download PDF

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evaluation
function
biological state
candidate
biological
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Tetsuya Sugimoto
Ryosei Sakai
Yasushi Noguchi
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Ajinomoto Co., Inc.
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    • G16B40/20—Supervised data analysis

Definitions

  • Biological condition evaluation apparatus biological condition evaluation method, biological condition evaluation system, biological condition evaluation program, evaluation function creation apparatus, evaluation function creation method, evaluation function creation program, and recording medium
  • the present invention is based on biological state information including metabolite concentration data relating to metabolite concentration and biological state indicator data relating to an indicator representing the biological state! /, Evaluation using the metabolite concentration as a variable
  • the present invention also relates to a biological state evaluation apparatus that evaluates a biological state of an evaluation target based on an evaluation function stored in advance using a metabolite concentration as a variable and metabolite concentration data to be evaluated.
  • the present invention also provides an evaluation function for creating an evaluation function using the metabolite concentration as a variable, based on biological state information including metabolite concentration data relating to the concentration of the metabolite and biological state indicator data relating to an index representing the biological state.
  • the present invention relates to a creation device, an evaluation function creation method, an evaluation function creation program, and a recording medium.
  • biological condition is a concept including a healthy condition (healthy) and various pathological conditions.
  • the “biological condition index data” is a concept including data measured in each individual and diagnostic result data relating to the biological condition of each subject.
  • Data and “information” are concepts including numerical values and conceptual information (eg, the presence / absence of disease, severity, type, etc.).
  • evaluation candidate function and the “evaluation function” are mathematical expressions having the metabolite concentration as a variable, and are different in biological states (for example, “health and pathology” or “different pathological conditions”). "," Progress in a specific disease state ", etc.).
  • the metabolite concentration in the living body reflects the dynamic equilibrium state resulting from the addition of various metabolic factors. It is considered to be a useful data source that comprehensively expresses metabolic activity in the biological state. Therefore, if the biological state actually changes, the metabolite concentration in the living body may change greatly, and it is considered that the metabolite concentration in the living body is greatly related in the definition of various biological states. Therefore, unlike genetic diagnosis, diagnosis using metabolite profiling is advantageous in that it reflects the biological state at the time of examination including not only metabolic factors but also environmental factors. The potential for product profiling is extremely important.
  • Patent Document 1 describes a technique for predicting a biological state using a prediction index (corresponding to the evaluation function described above) created by a neural network (nonlinear analysis).
  • a patient such as heart disease or dental amalgam syndrome or a healthy person's pathology and hematology data of the patient or the healthy person
  • the computer is based on the input data.
  • -Predictive indicators are created using a neural network, and neural networks are trained to optimize predictive indicators so that data can be discriminated, and predict biological states using optimized predictive indicators .
  • it was possible to predict the medical condition such as heart disease and dental amalgam syndrome based on the subject's hematology data.
  • Patent Document 2 discloses index data relating to a biological state, metabolite concentration data in blood (for example, amino acid concentration data), and concentration data of metabolites in blood of an individual to be simulated.
  • a technique for simulating the biological state of the individual based on (for example, amino acid concentration data) is described.
  • a correlation equation (corresponding to the evaluation function described above) indicating the correlation between the index data relating to the biological state measured in each individual and the blood concentration data measured for the metabolite in each individual is set,
  • the biological state in the simulation target individual is simulated.
  • the health status, disease progression status, disease treatment status, future disease risk, drug efficacy, drug side effects, etc. I was able to simulate.
  • Patent Document 1 US Pat. No. 5,687,716
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 2004Z052191 Disclosure of the invention
  • the present invention has been made in view of the above problems, and is a biological state evaluation apparatus that can accurately evaluate the biological state of an evaluation target by using an evaluation function that has been verified. It is an object to provide a biological state evaluation method, a biological state evaluation system, a biological state evaluation program, and a recording medium.
  • the present invention also provides an evaluation function creation device, an evaluation function creation method, an evaluation function creation program, and a recording medium that can create an evaluation function optimal for the evaluation of a biological state to be evaluated by verifying the evaluation function The purpose is to do. Means for solving the problem
  • the biological condition evaluation apparatus for creating an evaluation function using the metabolite concentration as a variable (evaluation) based on previously acquired biological state information including metabolite concentration data relating to the concentration of the substance and biological state index data relating to the indicator representing the biological state Function creation step), and a biological state evaluation means for evaluating the biological state of the evaluation target based on the evaluation function created in the evaluation function creation means (evaluation function creation step) and the metabolite concentration data of the evaluation target acquired in advance ( A biological state evaluation apparatus, a biological state evaluation method, and a biological state evaluation method that include (including) a biological state evaluation step)
  • the evaluation function creation means (evaluation function creation step) creates an evaluation candidate function that is a candidate for the evaluation function based on a predetermined function creation method.
  • Evaluation candidate function creation means evaluation candidate function creation step And evaluation candidate function verification means (evaluation candidate function verification step) for verifying the evaluation candidate function created by the evaluation candidate function creation means (evaluation candidate function creation step) based on a predetermined verification method, Biological state information used when creating an evaluation candidate function by selecting a variable of the evaluation candidate function based on a predetermined variable selection method from the verification result in the evaluation candidate function verification means (evaluation candidate function verification step)
  • Variable selection means for selecting a combination of metabolite concentration data contained in the evaluation candidate function creation means (evaluation candidate function creation step), and the evaluation candidate function Based on the verification results accumulated by repeatedly executing the number verification means (evaluation candidate function verification step) and the variable selection means (variable selection step), an evaluation is made from among a plurality of evaluation candidate functions.
  • the biological state evaluation apparatus includes the biological state evaluation apparatus described above
  • the evaluation candidate function creation means includes a plurality of evaluation candidate functions using a plurality of different function creation methods from biological state information. It is characterized by creating.
  • the biological condition evaluation apparatus according to the next invention is the biological condition evaluation apparatus described above
  • the function creation method is related to multivariate analysis.
  • the biological state evaluation device according to the next invention, the biological state evaluation method according to the next invention, and the biological state evaluation program according to the next invention are the biological state evaluation device described above
  • the evaluation candidate function verification means is at least one of a bootstrap method, a holdout method, and a leave one-out method. At least one of the discrimination rate, sensitivity, specificity, and information criterion of the evaluation candidate function based on It is characterized by verifying one.
  • the biological condition evaluation apparatus according to the next invention, the biological condition evaluation method according to the next invention, and the biological condition evaluation program according to the next invention are the biological condition evaluation apparatus described above and the biological condition evaluation program described above.
  • the variable selection means (variable selection step) is determined based on the verification result by at least one of a stepwise method, a best path method, a neighborhood search method, and a genetic algorithm. It is characterized by selecting a variable of the evaluation candidate function based on the basis.
  • the biological condition evaluation apparatus according to the next invention, the biological condition evaluation method according to the next invention, and the biological condition evaluation program according to the next invention are the biological condition evaluation apparatus described above
  • the metabolite concentration data includes data on the concentration of an amino acid, an amino acid analog, a compound having an amino group or an imino group in a biological sample, or in a biological sample. Data on the concentrations of peptides, proteins, sugars, lipids, vitamins, minerals and their metabolites.
  • the biological condition evaluation apparatus according to the next invention, the biological condition evaluation method according to the next invention, and the biological condition evaluation program according to the next invention are the biological condition evaluation apparatus described above and the biological condition evaluation program described above.
  • the metabolite concentration data to be evaluated is that of a patient with ulcerative colitis or Crohn's disease.
  • the present invention also relates to a biological state evaluation system.
  • the biological state evaluation system is a biological state evaluation device that evaluates a biological state and information that provides metabolite concentration data to be evaluated.
  • the information communication terminal device transmits a metabolite concentration data to the biological state evaluation device, and the transmission Receiving means for receiving an evaluation result corresponding to the metabolite concentration data transmitted by the means from the biological condition evaluation apparatus, wherein the biological condition evaluation apparatus displays the metabolite concentration data and the biological condition relating to the concentration of the metabolite.
  • an evaluation function is created that uses the metabolite concentration as a variable.
  • Valence function creating means biological function evaluating means for evaluating the biological state of the evaluation object based on the evaluation function created by the evaluation function creating means and the metabolite concentration data of the evaluation object acquired in advance, and the biological condition evaluation Evaluation result transmitting means for transmitting an evaluation result at the means to the information communication terminal device, wherein the evaluation function creating means is a candidate for the evaluation function based on a predetermined function creating method from biological state information
  • Evaluation candidate function creation means for creating an evaluation candidate function
  • evaluation candidate function verification means for verifying the evaluation candidate function created by the evaluation candidate function creation means based on a predetermined verification method
  • the evaluation candidate function described above Metabolites contained in the biological state information used when creating the evaluation candidate function by selecting the variable of the evaluation candidate function based on the predetermined variable selection method from the verification result of the verification means
  • Variable selection means for selecting a combination of concentration data, based on the verification results accumulated
  • the biological condition evaluation system is the biological condition evaluation system described above, wherein the evaluation candidate function creation means uses a plurality of different function creation methods from biological condition information. It is characterized by creating a plurality of evaluation candidate functions.
  • the biological state evaluation system according to the next invention is characterized in that, in the biological state evaluation system described above, the function creation method relates to multivariate analysis.
  • the biological condition evaluation system is the biological condition evaluation system described above, wherein the evaluation candidate function verification means is at least one of a bootstrap method, a holdout method, and a leave one-out method. It is characterized by verifying at least one of the discrimination rate, sensitivity, specificity, and information criterion based on the evaluation candidate function.
  • the evaluation candidate function verification means is at least one of a bootstrap method, a holdout method, and a leave one-out method. It is characterized by verifying at least one of the discrimination rate, sensitivity, specificity, and information criterion based on the evaluation candidate function.
  • the biological state evaluation system is the biological state evaluation system described above, wherein the variable selection unit determines whether the step selection method, the best path method, the neighborhood search method, the genetic method is performed based on the verification result. Selecting a variable of the evaluation candidate function based on at least one of the algorithms.
  • the biological state evaluation system according to the next invention is the biological state evaluation system described above, wherein the metabolite concentration data includes an amino acid, an amino acid analog, an amino group, or an imino group in a biological sample. It is data on the concentration of a compound having it, or data on the concentration of peptides, proteins, sugars, lipids, vitamins, minerals and their metabolites in biological samples.
  • the biological condition evaluation system is the biological condition evaluation system described above, wherein the metabolite concentration data to be evaluated is that of a patient with ulcerative colitis or Crohn's disease. It is characterized by.
  • the present invention relates to a recording medium, and the recording medium according to the present invention is characterized in that the biological condition evaluation program described above is recorded.
  • the present invention also relates to a biological state evaluation apparatus.
  • the biological state evaluation apparatus includes an evaluation function storage unit that stores an evaluation function having a metabolite concentration as a variable, and the evaluation function storage. And a biological condition evaluating means for evaluating the biological condition of the evaluation object based on the evaluation function stored in the means and the metabolite concentration data of the evaluation object acquired in advance.
  • the biological condition evaluation apparatus is the biological condition evaluation apparatus described above, wherein the evaluation function storage means is at least one of the evaluation functions represented by the following mathematical expressions 1 to 4. And the biological state evaluating means evaluates the biological state based on at least one of the stored evaluation functions and the metabolite concentration data.
  • Equation 2 b force b is a real number. b force b
  • Equation 3 l to n).
  • c to c are real numbers.
  • ⁇ is defined by Equation 5.
  • J is an integer.
  • the biological state-evaluating apparatus is the biological state-evaluating apparatus described above, wherein the metabolite concentration data includes amino acids, amino acid analogs, amino groups, or imino groups in biological samples. Or data on the concentration of peptides, proteins, sugars, lipids, vitamins, minerals and their metabolites in biological samples.
  • the biological condition evaluation apparatus is the biological condition evaluation apparatus described above, wherein the metabolite concentration data of the evaluation target includes ulcerative colitis, Crohn's disease, asthma, rheumatism. It is one of the patients.
  • the present invention also relates to an evaluation function creation device, an evaluation function creation method, and an evaluation function creation program.
  • the evaluation function creation device according to the present invention, the evaluation function creation method according to the present invention, and the present invention Such an evaluation function creation program is based on previously acquired biological state information including metabolite concentration data relating to metabolite concentration and biological state indicator data relating to an indicator representing the biological state.
  • An evaluation function creation device for creating an evaluation function, an evaluation function creation method, and an evaluation function creation program for causing a computer to execute the evaluation function creation method, wherein the evaluation function candidates are based on a predetermined function creation method from biological state information Create an evaluation candidate function that is Evaluation candidate function creation means (evaluation candidate function creation step) and the evaluation candidate function created by the evaluation candidate function creation step (evaluation candidate function creation step) based on a predetermined verification method V Based on a predetermined variable selection method from the verification results of the verification means (evaluation candidate function verification step) and the evaluation candidate function verification means (evaluation candidate function verification step)!
  • Variable selection means for selecting a combination of metabolite concentration data included in the biological state information used when creating the evaluation candidate function, including (including) the evaluation candidate function creation means (Evaluation candidate function creation step), based on the verification results accumulated by repeatedly executing the evaluation candidate function verification means (evaluation candidate function verification step) and the variable selection means (variable selection step).
  • the evaluation candidate function creation means evaluation candidate function creation step
  • the variable selection means variable selection step
  • the evaluation function creating apparatus uses a plurality of different function creation methods in combination with a plurality of evaluation candidates from the biological state information. It is characterized by creating a function.
  • the evaluation function creating apparatus according to the next invention, the evaluation function creating method according to the next invention, and the evaluation function creating program according to the next invention are the evaluation function creating apparatus according to the above,
  • the function creation method relates to multivariate analysis.
  • the evaluation function creating device is the evaluation function creating device according to the above
  • the evaluation candidate function verification means is at least one of a bootstrap method, a holdout method, and a leave one-out method. Based on at least one of the discrimination rate, sensitivity, specificity, and information criterion of the evaluation candidate function And verify.
  • the evaluation function creating device is the evaluation function creating device according to the above,
  • the evaluation function creating method and the evaluation function creating program described above are the evaluation function creating device according to the above,
  • the variable selection means is at least one of a stepwise method, a best path method, a neighborhood search method, and a genetic algorithm based on a verification result. Based on one, the variable of the evaluation candidate function is selected.
  • the evaluation function creating device is data relating to the concentration of an amino acid, an amino acid analog, a compound having an amino group or an imino group in a biological sample, or It is characterized by being data on the concentration of peptides, proteins, sugars, lipids, vitamins, minerals and their metabolites in biological samples.
  • the present invention also relates to a recording medium, and the recording medium according to the present invention is characterized in that the above-described evaluation function creating program is recorded.
  • metabolite concentration data relating to the concentration of a metabolite and biological condition index data relating to an index representing the biological condition
  • An evaluation function evaluation index (hereinafter the same)) with the metabolite concentration as a variable is created based on the biological state information acquired in advance, and (2) the created evaluation function and the metabolism of the evaluation target acquired in advance. Based on the substance concentration data, the biological state of the evaluation target is evaluated.
  • an evaluation candidate function (evaluation candidate index or evaluation candidate index (hereinafter referred to as “evaluation candidate index”)) based on a predetermined function creation method based on biological state information! (Similarly))
  • evaluation candidate index evaluation candidate index
  • the created evaluation candidate function is verified based on a predetermined verification method
  • the verification result is based on a predetermined variable selection method! /
  • the present invention it is possible to quantitatively evaluate (monitor) the degree of progress (disease progression) by being affected by a chronically caused disease (particularly lifestyle-related disease). it can. Therefore, introduction of the present invention enables early diagnosis of various diseases. Further, according to the present invention, the effects and side effects of medication can be quantitatively evaluated (monitored). Therefore, by introducing the present invention, new drugs can be developed efficiently, and as a result, development costs can be reduced.
  • a person is affected by an acutely caused disease (for example, a viral disease or cancer) and determine whether or not the subject is healthy or ill. Can do. That is, qualitative evaluation can be performed on a specific disease.
  • an acutely caused disease for example, a viral disease or cancer
  • a plurality of evaluation candidate functions are created from biological state information by using a plurality of different function creation methods. To do. In other words, the form of each evaluation candidate function created differs for each function creation method. As a result, it is possible to finally create an evaluation function suitable for evaluating the biological state.
  • the evaluation function has been constructed based on a single algorithm.
  • a plurality of evaluation candidate functions are created by using a plurality of different function creation methods in combination, so that an appropriate evaluation function suitable for the diagnosis condition can be finally created.
  • the function creation method relates to multivariate analysis. This produces an effect that an evaluation candidate function can be created based on an existing function creation method.
  • the evaluation is based on at least one of the bootstrap method, the holdout method, and the leave one out method. Verify at least one of the candidate function discrimination rate, sensitivity, specificity, and information criterion. As a result, it is possible to create an evaluation candidate function with high predictability or robustness.
  • the biological state evaluation apparatus, biological state evaluation method, and biological state evaluation program according to the present invention at least one of the stepwise method, the best path method, the neighborhood search method, and the genetic algorithm is determined based on the verification result.
  • the variable of the evaluation candidate function is selected based on one. As a result, there is an effect that the variable of the evaluation candidate function can be appropriately selected.
  • the metabolite concentration data includes amino acids, amino acid analogs, amino groups, or imino groups in biological samples. This is data on the concentration of the compounds possessed, or data on the concentrations of peptides, proteins, sugars, lipids, vitamins, minerals and their metabolites in biological samples.
  • metabolite concentration data relating to the concentration of metabolite with high measurement accuracy.
  • a highly reliable evaluation function can be created using the advantageous physical properties of amino acids, such as high measurement accuracy and the variance derived from the measurement being less than the variance due to individual differences. There is an effect.
  • amino acid analog includes carcinine dihydroxyquinoline, quinolinic acid, methylimidazole acetic acid and the like.
  • a compound having an amino group or an imino group includes creatine, creatine, ammine (butretusin, spermidine, spermine, etc.), taurine, hypotaurine, N-acetyl glutamic acid, N-amino. Cetylasparatyl glutamic acid, Anserine, Carnosine, Acetylantherin, Acetylcarnosine, Purine (Adenya Guanxanthine, etc.), Pyrimidine (Uracilyaorotic acid, Thymine, etc.), Catecholamine (Adrenaline and Donomine) , Noradrenaline, etc.) and melanin.
  • metabolite concentration data to be evaluated are for patients with ulcerative colitis or Crohn's disease. This makes it possible to accurately evaluate the pathological condition based on metabolite concentration data that can be easily collected by the patient for diseases that have a large physical and mental burden on patients when diagnosing the pathological condition. There is an effect that it can be performed. For example, in the case of ulcerative colitis that is diagnosed using an endoscope, it is possible to accurately evaluate ulcerative colitis without performing an endoscope, which results in a burden on the patient. The effect is that it can be effectively reduced.
  • IBD Inflam matory Bowel Disease
  • the evaluation of rheumatic pathological conditions has been carried out in combination with questions regarding symptoms such as joint swelling, rheumatic response tests, and X-ray examinations.
  • these methods have problems that include subjective factors of patients and that the pathology and test results do not always match.
  • the pathological conditions of IBD, asthma, and rheumatism can be accurately evaluated based on extremely objective and easily measurable data such as a biological metabolite concentration.
  • the biological state evaluation device that evaluates the biological state and the information communication terminal device that provides the metabolite concentration data to be evaluated are communicably connected via a network. Configured. Then, the information communication terminal device transmits the metabolite concentration data to the biological state evaluation device, and receives an evaluation result corresponding to the transmitted metabolite concentration data from the biological state evaluation device.
  • the biological condition evaluation apparatus (1) is based on previously acquired biological condition information including metabolite concentration data relating to the concentration of a metabolite and biological condition index data relating to an indicator representing the biological condition. (2) Evaluate the biological condition of the evaluation target based on the created evaluation function and the metabolite concentration data of the evaluation target acquired in advance.
  • the price result is transmitted to the information communication terminal device.
  • (1-1) Create an evaluation candidate function that is a candidate for the evaluation function based on a predetermined function creation method from the biological state information
  • (1-2) Create the evaluation function
  • the candidate function is verified based on a predetermined verification method, and (1 3) Based on a predetermined variable selection method based on the verification result, a variable of the evaluation candidate function is selected! Select the combination of metabolite concentration data included in the biological state information used when creating the data, and (1-1), (1 2), and (1 3)
  • An evaluation function is created by selecting an evaluation candidate function to be used as an evaluation function from among multiple evaluation candidate functions.
  • the present invention it is possible to quantitatively evaluate (monitor) the degree of progress (disease progression) by being affected by a chronically caused disease (particularly lifestyle-related disease). it can. Therefore, introduction of the present invention enables early diagnosis of various diseases. Further, according to the present invention, the effects and side effects of medication can be quantitatively evaluated (monitored). Therefore, by introducing the present invention, new drugs can be developed efficiently, and as a result, development costs can be reduced.
  • a person is affected by an acutely caused disease (for example, a viral disease or cancer) and determine whether or not the subject is healthy or ill. Can do. That is, qualitative evaluation can be performed on a specific disease.
  • an acutely caused disease for example, a viral disease or cancer
  • a plurality of evaluation candidate functions are created from biological state information by using a plurality of different function creation methods.
  • the form of each evaluation candidate function created differs for each function creation method.
  • the evaluation function has been constructed based on a single algorithm.
  • a plurality of evaluations using a plurality of different function creation methods are used. Since the valence candidate function is created, finally, an appropriate evaluation function suitable for the diagnostic condition can be created.
  • the function creation method relates to multivariate analysis. As a result, it is possible to create an evaluation candidate function based on an existing function creation method.
  • the biological state evaluation system based on at least one of the bootstrap method, the holdout method, and the leave-oneout method, the discrimination rate, sensitivity, specificity, Verify at least one of the information criteria. As a result, it is possible to create an evaluation candidate function with high predictability or robustness.
  • variable of the evaluation candidate function is determined based on at least one of the stepwise method, the best path method, the neighborhood search method, and the genetic algorithm from the verification result. Select. As a result, it is possible to properly select the variables of the evaluation candidate function!
  • metabolite concentration data includes data on the concentration of amino acids, amino acid analogs, compounds having amino groups or imino groups in biological samples, or biological Data on the concentration of peptides, proteins, sugars, lipids, vitamins, minerals and their metabolites in the sample.
  • metabolite concentration data relating to the concentration of a metabolite with high measurement accuracy.
  • by using the advantageous physical properties of amino acids such as high measurement accuracy and the variance derived from the measurement is much smaller than the variance due to individual differences, it is possible to create an evaluation function with high reliability! Has an effect.
  • the metabolite concentration data to be evaluated is that of a patient with ulcerative colitis or Crohn's disease.
  • ulcerative colitis diagnosed using an endoscope it is possible to accurately evaluate ulcerative colitis without performing an endoscope, and as a result, the burden on the patient is reduced. There is an effect that it can be effectively reduced.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • scores such as CDAI (Crohn's disease activity index), IOIBD, and DutchAI. It was.
  • diagnostic methods such as enteroscopy and biopsy require specialists, and the burden on patients has been significant.
  • scores such as CDAI and IOIBD contain patient subjective items such as abdominal pain and stool conditions, so it may not be possible to accurately express the pathology.
  • asthma has been evaluated using a combination of interviews on symptoms such as wheezing, hematology, lung function tests, and X-ray tests.
  • Rheumatoid pathophysiology has been evaluated using a combination of interviews on symptoms such as joint swelling, rheumatic response tests, and X-ray examinations.
  • these methods have the following problems: they include the patient's subjective factors, and the pathology and test results do not necessarily match.
  • the pathological conditions of IBD, asthma and rheumatism can be accurately evaluated based on extremely objective and easily measurable data such as the metabolite concentration in the living body.
  • an evaluation function having the metabolite concentration as a variable is stored, and the stored evaluation function and the previously acquired evaluation target metabolite concentration data are stored. Based on this, the biological state of the evaluation target is evaluated. As a result, it is possible to evaluate the biological state of the evaluation target simply by inputting the metabolite concentration data of the evaluation target.
  • the biological condition evaluation apparatus of the present invention at least one of the evaluation functions shown in Formulas 1 to 4 is stored, and at least one of the stored evaluation functions and metabolite concentration data are stored. Based on this, the biological state is evaluated. As a result, the biological condition of the evaluation target can be accurately evaluated simply by inputting the metabolite concentration data of the evaluation target. Note that the coefficients and constants of each mathematical expression are determined in advance based on data related to the disease to be evaluated!
  • the metabolite concentration data is data on the concentration of an amino acid, an amino acid analog, a compound having an amino group or an imino group in a biological sample, or Data on the concentrations of peptides, proteins, sugars, lipids, vitamins, minerals and their metabolites in biological samples.
  • the metabolite concentration data to be evaluated is that of any one of ulcerative colitis, Crohn's disease, asthma, and rheumatism.
  • This makes it possible to accurately evaluate the disease state based on the metabolite concentration data that can be easily collected by the patient for diseases that have a large physical or mental burden on the patient when diagnosing the disease state.
  • ulcerative colitis that is diagnosed using an endoscope
  • the effect is that it can be effectively reduced.
  • IBD Inflammatory Bowel Diseas e
  • diagnose methods such as enteroscope and biopsy
  • scores such as CDAI (Crohn's disease activity index), IOIBD, and DutchAI. It was.
  • diagnostic methods such as enteroscopy and biopsy require specialists, and the burden on patients has been significant.
  • scores such as CDAI and IOIB D contain patient subjective items such as abdominal pain and stool conditions, so it may not be possible to accurately express the pathology.
  • asthma pathological evaluation has been performed using a combination of questions regarding symptoms such as wheezing, hematology, lung function tests, and X-ray examinations.
  • Rheumatoid pathophysiology has been evaluated using a combination of interviews on symptoms such as joint swelling, rheumatic response tests, and X-ray examinations.
  • these methods have problems that include subjective factors of patients and that the pathology and test results do not always match.
  • the pathological conditions of IBD, asthma and rheumatism can be accurately evaluated based on extremely objective and easily measurable data such as the metabolite concentration in the living body.
  • the metabolite concentration data related to the metabolite concentration and the biological state index data related to the index representing the biological state are obtained.
  • an evaluation function using the metabolite concentration as a variable is created. Specifically, (1) Create an evaluation candidate function that is a candidate for an evaluation function based on a predetermined function creation method from biological state information (2) The created evaluation candidate function is verified based on a predetermined verification method, and (3) the evaluation result is selected by selecting a variable of the evaluation candidate function from the verification result based on the predetermined variable selection method.
  • An evaluation function is created by selecting an evaluation candidate function to be adopted as an evaluation function from among a plurality of evaluation candidate functions. As a result, it is possible to create an optimum evaluation function for evaluating the biological state to be evaluated by verifying the evaluation function.
  • a plurality of evaluation candidate functions can be obtained from biological state information by using a plurality of different function creating methods. create.
  • the form of each evaluation candidate function created differs for each function creation method.
  • the evaluation function has been constructed based on a single algorithm.
  • a plurality of evaluation candidate functions are created by using a plurality of different function creation methods in combination, so that an appropriate evaluation function suitable for the diagnosis condition can be finally created.
  • the function creation method relates to multivariate analysis. This
  • the evaluation candidate function can be created based on the existing function creation method.
  • the evaluation function creation device, the evaluation function creation method, and the evaluation function creation program that are useful in the present invention, it is based on at least one of the bootstrap method, the holdout method, and the leave one out method. Verify at least one of the discrimination rate, sensitivity, specificity, and information criterion of the evaluation candidate function. As a result, it is possible to create an evaluation candidate function with high predictability or robustness.
  • variable of the evaluation candidate function is selected from the verification result based on at least one of the stepwise method, the best path method, the neighborhood search method, and the genetic algorithm.
  • variable of the evaluation candidate function can be appropriately selected.
  • the metabolite concentration data includes amino acids, amino acid analogs, amino groups, or imino groups in biological samples. Or data on the concentration of peptides, proteins, sugars, lipids, vitamins, minerals and their metabolites in biological samples.
  • metabolite concentration data relating to the concentration of metabolite with high measurement accuracy.
  • a highly reliable evaluation function can be created using the advantageous physical properties of amino acids, such as high measurement accuracy and the variance derived from the measurement being less than the variance due to individual differences. There is an effect.
  • the living body state evaluation program and the evaluation function creation program recorded on the recording medium are read and executed by the computer, so that the living body can be obtained using the computer.
  • the state evaluation program and the evaluation function creation program can be realized, and the same effect as the biological state evaluation program and the evaluation function creation program can be obtained.
  • FIG. 1 is a principle configuration diagram showing the basic principle of the present invention.
  • FIG. 2 is a diagram showing an example of the overall configuration of the present system.
  • FIG. 3 is a diagram showing another example of the overall configuration of the present system.
  • FIG. 4 is a block diagram showing an example of the configuration of the biological state-evaluating apparatus 100 of this system.
  • FIG. 5 is a diagram showing an example of information stored in a user information file 106a.
  • FIG. 6 is a diagram showing an example of information stored in the biological state information file 106b.
  • FIG. 7 is a diagram showing an example of information stored in a designated biological state information file 106c.
  • FIG. 8 is a diagram showing an example of information stored in an evaluation candidate function file 106dl
  • FIG. 9 is a diagram showing an example of information stored in the verification result file 106d2.
  • FIG. 10 is a diagram showing an example of information stored in a selected biological state information file 106d3.
  • FIG. 11 is a diagram showing an example of information stored in the evaluation function file 106d4.
  • FIG. 12 is a diagram showing an example of information stored in the evaluation result file 106e.
  • FIG. 13 is a block diagram showing an example of the configuration of the evaluation function creation unit 102i.
  • FIG. 14 is a block diagram showing an example of the configuration of the client device 200 of the present system.
  • FIG. 15 is a block diagram showing an example of the configuration of the database apparatus 400 of this system.
  • FIG. 16 is a flowchart showing an example of a biological condition evaluation service process performed using this system.
  • FIG. 17 is a flowchart showing an example of a biological condition evaluation process performed by the biological condition evaluation apparatus 100.
  • FIG. 18 is a flowchart showing an example of an evaluation candidate function creation process performed by the evaluation candidate function creation unit 102il.
  • Figure 19 shows the pathology of each person, the score evaluated by logistic regression analysis, support vector machine, discriminant analysis, and MAP method, and their scores for healthy subjects and patients with ulcerative colitis. It is a figure which shows the relationship with the estimated disease state.
  • FIG. 20 shows the relationship between the score calculated using each constructed model, the pathological condition predicted by the score, and the diagnosis result (pathological condition) performed by a doctor for a new subject. It is a figure.
  • Figure 21 shows the pathology of each person, score evaluated by logistic regression analysis, support vector machine, discriminant analysis, and MAP method for each healthy subject and Crohn's disease, and prediction of their score power. It is a figure which shows the relationship with a diseased state.
  • FIG. 22 shows the score calculated using each model constructed for a new subject and the score. It is a figure which shows the relationship between the pathological condition which predicted score power and the diagnosis result (pathological condition) which the doctor performed.
  • FIG. 23 also predicted the pathophysiology of each subject, the score evaluated by oral dystic regression analysis, support vector machine, discriminant analysis and MAP method, and the score power for each of healthy rats and diabetic rats. It is a figure which shows the relationship with a disease state.
  • FIG. 24 predicts the pathophysiology of each subject, the score evaluated by oral dystic regression analysis, support vector machine, discriminant analysis and MAP method, and the score power for each of healthy rats and diabetic rats. It is a figure which shows the relationship with a disease state.
  • FIG. 25 is a diagram showing the relationship between the score calculated using each model constructed for the diabetic rat after insulin administration and the disease state predicted from the score.
  • FIG. 26 shows the scores evaluated by logistic regression analysis for healthy rats and diabetic rats.
  • FIG. 27 shows the scores evaluated with the support vector machine in healthy rats and diabetic rats.
  • FIG. 28 is a graph showing scores evaluated by discriminant analysis for each of healthy rats, diabetic rats, and diabetic rats treated with insulin.
  • FIG. 29 is a graph showing scores evaluated by the MAP method for each of healthy rats, diabetic rats, and diabetic rats treated with insulin.
  • FIG. 30 is a principle configuration diagram showing a basic principle of the present invention.
  • FIG. 31 shows the relationship between the pathology of each subject, the score evaluated by the evaluation functions 1 to 3, and the pathology predicted from the score for each of healthy subjects and ulcerative colitis patients.
  • FIG. 32 is a diagram showing the relationship between the pathology of each subject, the score evaluated by the evaluation functions 1 to 3, and the pathology predicted from the score for each of healthy subjects and Crohn's disease patients. It is.
  • FIG. 33 is a diagram showing data used when training a learning model with a support vector machine.
  • FIG. 34 shows the relationship between each target mouse and healthy mouse and asthma model mouse.
  • FIG. 2 is a diagram showing the relationship between the pathological condition of the bloodstream, the blood amino acid (Lys, Arg, and Asn) concentration, the score evaluated by the created learning model, and the pathological condition for which the score power was also predicted.
  • FIG. 35 shows the relationship between the pathological condition of each target mouse, the score evaluated by the evaluation functions 1 to 3, and the pathological condition predicted from the score for each of healthy mice and rheumatic model mice.
  • FIG. 1 is a principle configuration diagram showing the basic principle of the present invention.
  • step S-1 a plurality of different function creation methods (principal component analysis, discriminant analysis, support vector machine, multiple regression analysis, logistic regression) are obtained from the biological state information.
  • function creation methods principal component analysis, discriminant analysis, support vector machine, multiple regression analysis, logistic regression
  • multivariate analysis such as analysis, k-means method, cluster analysis, decision tree
  • a plurality of evaluation candidate functions which is multivariate data composed of metabolite concentration data and biological state index data obtained by analyzing biological samples obtained from a large number of healthy subjects and disease patients
  • a plurality of groups of evaluation candidate functions may be created simultaneously using different algorithms. For example, two different evaluation candidate functions may be created by simultaneously performing discriminant analysis and logistic regression analysis using different algorithms.
  • the evaluation candidate function may be created by converting the biological state information using the evaluation candidate function created by performing the principal component analysis and performing the discriminant analysis on the converted biological state information. This will eventually
  • An appropriate evaluation function that meets the diagnostic conditions can be created.
  • the evaluation candidate function created using the principal component analysis is a linear expression that includes each variable force that maximizes the variance of all metabolite concentration data.
  • the evaluation candidate function created using discriminant analysis is a high-order expression (exponential or exponential) that also has the power of each variable to minimize the ratio of the sum of the variances within each group to the variance of all metabolite concentration data. Including logarithm).
  • the evaluation candidate function created using the support vector machine is a high-order expression (including a kernel function) that includes each variable force that maximizes the boundary between groups.
  • the evaluation candidate function created using multiple regression analysis is a high-order expression consisting of variable variables that minimizes the sum of the distances of all metabolite concentration data.
  • the evaluation candidate function created using logistic regression analysis is a fractional expression with the natural logarithm as the exponent, which is a linear expression of each variable power that maximizes the likelihood.
  • the k-means method searches the k neighborhood of each metabolite concentration data, defines the most among the groups to which the neighboring points belong! This is a method for selecting a variable that best matches the group to which the substance concentration data belongs and the defined group.
  • Cluster analysis is a method of clustering (grouping) points that are closest to each other in all metabolite concentration data.
  • a decision tree is a technique for predicting a group of metabolite concentration data from patterns that can be taken by a variable that ranks higher in the rank and has a higher rank.
  • step S-1 the evaluation candidate function created in step S-1 is verified (mutually verified) based on a predetermined verification method (step S-2).
  • step S-2 the bootstrap Based on at least one of the method, holdout method, leap one-out method, etc.!, Even if at least one of the evaluation candidate function discrimination rate, sensitivity, specificity, information criterion etc. is verified Good. This makes it possible to create an evaluation candidate function with high predictability or robustness in consideration of biological state information and diagnostic conditions.
  • the evaluation candidate functions are verified for each evaluation candidate function created.
  • the discrimination rate is a ratio of the correct biological state evaluated by the present invention in all input data.
  • Sensitivity is the correct proportion of the biological condition evaluated by the present invention among the diseased biological conditions described in the input data.
  • Specificity is the correct proportion of the biological state evaluated by the present invention among the healthy biological states described in the input data.
  • the information amount criterion is a sum of the number of variables of the created evaluation candidate function and the difference between the biological state evaluated by the present invention and the biological state described in the input data.
  • Predictivity is the average of the discrimination rate, sensitivity, and specificity obtained by repeated verification of evaluation candidate functions.
  • Robustness is the variance of discrimination rate, sensitivity, and specificity obtained by repeated verification of evaluation candidate functions.
  • the biological state information used in creating the evaluation candidate function by selecting the variable of the evaluation candidate function from the verification result in step S-2 based on a predetermined variable selection method. Select a combination of metabolite concentration data contained in (Step S-3).
  • the variable of the evaluation candidate function may be selected based on at least one of the stepwise method, the best path method, the neighborhood search method, and the genetic algorithm from the verification result.
  • the best path method is a method of selecting variables by sequentially reducing the variables included in the evaluation candidate function one by one and optimizing the evaluation index given by the evaluation candidate function. The variable is selected for each created evaluation candidate function. As a result, the variables of the evaluation candidate function can be appropriately selected.
  • step S-1 is executed again.
  • an evaluation function to be adopted as an evaluation function from among a plurality of evaluation candidate functions is created by selecting a valence candidate function.
  • selection of the evaluation candidate function for example, when selecting the optimum one from among the evaluation candidate functions created by the same function creation method, and selecting the optimum one from among all the evaluation candidate functions.
  • processing related to creation of evaluation candidate functions, verification of evaluation candidate functions, and selection of variables is systematized (systematized) and executed in a series of flows.
  • An optimal evaluation function can be created for the evaluation of the body condition.
  • step S-4 based on the created evaluation function and the metabolite concentration data of the evaluation target acquired in advance, the biological state of the evaluation target is evaluated (step S-4). Specifically, by applying the metabolite concentration data of the evaluation subject to the created evaluation function, an index related to the biological state of the evaluation subject is calculated. More specifically, the biological condition index data of the evaluation subject is calculated.
  • biological state index data for example, health status, disease name, disease progression, etc.
  • metabolite concentration data for example, amino acid concentration in blood or blood bioactivity
  • An evaluation function can be created based on the chemical concentration, etc., and the biological state of the evaluation subject can be evaluated from the metabolite concentration data of the evaluation subject using the created evaluation function.
  • an evaluation function for evaluating the biological state of the evaluation target can be created as an optimal index, and various phenomena that define the biological state of the evaluation target can be evaluated (predicted). As a result, the use of the present invention makes it possible to accurately evaluate the biological state.
  • the present invention since the input information is only the biological state information used for creating the evaluation function and the metabolite concentration data of the evaluation target person, the present invention can be applied even to users who do not have specialized knowledge such as statistical knowledge. The convenience of the present invention is high.
  • the present invention provides metabolite concentration data such as "concentration of a compound having an amino acid, an amino acid analog, an amino group or an imino group in a biological sample” or "a peptide, protein, saccharide in the biological sample , Lipids, vitamins, minerals and their metabolite concentrations ”can be suitably used.
  • the present invention is also suitable for evaluating the pathology of patients with ulcerative colitis or Crohn's disease. Can be used. In addition to ulcerative colitis and Crohn's disease, the present invention can also be applied to diseases in which the concentration of metabolites (particularly amino acids) changes with changes in the biological state.
  • malignant tumors lung cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, liver cancer, spleen cancer, gallbladder 'bile duct cancer, prostate cancer, breast cancer, uterine cancer, ovarian cancer, hematopoietic tumor, brain Pituitary tumor, thyroid tumor
  • Graves' disease hyperlipidemia, diabetes, collagen disease (rheumatoid arthritis, hives, systemic lupus erythematosus), osteoporosis, arteriosclerosis obliterans (ASO), angina, Myocardial infarction, cardiomyopathy, heart failure, arrhythmia, cerebrovascular disorder (cerebral infarction, cerebral aneurysm), chronic liver disease (type B, chronic hepatitis, cirrhosis), acute hepatitis, fatty liver, cholelithiasis, cholecystitis, Jaundice, edema, hypertension, glomerulonephritis,
  • FIG. 2 is a diagram illustrating an example of the overall configuration of the present system.
  • FIG. 3 is a diagram showing another example of the overall configuration of this system.
  • the present system includes a biological state evaluation apparatus 100 that evaluates a biological state and a client apparatus 200 that is an information communication terminal apparatus that provides metabolite concentration data to be evaluated via a network 300. Are connected to communicate with each other.
  • the present system uses the biological state information and biological state evaluation device used when creating an evaluation function in the biological state evaluation device 100.
  • the database apparatus 400 storing the evaluation function created in 100 may be configured to be communicably connected via the network 300.
  • information related to the biological state is provided from the biological state evaluation apparatus 100 to the client apparatus 200 and the database apparatus 400 or from the client apparatus 200 and the database apparatus 400 to the biological state evaluation apparatus 100 via the network 300.
  • information related to the biological state is information related to values measured for specific items related to the biological state of living organisms including humans.
  • information regarding the biological state for example, pathological information described later can be listed.
  • information related to the biological state is generated by the biological state evaluation device 100, the client device 200, and other devices (for example, various measuring devices) and is mainly stored in the database device 400.
  • FIG. 4 is a block diagram showing an example of the configuration of the biological state-evaluating apparatus 100 of this system, and conceptually shows only the portion related to the present invention in the configuration.
  • the biological state evaluation apparatus 100 includes a control unit 102 such as a CPU that comprehensively controls the biological state evaluation apparatus 100, a communication device such as a router, and a wired or wireless communication line such as a dedicated line. Interface 104 to enable communication to the network 300, a storage unit 106 for storing various databases, tables, files, etc., and an input / output interface unit 10 8 to connect to the input device 112 and output device 114 These units are communicably connected via an arbitrary communication path.
  • the biological state-evaluating apparatus 100 includes various analytical apparatuses (for example, amino acid analyzers). It may be composed of the same casing as the first class.
  • the specific form of the “distribution” integration of the biological state evaluation apparatus 100 is not limited to the one shown in the drawing, and all or a part thereof is functionally or physically distributed in arbitrary units according to various loads. You may integrate and comprise. For example, a part of the processing may be realized using CGI (Common Gateway Interface).
  • CGI Common Gateway Interface
  • the storage unit 106 is storage means, and for example, a memory device such as RAM or ROM, a fixed disk device such as a hard disk, a flexible disk, an optical disk, or the like can be used.
  • the storage unit 106 stores a computer program for giving instructions to the CPU in cooperation with an OS (Operating System) and performing various processes. Then, the storage unit 106 includes a user information file 106a, a biological state information file 106b, a designated biological state information file 106c, an evaluation function related information database 106d, an evaluation result file 106e, as shown in the figure. , Store.
  • the user information file 106a stores information about the user (user information).
  • FIG. 5 is a diagram showing an example of information stored in the user information file 106a.
  • the information stored in the user information file 106a includes a user ID for uniquely identifying the user and authentication for verifying whether the user is a valid person.
  • User password, user name, affiliation ID for uniquely identifying the affiliation to which the user belongs, and department ID for uniquely identifying the affiliation to which the user belongs The department name and the user's e-mail address are associated with each other.
  • the biological state information file 106b stores biological state information including biological state index data and metabolite concentration data.
  • FIG. 6 is a diagram illustrating an example of information stored in the biological state information file 106b.
  • the information stored in the biological state information file 106b includes an individual (sample) number, biological state index data corresponding to the biological state index (T), and a metabolite (in FIG. The case is shown as an example.)
  • metabolite concentration data relating to the concentration of
  • the biological state index data and the metabolite concentration data are treated as numerical values, that is, continuous scales, but the biological state index data and the metabolite concentration data may be nominal scales or order scales.
  • the biological condition index data includes biological conditions (for example, cancer and liver (I.e., pathological conditions such as cirrhosis, dementia, obesity, etc.) is a known single condition index
  • biological condition index data includes, for example, blood concentration of specific metabolites, enzyme activity, gene expression level, dementia index ( Numerical data such as HDSR) may be used.
  • metabolite concentration data data on the concentrations of amino acids, amino acid analogs, carbohydrates, lipids, nucleic acids, etc. in biological samples, and other biological information (sex differences, age, smoking A combination of the presence / absence, ECG waveform numerical value, enzyme concentration, gene expression level, etc.) may also be used.
  • the designated biological state information file 106c stores biological state information in which biological state index data and metabolite concentration data are designated by a biological state information designation unit 102h described later.
  • the evaluation function creating unit 102i described later creates an evaluation function based on the designated biological state information.
  • FIG. 7 is a diagram showing an example of information stored in the designated biological state information file 106c. As shown in FIG. 7, the information stored in the designated biological state information file 106c includes an individual (sample) number, biological state index data corresponding to the designated biological state index (T), and a specified metabolite ( Fig. 7 shows the case of amino acids as an example.) Metabolite concentration data related to the concentration of the amino acid is correlated with each other.
  • the evaluation function related information database 106d includes an evaluation candidate function file 106dl that stores the evaluation candidate functions created by the evaluation candidate function creation unit 102il included in the evaluation function creation unit 102i described later, Evaluation candidate included in evaluation function creation unit 102i described later Evaluation result file 106d2 storing verification results in function verification unit 102i2 and concentration of metabolite selected in variable selection unit 102i3 included in evaluation function creation unit 102i described later It consists of a selected biological state information file 106d3 that stores biological state information including a combination of data, and an evaluation function file 106d4 that stores an evaluation function created by the evaluation function creation unit 102i described later.
  • the evaluation candidate function file 106dl stores the evaluation candidate functions created by the evaluation candidate function creation unit 102il described later.
  • FIG. 8 is a diagram showing an example of information stored in the evaluation candidate function file 106dl. As shown in Fig. 8, the information stored in the evaluation candidate function file 106dl includes the rank, the evaluation candidate function (in Fig. 8, F (Gly, Leu, Phe,%) And F (Gly)
  • the verification result file 106d2 stores the verification result verified by the evaluation candidate function verification unit 102i2 described later.
  • FIG. 9 is a diagram illustrating an example of information stored in the verification result file 106d2. As shown in FIG. 9, the information stored in the verification result file 106d2 includes ranks, evaluation candidate functions (in FIG. 9, F (Gly, Leu, Phe,%) And F (Gly, Leu, Phe, ⁇ ⁇ ⁇ ), Km
  • the selected biological state information file 106d3 stores biological state information including a combination of metabolite concentration data corresponding to a variable selected by a variable selection unit 102i3 described later.
  • FIG. 10 is a diagram illustrating an example of information stored in the selected biological state information file 106d3.
  • the information stored in the selected biological state information file 106d3 includes an individual (sample) number and a biological state index (T) corresponding to the biological state index (T) specified by the biological state information specifying unit 102h described later.
  • the state index data and metabolite concentration data relating to the concentration of the metabolite selected by the variable selection unit 102i3 are associated with each other.
  • the evaluation function file 106d4 stores the evaluation function created by the evaluation function creation unit 102i described later.
  • FIG. 11 is a diagram showing an example of information stored in the evaluation function file 106d4. As shown in Fig. 11, the information stored in the evaluation function file 106d4 includes rank, evaluation function (in Fig. 11, F (Phe, ⁇ ), F (Gly, Leu, Phe), F (Gly , Leu, Phe, ...
  • a predetermined threshold corresponding to each function creation method, and a verification result (for example, evaluation value) of each evaluation function are associated with each other.
  • the evaluation result file 106e stores an evaluation result in the biological condition evaluation unit 103 ⁇ 4 described later.
  • FIG. 12 is a diagram showing an example of information stored in the evaluation result file 106e.
  • the information stored in the evaluation result file 106e includes the individual (sample) number of the evaluation target, the metabolite concentration data of the evaluation target acquired in advance, the score calculated using the evaluation function, and the evaluation result (determination Results and prediction results).
  • the storage unit 106 stores a website on the client device 200 as other information.
  • Web data includes data for displaying various Web pages, which will be described later, and these data are formed as text files described in HTML or XML, for example.
  • a part file, a work file, and other temporary files for creating Web data are also stored in the storage unit 106.
  • audio for transmission to the client device 200 can be stored as audio files such as WAVE format or AIFF format, and still images and movies can be stored as image files such as JPEG format or MPEG2 format, as necessary. You can do it.
  • the communication interface unit 104 mediates communication between the biological state evaluation device 100 and the network 300 (or a communication device such as a router). That is, the communication interface unit 104 has a function of communicating data with other terminals via a communication line.
  • the input / output interface unit 108 is connected to the input device 112 and the output device 114.
  • a monitor including a home TV
  • a speaker or a printer can be used as the output device 114 (hereinafter, the output device 114 may be described as a monitor).
  • the input device 112 can be a monitor that realizes a pointing device function in cooperation with the mouse.
  • control unit 102 has a control program such as an OS (Operating System), a program defining various processing procedures, and an internal memory for storing necessary data. Information processing for performing the process is performed. Then, the control unit 102 is roughly divided as shown in the figure, a request interpretation unit 102a, a browsing processing unit 102b, an authentication processing unit 102c, an email generation unit 102d, a Web page generation unit 102e, and a transmission unit 102f.
  • the control unit 102 removes data with missing values, removes data with many outliers, and stores many data with missing values from the biological state information acquired by the biological state information acquisition unit 102g described later. And data processing (data filtering, data editing) such as variable removal.
  • the request interpretation unit 102a includes a request from the client device 200 or the database device 400. The contents are interpreted, and processing is transferred to the other parts of the control unit 102 according to the interpretation result.
  • the browsing processing unit 102b Upon receiving browsing requests for various screens from the client device 200, the browsing processing unit 102b generates and transmits Web data for these screens.
  • the authentication processing unit 102c makes an authentication determination.
  • the e-mail generating unit 102d generates an e-mail including various types of information.
  • the web page generation unit 102 e generates a web page that the user browses.
  • the transmitting unit 102f transmits various types of information to the client device 200 of the user or transmits an evaluation function and an evaluation result to the client device 200 that has transmitted the biological state information.
  • the biological state information acquisition unit 102g acquires biological state information including metabolite concentration data relating to the concentration of the metabolite and biological state indicator data relating to an indicator representing the biological state, and metabolite concentration data to be evaluated.
  • the biological state information specifying unit 102h specifies the target biological state index data and metabolite concentration data when creating the evaluation function.
  • the evaluation function generation unit 102i Based on the biological state information acquired by the biological state information acquisition unit 102g, the evaluation function generation unit 102i generates an evaluation function using the metabolite concentration as a variable. Specifically, the evaluation function creation unit 102i performs processing of an evaluation candidate function creation unit 102il, an evaluation candidate function verification unit 102i2, and a variable selection unit 102i3, which will be described later, from the biological state information designated by the biological state information designation unit 102h. Based on the verification results accumulated by repeatedly executing, evaluation candidate functions to be adopted as evaluation functions are selected from a plurality of evaluation candidate functions created by the evaluation candidate function creation unit 102il described later. Create a function.
  • FIG. 13 is a block diagram showing the configuration of the evaluation function creation unit 102i, and conceptually shows only the portion related to the present invention.
  • the evaluation function creation unit 102i further includes an evaluation candidate function creation unit 102il, an evaluation candidate function verification unit 102i2, and a variable selection unit 102i3.
  • the evaluation candidate function creation unit 102il creates an evaluation candidate function that is a candidate for the evaluation function based on a predetermined function creation method from the biological state information. Specifically, the evaluation candidate function creation unit 102il creates a plurality of evaluation candidate functions from the biological state information by using a plurality of different function creation methods.
  • Evaluation candidate function verification unit 102i2 is an evaluation candidate function creation unit 1 The evaluation candidate function created in 02il is verified based on a predetermined verification method. Specifically, the evaluation candidate function verification unit 102i2 is based on at least one of the evaluation candidate function discrimination rate, sensitivity, specificity, and information criterion based on at least one of the bootstrap method, holdout method, and leave-outer method. Verify one.
  • the variable selection unit 102i3 is included in the biological state information used when creating the evaluation candidate function by selecting the variable of the evaluation candidate function from the verification result of the evaluation candidate function verification unit 102i2 based on a predetermined variable selection method. Select a combination of metabolite concentration data. Specifically, the variable selection unit 102i3 selects a variable of the evaluation candidate function from the verification result based on at least one of the stepwise method, the best path method, the neighborhood search method, and the genetic algorithm.
  • the evaluation function generation unit 102i selects the desired evaluation function from the storage unit 106, thereby evaluating the evaluation function. You can create ⁇ .
  • the evaluation function creation unit 102i selects and downloads an evaluation function force desired evaluation function stored in advance in a storage device of another computer device (for example, the database device 400) via the network 300, and downloads the evaluation function. You may create it.
  • the biological state evaluation unit 103 ⁇ 4 evaluates (predicts) the biological state of the evaluation target based on the evaluation function created by the evaluation function creation unit 102i and the metabolite concentration data of the evaluation target acquired in advance. To do. Specifically, the biological state of the evaluation target is evaluated (predicted) by substituting the metabolite concentration data of the evaluation target into the created evaluation function.
  • the result output unit 102k outputs the processing results (including the evaluation results of the biological state evaluation unit 102j) in each processing unit of the control unit 102 to the output device 114 and the like.
  • FIG. 14 is a block diagram showing an example of the configuration of the client apparatus 200 of the present system, and conceptually shows only the portion of the configuration related to the present invention.
  • the client device 200 includes a control unit 210, a ROM 220, an HD 230, a RAM 240, an input device 250, an output device 260, an input / output IF 270, and a communication IF 280. Communication is established via an arbitrary communication path.
  • the control unit 210 includes a web browser 211 and an electronic mailer 212. Web browsing The 211 performs browsing processing for interpreting the Web data and displaying the interpreted Web data on the monitor 261 described later.
  • the web browser 211 may be plugged in with various software such as a stream player having a function of receiving, displaying, and feeding back a stream video.
  • the electronic mailer 212 transmits and receives electronic mail according to a predetermined communication protocol (for example, SMTP (Simple Mail Transfer Protocol), POP3 (Post Office Protocol version 3), etc.).
  • the input device 250 is a keyboard, mouse, microphone, or the like.
  • a monitor 261 described later also realizes a pointing device function in cooperation with the mouse.
  • the output device 260 is an output means for outputting information received via the communication IF 280, and includes a monitor (including a home TV) 261 and a printer 262. In addition, the output device 260 may be provided with a speaker or the like.
  • the communication IF 280 connects the client device 200 and the network 300 (or a communication device such as a router) so that they can communicate with each other.
  • the client device 200 is connected to the network 300 via a communication device such as a modem, TA, or router and a telephone line, or via a dedicated line. Thereby, the client device 200 can access the biological state evaluation device 100 and the database device 400 according to a predetermined communication protocol.
  • a communication device such as a modem, TA, or router and a telephone line, or via a dedicated line.
  • the client device 200 is a printer connected to an information processing device such as a known personal computer, workstation, home game device, Internet TV, PHS terminal, portable terminal, mobile communication terminal, or information processing terminal such as a PDA.
  • an information processing device such as a known personal computer, workstation, home game device, Internet TV, PHS terminal, portable terminal, mobile communication terminal, or information processing terminal such as a PDA.
  • peripheral devices such as monitors, image scanners, etc.
  • software including programs, data, etc.
  • the control unit 210 of the client device 200 may be realized by a CPU and a program that is interpreted and executed by the CPU or any part thereof.
  • ROM or HD stores computer programs for giving instructions to the CPU and performing various processes in cooperation with the OS (Operating System).
  • the computer program is executed by being loaded into the RAM, and constitutes the control unit 210 in cooperation with the CPU.
  • the computer program is recorded in an application program server connected to the client device 200 via an arbitrary network.
  • the client device 200 can be downloaded in whole or in part as necessary. You may also also, all or any part of the control unit 210 may be realized as hardware such as wired logic.
  • the network 300 has a function of connecting the biological condition evaluation apparatus 100, the client apparatus 200, and the database apparatus 400 so that they can communicate with each other, such as the Internet, an intranet, or a LAN (including both wired Z wireless).
  • Network 300 includes VAN, PC communication network, public telephone network (including both analog Z and digital), leased line network (including both analog Z and digital), CATV network, and mobile line switching.
  • Network or mobile packet switching network including IMT2000 system, GSM system or PDCZPDC—P system
  • wireless paging network including local wireless network such as Bluetooth, PHS network, satellite communication network (CS, BS or ISDB) Etc.
  • FIG. 15 is a block diagram showing an example of the configuration of the database apparatus 400 of the present system, and conceptually shows only the portion related to the present invention in the configuration.
  • the database device 400 has a function of storing biological state information used when the biological function evaluation device 100 creates an evaluation function, an evaluation function created by the biological state evaluation device 100, and the like. As shown in FIG. 15, the database device 400 is roughly divided into a control unit 402 such as a CPU that controls the entire database device 400 and a communication device (not shown) such as a router connected to a communication line or the like. ) Connected to the communication interface unit 404, a storage unit 406 for storing various data and tables, and an input / output interface unit 408 connected to the input device 412 and the output device 414. These parts are connected to be communicable via an arbitrary communication path.
  • the database device 400 is communicably connected to the network 300 via a communication device such as a router and a wired or wireless communication line such as a dedicated line.
  • the storage unit 406 is a storage means, and for example, a memory device such as RAM or ROM, a fixed disk device such as a hard disk, a flexible disk, an optical disk, or the like can be used.
  • the storage unit 406 stores various programs, tables, files, web page files, and the like used for various processes.
  • the communication interface unit 404 It mediates communication between the database device 400 and the network 300 (or a communication device such as a router). That is, the communication interface unit 404 has a function of communicating data with other terminals via a communication line.
  • the input / output interface unit 408 is connected to the input device 412 and the output device 414.
  • the output device 414 in addition to a monitor (including a home television), a speaker or a printer can be used as the output device 414 (hereinafter, the output device 414 may be described as a monitor).
  • the input device 412 can use a monitor that realizes a pointing device function in cooperation with a mouse.
  • the control unit 402 has a control program such as an OS (Operating System), a program that defines various processing procedures, and an internal memory for storing necessary data, and performs various processing based on these programs.
  • Information processing for executing The control unit 402 is roughly classified as shown in the figure, and includes a request interpretation unit 402a, a browsing processing unit 402b, an authentication processing unit 402c, an electronic mail generation unit 402d, a Web page generation unit 402e, and a transmission unit 402f.
  • the request interpretation unit 402a interprets the request contents from the biological state evaluation device 100 and the client device 200, and passes the processing to other units of the control unit 402 according to the interpretation result.
  • the browsing processing unit 402b Upon receiving browsing requests for various screens from the biological condition evaluation device 100 and the client device 200, the browsing processing unit 402b generates and transmits Web data for these screens.
  • the authentication processing unit 402 c receives the authentication request from the biological state evaluation apparatus 100 or the client apparatus 200 and makes an authentication determination.
  • the e-mail generation unit 402d generates an e-mail including various types of information.
  • the web page generation unit 402e generates a web page that the user browses.
  • the transmission unit 402f transmits various types of information to the biological condition evaluation apparatus 100 and the client apparatus 200 of the user, and sends an evaluation function to the biological condition evaluation apparatus 100 and the client apparatus 200 that transmitted the biological condition information. Send evaluation results.
  • FIG. 16 is a flowchart showing an example of the biological condition evaluation service process performed using this system.
  • the client device 200 designates the address (such as UR) of a website provided by the user via the input device 250 on the screen on which the web browser 211 is displayed via the input device 250.
  • the biological state evaluation apparatus 100 is connected via the network 300.
  • the Web browser 211 transmits the URL of the Web site according to a predetermined communication protocol via the communication IF280, thereby A transmission request for a Web page corresponding to the state information transmission screen is made to the biological state evaluation apparatus 100 by routing based on the URL.
  • the request interpretation unit 102a in the biological state evaluation apparatus 100 receives the transmission from the client device 200, analyzes the content of the transmission, and processes the processing unit of the control unit 102 according to the analysis result. Move.
  • the browsing processing unit 102b mainly displays the Web page stored in a predetermined storage area of the storage unit 106. Web data to be displayed is acquired, and the Web data is transmitted to the client device 200 via the communication interface unit 104.
  • the client device 200 is specified by the IP address transmitted from the client device 200 together with the transmission request.
  • the biological condition evaluation apparatus 100 requests the user to input a user ID and a user password when there is a web page transmission request from the user.
  • the authentication processing unit 102c determines whether to authenticate the user ID and password stored in the user information file 106a with the entered user ID and password. Yuki, you can send Web data with the browsing processing unit 102b only when authentication is possible! /.
  • the client device 200 receives the Web data transmitted from the biological state evaluation device 100 via the communication IF 280 and interprets the Web data by the Web browser 211 to transmit the biological state information to the monitor 261. Display the screen.
  • a screen transmission request from the client apparatus 200 to the biological condition evaluation apparatus 100, a transmission of Web data from the biological condition evaluation apparatus 100 to the client apparatus 200, and a client The Web page display on the network device 200 is performed in substantially the same manner, and the detailed description is omitted below.
  • Step SA-1 transmission of metabolite concentration data to the biological condition evaluation apparatus 100 may be realized by an existing file transfer technique such as FTP.
  • the request interpretation unit 102a of the biological state evaluation apparatus 100 interprets the transmitted identifier, interprets the request content of the client apparatus 200, and uses it to create an evaluation function for the database apparatus 400. Request transmission of biological state information.
  • the request interpretation unit 402a of the database device 400 interprets the transmission request from the biological state evaluation device 100, and the communication interface unit 404 stores the biological state information stored in the predetermined storage area of the storage unit 406. To the biological condition evaluation apparatus 100 (step SA-2). Note that the database device 400 may transmit the latest updated biological state information to the biological state evaluation device 100.
  • control unit 102 or the biological state information acquisition unit 102a of the biological state evaluation device 100 receives and acquires the biological state information transmitted from the database device 400 via the communication interface unit 104. Then, [3-2. Biological condition evaluation process] described later is executed (step SA-3).
  • the transmission unit 102f of the biological condition evaluation apparatus 100 transmits the evaluation result of the biological condition, which is the processing result of Step SA-3, and the metabolite concentration data to be evaluated to the biological condition evaluation apparatus 100.
  • the data is transmitted to the device 200 and the database device 400 (step SA—4).
  • the Web page generation unit 102e of the biological state evaluation apparatus 100 creates a Web page for displaying the evaluation result data of the biological state information transmitted by the user, and stores the predetermined storage in the storage unit 106. Store in the area.
  • the client device 200 uses the evaluation result stored in the storage unit 106.
  • a web page browsing request for displaying data is transmitted to the biological condition evaluation apparatus 100.
  • the browsing processing unit 102a of the biological state-evaluating apparatus 100 interprets the browsing request transmitted from the client device 200, reads out the web page for displaying the evaluation result data stored in the storage unit 106, and transmits it to the transmitting unit.
  • the Web data corresponding to the read Web page is transmitted to the client device 200. Note that only the evaluation result data may be transmitted to the database apparatus 400, or the same Web data transmitted to the client apparatus 200 may be transmitted.
  • the biological state-evaluating apparatus 100 may notify the user of the evaluation result by e-mail.
  • the electronic mail generation unit 102d of the biological condition evaluation apparatus 100 refers to the user information stored in the user information file 106a based on the user ID and the like according to the transmission timing. Get the email address of.
  • the e-mail generation unit 102d generates e-mail data including the user name and evaluation result data with the acquired e-mail address as the destination.
  • the transmission unit 102f transmits data relating to the generated electronic mail.
  • transmission of the evaluation result data to the client device 200 may be realized by an existing file transfer technology such as FTP.
  • control unit 402 of the database device 400 receives the evaluation result data or the Web data transmitted from the biological state evaluation device 100 via the communication interface unit 404, and stores the predetermined storage in the storage unit 406. Store (accumulate) the evaluation result data or Web data in the area (Step SA-5).
  • the client device 200 receives the Web data transmitted from the biological state evaluation device 100 via the communication IF 280 and interprets the Web data with the Web browser 211, whereby the evaluation result data is displayed on the monitor 261. Outputs the Web page screen that displays (Step SA-6). Then, the user can check the evaluation result related to the biological state to be evaluated by browsing the Web page displayed on the monitor 261 of the client device 200. Note that the user can print the display contents of the Web page displayed on the monitor 261 with the printer 262.
  • the user uses the electronic mailer 212 of the client apparatus 200, The transmitted electronic mail is received at an arbitrary timing, and the received electronic mail is displayed on the monitor 261 based on a known function of the electronic mailer 212. Note that the user can print out the display content of the e-mail displayed on the monitor 261 with the printer 262.
  • FIG. 17 is a flowchart showing an example of the biological condition evaluation process performed by the biological condition evaluation apparatus 100.
  • the biological state information acquisition unit 102g acquires biological state information transmitted from the database device 400 and metabolite concentration data to be evaluated transmitted from the client device 200 via the communication interface unit 104.
  • the obtained biological state information is stored in a predetermined storage area of the biological state information file 106b, and the acquired metabolite concentration data is stored in the predetermined storage area of the evaluation result file 106e (step SB-1).
  • the biological state information may be stored in advance in the biological state information file 106a of the storage unit 106, for example, without acquiring the biological state information from the database device 400.
  • control unit 102 selects an individual (sample) to be used when creating the medium force evaluation function of the biological state information acquired in step SB-1 (step SB-2).
  • control unit 102 is not preferred in creating an evaluation function for biological state information! /, Remove data (data with missing values, many outliers, data, etc.) (step SB-3).
  • the biological state information specifying unit 102h specifies biological state index data and metabolite concentration data from the biological state information, and includes the specified biological state index data and metabolite concentration data.
  • the information is stored in a predetermined storage area of the designated biological state information file 106c (step SB-4).
  • the evaluation function creation unit 102i creates an evaluation function using the metabolite concentration as a variable based on the biological state information including the biological state index data and the metabolite concentration data specified in step SB-4. create. Specifically, first, the evaluation candidate function creation unit 102il performs the biological state information including the biological state index data and the metabolite concentration data specified in step SB-4. An evaluation candidate function that is a candidate for an evaluation function is created from the information based on a predetermined function creation method, and the created evaluation candidate function is stored in a predetermined storage area of the evaluation candidate function file 106dl (Step SB—5: Evaluation) Candidate function creation process).
  • FIG. 18 is a flowchart illustrating an example of an evaluation candidate function creation process performed by the evaluation candidate function creation unit 102il.
  • the evaluation candidate function creation unit 102il multiple different function creation methods (principal component analysis, discriminant analysis, support vector machine, multiple regression analysis, logistic regression analysis, kmeans method, cluster analysis, decision tree, etc.) Select one of the desired ones (including those related to analysis), and determine the form of the evaluation candidate function to be created (form form) based on the selected function creation method (step SC-1) .
  • function creation methods principal component analysis, discriminant analysis, support vector machine, multiple regression analysis, logistic regression analysis, kmeans method, cluster analysis, decision tree, etc.
  • step SC-2 various functions corresponding to the function selection method selected in step SC-1 based on the biological state information including the biological state index data and metabolite concentration data specified in step SB-4 ( (For example, average and variance) are calculated (step SC-2).
  • the evaluation candidate function creation unit 102 determines the calculation result in step SC-2 and the parameters of the evaluation candidate function whose shape has been determined in step SC1 (step SC3). As a result, an evaluation candidate function is created based on the selected function creation method.
  • step SC-1 to step SC-3 the processing from step SC-1 to step SC-3 is performed in parallel for each selected function creation method. Just execute.
  • the biological condition information is converted using the evaluation candidate functions created by performing principal component analysis.
  • An evaluation candidate function may be created by performing discriminant analysis on the obtained biological state information.
  • the evaluation candidate function verification unit 102i2 verifies (mutually verifies) the evaluation candidate function created in step SB-5 based on a predetermined verification method, and the verification result is input to the verification result file.
  • the complementary function verification unit 102i2 creates verification data used when verifying the evaluation candidate function based on the specified biological state information, and then verifies the evaluation candidate function based on the verification data.
  • Step SB-6 at least one of the discrimination rate, sensitivity, specificity, information criterion, etc. of the evaluation candidate function based on at least one of the bootstrap method, holdout method, leave one out method, etc. May be verified. This makes it possible to select an evaluation candidate function with high predictability or robustness in consideration of biological state information and diagnostic conditions.
  • the evaluation candidate function verification unit 102i2 uses a predetermined number for each evaluation candidate function corresponding to each function creation method. Verification based on the verification method.
  • the verification result power in step SB-6 is selected based on the predetermined variable selection method! /, And the biological body used when creating the evaluation candidate function by selecting the variable of the evaluation candidate function.
  • the combination of metabolite concentration data included in the state information is selected, and the biological state information including the selected combination of metabolite concentration data is stored in a predetermined storage area of the selected biological state information file 106d3 (step SB-7) ).
  • the variable selection unit 102i3 may select a combination of metabolite concentration data based on the specified biological state information.
  • the variable of the evaluation candidate function may be selected based on at least one of the stepwise method, the best path method, the neighborhood search method, and the genetic algorithm.
  • the best path method is a method of selecting variables by sequentially reducing the variables included in the evaluation candidate function one by one and optimizing the evaluation index given by the evaluation candidate function.
  • step SB-5 multiple evaluation function functions are created using a combination of different function creation techniques.
  • each evaluation candidate function corresponding to each function creation technique is based on a predetermined verification technique.
  • the variable selection unit 102i3 selects a variable of the evaluation candidate function based on a predetermined variable selection method for each evaluation candidate function corresponding to the verification result in step SB-6.
  • the evaluation function creation unit 102i determines whether or not all combinations of metabolite concentration data included in the biological state information specified in Step SB-4 have been completed. (Step SB—8: Yes), proceed to the next step (Step SB—9). If the judgment result is not “End” (Step SB—8: No), step SB— Return to 5.
  • the evaluation function creation unit 102i determines whether the preset number of times has ended or not. If the determination result is “End” (step SB-8: Yes), the next step (step SB Proceed to 9). If the determination result is not “End” (step SB-8: No), the process may return to step SB-5.
  • the combination of the metabolite concentration data selected in step SB-7 in the evaluation function creation unit 102i is the combination of the metabolite concentration data specified in step SB-4 or the metabolite selected in the previous step SB-7. It is determined whether or not the combination is the same as the concentration combination. If the determination result is “same” (step SB—8: Yes), the process proceeds to the next step (step SB—9). If they are not the same (Step SB-8: No), you can return to Step SB-5!
  • the evaluation function creation unit 102i when the verification result is specifically an evaluation value related to each evaluation candidate function, it is based on a comparison result between the evaluation value and a predetermined threshold corresponding to each function creation method. ! Determine whether to return to step SB-5, step SB-9.
  • the evaluation function creation unit 102i creates an evaluation function by selecting an evaluation candidate function to be adopted as an evaluation function from among a plurality of evaluation candidate functions based on the verification result! (Determine) and store the created evaluation function (selected evaluation candidate function) in a predetermined storage area of the evaluation function file 106d4 (step SB-9).
  • Step SB-9 for example, selecting the best candidate from among the evaluation candidate functions created using the same function creation method, and selecting the best one from all the evaluation candidate functions There is.
  • the evaluation function created in step SB-9 and the metabolite concentration data to be evaluated received from the client device 200 in step SB-1 are obtained.
  • the evaluation result is an evaluation result file 1 Store in the predetermined storage area of 06e (step SB-10). Specifically, by applying the metabolite concentration data of the evaluation subject to the created evaluation function, an index related to the biological state of the evaluation subject is calculated.
  • the biological state-evaluating apparatus 100 creates an evaluation function based on biological state information including metabolite concentration data and biological state index data, and creates the evaluation function and the evaluation target. Based on the metabolite concentration data, the biological state of the subject of evaluation is evaluated. Specifically, the biological condition evaluation apparatus 100 uses biological condition index data (e.g., health condition, disease name, disease progression, etc.) obtained from healthy subjects or patients, and metabolite concentration data (e.g., amino acid concentration in blood, An evaluation function is created based on the blood biochemical concentration, etc., and the biological state of the evaluation subject is evaluated from the metabolite concentration data of the evaluation subject using the created evaluation function.
  • biological condition index data e.g., health condition, disease name, disease progression, etc.
  • metabolite concentration data e.g., amino acid concentration in blood
  • the evaluation function creation unit 102i creates an evaluation candidate function that is a candidate for the evaluation function based on a predetermined function creation method from the biological state information in the evaluation candidate function creation unit 102il, and the evaluation candidate function verification unit 102i2
  • the created evaluation candidate function is verified based on a predetermined verification method, and the variable selection unit 102i3 selects the evaluation candidate function variable from the verification result based on the predetermined variable selection method!
  • an evaluation function is created by selecting an evaluation candidate function to be adopted as an evaluation function from among a plurality of evaluation candidate functions. This makes it possible to accurately evaluate the biological state of the evaluation target by using the verified evaluation function.
  • an evaluation function for evaluating the biological state of the evaluation target can be created as an optimal index, and various phenomena that define the biological state of the evaluation target can be evaluated (predicted).
  • the biological state-evaluating apparatus 100 quantitatively evaluates the degree of progression (disease progression) of diseases caused by chronic diseases (especially lifestyle-related diseases). G). Therefore, introduction of the biological condition evaluation apparatus 100 enables early diagnosis of various diseases. In addition, the biological state-evaluating apparatus 100 can quantitatively evaluate (monitor) the effects and side effects of medication. Therefore, by introducing the biological condition evaluation apparatus 100, new drugs can be developed efficiently, and as a result, development costs can be reduced.
  • the biological state-evaluating apparatus 100 determines whether or not it is affected by an acutely caused disease (for example, a viral disease or cancer), and whether or not it is healthy or sick. be able to. In other words, a qualitative evaluation can be performed for a specific disease.
  • an acutely caused disease for example, a viral disease or cancer
  • the biological state-evaluating apparatus 100 uses, as metabolite concentration data, “concentration of a compound having an amino acid, an amino acid analog, an amino group or an imino group in a biological sample” or “a peptide or protein in a biological sample. , Saccharides, lipids, vitamins, minerals and their metabolite concentrations ”can be suitably used.
  • the biological state-evaluating apparatus 100 can be suitably used for evaluating the pathology of patients with ulcerative colitis or Crohn's disease.
  • the biological state-evaluating apparatus 100 can be applied not only to ulcerative colitis and Crohn's disease, but also to diseases in which the concentration of metabolites (particularly amino acids) changes with changes in the biological state. .
  • malignant tumors lung cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, liver cancer, knee cancer, gallbladder 'bile duct cancer, prostate cancer, breast cancer, uterine cancer, ovarian cancer, hematopoietic tumor, brain (Pituitary tumor, thyroid tumor), Graves' disease, hyperlipidemia, diabetes, collagen disease (rheumatoid arthritis, hives, systemic lupus erythematosus), osteoporosis, arteriosclerosis obliterans (ASO), angina, myocardium Infarction, cardiomyopathy, heart failure, arrhythmia, cerebrovascular disorder (cerebral infarction, cerebral aneurysm), chronic liver disease (type B, chronic hepatitis, cirrhosis), acute hepatitis, fatty liver, cholelithiasis, cholecystitis, jaundice, Edema, hypertension, glomerulonephritis, p
  • the present invention may be implemented in various different embodiments within the scope of the technical idea described in the claims.
  • the biological state evaluation unit 103 ⁇ 4 performs the evaluation of the metabolite concentration to be evaluated.
  • the biological state of the evaluation target may be evaluated based on the data and the stored evaluation function.
  • each part of the biological state evaluation apparatus 100 or processing functions provided in each apparatus (particularly, each processing function performed by the control unit 102), a CPU (Central Processing Unit) and a program interpreted and executed by the CPU In this way, all or any part of it can be realized, and it can also be realized as a wire logic or a piece of software.
  • a CPU Central Processing Unit
  • program is a data processing method described in an arbitrary language or description method. Yes, regardless of the format of source code, binary code, etc.
  • program is not necessarily limited to a single configuration, but is distributed with multiple modules and libraries, or a separate program represented by an OS (Operating System). Including those that work to achieve that function.
  • OS Operating System
  • the program is recorded on a recording medium and mechanically read by the biological state-evaluating apparatus 100 as necessary.
  • a reading procedure, an installation procedure after reading, and the like a well-known configuration and procedure can be used.
  • the “recording medium” includes any “portable physical medium”, any “fixed physical medium”, and “communication medium”.
  • “portable physical media” includes flexible disks, magneto-optical disks, ROM, EPROM, EEPROM, CD-ROM, MO, DVD, and so on.
  • “Fixed physical media” includes ROM, RAM, HD, etc. built into various computer systems.
  • a “communication medium” is a program that holds a program in a short period of time, such as a communication line or a carrier wave when transmitting a program via a network such as a LAN, WAN, or the Internet.
  • Example 1 ulcerative colitis using the biological state-evaluating system of the embodiment described above.
  • Example 1 The results of the evaluation of (Ulcerative Colitis) and the results of the diagnosis of ulcerative colitis by a doctor will be explained.
  • Example 1 the case where the metabolite is an amino acid will be described.
  • the present invention is not limited to this case, and can be similarly applied to all metabolites.
  • Example 1 describes a model for discriminating between a healthy person and an ulcerative colitis patient, the present invention does not limit the subject to an ulcerative colitis patient.
  • Figure 19 shows the pathology, logistic regression analysis (LRA), sabot vector machine (SVM), discriminant analysis (LDA), and International Publication No. 2004Z052191 for healthy individuals and patients with ulcerative colitis.
  • LRA logistic regression analysis
  • SVM sabot vector machine
  • LDA discriminant analysis
  • International Publication No. 2004Z052191 International Publication No. 2004Z052191
  • LRA logistic regression analysis
  • SVM support vector machine
  • LDA discriminant analysis
  • FIG. 20 shows the relationship between the score calculated using each model constructed for the new subject, the pathological condition predicted from the score, and the diagnosis result (pathological condition) performed by the doctor.
  • the criteria for determining the disease state from the score are the same criteria as in FIG.
  • Example 2 [0149] In Example 2, the results of evaluating Crohn's Disease using the biological state-evaluating system of the above-described embodiment and the results of diagnosis of Crohn's disease by a doctor are described. explain. In Example 2, the case where the metabolite is an amino acid will be described. However, the present invention is not limited to this case, and can be similarly applied to all metabolites.
  • Example 2 a model for discriminating between healthy individuals and patients with Crohn's disease will be described.
  • the present invention does not limit the subject to Crohn's disease patients.
  • Figure 21 for each healthy person and Crohn's disease patient, the pathology of each person, the score evaluated by logistic regression analysis (LRA), support vector machine (SV M), discriminant analysis (LDA) and MAP method, It shows the relationship with the pathological condition predicted from the score.
  • LRA logistic regression analysis
  • SV M support vector machine
  • LDA discriminant analysis
  • MAP MAP
  • LRA logistic regression analysis
  • SVM support vector machine
  • LDA discriminant analysis
  • Fig. 22 shows the relationship between the score calculated using each model constructed for a new subject, the pathological condition predicted by the score, and the diagnosis result (pathological condition) performed by the doctor.
  • the criteria for determining the pathological condition of the score ability are the same criteria as in FIG.
  • Example 3 the results of evaluation of diabetic rats and healthy rats using the biological state evaluation system of the embodiment described above will be described.
  • the metabolite is an amino acid
  • the present invention is not limited to this case, and can be similarly applied to all metabolites.
  • a model for discriminating (evaluating) healthy rat HN (67 animals) and diabetic rats (DM: 16 animals) using the biological state evaluation system of the embodiment described above (evaluation in the embodiment described above) Function In Example 3, the ability to explain a model for discriminating between healthy rats and diabetic rats The present invention does not limit the subject to diabetic rats.
  • Figure 23 and Figure 24 for each healthy rat and diabetic rat, the pathology of each subject and the score evaluated by logistic regression analysis (LRA), support vector machine (SVM), discriminant analysis (LDA), and MAP method And the pathological condition predicted from the score.
  • LRA logistic regression analysis
  • SVM support vector machine
  • LDA discriminant analysis
  • MAP MAP method
  • LRA logistic regression analysis
  • SVM support vector machine
  • LDA discriminant analysis
  • MAP rats with a score of less than 2.25 were judged to be healthy, and rats with a score of 2.25 or more were judged to be diabetic.
  • FIG. 25 shows the relationship between the score calculated using each model constructed for diabetic rats after insulin administration and the pathological condition for which the score power was also predicted.
  • the criteria for determining the pathological condition from the score are the same criteria as in FIGS.
  • the score evaluated by oral dystic regression analysis (LRA) is shown graphically for each healthy rat (Normal), diabetic rat (DM), and diabetic rat treated with insulin (Unknown). It shows.
  • LRA oral dystic regression analysis
  • the score evaluated by the support vector machine (SVM) is shown as a graph for each of the healthy rat (Normal), diabetic rat (DM), and diabetic rat treated with insulin (Unknown). ing.
  • the score evaluated by discriminant analysis (LDA) is shown as a graph for each of healthy rats (Normal), diabetic rats (DM), and diabetic rats treated with insulin (Unknown). Yes.
  • the score evaluated by the MAP method is shown in a graph for each of a normal rat (Normal), a diabetic rat (DM), and a diabetic rat (Unknown) treated with insulin.
  • support vector machine (SVM) and discriminant analysis (LDA) scores for diabetic rats after insulin administration for example, UK1 rats were diagnosed as diabetic using either analysis method.
  • the strength of support vector machines (SVM) and discriminant analysis (LDA) scores greatly exceed the discriminant criteria.
  • support vector machine (SVM) scores for UK4 and UK5 rats that are diagnosed with diabetes only by discriminant analysis (LDA) are within the normal range, but compared to other healthy rats. The value is close to. In other words, it seems that the UK1 and UK3 rats are treated with insulin, but have a lower therapeutic effect than the other rats, indicating that the disease state has not been improved.
  • the UK4 and UK5 rats are closer to the healthy rats than the UK1 and UK3 rats, but the insulin treatment is less effective than the other rats. It is done. In this way, rather than making an evaluation using the MAP method alone, it is possible to make a more accurate and accurate quantitative evaluation by making a comprehensive judgment using multiple analysis methods.
  • Example 4 the evaluation function obtained in advance is stored in the evaluation function storage unit, and the biological state of the evaluation target is calculated based on the stored evaluation function and the metabolite concentration data of the evaluation target acquired in advance.
  • the results of evaluation of ulcerative colitis (UC) using the biological condition evaluation apparatus (see FIG. 30) evaluated by the condition evaluation unit and the results of diagnosis of ulcerative colitis by a doctor will be described.
  • the metabolite is an amino acid
  • the present invention is not limited to this case, and can be similarly applied to all metabolites.
  • Figure 31 shows the pathology of each subject for healthy subjects and ulcerative colitis patients.
  • the relationship between the score evaluated by the evaluation functions 1 to 3 and the pathological condition predicted from the score is shown.
  • the evaluation function 1 a subject having a score of less than 0 was judged to be healthy, and a subject having a score of 0 or more was judged to be ulcerative colitis.
  • evaluation function 2 subjects with a score of 0.5 or higher were judged to be healthy, and subjects with a score of less than 0.5 were judged to be ulcerative colitis.
  • Evaluation function 3 determines that subjects who satisfy ⁇ ⁇ are healthy, and subjects who satisfy ⁇ .
  • the evaluation functions 1, 2, and 3 were able to correctly determine the pathology of all patients.
  • this biological condition evaluation system in which the evaluation functions 1 to 3 are set, a result equivalent to the result of a doctor diagnosing ulcerative colitis using an endoscope was obtained.
  • the ulcerative property can be obtained with the same accuracy as a doctor's diagnosis. It was possible to evaluate whether or not it was colitis.
  • Example 5 the results of evaluating Crohn's disease (CD) using the biological state-evaluating apparatus shown in Fig. 30 and the results of diagnosis of Crohn's disease by a doctor will be described.
  • the ability to explain the case where the metabolite is an amino acid is not limited to this case, and the same can be applied to all metabolites.
  • x (Phe Cit Thr Gin Leu Asp AAB Orn Glu Lys)
  • x ⁇ (52.5 27.0 144.5 650.2 105.6 24.2 13.9 50.8 49.7 166.4)
  • x 2 (67.1 22.0 163.6 617.1 96.2 21.5 12.2 47.1 46.5 171.7)
  • Figure 32 shows the relationship between the pathology of each subject, the score evaluated using the evaluation functions 1 to 3, and the pathology predicted from that score for each of healthy subjects and Crohn's disease patients. Is shown.
  • the evaluation function 1 was 90%, the evaluation function 2 was 88.3%, and the evaluation function 3 was 100%.
  • the prediction accuracy is slightly inferior to that of ulcerative colitis, as in the case of ulcerative colitis, the amino acid concentration of the diagnosis subject suspected of having Crohn's disease is input to this biological condition evaluation device.
  • Example 6 the results of the evaluation of asthma using the biological state-evaluating apparatus shown in Fig. 30 will be described.
  • Example 6 the case where the metabolite is an amino acid will be described.
  • the present invention is not limited to this case, and can be similarly applied to all metabolites.
  • the biological state was evaluated for healthy mice ( ⁇ : 10) and asthma model mice ( ⁇ : 10).
  • a learning model (corresponding to the evaluation function) trained by the support vector machine is set in advance in the biological state evaluation system based on the data in FIG.
  • the radial basis function was used as the kernel function for training with the support vector machine.
  • the “score” is a value when the training data is evaluated with the created learning model.
  • the evaluation function used when evaluating the biological state of an asthma patient is not limited to the learning model.
  • Fig. 34 for each healthy mouse and asthma model mouse, the pathology of each target mouse, the blood amino acid (Lys, Arg and Asn) concentration, and the score evaluated by the created learning model, It shows the relationship with the pathological condition predicted from the score.
  • subject mice with a score of less than 1.5 were judged as healthy mice, and subject mice with a score of 1.5 or more were judged as asthma.
  • Example 7 the results of evaluating rheumatism using the biological state-evaluating apparatus shown in Fig. 30 will be described.
  • the metabolite is an amino acid
  • the present invention is not limited to this case, and can be similarly applied to all metabolites.
  • Target mice satisfying “1 2” were determined to be rheumatism.
  • the evaluation functions 1, 2, and 3 were able to correctly determine the pathology of all mice, respectively.
  • diagnosis of rheumatism is made based on the subjective judgment of the doctor.However, if the amino acid concentration of the diagnosis subject suspected of rheumatism is input to this biological condition assessment device, the metabolite of the living body Rheumatoid can be evaluated accurately with an objective index of concentration.
  • the biological state evaluation apparatus, biological state evaluation method, biological state evaluation system, biological state evaluation program, evaluation function creation device, evaluation function creation method, evaluation function creation program, and recording medium according to the present invention are as follows. It can be widely implemented in many industrial fields, especially in the fields of pharmaceuticals, foods, cosmetics, and medicine. Especially in the bioinformatics field where disease state prediction, disease risk prediction, proteome and metabolome analysis are performed. And extremely useful.

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Abstract

　検証が行われた評価関数を用いることで評価対象の生体状態を精度よく評価することができる生体状態評価装置、生体状態評価方法、生体状態評価システム、生体状態評価プログラムおよび記録媒体などを提供することを課題とする。本発明にかかる生体状態評価システムは、生体状態を評価する生体状態評価装置１００と、評価対象の代謝物濃度データを提供する情報通信端末装置２００とをネットワーク３００を介して通信可能に接続して構成される。そして、生体状態評価装置１００は、代謝物の濃度に関する代謝物濃度データおよび生体状態を表す指標に関する生体状態指標データを含む予め取得した生体状態情報に基づいて、代謝物の濃度を変数とする評価関数を作成し、作成した評価関数および予め取得した評価対象の代謝物濃度データに基づいて当該評価対象の生体状態を評価する。

Description

明 細 書
生体状態評価装置、生体状態評価方法、生体状態評価システム、生体 状態評価プログラム、評価関数作成装置、評価関数作成方法、評価関数作成プ ログラムおよび記録媒体
技術分野
[0001] 本発明は、代謝物の濃度に関する代謝物濃度データおよび生体状態を表す指標 に関する生体状態指標データを含む生体状態情報に基づ!/、て、代謝物の濃度を変 数とする評価関数を作成し、作成した評価関数および評価対象の代謝物濃度デー タに基づいて当該評価対象の生体状態を評価する生体状態評価装置、生体状態評 価方法、生体状態評価システム、生体状態評価プログラムおよび記録媒体に関する ものである。
また、本発明は、代謝物の濃度を変数とする予め記憶した評価関数および評価対 象の代謝物濃度データに基づいて当該評価対象の生体状態を評価する生体状態 評価装置に関するものである。
また、本発明は、代謝物の濃度に関する代謝物濃度データおよび生体状態を表す 指標に関する生体状態指標データを含む生体状態情報に基づいて、代謝物の濃度 を変数とする評価関数を作成する評価関数作成装置、評価関数作成方法、評価関 数作成プログラムおよび記録媒体に関するものである。
[0002] ここで、本明細書にぉ 、て、「生体状態」とは、健康状態 (健常)や各種病態を含む 概念である。また、「生体状態指標データ」とは、各個体において測定されたものや各 被験者の生体状態に関する診断結果データを含む概念である。また、「データ」およ び「情報」とは、数値化されたものや概念的なもの (例えば疾患の有無、重篤度、類 型など)を含む概念である。
また、本明細書において、「評価候補関数」および「評価関数」とは、代謝物の濃度 を変数とする数式であり、生体状態の相違 (例えば、「健常と病態」や「異なる複数の 病態」、「特定の病態における進度」など）を定量するためのものである。
背景技術 [0003] ノィォインフォマテイクスを利用した診断技術の流れとして、一塩基多型解析や遺 伝子発現プロフアイリングを中心とした手法を利用したものから、蛋白質発現プロファ ィリングを利用したもの、さらには近年では代謝物プロフアイリングを利用したものへと 発展してきている。そして、その中でも代謝物プロフアイリングの重要性が高まりつつ あり今後の実用化が期待されて 、る。
[0004] ここで、代謝物プロフアイリングにお 、て、生体内の代謝物濃度は、様々な代謝的 要因が加わった結果生じている動的平衡状態を反映したものであるので、特定の生 体状態における代謝活動を総合的に表現している有益なデータソースであると考え られる。よって、実際に生体状態が変化すれば生体内の代謝物濃度も大きく変化す る可能性があり、生体内の代謝物濃度が様々な生体状態の定義において大きく関係 すると考えられる。このことから、代謝物プロフアイリングを利用した診断は、遺伝子診 断とは異なり、代謝的要因だけでなく環境要因も含めた検査時点での生体状態を反 映することが長所であり、代謝物プロフアイリングの潜在的な可能性は極めて重要で ある。とりわけ、生体内の代謝物である各種アミノ酸の濃度のプロフアイリングに関して は、例えば肝疾患や各種遺伝的代謝異常症や糖尿病や高血圧や癌や筋代謝異常 ゃ腎疾患や各種神経性疾患やホルモン異常などの様々な疾患にぉ 、て、罹患した 患者から採取した生体試料 (血液を含む）中のアミノ酸濃度が健常者のそれと比較し て特徴的な変動を示すことが報告されており、代謝物プロフアイリングの意義を示す 好例である。なお、生体試料中の代謝物濃度を定量する測定技術の開発は急速に 発展しており、血液試料などの生体試料中の各種アミノ酸（臨床的には 21種類力も 4 1種類のアミノ酸)濃度を測定することを目的としたアミノ酸分析装置は臨床的にも確 立されている。
[0005] しかし、代謝物プロフアイリングにおいて生体状態の変化に伴い測定対象となる複 数の代謝物濃度の変動が想定されるので、代謝物プロフアイリングを利用した診断に おいては当該代謝物濃度に関する多変量データに基づいて生体状態の評価 (予測 )を行うことが重要であり、各生体状態の相違を適当に表現した数理モデル (上述し た評価関数に対応)を作成する必要がある。仮に、生体状態に関して既知の被験者 群力 収集した代謝物濃度データの変動と該当する生体状態との関係を数理モデ ルで表現することができれば、生体状態に関して未知の被験者の代謝物濃度データ 力 当該数理モデルに基づいて生体状態を評価することが理論的に可能となる。
[0006] これまで、生体状態の評価や予測を行う技術としては、フィッシャー比や特許文献 1 、特許文献 2などがあった。ここで、フィッシャー比は、肝硬変時に増加する芳香族ァ ミノ酸を分母とし、減少する分岐鎖アミノ酸を分子として作成された指標「 (Ile + Leu +Val) ÷ (Phe+Tyr)」であり、対象者のアミノ酸濃度データに基づいて肝硬変を予 測することができた。また、特許文献 1には、ニューラルネットワーク (非線形解析)で 作成した予測指標 (上述した評価関数に対応)を用いて生体状態を予測する技術が 記載されている。具体的には、心臓病や歯科用アマルガム症候群などの患者や健常 人の病態と当該患者や当該健常人の血液学データとをコンピュータに入力すると、 当該コンピュータは、入力されたデータに基づ 、て-ユーラルネットワークで予測指 標を作成し、ニューラルネットワークをトレーニングすることでデータの差別ィ匕を図れ るように予測指標を最適化し、最適化された予測指標を用いて生体状態を予測する 。これにより、対象者の血液学データに基づいて、心臓病や歯科用アマルガム症候 群等の病状を予測することができた。
[0007] また、特許文献 2には、生体状態に関する指標データと血液中の代謝物の濃度デ ータ（例えばアミノ酸の濃度データ）とシミュレーション対象となる個体の血液中の代 謝物の濃度データ (例えばアミノ酸の濃度データ）とに基づいて当該個体の生体状 態をシミュレーションする技術が記載されている。具体的には、各個体において測定 された生体状態に関する指標データと各個体中の代謝物について測定された血中 濃度データとの相関を示す相関式 (上述した評価関数に対応)を設定し、設定した相 関式にシミュレーション対象の個体中の各代謝物について測定された血中濃度デー タ群を代入してシミュレーション対象の個体中の生体状態をシミュレーションする。こ れにより、個体中の代謝物の血中濃度に基づいて、例えば健康状態や疾病の進行 状態、疾病の治療状態、将来の疾病リスク、薬剤の有効性、薬剤の副作用などを効 果的にシミュレーションすることができた。
[0008] 特許文献 1：米国特許第 5687716号明細書
特許文献 2 :国際公開第 2004Z052191号パンフレット 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] しかしながら、従来技術では、予測指標や相関式 (上述した評価関数に対応)が生 体状態を評価する上で妥当なものであるかにつ 、ての検証を行って ヽな 、ので、評 価対象の生体状態を必ずしも十分な精度で評価することができなかった、という問題 点がめった。
[0010] 本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであって、検証が行われた評価関数 を用いることで評価対象の生体状態を精度よく評価することができる生体状態評価装 置、生体状態評価方法、生体状態評価システム、生体状態評価プログラムおよび記 録媒体を提供することを目的とする。
また、本発明は、評価対象の代謝物濃度データを入力するだけで、当該評価対象 の生体状態を評価することができる生体状態評価装置を提供することを目的とする。 また、本発明は、評価関数を検証することで評価対象の生体状態の評価に最適な 評価関数を作成することができる評価関数作成装置、評価関数作成方法、評価関数 作成プログラムおよび記録媒体を提供することを目的とする。 課題を解決するための手段
[0011] すなわち、上述した課題を解決し、目的を達成するために、本発明にかかる生体状 態評価装置、本発明にかかる生体状態評価方法および本発明にかかる生体状態評 価プログラムは、代謝物の濃度に関する代謝物濃度データおよび生体状態を表す 指標に関する生体状態指標データを含む予め取得した生体状態情報に基づいて、 代謝物の濃度を変数とする評価関数を作成する評価関数作成手段 (評価関数作成 ステップ）と、前記評価関数作成手段 (評価関数作成ステップ)で作成した評価関数 および予め取得した評価対象の代謝物濃度データに基づいて当該評価対象の生体 状態を評価する生体状態評価手段 (生体状態評価ステップ)と、を備えた (含む)生 体状態評価装置、生体状態評価方法および生体状態評価方法をコンピュータに実 行させる生体状態評価プログラムにお!/、て、前記評価関数作成手段 (評価関数作成 ステップ）は、生体状態情報力も所定の関数作成手法に基づいて前記評価関数の候 補である評価候補関数を作成する評価候補関数作成手段 (評価候補関数作成ステ ップ)と、前記評価候補関数作成手段 (評価候補関数作成ステップ)で作成した評価 候補関数を所定の検証手法に基づ 、て検証する評価候補関数検証手段 (評価候補 関数検証ステップ)と、前記評価候補関数検証手段 (評価候補関数検証ステップ)で の検証結果から所定の変数選択手法に基づいて評価候補関数の変数を選択するこ とで、評価候補関数を作成する際に用いる生体状態情報に含まれる代謝物濃度デ ータの組み合わせを選択する変数選択手段 (変数選択ステップ)と、をさらに備え (含 み)、前記評価候補関数作成手段 (評価候補関数作成ステップ)、前記評価候補関 数検証手段 (評価候補関数検証ステップ)および前記変数選択手段 (変数選択ステ ップ)を繰り返し実行して蓄積した検証結果に基づ 、て、複数の評価候補関数の中 から評価関数として採用する評価候補関数を選出することで、前記評価関数を作成 すること、を特徴とする。
[0012] また、つぎの発明にかかる生体状態評価装置、つぎの発明にかかる生体状態評価 方法およびつぎの発明にかかる生体状態評価プログラムは、前記に記載の生体状 態評価装置、前記に記載の生体状態評価方法および前記に記載の生体状態評価 プログラムにおいて、前記評価候補関数作成手段 (評価候補関数作成ステップ)は、 生体状態情報から、複数の異なる関数作成手法を併用して複数の評価候補関数を 作成すること、を特徴とする。
[0013] また、つぎの発明にかかる生体状態評価装置、つぎの発明にかかる生体状態評価 方法およびつぎの発明にかかる生体状態評価プログラムは、前記に記載の生体状 態評価装置、前記に記載の生体状態評価方法および前記に記載の生体状態評価 プログラムにおいて、前記関数作成手法は、多変量解析に関するものであること、を 特徴とする。
[0014] また、つぎの発明にかかる生体状態評価装置、つぎの発明にかかる生体状態評価 方法およびつぎの発明にかかる生体状態評価プログラムは、前記に記載の生体状 態評価装置、前記に記載の生体状態評価装置方法および前記に記載の生体状態 評価装置プログラムにおいて、前記評価候補関数検証手段 (評価候補関数検証ステ ップ）は、ブートストラップ法、ホールドアウト法、リーブワンアウト法のうち少なくとも 1 つに基づいて評価候補関数の判別率、感度、特異性、情報量基準のうち少なくとも 1 つに関して検証すること、を特徴とする。
[0015] また、つぎの発明にかかる生体状態評価装置、つぎの発明にかかる生体状態評価 方法およびつぎの発明にかかる生体状態評価プログラムは、前記に記載の生体状 態評価装置、前記に記載の生体状態評価方法および前記に記載の生体状態評価 プログラムにおいて、前記変数選択手段 (変数選択ステップ）は、検証結果からステツ プワイズ法、ベストパス法、近傍探索法、遺伝的アルゴリズムのうち少なくとも 1つに基 づ ヽて評価候補関数の変数を選択すること、を特徴とする。
[0016] また、つぎの発明にかかる生体状態評価装置、つぎの発明にかかる生体状態評価 方法およびつぎの発明にかかる生体状態評価プログラムは、前記に記載の生体状 態評価装置、前記に記載の生体状態評価方法および前記に記載の生体状態評価 プログラムにおいて、前記代謝物濃度データは、生体試料中のアミノ酸、アミノ酸類 縁体、アミノ基またはイミノ基を有する化合物の濃度に関するデータ、あるいは生体 試料中のペプチド、タンパク質、糖類、脂質、ビタミン、ミネラルおよびそれらの代謝 産物の濃度に関するデータであること、を特徴とする。
[0017] また、つぎの発明にかかる生体状態評価装置、つぎの発明にかかる生体状態評価 方法およびつぎの発明にかかる生体状態評価プログラムは、前記に記載の生体状 態評価装置、前記に記載の生体状態評価方法および前記に記載の生体状態評価 プログラムにおいて、前記評価対象の代謝物濃度データは、潰瘍性大腸炎またはク ローン病の患者のものであること、を特徴とする。
[0018] また、本発明は生体状態評価システムに関するものであり、本発明にかかる生体状 態評価システムは、生体状態を評価する生体状態評価装置と、評価対象の代謝物 濃度データを提供する情報通信端末装置とをネットワークを介して通信可能に接続 して構成された生体状態評価システムにおいて、前記情報通信端末装置は、代謝物 濃度データを前記生体状態評価装置に送信する送信手段と、前記送信手段で送信 した代謝物濃度データに対応する評価結果を前記生体状態評価装置から受信する 受信手段と、を備え、前記生体状態評価装置は、代謝物の濃度に関する代謝物濃 度データおよび生体状態を表す指標に関する生体状態指標データを含む予め取得 した生体状態情報に基づ!、て、代謝物の濃度を変数とする評価関数を作成する評 価関数作成手段と、前記評価関数作成手段で作成した評価関数および予め取得し た評価対象の代謝物濃度データに基づいて当該評価対象の生体状態を評価する 生体状態評価手段と、前記生体状態評価手段での評価結果を前記情報通信端末 装置に送信する評価結果送信手段と、を備え、前記評価関数作成手段は、生体状 態情報から所定の関数作成手法に基づいて前記評価関数の候補である評価候補 関数を作成する評価候補関数作成手段と、前記評価候補関数作成手段で作成した 評価候補関数を所定の検証手法に基づ!、て検証する評価候補関数検証手段と、前 記評価候補関数検証手段での検証結果から所定の変数選択手法に基づいて評価 候補関数の変数を選択することで、評価候補関数を作成する際に用いる生体状態 情報に含まれる代謝物濃度データの組み合わせを選択する変数選択手段と、をさら に備え、前記評価候補関数作成手段、前記評価候補関数検証手段および前記変数 選択手段を繰り返し実行して蓄積した検証結果に基づ!、て、複数の評価候補関数 の中から評価関数として採用する評価候補関数を選出することで、前記評価関数を 作成すること、を特徴とする。
[0019] また、つぎの発明にかかる生体状態評価システムは、前記に記載の生体状態評価 システムにおいて、前記評価候補関数作成手段は、生体状態情報から、複数の異な る関数作成手法を併用して複数の評価候補関数を作成すること、を特徴とする。
[0020] また、つぎの発明に力かる生体状態評価システムは、前記に記載の生体状態評価 システムにおいて、前記関数作成手法は、多変量解析に関するものであること、を特 徴とする。
[0021] また、つぎの発明にかかる生体状態評価システムは、前記に記載の生体状態評価 システムにおいて、前記評価候補関数検証手段は、ブートストラップ法、ホールドァゥ ト法、リーブワンアウト法のうち少なくとも 1つに基づいて評価候補関数の判別率、感 度、特異性、情報量基準のうち少なくとも 1つに関して検証すること、を特徴とする。
[0022] また、つぎの発明に力かる生体状態評価システムは、前記に記載の生体状態評価 システムにおいて、前記変数選択手段は、検証結果からステップワイズ法、ベストパ ス法、近傍探索法、遺伝的アルゴリズムのうち少なくとも 1つに基づいて評価候補関 数の変数を選択すること、を特徴とする。 [0023] また、つぎの発明に力かる生体状態評価システムは、前記に記載の生体状態評価 システムにおいて、前記代謝物濃度データは、生体試料中のアミノ酸、アミノ酸類縁 体、アミノ基またはイミノ基を有する化合物の濃度に関するデータ、あるいは生体試 料中のペプチド、タンパク質、糖類、脂質、ビタミン、ミネラルおよびそれらの代謝産 物の濃度に関するデータであること、を特徴とする。
[0024] また、つぎの発明に力かる生体状態評価システムは、前記に記載の生体状態評価 システムにおいて、前記評価対象の代謝物濃度データは、潰瘍性大腸炎またはクロ ーン病の患者のものであること、を特徴とする。
[0025] また、本発明は記録媒体に関するものであり、本発明にかかる記録媒体は、前記に 記載された生体状態評価プログラムを記録したこと、を特徴とする。
[0026] また、本発明は生体状態評価装置に関するものであり、本発明にかかる生体状態 評価装置は、代謝物の濃度を変数とする評価関数を記憶した評価関数記憶手段と、 前記評価関数記憶手段に記憶した評価関数および予め取得した評価対象の代謝 物濃度データに基づいて当該評価対象の生体状態を評価する生体状態評価手段と 、を備えたことを特徴とする。
[0027] また、つぎの発明にかかる生体状態評価装置は、前記に記載の生体状態評価装 置において、前記評価関数記憶手段は下記の数式 1から数式 4に示す評価関数のう ち少なくとも 1つを記憶し、前記生体状態評価手段は、当該記憶した評価関数のうち 少なくとも 1つおよび前記代謝物濃度データに基づいて生体状態を評価すること、を 特徴とする。
[数 1] α χχ + α2χ2 -\— + αηχη · ' · ( ϊ^ 1 )
[数 2] -( ！ ,…(数式 2 )
1 + exp b„+] + ΰ χ + b2x2 +■· · + bnxn )
[数 3] j , + c2x0 + - - - + c^xn + Θ(χ) , ·· (数式 3； [数 4]
Figure imgf000011_0001
- (数式 4)
[数 5]
Θ = [{^(c - )+c0}p, exp (マ χ|5— )， tanh{ ( -x)+c0} …(数式 5) x = ( , , x2 , · · · , π ) = (c, , c2 , · ·■ , cn ) c。：定数
(数式 1において、 a力も aは、実数であり、式「a +a + ···+& =1」を満たす。数
1 n 1 2 n
式 2において、 b力 b は実数である。 b力 bは式「
1 n+l 1 n I b
i Iく 1」を満たす (但し、 i
= l〜n)。数式 3において、 cから cは実数である。 Θは数式 5で定義される。数式 4
1 n
において、 jは整数である。 )
[0028] また、つぎの発明にかかる生体状態評価装置は、前記に記載の生体状態評価装 置において、前記代謝物濃度データは、生体試料中のアミノ酸、アミノ酸類縁体、ァ ミノ基またはイミノ基を有する化合物の濃度に関するデータ、あるいは生体試料中の ペプチド、タンパク質、糖類、脂質、ビタミン、ミネラルおよびそれらの代謝産物の濃 度に関するデータであること、を特徴とする。
[0029] また、つぎの発明にかかる生体状態評価装置は、前記に記載の生体状態評価装 置において、前記評価対象の代謝物濃度データは、潰瘍性大腸炎、クローン病、喘 息、リウマチのいずれか 1つの患者のものであること、を特徴とする。
[0030] また、本発明は評価関数作成装置、評価関数作成方法および評価関数作成プロ グラムに関するものであり、本発明にかかる評価関数作成装置、本発明にかかる評 価関数作成方法および本発明にかかる評価関数作成プログラムは、代謝物の濃度 に関する代謝物濃度データおよび生体状態を表す指標に関する生体状態指標デー タを含む予め取得した生体状態情報に基づ!、て、代謝物の濃度を変数とする評価 関数を作成する評価関数作成装置、評価関数作成方法および評価関数作成方法を コンピュータに実行させる評価関数作成プログラムであって、生体状態情報から所定 の関数作成手法に基づいて前記評価関数の候補である評価候補関数を作成する 評価候補関数作成手段 (評価候補関数作成ステップ)と、前記評価候補関数作成手 段 (評価候補関数作成ステップ)で作成した評価候補関数を所定の検証手法に基づ Vヽて検証する評価候補関数検証手段 (評価候補関数検証ステップ)と、前記評価候 補関数検証手段 (評価候補関数検証ステップ)での検証結果から所定の変数選択手 法に基づ!/、て評価候補関数の変数を選択することで、評価候補関数を作成する際 に用いる生体状態情報に含まれる代謝物濃度データの組み合わせを選択する変数 選択手段 (変数選択ステップ)と、を備え (含み)、前記評価候補関数作成手段 (評価 候補関数作成ステップ)、前記評価候補関数検証手段 (評価候補関数検証ステップ )および前記変数選択手段 (変数選択ステップ)を繰り返し実行して蓄積した検証結 果に基づいて、複数の評価候補関数の中から評価関数として採用する評価候補関 数を選出することで、前記評価関数を作成すること、を特徴とする。
[0031] また、つぎの発明にかかる評価関数作成装置、つぎの発明にかかる評価関数作成 方法およびつぎの発明に力かる評価関数作成プログラムは、前記に記載の評価関 数作成装置、前記に記載の評価関数作成方法および前記に記載の評価関数作成 プログラムにおいて、前記評価候補関数作成手段 (評価候補関数作成ステップ)は、 生体状態情報から、複数の異なる関数作成手法を併用して複数の評価候補関数を 作成すること、を特徴とする。
[0032] また、つぎの発明に力かる評価関数作成装置、つぎの発明に力かる評価関数作成 方法およびつぎの発明に力かる評価関数作成プログラムは、前記に記載の評価関 数作成装置、前記に記載の評価関数作成方法および前記に記載の評価関数作成 プログラムにおいて、前記関数作成手法は、多変量解析に関するものであること、を 特徴とする。
[0033] また、つぎの発明に力かる評価関数作成装置、つぎの発明に力かる評価関数作成 方法およびつぎの発明に力かる評価関数作成プログラムは、前記に記載の評価関 数作成装置、前記に記載の評価関数作成方法および前記に記載の評価関数作成 プログラムにおいて、前記評価候補関数検証手段 (評価候補関数検証ステップ）は、 ブートストラップ法、ホールドアウト法、リーブワンアウト法のうち少なくとも 1つに基づ いて評価候補関数の判別率、感度、特異性、情報量基準のうち少なくとも 1つに関し て検証すること、を特徴とする。
[0034] また、つぎの発明に力かる評価関数作成装置、つぎの発明に力かる評価関数作成 方法およびつぎの発明に力かる評価関数作成プログラムは、前記に記載の評価関 数作成装置、前記に記載の評価関数作成方法および前記に記載の評価関数作成 プログラムにおいて、前記変数選択手段 (変数選択ステップ）は、検証結果からステツ プワイズ法、ベストパス法、近傍探索法、遺伝的アルゴリズムのうち少なくとも 1つに基 づ ヽて評価候補関数の変数を選択すること、を特徴とする。
[0035] また、つぎの発明に力かる評価関数作成装置、つぎの発明に力かる評価関数作成 方法およびつぎの発明に力かる評価関数作成プログラムは、前記に記載の評価関 数作成装置、前記に記載の評価関数作成方法および前記に記載の評価関数作成 プログラムにおいて、前記代謝物濃度データは、生体試料中のアミノ酸、アミノ酸類 縁体、アミノ基またはイミノ基を有する化合物の濃度に関するデータ、あるいは生体 試料中のペプチド、タンパク質、糖類、脂質、ビタミン、ミネラルおよびそれらの代謝 産物の濃度に関するデータであること、を特徴とする。
[0036] また、本発明は記録媒体に関するものであり、本発明にかかる記録媒体は、前記に 記載された評価関数作成プログラムを記録したこと、を特徴とする。
発明の効果
[0037] 本発明にかかる生体状態評価装置、生体状態評価方法および生体状態評価プロ グラムによれば、（1)代謝物の濃度に関する代謝物濃度データおよび生体状態を表 す指標に関する生体状態指標データを含む予め取得した生体状態情報に基づいて 、代謝物の濃度を変数とする評価関数 (評価指標 (以下同様)）を作成し、（2)作成し た評価関数および予め取得した評価対象の代謝物濃度データに基づいて当該評価 対象の生体状態を評価する。そして、（1)評価関数の作成では、（1 1)生体状態情 報から所定の関数作成手法に基づ!、て評価関数の候補である評価候補関数 (評価 候補指標または評価候補指標 (以下同様) )を作成し、 (1 - 2)作成した評価候補関 数を所定の検証手法に基づ!、て検証し、 (1 - 3)検証結果から所定の変数選択手法 に基づ!/、て評価候補関数の変数を選択することで、評価候補関数を作成する際に 用いる生体状態情報に含まれる代謝物濃度データの組み合わせを選択し、 (1 - 1) 、（1— 2)および（1— 3)を繰り返し実行して蓄積した検証結果に基づいて、複数の 評価候補関数の中から評価関数として採用する評価候補関数を選出することで、評 価関数を作成する。これにより、検証が行われた評価関数を用いることで評価対象の 生体状態を精度よく評価することができるという効果を奏する。
また、本発明によれば、疾病の中でも慢性的に引き起こされる疾病 (特に生活習慣 病など）に侵されて 、る度合 ヽ (疾患の進行度）を定量的に評価 (モニタリング)するこ とができる。よって、本発明を導入することで、各種疾病の早期診断が可能となる。 また、本発明によれば、投薬の効果や副作用を定量的に評価 (モニタリング)するこ とができる。よって、本発明を導入することで、新薬の開発を効率よく行うことができ、 その結果、開発コストを削減することができる。
また、本発明によれば、急性的に引き起こされる疾病 (例えばウィルス性の疾患や 癌など）に侵されて 、る力否かの判別や健康または病気であるか否かの判別を行うこ とができる。つまり、特定の疾病を対象に、定性的な評価を行うことができる。
[0038] また、本発明にかかる生体状態評価装置、生体状態評価方法および生体状態評 価プログラムによれば、生体状態情報から、複数の異なる関数作成手法を併用して 複数の評価候補関数を作成する。すなわち、作成した各評価候補関数の形は関数 作成手法ごとにそれぞれ異なる。これにより、最終的に、生体状態を評価するのに適 切な評価関数を作成することができるという効果を奏する。
また、臨床診断にお!、ては健常と疾患などの 2群判別だけでなく様々な観点 (例え ば類症鑑別などの多群の分類や進行性疾患の進度予測など)で対象者を診断する 必要がある力 これまでは予め定めた 1つのアルゴリズムに基づいて評価関数を構築 していた。しかし、本発明によれば、複数の異なる関数作成手法を併用して複数の評 価候補関数を作成するので、最終的に、診断条件に合った適切な評価関数を作成 することができる。
[0039] また、本発明にかかる生体状態評価装置、生体状態評価方法および生体状態評 価プログラムによれば、関数作成手法は多変量解析に関するものである。これにより 、既存の関数作成手法に基づいて評価候補関数を作成することができるという効果 を奏する。 [0040] また、本発明にかかる生体状態評価装置、生体状態評価方法および生体状態評 価プログラムによれば、ブートストラップ法、ホールドアウト法、リーブワンアウト法のう ち少なくとも 1つに基づいて評価候補関数の判別率、感度、特異性、情報量基準のう ち少なくとも 1つに関して検証する。これにより、予測性または堅牢性の高い評価候 補関数を作成することができるという効果を奏する。
[0041] また、本発明にかかる生体状態評価装置、生体状態評価方法および生体状態評 価プログラムによれば、検証結果からステップワイズ法、ベストパス法、近傍探索法、 遺伝的アルゴリズムのうち少なくとも 1つに基づいて評価候補関数の変数を選択する 。これにより、評価候補関数の変数を適切に選択することができるという効果を奏する
[0042] また、本発明にかかる生体状態評価装置、生体状態評価方法および生体状態評 価プログラムによれば、代謝物濃度データは、生体試料中のアミノ酸、アミノ酸類縁 体、アミノ基またはイミノ基を有する化合物の濃度に関するデータ、あるいは生体試 料中のペプチド、タンパク質、糖類、脂質、ビタミン、ミネラルおよびそれらの代謝産 物の濃度に関するデータである。これにより、測定精度が高い代謝物の濃度に関す る代謝物濃度データを用いて、評価精度の高い評価関数を作成することができると いう効果を奏する。例えば、測定精度が高く且つ測定に由来の分散が個体差による 分散よりも力なり小さい等のアミノ酸の有利な物性を利用して、信頼性の高い評価関 数を作成することができると 、う効果を奏する。
ここで、本明細書において、「アミノ酸類縁体」には、カル-チンゃジヒドロキシキノリ ン、キノリン酸、メチルイミダゾール酢酸などが含まれる。
また、本明細書において、「ァミノ基またはイミノ基を有する化合物」には、クレアチ ンゃクレアチュン、ァミン（ブトレツシンやスペルミジン、スペルミンなど）、タウリン、ヒポ タウリン、 N—ァセチルグルタミン酸、 N—ァセチルァスパラチルグルタミン酸、アンセ リン、カルノシン、ァセチルアンセリン、ァセチルカルノシン、プリン（アデ-ンゃグァ- ンキサンチンなど）、ピリミジン（ゥラシルゃォロト酸、チミンなど）、カテコールアミン (ァ ドレナリンやドーノ ミン、ノルアドレナリンなど）、メラニンなどが含まれる。
[0043] また、本発明かかる生体状態評価装置、生体状態評価方法および生体状態評価 プログラムによれば、評価対象の代謝物濃度データは、潰瘍性大腸炎またはクロー ン病の患者のものである。これにより、病態の診断を行う際に患者に与える身体的負 担や精神的負担が大きい疾患に対して、患者力 容易に採取することができる代謝 物濃度データに基づいて精度よく病態の評価を行うことができるという効果を奏する。 例えば、内視鏡を使って診断が行われる潰瘍性大腸炎の場合には、内視鏡を行わ ずに潰瘍性大腸炎の評価を精度よく行うことができ、その結果、患者への負担を効果 的に減らすことができるという効果を奏する。これまで、炎症性腸疾患 (IBD :Inflam matory Bowel Disease)の病態評価は、腸内視鏡や生検などの診断法や、 CD AI (クローン病活動指標）、 IOIBD、 DutchAIなどのスコアで行われていた。しかし、 腸内視鏡や生検などの診断法は、専門医を必要とし、さらに患者への負担が大きか つた。また、 CDAIや IOIBDなどのスコアでは、腹痛の状態や便の状態などの患者の 主観的な項目が入っているため、正確に病態を表現することができない場合があつ た。また、これまで、喘息の病態評価は、喘鳴などの症状に関する問診や血液学的 検査、肺機能検査、 X線検査を併用して行われてきた。また、リウマチの病態評価は 、関節の腫れなどの症状に関する問診やリウマチ反応検査、 X線検査を併用して行 われてきた。しかし、これらの方法には患者の主観的な要素が含まれていたり、病態 と検査結果が必ずしも一致しないといった問題点があった。本発明では、生体の代 謝物濃度という極めて客観的で且つ簡便に測定可能なデータに基づいて IBD、喘 息およびリウマチの病態を精度よく評価することができる。
また、本発明にかかる生体状態評価システムによれば、生体状態を評価する生体 状態評価装置と、評価対象の代謝物濃度データを提供する情報通信端末装置と、 をネットワークを介して通信可能に接続して構成される。そして、情報通信端末装置 は、代謝物濃度データを生体状態評価装置に送信し、送信した代謝物濃度データ に対応する評価結果を生体状態評価装置から受信する。また、生体状態評価装置 は、（1)代謝物の濃度に関する代謝物濃度データおよび生体状態を表す指標に関 する生体状態指標データを含む予め取得した生体状態情報に基づ!、て、代謝物の 濃度を変数とする評価関数を作成し、（2)作成した評価関数および予め取得した評 価対象の代謝物濃度データに基づいて当該評価対象の生体状態を評価し、（3)評 価結果を情報通信端末装置に送信する。そして、（1)評価関数の作成では、 (1 - 1) 生体状態情報から所定の関数作成手法に基づいて評価関数の候補である評価候 補関数を作成し、 (1 - 2)作成した評価候補関数を所定の検証手法に基づ!、て検証 し、（ 1 3)検証結果から所定の変数選択手法に基づ!/、て評価候補関数の変数を選 択することで、評価候補関数を作成する際に用いる生体状態情報に含まれる代謝物 濃度データの組み合わせを選択し、 (1 - 1) , (1 2)および（1 3)を繰り返し実行 して蓄積した検証結果に基づいて、複数の評価候補関数の中から評価関数として採 用する評価候補関数を選出することで、評価関数を作成する。これにより、検証が行 われた評価関数を用いることで評価対象の生体状態を精度よく評価することができる という効果を奏する。
また、本発明によれば、疾病の中でも慢性的に引き起こされる疾病 (特に生活習慣 病など）に侵されて 、る度合 ヽ (疾患の進行度）を定量的に評価 (モニタリング)するこ とができる。よって、本発明を導入することで、各種疾病の早期診断が可能となる。 また、本発明によれば、投薬の効果や副作用を定量的に評価 (モニタリング)するこ とができる。よって、本発明を導入することで、新薬の開発を効率よく行うことができ、 その結果、開発コストを削減することができる。
また、本発明によれば、急性的に引き起こされる疾病 (例えばウィルス性の疾患や 癌など）に侵されて 、る力否かの判別や健康または病気であるか否かの判別を行うこ とができる。つまり、特定の疾病を対象に、定性的な評価を行うことができる。
また、本発明にかかる生体状態評価システムによれば、生体状態情報から、複数の 異なる関数作成手法を併用して複数の評価候補関数を作成する。すなわち、作成し た各評価候補関数の形は関数作成手法ごとにそれぞれ異なる。これにより、最終的 に、生体状態を評価するのに適切な評価関数を作成することができるという効果を奏 する。
また、臨床診断にお!、ては健常と疾患などの 2群判別だけでなく様々な観点 (例え ば類症鑑別などの多群の分類や進行性疾患の進度予測など)で対象者を診断する 必要がある力 これまでは予め定めた 1つのアルゴリズムに基づいて評価関数を構築 していた。しかし、本発明によれば、複数の異なる関数作成手法を併用して複数の評 価候補関数を作成するので、最終的に、診断条件に合った適切な評価関数を作成 することができる。
[0046] また、本発明に力かる生体状態評価システムによれば、関数作成手法は、多変量 解析に関するものである。これにより、既存の関数作成手法に基づいて評価候補関 数を作成することができると 、う効果を奏する。
[0047] また、本発明に力かる生体状態評価システムによれば、ブートストラップ法、ホール ドアウト法、リーブワンアウト法のうち少なくとも 1つに基づいて評価候補関数の判別 率、感度、特異性、情報量基準のうち少なくとも 1つに関して検証する。これにより、予 測性または堅牢性の高 、評価候補関数を作成することができると!、う効果を奏する。
[0048] また、本発明に力かる生体状態評価システムによれば、検証結果からステップワイ ズ法、ベストパス法、近傍探索法、遺伝的アルゴリズムのうち少なくとも 1つに基づい て評価候補関数の変数を選択する。これにより、評価候補関数の変数を適切に選択 することができると!/、う効果を奏する。
[0049] また、本発明に力かる生体状態評価システムによれば、代謝物濃度データは、生 体試料中のアミノ酸、アミノ酸類縁体、アミノ基またはイミノ基を有する化合物の濃度 に関するデータ、あるいは生体試料中のペプチド、タンパク質、糖類、脂質、ビタミン 、ミネラルおよびそれらの代謝産物の濃度に関するデータである。これにより、測定精 度が高い代謝物の濃度に関する代謝物濃度データを用いて、評価精度の高い評価 関数を作成することができるという効果を奏する。例えば、測定精度が高く且つ測定 に由来の分散が個体差による分散よりもかなり小さい等のアミノ酸の有利な物性を利 用して、信頼性の高!、評価関数を作成することができると 、う効果を奏する。
[0050] また、本発明に力かる生体状態評価システムによれば、評価対象の代謝物濃度デ ータは、潰瘍性大腸炎またはクローン病の患者のものである。これにより、病態の診 断を行う際に患者に与える身体的負担や精神的負担が大きい疾患に対して、患者 力 容易に採取することができる代謝物濃度データに基づいて精度よく病態の評価 を行うことができるという効果を奏する。例えば、内視鏡を使って診断が行われる潰瘍 性大腸炎の場合には、内視鏡を行わずに潰瘍性大腸炎の評価を精度よく行うことが でき、その結果、患者への負担を効果的に減らすことができるという効果を奏する。こ れまで、炎症性腸疾患（IBD: Inflammatory Bowel Disease)の病態評価は、腸 内視鏡や生検などの診断法や、 CDAI (クローン病活動指標）、 IOIBD、 DutchAIな どのスコアで行われていた。しかし、腸内視鏡や生検などの診断法は、専門医を必要 とし、さらに患者への負担が大き力つた。また、 CDAIや IOIBDなどのスコアでは、腹 痛の状態や便の状態などの患者の主観的な項目が入っているため、正確に病態を 表現することができない場合があった。また、これまで、喘息の病態評価は、喘鳴など の症状に関する問診や血液学的検査、肺機能検査、 X線検査を併用して行われてき た。また、リウマチの病態評価は、関節の腫れなどの症状に関する問診やリウマチ反 応検査、 X線検査を併用して行われてきた。しかし、これらの方法には患者の主観的 な要素が含まれて 、たり、病態と検査結果が必ずしも一致しな 、と 、つた問題点があ つた。本発明では、生体の代謝物濃度という極めて客観的で且つ簡便に測定可能な データに基づいて IBD、喘息およびリウマチの病態を精度よく評価することができる。
[0051] また、本発明にかかる生体状態評価装置によれば、代謝物の濃度を変数とする評 価関数を記憶し、記憶した評価関数および予め取得した評価対象の代謝物濃度デ ータに基づいて当該評価対象の生体状態を評価する。これにより、評価対象の代謝 物濃度データを入力するだけで当該評価対象の生体状態を評価することができると いう効果を奏する。
[0052] また、本発明にかかる生体状態評価装置によれば、数式 1から数式 4に示す評価 関数のうち少なくとも 1つを記憶し、記憶した評価関数のうち少なくとも 1つおよび代謝 物濃度データに基づいて生体状態を評価する。これにより、評価対象の代謝物濃度 データを入力するだけで当該評価対象の生体状態を精度よく評価することができると いう効果を奏する。なお、各数式の係数や定数は、評価対象の疾患に関するデータ に基づ!/、て予め決定される。
[0053] また、本発明にかかる生体状態評価装置によれば、代謝物濃度データは、生体試 料中のアミノ酸、アミノ酸類縁体、アミノ基またはイミノ基を有する化合物の濃度に関 するデータ、あるいは生体試料中のペプチド、タンパク質、糖類、脂質、ビタミン、ミネ ラルおよびそれらの代謝産物の濃度に関するデータである。これにより、測定精度が 高い代謝物の濃度に関する代謝物濃度データを用いて、評価対象の生体状態を精 度よく評価することができるという効果を奏する。例えば、測定精度が高く且つ測定に 由来の分散が個体差による分散よりも力なり小さい等のアミノ酸の有利な物性を利用 して、評価対象の生体状態を精度よく評価することができるという効果を奏する。
[0054] また、本発明に力かる生体状態評価装置によれば、評価対象の代謝物濃度データ は、潰瘍性大腸炎、クローン病、喘息、リウマチのいずれか 1つの患者のものである。 これにより、病態の診断を行う際に患者に与える身体的負担や精神的負担が大きい 疾患に対して、患者力 容易に採取することができる代謝物濃度データに基づいて 精度よく病態の評価を行うことができるという効果を奏する。例えば、内視鏡を使って 診断が行われる潰瘍性大腸炎の場合には、内視鏡を行わずに潰瘍性大腸炎の評価 を精度よく行うことができ、その結果、患者への負担を効果的に減らすことができると いう効果を奏する。これまで、炎症性腸疾患（IBD: Inflammatory Bowel Diseas e)の病態評価は、腸内視鏡や生検などの診断法や、 CDAI (クローン病活動指標）、 IOIBD、 DutchAIなどのスコアで行われていた。し力し、腸内視鏡や生検などの診 断法は、専門医を必要とし、さらに患者への負担が大き力つた。また、 CDAIや IOIB Dなどのスコアでは、腹痛の状態や便の状態などの患者の主観的な項目が入ってい るため、正確に病態を表現することができない場合があった。また、これまで、喘息の 病態評価は、喘鳴などの症状に関する問診や血液学的検査、肺機能検査、 X線検 查を併用して行われてきた。また、リウマチの病態評価は、関節の腫れなどの症状に 関する問診やリウマチ反応検査、 X線検査を併用して行われてきた。しかし、これらの 方法には患者の主観的な要素が含まれていたり、病態と検査結果が必ずしも一致し ないといった問題点があった。本発明では、生体の代謝物濃度という極めて客観的 で且つ簡便に測定可能なデータに基づいて IBD、喘息およびリウマチの病態を精度 よく評価することができる。
[0055] また、本発明に力かる評価関数作成装置、評価関数作成方法および評価関数作 成プログラムによれば、代謝物の濃度に関する代謝物濃度データおよび生体状態を 表す指標に関する生体状態指標データを含む予め取得した生体状態情報に基づい て、代謝物の濃度を変数とする評価関数を作成する。具体的には、（1)生体状態情 報から所定の関数作成手法に基づいて評価関数の候補である評価候補関数を作成 し、（2)作成した評価候補関数を所定の検証手法に基づいて検証し、（3)検証結果 から所定の変数選択手法に基づ!、て評価候補関数の変数を選択することで、評価 候補関数を作成する際に用いる生体状態情報に含まれる代謝物濃度データの組み 合わせを選択し、（1)、（2)および (3)を繰り返し実行して蓄積した検証結果に基づ いて、複数の評価候補関数の中から評価関数として採用する評価候補関数を選出 することで、評価関数を作成する。これにより、評価関数を検証することで評価対象の 生体状態の評価に最適な評価関数を作成することができるという効果を奏する。
[0056] また、本発明に力かる評価関数作成装置、評価関数作成方法および評価関数作 成プログラムによれば、生体状態情報から、複数の異なる関数作成手法を併用して 複数の評価候補関数を作成する。すなわち、作成した各評価候補関数の形は関数 作成手法ごとにそれぞれ異なる。これにより、最終的に、生体状態を評価するのに適 切な評価関数を作成することができるという効果を奏する。
また、臨床診断にお!、ては健常と疾患などの 2群判別だけでなく様々な観点 (例え ば類症鑑別などの多群の分類や進行性疾患の進度予測など)で対象者を診断する 必要がある力 これまでは予め定めた 1つのアルゴリズムに基づいて評価関数を構築 していた。しかし、本発明によれば、複数の異なる関数作成手法を併用して複数の評 価候補関数を作成するので、最終的に、診断条件に合った適切な評価関数を作成 することができる。
[0057] また、本発明に力かる評価関数作成装置、評価関数作成方法および評価関数作 成プログラムによれば、関数作成手法は多変量解析に関するものである。これにより
、既存の関数作成手法に基づいて評価候補関数を作成することができるという効果 を奏する。
[0058] また、本発明に力かる評価関数作成装置、評価関数作成方法および評価関数作 成プログラムによれば、ブートストラップ法、ホールドアウト法、リーブワンアウト法のう ち少なくとも 1つに基づいて評価候補関数の判別率、感度、特異性、情報量基準のう ち少なくとも 1つに関して検証する。これにより、予測性または堅牢性の高い評価候 補関数を作成することができるという効果を奏する。
[0059] また、本発明に力かる評価関数作成装置、評価関数作成方法および評価関数作 成プログラムによれば、検証結果からステップワイズ法、ベストパス法、近傍探索法、 遺伝的アルゴリズムのうち少なくとも 1つに基づいて評価候補関数の変数を選択する
。これにより、評価候補関数の変数を適切に選択することができるという効果を奏する
[0060] また、本発明に力かる評価関数作成装置、評価関数作成方法および評価関数作 成プログラムによれば、代謝物濃度データは、生体試料中のアミノ酸、アミノ酸類縁 体、アミノ基またはイミノ基を有する化合物の濃度に関するデータ、あるいは生体試 料中のペプチド、タンパク質、糖類、脂質、ビタミン、ミネラルおよびそれらの代謝産 物の濃度に関するデータである。これにより、測定精度が高い代謝物の濃度に関す る代謝物濃度データを用いて、評価精度の高い評価関数を作成することができると いう効果を奏する。例えば、測定精度が高く且つ測定に由来の分散が個体差による 分散よりも力なり小さい等のアミノ酸の有利な物性を利用して、信頼性の高い評価関 数を作成することができると 、う効果を奏する。
[0061] また、本発明に力かる記録媒体によれば、当該記録媒体に記録された生体状態評 価プログラムや評価関数作成プログラムをコンピュータに読み取らせて実行すること で、コンピュータを利用して生体状態評価プログラムや評価関数作成プログラムを実 現することができ、生体状態評価プログラムや評価関数作成プログラムと同様の効果 を得ることができるという効果を奏する。
図面の簡単な説明
[0062] [図 1]図 1は、本発明の基本原理を示す原理構成図である。
[図 2]図 2は、本システムの全体構成の一例を示す図である。
[図 3]図 3は、本システムの全体構成の他の一例を示す図である。
[図 4]図 4は、本システムの生体状態評価装置 100の構成の一例を示すブロック図で ある。
[図 5]図 5は、利用者情報ファイル 106aに格納される情報の一例を示す図である。
[図 6]図 6は、生体状態情報ファイル 106bに格納される情報の一例を示す図である。
[図 7]図 7は、指定生体状態情報ファイル 106cに格納される情報の一例を示す図で ある。 [図 8]図 8は、評価候補関数ファイル 106dlに格納される情報の一例を示す図である
[図 9]図 9は、検証結果ファイル 106d2に格納される情報の一例を示す図である。
[図 10]図 10は、選択生体状態情報ファイル 106d3に格納される情報の一例を示す 図である。
[図 11]図 11は、評価関数ファイル 106d4に格納される情報の一例を示す図である。
[図 12]図 12は、評価結果ファイル 106eに格納される情報の一例を示す図である。
[図 13]図 13は、評価関数作成部 102iの構成の一例を示すブロック図である。
[図 14]図 14は、本システムのクライアント装置 200の構成の一例を示すブロック図で ある。
[図 15]図 15は、本システムのデータベース装置 400の構成の一例を示すブロック図 である。
[図 16]図 16は、本システムを用いて行われる生体状態評価サービス処理の一例を示 すフローチャートである。
[図 17]図 17は、生体状態評価装置 100にて行われる生体状態評価処理の一例を示 すフローチャートである。
[図 18]図 18は、評価候補関数作成部 102ilにて行われる評価候補関数作成処理の 一例を示すフローチャートである。
[図 19]図 19は、健常者および潰瘍性大腸炎患者のそれぞれに対し、各者の病態と、 ロジスティック回帰分析、サポートベクターマシン、判別分析および MAP法で評価し たスコアと、そのスコアから予測した病態と、の関係を示す図である。
[図 20]図 20は、新規対象者に対し、構築した各モデルを用いて算出したスコアと、そ のスコア力 予測した病態と、医師が行った診断結果 (病態)と、の関係を示す図であ る。
[図 21]図 21は、健常者およびクローン病患者のそれぞれに対し、各者の病態と、ロジ スティック回帰分析、サポートベクターマシン、判別分析および MAP法で評価したス コアと、そのスコア力 予測した病態と、の関係を示す図である。
[図 22]図 22は、新規対象者に対し、構築した各モデルを用いて算出したスコアと、そ のスコア力 予測した病態と、医師が行った診断結果 (病態)と、の関係を示す図であ る。
[図 23]図 23は、健常ラットおよび糖尿病ラットのそれぞれに対し、各対象の病態と、口 ジスティック回帰分析、サポートベクターマシン、判別分析および MAP法で評価した スコアと、そのスコア力も予測した病態と、の関係を示す図である。
[図 24]図 24は、健常ラットおよび糖尿病ラットのそれぞれに対し、各対象の病態と、口 ジスティック回帰分析、サポートベクターマシン、判別分析および MAP法で評価した スコアと、そのスコア力も予測した病態と、の関係を示す図である。
[図 25]図 25は、インシュリン投与後の糖尿病ラットに対し、構築した各モデルを用い て算出したスコアと、そのスコアから予測した病態と、の関係を示す図である。
[図 26]図 26は、ロジスティック回帰分析で評価したスコアを、健常ラット、糖尿病ラット
、インシュリンを投与して治療を施した糖尿病ラットごとにグラフで示す図である。
[図 27]図 27は、サポートベクターマシンで評価したスコアを、健常ラット、糖尿病ラット
、インシュリンを投与して治療を施した糖尿病ラットごとにグラフで示す図である。
[図 28]図 28は、判別分析で評価したスコアを、健常ラット、糖尿病ラット、インシュリン を投与して治療を施した糖尿病ラットごとにグラフで示す図である。
[図 29]図 29は、 MAP法で評価したスコアを、健常ラット、糖尿病ラット、インシュリンを 投与して治療を施した糖尿病ラットごとにグラフで示す図である。
[図 30]図 30は、本発明の基本原理を示す原理構成図である。
[図 31]図 31は、健常者および潰瘍性大腸炎患者のそれぞれに対し、各対象者の病 態と、評価関数 1〜3で評価したスコアと、そのスコアから予測した病態と、の関係を 示す図である。
[図 32]図 32は、健常者およびクローン病患者のそれぞれに対し、各対象者の病態と 、評価関数 1〜3で評価したスコアと、そのスコアから予測した病態と、の関係を示す 図である。
[図 33]図 33は、サポートベクターマシンで学習モデルを訓練する際に用 、たデータ を示す図である。
[図 34]図 34は、健常マウスおよび喘息モデルマウスのそれぞれに対し、各対象マウ スの病態と、血中のアミノ酸 (Lys、 Argおよび Asn)濃度と、作成した学習モデルで 評価したスコアと、そのスコア力も予測した病態と、の関係を示す図である。
[図 35]図 35は、健常マウスおよびリウマチモデルマウスのそれぞれに対し、各対象マ ウスの病態と、評価関数 1〜3で評価したスコアと、そのスコアから予測した病態と、の 関係を示す図である。
符号の説明
100 生体状態評価装置
102 制御部
102a 要求解釈部
102b 閲覧処理部
102c 認証処理部
102d 電子メール生成部
102e Webページ生成部
102f 送信部
102g 生体状態情報取得部
102h 生体状態情報指定部
1021 評価関数作成部
10211 評価候補関数作成部
10212 評価候補関数検証部
10213 変数選択部
10¾ 生体状態評価部
102k 結果出力部
104 通信インターフェース咅
106 記憶部
106a 利用者情報ファイル
106b 生体状態情報ファイル
106c 指定生体状態情報ファイル
106d 評価関数関連情報データベース 106dl 評価候補関数ファイル
106d2 検証結果ファイル
106d3 選択生体状態情報ファイル
106d4 評価関数ファイル
106e 評価結果ファイル
108 人出力インターフェース部
112 入力装置
114 出力装置
200 クライアント装置 (情報通信端末装置）
300 ネットワーク
400 データベース装置
発明を実施するための最良の形態
[0064] 以下に、本発明にかかる生体状態評価装置、生体状態評価方法、生体状態評価 システム、生体状態評価プログラム、評価関数作成装置、評価関数作成方法、評価 関数作成プログラムおよび記録媒体の実施の形態を図面に基づいて詳細に説明す る。なお、この実施の形態によりこの発明が限定されるものではない。
[0065] [1.本発明の概要]
ここでは、本発明の概要について図 1を参照して説明する。図 1は、本発明の基本 原理を示す原理構成図である。
[0066] まず、代謝物の濃度に関する代謝物濃度データおよび生体状態を表す指標に関 する生体状態指標データを含む生体状態情報を取得し、取得した生体状態情報か ら所定の関数作成手法に基づ 、て、代謝物の濃度を変数とする評価関数の候補で ある評価候補関数 (例えば、 y=a X +a X +
1 1 2 2 … +a X
n n、 y:生体状態指標データ、 x i
：代謝物濃度データ、 ai :定数、 1= 1, 2, · · · , n)を作成する (ステップ S— 1)。なお、 取得した生体状態情報力 欠損値や外れ値などを持つデータを除去 (データフィル タリング、データ編集）してもょ 、。
[0067] ここで、ステップ S— 1にお 、て、生体状態情報から、複数の異なる関数作成手法（ 主成分分析や判別分析、サポートベクターマシン、重回帰分析、ロジスティック回帰 分析、 k— means法、クラスター解析、決定木などの多変量解析に関するものを含む
。）を併用して複数の評価候補関数を作成してもよい。具体的には、多数の健常者お よび疾患患者から得た生体試料を分析して得た代謝物濃度データおよび生体状態 指標データから構成される多変量データである生体状態情報に対して、複数の異な るアルゴリズムを利用して複数群の評価候補関数を同時並行的に作成してもよい。 例えば、異なるアルゴリズムを利用して判別分析およびロジスティック回帰分析を同 時に行い、 2つの異なる評価候補関数を作成してもよい。また、主成分分析を行って 作成した評価候補関数を利用して生体状態情報を変換し、変換した生体状態情報 に対して判別分析を行うことで評価候補関数を作成してもよい。これにより、最終的に
、診断条件に合った適切な評価関数を作成することができる。
[0068] なお、主成分分析を用いて作成した評価候補関数は、全ての代謝物濃度データの 分散を最大にするような各変数力もなる一次式である。また、判別分析を用いて作成 した評価候補関数は、各群内の分散の和の全ての代謝物濃度データの分散に対す る比を最小にするような各変数力もなる高次式 (指数や対数を含む)である。また、サ ポートベクターマシンを用いて作成した評価候補関数は、群間の境界を最大にする ような各変数力もなる高次式 (カーネル関数を含む)である。また、重回帰分析を用い て作成した評価候補関数は、全ての代謝物濃度データ力ゝらの距離の和を最小にす るような各変数カゝらなる高次式である。ロジスティック回帰分析を用いて作成した評価 候補関数は、尤度を最大にするような各変数力 なる一次式を指数とする自然対数 を項に持つ分数式である。また、 k— means法とは、各代謝物濃度データの k個近傍 を探索し、近傍点の属する群の中で一番多!、ものをそのデータの所属群と定義し、 入力された代謝物濃度データの属する群と定義された群とが最も合致するような変 数を選択する手法である。また、クラスター解析とは、全ての代謝物濃度データの中 で最も近い距離にある点同士をクラスタリング (群化)する手法である。また、決定木と は、変数に序列をつけて、序列が上位である変数の取りうるパターンから代謝物濃度 データの群を予測する手法である。
[0069] つぎに、ステップ S— 1で作成した評価候補関数を所定の検証手法に基づ!、て検 証 (相互検証)する（ステップ S— 2)。ここで、ステップ S— 2において、ブートストラップ 法やホールドァゥト法、リープワンアウト法などのうち少なくとも 1つに基づ!/、て評価候 補関数の判別率や感度、特異性、情報量基準などのうち少なくとも 1つに関して検証 してもよい。これにより、生体状態情報や診断条件を考慮した予測性または堅牢性の 高い評価候補関数を作成することができる。なお、評価候補関数の検証は、作成し た各評価候補関数に対して行う。
[0070] ここで、判別率とは、全入力データの中で、本発明によって評価した生体状態が正 しい割合である。また、感度とは、入力データに記載された生体状態が罹病になって いるものの中で、本発明によって評価した生体状態が正しい割合である。また、特異 性とは、入力データに記載された生体状態が健常になつているものの中で、本発明 によって評価した生体状態が正しい割合である。また、情報量基準とは、作成された 評価候補関数の変数の数と、本発明によって評価した生体状態および入力データに 記載された生体状態の差異と、を足し合わせたものである。
また、予測性とは、評価候補関数の検証を繰り返すことで得られた判別率や感度、 特異性を平均したものである。また、堅牢性とは、評価候補関数の検証を繰り返すこ とで得られた判別率や感度、特異性の分散である。
[0071] つぎに、ステップ S— 2での検証結果から所定の変数選択手法に基づ 、て評価候 補関数の変数を選択することで、評価候補関数を作成する際に用いる生体状態情 報に含まれる代謝物濃度データの組み合わせを選択する (ステップ S— 3)。
ここで、ステップ S— 3において、検証結果からステップワイズ法、ベストパス法、近 傍探索法、遺伝的アルゴリズムのうち少なくとも 1つに基づいて評価候補関数の変数 を選択してもよい。なお、ベストパス法とは、評価候補関数に含まれる変数を 1つずつ 順次減らして 、き、評価候補関数が与える評価指標を最適化することで変数を選択 する方法である。また、変数の選択は、作成した各評価候補関数に対して行う。これ により、評価候補関数の変数を適切に選択することができる。
[0072] そして、ステップ S - 3で選択した代謝物濃度データを含む生体状態情報を用 、て 再びステップ S— 1を実行する。
[0073] そして、ステップ S— 1、ステップ S— 2およびステップ S— 3を繰り返し実行して蓄積 した検証結果に基づいて、複数の評価候補関数の中から評価関数として採用する評 価候補関数を選出することで、評価関数を作成する。ここで、評価候補関数の選出 には、例えば、同じ関数作成手法で作成した評価候補関数の中から最適なものを選 出する場合と、すべての評価候補関数の中から最適なものを選出する場合と、がある このように、本発明では、評価候補関数の作成、評価候補関数の検証および変数 の選択に関する処理を一連の流れで体系化 (システム化）して実行しているため、生 体状態の評価に最適な評価関数を作成することができる。
[0074] ついで、作成した評価関数および予め取得した評価対象の代謝物濃度データに 基づいて当該評価対象の生体状態を評価する (ステップ S— 4)。具体的には、作成 した評価関数に対して評価対象者の代謝物濃度データを適用することで、評価対象 者の生体状態に関する指標を算出する。より具体的には、評価対象者の生体状態指 標データを算出する。
[0075] 以上、本発明によれば、健常者や患者から得た生体状態指標データ (例えば健康 状態や病名、病気進行度など）と代謝物濃度データ (例えば血中のアミノ酸濃度や血 液生化学濃度など）に基づいて評価関数を作成し、作成した評価関数を用いて評価 対象者の代謝物濃度データから当該評価対象者の生体状態を評価することができ る。そして、本発明によれば、評価対象の生体状態を評価するための評価関数を最 適な指標として作成し、評価対象の生体状態を定義する諸々の現象を評価 (予測） することができる。その結果、本発明を用いれば、生体状態の評価を精度よく行うこと ができる。また、本発明によれば入力する情報は評価関数を作成するために用いる 生体状態情報および評価対象者の代謝物濃度データのみであるため統計知識など の専門的な知識のない利用者でも本発明を容易に利用することができるので、本発 明の利便性は高い。
[0076] なお、本発明は、代謝物濃度データとして、「生体試料中のアミノ酸、アミノ酸類縁 体、アミノ基またはイミノ基を有する化合物の濃度」や「生体試料中のペプチド、タン パク質、糖類、脂質、ビタミン、ミネラルおよびそれらの代謝産物の濃度」などに関す るデータを好適に用いることができる。
[0077] また、本発明は、潰瘍性大腸炎の患者やクローン病の患者の病態の評価に好適に 用いることができる。なお、本発明は、潰瘍性大腸炎やクローン病の他、代謝物 (特 にアミノ酸)の濃度が生体状態の変動に伴って変化する疾患に対しても適用すること ができる。例えば、悪性腫瘍 (肺がん、食道がん、胃がん、大腸がん、肝がん、脾がん 、胆嚢 '胆管がん、前立腺がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、造血器腫瘍、脳下垂 体腫瘍、甲状腺腫瘍)、バセドウ病、高脂血症、糖尿病、膠原病（関節リウマチ、蓴麻 疹、全身性エリテマトーデス）、骨粗しょう症、閉塞性動脈硬化症 (ASO)、狭心症、 心筋梗塞、心筋症、心不全、不整脈、脳血管障害 (脳梗塞、脳動脈瘤)、慢性肝疾 患 (B型，C型慢性肝炎、肝硬変)、急性肝炎、脂肪肝、胆石症、胆嚢炎、黄疸、浮腫 、高血圧症、糸球体腎炎、腎盂腎炎、尿細管疾患 (ファンコ一二症候群、腎尿細管 性アシドーシス)、腎アミロイドーシス、中毒性腎障害、妊娠中毒症、腎硬化症、腎不 全、ポルフィリア、メトヘモグロビン血症、白血病、脳下垂体疾患 (脳下垂体前葉機能 低下症、脳下垂体後葉機能低下症、バソプレツシン分泌異常症)、甲状腺疾患（甲 状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、びまん性甲状腺腫、甲状腺炎)、高インスリン 血症、高グルカゴン血症、副腎皮質疾患 (副腎皮質機能亢進症、副腎皮質機能低下 症、アルドステロン産生過剰症、副腎性器症候群)、子宮筋腫、子宮内膜症、尿路結 石、ネフローゼ症候群、過敏性症候群 (薬疹）、ケロイド、アトピー性皮膚炎、花粉症、 喘息、結核、間質性肺炎 ·肺線維症、肺気腫 (COPD)、白内障、緑内障、熱性けい れん、てんかん、歯周病、筋萎縮側索硬化症 (ALS)、炎症性腸疾患 (潰瘍性大腸 炎、クローン病）、免疫不全症、後天性免疫不全症候群 (AIDS)、感染症、痛風、高 尿酸血症、フヱニルケトン尿症、チロシン尿症、アルカプトン尿症、ホモシスチン尿症 、カェデシロップ尿症、腎型アミノ酸尿、ニーマン ピック病、ゴーシェ病、ティーザッ タス病、ミトコンドリア脳筋症、糖原病、ガラクトース血症、レッシュ—ナイハン症候群、 ウィルソン病、筋ジストロフィー、血友病、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃炎、胃ポリープ、 胃腺種、アルッノ、イマ一病、パーキンソン病、ポリオなどの疾患に対しても本発明を 適用することができる。
[2.システム構成]
つぎに、本発明が適用される生体状態評価システム (以下では本システムと記す場 合がある。）の構成について図 2から図 15を参照して説明する。まず、本システムの 全体構成について図 2および図 3を参照して説明する。
[0079] 図 2は本システムの全体構成の一例を示す図である。また、図 3は本システムの全 体構成の他の一例を示す図である。
本システムは、図 2に示すように、生体状態を評価する生体状態評価装置 100と評 価対象の代謝物濃度データを提供する情報通信端末装置であるクライアント装置 20 0とを、ネットワーク 300を介して通信可能に接続して構成されている。なお、本システ ムは、図 3に示すように、生体状態評価装置 100やクライアント装置 200の他に、生 体状態評価装置 100で評価関数を作成する際に用いる生体状態情報や生体状態 評価装置 100で作成した評価関数などを格納したデータベース装置 400を、ネットヮ ーク 300を介して通信可能に接続して構成されてもよい。これにより、ネットワーク 30 0を介して、生体状態評価装置 100からクライアント装置 200やデータベース装置 40 0へ、あるいはクライアント装置 200やデータベース装置 400から生体状態評価装置 100へ、生体状態に関する情報などが提供される。ここで、「生体状態に関する情報 」は、ヒトを含む生物の生体状態に関する特定の項目について測定した値に関する 情報である。なお、生体状態に関する情報として、例えば、後述する病態情報等を挙 げることができる。また、生体状態に関する情報は、生体状態評価装置 100やクライ アント装置 200や他の装置 (例えば各種の計測装置等)で生成され、主にデータべ ース装置 400に蓄積される。
[0080] [2- 1.システム構成一生体状態評価装置 100]
図 4は、本システムの生体状態評価装置 100の構成の一例を示すブロック図であり 、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
生体状態評価装置 100は、生体状態評価装置 100を統括的に制御する CPU等の 制御部 102と、ルータ等の通信装置および専用線等の有線または無線の通信回線 を介して生体状態評価装置 100をネットワーク 300に通信可能に接続する通信イン ターフェース部 104と、各種のデータベースやテーブルやファイルなどを格納する記 憶部 106と、入力装置 112や出力装置 114に接続する入出力インターフェース部 10 8と、で構成されており、これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されて いる。ここで、生体状態評価装置 100は、各種の分析装置 (例えばアミノ酸アナライザ 一等)と同一筐体で構成されてもよい。また、生体状態評価装置 100の分散'統合の 具体的形態は図示のものに限られず、その全部または一部を、各種の負荷等に応じ た任意の単位で、機能的または物理的に分散 '統合して構成してもよい。例えば、処 理の一部を CGI (Common Gateway Interface)を用いて実現してもよい。
[0081] 記憶部 106は、ストレージ手段であり、例えば、 RAM、 ROM等のメモリ装置や、ハ ードディスクのような固定ディスク装置や、フレキシブルディスクや、光ディスク等を用 いることができる。また、記憶部 106には、 OS (Operating System)と協働して CP Uに命令を与え、各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。そ して、記憶部 106は、図示の如ぐ利用者情報ファイル 106aと、生体状態情報フアイ ル 106bと、指定生体状態情報ファイル 106cと、評価関数関連情報データベース 10 6dと、評価結果ファイル 106eと、を格納する。
[0082] 利用者情報ファイル 106aは、利用者に関する情報 (利用者情報）を格納する。図 5 は、利用者情報ファイル 106aに格納される情報の一例を示す図である。利用者情報 ファイル 106aに格納される情報は、図 5に示すように、利用者を一意に識別するため の利用者 IDと、利用者が正当な者であるか否かの認証を行うための利用者パスヮー ドと、利用者の氏名と、利用者の所属する所属先を一意に識別するための所属先 ID と、利用者の所属する所属先の部門を一意に識別するための部門 IDと、部門名と、 利用者の電子メールアドレスと、を相互に関連付けて構成されている。
[0083] 図 4に戻り、生体状態情報ファイル 106bは、生体状態指標データおよび代謝物濃 度データを含む生体状態情報を格納する。図 6は、生体状態情報ファイル 106bに格 納される情報の一例を示す図である。生体状態情報ファイル 106bに格納される情報 は、図 6に示すように、個体 (サンプル)番号と、生体状態指標 (T)に対応する生体状 態指標データと、代謝物（図 6ではアミノ酸の場合を一例として示す。）の濃度に関す る代謝物濃度データと、を相互に関連付けて構成されている。ここで、図 6では、生体 状態指標データおよび代謝物濃度データを数値、すなわち連続尺度として扱って 、 るが、生体状態指標データおよび代謝物濃度データは名義尺度や順序尺度でもよ い。なお、名義尺度や順序尺度の場合は、それぞれの状態に対して任意の数値を 与えることで解析してもよい。また、生体状態指標データは生体状態 (例えば癌や肝 硬変、痴呆、肥満などの病態)のマーカーとなる既知の単一の状態指標であり、生体 状態指標データとしては例えば特定の代謝物の血中濃度、酵素活性、遺伝子発現 量、痴呆指数 (HDSR)等の数値データを用いてもよい。また、代謝物濃度データと して、生体試料中のアミノ酸やアミノ酸類縁体、糖質、脂質、核酸などの濃度に関す るデータや、これらのデータと他の生体情報 (性差、年齢、喫煙の有無、心電図の波 形を数値化したものや酵素濃度、遺伝子発現量など）とを組み合わせたものを用い てもよい。
[0084] 図 4に戻り、指定生体状態情報ファイル 106cは、後述する生体状態情報指定部 10 2hで生体状態指標データおよび代謝物濃度データが指定された生体状態情報を 格納する。なお、後述する評価関数作成部 102iは、当該指定した生体状態情報に 基づいて評価関数を作成する。図 7は、指定生体状態情報ファイル 106cに格納され る情報の一例を示す図である。指定生体状態情報ファイル 106cに格納される情報 は、図 7に示すように、個体 (サンプル)番号と、指定した生体状態指標 (T)に対応す る生体状態指標データと、指定した代謝物（図 7ではアミノ酸の場合を一例として示 す。）の濃度に関する代謝物濃度データと、を相互に関連付けて構成されている。
[0085] 図 4に戻り、評価関数関連情報データベース 106dは、後述する評価関数作成部 1 02iに含まれる評価候補関数作成部 102ilで作成した評価候補関数を格納する評 価候補関数ファイル 106dlと、後述する評価関数作成部 102iに含まれる評価候補 関数検証部 102i2での検証結果を格納する検証結果ファイル 106d2と、後述する評 価関数作成部 102iに含まれる変数選択部 102i3で選択した代謝物濃度データの組 み合わせを含む生体状態情報を格納する選択生体状態情報ファイル 106d3と、後 述する評価関数作成部 102iで作成した評価関数を格納する評価関数ファイル 106 d4と、で構成される。
[0086] 評価候補関数ファイル 106dlは、後述する評価候補関数作成部 102ilで作成した 評価候補関数を格納する。図 8は、評価候補関数ファイル 106dlに格納される情報 の一例を示す図である。評価候補関数ファイル 106dlに格納される情報は、図 8に 示すように、ランクと、評価候補関数（図 8では、 F (Gly, Leu, Phe, · . ·)や F (Gly
1 2
, Leu, Phe, · · ·)、 F (Gly, Leu, Phe, · · など）と、を相互に関連付けて構成さ れている。
[0087] 検証結果ファイル 106d2は、後述する評価候補関数検証部 102i2で検証した検証 結果を格納する。図 9は、検証結果ファイル 106d2に格納される情報の一例を示す 図である。検証結果ファイル 106d2に格納される情報は、図 9に示すように、ランクと 、評価候補関数（図 9では、 F (Gly, Leu, Phe, · · ·)や F (Gly, Leu, Phe, · · · )、 k m
F (Gly, Leu, Phe, · · ·)など）と、各評価候補関数の検証結果 (例えば評価値)と、
1
を相互に関連付けて構成されている。
[0088] 選択生体状態情報ファイル 106d3は、後述する変数選択部 102i3で選択した変数 に対応する代謝物濃度データの組み合わせを含む生体状態情報を格納する。図 10 は、選択生体状態情報ファイル 106d3に格納される情報の一例を示す図である。選 択生体状態情報ファイル 106d3に格納される情報は、図 10に示すように、個体 (サ ンプル)番号と、後述する生体状態情報指定部 102hで指定した生体状態指標 (T) に対応する生体状態指標データと、後述する変数選択部 102i3で選択した代謝物 ( 図 10ではアミノ酸の場合を一例として示す。 )の濃度に関する代謝物濃度データと、 を相互に関連付けて構成されている。
[0089] 評価関数ファイル 106d4は、後述する評価関数作成部 102iで作成した評価関数 を格納する。図 11は、評価関数ファイル 106d4に格納される情報の一例を示す図で ある。評価関数ファイル 106d4に格納される情報は、図 11に示すように、ランクと、評 価関数（図 11では、 F (Phe, · · ·)や F (Gly, Leu, Phe)、 F (Gly, Leu, Phe, · · ·
P P k
)など)と、各関数作成手法に対応する所定の閾値と、各評価関数の検証結果 (例え ば評価値)と、を相互に関連付けて構成されている。
[0090] 図 4に戻り、評価結果ファイル 106eは、後述する生体状態評価部 10¾での評価結 果を格納する。図 12は、評価結果ファイル 106eに格納される情報の一例を示す図 である。評価結果ファイル 106eに格納される情報は、評価対象である個体の個体（ サンプル)番号と、予め取得した評価対象の代謝物濃度データと、評価関数を用い て算出したスコアと、評価結果 (判定結果、予測結果)と、を相互に関連付けて構成さ れている。
[0091] また、記憶部 106には、その他の情報として、ウェブサイトをクライアント装置 200に 提供するための各種の Webデータや CGIプログラム等が記録されて!、る。 Webデー タとしては、後述する各種の Webページを表示するためのデータ等があり、これらデ ータは、例えば HTMLや XMLにて記述されたテキストファイルとして形成されて 、る 。また、 Webデータを作成するための部品用のファイルや作業用のファイルやその他 一時的なファイル等も記憶部 106に記憶される。この他、必要に応じて、クライアント 装置 200に送信するための音声を WAVE形式や AIFF形式の如き音声ファイルで 格納したり、静止画や動画を JPEG形式や MPEG2形式の如き画像ファイルで格納 したりすることがでさる。
[0092] 図 4に戻り、通信インターフェース部 104は、生体状態評価装置 100とネットワーク 3 00 (またはルータ等の通信装置）との間における通信を媒介する。すなわち、通信ィ ンターフェース部 104は、他の端末と通信回線を介してデータを通信する機能を有 する。
[0093] 入出力インターフェース部 108は、入力装置 112や出力装置 114に接続する。ここ で、出力装置 114には、モニタ (家庭用テレビを含む）の他、スピーカやプリンタを用 いることができる（なお、以下で、出力装置 114をモニタとして記載する場合がある。 ) 。また、入力装置 112には、キーボードやマウスやマイクの他、マウスと協働してボイ ンティングデバイス機能を実現するモニタを用いることができる。
[0094] また、制御部 102は、 OS (Operating System)等の制御プログラム、各種の処理 手順等を規定したプログラムおよび所要データを格納するための内部メモリを有し、 これらのプログラムに基づいて種々の処理を実行するための情報処理を行う。そして 、制御部 102は、図示の如ぐ大別して、要求解釈部 102aと、閲覧処理部 102bと、 認証処理部 102cと、電子メール生成部 102dと、 Webページ生成部 102eと、送信 部 102fと、生体状態情報取得部 102gと、生体状態情報指定部 102hと、評価関数 作成部 102iと、生体状態評価部 10¾と、結果出力部 102kと、を備えている。なお、 制御部 102は、後述する生体状態情報取得部 102gで取得した生体状態情報に対 して、欠損値のあるデータの除去や外れ値の多いデータの除去、欠損値のあるデー タの多 、変数の除去などのデータ処理 (データフィルタリング、データ編集）を行う。
[0095] 要求解釈部 102aは、クライアント装置 200やデータベース装置 400からの要求内 容を解釈し、その解釈結果に応じて制御部 102の他の各部に処理を受け渡す。閲覧 処理部 102bは、クライアント装置 200からの各種画面の閲覧要求を受けて、これら 画面の Webデータの生成や送信を行なう。認証処理部 102cは、クライアント装置 20 0やデータベース装置 400からの認証要求を受けて、認証判断を行う。電子メール生 成部 102dは、各種の情報を含んだ電子メールを生成する。 Webページ生成部 102 eは、利用者が閲覧する Webページを生成する。送信部 102fは、各種の情報を当該 利用者のクライアント装置 200に送信したり、生体状態情報を送信したクライアント装 置 200に対して評価関数や評価結果を送信したりする。
[0096] 生体状態情報取得部 102gは、代謝物の濃度に関する代謝物濃度データおよび 生体状態を表す指標に関する生体状態指標データを含む生体状態情報や評価対 象の代謝物濃度データを取得する。
[0097] 生体状態情報指定部 102hは、評価関数を作成するにあたり、対象とする生体状態 指標データおよび代謝物濃度データを指定する。
[0098] 評価関数作成部 102iは、生体状態情報取得部 102gで取得した生体状態情報に 基づいて、代謝物の濃度を変数とする評価関数を作成する。具体的には、評価関数 作成部 102iは、生体状態情報指定部 102hで指定した生体状態情報から、後述す る評価候補関数作成部 102il、評価候補関数検証部 102i2および変数選択部 102i 3の処理を繰り返し実行して蓄積した検証結果に基づ 、て、後述する評価候補関数 作成部 102ilで作成した複数の評価候補関数の中から評価関数として採用する評 価候補関数を選出することで、評価関数を作成する。
ここで、評価関数作成部 102iの構成について図 13を参照して説明する。図 13は、 評価関数作成部 102iの構成を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係す る部分のみを概念的に示している。評価関数作成部 102iは、評価候補関数作成部 102ilと、評価候補関数検証部 102i2と、変数選択部 102i3と、をさらに備えている。 評価候補関数作成部 102ilは、生体状態情報から所定の関数作成手法に基づいて 前記評価関数の候補である評価候補関数を作成する。具体的には、評価候補関数 作成部 102ilは、生体状態情報から、複数の異なる関数作成手法を併用して複数の 評価候補関数を作成する。評価候補関数検証部 102i2は、評価候補関数作成部 1 02ilで作成した評価候補関数を所定の検証手法に基づいて検証する。具体的には 、評価候補関数検証部 102i2は、ブートストラップ法、ホールドアウト法、リーブワンァ 外法のうち少なくとも 1つに基づいて評価候補関数の判別率、感度、特異性、情報 量基準のうち少なくとも 1つに関して検証する。変数選択部 102i3は、評価候補関数 検証部 102i2での検証結果から所定の変数選択手法に基づいて評価候補関数の 変数を選択することで、評価候補関数を作成する際に用いる生体状態情報に含まれ る代謝物濃度データの組み合わせを選択する。具体的には、変数選択部 102i3は、 検証結果からステップワイズ法、ベストパス法、近傍探索法、遺伝的アルゴリズムのう ち少なくとも 1つに基づいて評価候補関数の変数を選択する。
ここで、予め作成した評価関数が記憶部 106の所定の記憶領域に格納されて 、る 場合には、評価関数作成部 102iは、記憶部 106から所望の評価関数を選択するこ とで評価関数を作成してもよ ヽ。
また、評価関数作成部 102iは、ネットワーク 300を介して、他のコンピュータ装置（ 例えばデータベース装置 400)の記憶装置に予め格納した評価関数力 所望の評 価関数を選択しダウンロードすることで評価関数を作成してもよい。
[0099] 図 4に戻り、生体状態評価部 10¾は、評価関数作成部 102iで作成した評価関数 および予め取得した評価対象の代謝物濃度データに基づいて当該評価対象の生体 状態を評価 (予測)する。具体的には、作成した評価関数に評価対象の代謝物濃度 データを代入することで、当該評価対象の生体状態を評価 (予測)する。
[0100] 結果出力部 102kは、制御部 102の各処理部での処理結果 (生体状態評価部 102 jでの評価結果を含む)等を出力装置 114等に出力する。
[0101] [2- 2.システム構成 クライアント装置 200]
図 14は、本システムのクライアント装置 200の構成の一例を示すブロック図であり、 該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示して 、る。
[0102] 図 14に示すように、クライアント装置 200は、制御部 210と ROM220と HD230と R AM240と入力装置 250と出力装置 260と入出力 IF270と通信 IF280とで構成され ており、これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。制御部 21 0は、 Webブラウザ 211および電子メーラ 212を備えて構成されている。 Webブラウ ザ 211は、 Webデータを解釈し、解釈した Webデータを後述するモニタ 261に表示 するブラウズ処理を行う。なお、 Webブラウザ 211にはストリーム映像の受信や表示 やフィードバック等を行う機能を備えたストリームプレイヤ等の各種のソフトウェアをプ ラグインしてもよい。電子メーラ 212は所定の通信規約（例えば、 SMTP (Simple M ail Transfer Protocol)や POP3 (Post Office Protocol version 3)等）に 従って電子メールの送受信を行う。入力装置 250はキーボードやマウスやマイク等で ある。なお、後述するモニタ 261もマウスと協働してポインティングデバイス機能を実 現する。また、出力装置 260は、通信 IF280を介して受信した情報を出力する出力 手段であり、モニタ（家庭用テレビを含む） 261およびプリンタ 262を含む。この他、出 力装置 260にスピーカ等を設けてもよい。また、通信 IF280はクライアント装置 200と ネットワーク 300 (またはルータ等の通信装置）とを通信可能に接続する。換言すると 、クライアント装置 200は、モデムや TAやルータなどの通信装置および電話回線を 介して、または専用線を介してネットワーク 300に接続される。これにより、クライアント 装置 200は、所定の通信規約に従って生体状態評価装置 100やデータベース装置 400にアクセスすることができる。
ここで、クライアント装置 200は、既知のパーソナルコンピュータ、ワークステーション 、家庭用ゲーム装置、インターネット TV、 PHS端末、携帯端末、移動体通信端末ま たは PDA等の情報処理端末等の情報処理装置にプリンタやモニタやイメージスキヤ ナ等の周辺装置を必要に応じて接続し、該情報処理装置に Webデータのブラウジン グ機能や電子メール機能を実現させるソフトウェア (プログラム、データ等を含む)を 実装することにより実現してもよい。また、クライアント装置 200の制御部 210は、その 全部または任意の一部を CPUおよび当該 CPUにて解釈して実行するプログラムで 実現してもよ 、。すなわち、 ROMまたは HDには、 OS (Operating System)と協 働して CPUに命令を与え、各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録され ている。当該コンピュータプログラムは、 RAMにロードされることで実行され、 CPUと 協働して制御部 210を構成する。また、当該コンピュータプログラムはクライアント装 置 200と任意のネットワークを介して接続されるアプリケーションプログラムサーバに 記録されてよぐクライアント装置 200は必要に応じてその全部または一部をダウン口 ードしてもよい。また、制御部 210の全部または任意の一部を、ワイヤードロジック等 によるハードウェアとして実現してもよ 、。
[0104] [2- 3.システム構成 ネットワーク 300]
ネットワーク 300は、生体状態評価装置 100とクライアント装置 200とデータベース 装置 400とを相互に通信可能に接続する機能を有し、例えばインターネットやイント ラネットや LAN (有線 Z無線の双方を含む）等である。なお、ネットワーク 300は、 VA Nや、パソコン通信網や、公衆電話網（アナログ Zデジタルの双方を含む)や、専用 回線網（アナログ Zデジタルの双方を含む）や、 CATV網や、携帯回線交換網また は携帯パケット交換網（IMT2000方式、 GSM方式または PDCZPDC— P方式等 を含む）や、無線呼出網や、 Bluetooth等の局所無線網や、 PHS網や、衛星通信網 (CS、 BSまたは ISDB等を含む）等でもよい。
[0105] [2-4.システム構成 データベース装置 400]
図 15は、本システムのデータベース装置 400の構成の一例を示すブロック図であり 、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
[0106] データベース装置 400は、生体状態評価装置 100で評価関数を作成する際に用 いる生体状態情報や生体状態評価装置 100で作成した評価関数などを格納する機 能を有する。図 15に示すように、データベース装置 400は、大別して、データベース 装置 400の全体を統括的に制御する CPU等の制御部 402と、通信回線等に接続さ れるルータ等の通信装置（図示せず）に接続される通信インターフェース部 404と、 各種のデータやテーブルなどを格納する記憶部 406と、入力装置 412や出力装置 4 14に接続される入出力インターフェース部 408と、を備えて構成されており、これら各 部は任意の通信路を介して通信可能に接続されて 、る。データベース装置 400は、 ルータ等の通信装置および専用線等の有線または無線の通信回線を介して、ネット ワーク 300に通信可能に接続されて 、る。
[0107] 記憶部 406は、ストレージ手段であり、例えば、 RAM、 ROM等のメモリ装置や、ハ ードディスクのような固定ディスク装置や、フレキシブルディスクや、光ディスク等を用 いることができる。記憶部 406には、各種処理に用いる各種プログラムやテーブルや ファイルやウェブページ用ファイル等を格納する。通信インターフェース部 404は、デ ータベース装置 400とネットワーク 300 (またはルータ等の通信装置）との間における 通信を媒介する。すなわち、通信インターフェース部 404は、他の端末と通信回線を 介してデータを通信する機能を有する。入出力インターフェース部 408は、入力装置 412や出力装置 414に接続する。ここで、出力装置 414には、モニタ (家庭用テレビ を含む）の他、スピーカやプリンタを用いることができる（なお、以下で、出力装置 414 をモニタとして記載する場合がある。 ) oまた、入力装置 412には、キーボードやマウ スゃマイクの他、マウスと協働してポインティングデバイス機能を実現するモニタを用 いることがでさる。
[0108] 制御部 402は、 OS (Operating System)等の制御プログラム、各種の処理手順 等を規定したプログラムおよび所要データを格納するための内部メモリを有し、これら のプログラムに基づいて種々の処理を実行するための情報処理を行う。そして、制御 部 402は、図示の如ぐ大別して、要求解釈部 402aと、閲覧処理部 402bと、認証処 理咅402cと、電子メーノレ生成咅402dと、 Webページ生成咅402eと、送信咅402fと
、を備えている。
[0109] 要求解釈部 402aは、生体状態評価装置 100やクライアント装置 200からの要求内 容を解釈し、その解釈結果に応じて制御部 402の他の各部に処理を受け渡す。閲覧 処理部 402bは、生体状態評価装置 100やクライアント装置 200からの各種画面の 閲覧要求を受けて、これら画面の Webデータの生成や送信を行う。認証処理部 402 cは、生体状態評価装置 100やクライアント装置 200からの認証要求を受けて、認証 判断を行う。電子メール生成部 402dは、各種の情報を含んだ電子メールを生成する 。 Webページ生成部 402eは、利用者が閲覧する Webページを生成する。送信部 4 02fは、各種の情報を当該利用者の生体状態評価装置 100やクライアント装置 200 に送信したり、生体状態情報を送信した生体状態評価装置 100やクライアント装置 2 00に対して評価関数や評価結果を送信したりする。
[0110] [3.システムの処理]
つぎに、以上のように構成された本システムの処理の一例を図 16から図 18を参照 して説明する。
[0111] [3— 1.生体状態評価サービス処理] ここでは、本システムを用いて行われる生体状態評価サービス処理の一例につ!ヽ て図 16を参照して説明する。図 16は、本システムを用いて行われる生体状態評価サ 一ビス処理の一例を示すフローチャートである。
[0112] まず、クライアント装置 200は、 Webブラウザ 211が表示された画面上で入力装置 2 50を介して利用者が生体状態評価装置 100で提供される Webサイトのアドレス (UR など）を指定することで、ネットワーク 300を介して生体状態評価装置 100に接続す る。具体的には、利用者がクライアント装置 200の Webブラウザ 211の画面更新を指 示すると、 Webブラウザ 211は、通信 IF280を介して Webサイトの URLを所定の通 信規約で送信することで、生体状態情報送信画面に対応する Webページの送信要 求を当該 URLに基づくルーティングによって生体状態評価装置 100へ行う。
[0113] ついで、生体状態評価装置 100における要求解釈部 102aで、クライアント装置 20 0からの送信を受けて、当該送信の内容を解析し、解析結果に応じて制御部 102の 各処理部に処理を移す。なお、送信の内容が生体状態情報送信画面に対応する W ebページの送信要求である場合には、主として閲覧処理部 102bで、記憶部 106の 所定の記憶領域に格納されている当該 Webページを表示するための Webデータを 取得し、通信インターフェース部 104を介して当該 Webデータをクライアント装置 200 へ送信する。なお、クライアント装置 200の特定は、クライアント装置 200から送信要 求と共に送信された IPアドレスで行う。また、生体状態評価装置 100は利用者から W ebページの送信要求があった場合には利用者に対して利用者 IDや利用者パスヮー ドの入力を求める。そして、利用者 IDやパスワードが入力されると、認証処理部 102c で利用者情報ファイル 106aに格納されている利用者 IDや利用者パスワードと入力さ れた利用者 IDやパスワードとの認証判断を行 ヽ、認証可の場合にのみ閲覧処理部 1 02bで Webデータを送信してもよ!/、。
[0114] ついで、クライアント装置 200は、通信 IF280を介して生体状態評価装置 100から 送信された Webデータを受信し、当該 Webデータを Webブラウザ 211で解釈するこ とでモニタ 261に生体状態情報送信画面を表示する。
なお、クライアント装置 200から生体状態評価装置 100への画面送信要求と、生体 状態評価装置 100からクライアント装置 200への Webデータの送信およびクライアン ト装置 200での Webページの表示と、はほぼ同様に行われるものとして、以下では詳 細な説明を省略する。
[0115] ついで、利用者力クライアント装置 200の入力装置 250を介して評価対象の代謝物 濃度データを入力し選択すると、クライアント装置 200は、入力情報や選択事項を特 定するための識別子を生体状態評価装置 100へ送信する (ステップ SA— 1)。これ により、利用者は、評価対象の代謝物濃度データを生体状態評価装置 100へ送信 することができた。なお、ステップ SA— 1において、生体状態評価装置 100への代謝 物濃度データの送信を FTP等の既存のファイル転送技術等により実現してもよい。
[0116] ついで、生体状態評価装置 100の要求解釈部 102aで、送信された当該識別子を 解釈することでクライアント装置 200の要求内容を解釈し、データベース装置 400に 対して、評価関数の作成に用いる生体状態情報の送信要求を行う。
[0117] ついで、データベース装置 400の要求解釈部 402aで、生体状態評価装置 100か らの送信要求を解釈し、記憶部 406の所定の記憶領域に格納した生体状態情報を、 通信インターフェース部 404を介して生体状態評価装置 100へ送信する (ステップ S A— 2)。なお、データベース装置 400は、アップデートされた最新の生体状態情報を 生体状態評価装置 100へ送信してもよ ヽ。
[0118] ついで、生体状態評価装置 100の制御部 102 (生体状態情報取得部 102aでもよ い）で、通信インターフェース部 104を介して、データベース装置 400から送信された 生体状態情報を受信して取得し、後述する [3— 2.生体状態評価処理]を実行する（ ステップ S A— 3)。
[0119] ついで、生体状態評価装置 100の送信部 102fで、ステップ SA— 3の処理結果で ある生体状態の評価結果を、評価対象の代謝物濃度データを生体状態評価装置 1 00へ送信したクライアント装置 200とデータベース装置 400とに送信する (ステップ S A— 4)。具体的には、まず、生体状態評価装置 100の Webページ生成部 102eで、 利用者が送信した生体状態情報の評価結果データを表示するための Webページを 作成して記憶部 106の所定の記憶領域に格納する。ついで、利用者はクライアント 装置 200の Webブラウザ 211に入力装置 250を介して所定の URLを入力することで 上述した認証を経た後、クライアント装置 200で、記憶部 106に格納された評価結果 データを表示するための Webページの閲覧要求を生体状態評価装置 100へ送信す る。ついで、生体状態評価装置 100の閲覧処理部 102aで、クライアント装置 200か ら送信された閲覧要求を解釈し、記憶部 106に格納した評価結果データを表示する ための Webページを読み出して、送信部 102fで、読み出した Webページに対応す る Webデータをクライアント装置 200へ送信する。なお、データベース装置 400へは 評価結果データのみを送信してもよぐクライアント装置 200へ送信する Webデータ と同じものを送信してもよい。
[0120] ここで、ステップ SA— 4において、生体状態評価装置 100は、利用者への評価結 果の通知を電子メールで行ってもよい。具体的には、まず、生体状態評価装置 100 の電子メール生成部 102dで、送信タイミングに従って利用者 IDなどを基にして利用 者情報ファイル 106aに格納した利用者情報を参照することで、利用者の電子メール アドレスを取得する。ついで、電子メール生成部 102dで、取得した電子メールァドレ スを宛て先とし利用者の氏名および評価結果データを含む電子メールに関するデー タを生成する。ついで、送信部 102fで、生成した電子メールに関するデータを送信 する。また、ステップ SA— 4において、クライアント装置 200への評価結果データの 送信を FTP等の既存のファイル転送技術等により実現してもよ 、。
[0121] ついで、データベース装置 400の制御部 402で、通信インターフェース部 404を介 して、生体状態評価装置 100から送信された評価結果データまたは Webデータを受 信し、記憶部 406の所定の記憶領域に当該評価結果データまたは当該 Webデータ を保存 (蓄積)する (ステップ SA— 5)。
[0122] また、クライアント装置 200は、通信 IF280を介して生体状態評価装置 100から送 信された Webデータを受信し、当該 Webデータを Webブラウザ 211で解釈すること で、モニタ 261に評価結果データを表示した Webページの画面を出力する（ステップ SA— 6)。そして、利用者はクライアント装置 200のモニタ 261に表示された Webぺ ージを閲覧することで、評価対象の生体状態に関する評価結果を確認することがで きる。なお、利用者は、モニタ 261に表示された Webページの表示内容をプリンタ 26 2で印刷することができる。また、生体状態評価装置 100から電子メールで評価結果 データが送信された場合には、利用者は、クライアント装置 200の電子メーラ 212で、 送信された電子メールを任意のタイミングで受信し、電子メーラ 212の公知の機能に 基づいて受信した電子メールをモニタ 261に表示する。なお、利用者は、モニタ 261 に表示された電子メールの表示内容をプリンタ 262で印刷することができる。
[0123] これにて、生体状態評価サービス処理の説明を終了する。
[0124] [3- 2.生体状態評価処理]
ここでは、生体状態評価装置 100にて行われる生態状態評価処理の一例について 図 17および図 18を参照して詳細に説明する。図 17は、生体状態評価装置 100にて 行われる生体状態評価処理の一例を示すフローチャートである。
[0125] まず、生体状態情報取得部 102gで、通信インターフェース部 104を介して、データ ベース装置 400から送信された生体状態情報およびクライアント装置 200から送信さ れた評価対象の代謝物濃度データを取得し、取得した生体状態情報を生体状態情 報ファイル 106bの所定の記憶領域に格納し、取得した代謝物濃度データを評価結 果ファイル 106eの所定の記憶領域に格納する（ステップ SB— 1)。なお、ステップ SB 1において、生体状態情報をデータベース装置 400から取得せずに、例えば記憶 部 106の生体状態情報ファイル 106aに予め格納しておいてもよい。
[0126] ついて、制御部 102で、ステップ SB— 1で取得した生体状態情報の中力 評価関 数の作成の際に用いる個体 (サンプル)を選択する (ステップ SB— 2)。
[0127] ついで、制御部 102で、生体状態情報に対して、評価関数の作成において好まし くな！/、データ（欠損値のあるデータや外れ値の多 、データなど）の除去する (ステップ SB— 3)。
[0128] ついで、生体状態情報指定部 102hで、生体状態情報の中から、生体状態指標デ ータおよび代謝物濃度データを指定し、指定した生体状態指標データおよび代謝物 濃度データを含む生体状態情報を指定生体状態情報ファイル 106cの所定の記憶 領域に格納する (ステップ SB— 4)。
[0129] っ 、で、評価関数作成部 102iで、ステップ SB— 4で指定した生体状態指標データ および代謝物濃度データを含む生体状態情報に基づいて代謝物の濃度を変数とす る評価関数を作成する。具体的には、まず、評価候補関数作成部 102ilで、ステップ SB— 4で指定した生体状態指標データおよび代謝物濃度データを含む生体状態情 報から所定の関数作成手法に基づいて評価関数の候補である評価候補関数を作成 し、作成した評価候補関数を評価候補関数ファイル 106dlの所定の記憶領域に格 納する (ステップ SB— 5：評価候補関数作成処理)。
[0130] ここで、評価候補関数作成部 102ilにて行われる評価候補関数作成処理の一例を 図 18を参照して説明する。図 18は、評価候補関数作成部 102ilにて行われる評価 候補関数作成処理の一例を示すフローチャートである。
まず、評価候補関数作成部 102ilで、複数の異なる関数作成手法 (主成分分析や 判別分析、サポートベクターマシン、重回帰分析、ロジスティック回帰分析、 k mea ns法、クラスター解析、決定木などの多変量解析に関するものを含む。）の中から所 望のものを 1つ選択し、選択した関数作成手法に基づいて、作成する評価候補関数 の形 (式の形)を決定する (ステップ SC— 1)。
ついで、評価候補関数作成部 102ilで、ステップ SB— 4で指定した生体状態指標 データおよび代謝物濃度データを含む生体状態情報に基づいて、ステップ SC— 1 で選択した関数選択手法に対応する種々（例えば平均や分散など)の計算を実行す る（ステップ SC— 2)。
ついで、評価候補関数作成部 102ilで、ステップ SC— 2での計算結果およびステ ップ SC 1で形を決定した評価候補関数のパラメータを決定する (ステップ SC 3) 。これにより、選択した関数作成手法に基づいて評価候補関数が作成された。
なお、複数の異なる関数作成手法を併用して評価候補関数を同時並行 (並列)的 に作成する場合は、選択した関数作成手法ごとにステップ SC— 1からステップ SC— 3までの処理を並行して実行すればよい。また、複数の異なる関数作成手法を併用し て評価候補関数を直列的に作成する場合は、例えば、主成分分析を行って作成し た評価候補関数を利用して生体状態情報を変換し、変換した生体状態情報に対し て判別分析を行うことで評価候補関数を作成してもよい。
以上、評価候補関数作成処理の説明を終了する。
[0131] 再び図 17に戻り、評価候補関数検証部 102i2で、ステップ SB— 5で作成した評価 候補関数を所定の検証手法に基づ 、て検証 (相互検証)し、検証結果を検証結果フ アイル 106d2の所定の記憶領域に格納する (ステップ SB— 6)。具体的には、評価候 補関数検証部 102i2で、まず、指定した生体状態情報に基づいて評価候補関数を 検証する際に用いる検証用データを作成し、ついで、検証用データに基づいて評価 候補関数を検証する。
ここで、ステップ SB— 6において、ブートストラップ法やホールドアウト法、リーブワン アウト法などのうち少なくとも 1つに基づいて評価候補関数の判別率や感度、特異性 、情報量基準などのうち少なくとも 1つに関して検証してもよい。これにより、生体状態 情報や診断条件を考慮した予測性または堅牢性の高い評価候補関数を選択するこ とがでさる。
なお、ステップ SB— 5で複数の異なる関数作成手法を併用して評価候補関数を複 数作成した場合には、評価候補関数検証部 102i2で、各関数作成手法に対応する 評価候補関数ごとに所定の検証手法に基づいて検証する。
ついで、変数選択部 102i3で、ステップ SB— 6での検証結果力 所定の変数選択 手法に基づ!/、て評価候補関数の変数を選択することで、評価候補関数を作成する 際に用いる生体状態情報に含まれる代謝物濃度データの組み合わせを選択し、選 択した代謝物濃度データの組み合わせを含む生体状態情報を選択生体状態情報フ アイル 106d3の所定の記憶領域に格納する (ステップ SB— 7)。なお、変数選択部 1 02i3で、指定した生体状態情報に基づ!/、て代謝物濃度データの組み合わせを選択 してちよい。
ここで、ステップ SB— 7において、検証結果力もステップワイズ法、ベストパス法、近 傍探索法、遺伝的アルゴリズムのうち少なくとも 1つに基づいて評価候補関数の変数 を選択してもよい。なお、ベストパス法とは、評価候補関数に含まれる変数を 1つずつ 順次減らして 、き、評価候補関数が与える評価指標を最適化することで変数を選択 する方法である。
なお、ステップ SB— 5で複数の異なる関数作成手法を併用して評価候補関数を複 数作成し、ステップ SB— 6で各関数作成手法に対応する評価候補関数ごとに所定 の検証手法に基づいて検証した場合には、変数選択部 102i3で、ステップ SB— 6で の検証結果に対応する評価候補関数ごとに所定の変数選択手法に基づいて評価 候補関数の変数を選択する。 [0133] っ 、で、評価関数作成部 102iで、ステップ SB— 4で指定した生体状態情報に含ま れる代謝物濃度データの全ての組み合わせが終了した力否かを判定し、判定結果 が「終了」であった場合 (ステップ SB— 8： Yes)には次のステップ (ステップ SB— 9)へ 進み、判定結果が「終了」でなかった場合 (ステップ SB— 8 : No)にはステップ SB— 5 へ戻る。
なお、評価関数作成部 102iで、予め設定した回数が終了した力否かを判定し、判 定結果が「終了」であった場合 (ステップ SB— 8： Yes)には次のステップ (ステップ SB 9)へ進み、判定結果が「終了」でなかった場合 (ステップ SB— 8 : No)にはステップ SB— 5へ戻ってもよい。
また、評価関数作成部 102iで、ステップ SB— 7で選択した代謝物濃度データの組 み合わせがステップ SB— 4で指定した代謝物濃度データの組み合わせまたは前回 のステップ SB— 7で選択した代謝物濃度の組み合わせと同じであるか否かを判定し 、判定結果が「同じ」であった場合 (ステップ SB— 8 : Yes)には次のステップ (ステップ SB— 9)へ進み、判定結果が「同じ」でなかった場合 (ステップ SB— 8 : No)にはステ ップ SB— 5へ戻ってもよ!ヽ。
また、評価関数作成部 102iで、検証結果が具体的には各評価候補関数に関する 評価値である場合には、当該評価値と各関数作成手法に対応する所定の閾値との 比較結果に基づ!、て、ステップ SB— 9へ進む力ステップ SB— 5へ戻るかを判定して ちょい。
[0134] っ 、で、評価関数作成部 102iで、検証結果に基づ!/、て、複数の評価候補関数の 中から評価関数として採用する評価候補関数を選出することで、評価関数を作成 (決 定)し、作成した評価関数 (選出した評価候補関数)を評価関数ファイル 106d4の所 定の記憶領域に格納する（ステップ SB— 9)。ここで、ステップ SB— 9において、例え ば、同じ関数作成手法で作成した評価候補関数の中から最適なものを選出する場 合と、すべての評価候補関数の中から最適なものを選出する場合と、がある。
[0135] っ 、で、生体状態評価部 10¾で、ステップ SB— 9で作成した評価関数およびステ ップ SB— 1でクライアント装置 200から受信して取得した評価対象の代謝物濃度デ ータに基づいて当該評価対象の生体状態を評価し、評価結果を評価結果ファイル 1 06eの所定の記憶領域に格納する (ステップ SB— 10)。具体的には、作成した評価 関数に対して評価対象者の代謝物濃度データを適用することで、評価対象者の生 体状態に関する指標を算出する。
[0136] これにて、生体状態評価処理の説明を終了する。
[0137] 以上、説明したように、生体状態評価装置 100は、代謝物濃度データおよび生体 状態指標データを含む生体状態情報に基づ!ヽて評価関数を作成し、作成した評価 関数および評価対象の代謝物濃度データに基づいて当該評価対象の生体状態を 評価する。具体的には、生体状態評価装置 100は、健常者や患者から得た生体状 態指標データ (例えば健康状態や病名、病気進行度など)と代謝物濃度データ (例 えば血中のアミノ酸濃度や血液生化学濃度など）に基づいて評価関数を作成し、作 成した評価関数を用いて評価対象者の代謝物濃度データから当該評価対象者の生 体状態を評価する。そして、評価関数作成部 102iは、評価候補関数作成部 102il で、生体状態情報から所定の関数作成手法に基づいて評価関数の候補である評価 候補関数を作成し、評価候補関数検証部 102i2で、作成した評価候補関数を所定 の検証手法に基づいて検証し、変数選択部 102i3で、検証結果から所定の変数選 択手法に基づ!、て評価候補関数の変数を選択することで、評価候補関数を作成す る際に用いる生体状態情報に含まれる代謝物濃度データの組み合わせを選択し、 評価候補関数作成部 102il、評価候補関数検証部 102i2および変数選択部 102i3 での処理を繰り返し実行して蓄積した検証結果に基づ 、て、複数の評価候補関数の 中から評価関数として採用する評価候補関数を選出することで、評価関数を作成す る。これにより、検証が行われた評価関数を用いることで評価対象の生体状態を精度 よく評価することができる。また、評価対象の生体状態を評価するための評価関数を 最適な指標として作成し、評価対象の生体状態を定義する諸々の現象を評価 (予測 )することがでさる。
[0138] また、生体状態評価装置 100は、疾病の中でも慢性的に引き起こされる疾病 (特に 生活習慣病など）〖こ侵されて ヽる度合 ヽ (疾患の進行度)を定量的に評価 (モニタリン グ)することができる。よって、生体状態評価装置 100を導入することで、各種疾病の 早期診断が可能となる。 また、生体状態評価装置 100は、投薬の効果や副作用を定量的に評価 (モニタリン グ)することができる。よって、生体状態評価装置 100を導入することで、新薬の開発 を効率よく行うことができ、その結果、開発コストを削減することができる。
また、生体状態評価装置 100は、急性的に引き起こされる疾病 (例えばウィルス性 の疾患や癌など）に侵されて 、る力否かの判別や健康または病気である力否かの判 別を行うことができる。つまり、特定の疾病を対象に、定性的な評価を行うことができる
[0139] また、生体状態評価装置 100は、代謝物濃度データとして、「生体試料中のアミノ 酸、アミノ酸類縁体、アミノ基またはイミノ基を有する化合物の濃度」や「生体試料中 のペプチド、タンパク質、糖類、脂質、ビタミン、ミネラルおよびそれらの代謝産物の 濃度」などに関するデータを好適に用いることができる。
[0140] また、生体状態評価装置 100は、潰瘍性大腸炎やクローン病の患者の病態の評価 に好適に用いることができる。なお、生体状態評価装置 100は、潰瘍性大腸炎やクロ ーン病の他、代謝物 (特にアミノ酸)の濃度が生体状態の変動に伴って変化する疾 患に対しても適用することができる。例えば、悪性腫瘍 (肺がん、食道がん、胃がん、 大腸がん、肝がん、膝がん、胆嚢 '胆管がん、前立腺がん、乳がん、子宮がん、卵巣 がん、造血器腫瘍、脳下垂体腫瘍、甲状腺腫瘍)、バセドウ病、高脂血症、糖尿病、 膠原病（関節リウマチ、蓴麻疹、全身性エリテマトーデス)、骨粗しょう症、閉塞性動脈 硬化症 (ASO)、狭心症、心筋梗塞、心筋症、心不全、不整脈、脳血管障害 (脳梗塞 、脳動脈瘤)、慢性肝疾患 (B型，C型慢性肝炎、肝硬変)、急性肝炎、脂肪肝、胆石 症、胆嚢炎、黄疸、浮腫、高血圧症、糸球体腎炎、腎盂腎炎、尿細管疾患 (ファンコ 一二症候群、腎尿細管性アシドーシス)、腎アミロイドーシス、中毒性腎障害、妊娠中 毒症、腎硬化症、腎不全、ポルフィリア、メトヘモグロビン血症、白血病、脳下垂体疾 患 (脳下垂体前葉機能低下症、脳下垂体後葉機能低下症、バソプレツシン分泌異常 症)、甲状腺疾患（甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、びまん性甲状腺腫、甲 状腺炎)、高インスリン血症、高グルカゴン血症、副腎皮質疾患 (副腎皮質機能亢進 症、副腎皮質機能低下症、アルドステロン産生過剰症、副腎性器症候群)、子宮筋 腫、子宮内膜症、尿路結石、ネフローゼ症候群、過敏性症候群 (薬疹）、ケロイド、ァ トビー性皮膚炎、花粉症、喘息、結核、間質性肺炎 ·肺線維症、肺気腫 (COPD)、 白内障、緑内障、熱性けいれん、てんかん、歯周病、筋萎縮側索硬化症 (ALS)、炎 症性腸疾患 (潰瘍性大腸炎、クローン病）、免疫不全症、後天性免疫不全症候群 (A IDS)、感染症、痛風、高尿酸血症、フエ二ルケトン尿症、チロシン尿症、アルカプトン 尿症、ホモシスチン尿症、カェデシロップ尿症、腎型アミノ酸尿、ニーマン ピック病 、ゴーシェ病、ティ—ザックス病、ミトコンドリア脳筋症、糖原病、ガラクトース血症、レツ シユーナイハン症候群、ウィルソン病、筋ジストロフィー、血友病、十二指腸潰瘍、胃 潰瘍、胃炎、胃ポリープ、胃腺種、アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリオなどの 疾患に対しても本発明を適用することができる。
[0141] また、本発明は、上述した実施の形態以外にも、特許請求の範囲に記載した技術 的思想の範囲内において種々の異なる実施の形態にて実施されてよいものである。 例えば、生体状態評価装置 100の記憶部 106やデータベース装置 400の記憶部 4 06に、予め作成された評価関数が格納されている場合には、生体状態評価部 10¾ で、評価対象の代謝物濃度データおよび当該格納されている評価関数に基づいて 当該評価対象の生体状態を評価してもよ ヽ。
[0142] また、上述した実施形態で説明した各処理のうち、自動的に行なわれるものとして 説明した処理の全部または一部を手動的に行うこともでき、手動的に行なわれるもの として説明した処理の全部または一部を公知の方法で自動的に行うこともできる。こ の他、上記文書中や図面中で示した処理手順、制御手順、具体的名称、各種の登 録データおよび検索条件等のパラメータを含む情報、画面例、データベース構成に ついては、特記する場合を除いて任意に変更することができる。例えば、生体状態評 価装置 100に関して、図示の各構成要素は機能概念的なものであり、必ずしも物理 的に図示の如く構成されていることを要しない。また、生体状態評価装置 100の各部 または各装置が備える処理機能 (特に制御部 102にて行なわれる各処理機能）につ いては、 CPU (Central Processing Unit)および当該 CPUにて解釈実行される プログラムにて、その全部または任意の一部を実現することができ、ワイヤードロジッ ク〖こよるノ、一ドウエアとして実現することもできる。
[0143] ここで、「プログラム」とは任意の言語や記述方法にて記述されたデータ処理方法で あり、ソースコードやバイナリコード等の形式を問わない。なお、「プログラム」は、必ず しも単一的に構成されるものに限られず、複数のモジュールやライブラリとして分散構 成されるものや、 OS (Operating System)に代表される別個のプログラムと協働し てその機能を達成するものを含む。なお、プログラムは、記録媒体に記録されており 、必要に応じて生体状態評価装置 100に機械的に読み取られる。記録媒体に記録さ れたプログラムを各装置で読み取るための具体的な構成や読み取り手順や読み取り 後のインストール手順等については、周知の構成や手順を用いることができる。
[0144] また、「記録媒体」とは任意の「可搬用の物理媒体」や任意の「固定用の物理媒体」 や「通信媒体」を含むものとする。なお、「可搬用の物理媒体」とはフレキシブルデイス クゃ光磁気ディスクや ROMや EPROMや EEPROMや CD— ROMや MOや DVD 等である。「固定用の物理媒体」とは各種コンピュータシステムに内蔵される ROMや RAMや HD等である。「通信媒体」とは、 LANや WANやインターネット等のネットヮ ークを介してプログラムを送信する場合における通信回線や搬送波のように、短期に プログラムを保持するものである。 実施例 1
[0145] 実施例 1では、上述した実施形態の生体状態評価システムを用いて潰瘍性大腸炎
(Ulcerative Colitis)の評価を行った結果と、医師による潰瘍性大腸炎の診断を 行った結果とに関して説明する。なお、実施例 1では、代謝物をアミノ酸とした場合に ついて説明するが、この場合に限られず、すべての代謝物において、同様に適用す ることがでさる。
[0146] まず、上述した実施形態の生体状態評価システムを用いて、スロバキア人の健常者
(N： 20人)およびスロバキア人の潰瘍性大腸炎患者 (UC： 20人)を判別 (評価)する モデル (上述した実施形態における評価関数)を構築した。なお、実施例 1では、健 常者と潰瘍性大腸炎患者とを判別するモデルについて説明するが、本発明は対象 者を潰瘍性大腸炎患者に限定するものではない。図 19では、健常者および潰瘍性 大腸炎患者のそれぞれに対し、各者の病態と、ロジスティック回帰分析 (LRA)、サボ ートベクターマシン（SVM)、判別分析 (LDA)および国際公開第 2004Z052191 号パンフレットに記載の方法（以下 MAP法と記述）で評価したスコアと、そのスコアか ら予測した病態と、の関係を示している。ここで、ロジスティック回帰分析 (LRA)では 、スコアが 0. 5以上の対象者を健常と判断し、スコアが 0. 5未満の対象者を潰瘍性 大腸炎と判断した。また、サポートベクターマシン (SVM)では、スコアが 0. 5未満の 対象者を健常と判断し、スコアが 0. 5以上の対象者を潰瘍性大腸炎と判断した。また 、判別分析 (LDA)では、スコアが 0未満の対象者を健常と判断し、スコアが 0以上の 対象者を潰瘍性大腸炎と判断した。さらに、 MAP法では、スコアが 3. 14未満の対 象者を健常と判断し、スコアが 3. 14以上の対象者を潰瘍性大腸炎と判断した。
[0147] つぎに、新規対象者に対し、構築したモデルを用いた潰瘍性大腸炎の判定 (評価） および医師による診断を行った。図 20では、新規対象者に対し、構築した各モデル を用いて算出したスコアと、そのスコアから予測した病態と、医師が行った診断結果（ 病態）と、の関係を示している。ここで、図 20において、スコアからの病態の判断基準 は、図 19の場合と同じ判断基準である。
[0148] 図 19に示すように、ロジスティック回帰分析 (LRA)および MAP法では、最適化を 行ったにもかかわらず、病態が既に判明している健常者および潰瘍性大腸炎患者の 一部に対して病態を正しく判別することができなった。一方、サポートベクターマシン (SVM)および判別分析 (LDA)では、病態が既に判明して ヽる健常者および潰瘍 性大腸炎患者のすべてに対して病態を正しく判別することができた。また、構築した モデルを用いて新規対象者の判別 (評価)を行ったところ、実際の医師による診断と 異なった結果が得られた新規対象者の人数は、図 20に示すように、サポートベクタ 一マシン（SVM)では 7人、判別分析 (LDA)では 1人であった。なお、 MAP法では 5人、ロジスティック回帰分析 (LRA)では 6人であった。以上の評価結果の相違は、 各解析方法に対して設定した判別基準の違いによるものである。しかし、潰瘍性大腸 炎の場合、判別分析 (LDA)で作成されたモデルを使って評価を行うことが最も望ま しく、上述した実施形態の生体状態評価システムを用いて 95%と 、う高 、確率で新 規対象者の病態を正しく評価することができた。このように MAP法単独で評価を行う よりも、複数の解析手法を用いて総合的に判断した方がより正確でかつ精度の高い 定量的評価を行うことができると考える。
実施例 2 [0149] 実施例 2では、上述した実施形態の生体状態評価システムを用いてクローン病 (Cr ohn' s Disease)の評価を行った結果と、医師によるクローン病の診断を行った結 果とに関して説明する。なお、実施例 2では、代謝物をアミノ酸とした場合について説 明するが、この場合に限られず、すべての代謝物において、同様に適用することがで きる。
[0150] まず、上述した実施形態の生体状態評価システムを用いて、スロバキア人の健常者
(N : 20人）およびスロバキア人のクローン病患者 (CD: 20人）を判別するモデル（上 述した実施形態における評価関数)を構築した。なお、実施例 2では、健常者とクロ ーン病患者とを判別するモデルについて説明するが、本発明は対象者をクローン病 患者に限定するものではない。図 21では、健常者およびクローン病患者のそれぞれ に対し、各者の病態と、ロジスティック回帰分析 (LRA)、サポートベクターマシン (SV M)、判別分析 (LDA)および MAP法で評価したスコアと、そのスコアから予測した 病態と、の関係を示している。ここで、ロジスティック回帰分析 (LRA)では、スコアが 0 . 5以上の対象者を健常と判断し、スコアが 0. 5未満の対象者をクローン病と判断し た。また、サポートベクターマシン（SVM)では、スコアが 0. 5未満の対象者を健常と 判断し、スコアが 0. 5以上の対象者をクローン病と判断した。また、判別分析 (LDA) では、スコアが 0未満の対象者を健常と判断し、スコアが 0以上の対象者クローン病と 判断した。さらに、 MAP法では、スコアが 0. 18未満の対象者を健常と判断し、スコ ァが 0. 18以上の対象者をクローン病と判断した。
[0151] つぎに、新規対象者に対し、構築したモデルを用いたクローン病の判定 (評価）お よび医師による診断を行った。図 22では、新規対象者に対し、構築した各モデルを 用いて算出したスコアと、そのスコア力 予測した病態と、医師が行った診断結果 (病 態）と、の関係を示している。ここで、図 22において、スコア力もの病態の判断基準は 、図 21の場合と同じ判断基準である。
[0152] 図 21に示すように、どの解析方法でも、最適化を行ったにもかかわらず、病態が既 に判明している健常者およびクローン病患者のすべてに対して病態を正しく判別す ることができな力つた。この結果は、クローン病によるアミノ酸濃度の変化が少ないこと 力 つの原因であると考えられる。また、構築したモデルを用いて新規対象者の判別 (評価)を行ったところ、実際の医師による診断と異なった結果が得られた新規対象 者の人数は、図 22に示すように、ロジスティック回帰分析 (LRA)では 7人、サポート ベクターマシン（SVM)では 6人、 MAP法では 7人、判別分析 (LDA)では 7人であ つた。以上の結果によれば、どの解析方法を使っても 70%程度とあまり評価能は高く な!、が、これは上述したようにクローン病によるアミノ酸濃度の変化が少な ヽせ 、であ ると考えられる。し力し、モデルを作るためのデータ数力 0、評価を行うデータが 20 であることを考えると、 70%程度の評価能は高いと捉えることできる。なぜならば、対 象者のデータ数に対してモデルを作るためのデータ数が多いほど評価能が高くなる と考えられるため、モデル作成用のデータ数を増やせば、よい評価能が得られると考 えられるからである。このように MAP法単独で評価を行うよりも、複数の解析手法を 用いて総合的に判断した方がより正確でかつ精度の高い定量的評価を行うことがで きると考える。
実施例 3
[0153] 実施例 3では、上述した実施形態の生体状態評価システムを用いて糖尿病ラットお よび健常ラットの評価を行った結果に関して説明する。なお、実施例 3では、代謝物 をアミノ酸とした場合について説明するが、この場合に限られず、すべての代謝物に おいて、同様に適用することができる。
[0154] まず、上述した実施形態の生体状態評価システムを用いて、健常ラッ HN : 67匹） および糖尿病ラット (DM： 16匹)を判別 (評価)するモデル (上述した実施形態にお ける評価関数)を構築した。なお、実施例 3では、健常ラットと糖尿病ラットとを判別す るモデルについて説明する力 本発明は対象を糖尿病ラットに限定するものではな い。図 23および図 24では、健常ラットおよび糖尿病ラットのそれぞれに対し、各対象 の病態と、ロジスティック回帰分析 (LRA)、サポートベクターマシン (SVM)、判別分 析 (LDA)および MAP法で評価したスコアと、そのスコアから予測した病態と、の関 係を示している。ここで、ロジスティック回帰分析 (LRA)では、スコアが 0. 5以上のラ ットを健常と判断し、スコアが 0. 5未満のラットを糖尿病と判断した。また、サポートべ クタ一マシン（SVM)では、スコアが 1. 5以上のラットを健常と判断し、スコアが 1. 5 未満のラットを糖尿病と判断した。また、判別分析 (LDA)では、スコアが 0以上のラッ トを健常と判断し、スコアが 0未満のラットを糖尿病と判断した。また、 MAP法では、ス コアが 2. 25未満のラットを健常と判断し、スコアが 2. 25以上のラットを糖尿病と判断 した。
[0155] つぎに、インシュリンを投与して治療を施した糖尿病ラットに対し、構築したモデル を用いた健康状態の判定 (評価）を実施した。図 25では、インシュリン投与後の糖尿 病ラットに対し、構築した各モデルを用いて算出したスコアと、そのスコア力も予測し た病態と、の関係を示している。ここで、図 25において、スコアからの病態の判断基 準は、図 23および図 24の場合と同じ判断基準である。また、図 26では、口ジスティッ ク回帰分析 (LRA)で評価したスコアを、健常ラット (Normal)、糖尿病ラット（DM)、 インシュリンを投与して治療を施した糖尿病ラット (Unknown)ごとにグラフで示して いる。また、図 27では、サポートベクターマシン（SVM)で評価したスコアを、健常ラッ ト (Normal)、糖尿病ラット（DM)、インシュリンを投与して治療を施した糖尿病ラット（ Unknown)ごとにグラフで示している。また、図 28では、判別分析 (LDA)で評価し たスコアを、健常ラット (Normal)、糖尿病ラット (DM)、インシュリンを投与して治療を 施した糖尿病ラット（Unknown)ごとにグラフで示している。また、図 29では、 MAP 法で評価したスコアを、健常ラット (Normal)、糖尿病ラット (DM)、インシュリンを投 与して治療を施した糖尿病ラット (Unknown)ごとにグラフで示して 、る。
[0156] 図 23および図 24に示すように、ロジスティック回帰分析 (LRA)では、最適化を行つ たにもかかわらず、病態が既に判明している健常ラットおよび糖尿病ラットの一部に 対して病態を正しく判別することができな力つた。したがって、実施例 3において、口 ジスティック回帰分析の結果は正当性が低いと考えられる。一方、サポートベクター マシン（SVM)、判別分析 (LDA)および MAP法では、病態が既に判明している健 常ラットおよび糖尿病ラットのすべてに対して病態を正しく判別することができた。そし て、図 25に示すように、構築したモデルを用いてインシュリン投与後の糖尿病ラットの 判別（評価）を行ったところ、サポートベクターマシン（SVM)では UK1と UK3のラット が糖尿病と診断され、判別分析 (LDA)では UK1、 UK3、 UK4、 UK5のラットが糖 尿病と診断された。また、 MAP法では UK6のラットを除いて、すべてのラットが糖尿 病と診断された。以上の評価結果の相違は、各解析方法に対して設定した判別基準 の違いによるものであると考える。
[0157] ここで、インシュリン投与後の糖尿病ラットに対するサポートベクターマシン (SVM) および判別分析 (LDA)によるスコアを見ると、例えば、 UK1のラットはどちらの解析 方法を使用しても糖尿病と診断されている力 サポートベクターマシン (SVM)のスコ ァも判別分析 (LDA)のスコアも判別基準値を大きく上回っている。一方、判別分析（ LDA)によってのみ糖尿病と診断されている UK4や UK5のラットに対するサポート ベクターマシン（SVM)のスコアは、健常域に入っているものの、他の健常ラットに比 ベて判別基準値に近い値となっている。つまり、 UK1や UK3のラットは、インシュリン の治療を施しているけれども、他のラットに比べて治療効果が低く病状が改善されて いないことを示していると考えられる。また、両解析方法のスコアを見ると、 UK4や U K5のラットは、 UK1や UK3のラットに比べると健常ラットに近いが、残りの他のラット に比べてインシュリンの治療効果が低 、と考えられる。このように MAP法単独で評価 を行うよりも、複数の解析手法を用いて総合的に判断した方がより正確でかつ精度の 高 、定量的評価を行うことができると考える。
実施例 4
[0158] 実施例 4では、予め求められた評価関数を評価関数記憶部に記憶し、記憶した評 価関数および予め取得した評価対象の代謝物濃度データに基づいて当該評価対象 の生体状態を生体状態評価部で評価する生体状態評価装置 (図 30参照)を用いて 潰瘍性大腸炎 (UC)の評価を行った結果、および医師による潰瘍性大腸炎の診断を 行った結果に関して説明する。なお、実施例 4では、代謝物をアミノ酸とした場合に ついて説明するが、この場合に限られず、全ての代謝物において、同様に適用する ことができる。
[0159] まず、当該生体状態評価装置を用いて、健常者 (N： 30人)および潰瘍性大腸炎患 者 (UC : 30人)を対象として、生体状態を評価した。ここで、当該生体状態評価装置 には、以下の評価関数 1〜3が予め設定されているものとする。なお、潰瘍性大腸炎 患者の生体状態を評価する際に用いる評価関数を以下の式に限定するわけではな い。
(評価関数 1) -0. 80XAsn-0.89XAsp— 0. 73XOrn—l. OlXTrp— 0. 16XSer— 0.0 5XThr+l. 15XAAB+0.04XGly+0. 55XCit— 0. 55XMet+0. 21XTy r+0.02XGln+0. 14XIle + 0. 71XPhe + 52.0
(評価関数 2)
l/[l+exp(-1169. 5 + 17. 18XTau+17. 5XAsn— 10. 15XCit— 26. 5 XAAB-5. 16XLeu-12.85XPhe+15. 37XTrp + 19.81XOrn)] (評価関数 3)
[数 6]
Figure imgf000057_0001
x = (Asn Asp Orn Trp Ser AAB Cit His Tyr Arg) , -(41.0 24.2 50.8 47.4 119.0 13.9 27.0 74.4 60.0 75.9) x2 =(30.7 18.4 40.5 41.2 100.9 16.6 24.6 71.9 56.1 75.4)
[数 7]
120.0 -11.7 -61.8 -16.6 145.3 7.3 - 25.5 26.1 137.5 -40.3
-11.7 112.8 37.6 -28.0 205.7 9.9 60.2 23.8 112.2 89.4
-61.8 37.6 304.2 63.6 -84.9 9.6 157.3 62.9 -63.3 212.2
-16.6 -28.0 63.6 93.3 -129.6 24.0 13.1 20.1 -81.2 51.3
145.3 205.7 -84.9 一 129.6 1950.8 30.6 - -5.4 62.2 1246.1 108.3
7.3 9.9 9.6 24.0 30.6 49.3 2.0 11.1 -41.0 69.0
-25.5 60.2 157.3 13.1 一 5.4 2.0 153.8 53.5 -15.6 116.9
26.1 23.8 62.9 20.1 62.2 11.1 53.5 109.84 84.6 51.6
137.5 112.2 -63.3 -81.2 1246.1 - 41.0 - 15.6 84.6 1450.0 -144.1
、一 40.3 89.4 212.2 51.3 108.3 69.0 116.9 51.6 -144.1 484.9
'89.2 7.9 4.2 -3.8 12.0 10.7 -6.9 24.3 -1.5 52.3、
7.9 10.8 -0.23 3.8 16.5 1.5 -0.29 12.3 2.6 3.9
4.2 -0.23 115.0 -3.1 -19.7 一 4.9 41.4 18.6 66.0 128.9
-3.8 3.8 -3.1 129.4 3.5 31.3 37.9 45.4 69.1 35.1
12.0 16.5 -19.7 3.5 388.2 -15. 21.2 94.1 72.7 27.5
X.
10.7 1.5 -4.9 31.3 -15.1 53.3 -8.0 25.4 0.56 -2.4
-6.9 -0.29 41.4 37.9 21.2 -8.0 75.6 52.9 57.7 86.5
24.3 12.3 18.6 45.4 94.1 25.4 52.9 190.4 118.3 91.8
-1.5 2.6 66.0 69.1 72.7 0.56 57.7 118.3 296.9 105.2
, 52.3 3.9 128.9 35.1 27.5 一 2.4 86.5 91.8 105.2 364.4； 図 31では、健常者および潰瘍性大腸炎患者のそれぞれに対し、各対象者の病態 と、評価関数 1〜3で評価したスコアと、そのスコアから予測した病態と、の関係を示し ている。ここで、評価関数 1では、スコアが 0未満の対象者を健常と判断し、スコアが 0 以上の対象者を潰瘍性大腸炎と判断した。評価関数 2では、スコアが 0. 5以上の対 象者を健常と判断し、スコアが 0. 5未満の対象者を潰瘍性大腸炎と判断した。評価 関数 3では、 Γχ <χ」を満たす対象者を健常と判断し、「χ >χ」を満たす対象者を
1 2 1 2 潰瘍性大腸炎と判断した。
[0161] 図 31に示すように、評価関数 1、 2、 3はそれぞれ、すべての患者の病態を正しく判 断することができた。すなわち、評価関数 1〜3が設定された本生体状態評価システ ムを用いることにより、医師が内視鏡を使って潰瘍性大腸炎を診断した結果と同等の 結果が得られた。換言すると、本生体状態評価装置に潰瘍性大腸炎の疑いのある診 断対象者のアミノ酸濃度を入力するだけで、内視鏡を用いなくても、医師の診断と同 等の精度で潰瘍性大腸炎である力否かを評価することができた。
実施例 5
[0162] 実施例 5では、図 30に示す生体状態評価装置を用いてクローン病（CD)の評価を 行った結果、および医師によるクローン病の診断を行った結果に関して説明する。な お、実施例 5では、代謝物をアミノ酸とした場合について説明する力 この場合に限ら れず、全ての代謝物において、同様に適用することができる。
[0163] まず、当該生体状態評価装置を用いて、健常者 (N: 30人)およびクローン病患者（ CD :30人)を対象として、の生体状態を評価した。ここで、当該生体状態評価装置に は、以下の評価関数 1〜3が予め設定されているものとする。なお、クローン病患者の 生体状態を評価する際に用いる評価関数を以下の式に限定するわけではない。 (評価関数 1)
-0. 79XPhe + 0.49XAsn+0.05XSer+0. 12XCit— 0.09XThr— 0.02 XGln+0.01XLeu+0. 23XAsp— 0.0002 X Ala + 0. 34XAAB + 0. 23X Orn-0.01XTyr+0. 23XHis + 0. 30XIle + 0.01XGlu+0. 32XMet+0. 03XLys-0. OOlXGly+0. lOXVal
(評価関数 2)
l/[l+exp(-4. 52 + 0. 218XAsp + 0. 151XAsn+0.060XGlu— 0.010 XGln +0. 094XCit+0. 161XAAB— 0. 281XPhe + 0. 157XTrp + 0. 01 9XLys + 0. 059 X His— 0. 069XArg)]
(評価関数 3)
[数 8]
Figure imgf000059_0001
た†cし、 X| — {x - ] - |
Figure imgf000059_0002
X ― - - )
x = (Phe Cit Thr Gin Leu Asp AAB Orn Glu Lys) x{ = (52.5 27.0 144.5 650.2 105.6 24.2 13.9 50.8 49.7 166.4) x2 =(67.1 22.0 163.6 617.1 96.2 21.5 12.2 47.1 46.5 171.7)
[数 9]
155.0 29.2 260.5 -104.4 217.4 12.6 28.9 126.4 181.5 282.0 29.2 153.8 46.7 94.4 194.9 60.2 2.0 157.3 12.0 147.5 260.5 46.7 1851.4 371.1 586.0 71.4 122.0 174.2 516.4 610.8 -104.4 94.4 371.1 8523.2 600.5 231.0 23.7 167.0 - 20.6 376.0 217.4 194.9 586.0 600.5 1072.4 83.3 123.8 263.0 328.6 781.1 x,
12.6 60.2 71.4 231.0 83.3 112.8 9.9 37.6 29.5 66.1 28.9 2.0 122.0 23.7 123.8 9.9 49.3 9.6 33.0 86.2 126.4 157.3 174.2 167.0 263.0 37.6 9.6 304.2 171.6 316.1 181.5 12.0 516.4 -20.6 328.6 29.5 33.0 171.6 656.7 536.8 282.0 147.5 610.8 376.0 781.1 696.1 86.2 316.1 536.8 1486.6' '300.8 65.2 167.4 -25.8 189.3 41.2 18.9 -22.2 156.2 583.6 65.2 89.7 153.6 516.1 19.9 34.1 17.4 24.6 117.8 151.4 167.4 153.6 2517.3 2480.6 245.8 131.1 43.8 59.8 213.4 1801.9 -25.8 516.1 2480.6 11836.8 993.9 282.9 198.1 385.8 535.7 2033.8 189.3 19.9 245.8 993.9 675.9 34.9 28.4 72.9 67.5 1130.6
X
41.2 34.1 131.1 282.9 34.9 39.8 -0.95 30.7 58.9 117.9 18.9 17.4 43.8 198.1 28.4 -0.95 33.9 一 20.8 33.0 -8.9 -22.2 24.6 59.8 385.8 72.9 30.7 -20.8 214.8 65.4 128.3 156.2 117.8 213.4 535.7 67.5 58.9 33.0 65.4 447.7 592.4 583.6 151.4 1801.9 2033.8 1130.6 117.9 -8.9 128.3 592.4 5791.8 図 32では、健常者およびクローン病患者のそれぞれに対し、各対象者の病態と、 評価関数 1〜3で評価したスコアと、そのスコアから予測した病態と、の関係を示して いる。ここで、評価関数 1では、スコアが 0以上の対象者を健常と判断し、スコアが 0未 満の対象者をクローン病と判断した。また、評価関数 2では、スコアが 0. 5未満の対 象者を健常と判断し、スコアが 0. 5以上の対象者をクローン病と判断した。また、評 価関数 3では、 Γχ <χ」を満たす対象者を健常と判断し、「χ >χ」を満たす対象者
1 2 1 2
をクローン病と判断した。
[0165] 図 32に示すように、評価関数 1は 90%、評価関数 2は 88. 3%、評価関数 3は 100 %の確率で、患者の病態を正しく判断することができた。潰瘍性大腸炎に比べて、予 測精度は若干劣るが、潰瘍性大腸炎の場合と同様に、本生体状態評価装置にクロ ーン病の疑 、のある診断対象者のアミノ酸濃度を入力するだけで、内視鏡を用いな くても、高い予測精度でクローン病である力否かを評価することができた。
実施例 6
[0166] 実施例 6では、図 30に示す生体状態評価装置を用いて喘息の評価を行った結果 に関して説明する。なお、実施例 6では、代謝物をアミノ酸とした場合について説明 するが、この場合に限られず、全ての代謝物において、同様に適用することができる
[0167] まず、当該生体状態評価装置を用いて、健常マウス (Ν : 10)および喘息モデルマ ウス (Α: 10)を対象として、生体状態を評価した。ここで、生体状態評価システムには 、図 33のデータを基にして、サポートベクターマシンによって訓練された学習モデル (評価関数に対応）が予め設定されているものとする。なお、サポートベクターマシン で訓練する際のカーネル関数には、動径基底関数を用いた。また、図 33において、 「スコア」とは、作成した学習モデルで訓練データを評価した際の値である。ここで、 喘息モデルマウスの他、喘息患者の生体状態を評価する際に用いる評価関数を当 該学習モデルに限定するわけではな 、。
[0168] 図 34では、健常マウスおよび喘息モデルマウスのそれぞれに対し、各対象マウス の病態と、血中のアミノ酸 (Lys、 Argおよび Asn)濃度と、作成した学習モデルで評 価したスコアと、そのスコアから予測した病態と、の関係を示している。ここで、スコア が 1. 5未満の対象マウスを健常マウスと判断し、 1. 5以上の対象マウスを喘息と判断 した。
[0169] 図 34に示すように、学習モデルは、すべてのマウスの病態を正しく判断することが できた。現行の医療現場では、医師の主観的な判断で喘息の診断を行っているが、 本生体状態評価装置に喘息の疑いのある診断対象者のアミノ酸濃度を入力すれば 、生体の代謝物濃度という客観的な指標で喘息の評価を精度よく行うことができる。 実施例 7
[0170] 実施例 7では、図 30に示す生体状態評価装置を用いてリウマチの評価を行った結 果に関して説明する。なお、実施例 7では、代謝物をアミノ酸とした場合について説 明するが、この場合に限られず、全ての代謝物において、同様に適用することができ る。
[0171] まず、当該生体状態評価を用いて、健常マウス (N: 27)およびリウマチモデルマウ ス (R: 27)を対象として、生体状態を評価した。ここで、当該生体状態評価には、以 下の評価関数が予め設定されているものとする。なお、リウマチモデルマウスの他、リ ゥマチ患者の生体状態を評価する際に用いる評価関数を以下の式に限定するわけ ではない。
(評価関数 1)
-2.51XAsp + 0.866XCys
(評価関数 2)
l/[l+exp(-23.3-16.3XCys + 53.8XAsp)]
(評価関数 3)
[数 10]
\K\xk - minjx, , χ2 }](Κ = 1,2)
、 卜 ―〗 ι(→ ―
ただし、
χ = (Asp Gin)
^ = (2.31 62.6)
(0.817 42.8)
'0.262 1.72ヽ
Figure imgf000061_0001
[0172] 図 35では、健常マウスおよびリウマチモデルマウスのそれぞれに対し、各対象マウ スの病態と、評価関数 1〜3で評価したスコアと、そのスコア力 予測した病態と、の関 係を示している。ここで、評価関数 1では、スコアが 0未満の対象マウスを健常と判断 し、スコアが 0以上の対象マウスをリウマチと判断した。また、評価関数 2では、スコア が 0. 5未満の対象マウスを健常と判断し、スコアが 0. 5以上の対象マウスをリウマチ と判断した。また、評価関数 3では、 Γχく X」を満たす対象マウスを健常と判断し、「χ
1 2
>χ
1 2」を満たす対象マウスをリウマチと判断した。
[0173] 図 35に示すように、評価関数 1、 2、 3はそれぞれ、すべてのマウスの病態を正しく 判断することができた。現行の医療現場では、医師の主観的な判断でリウマチの診 断を行っているが、本生体状態評価装置にリウマチの疑いのある診断対象者のアミノ 酸濃度を入力すれば、生体の代謝物濃度という客観的な指標でリウマチの評価を精 度よく行うことができる。
産業上の利用可能性
[0174] 以上のように、本発明にかかる生体状態評価装置、生体状態評価方法、生体状態 評価システム、生体状態評価プログラム、評価関数作成装置、評価関数作成方法、 評価関数作成プログラムおよび記録媒体は、産業上の多くの分野、特に医薬品や食 品、化粧品、医療などの分野で広く実施することができ、特に、病態予測や疾病リス ク予測やプロテオームゃメタボローム解析などを行うバイオインフォマティクス分野に おいて極めて有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 代謝物の濃度に関する代謝物濃度データおよび生体状態を表す指標に関する生 体状態指標データを含む予め取得した生体状態情報に基づ 、て、代謝物の濃度を 変数とする評価関数を作成する評価関数作成手段と、前記評価関数作成手段で作 成した評価関数および予め取得した評価対象の代謝物濃度データに基づいて当該 評価対象の生体状態を評価する生体状態評価手段と、を備えた生体状態評価装置 において、
前記評価関数作成手段は、
生体状態情報力 所定の関数作成手法に基づいて前記評価関数の候補である評 価候補関数を作成する評価候補関数作成手段と、前記評価候補関数作成手段で作 成した評価候補関数を所定の検証手法に基づいて検証する評価候補関数検証手 段と、前記評価候補関数検証手段での検証結果から所定の変数選択手法に基づ 、 て評価候補関数の変数を選択することで、評価候補関数を作成する際に用いる生体 状態情報に含まれる代謝物濃度データの組み合わせを選択する変数選択手段と、 をさらに備え、
前記評価候補関数作成手段、前記評価候補関数検証手段および前記変数選択 手段を繰り返し実行して蓄積した検証結果に基づ!/、て、複数の評価候補関数の中か ら評価関数として採用する評価候補関数を選出することで、前記評価関数を作成す ること、
を特徴とする生体状態評価装置。
[2] 前記評価候補関数作成手段は、生体状態情報から、複数の異なる関数作成手法 を併用して複数の評価候補関数を作成すること、
を特徴とする請求項 1に記載の生体状態評価装置。
[3] 前記関数作成手法は、多変量解析に関するものであること、
を特徴とする請求項 1または 2に記載の生体状態評価装置。
[4] 前記評価候補関数検証手段は、ブートストラップ法、ホールドアウト法、リーブワン ァ外法のうち少なくとも 1つに基づいて評価候補関数の判別率、感度、特異性、情 報量基準のうち少なくとも 1つに関して検証すること、 を特徴とする請求項 1から 3のいずれか 1つに記載の生体状態評価装置。
[5] 前記変数選択手段は、検証結果からステップワイズ法、ベストパス法、近傍探索法 、遺伝的アルゴリズムのうち少なくとも 1つに基づいて評価候補関数の変数を選択す ること、
を特徴とする請求項 1から 4のいずれか 1つに記載の生体状態評価装置。
[6] 前記代謝物濃度データは、生体試料中のアミノ酸、アミノ酸類縁体、アミノ基または イミノ基を有する化合物の濃度に関するデータ、あるいは生体試料中のペプチド、タ ンパク質、糖類、脂質、ビタミン、ミネラルおよびそれらの代謝産物の濃度に関するデ ータであること、
を特徴とする請求項 1から 5のいずれか 1つに記載の生体状態評価装置。
[7] 前記評価対象の代謝物濃度データは、潰瘍性大腸炎またはクローン病の患者のも のであること、
を特徴とする請求項 1から 6のいずれか 1つに記載の生体状態評価装置。
[8] 代謝物の濃度に関する代謝物濃度データおよび生体状態を表す指標に関する生 体状態指標データを含む予め取得した生体状態情報に基づ 、て、代謝物の濃度を 変数とする評価関数を作成する評価関数作成ステップと、前記評価関数作成ステツ プで作成した評価関数および予め取得した評価対象の代謝物濃度データに基づい て当該評価対象の生体状態を評価する生体状態評価ステップと、を含む生体状態 評価方法において、
前記評価関数作成ステップは、
生体状態情報力 所定の関数作成手法に基づいて前記評価関数の候補である評 価候補関数を作成する評価候補関数作成ステップと、前記評価候補関数作成ステツ プで作成した評価候補関数を所定の検証手法に基づいて検証する評価候補関数 検証ステップと、前記評価候補関数検証ステップでの検証結果から所定の変数選択 手法に基づ!/、て評価候補関数の変数を選択することで、評価候補関数を作成する 際に用いる生体状態情報に含まれる代謝物濃度データの組み合わせを選択する変 数選択ステップと、をさらに含み、
前記評価候補関数作成ステップ、前記評価候補関数検証ステップおよび前記変数 選択ステップを繰り返し実行して蓄積した検証結果に基づ 、て、複数の評価候補関 数の中から評価関数として採用する評価候補関数を選出することで、前記評価関数 を作成すること、
を特徴とする生体状態評価方法。
[9] 前記評価候補関数作成ステップは、生体状態情報から、複数の異なる関数作成手 法を併用して複数の評価候補関数を作成すること、
を特徴とする請求項 8に記載の生体状態評価方法。
[10] 前記関数作成手法は、多変量解析に関するものであること、
を特徴とする請求項 8または 9に記載の生体状態評価方法。
[11] 前記評価候補関数検証ステップは、ブートストラップ法、ホールドアウト法、リープヮ ンアウト法のうち少なくとも 1つに基づいて評価候補関数の判別率、感度、特異性、 情報量基準のうち少なくとも 1つに関して検証すること、
を特徴とする請求項 8から 10のいずれか 1つに記載の生体状態評価方法。
[12] 前記変数選択ステップは、検証結果からステップワイズ法、ベストパス法、近傍探索 法、遺伝的アルゴリズムのうち少なくとも 1つに基づいて評価候補関数の変数を選択 すること、
を特徴とする請求項 8から 11の ヽずれか 1つに記載の生体状態評価方法。
[13] 前記代謝物濃度データは、生体試料中のアミノ酸、アミノ酸類縁体、アミノ基または イミノ基を有する化合物の濃度に関するデータ、あるいは生体試料中のペプチド、タ ンパク質、糖類、脂質、ビタミン、ミネラルおよびそれらの代謝産物の濃度に関するデ ータであること、
を特徴とする請求項 8から 12のいずれか 1つに記載の生体状態評価方法。
[14] 前記評価対象の代謝物濃度データは、潰瘍性大腸炎またはクローン病の患者のも のであること、
を特徴とする請求項 8から 13のいずれか 1つに記載の生体状態評価方法。
[15] 生体状態を評価する生体状態評価装置と、評価対象の代謝物濃度データを提供 する情報通信端末装置とをネットワークを介して通信可能に接続して構成された生体 状態評価システムにお 、て、 前記情報通信端末装置は、
代謝物濃度データを前記生体状態評価装置に送信する送信手段と、
前記送信手段で送信した代謝物濃度データに対応する評価結果を前記生体状態 評価装置から受信する受信手段と、
を備え、
前記生体状態評価装置は、
代謝物の濃度に関する代謝物濃度データおよび生体状態を表す指標に関する生 体状態指標データを含む予め取得した生体状態情報に基づ 、て、代謝物の濃度を 変数とする評価関数を作成する評価関数作成手段と、
前記評価関数作成手段で作成した評価関数および予め取得した評価対象の代謝 物濃度データに基づいて当該評価対象の生体状態を評価する生体状態評価手段と 前記生体状態評価手段での評価結果を前記情報通信端末装置に送信する評価 結果送信手段と、
を備え、
前記評価関数作成手段は、生体状態情報から所定の関数作成手法に基づ!、て前 記評価関数の候補である評価候補関数を作成する評価候補関数作成手段と、前記 評価候補関数作成手段で作成した評価候補関数を所定の検証手法に基づいて検 証する評価候補関数検証手段と、前記評価候補関数検証手段での検証結果から所 定の変数選択手法に基づ!、て評価候補関数の変数を選択することで、評価候補関 数を作成する際に用いる生体状態情報に含まれる代謝物濃度データの組み合わせ を選択する変数選択手段と、をさらに備え、前記評価候補関数作成手段、前記評価 候補関数検証手段および前記変数選択手段を繰り返し実行して蓄積した検証結果 に基づいて、複数の評価候補関数の中から評価関数として採用する評価候補関数 を選出することで、前記評価関数を作成すること、
を特徴とする生体状態評価システム。
前記評価候補関数作成手段は、生体状態情報から、複数の異なる関数作成手法 を併用して複数の評価候補関数を作成すること、 を特徴とする請求項 15に記載の生体状態評価システム。
[17] 前記関数作成手法は、多変量解析に関するものであること、
を特徴とする請求項 15または 16に記載の生体状態評価システム。
[18] 前記評価候補関数検証手段は、ブートストラップ法、ホールドアウト法、リーブワン ァ外法のうち少なくとも 1つに基づいて評価候補関数の判別率、感度、特異性、情 報量基準のうち少なくとも 1つに関して検証すること、
を特徴とする請求項 15から 17のいずれか 1つに記載の生体状態評価システム。
[19] 前記変数選択手段は、検証結果からステップワイズ法、ベストパス法、近傍探索法 、遺伝的アルゴリズムのうち少なくとも 1つに基づいて評価候補関数の変数を選択す ること、
を特徴とする請求項 15から 18のいずれか 1つに記載の生体状態評価システム。
[20] 前記代謝物濃度データは、生体試料中のアミノ酸、アミノ酸類縁体、アミノ基または イミノ基を有する化合物の濃度に関するデータ、あるいは生体試料中のペプチド、タ ンパク質、糖類、脂質、ビタミン、ミネラルおよびそれらの代謝産物の濃度に関するデ ータであること、
を特徴とする請求項 15から 19のいずれか 1つに記載の生体状態評価システム。
[21] 前記評価対象の代謝物濃度データは、潰瘍性大腸炎またはクローン病の患者のも のであること、
を特徴とする請求項 15から 20のいずれか 1つに記載の生体状態評価システム。
[22] 代謝物の濃度に関する代謝物濃度データおよび生体状態を表す指標に関する生 体状態指標データを含む予め取得した生体状態情報に基づ 、て、代謝物の濃度を 変数とする評価関数を作成する評価関数作成ステップと、前記評価関数作成ステツ プで作成した評価関数および予め取得した評価対象の代謝物濃度データに基づい て当該評価対象の生体状態を評価する生体状態評価ステップと、を含む生体状態 評価方法をコンピュータに実行させる生体状態評価プログラムにおいて、
前記評価関数作成ステップは、
生体状態情報力 所定の関数作成手法に基づいて前記評価関数の候補である評 価候補関数を作成する評価候補関数作成ステップと、前記評価候補関数作成ステツ プで作成した評価候補関数を所定の検証手法に基づいて検証する評価候補関数 検証ステップと、前記評価候補関数検証ステップでの検証結果から所定の変数選択 手法に基づ!/、て評価候補関数の変数を選択することで、評価候補関数を作成する 際に用いる生体状態情報に含まれる代謝物濃度データの組み合わせを選択する変 数選択ステップと、をさらに含み、
前記評価候補関数作成ステップ、前記評価候補関数検証ステップおよび前記変数 選択ステップを繰り返し実行して蓄積した検証結果に基づ 、て、複数の評価候補関 数の中から評価関数として採用する評価候補関数を選出することで、前記評価関数 を作成すること、
を特徴とする生体状態評価プログラム。
[23] 前記請求項 22に記載された生体状態評価プログラムを記録したこと、
を特徴とするコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
[24] 代謝物の濃度を変数とする評価関数を記憶した評価関数記憶手段と、
前記評価関数記憶手段に記憶した評価関数および予め取得した評価対象の代謝 物濃度データに基づいて当該評価対象の生体状態を評価する生体状態評価手段と を備えたことを特徴とする生体状態評価装置。
[25] 前記評価関数記憶手段は下記の数式 1から数式 4に示す評価関数のうち少なくとも 1つを記憶し、
[数 1] α χχ + α2χ2 -\ h a xn 1 )
[数 2] 7 ！ ,…(数式 2 )
1 + expd + bxx, + 62x2 +— + J
[数 3]
+ c2x2 +••■ + cnxn + Θ( ) · · · (数式 3 )
[数 4]
Figure imgf000069_0001
[数 5]
Θ = c -x)+cQ}p, exp (-^ x |c - | ), tanh { (c · )+ c0 }J ·■ · 5 ) x = {χχ,χ2,··· ,xn) = (ct , 2 , · ·■ , c„ ) ,c。：定眷夂
(数式 1において、 a力も aは、実数であり、式「a +a + ···+& =1」を満たす。数
1 n 1 2 n
式 2において、 b力 b は実数である。 b力 bは式「 I b Iく 1」を満たす (但し、 i
1 n+1 1 n i
= l〜n)。数式 3において、 cから cは実数である。 Θは数式 5で定義される。数式 4
1 n
において、 jは整数である。 )
前記生体状態評価手段は、当該記憶した評価関数のうち少なくとも 1つおよび前記 代謝物濃度データに基づいて生体状態を評価すること、
を特徴とする請求項 24に記載の生体状態評価装置。
[26] 前記代謝物濃度データは、生体試料中のアミノ酸、アミノ酸類縁体、アミノ基または イミノ基を有する化合物の濃度に関するデータ、あるいは生体試料中のペプチド、タ ンパク質、糖類、脂質、ビタミン、ミネラルおよびそれらの代謝産物の濃度に関するデ ータであること、
を特徴とする請求項 24または 25に記載の生体状態評価装置。
[27] 前記評価対象の代謝物濃度データは、潰瘍性大腸炎、クローン病、喘息、リウマチ のいずれか 1つの患者のものであること、
を特徴とする請求項 24から 26のいずれか 1つに記載の生体状態評価装置。
[28] 代謝物の濃度に関する代謝物濃度データおよび生体状態を表す指標に関する生 体状態指標データを含む予め取得した生体状態情報に基づ 、て、代謝物の濃度を 変数とする評価関数を作成する評価関数作成装置であって、
生体状態情報力 所定の関数作成手法に基づいて前記評価関数の候補である評 価候補関数を作成する評価候補関数作成手段と、
前記評価候補関数作成手段で作成した評価候補関数を所定の検証手法に基づ ヽて検証する評価候補関数検証手段と、
前記評価候補関数検証手段での検証結果から所定の変数選択手法に基づいて 評価候補関数の変数を選択することで、評価候補関数を作成する際に用いる生体 状態情報に含まれる代謝物濃度データの組み合わせを選択する変数選択手段と、 を備え、
前記評価候補関数作成手段、前記評価候補関数検証手段および前記変数選択 手段を繰り返し実行して蓄積した検証結果に基づ!/、て、複数の評価候補関数の中か ら評価関数として採用する評価候補関数を選出することで、前記評価関数を作成す ること、
を特徴とする評価関数作成装置。
[29] 前記評価候補関数作成手段は、生体状態情報から、複数の異なる関数作成手法 を併用して複数の評価候補関数を作成すること、
を特徴とする請求項 28に記載の評価関数作成装置。
[30] 前記関数作成手法は、多変量解析に関するものであること、
を特徴とする請求項 28または 29に記載の評価関数作成装置。
[31] 前記評価候補関数検証手段は、ブートストラップ法、ホールドアウト法、リーブワン ァ外法のうち少なくとも 1つに基づいて評価候補関数の判別率、感度、特異性、情 報量基準のうち少なくとも 1つに関して検証すること、
を特徴とする請求項 28から 30のいずれか 1つに記載の評価関数作成装置。
[32] 前記変数選択手段は、検証結果からステップワイズ法、ベストパス法、近傍探索法 、遺伝的アルゴリズムのうち少なくとも 1つに基づいて評価候補関数の変数を選択す ること、
を特徴とする請求項 28から 31のいずれか 1つに記載の評価関数作成装置。
[33] 前記代謝物濃度データは、生体試料中のアミノ酸、アミノ酸類縁体、アミノ基または イミノ基を有する化合物の濃度に関するデータ、あるいは生体試料中のペプチド、タ ンパク質、糖類、脂質、ビタミン、ミネラルおよびそれらの代謝産物の濃度に関するデ ータであること、
を特徴とする請求項 28から 32のいずれか 1つに記載の評価関数作成装置。 [34] 代謝物の濃度に関する代謝物濃度データおよび生体状態を表す指標に関する生 体状態指標データを含む予め取得した生体状態情報に基づ 、て、代謝物の濃度を 変数とする評価関数を作成する評価関数作成方法であって、
生体状態情報力 所定の関数作成手法に基づいて前記評価関数の候補である評 価候補関数を作成する評価候補関数作成ステップと、
前記評価候補関数作成ステップで作成した評価候補関数を所定の検証手法に基 づ 、て検証する評価候補関数検証ステップと、
前記評価候補関数検証ステップでの検証結果から所定の変数選択手法に基づい て評価候補関数の変数を選択することで、評価候補関数を作成する際に用いる生体 状態情報に含まれる代謝物濃度データの組み合わせを選択する変数選択ステップ と、
を含み、
前記評価候補関数作成ステップ、前記評価候補関数検証ステップおよび前記変数 選択ステップを繰り返し実行して蓄積した検証結果に基づ 、て、複数の評価候補関 数の中から評価関数として採用する評価候補関数を選出することで、前記評価関数 を作成すること、
を特徴とする評価関数作成方法。
[35] 前記評価候補関数作成ステップは、生体状態情報から、複数の異なる関数作成手 法を併用して複数の評価候補関数を作成すること、
を特徴とする請求項 34に記載の評価関数作成方法。
[36] 前記関数作成手法は、多変量解析に関するものであること、
を特徴とする請求項 34または 35に記載の評価関数作成方法。
[37] 前記評価候補関数検証ステップは、ブートストラップ法、ホールドアウト法、リープヮ ンアウト法のうち少なくとも 1つに基づいて評価候補関数の判別率、感度、特異性、 情報量基準のうち少なくとも 1つに関して検証すること、
を特徴とする請求項 34から 36のいずれか 1つに記載の評価関数作成方法。
[38] 前記変数選択ステップは、検証結果からステップワイズ法、ベストパス法、近傍探索 法、遺伝的アルゴリズムのうち少なくとも 1つに基づいて評価候補関数の変数を選択 すること、
を特徴とする請求項 34から 37のいずれか 1つに記載の評価関数作成方法。
[39] 前記代謝物濃度データは、生体試料中のアミノ酸、アミノ酸類縁体、アミノ基または イミノ基を有する化合物の濃度に関するデータ、あるいは生体試料中のペプチド、タ ンパク質、糖類、脂質、ビタミン、ミネラルおよびそれらの代謝産物の濃度に関するデ ータであること、
を特徴とする請求項 34から 38のいずれか 1つに記載の評価関数作成方法。
[40] 代謝物の濃度に関する代謝物濃度データおよび生体状態を表す指標に関する生 体状態指標データを含む予め取得した生体状態情報に基づ 、て、代謝物の濃度を 変数とする評価関数を作成する評価関数作成方法をコンピュータに実行させる評価 関数作成プログラムであって、
生体状態情報力 所定の関数作成手法に基づいて前記評価関数の候補である評 価候補関数を作成する評価候補関数作成ステップと、
前記評価候補関数作成ステップで作成した評価候補関数を所定の検証手法に基 づ 、て検証する評価候補関数検証ステップと、
前記評価候補関数検証ステップでの検証結果から所定の変数選択手法に基づい て評価候補関数の変数を選択することで、評価候補関数を作成する際に用いる生体 状態情報に含まれる代謝物濃度データの組み合わせを選択する変数選択ステップ と、
を含み、
前記評価候補関数作成ステップ、前記評価候補関数検証ステップおよび前記変数 選択ステップを繰り返し実行して蓄積した検証結果に基づ 、て、複数の評価候補関 数の中から評価関数として採用する評価候補関数を選出することで、前記評価関数 を作成すること、
を特徴とする評価関数作成プログラム。
[41] 前記請求項 40に記載された評価関数作成プログラムを記録したこと、
を特徴とするコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
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