WO2006027454A1 - Nouveaux derives du 3,5-seco-4-nor-cholestane et leurs utilisations - Google Patents

Nouveaux derives du 3,5-seco-4-nor-cholestane et leurs utilisations Download PDF

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WO2006027454A1
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Thierry Bordet
Cyrille Drouot
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Trophos
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    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to the application as drugs of derivatives of 3,5-seco-4-nor-cholestane, especially as neuroprotectors for example in the pathologies and traumas related to the degeneration or death of motor neurons, the compositions containing them, new derivatives and the process for their preparation.
  • Neurodegenerative processes are characterized by the dysfunction and death of neurons resulting in the loss of neurological functions mediated by the brain (central nervous system, CNS), spinal cord and peripheral nervous system (PNS). They can result, among others, pathological situations grouped under the term of diseases or neurodegenerative affections, of traumatism, or of exposure to toxins.
  • CNS central nervous system
  • PNS peripheral nervous system
  • Alzheimer's disease Huntington's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, spinal muscular atrophy, Creutzfeldt-Jakob disease, multiple sclerosis, adrenoleukodystrophy, epilepsy, dementia, schizophrenia, and neurological syndromes associated with AIDS;
  • hereditary or lesional peripheral neuropathies such as Fabry, Charcot-Marie-Tooth, Krabbe diseases, leukodystrophies, diabetic neuropathies and those induced by anti-cancer treatments;
  • - degeneration hereditary, lesion or related to the aging sensory neurons of vision, such as macular degeneration, pigmentary retinitis, or glaucoma-induced optic nerve degeneration;
  • Alzheimer's disease is the most common dementia. It shows atrophy of the brain, a predominant neuronal loss in the Ammon's horn and it also affects cholinergic neurons.
  • Other pathologies such as lobar atrophy (Pick's disease, Creutzfeld-Jakob disease), Lewy body dementia, vascular dementia, Parkinson's disease, are associated with significant neuronal death causing symptoms. of these dementias.
  • BDNF brain-derived neurotrophic factor
  • CNFF ciliary neurotrophic factor
  • NGF nerve growth factor
  • GDNF glia-derived neurotrophic factor
  • neurotrophic molecules for the treatment of neuronal degeneration has three objectives:
  • motor neurons are neurons especially present in the spinal cord and the brainstem. Their degeneration or death can lead to a progressive weakness of the limb muscles, then to atrophy and possibly to spasticity (ie permanent contraction) of the muscle.
  • amyotrophic lateral sclerosis also known as Charcot's disease or Lou Gehrig's disease
  • infantile spinal amyotrophies also known as Werdnig-Hoffmann's disease or Kugelberg-Welander's disease.
  • Amyotrophic lateral sclerosis is a neurodegenerative disease associated with various types of inclusions such as Lewy bodies and characterized by a degeneration of spinal and cortical motoneurons whose fatal outcome is sometimes associated with dementia. end.
  • ALS Amyotrophic lateral sclerosis
  • degenerative phenomena occur not only in the brain but also in the spinal cord and consequently in the muscle, by default of innervation.
  • B represents a hydroxyl group and C and D represent a hydrogen atom, or C and D represent linear or branched alkyl radicals of 1 to 4 carbon atoms, or C represents a hydrogen atom and D a linear alkyl radical. or branched from 1 to 4 carbon atoms, or B together with C represents a keto function and D represents a methyl, hydroxyl or methyl amine group, or B and C represent a hydrogen atom and D a methyl amine group.
  • B and C together represent an oxime group and D a methyl radical
  • R represents a linear or branched alkyl radical of 1 to 10 carbon atoms, their esters, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids, for their use in a method of therapeutic treatment of the human or animal body, that is, as drugs.
  • the addition salts with pharmaceutically acceptable acids may be for example salts formed with hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic or glyoxylic acids.
  • aspartic, alkane sulfonic acids such as methane or ethanesulphonic, arylsulphonic acids, such as benzene or para-toluenesulphonic acids, or carboxylic acids.
  • esters of formula I which include one or more hydroxyl groups may be esterified.
  • These esters and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids are generally not directly active in themselves but are prodrugs for the corresponding hydroxyl analogues.
  • These esters are also the subject of the present invention.
  • Esters which introduce chemical functionalities such as sulphates, phosphates, acids and basic chains which increase aqueous solubility and bioavailability can be mentioned.
  • Esters of compounds having a basic function such as dialkylglycine analogs with alkyls of 1 to 4 carbon atoms and most preferably dimethylglycine and diethylglycine and also methylpiperazine are preferred.
  • linear or branched alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms denotes for example a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical, preferably a methyl or ethyl radical and particularly a methyl radical.
  • linear or branched alkyl radical of 1 to 10 carbon atoms denotes, for example, a 2-methyl-3-ethyl heptane, 3-ethyl heptane, 3- methyl heptane, preferably a 2-ethyl heptane radical and particularly the 2-methyl heptane radical of cholestane, shown below
  • B represents a hydroxyl radical and C and D represent a hydrogen atom, or C and D represent 2 linear or branched alkyl radicals of 1 to 4 carbon atoms,
  • B represents together with C a keto function and D represents a methyl radical, as well as their esters and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids;
  • B represents a hydroxyl group
  • C and D represent a hydrogen atom
  • C and D represent 2 linear or branched alkyl radicals of 1 to 4 carbon atoms
  • C represents a hydrogen atom and D represents an alkyl radical. linear or branched from 1 to 4 carbon atoms
  • - B and C represent a hydrogen atom and D a methyl amino group.
  • the compounds which are the subject of the present invention possess very interesting pharmacological properties. They are endowed notably with remarkable neuroprotective properties, particularly with respect to motor neurons.
  • the medicaments according to the present invention find their use because of their neuroprotective properties, for example in the treatment or prevention of neurodegenerative diseases, such as for example Huntington's disease, chronic neurodegenerative diseases, hereditary or sporadic neuronal lesions associated with aging, hereditary or lesional peripheral neuropathies, Charcot-Marie-Tooth disease, diabetic or cancer-induced neuropathies, trauma to the brain, peripheral nerves or spinal cord, ischemia of the brain or spinal cord, hereditary degeneration, lesion-related or aging-related sensory neurons of vision or degeneration of the optic nerve, hereditary, traumatic or age-related degeneration of sensory neurons of hearing, atrophies lobar and vascular dementia, including spinal amyotrophy, amyotrophic lateral sclerosis and pathologies due to spinal cord or peripheral motor nerve injuries.
  • neurodegenerative diseases such as for example Huntington's disease, chronic neurodegenerative diseases, hereditary or sporadic neuronal lesions associated with aging, hereditary or lesional peripheral neuropath
  • treatment refers to the preventive, curative and palliative treatment, as well as the management of the patients (reduction of the suffering, improvement of the lifespan, slowing of the progression of the disease ), etc.
  • the treatment may also be carried out in combination with other ingredients or treatments, such as in particular other active compounds for treating the pathologies or traumas specified in the present application.
  • the daily dose of the compound will be the minimum dose to achieve the therapeutic effect. This dose will depend on the various factors mentioned previously.
  • the doses of the compounds of the above described and for example 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-ol will generally be between 0.001 to 100 mg per kilogram per day for humans .
  • the daily dose may be administered in two, three, four, five, six or more doses taken daily or in multiple sub-doses administered at appropriate intervals during the day.
  • the amount selected will depend on multiple factors, in particular the route of administration, the duration of administration, the timing of administration, the rate of elimination of the compound, the or various products used in combination with the compound, age, weight and physical condition of the patient, as well as his medical history, and other information known in medicine.
  • the prescribing physician's prescription may begin at doses lower than those generally used, then these doses will be gradually increased to better control the appearance of possible side effects.
  • compositions which contain at least one abovementioned compound or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable acids, as active principle.
  • the active ingredient is advantageously present at physiologically effective doses; the aforementioned compositions contain in particular an effective neuroprotective dose of at least one active ingredient above.
  • the compounds corresponding to formula I, their esters, their addition salts with pharmaceutically acceptable acids as well as and the addition salts with the pharmaceutically acceptable acids of said esters may be incorporated in pharmaceutical compositions intended for the digestive or parenteral route.
  • compositions according to the invention may also comprise at least one other therapeutically active ingredient, for simultaneous, separate or spread use over time, in particular during a treatment in a subject suffering from a pathology or trauma. related to the degeneration or death of motor neurons as defined above.
  • compositions or medicaments according to the invention advantageously comprise one or more excipients or inert carriers, that is to say pharmaceutically inactive and non-toxic vehicles.
  • excipients or inert carriers that is to say pharmaceutically inactive and non-toxic vehicles.
  • excipients or inert carriers for example, saline, physiological, isotonic, buffered, etc., solutions compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art can be mentioned.
  • the compositions may contain one or more agents or vehicles selected from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles that can be used in formulations include methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, cyclodextrins, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils or animal, acacia, etc.
  • the compositions may be formulated as injectable suspension, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, etc., optionally using dosage forms or devices providing sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • the administration can be carried out by any method known to those skilled in the art, preferably orally or by injection, typically intraperitoneal, intracerebral, intrathecal, intravenous, intraarterial or intra -muscular. Oral administration is preferred. As a long-term treatment, the preferred route of administration will be sublingual, oral or transcutaneous.
  • the compounds are generally packaged as liquid suspensions, which can be injected by means of syringes or infusions, for example. It is understood that the flow rate and / or the injected dose, or in general the dose to be administered, may be adapted by those skilled in the art according to the patient, the pathology, the mode of administration, etc. It is understood that repeated administrations can be performed, optionally in combination with other active ingredients or any pharmaceutically acceptable carrier (buffers, saline, isotonic, in the presence of stabilizing agents, etc.).
  • the invention is usable in mammals, especially in humans.
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of a composition described above, characterized in that, by methods known per se, the active principle (s) are mixed with acceptable excipients, in particular pharmaceutically acceptable excipients. .
  • the compounds of formula I as defined above are known or can be prepared according to methods described in the literature. Some derivatives of formula I are new products.
  • - X and Y together represent an oxime group
  • B and C represent a hydrogen atom
  • C represents a hydrogen atom
  • D a methyl amino group
  • - X represents together with Y a keto function
  • B represents a hydroxyl radical
  • C and D represent methyl radicals
  • B represents a hydroxyl radical
  • C represents a hydrogen atom
  • D represents a methyl radical
  • X and Y together represent the methyl oxime group
  • B represents a hydroxyl radical
  • C and D represent hydrogen atoms, as well as their addition salts with mineral or organic acids.
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of the novel compounds of formula I as defined above as well as their salts, characterized in that a compound of formula II is reacted.
  • R represents a linear or branched alkyl radical of 1 to 10 carbon atoms, which is subject to
  • R has the meaning already indicated, that - or else it is reacted with methyl lithium and then subjected to the action of a deprotecting agent ketone function in position 5 and then reacted with hydroxylamine to obtain a compound of formula I in which R has the meaning already indicated, X and Y together represent an oxime group, B represents a hydroxyl group and C and D represent linear or branched alkyl radicals of 1 to 4 carbon atoms,
  • ketone function is reduced and then the ketone function is subjected to the action of a deprotecting agent in the 5-position and then reacted with hydroxylamine to obtain a compound of formula
  • R has the meaning already indicated
  • X and Y together represent an oxime group
  • B represents a hydroxyl group
  • C represents a linear or branched alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms which is optionally substituted
  • D represents an atom of hydrogen
  • R has the already indicated meaning which the Schiff base is prepared and then reduced, and then subjected to the action of a deprotecting agent of the ketone function in position 5, then reacted with hydroxylamine to obtain a compound of formula I in which R has the meaning already indicated, X and Y together represent an oxime group, B represents a methylamine group, and C and D represent a hydrogen atom,
  • the reaction of the compound of formula II with methylamine is carried out in the presence of an acid function-activating coupling agent such as BOP (Benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate) or TBTU ( 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate) advantageously in the presence of a base such as N- methylmorpholine, especially in a suitable solvent such as dichloromethane or dimethylformamide.
  • BOP Benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate)
  • TBTU 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • EDCI 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • 4-dimethylaminopyridine in dichloromethane, the mixture being stirred at room temperature for 24 hours.
  • the product is then dissolved preferably in pyridine, then 5 to 7 and in particular 6 equivalents of hydroxylamine hydrochloride are added.
  • the methylation of the compound of formula II is carried out by reaction with methanol in the presence of thionyl chloride, preferably by solubilizing the acid of formula II in a suitable volume of a mixture of 70% of methanol and 30% of dichloromethane. . It is cooled to 0 ° C. and 3 equivalents of thionyl chloride are added dropwise. The mixture is then stirred for 2 hours at room temperature.
  • the protection of the ketone function is preferably carried out by solubilizing the product in an excess, for example 10 equivalents of trimethylorthoformate and a sufficient volume of ethylene glycol, then addition of anhydrous p-toluenesulphonic acid.
  • reaction of the compound of formula IV with methyl lithium is preferably carried out in anhydrous THF and then after cooling to about -45 ° C., dropwise addition of an excess of methyl lithium.
  • the deprotection of dioxolane, which blocks the ketone function in position 5, is carried out in acetone in the presence of sulfuric acid. It is preferably carried out in dioxane in the presence of a water / acetic acid 1/1 mixture.
  • the oxime of the ketone is advantageously carried out as above.
  • the saponification of the compound of formula IV is carried out with sodium hydroxide, preferably in dioxane.
  • sodium hydroxide preferably in dioxane.
  • about 2 equivalents of an aqueous solution of sodium hydroxide are added.
  • This product is reacted with a compound of formula H 3 C-NH-OCH 3 for example in the presence of an acid function-activating coupling agent such as BOP or TBTU in the presence of a base such as N-methylmorpholine in a suitable solvent such as dichloromethane or dimethylformamide. It is preferably carried out in the presence of EDCI associated with Hydroxybenzotriazole with triethylamine added dropwise to the solvent.
  • an acid function-activating coupling agent such as BOP or TBTU
  • a base such as N-methylmorpholine
  • a suitable solvent such as dichloromethane or dimethylformamide
  • the product obtained is then subjected to deprotection of the ketone function at position 5 and reacted with hydroxylamine according to the same protocol described above.
  • the reduction of the compound of formula IV to obtain the compound of formula VI is preferably carried out with lithium aluminum hydride, in particular by placing it in suspension in tetrahydrofuran. It is hydrolyzed with care by adding a solution of sodium sulfate.
  • the oxidation of the compound of formula VI is carried out using pyridimium chlorochromate.
  • the Schiff base is obtained which is reduced instantaneously, in particular by solubilizing under argon, preferably in ethanol in the presence of triethylamine, methylamine hydrochloride and titanium tetraisopropoxide, and then adding sodium borohydride.
  • the compounds of formula II are known derivatives, described in the literature, and are commercially available.
  • B represents a hydroxyl group and C and D represent a hydrogen atom, or C and D represent 2 linear or branched alkyl radicals of 1 to 4 carbon atoms, or C represents a hydrogen atom and D a linear alkyl radical. or branched from 1 to 4 carbon atoms, or B together with C represents a keto function and D represents a methyl, hydroxyl or methyl amine group, or B and C represent a hydrogen atom and D a methyl amine group.
  • B and C together represent an oxime group and D a methyl radical, or one of its esters or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable acids, or one of the salts of addition of one of its esters with pharmaceutically acceptable acids, for obtaining a neuroprotective drug, in particular for the treatment of neurodegenerative diseases such as for example Huntington's disease, chronic neurodegenerative diseases, hereditary or sporadic, lesions age-related neuronal disorders, hereditary or lesional peripheral neuropathies, Charcot-Marie-Tooth disease, diabetic or cancer-induced neuropathies, trauma to the brain, peripheral nerves or spinal cord, ischemic brain of the spinal cord, hereditary degeneration, lesion or aging-related sensory neurons els of vision or degeneration of the optic nerve, hereditary degeneration, traumatic or aging-related sensory neurons of hearing, lobar atrophy and vascular dementia, diseases and trauma related to the degeneration of motor neurons and more particularly the particularly infantile spinal amyotrophies, amyotrophic lateral sclerosis,
  • the subject of the invention is particularly the use of a compound of formula I above, salts or esters for obtaining a neuroprotective drug, in particular intended for the treatment of pathologies or traumas related to the degeneration or death of neurons, in mammals (generally patients) suffering from such pathologies or traumas.
  • the invention more particularly relates to the use of a compound of formula I or one of its salts or esters for obtaining a medicament for the treatment of infantile spinal amyotrophy and amyotrophic lateral sclerosis.
  • the use of these medicaments usually comprises administering to these mammals a therapeutically effective amount of a compound of formula I or one of its esters and in particular 3,5-seco-4- nor-cholestan -5-one oxime-3-ol, particularly for increasing neuronal survival or promoting axonal growth.
  • the subject of the invention is also a method of treating diseases, in particular neurodegenerative diseases, mentioned above, and in particular a method for treating pathologies or traumas related to the degeneration or death of neurons, in mammals (generally patients) suffering from such pathologies or traumas, comprising administering to these mammals a therapeutically effective amount of 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-ol, particularly for increasing the survival of neurons or promote axonal growth.
  • the invention furthermore relates to a method of treating one of the conditions described above and in particular pathologies or traumas related to the degeneration or death of motor neurons, in mammals (generally patients) suffering from such diseases. pathologies or traumas, comprising administering to these mammals a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a salt or ester thereof, in particular for enhancing neuronal survival. More specifically, pathologies related to the degeneration or death of motoneurons are amyotrophic lateral sclerosis or infantile spinal amyotrophies.
  • the object of the invention is as well the provision of new derivatives of 4-cholesten-3-one as other derivatives of 4-cholesten-3-one than those may have been described in the state of the art. Therefore, those described in the literature are excluded.
  • the ionization conditions for the mass spectrometer are:
  • Example 3 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one, oxime-3-dimethyl alcohol.
  • Example 4 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one, oxime-3-methyl alcohol.
  • Stage C In a flask under argon, 1.4 g of 3,5-seco-4-nor-cholestane-5,5 (ethylene dioxy) -3- (N, N-methoxymethyl) amide are introduced into the reaction medium. mL of anhydrous tetrahydrofuran and cooled to 0 ° C. 3.38 mL of a solution of methyllithium 1.6M in ether are then added dropwise. The reaction medium is stirred for 3 h at 0 ° C. and then a solution of 0.72 ml of concentrated hydrochloric acid in 7.28 ml of water is added dropwise.
  • a suspension having the formula 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-ol 20 mg per ml was prepared.
  • Example 10 Prodrole of 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-ol: 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-N, N-dimethylacrine ester 509 mg of 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one-3-ol containing 182 mg of N, N-dimethylglycine hydrochloride, 275 mg of EDCI and 207 mg of DMAP are placed in a flask. 10 to 15 mL of dichloromethane. Stir at room temperature for 16 hours. 5% sodium bicarbonate solution is added to the reaction medium and the mixture is extracted with dichloromethane.
  • the product is then salified in the presence of a solution of ether acidified with an aqueous hydrochloric acid solution, to obtain the product in the form of dihydrochloride.
  • Motoneurons are separated from other spinal cells by a known method (Camu et al, 1993, Purification of spinal motoneurons from chicken and rat embryos by immunopanning.In “Immunoselection Strategies for Neural Cell Culture", Neuroprotocols: A companion to Methods in Neurosciences 2 Henderson et al., 1993, Neutrophins promote motor neuron survival and are present in embryonic limb bud Nature 363 (6426): 266-70). The cells are centrifuged on a density gradient. Motor neurons are enriched in the fraction of large cells (the less dense ones).
  • the cells of this fraction are incubated with an anti-p75 antibody, a surface antigen present on the motoneurons. Secondary antibodies coupled to magnetic beads are added and the cell mixture is passed through a column in a magnet (Arce et al, 1999). Only motor neurons are retained: their purity is of the order of 90%.
  • the motoneurons are seeded at low density in culture wells on a polyornithine-laminin substrate in a neurobasal medium supplemented according to Raoul et al., 1999, Programmed cell death of embryonic motor neurons triggered through the Fas death receptor. J Cell Biol 147 (5): 1049-62.
  • Negative controls (absence of trophic factors) and positive (in the presence of BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) at 1 ng / ml, GDNF (Glial-Derived Neurotrophic Factor) at 1 ng / ml and CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor) at 10 ng / ml, marketed by the American company PEPROTECH, Inc. and Sigma-Aldrich, are included in each series.
  • BDNF Brain-Derived Neurotrophic Factor
  • GDNF Glial-Derived Neurotrophic Factor
  • CNTF Committee Neurotrophic Factor
  • the compounds to be tested are added 60 minutes after seeding and the cultures are maintained at 37 ° C. under 5% CO 2 for 3 days.
  • Motoneurons have a spontaneous tendency to die in the absence of neurotrophic factors (Pettmann and Henderson, 1998, Neuronal cell death, Neuron 20 (4): 633-47). After 3 days, the survival is evaluated by a fluorescence measurement after incubation of the cells in the presence of calcein which becomes fluorescent in living cells. After 3 days in culture at 37 ° C., under 5% of CO2 and in saturating humidity, up to 50% of the initially seeded motoneurons survive in the medium supplemented with neurotrophic factors, whereas less than 15% of the motoneurons survive in a basal medium. alone.
  • the activity of the compounds to be tested was evaluated by their ability to prevent the death of motor neurons when they are added to the neurobasal medium in comparison with the survival of motor neurons in medium supplemented with neurotrophic factors.
  • the compounds of formula I according to the invention have shown an activity at a concentration capable of allowing a better survival rate of motoneurons in the basal medium. This survival rate is expressed as a number, the ratio. If the ratio is greater than 0, the effect of the compounds is positive on the survival of motor neurons.
  • the compounds of formula I according to the invention are therefore useful as a medicament, especially in the treatment of amyotrophies, in particular in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis or infantile spinal amyotrophies, and in the treatment of traumatic spinal cord.
  • An axotomy of the facial nerve is performed on newborn infants aged 2-3 days.
  • the animals receive the compounds No. 11, 3 and 4 4 hours before the unilateral section of the nerve and then daily for 5 days subcutaneously.
  • Seven days after the section of the nerve the animals are anesthetized and then fixed by intra-cardiac perfusion of paraformaldehyde.
  • the brain is then removed, included in paraffin.

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Abstract

Composé de formule (I) : X + Y = céto, ou X = OH et Y =H, ou X + Y = groupement oxime ou méthyloxime ; B = OH et C + D =H, ou C + D = radicaux alkyles linéaires ou ramifiés en C1-C4, ou C = H et D = radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 ; ou bien B + C = céto et D = méthyle, hydroxyle, ou méthyl aminé ; ou bien B et C = H et D = groupement méthyl aminé ; ou bien B + C = oxime et D = méthyle ; et R = alkyle linéaire ou ramifié en C1-C10 ; sels, esters et sels des esters, à titre de médicament, applications notamment comme neuroprotecteurs, nouveaux composés de formule (I) et compositions pharmaceutiques.

Description

Nouveaux dérivés du 3,5-seco-4-nor-cholestane et leurs utilisations.
La présente invention concerne l'application à titre de médicaments de dérivés du 3,5-seco-4-nor-cholestane, notamment comme neuroprotecteurs par exemple dans les pathologies et les traumatismes liés à la dégénérescence ou à la mort des motoneurones, les compositions pharmaceutiques les renfermant, de nouveaux dérivés et leur procédé de préparation.
Les processus neurodégénératifs sont caractérisés par le dysfonctionnement et la mort des neurones entraînant la perte des fonctions neurologiques médiées par le cerveau (système nerveux central, SNC), la moelle épinière et le système nerveux périphérique (SNP). Ils peuvent résulter, entre autres, de situations pathologiques regroupées sous le terme de maladies ou affections neurodégénératives, de traumatisme, ou d'exposition à des toxines.
Les pathologies les plus importantes qui sont caractérisées par un processus dégénératif sont :
- les maladies chroniques neurodégénératives, héréditaires ou sporadiques, notamment la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique, les amyotrophies spinales, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la sclérose en plaque, l'adrénoleucodystrophie, l'épilepsie, les démences, la schizophrénie, et les syndromes neurologiques associés au SIDA;
- les lésions neuronales liées au vieillissement ;
- les neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, comme les maladies de Fabry, de Charcot-Marie-Tooth, de Krabbe, les leucodystrophies, les neuropathies diabétiques et celles induites par les traitements anti¬ cancéreux ;
- les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière;
- les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière suite à un accident cérébro-vasculaire, ou induites par un manque d'irrigation sanguine ;
- les dégénérescences, héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision, comme les dégénérescences maculaires, les rétinites pigmentaires, ou les dégénérescences du nerf optique induites par les glaucomes ;
- les dégénérescences, héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe entraînant une diminution ou une perte de l'audition.
Une partie des voies de signalisation affectées dans ces pathologies sont communes à un grand nombre de maladies neurodégénératives. La maladie d'Alzheimer est la démence la plus fréquente. Elle fait apparaître une atrophie du cerveau, une perte neuronale prédominante dans la corne d'Ammon et elle touche aussi les neurones cholinergiques. D'autres pathologies, comme les atrophies lobaires (maladie de Pick, la maladie de Creutzfeld-Jakob), la démence avec corps de Lewy, les démences vasculaires, la maladie de Parkinson sont associées à une mort neuronale importante à l'origine des symptômes de ces démences.
Il n'existe pas actuellement de traitement efficace pour enrayer les dégénérescences neuronales. Une approche thérapeutique pour protéger les neurones de la mort est l'apport de protéines neurotrophiques.
Ces protéines, telles que BDNF (brain-derived neurotrophic factor), CNTF (ciliary neurotrophic factor), NGF (nerve growth factor), GDNF (glia-derived neurotrophic factor) sont synthétisées au cours du développement embryonnaire ou après lésion chez l'adulte. Ces facteurs de croissance favorisent la survie, la maturation et la différentiation des cellules neuronales. De plus, ils inhibent les mécanismes apoptotiques, activent de multiples voies de survie et protègent un grand nombre de populations neuronales. Leur utilisation est proposée dans la plupart des dégénérescences neuronales.
Des composés qui activeraient l'expression de facteurs neurotrophiques ou qui mimeraient l'action de ces facteurs ont un potentiel thérapeutique pour le traitement des syndromes neurodégénératifs.
En particulier, l'apport de molécules neurotrophiques pour le traitement des dégénérescences neuronales vise trois objectifs :
- compenser une carence potentielle en facteurs neurotrophiques liée à un défaut d'apport par les cibles périphériques ou centrales des neurones et/ou un trouble du transport rétrograde de ces facteurs;
- intervenir de façon non spécifique sur des voies biochimiques impliquées dans la cascade dégénérative;
- favoriser les phénomènes compensateurs naturels de croissance dendritique et d'arborisation des terminaisons nerveuses.
Ces composés présenteraient donc un effet bénéfique dans un grand nombre de pathologies en particulier dans les pathologies touchant les systèmes nerveux périphérique et central.
Par ailleurs, dans le cadre ci-dessus, les motoneurones sont des neurones notamment présents dans la moelle épinière et le tronc cérébral. Leur dégénérescence ou leur mort peut conduire à une faiblesse progressive des muscles des membres, puis à une atrophie et éventuellement à une spasticité (c'est à dire une contraction permanente) du muscle.
Les pathologies les plus importantes qui résultent de la dégénérescence et de la mort des motoneurones spinaux et/ou bulbaires sont la sclérose latérale amyotrophique, également connue sous le nom de maladie de Charcot ou encore maladie de Lou Gehrig, et les amyotrophies spinales infantiles, également connues sous les noms de maladie de Werdnig-Hoffmann ou maladie de Kugelberg-Welander.
En outre, on observe une dégénérescence des motoneurones dans les cas de traumatismes avec écrasement et/ou section de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques.
Plus généralement, on parle d'amyotrophies spinales pour les maladies où est impliquée la dégénérescence ou la mort des motoneurones de la moelle épinière.
La sclérose latérale amyotrophique (SLA ou ALS pour Amyotrophic Latéral Sclerosis) est une maladie neurodégénérative associée à différents types d'inclusions tels les corps de Lewy et caractérisée par une dégénérescence des motoneurones spinaux et corticaux dont l'issue fatale est parfois associée à une démence frontale. Au cours du développement de l'ALS, les phénomènes dégénératifs se produisent non seulement dans le cerveau mais également dans la moelle épinière et en conséquence dans le muscle, par défaut d'innervation.
On recherche toujours des composés actifs pour lutter contre les affections évoquées ci-dessus.
Or la demanderesse a découvert que des dérivés du 3,5-seco-4-nor- cholestane et notamment le 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime- 3-ol étaient doués de remarquables propriétés neuroprotectrices, particulièrement vis à vis des motoneurones, des neurones du système nerveux central, des nerfs moteurs et périphériques, et donc étaient utiles comme médicaments.
C'est pourquoi la présente invention a pour objet les composés répondant à la formule I
Figure imgf000005_0001
dans laquelle
- X représente ensemble avec Y une fonction céto, ou X représente un groupement hydroxyle et Y un atome d'hydrogène, ou X et Y représentent ensemble un groupement oxime (=NOH) ou un groupement méthyloxime (=NHOMe),
- B représente un groupement hydroxyle et C et D représentent un atome d'hydrogène, ou C et D représentent des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés de 1 à 4 atomes de carbone, ou C représente un atome d'hydrogène et D un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien B représente ensemble avec C une fonction céto et D un groupement méthyle, hydroxyle, ou méthyl aminé ou bien B et C représentent un atome d'hydrogène et D un groupement méthyl aminé. ou bien B et C ensemble représentent un groupement oxime et D un radical méthyle, et R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone, leurs esters, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal, c'est-à-dire à titre de médicaments.
Les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être par exemple des sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques, ou carboxyliques.
Comme le comprend l'homme de l'art, un certain nombre de composés de formule I qui comprennent un ou plusieurs groupements hydroxyles, peuvent être estérifiés. Ces esters ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables ne sont généralement pas directement actifs en eux-mêmes mais constituent des prodrogues pour les analogues hydroxyles correspondants. Ces esters, qui sont métabolisés dans l'organisme humain, conduisent aux composés actifs. Ces esters sont également l'objet de la présente invention. On peut citer les esters introduisant des fonctionnalités chimiques comme les sulfates, les phosphates, les acides et les chaînes basiques qui augmentent la solubilité aqueuse et la biodisponibilité. On préfère les esters de composés portant une fonction basique comme les analogues de dialkylglycine avec des alkyles de 1 à 4 atomes de carbone et tout particulièrement la diméthylglycine et la diéthylglycine et aussi de la méthylpipérazine.
Dans la présente demande et dans ce qui suit, le terme « radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthyle.éthyle, propyle, isopropyle de préférence un radical méthyle ou éthyle et particulièrement un radical méthyle.
Le terme « radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone» désigne par exemple un radical 2-méthyle-3-éthyle heptane, 3-éthyle heptane, 3- méthyle heptane , de préférence un radical 2-éthyle heptane et particulièrement le radical 2-méthyle heptane du cholestane, ci-dessous représenté
Figure imgf000007_0001
On retient donc plus particulièrement les composés de formule
Figure imgf000007_0002
dans laquelle B, C, D, X et Y ont la signification déjà indiquée.
Parmi les composés de formule I ci-dessus décrits, on retient notamment les composés de formule I pour lesquels X représente ensemble avec Y une fonction céto ainsi que leurs esters et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
On retient plus particulièrement les composés ci-dessus pour lesquels
- B représente un radical hydroxyle et C et D représentent un atome d'hydrogène, ou C et D représentant 2 radicaux alkyles linéaires ou ramifiés de 1 à 4 atomes de carbone,
- B représente ensemble avec C une fonction céto et D représente un radical méthyle, ainsi que leurs esters et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables
Parmi les composés de formule I ci-dessus décrits, on retient notamment les composés de formule I pour lesquels X et Y représentent ensemble un groupement oxime, ainsi que leurs esters et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
On retient plus particulièrement les composés ci-dessus pour lesquels
- B représente ensemble avec C une fonction céto et D représente un groupement méthyl, hydroxyle, méthyl aminé,
- B représente un groupement hydroxyle, et C et D représentent un atome d'hydrogène, ou C et D représentent 2 radicaux alkyles linéaires ou ramifiés de 1 à 4 atomes de carbone, ou C représente un atome d'hydrogène et D un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone,
- B et C représentent un atome d'hydrogène et D un groupement méthyle aminé.
- B ensemble avec C représentent un groupement oxime, et D représente un radical méthyle, ainsi que leurs esters et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. On retient tout particulièrement
- le 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime- 3-ol,
- le 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-méthyl alcool,
- le 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-diméthyl alcool, ainsi que leurs esters et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
On retient ainsi particulièrement les sels d'additions avec les acides pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I ou familles de composés ci-dessus, leurs esters et les sels d'additions avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters.
Les composés objet de la présente invention possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils sont doués notamment de remarquables propriétés neuroprotectrices, particulièrement vis à vis des motoneurones.
Ces propriétés sont illustrées ci-après dans la partie expérimentale. Elles justifient l'utilisation des composés ci-dessus décrits ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables à titre de médicament.
Les médicaments selon la présente invention trouvent leur emploi en raison de leurs propriétés neuroprotectrices par exemple dans le traitement ou à la prévention des affections neurodégénératives, comme par exemple la maladie de Huntington, les maladies chroniques neurodégénératives, héréditaires ou sporadiques, les lésions neuronales liées au vieillissement, les neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, la maladie de Charcot-Marie-Tooth, les neuropathies diabétiques ou induites par les traitement anticancéreux, les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière, les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière, les dégénérescences héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision ou les dégénérescences du nerf optique, les dégénérescences héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe, les atrophies lobaires et les démences vasculaires, et notamment les amyotrophies spinales, la sclérose latérale amyotrophique et les pathologies dues aux traumatismes de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques.
Dans le contexte de l'invention, le terme « traitement » désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration de la durée de vie, ralentissement de la progression de la maladie), etc. Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres ingrédients ou traitements, tels que notamment d'autres composés actifs pour traiter les pathologies ou traumatismes spécifiés dans la présente demande.
Ils trouvent notamment en raison de leurs propriétés neuroprotectrices vis à vis des motoneurones, leur emploi particulièrement dans le traitement des amyotrophies spinales, notamment de la sclérose latérale amyotrophique ou des amyotrophies spinales infantiles, et dans le traitement des traumatismes de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques comme évoqué ci-dessus.
En général la dose journalière du composé sera la dose minimum pour obtenir l'effet thérapeutique. Cette dose dépendra des différents facteurs cités auparavant. Les doses des composés de ci-dessus décrits et par exemple du 3,5- seco-4-nor-cholestan-5-one oxime- 3-ol seront en général comprises entre 0,001 à 100 mg par kilo par jour pour l'homme.
Si nécessaire, la dose journalière peut être administrée en deux, trois, quatre, cinq, six ou plus, prises par jour ou par sous-doses multiples administrées par intervalles appropriés pendant la journée. La quantité choisie dépendra de multiples facteurs, en particulier de la voie d'administration, de la durée d'administration, du moment de l'administration, de la vitesse d'élimination du composé, du ou des différents produits utilisés en combinaison avec le composé, de l'âge, du poids et de la condition physique du patient, ainsi que de son histoire médicale, et de toutes autres informations connues en médecine.
La prescription du médecin traitant pourra commencer à des doses inférieures à celles généralement utilisées, puis ces doses seront progressivement augmentées afin de mieux maîtriser l'apparition d'éventuels effets secondaires.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un composé précité ou un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif.
Dans ces compositions, le principe actif est avantageusement présent à des doses physiologiquement efficaces ; les compositions précitées renferment notamment une dose neuroprotectrice efficace d'au moins un principe actif ci- dessus.
A titre de médicaments, les composés répondant à la formule I, leurs esters, leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables ainsi que et les sels d'additions avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent comprendre en outre au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, notamment lors d'un traitement chez un sujet atteint d'une pathologie ou d'un traumatisme lié à la dégénérescence ou à la mort des motoneurones tel que défini ci-dessus.
Les compositions pharmaceutiques ou médicaments selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, c'est à dire pharmaceutiquement inactifs et non toxiques. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, les cyclodextrines, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales ou animales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
L'administration peut être réalisée par toute méthode connue de l'homme du métier, de préférence par voie orale ou par injection, typiquement par voie intra-péritonéale, intra-cérébrale, intra-thécale, intra-veineuse, intra-artérielle ou intra-musculaire. L'administration par voie orale est préférée. S'agissant d'un traitement à long terme, la voie d'administration préférée sera sublinguale, orale ou transcutanée.
Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée, ou de manière générale la dose à administrer, peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc.. Il est entendu que des administrations répétées peuvent être réalisées, éventuellement en combinaison avec d'autres ingrédients actifs ou tout véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique (tampons, solutions saline, isotonique, en présence d'agents stabilisants, etc.).
L'invention est utilisable chez les mammifères, notamment chez l'être humain.
La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'une composition ci-dessus décrite, caractérisé en ce que l'on mélange, selon des méthodes connues en elles mêmes, le ou les principes actifs avec des excipients acceptables, notamment pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule I tels que définis ci-dessus sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés décrits dans la littérature. Certains dérivés de formule I sont des produits nouveaux.
C'est pourquoi la présente demande a aussi pour objet les composés nouveaux répondant à la formule I
Figure imgf000012_0001
dans laquelle
- X et Y représentent ensemble un groupement oxime, B et C représentent un atome d'hydrogène, C représente un atome d'hydrogène et D un groupement méthyl aminé.
- X représente ensemble avec Y une fonction céto, B représente un radical hydroxyle et C et D représentant des radicaux méthyle,
- X et Y ensemble représentent un groupement oxime, B représente un radical hydroxyle et C et D représentant des radicaux méthyle,
- X et Y ensemble représentent un groupement oxime, B représente un radical hydroxyle, C représente un atome d'hydrogène et D représente un radical méthyle,
- X et Y ensemble représentent le groupement méthyl oxime, B représente un radical hydroxyle et C et D représentent des atomes d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux composés de formule I tels que définis ci-dessus ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II
Figure imgf000013_0001
dans laquelle dans laquelle R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone, que l'on soumet
- soit à l'action de la méthylamine puis de l'hydroxylamine pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R a la signification déjà indiquée, X et Y représentent ensemble un groupement oxime, B représente ensemble avec C une fonction céto et D un groupement méthyl aminé
- soit à une méthylation pour obtenir un composé de formule III
Figure imgf000013_0002
dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que l'on soumet à l'action d'un agent de protection de la fonction cétone en position 5 pour obtenir un composé de formule IV
Figure imgf000013_0003
dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que - ou bien l'on fait réagir avec le méthyl lithium puis l'on soumet à l'action d'un agent de déprotection de la fonction cétone en position 5 puis l'on fait réagir avec l'hydroxylamine pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R a la signification déjà indiquée, X et Y représentent ensemble un groupement oxime, B représente un groupement hydroxyle et C et D représentent des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés de 1 à 4 atomes de carbone,
- ou bien l'on saponifie, puis fait réagir avec un composé de formule H3C-NH-OCHs, puis fait réagir avec le méthyl lithium, pour obtenir un composé de formule V
Figure imgf000014_0001
que l'on soumet à une réduction de la fonction cétone puis l'on soumet à l'action d'un agent de déprotection de la fonction cétone en position 5 puis l'on fait réagir avec l'hydroxylamine pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R a la signification déjà indiquée, X et Y représentent ensemble un groupement oxime, B représente un groupement hydroxyle, et C représente un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué et D représente un atome d'hydrogène,
- ou bien l'on réduit pour obtenir un composé de formule Vl
Figure imgf000014_0002
dans laquelle R a la signification déjà indiquée, B représente un groupement hydroxyle, et C et D représentent un atome d'hydrogène, que - soit l'on soumet à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir un composé de formule VII
Figure imgf000015_0001
dans laquelle R a la signification déjà indiquée dont l'on prépare la base de Schiff puis réduit, puis l'on soumet à l'action d'un agent de déprotection de la fonction cétone en position 5, puis l'on fait réagir avec l'hydroxylamine pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R a la signification déjà indiquée, X et Y représentent ensemble un groupement oxime, B représente un groupement méthylamine, et C et D représentent un atome d'hydrogène,
- soit l'on soumet à l'action d'un agent de déprotection de la fonction cétone en position 5, puis l'on fait réagir avec une aminé choisie parmi l'hydroxylamine, la méthylhydroxylamine et la carboxyméthylhydroxylamine pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R a la signification déjà indiquée, X et Y représentent ensemble respectivement un groupement oxime, méthyloxime, et carboxyméthyloxime, B représente un groupement hydroxyle, et C et D représentent un atome d'hydrogène, et l'on isole et si désiré salifie les composés de formule I ou estérifie puis si désiré les composés de formule I.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé ci-dessus décrit,
- La réaction du composé de formule II avec la méthylamine est réalisée en présence d'un agent de couplage activant la fonction acide comme le BOP (Benzotriazole-i-yl-oxy-tris-(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate) ou le TBTU ( 2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate) avantageusement en présence d'une base comme la N- méthylmorpholine, notamment dans un solvant adapté comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide. De préférence on la réalise en présence de EDCI (1- Ethyl-3-(3'-diméthylaminopropyl)carbodiimide) associé à la 4- diméthylaminopyridine dans le dichlorométhane, le mélange étant soumis à une agitation à température ambiante pendant 24 h. Le produit est ensuite mis en solution de préférence dans la pyridine, puis on ajoute de 5 à 7 et notamment 6 équivalents de chlorhydrate d'hydroxylamine.
- La méthylation du composé de formule II est réalisée par réaction avec le méthanol en présence de chlorure de thionyle, de préférence en solubilisant l'acide de formule II dans un volume adapté d'un mélange de 70% de méthanol et 30% de dichlorométhane. On refroidit à 0°C et l'on ajoute goutte-à-goutte 3 équivalents de chlorure de thionyle. On agite alors 2 heures à température ambiante.
Sur ce composé, la protection de la fonction cétone est effectuée de préférence en solubilisant le produit dans un excès, par exemple 10 équivalents de triméthylorthoformate et un volume suffisant d'éthylène glycol, puis addition d'acide p-toluènesulfonique anhydre.
- La réaction du composé de formule IV avec le méthyl lithium est de préférence effectuée dans le THF anhydre puis après refroidissement à environ - 45 0C, addition goutte-à-goutte d'un excès de méthyl lithium.
La déprotection du dioxolane qui bloque la fonction cétone en position 5, est réalisée dans l'acétone en présence d'acide sulfurique. De préférence on l'effectue dans du dioxane, en présence d'un mélange eau /acide acétique 1/1. L'oxime de la cétone est avantageusement réalisée comme ci-dessus.
- La saponification du composé de formule IV est réalisée avec la soude de préférence dans le dioxane. On ajoute notamment environ 2 équivalents d'une solution aqueuse de soude.
Ce produit est mis en réaction avec un composé de formule H3C-NH-OCH3 par exemple en présence d'un agent de couplage activant la fonction acide comme le BOP ou le TBTU en présence d'une base comme la N- méthylmorpholine dans un solvant adapté comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide. De préférence on la réalise en présence de EDCI associé à Phydroxybenzotriazole avec de la triéthylamine ajoutée goutte-à-goutte dans le solvant.
Ce produit est mis en réaction avec le méthyl lithium sous atmosphère d'argon selon le protocole décrit ci-dessus, puis la fonction cétone en 3 est réduite par le borohydrure de sodium.
Le produit obtenu est ensuite soumis à la déprotection de la fonction cétone en position 5 et mis en réaction avec Phydroxylamine selon le même protocole décrit ci-dessus.
- La réduction du composé de formule IV pour obtenir le composé de formule Vl est réalisée de préférence par de l'hydrure d'aluminium lithium notamment en le plaçant en suspension dans du tétrahydrofurane. On hydrolyse avec précaution par addition d'une solution de sulfate de sodium.
- L'oxydation du composé de formule Vl est réalisée à l'aide de chlorochromate de pyridimium.
Sur ce produit on obtient la base de Schiff qui est réduite instantanément notamment en solubilisant sous argon de préférence dans l'éthanol en présence de triéthylamine, de chlorhydrate de méthylamine et de tétraisopropoxyde de titane, puis addition de borohydrure de sodium.
La déprotection de la fonction cétone en position 5 ainsi que la réaction avec l'hydroxylamine est effectué dans les conditions précédemment décrites.
Les composés de formule II sont des dérivés connus, décrits dans la littérature, et sont accessibles commercialement.
L'invention a encore pour objet l'utilisation d'un composé de formule I
Figure imgf000017_0001
dans laquelle
- X représente ensemble avec Y une fonction céto, ou X représente un groupement hydroxyle et Y un atome d'hydrogène, ou X et Y représentent ensemble un groupement oxime (=NOH) ou un groupement méthyloxime (≈NHOMe),
- B représente un groupement hydroxyl et C et D représentent un atome d'hydrogène, ou C et D représentent 2 radicaux alkyles linéaires ou ramifiés de 1 à 4 atomes de carbone, ou C représente un atome d'hydrogène et D un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien B représente ensemble avec C une fonction céto et D un groupement méthyle, hydroxyle, ou méthyl aminé ou bien B et C représentent un atome d'hydrogène et D un groupement méthyl aminé. ou bien B et C ensemble représentent un groupement oxime et D un radical méthyle, ou de l'un de ses esters ou de l'un de ses sels d'additions avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou de l'un des sels d'addition de l'un de ses esters avec les acides pharmaceutiquement acceptables, pour l'obtention d'un médicament neuroprotecteur, notamment destiné au traitement des maladies neurodégénératives comme par exemple la maladie de Huntington, les maladies chroniques neurodégénératives, héréditaires ou sporadiques, les lésions neuronales liées au vieillissement, les neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, la maladie de Charcot-Marie-Tooth, les neuropathies diabétiques ou induites par les traitement anticancéreux, les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière, les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière, les dégénérescences héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision ou les dégénérescences du nerf optique, les dégénérescences héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe, les atrophies lobaires et les démences vasculaires, les maladies et traumatismes liés à la dégénérescence des motoneurones et plus particulièrement les amyotrophies spinales particulièrement infantiles, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques et les traumatismes de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques.
L'invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un composé de formule I ci-dessus, sels ou esters pour l'obtention d'un médicament neuroprotecteur, notamment destiné au traitement de pathologies ou traumatismes liés à la dégénérescence ou à la mort des neurones, chez des mammifères (en général des patients) atteints de telles pathologies ou traumatismes.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels ou esters pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des amyotrophies spinales infantiles et les scléroses latérales amyotrophiques.
La mise en œuvre de ces médicaments comprend habituellement l'administration à ces mammifères d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I ou de l'un de ses esters et notamment du 3,5-seco-4- nor-cholestan-5-one oxime- 3-ol, en particulier pour augmenter la survie des neurones ou favoriser la croissance axonale. L'invention a tout autant pour objet une méthode de traitement des maladies, notamment neurodégénératives, précitées et notamment une méthode de traitement de pathologies ou traumatismes liés à la dégénérescence ou à la mort des neurones, chez des mammifères (en général des patients) atteints de telles pathologies ou traumatismes, comprenant l'administration à ces mammifères d'une quantité thérapeutiquement efficace du 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime- 3-ol, en particulier pour augmenter la survie des neurones ou favoriser la croissance axonale.
L'invention a de plus pour objet une méthode de traitement d'une des affections ci-dessus décrites et notamment des pathologies ou traumatismes liés à la dégénérescence ou à la mort des motoneurones, chez des mammifères (en général des patients) atteints de tels pathologies ou traumatismes, comprenant l'administration à ces mammifères d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels ou esters, en particulier pour augmenter la survie des neurones. Plus spécifiquement, les pathologies liées à la dégénérescence ou à la mort des motoneurones sont la sclérose latérale amyotrophique ou les amyotrophies spinales infantiles.
L'invention a pour objet tout autant la mise à disposition de nouveaux dérivés de la 4-cholestèn-3-one que d'autres dérivés de la 4-cholestèn-3-one que ceux pouvant avoir été décrits dans l'état de la technique. Sont donc exclus ceux décrits dans la littérature.
Les conditions préférentielles ci-dessus décrites de mise en œuvre des médicaments de formule I s'appliquent également aux autres objets de l'invention visés ci-dessus, notamment aux compositions, nouveaux dérivés, utilisations et méthodes de traitement et inversement.
Les exemples qui suivent illustrent la présente demande.
Les temps de rétention ci-après sont exprimés en minutes et centièmes de minute.
La méthode de chromatographie liquide utilisée pour l'ensemble des produits est la suivante :
Colonne : Macherey-Nagel - Nucleosil® 300-6 C4 - 150x4,6 mm Gradient : eau (+0.05% acide trifluoroacétique) / acétonitrile (+0,05% acide trifluoroacétique) t= 0 min : 60% acétonitrile, 40% H2O t= 6 min : 100% acétonitrile, 0% H2O t= 11 min : 100% acétonitrile, 0% H2O t= 13 min : 60% acétonitrile, 40% H2O t= 15 min : 60% acétonitrile, 40% H2O.
Les conditions d'ionisation pour le spectromètre de masse sont :
Température de la source : 2500C
Tension de cône : 50 V
Capillaire voltage : 3 kV
Rf lens : 0.3 V
Exemple 1 : 3,5-seco-4-nor-cholestane-5-one,oxime-3-methylamide
Stade A :
Dans un premier temps, dans un ballon on introduit 250 mg de 3,5-seco-4- nor-cholestane-5-one,oxime-3~oic acide, 38 mg de chlorhydrate de méthylamine, 250 mg d'EDCI, 100 mg de DMAP et 2,5 mL de dichlorométhane. La solution est agitée 24 heures à température ambiante puis le milieu réactionnel est dilué par ajout de dichlorométhane et lavé avec une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie (CH2CI2 / MeOH 95/5). On récupère 176 mg de 3,5-seco-4-nor-cholestane-5-one - 3-méthylamide avec un rendement de 68% .
Analyse
RMN-1H (CDCI3) : conforme
Temps de rétention : 4 min 42 centièmes
Pics détectés en spectrométrie de masse : [M+H]+= 418 ; [2M+H]+=835
Stade B :
Ensuite, dans un ballon, on introduit 50 mg de 3,5-seco-4-nor-cholestane-5- one -3-méthylamide, 50 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 1 mL de pyridine. On agite 16 heures à température ambiante puis le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans un mélange CH2CI2 / H2O ; la phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On récupère 40,6 mg de 3,5-seco-4-nor-cholestane-5-one,oxime-3-méthylamide avec un rendement de 78%.
Analyse
RMN-1 H (CDCI3) : conforme
Temps de rétention : 3 min 70 centièmes
Pics détectés en spectrométrie de masse : [M+H]+= 433 ; [2M+H]+=865
Exemple 2 : 3,5-seco-4-nor-cholestane-5-one-3-dimethyl alcool
Stade A :
Dans un ballon, on solubilise 10,5 g d'acide 3,5-seco-4-nor-cholestane-5- one-3-oique dans 378 mL de méthanol et 146 mL de dichlorométhane. On refroidit à O0C et l'on ajoute goutte-à-goutte 5,7 mL de chlorure de thionyle. On agite alors 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, co-évaporé au toluène puis au dichlorométhane. On obtient 10,3 g de 3,5-seco-4-nor-cholestane-5-one-3-méthyl ester avec rendement de 94%. Le produit est utilisé tel quel sans purification.
RMN-1H (CDCI3) : conforme
Temps de rétention : 4 min 69 centièmes
Pic détecté en spectrométrie de masse : {M+H}+ = 419 ; [2M+H]+ = 785 Stade B : 3,5-seco-4-nor-cholestane-5,5(éthylène dioxy)-3-méthyl ester
Dans un ballon, on met en solution 9,62 g de 3,5-seco-4-nor-cholestane-5- one-3-méthyl ester dans 25 mL de triméthylorthoformate et 53 ml_ d'éthylène glycol. On ajoute alors 400 mg (2,3 mmol) d'acide p-toluènesulfonique anhydre puis on agite 1 nuit à température ambiante. On ajoute de l'acétate d'éthyle au milieu réactionnel ; On réalise un lavage par une solution à 10% d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. On obtient 9,95 g de 3,5-seco-4-nor-cholestane-5,5(éthylène dioxy)-3-méthyl ester avec rendement de 93%. Le produit est utilisé tel quel sans purification.
RMN-1 H (CDCI3) : conforme
Temps de rétention : 5 min 76 centièmes
Pic détecté en spectrométrie de masse : {M+H}+ = 463
Stade C :
Dans un ballon, on solubilise 300 mg de 3,5-seco-4-nor-cholestane- 5,5(éthylène dioxy)-3-méthyl ester dans 5 mL de THF anhydre. Le milieu est refroidi à -45 0C puis on ajoute goutte-à-goutte 1 ,36 mL d'une solution de méthyllithium 1 ,6M dans l'éther. Après 30 minutes d'agitation à -450C. On ajoute quelques gouttes de méthanol au milieu réactionnel et ramène à température ambiante. On reprend dans 20 mL d'éther diéthylique et on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. On obtient 295 mg 3,5-seco-4-nor-cholestane- 5,5(éthylène dioxy)-3-diméthyl alcool (PM=462) avec un rendement de 98%.
Temps de rétention : 5 min 56 centièmes
Pics détectés en spectrométrie de masse : [M- (CH2OH-CHkOH + H2O)+H]+]=401
Stade D :
Dans un ballon, on ajoute 6 mL d'un mélange eau /acide acétique 1/1 et 295 mg de 3,5-seco-4-nor-cholestane-5,5(éthylène dioxy)-3-diméthyl alcool ; on chauffe à reflux pendant 1h30. Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution de saturée de chlorure de sodium, puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Enfin, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par flash chromatographie (éther de pétrole / acétate d'éthyle 8/2). On obtient 180 mg 3,5-seco-4-nor-cholestane-5- one-3-diméthyl alcool avec un rendement de 68%.
RMN-1 H (CDCI3) : conforme
Temps de rétention : 5 min 08 centièmes
Pics détectés en spectrométrie de masse : [M+H]+= 419 ; [M- H2O+H]+=401 ; [2M+H]+=837
Exemple 3 : 3,5-seco-4-nor-cholestane-5-one,oxime-3-diméthyl alcool.
Dans un ballon, on introduit 1 g du composé de l'exemple 2, 1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 53 ml_ de pyridine et quelques ml_ de dichlorométhane pour solubiliser la cétone. On agite 16 heures à température ambiante puis le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans un mélange CH2CI2 / H2O ; la phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On récupère 814 mg de 3,5-seco-4-nor-cholestane-5-one, oxime-3- diméthyl alcool avec un rendement de 78%.
RMN-1 H (CDCI3) : conforme
Temps de rétention : 5 min 09 centièmes
Pics détectés en spectrométrie de masse : [M+H]+= 434; [2M+H]+=867
Exemple 4 : 3,5-seco-4-nor-cholestane-5-one,oxime- 3-méthyl alcool.
Stade A :
Dans un ballon, on place 2 g de 3,5-seco-4-nor-cholestane-5,5(éthylène dioxy)-3-méthyl ester dans 26 mL de dioxane. On ajoute 8,6 mL d'une solution de soude 1N. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 1h30 et le dioxane est évaporé sous pression réduite. On acidifie la solution obtenue par ajout d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à pH=1 et l'on extrait 2 fois au toluène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite. On récupère 1 ,92 g d'acide 3,5-seco-4-nor- cholestane-5,5(éthylène dioxy)-3-oïque avec un rendement de 99% qui est utilisé sans traitement supplémentaire dans l'étape suivante. Stade B :
Dans un ballon, on place 1 ,9 g d'acide 3,5~seco-4-nor-cholestane- 5,5(éthylène dioxy)-3-oïque dans 30 mL de dichlorométhane. On ajoute à cette solution 1,06 g d'EDCI, 743 mg d'HOBT, 537 mg de chlorhydrate de N1O- diméthylhydroxylamine puis 1.37 mL de triéthylamine goutte-à-goutte. On agite à température ambiante pendant 16 heures. On ajoute un mélange CH2CI2ZH2O au milieu réactionnel et l'on extrait 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie (CH2CI2/acétate d'éthyle 8/2). On récupère 1 ,46 g 3,5-seco-4-nor-cholestane- 5,5(éthylène dioxy)-3-(N,N-méthoxy-méthyl) amide avec un rendement de 70%.
RMN-1 H (CDCI3) : conforme
Temps de rétention : 5 min 31 centièmes
Pic détecté en spectrométrie de masse : [M+H]+= 492
Stade C : dans un ballon sous argon, on introduit 1 ,4 g de 3,5-seco-4-nor-cholestane- 5,5(éthylène dioxy)-3-(N,N-méthoxy-méthyl) amide dans 20 mL de tétrahydrofurane anhydre et l'on refroidit à 00C. On ajoute alors goutte-à-goutte 3,38 mL d'une solution de méthyllithium 1.6M dans l'éther. Le milieu réactionnel est agité 3h40 à 00C puis on ajoute goutte-à-goutte une solution de 0.72 mL d'acide chlorhydrique concentré dans 7.28 mL d'eau. Le tétrahydrofurane est évaporé sous pression réduite ; la solution aqueuse obtenue est basifiée par ajout de soude 1 N jusqu'à pH=10. On extrait à l'éther diéthylique ; les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie (éther de pétrole/acétate d'éthyle 9/1). On récupère 930 mg de 3,5-seco-4-nor-cholestane-5,5(éthylène dioxy)-3-méthyl cétone avec un rendement de 73%.
RMN-1H (CDCI3) : conforme
Temps de rétention : 5 min 65 centièmes
Pic détecté en spectrométrie de masse : [M+H]+= 403 Stade D :
Dans un ballon, on place 119 mg de 3,5-seco-4-nor-cholestane-5,5(éthylène dioxy)-3-méthylcétone du stade C dans 1 ,5 ml_ de méthanol. On refroidit à 00C et l'on ajoute 10 mg de borohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité à 00C pendant 1 h puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On récupère 94 mg 3,5-seco-4- nor-cholestane-5,5(éthylène dioxy)-3-méthylalcool avec un rendement de 78%, ce produit est utilisé tel quel.
RMN-1H (CDCI3) : conforme
Temps de rétention : 5 min 22 centièmes
Pics détectés en spectrométrie de masse : [M+H]+= 387
Stade E :
On opère comme au stade D de l'exemple 2 pour déprotéger la cétone en 5.
Stade F :
Dans un ballon on introduit 121 mg de 3,5-seco-4-nor-cholestane-5-one-3- méthyl alcool, 1 ,5 mL de pyridine et 121 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine. La solution est agitée deux jours à température ambiante. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, repris dans l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu est purifié par flash chromatographie (éther de pétrole/acétate d'éthyle 9/1). On obtient 66 mg 3,5-seco-4-nor-cholestane-5-one, oxime-3-méthyl alcool avec un rendement de rendement 53%.
RMN-1 H (CDCI3) : conforme
Temps de rétention : 4 min 91 centièmes
Pics détectés en spectrométrie de masse : [M+H]+= 420
Exemple 5 : 3,5-seco-4-nor-cholestane-5-one,oxime-3-méthylamine
Stade A :
Dans un ballon, on place en suspension 615 mg de LiAIH4 dans 57 mL de THF. On refroidit à 00C et l'on ajoute goutte-à-goutte une solution de 3,0 g de 3,5- seco-4-nor-cholestane-5,5(éthylène dioxy)-3-méthyl ester, dans 57 mL de tétrahydrofurane. On agite alors à 00C pendant 5h. On hydrolyse avec précaution par ajout d'une solution de sulfate de sodium ; la solution blanche obtenue est agitée 30 minutes, puis filtrée. Le filtrat est concentré sous pression réduite et repris dans de l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. On obtient 2,55 g 3,5-seco-4-nor-cholestane-5,5(éthylène dioxy)-3-ol avec un rendement de 85%, ce produit est utilisé tel quel.
RMN-1 H (CDCI3) : conforme
Temps de rétention : 4 min 82 centièmes
Pics détectés en spectrométrie de masse : [M- (CH2OH-CH2OH + H2O)+H]+= 373
Stade B :
Dans un ballon sous argon, on solubilise 476 mg de 3,5-seco-4-nor- cholestane-5,5(éthylène dioxy)-3-ol, dans 7 mL de dichlorométhane, puis on ajoute 189 mg d'alumine neutre et 399 mg de chlorochromate de pyridinium ; on agite à température ambiante pendant 3h30. Le milieu réactionnel est filtré sur Célite®; le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie (toluène / acétate d'éthyle 9/1 puis 8/2). On obtient 328 mg 3,5- seco-4-nor~cholestane-5,5(éthylène dioxy)-3-al avec un rendement de 69%.
Temps de rétention : 5 min 57 centièmes
Pics détectés en spectrométrie de masse : [M+H]+= 433
Stade C :
Dans un ballon sous argon, on solubilise 323 mg de 3,5-seco-4-nor- cholestane-5,5(éthylène dioxy)-3-al dans 3 mL d'éthanol, puis on ajoute 209 μL de triéthylamine, 100 mg de chlorhydrate de méthylamine et 444 μL de tétraisopropoxyde de titane. Le milieu réactionnel est agité 6h à température ambiante, puis on ajoute 42,5 mg de borohydrure de sodium. On agite 16 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré et lavé avec du dichlorométhane. Le filtrat est séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie (dichlorométhane / méthanol 9/1 à 5/5). On obtient 84 mg de 3,5-seco-4-nor- cholestane-5,5(éthylène dioxy)-,oxime-3-méthylamine avec un rendement de 25%. RMN-1H (CDCI3) : conforme
Temps de rétention : 3 min 93 centièmes
Pics détectés en spectrométrie de masse : [M+H]+= 448
Stade D :
Dans un ballon, on introduit 50 mg de 3,5-seco-4-nor-cholestane- 5,5(éthylène dioxy)-3-méthylamine et 976 μL d'un mélange eau/acide acétique 1/1. Le mélange est porté au reflux pendant 6h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium puis avec une solution de bicarbonate de sodium à 5%. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par flash chromatographie (dichlorométhane / méthanol 95/5) ; on obtient 5 mg 3,5-seco-4-nor-cholestane-5- one-3-méthylamine avec un rendement de 11 %.
RMN-1 H (CDCI3) : conforme
Temps de rétention : 3 min 68 centièmes
Pics détectés en spectrométrie de masse : [M+H]+= 404
Stade E :
Dans un ballon, on introduit 5 mg de 3,5~seco-4-nor-cholestane~5-one-3- méthylamine, 5 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine et 287 μL de pyridine. Le mélange est agité 16 heures à température ambiante. On reprend ensuite dans du dichlorométhane et on lave à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient 5 mg de 3,5-seco-4- nor-cholestane-5-one, oxime-3-méthylamine avec un rendement de91%.
Temps de rétention : 3 min 66 centièmes
Pics détectés en spectrométrie de masse : [M+H]+= 419
Exemple 6 : 3,5-seco-4-nor-cholestane-5-one,méthyloxime-3-ol
Dans un ballon, on introduit 20 mg de 3,5-seco-4-nor-cholestane-5-one-3-ol, 20 mg de chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine dans 1 mL de pyridine. On agite 36h à température ambiante et l'on rajoute 10 mg de chlorhydrate de O- méthylhydroxylamine. On agite à nouveau 16 heures à température ambiante puis le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans un mélange CH2CI2 / H2O ; la phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. On obtient 18 mg d'une huile jaune qui est purifiée par flash chromatographie (éther de pétrole / acétate d'éthyle 9/1). On récupère 5,8 mg de 3,5-seco-4-nor- cholestane-5-one,methyloxime-3-ol avec un rendement de 27%. Analyse
RMN-1 H (CDCI3) : conforme Temps de rétention : 5 min 50 centièmes Pic détecté en spectrométrie de masse : [M+H]+= 420 Exemple 7 : 3,5-seco-4-nor-cholestane-5-one carboxyméthyloxime-3-ol Dans un ballon, on introduit 52 mg de cétone, 25 mg d'hémi-chlorhydrate de carboxymethoxylamine dans 0,5 mL de pyridine. On agite 2 jours à température ambiante puis le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans un mélange CH2CI2 / H2O ; la phase organique est séparée, lavée à l'eau puis par une solution d'acide chlorhydrique à 2%, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie (éther de pétrole / acétate d'éthyle 8/2). On obtient 24 mg avec un rendement de 39% de la carboxyméthyloxime. Analyse
RMN-1 H (CDCI3) : conforme Temps de rétention : 4 min 40 centièmes
Pic détecté en spectrométrie de masse : [M+H]+= 464 ; [2M+H]+=927 Exemple 8
On a préparé une suspension répondant à la formule 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime- 3-ol 20 mg par ml
Excipient : Emulsion huileuse
Exemple 9
On a préparé une forme sèche répondant à la formule Chlorydrate de 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime- 3- N,N-diméthylglycine ester 250 mg
Excipient : qsp une gélule terminée à 750 mg
Exemple 10 : Prodroque du 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime- 3-ol: 3,5- seco-4-nor-cholestan-5-one oxime- 3- N.N-diméthvIqlvcine ester Dans un ballon, on place 509 mg de 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one-3-ol 182 mg de chlorhydrate de N,N-diméthylglycine, 275 mg d'EDCI et 207 mg de DMAP dans 10 à 15 mL de dichlorométhane. On agite à température ambiante pendant 16 heures. On ajoute au milieu réactionnel une solution de bicarbonate de sodium à 5% et l'on extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie (toluène / acétate d'éthyle 8/2). On récupère 488 mg avec un rendement de 78%.
Analyse
RMN-1 H (CDCI3) : conforme
Temps de rétention : 3 min 77 centièmes
Pic détecté en spectrométrie de masse : [M+H]+= 476
Le produit est ensuite engagé dans la réaction suivante :
Dans un ballon, on introduit 488 mg du produit obtenu et 488 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 23 mL de pyridine. On agite 16 heures à température ambiante puis le milieu réactionnel est repris dans un mélange CH2CI2 / H2O ; la phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On récupère 378 mg de l'oxime avec un rendement de 75%. Le produit est ensuite salifié en présence d'une solution d éther acidifiée par une solution d'HCI, pour obtenir le produit sous forme de chlorydrate.
Analyse
RMN-1 H (CDCI3) : conforme
Temps de rétention : 3 min 43 centièmes
Pic détecté en spectrométrie de masse : [M+H]+= 491
Exemple 11 : Prodrogue du 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one,oxime- 3-ol: 3,5- seco-4-nor-cholestan-5-one,oxime-3-(4-methyl-1 -piperazine) propanoate ester
Dans un ballon, on place 264 mg de 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one-3-ol, 121 mg d'acide 4-méthyl~1 -piperazine propanoïque sous forme de sel de lithium, 1425 mg d'EDCI et 106 mg de DMAP dans 2 à 3 mL de dichlorométhane. On agite à température ambiante pendant 1 nuit. On ajoute de l'eau au milieu réactionnel et l'on extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie (toluène / acétate d'éthyle 98/2). On récupère 54 mg du produit désiré avec un rendement de 15%.
Analyse
RMN-1H (CDCI3) : conforme
Temps de rétention : 3 min 66 centièmes
Pic détecté en spectrométrie de masse : [M+H]+= 545
Le produit est ensuite engagé dans la réaction suivante :
Dans un ballon, on introduit 30 mg du produit obtenu et 30 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 1.2 mL de pyridine. On agite 5h30 à température ambiante puis le milieu réactionnel est repris dans un mélange CH2CI2 / H2O ; la phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On récupère 19 mg de l'oxime avec rendement de 13%.
Analyse
RMN-1 H (CDCI3) : conforme
Temps de rétention : 3 min 62 centièmes
Pic détecté en spectrométrie de masse : [M+H]+= 560
Le produit est ensuite salifié en présence d'une solution d éther acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, pour obtenir le produit sous forme de di-chlorhydrate.
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
1. Effets des composés de formule I sur la survie des motoneurones
Pour mettre en évidence l'action neuroprotectrice des composés de formule
I, la demanderesse a étudié leur activité sur un modèle in vitro de privation trophique de motoneurones de rats. On pourra se référer utilement à la demande de brevet WO 0142784 de la demanderesse sur la mise en culture des motoneurones de moelle épinière.
La moelle épinière d'embryons E14 de rat est disséquée et la partie ventrale est dissociée par trituration après trypsination. Les motoneurones sont séparés des autres cellules spinales par une méthode connue (Camu et al, 1993, Purification of spinal motoneurons from chicken and rat embryos by immunopanning. In « Immunoselection Stratégies for Neural cell culture », Neuroprotocols : A companion to Methods in Neurosciences 2, 191-199 ; Henderson et al., 1993, Neutrophins promote motor neuron survival and are présent in embryonic limb bud. Nature 363 (6426) :266-70). Les cellules sont centrifugées sur un gradient de densité. Les motoneurones sont enrichis dans la fraction des grandes cellules (les moins denses). Les cellules de cette fraction sont incubées avec un anticorps anti-p75, un antigène de surface présent sur les motoneurones. Des anticorps secondaires couplés à des billes magnétiques sont ajoutés et le mélange de cellules est passé à travers une colonne dans un aimant (Arce et al, 1999). Seuls les motoneurones sont retenus : leur pureté est de l'ordre de 90%.
Les motoneurones sont ensemencés à faible densité dans des puits de culture sur un substrat de polyornithine-laminine dans un milieu neurobasal supplémenté selon Raoul et al, 1999, Programmed cell death of embryonic motoneurons triggered through the Fas death receptor. J Cell Biol 147(5) :1049- 62. Des contrôles négatifs (absence de facteurs trophiques) et positifs (en présence de BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) à 1 ng/ml, GDNF (Glial- Derived Neurotrophic Factor) à 1 ng/ml et CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor) à 10 ng/ml, commercialisés par la société américaine PEPROTECH, Inc. et la société Sigma-AIdrich, sont inclus dans chaque série.
Les composés à tester sont ajoutés 60 minutes après l'ensemencement et les cultures sont maintenues à 37°C sous 5% de CO2 pendant 3 jours.
Les motoneurones ont une tendance spontanée à mourir en l'absence de facteurs neurotrophiques (Pettmann et Henderson, 1998, Neuronal cell death. Neuron 20(4) :633-47). Après 3 jours, la survie est évaluée par une mesure de fluorescence après incubation des cellules en présence de calcéine qui devient fluorescente dans les cellules vivantes. Après 3 jours en culture à 37°C, sous 5% de CO2 et en humidité saturante, jusqu'à 50% des motoneurones ensemencés initialement survivent dans le milieu supplémenté en facteurs neurotrophiques, alors que moins de 15% des motoneurones survivent en milieu basai seul.
L'activité des composés à tester a été évaluée par leur capacité à empêcher la mort des motoneurones quand ils sont additionnés au milieu neurobasal en comparaison avec la survie des motoneurones en milieu supplémenté avec des facteurs neurotrophiques.
Les composés de formule I selon l'invention ont montré une activité à une concentration capable de permettre un meilleurs taux de survie des motoneurones dans le milieu basai. Ce taux de survie est exprimé par un chiffre, le ratio. Si le ratio est supérieur à 0, l'effet des composés est positif sur la survie des motoneurones.
Les résultats obtenus sont les suivants :
Figure imgf000033_0001
De par leur effet trophique sur les motoneurones spinaux, les composés de formule I selon l'invention se montrent donc utiles comme médicament, notamment dans le traitement des amyotrophies, en particulier dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique ou des amyotrophies spinales infantiles, et dans le traitement des traumatismes de la moelle épinière.
2. Effets des composés de formule I sur la neuroprotection
Une axotomie du nerf facial est pratiquée sur des ratons nouveaux-nés âgés de 2-3 jours. Les animaux reçoivent les composés n° n°11 , 3 et 4 4 heures avant la section unilatérale du nerf puis quotidiennement pendant 5 jours par voie sous-cutanée. Sept jours après la section du nerf, les animaux sont anesthésiés, puis fixés par perfusion intra-cardiaque de paraformaldéhyde. Le cerveau est alors prélevé, inclus en paraffine. L'analyse histologique de coupes sériées de 7μm du noyau facial, colorées au cresyl violet, permet de compter le nombre de motoneurones du côté intact ainsi que du côté du nerf sectionné (Casanovas et al., Prévention by lamotrigine, MK-801 and N omega-nitro-L- arginine methyl ester of motoneuron cell death after neonatal axotomy, Neuroscience, 1996, 71 , 313-325).
Les résultats obtenus sont les suivants :
La survie des motoneurones du noyau facial chez des rats nouveaux-nés axotomisés et traités par voie orale par les composés n°11 , 3 et 4 donnent respectivement une augmentation jusqu'à 40 % à une dose comprise entre 3 et 30 mg/kg, par comparaison au nerf non sectionné, une augmentation jusqu'à 25 % à une dose de 10 mg/kg, une augmentation jusqu'à 30 % à une dose de 30 mg/kg.
Etude toxicoloqique
Les administrations chez la souris, en particulier des composés 11,3 et 4, par la voie intra-péritonéale, à une dose de 30 mg/kg/ jour, par traitement avec administration quotidienne pouvant aller jusqu'à 14 jours, n 'ont pas montré de toxicité significative.

Claims

REVENDICATIONS
1. Un composé répondant à la formule I
Figure imgf000035_0001
dans laquelle
- X représente ensemble avec Y une fonction céto, ou X représente un groupement hydroxyle et Y un atome d'hydrogène, ou X et Y représentent ensemble un groupement oxime (=NOH) ou un groupement méthyloxime (=NHOMe),
- B représente un groupement hydroxyl et C et D représentent un atome d'hydrogène, ou C et D représentent des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés de 1 à 4 atomes de carbone, ou C représente un atome d'hydrogène et D un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien B représente ensemble avec C une fonction céto et D un groupement méthyle, hydroxyle, ou méthyl aminé ou bien B et C représentent un atome d'hydrogène et D un groupement méthyl aminé. ou bien B et C ensemble représentent un groupement oxime et D un radical méthyle, et R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses esters ou l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters, pour son utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal, c'est-à-dire à titre de médicament.
2. Un composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que dans la formule I R représente le radical ci-dessous du cholestane
Figure imgf000036_0001
ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses esters ou l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters, à titre de médicament.
3. Un composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que dans la formule I X représente ensemble avec Y une fonction céto ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses esters ou l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters, à titre de médicament.
4. Un composé selon la revendication 1 , 2 ou 3 caractérisé en ce que dans la formule I B représente un radical hydroxyle et C et D représentent un atome d'hydrogène, ou C et D représentant 2 radicaux alkyles linéaires ou ramifiés de 1 à 4 atomes de carbone, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses esters ou l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters, à titre de médicament.
5. Un composé selon la revendication 1 , 2 ou 3 caractérisé en ce que dans la formule I B représente ensemble avec C une fonction céto et D représente un radical méthyle, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses esters ou l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters, à titre de médicament.
6. Un composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que dans la formule I X et Y représentent ensemble un groupement oxime, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses esters ou l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters, à titre de médicament.
7. Un composé selon la revendication 1 choisi parmi
- le 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime- 3-ol,
- le 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-méthyl alcool,
- le 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-diméthyl alcool, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses esters ou l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters, à titre de médicament.
8. Utilisation d'un composé de formule I selon la revendication 1 ou de l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou de l'un de ses esters ou de l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters, pour l'obtention d'un médicament neuroprotecteur.
9. Utilisation selon la revendication 8 caractérisée en ce que le médicament neuroprotecteur est destiné au traitement d'une maladie neurodégénérative.
10. Utilisation, selon la revendication 8 ou 9 caractérisée en ce que le médicament neuroprotecteur est destiné au traitement d'une maladie neurodégénérative choisie parmi la maladie de Huntington, les maladies chroniques neurodégénératives, héréditaires ou sporadiques, les lésions neuronales liées au vieillissement, les neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, la maladie de Charcot-Marie-Tooth, les neuropathies diabétiques ou induites par les traitement anticancéreux, les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière, les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière, les dégénérescences héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision ou les dégénérescences du nerf optique, les dégénérescences héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe, les atrophies lobaires et les démences vasculaires, les maladies et traumatismes liés à la dégénérescence des motoneurones et plus particulièrement les amyotrophies spinales particulièrement infantiles, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques et les traumatismes de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques.
11. Utilisation selon l'une des revendications 8 à 10 caractérisée en ce que le médicament neuroprotecteur est destiné au traitement d'une maladie neurodégénérative choisie parmi les pathologies ou traumatismes liés à la dégénérescence ou à la mort des neurones, chez des mammifères atteints de telles pathologies ou traumatismes.
12. Utilisation selon l'une des revendications 8 à 10 caractérisée en ce que le médicament neuroprotecteur est destiné au traitement des-amyotrophies spinales infantiles.
13. Utilisation selon l'une des revendications 8 à 10 caractérisée en ce que le médicament neuroprotecteur est destiné au traitement des scléroses latérales amyotrophiques.
14. Utilisation selon l'une des revendications 8 à 13 caractérisée en ce que le composé de formule I selon la revendication 1 est le 3,5-seco-4-nor-cholestan-5- one oxime- 3-ol, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses esters ou l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters.
15. Un composé répondant à la formule I
Figure imgf000038_0001
dans laquelle
- X et Y représentent ensemble un groupement oxime, B et C représentent un atome d'hydrogène, C représente un atome d'hydrogène et D un groupement méthyl aminé.
- X représente ensemble avec Y une fonction céto, B représente un radical hydroxyle et C et D représentant des radicaux méthyle,
- X et Y ensemble représentent un groupement oxime, B représente un radical hydroxyle et C et D représentant des radicaux méthyle,
- X et Y ensemble représentent un groupement oxime, B représente un radical hydroxyle, C représente un atome d'hydrogène et D représente un radical méthyle,
- X et Y ensemble représentent le groupement méthyl oxime, B représente un radical hydroxyle et C et D représentent des atomes d'hydrogène, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses esters ou l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters.
16. Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis à la revendication 1 , ainsi qu'un excipient pharmaceutiquement acceptable.
17. Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis à la revendication 2 ainsi qu'un excipient pharmaceutiquement acceptable.
18. Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 3 à 7, ainsi qu'un excipient pharmaceutiquement acceptable.
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