WO2006022291A1 - ドライアイ治療用点眼液 - Google Patents

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eye
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Keiichi Matsuhisa
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Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic solution for dry eye treatment containing squalene as an oil and fat component.
  • Patent Document 1 describes a micro-oil-added eye drop for dry eye treatment characterized by adding a small amount of oil to an eye drop that also has artificial tear fluid power. Cast oil and fluid paraffin are used as oils. Are listed.
  • Patent Document 2 describes an ophthalmic artificial tear containing biometallic ions mainly composed of alkali metal ions, which additionally contains alkaline earth metal ions and has an osmotic pressure of 220 to 295mOsm / kgH 0, pH adjusted to 6-8, ophthalmologist
  • Patent Document 3 describes a thermal gelled artificial tear containing at least one selected from the group consisting of (a) methylcellulose and (b) polyethylene glycol, kenic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof. And thermogelled artificial tears further comprising chondroitin sulfate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Patent Document 4 describes a thermal gelling artificial tear containing methylcellulose and taurine.
  • Patent Document 5 describes an artificial tear film on the surface of an eyeball characterized by including an aqueous layer coated with an oil film!
  • Patent Document 6 discloses a method for treating dry eye of the eye comprising applying gelled oil to the eye, preferably in a metastable oil-in-water emulsion, not exceeding 100 microliters. It is disclosed.
  • Patent Document 1 JP-A-10-218760
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-159659
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-95924
  • Patent Document 4 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2003-267892
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 4-279525
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 7-2647
  • an object of the present invention is to provide an ophthalmic solution having a high effect of suppressing water evaporation from the eye for treating dry eye.
  • the present inventor has found that an oily component in an aqueous component In the ophthalmic solution to which water is added, it has been found that when squalene is used as the oil component, the water evaporation suppression effect is enhanced. Furthermore, the present inventors have found that the emulsions ophthalmic solution obtained by emulsifying squalene with a water-soluble polymer such as polybulal alcohol has a further excellent water evaporation suppression effect, and thus completed the present invention.
  • the present invention provides the following.
  • An ophthalmic solution for treating dry eye comprising squalane.
  • the water-soluble polymer is selected from the group strengths that include polybulal alcohol, polybulurpyrrolidone, hydroxypropyl methenoresenorelose, methinoresenorelose, polyethylene glycolenoles, hydroxyethinorescenose and carboxybulu polymer.
  • the ophthalmic solution according to any one of (2) or (3) above.
  • the pH is 5.5 to 8.0, and the osmotic pressure ratio (to the physiological saline osmotic pressure ratio) is 0.85 to: L55.
  • a method for producing an emulsion ophthalmic solution for dry eye treatment characterized by emulsifying squalane with a water-soluble polymer.
  • Dry eye is lacrimal deficiency, hypoxia, dry eye, Siedalen syndrome, dry keratoconjunctivitis, Stevens-Johnson syndrome, ocular pemphigoid, blepharitis, closed eye failure or sensation Dry eye with nerve palsy, dry eye with allergic conjunctivitis, dry eye after viral conjunctivitis, dry eye after corneal surgery including laser keratoplasty (LASIK), dry eye after cataract surgery, Either (1) or (9) above, which is a dry eye related to wearing contact lenses or a dry eye related to VDT work Eye drops.
  • LASIK laser keratoplasty
  • Dry eye is lacrimal deficiency, hypoxia, xerophthalmia, Siedalen syndrome, dry keratoconjunctivitis, Stevens-Johnson syndrome, ocular pemphigoid, blepharitis, ocular insufficiency or sensation Dry eye with nerve palsy, dry eye with allergic conjunctivitis, dry eye after viral conjunctivitis, dry eye after corneal surgery including laser keratoplasty (LASIK), dry eye after cataract surgery, Use of (11) above, which is a dry eye related to contact lens wear or a dry eye related to VDT work.
  • LASIK laser keratoplasty
  • a method for treating dry eye comprising applying an ophthalmic solution containing an effective concentration of squalane to an eye of a human patient suffering from dry eye.
  • the water-soluble polymer may be selected from the group strengths of polybulal alcohol, polybulurpyrrolidone, hydroxypropenolemethinoresenorelose, methinoresenorelose, polyethyleneglycolanol, hydroxyethylenocellulose, and carboxybulu polymer.
  • the treatment method according to any one of (14) and (15).
  • the present invention provides an ophthalmic solution for dry eye treatment with a high water evaporation suppression effect using squalene. It is also possible to provide a method for treating dry eye based on suppression of water evaporation by administration of such eye drops to a patient.
  • the squalene used in the ophthalmic solution for the treatment of dry eye of the present invention is a deep-sea fish, in particular shark liver oil or vegetable oil, such as olive oil, rice bran oil, wheat germ oil, sesame oil, It is a saturated hydrocarbon obtained by reducing squalene, an unsaturated hydrocarbon contained in cottonseed oil.
  • the squalene used in the present invention may be a product obtained by reducing natural squalene, or a synthetic squalene obtained by synthesizing geranylacetone and an acetylene compound as raw materials. May be.
  • the concentration of squalene used is usually at least 0.1 oiwZv%, preferably at least 0.1 iwZv%, more preferably at least 0.5 WZV%, and usually It is 20 WZV% or less, preferably iowZv% or less, more preferably 5 WZv% or less.
  • Examples of the water-soluble polymer used in the ophthalmic solution for the treatment of dry eye of the present invention include polybulal alcohol (PVA), polybulylpyrrolidone (PVP), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), methylcellulose (MC), polyethylene Examples include glycol (PEG), hydroxyethyl cellulose (HEC), and carboxybule polymer.
  • PVA polybulal alcohol
  • PVP polybulylpyrrolidone
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • MC methylcellulose
  • polyethylene examples include glycol (PEG), hydroxyethyl cellulose (HEC), and carboxybule polymer.
  • the concentration of the water-soluble polymer used in the ophthalmic solution for dry eye treatment of the present invention varies depending on the type and squalane concentration. Usually 0.01 WZV% or more, preferably 0.1 W / V% or more, more preferably Is 0.5 WZV% or more and usually 20 WZV% or less, preferably iowZv% or less, more preferably 5 WZV% or less. In the case of polybulal alcohol, the preferred concentration range is about 0.1 WZV% to 5 WZV%.
  • the ophthalmic solution for dry eye treatment of the present invention contains components that can be incorporated into artificial tears, namely aminoethyl sulfonic acid, sodium chondroitin sulfate, potassium L-aspartate, L—magnesium aspartate, L— Potassium aspartate 'magnesium (equal mixture), sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium salt, salt calcium salt, sodium chloride, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate , Dry sodium carbonate, magnesium sulfate, polybulal alcohol, polybulurpyrrolidone, hydroxy One or more of ethinoresenorelose, hydroxypropinoremethinoresenorelose, budu sugar, and methinoresenorelose can be blended.
  • the ophthalmic solution for treating dry eye of the present invention comprises lacrimal hypotension, hypoxia, xerophthalmia, Siedallen syndrome, dry keratoconjunctivitis, Stevens-Johnson syndrome, ocular pemphigoid, blepharitis , Dry eye such as ocular insufficiency, sensory nerve palsy, dry eye related to allergic conjunctivitis, dry eye after viral conjunctivitis, dry eye after corneal surgery such as laser keratoplasty (LASIK), cataract Useful for dry eye treatment after surgery, dry eye associated with contact lens wear, and dry eye treatment associated with VDT work.
  • LASIK laser keratoplasty
  • the eye drops for the treatment of dry eye of the present invention may appropriately contain various commonly used additives as long as the object of the present invention is not impaired.
  • additives include buffers, isotonic agents, preservatives, solubilizers, pH adjusters, thickeners, chelating agents, and the like.
  • the buffer for example, phosphate buffer, borate buffer, citrate buffer, tartrate buffer, acetate buffer, amino acid and the like are used. It is done.
  • the isotonizing agent include saccharides such as sorbitol, glucose and mannitol, polyhydric alcohols such as glycerin, polyethylene glycol and propylene glycol, and salts such as sodium chloride.
  • preservatives include: salted benzalkonium salt, benzethonium chloride, chlorhexidine dalconate, paraoxybenzoic acid esters such as methyl peroxybenzoate 'ethyl peroxybenzoate, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, sorbic acid Or its salt, thimerosal, chlorobutanol, etc. are used.
  • solubilizer for example, cyclodextrins and derivatives thereof, water-soluble polymers such as polybulurpyrrolidone, and surfactants such as polysorbate 80 (trade name: Tween 80) are used.
  • pH adjusting agent for example, hydrochloric acid, acetic acid, phosphoric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide and the like are used.
  • thickener for example, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, and salts thereof are used.
  • the chelating agent include sodium edetate, sodium citrate, and condensed sodium phosphate.
  • the ophthalmic solution for dry eye treatment of the present invention may be in the form of an oil-in-water type (OZW type) emulsion, microemulsion, or the like, and may be separated into two phases, an aqueous phase and an oil phase.
  • the liquid may be in the form of liquid (referred to herein as “two-phase separation type”).
  • two-phase separation type shake when using.
  • the average particle size of the oil droplets is preferably 5 to 0.0001 ⁇ m force, more preferably 1 to 0.001 ⁇ m force ⁇ , and more preferably 1 to 0.01 m. Particularly preferred.
  • the average particle size can be measured using a particle size distribution measuring device.
  • the ophthalmic solution for dry eye treatment of the present invention has a pH of about 5.5 to 8 and an osmotic pressure ratio of 0.85 to L55 (to a physiological saline osmotic pressure ratio).
  • the ophthalmic solution for dry eye treatment of the present invention is an emulsion
  • it is prepared by emulsification using a known method.
  • water-soluble polymers such as squalene and PVA and the above additives are added to water and, if necessary, adjusted to pH 5.5-8 using a pH adjuster, and then stirred and mixed to give an emulsion. It can be.
  • known means such as a homomixer, a homogenizer, a microfluidizer, and a high-pressure homogenizer can be used.
  • the ophthalmic solution for dry eye treatment of the present invention is preferably administered 1 to several drops at a time, about 1 to 8 times a day, depending on the symptoms.
  • a viscoelastic substance such as hyaluronic acid may be appropriately added as another dry eye treatment component as long as it does not contradict the object of the present invention.
  • Castor oil (JP), liquid paraffin (JP), cottonseed oil strength tester), olive oil (Nakaraitesta), squall strength tester) are candidate oils and fats according to the composition shown in Table 1.
  • Oils and fats PVA: Mixed in water (0.5: 1: 100) and stirred with a homomixer 4 mL of each solution was taken in a petri dish and stored at 37 ° C, 50% RH. Each solution was weighed up to 5 hours every hour to determine the amount of water evaporated.
  • a ophthalmic solution of the formulation shown in Table 2 containing squalene as an oil and fat component and its base were used.
  • the ophthalmic solution of Formulation A was obtained by coarsely emulsifying with a homomixer and then using a microfluidizer (M-110EH, manufactured by Mizuho Kogyo Co., Ltd.) with fine oil droplets under conditions of 1500 BAR and lOpass.
  • a 9-week-old Japanese white male rabbit (purchased from Kitayama Labes) was used for the test. Feed Using a solid laboratory R stock (Nippon Agricultural Industry), lOOg was given daily. Water can be ingested freely by an automatic water supply device, and the temperature is 23 ⁇ 3 ° C, the humidity is 55 ⁇ 10%, and the lighting is set for 12 hours (8: 0 lights on, 20:00 lights off). The animals were housed and kept until the end of the test procedure.
  • Administration of the test preparation was performed using a micropipette, and a prescription A ophthalmic solution was administered to one eye and a prescription A base was administered to each eye at 100 L in each eye.
  • ketalal ketamine hydrochloride, Sankyo
  • selactal xylazine hydrochloride, Bayer
  • test preparations were administered once in 100 doses to the animals in groups 100 to ⁇ .
  • Chamber 1 Opened the bottom of a 50mL centrifuge tube (polypropylene tube manufactured by Iwaki Glass Co., Ltd.), inserted a humidity detection sensor, and connected the swimming goggles to the top of the centrifuge tube to create a chamber 1 (internal volume 70mL). .
  • the connecting part was fixed with silicon bond to keep it airtight.
  • a digital thermo-hygrometer (SK-110TRH, Sato Meter Co., Ltd.) was used as the hygrometer.
  • the evaporation coefficient K is determined according to the formula described in the literature (Masakazu Yamada, Kazuo Tsuboi: Measurement of water evaporation from the surface of the keratoconjunctiva. Journal of the Japanese Society of Ophthalmology 94 (11): 1061-1067, 1990). ) For 5 minutes from the start of measurement, where the humidity rise can be measured stably, the humidity measurement results during that period were calculated. That is, the evaporation coefficient (K) from the cornea Z conjunctiva is
  • the evaporation coefficient K of prescription A ophthalmic solution is that the evaporation of water from the keratoconjunctiva is suppressed by instilling a squalane-containing ophthalmic solution smaller than that of the base ophthalmic solution. It is clear from the comparison.
  • the above ingredients were mixed by a conventional method and refined with a microfluidizer to obtain an emulsion eye drop.
  • the ophthalmic solution for treating dry eye of the present invention has an oil layer and an aqueous layer component.
  • Dry eye such as pemphigoid, blepharitis, closed eye failure, sensory nerve paralysis, dry eye related to allergic conjunctivitis, dry eye after viral conjunctivitis, laser keratoplasty (LASIK), etc. It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for dry eye caused by various causes such as dry eye after corneal surgery, dry eye after cataract surgery, dry eye related to contact lens wear, and dry eye related to VDT work.
  • FIG. 1 is a graph showing weight changes (one example each) of various mixed solutions of Test Example 1 on a petri dish.
  • FIG. 2 is a graph showing the humidity change in the chamber 1 attached to the eye of each group of animals in Test Example 2.

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Abstract

　ドライアイを治療するための点眼液が開示されている。該点眼液は、スクワランを含有する、溶液、エマルジョン、またはニ相性の点眼液であり、特にポリビニルアルコール等の水溶性高分子を更に含有する水中油型エマルジョンである。ドライアイ治療用の点眼剤を製造するためのスクワランの使用及びドライアイの治療方法もまた開示されている。

Description

明 細 書
ドライアイ治療用点眼液
技術分野
[0001] 本発明は、油脂成分としてスクヮランを含有するドライアイ治療用点眼液に関する。
背景技術
[0002] 近年、コンタクトレンズ装用者の増カロ、人工的な空調環境の中での生活時間の増 カロ、テレビやコンピューターなどの普及による VDT [video (visual) display terminal]画 面を凝視する機会等の増加により、ドライアイを助長する因子が増加し、コンタクトレ ンズ装用に関連したドライアイや VDT作業に関連したドライアイ等が増力！]しつつある
[0003] ドライアイに罹患した場合、多くは涙液層を構成する油層、水層、ムチン層の 、ず れカが欠乏し、角膜 Z結膜障害が引き起こされるが、特にムチン層が欠乏した場合 の角膜障害は重篤で、角膜上皮細胞の障害による角膜上皮障害、角膜上皮糜爛だ けでなぐ角膜潰瘍 (たとえば角膜実質層の潰瘍等)、眼感染症等も引き起こしゃすく 、場合によっては角膜移植が必要となることもある。
[0004] 現在、ドライアイの治療法としてはムチンの代用品としてのメチルセルロース、コンド ロイチン硫酸やヒアルロン酸等の粘弾性物質を含有した人工涙液の点眼が主流にな つている。しかし、これらの物質はムチンとは物理学的、生理学的にも異なっているた め、その治療効果には限界がある。また、油成分を補給する目的で油成分のみを点 眼すると、霧視が生じ、コンプライアンスが不良となる。
[0005] その他ドライアイ治療剤に関連する先行技術として、たとえば下記の公開特許公報 に記載されたものがある。
[0006] 特許文献 1には、人工涙液力もなる点眼薬に微量の油を添加してなることを特徴と するドライアイ治療用の微量油添加目薬が記載され、油としてひまし油と流動パラフィ ンが挙げられている。
[0007] 特許文献 2にはアルカリ金属イオンを主体とする生体金属イオンを含有する眼科用 人工涙液において、更にアルカリ土類金属イオンを補助的に含み、浸透圧が 220〜 295mOsm/kgH 0、 pHが 6〜8になるように調製されることを特徴とする眼科用人
2
ェ涙液、更にこれにヒマシ油を分散させて含むことを特徴とする眼科用人工涙液が 記載されている。
[0008] 特許文献 3には、（a)メチルセルロース及び、（b)ポリエチレングリコール、クェン酸 及びその薬学的に許容される塩カゝらなる群より選ばれる少なくとも 1種を含む熱ゲル 化人工涙液、及びコンドロイチン硫酸もしくはその薬学的に許容される塩をさらに含 有する熱ゲル化人工涙液が記載されて 、る。
[0009] 特許文献 4には、メチルセルロース及びタウリンを含有する熱ゲルイ匕人工涙液が記 載されている。
[0010] 特許文献 5には、油膜で被覆された水性層を含んでいることを特徴とする眼球表面 上の人工涙膜が記載されて!、る。
[0011] さらに、特許文献 6には、目にゲル化油を、好ましくは準安定水中油型ェマルジヨン の状態で、 100マイクロリットルを超えない用量を適用することからなる目のドライアイ 治療方法が開示されている。
[0012] し力しながら、これら従来力も知られている治療手段に満足なものはなぐドライアイ を治療するための新しい点眼液に対する潜在的需要がある。
特許文献 1 :特開平 10— 218760号公報
特許文献 2 :特開 2000— 159659号公報
特許文献 3：特開 2003 - 95924号公報
特許文献 4：特開 2003— 267892号公報
特許文献 5：特開平 4— 279525号公報
特許文献 6：特開平 7— 2647号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0013] 上記背景において、本発明の課題は、ドライアイを治療するための、眼からの水分 蒸発を抑制する効果の高い点眼液を提供することである。
課題を解決するための手段
[0014] 本発明者は、上記目的を達成すべく検討を重ねた結果、水性成分中に油性成分 を加えた点眼液において、油脂成分としてスクヮランを用いると水分蒸発抑制効果が 高くなることを見出した。さらに、スクヮランをポリビュルアルコールなどの水溶性高分 子で乳化させて得られるェマルジヨン点眼液に一層優れた水分蒸発抑制効果がある ことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は次のものを提供する。
(1)スクヮランを含有してなるドライアイ治療用点眼液。
(2)水溶性高分子をさらに含有するものである、上記（1)に記載の点眼液。
(3)水中油型ェマルジヨンである上記（1)又は（2)に記載の点眼液。
(4)水溶性高分子がポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、ヒドロキシプロピル メチノレセノレロース、メチノレセノレロース、ポリエチレングリコーノレ、ヒドロキシェチノレセノレ ロースおよびカルボキシビュルポリマー力もなる群力 選択されるものである、上記（2 )または（3)の 、ずれかに記載の点眼液。
(5)水溶性高分子としてポリビニルアルコールを含有するものである、上記（2)な 、し (4) 、ずれかに記載の点眼液。
(6)スクヮランの濃度力 0. 01WZV%以上且つ 20WZV%以下である上記（1)な V、し (5)の 、ずれかに記載の点眼液。
(7)水溶性高分子の濃度が 0. 01WZV%以上且つ 20WZV%以下である上記（2 )な 、し (6)の 、ずれかに記載の点眼液。
(8) pHが 5. 5〜8. 0で、浸透圧比（対生理食塩水浸透圧比）が 0. 85〜： L 55であ る上記（1)な 、し (7)の 、ずれかに記載の点眼液。
(9)スクヮランを水溶性高分子で乳化させることを特徴とする、ドライアイ治療用のェ マルジヨン点眼液の製造方法。
(10)ドライアイが、涙液減少症、乏涙症、眼乾燥症、シエーダレン症候群、乾性角結 膜炎、ステイーブンズージョンソン症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁炎、閉眼不全又は知 覚神経麻痺を伴うドライアイ、アレルギー性結膜炎を伴うドライアイ、ウィルス性結膜 炎後のドライアイ、レーザー角膜切削形成術 (レーシック; LASIK)を含む角膜手術 後のドライアイ、白内障手術後のドライアイ、コンタクトレンズ装用に関連したドライア ィまたは VDT作業に関連したドライアイである上記（1)な 、し (9)の 、ずれかに記載 の点眼液。
(11)ドライアイ治療用の点眼液の製造のためのスクヮランの使用。
(12)ドライアイが、涙液減少症、乏涙症、眼乾燥症、シエーダレン症候群、乾性角結 膜炎、ステイーブンズージョンソン症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁炎、閉眼不全又は知 覚神経麻痺を伴うドライアイ、アレルギー性結膜炎を伴うドライアイ、ウィルス性結膜 炎後のドライアイ、レーザー角膜切削形成術 (レーシック; LASIK)を含む角膜手術 後のドライアイ、白内障手術後のドライアイ、コンタクトレンズ装用に関連したドライア ィまたは VDT作業に関連したドライアイである、上記（11)の使用。
(13)ドライアイに罹患しているヒト患者の眼に、有効濃度のスクヮランを含有してなる 点眼液を点眼することを特徴とする、ドライアイの治療方法。
(14)点眼液が水溶性高分子をさらに含有するものである、上記（13)に記載の治療 方法。
(15)点眼液が水中油型ェマルジヨンである、上記（13)又は（14)に記載の治療方 法。
(16)水溶性高分子がポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、ヒドロキシプロピ ノレメチノレセノレロース、メチノレセノレロース、ポリエチレングリコーノレ、ヒドロキシェチノレセ ルロースおよびカルボキシビュルポリマー力もなる群力も選択されるものである、 （14 )な 、し（15)の 、ずれかに記載の治療方法。
(17)水溶性高分子としてポリビニルアルコールを含有するものである、上記（14)な いし（16)の 、ずれかに記載の治療方法。
(18)点眼液中のスクヮランの濃度力 0. 01WZV%以上且つ 20WZV%以下であ る、上記（ 13)な 、し（ 17)の 、ずれかに記載の治療方法。
(19)点眼液中の水溶性高分子の濃度が 0. 01WZV%以上且つ 20WZV%以下 である上記（14)な 、し（ 18)の 、ずれかに記載の治療方法。
(20)点眼液の pHが 5. 5〜8. 0で、浸透圧比（対生理食塩水浸透圧比）が 0. 85〜 1. 55である上記（ 13)ないし（ 19)の 、ずれかに記載の治療方法。
発明の効果
本発明は、スクヮランを用いた水分蒸発抑制効果の高いドライアイ治療用点眼液を 提供し、また、そのような点眼液の患者への投与による、水分蒸発を抑制することに 基づくドライアイの治療方法をも提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0017] 本発明のドライアイ治療用点眼液に用いられるスクヮランとは、深海産の魚類、特に サメ類の肝油中又は植物油中、例えば、ォリーブ油、コメヌ力油、小麦胚芽油、ゴマ 油、綿実油に含まれる不飽和炭化水素であるスクワレンを還元して得られる飽和炭 化水素である。本発明において用いるスクヮランは、天然のスクワレンを還元して得ら れたものであってもよぐまた、例えばゲラニルアセトン及びアセチレンィ匕合物を原料 として合成して得られるような、合成スクヮランであってもよ 、。
[0018] 本発明のドライアイ治療用点眼液において、用いられるスクヮランの濃度は、通常 0 . oiwZv%以上、好ましくは 0. iwZv%以上、より好ましくは 0. 5WZV%以上 であり、且つ、通常 20WZV%以下、好ましくは iowZv%以下、より好ましくは 5W Zv%以下である。
[0019] 本発明のドライアイ治療用点眼液に用いられる水溶性高分子としては、ポリビュル アルコール（PVA)、ポリビュルピロリドン（PVP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス（HPMC)、メチルセルロース（MC)、ポリエチレングリコール（PEG)、ヒドロキシェ チルセルロース（HEC)およびカルボキシビュルポリマーなどが挙げられる。
[0020] 本発明のドライアイ治療用点眼液に用いられる水溶性高分子の濃度は、その種類 やスクヮラン濃度によって異なる力 通常 0. 01WZV%以上、好ましくは 0. 1W/V %以上、より好ましくは 0. 5WZV%以上であり、且つ、通常 20WZV%以下、好ま しくは iowZv%以下、より好ましくは 5WZV%以下である。ポリビュルアルコール の場合、好ましい濃度範囲は 0. 1WZV%〜5WZV%程度である。
[0021] 本発明のドライアイ治療用点眼液には、人工涙液に配合できる成分、すなわち、ァ ミノェチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、 L—ァスパラギン酸カリウム、 L —ァスパラギン酸マグネシウム、 L—ァスパラギン酸カリウム 'マグネシウム (等量混合 物）、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩ィ匕カリウム、塩ィ匕カルシウム、塩化ナトリ ゥム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、乾燥炭酸 ナトリウム、硫酸マグネシウム、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、ヒドロキシ ェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ブドゥ糖、メチノレセノレロース を、 1種以上配合できる。
[0022] 本発明のドライアイ治療用点眼液は、涙液減少症、乏涙症、眼乾燥症、シエーダレ ン症候群、乾性角結膜炎、ステイーブンズージョンソン症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁 炎、閉眼不全、知覚神経麻痺等のドライアイ、アレルギー性結膜炎に関連したドライ アイ、ウィルス性結膜炎後のドライアイ、レーザー角膜切削形成術 (レーシック; LASI K)などの角膜手術後のドライアイ、白内障手術後のドライアイ、コンタクトレンズ装用 に関連したドライアイ、 VDT作業に関連したドライアイ治療に有用である。
[0023] 本発明のドライアイ治療用点眼液には、本発明の目的を損なわないかぎり、通常用 いられる各種添加剤を適宜含有させるのがよい。このような添加剤としては、例えば、 緩衝剤、等張化剤、防腐剤、溶解補助剤、 PH調整剤、増粘剤、キレート剤などが用 いられる。
[0024] 上記添加剤のうち、緩衝剤としては、例えば、リン酸塩緩衝剤、ホウ酸塩緩衝剤、ク ェン酸塩緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸などが用いられる。等張 化剤としては、例えば、ソルビトール、グルコース、マン-トールなどの糖類、グリセリ ン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどの多価アルコール類、塩ィ匕ナト リウムなどの塩類などが用いられる。防腐剤としては、例えば、塩ィ匕ベンザルコニゥム 、塩化べンゼトニゥム、ダルコン酸クロルへキシジン、パラォキシ安息香酸メチル 'パラ ォキシ安息香酸ェチルなどのパラォキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール 、フエネチルアルコール、ソルビン酸またはその塩、チメロサール、クロロブタノールな どが用いられる。溶解補助剤としては、例えば、シクロデキストリン類およびその誘導 体、ポリビュルピロリドンなどの水溶性高分子、ポリソルベート 80 (商品名： Tween80 )等の界面活性剤などが用いられる。 PH調整剤としては、例えば、塩酸、酢酸、リン 酸、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕アンモ-ゥムなどが用いられる。増粘 剤としては、例えば、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチ ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよ びその塩などが用いられる。キレート剤としては、例えば、ェデト酸ナトリウム、クェン 酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウムなどが用いられる。 [0025] 本発明のドライアイ治療用点眼液は、水中油滴型 (OZW型）のェマルジヨン、マイ クロエマルジヨン等の形態としてもよぐまた、水相と油相の二相に分離している液の 形態 (本明細書において「二相分離型」という。）としてもよい。二相分離型の場合は 使用時に振とうする。ェマルジヨン、マイクロエマルジヨンの形態の場合は、油滴の平 均粒子径としては 5〜0. 0001 μ m力好ましく、さらに 1〜0. 001 μ m力 ^より好ましく、 1〜0. 01 mが特に好ましい。平均粒子径の測定は粒度分布測定装置を用いて行 うことができる。
[0026] 本発明のドライアイ治療用点眼液の pHは 5. 5〜8程度、浸透圧比は 0. 85〜： L 5 5 (対生理食塩水浸透圧比)である。
[0027] 本発明のドライアイ治療用点眼液をェマルジヨンとする場合は、公知の手法を用い て乳化することにより調製する。例えば、水に、スクヮラン、 PVA等の水溶性高分子 および必要に応じて上記の添加剤を添加し、 pH調整剤を用いて pH5. 5〜8に調整 した後、撹拌、混合して乳化物とすることができる。均一に乳化を行うために、ホモミ キサ一、ホモジナイザー、マイクロフルイダィザ一、高圧ホモジナイザー等の公知の 手段を使用することができる。
[0028] 本発明のドライアイ治療用点眼液は、症状に応じて 1回量 1〜数滴を 1日 1〜8回程 度投与することが望ましい。
[0029] 本発明のドライアイ治療用点眼液には、本発明の目的に反しないかぎり、さらに他 のドライアイ治療成分として、例えば、ヒアルロン酸等の粘弾性物質を適宜加えてもよ い。
実施例
[0030] 以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明し、試験例により本発明の効 果を明らかにするが、これらは単なる例示であって、これらにより本発明の範囲が限 定されることは意図しない。
[0031] 〔試験例 1〕 油脂の選択
ヒマシ油（日局）、流動パラフィン（日局）、綿実油け力ライテスタ社製)、ォリーブ油 (ナカライテスタ社製)、スクヮランけ力ライテスタ社製)を候補油脂とし、表 1に記載の 組成に従って油脂： PVA:水（0. 5 : 1 : 100)に混合し、ホモミキサーにて攪拌した混 液を、各 4mLずつシャーレに取り 37°C50%RHに保管した。 1時間ごとに 5時間まで 各溶液の重量測定を行い、水分蒸発量を測定した。
[0032] [表 1]
表 1 . 試験混液
Figure imgf000009_0001
[0033] 結果を図 1に示す。水分蒸発は、スクヮランを含有させた混液 (混液〔5〕、白の三角 で示す。 )において最も抑制された。
[0034] 〔試験例 2〕 ゥサギ角膜 Z結膜表面からの水分蒸発抑制効果
1.試験製剤
試験製剤としては、油脂成分としてスクヮランを含有した表 2の処方の A点眼液と、 その基剤を使用した。なお、処方 Aの点眼液はホモミキサーで粗乳化後、マイクロフ ルイダイザ一（M— 110EH、みづほ工業社製）を用い、 1500BAR、 lOpassの条件 で油滴を微粒ィ匕したものを使用した。
[0035] [表 2]
表 2 . 試験製剤
Figure imgf000009_0002
*ポリビニルアルコール（日本合成化学:
[0036] 2.使用動物
9週齢の日本白色種雄性ゥサギ (北山ラベスから購入)を試験に使用した。飼料は 固型のラボ Rストック（日本農産工業)を使用し、 1日 lOOgずつ与えた。水は自動給 水装置により自由に摂取させ、温度 23± 3°C、湿度 55± 10%、 12時間照明（8 : 00 点灯、 20 : 00消灯）に設定された飼育室内で 1ケージあたり 1匹を収容し、試験操作 終了まで飼育した。
[0037] 3.試験方法
1)動物の選定と群分け
一般状態および眼に異常が認められない動物 16匹を選定し、 1群 4匹として I〜IV 群の 4群に分けた。
[0038] 2)投与
試験製剤の投与はマイクロピぺッターを用いて行 、、片眼に処方 Aの点眼液を、 反対眼に処方 Aの基剤を、各眼 100 L点眼投与した。
[0039] 3)試験操作
点眼投与当日までにゥサギの顔面部を剃毛した。点眼投与当日にケタラール (塩 酸ケタミン、三共） +セラクタール（キシラジン塩酸塩、バイエル）（2.4: 1、総量 0. 85 mLZkg)を筋注し、麻酔を施した。試験製剤投与の 20分、 15分および 10分前の計 3回、 20%N—ァセチルシスティン溶液を 1回 点眼投与し、ムチン層を除去し た。その後、 Ι〜ΠΙ群の動物には試験製剤を 100 レ 1回点眼投与した。角膜 Ζ結 膜表面からの水分蒸発の程度を評価するために、上眼瞼および下眼瞼にサージ力 ルテープを貼って開瞼させ、眼を覆うようにしてチャンバ一 (*)を眼瞼に装着し、チャン バー内の湿度を 1分ごとに測定した。湿度の測定は、 I群の動物については、試験製 剤点眼直後 (0分)力も 10分までにかけて、 II群の動物については試験製剤点眼直後 10〜20分にかけて、そして III群の動物については試験製剤点眼直後 20〜30分に かけて、それぞれ行った。湿度測定の開始直前まで動物はサージカルテープで閉瞼 させておいた。対照として、 IV群の動物についてはムチン層を除去した後、試験製剤 を投与せずに、眼瞼にサージカルテープを貼って閉瞼させた状態で、ムチン層除去 後 0〜： L0分のチャンバ一内湿度を測定した。 IV群の動物は閉瞼させてあるため、同 群での水分蒸発は眼瞼皮膚のみ力ものものを評価しており、本実験の時間内では測 定の各時間帯に拘わりなく一定と考えられる。従って、この測定結果は、各時間帯に おける ι〜πι群についての後述の角膜 Z結膜表面からの蒸発係数を算出するのに当 たって共用した。以上の測定条件を表 3にまとめる。
[0040] [表 3]
表 3 . 湿度測定
Figure imgf000011_0001
[0041] *チャンバ一： 50mL遠沈管 (岩城硝子社製ポリプロピレンチューブ)の底部を開口 し湿度検出センサーを挿入し、遠沈管上部に水泳用ゴーグルを連結させチャンバ一 (内容積 70mL)を作成した。連結部はシリコンボンドで固定し、気密性を保つように した。なお、湿度計としては、デジタル温湿度計 (SK—110TRH、佐藤計量器製作 所)を用いた。
[0042] 4)蒸発係数の算出
蒸発係数 Kは、文献（山田昌和、坪井一男:角結膜表面よりの水分蒸発量の測定. 日眼会誌 94(11): 1061-1067, 1990)に記載された式に従い、閉鎖空間（チャンバ一） 内で安定して湿度上昇が測定できる測定開始時から 5分間について、その間の湿度 の測定結果カゝら算出した。すなわち、角膜 Z結膜からの蒸発係数 (K)は、次式、
[0043] [数 1]
κ = (開瞼時の係数 k ' ) 一 （閉瞼時の係数 k ' )
[0044] で定義され、ここに係数 k'は、開瞼及び閉瞼の各条件においてチャンバ一内の初期 湿度を H (%)、チャンバ一を装着してカゝら t秒後の湿度を H (%)としたとき、それぞ
0
れ次式、
[0045] [数 2]
100— H = ( 100— H0) exp (— k' t)
[0046] より導かれる値である。湿度の測定値に基づき、 k'は、例えば、 100— Hを対数側とし て時間 tに対してプロットする片対数グラフを作成したとき、そのグラフの傾きより求め ることがでさる。
[0047] 4.試験結果 結果を図 2に示した。点眼後 0分〜 10分 (I群）、 10分〜 20分 (II群）および 20分〜 30分 (III群）の各測定時間において、処方 Aを点眼した眼のチャンバ一内湿度変化 は基剤を点眼した眼のそれに比べて低く推移した。このことはスクヮランを含有する 処方 Aの点眼液にぉ 、て水分の蒸発が少な!/、ことを示して 、る。なお試験製剤を投 与せず閉瞼させて測定した IV群における 0分〜 10分の湿度変化は最も低く推移した 力 この群での湿度測定値は眼瞼皮膚表面力 の水分蒸発を反映しており、開瞼さ せた状態での湿度測定値との差が、角膜 Z結膜からの水分蒸発量に対応する (Ι〜Π I群は 4例の平均値を、 IV群は 8例の平均値を示す)。
[0048] Ι〜ΠΙ群での、それぞれ試験製剤点眼後 0分〜 5分、 10分〜 15分、および 20分〜 25分のチャンバ一内の湿度の推移、並びに IV群でのチャンバ一内の湿度の推移よ り、処方 Αの点眼液を点眼した眼および基剤を点眼した眼の蒸発係数 Κを求めた。 結果を、表 4に示す。
[0049] [表 4]
表 4. スクヮラン含有点眼液 （処方 A ) とその基剤投与後の蒸発係数 Κ ( x 1 0 _ 4ノ秒）
Figure imgf000012_0001
数値は平均値土標準偏差 （n = 4 ) を示す。
表 4より、処方 A点眼眼の蒸発係数 Kは基剤点眼眼のそれに比べて小さぐスクワラ ン含有の点眼液を点眼することにより角結膜からの水分蒸発が抑制されることが、蒸 発係数の比較からも明らかである。
[0051] 実施例 1 点眼液
スクヮラン 0. 7 W/V%
ゴーセノール EG— 05 0. 15
濃グリセリン 1. 0
塩化ナトリウム 0. 55
塩化カリウム 0. 16
炭酸ナトリウム 0. 06
リン酸水素ナトリウム 0. 18 塩化ベンザルコ -ゥム 0. 005
塩酸 適量
精製水 適量
全量 100mL (pH7. 0)
上記成分を常法により混合しェマルジヨン点眼液とした。
[0052] 実施例 2 点眼液
スクヮラン 1. 0 W/V%
ゴーセノール EG— 05 0. 2
濃グリセリン 1. 0
塩化ナトリウム 0. 55
塩化カリウム 0. 16
炭酸ナトリウム 0. 06
リン酸水素ナトリウム 0. 18
塩化ベンザルコ -ゥム 0. 005
塩酸 適量
精製水 適量
全量 100mL (pH7. 0)
上記成分を常法により混合しマイクロフルイダィザ一で微細化し、ェマルジヨン点眼 揿とした。
[0053] 実施例 3 点眼液
スクヮラン 5. 0 W/V%
ゴーセノーノレ EG— 05 1. 0
濃グリセリン 1. 0
塩化ナトリウム 0. 55
塩化カリウム 0. 16
炭酸ナトリウム 0. 06
リン酸水素ナトリウム 0. 18
塩化ベンザルコ -ゥム 0. 005 塩酸 適量
精製水 適量
全量 100mL (pH7. 0) 上記成分を常法により混合しェマルジヨン点眼液とした。
[0054] 実施例 4 点眼液
スクヮラン 0. 7 W/V%
ゴーセノーノレ EG— 05 1. 0
濃グリセリン 1. 0
塩化ナトリウム 0. 55
塩化カリウム 0. 16
炭酸ナトリウム 0. 06
リン酸水素ナトリウム 0. 18
ダルコン酸クロルへキシジン · · · (). 0025
塩酸 適量
精製水 適量
全量 100mL (pH7. 0) 上記成分を常法により混合しェマルジヨン点眼液とした。
[0055] 実施例 5 点眼液
スクヮラン 0. 7 W/V%
ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース ·〇. 1
ホウ酸 1. 2
塩化ナトリウム 0. 55
塩化カリウム 0. 16
炭酸ナトリウム 0. 06
リン酸水素ナトリウム 0. 18
ダルコン酸クロルへキシジン 0. 0025
塩酸 適量
精製水 適量 全量 100mL (pH7. 0)
上記成分を常法により混合しェマルジヨン点眼液とした。
[0056] 実施例 6 点眼液
スクヮラン 0. 7 W/V%
ゴーセノール EG— 05 0. 15
濃グリセリン 1. 0
塩化ナトリウム 0. 55
塩化カリウム 0. 16
炭酸ナトリウム 0. 06
リン酸水素ナトリウム 0. 18
塩化ベンザルコ -ゥム 0. 005
塩酸 適量
精製水 適量
全量 100mL (pH7. 0)
上記成分を用いて常法により油層と水層に分離した点眼液とした。使用時に振とう する。
産業上の利用可能性
[0057] 本発明のドライアイ治療用点眼液は、油層および水層成分を有し、涙液減少症、乏 涙症、眼乾燥症、シエーダレン症候群、乾性角結膜炎、ステイーブンズージョンソン 症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁炎、閉眼不全、知覚神経麻痺等のドライアイやアレル ギー性結膜炎に関連したドライアイ、ウィルス性結膜炎後のドライアイ、レーザー角膜 切削形成術 (レーシック; LASIK)などの角膜手術後のドライアイ、白内障手術後のド ライアイ、コンタクトレンズ装用に関連したドライアイ、 VDT作業に関連したドライアイ 等、種々の原因によるドライアイの予防 ·治療薬として有用である。
図面の簡単な説明
[0058] [図 1]シャーレ上の試験例 1の各種混液の重量変化 (各 1例）を示すグラフ。
[図 2]試験例 2における、各群の動物の眼に装着したチャンバ一内の湿度変化を示 すグラフ。

Claims

請求の範囲
[I] スクヮランを含有してなるドライアイ治療用点眼液。
[2] 水溶性高分子をさらに含有するものである、請求項 1に記載の点眼液。
[3] 水中油型ェマルジヨンである請求項 1または 2に記載の点眼液。
[4] 水溶性高分子がポリビニルアルコール、ポリビュルピロリドン、ヒドロキシプロピルメ チノレセノレロース、メチノレセノレロース、ポリエチレングリコーノレ、ヒドロキシェチノレセノレ口 ースおよびカルボキシビュルポリマーからなる群力も選択されるものである、請求項 2 または 3の 、ずれかに記載の点眼液。
[5] 水溶性高分子としてポリビニルアルコールを含有するものである、請求項 2ないし 4 の!ヽずれかに記載の点眼液。
[6] スクヮランの濃度力 0. 01WZV%以上且つ 20WZV%以下である請求項 1ない し 5の 、ずれかに記載の点眼液。
[7] 水溶性高分子の濃度が 0. 01WZV%以上且つ 20WZV%以下である請求項 2な V、し 6の 、ずれかに記載の点眼液。
[8] pHが 5. 5〜8. 0で、浸透圧比（対生理食塩水浸透圧比）が 0. 85-1. 55である 請求項 1な!、し 7の 、ずれかに記載の点眼液。
[9] スクヮランを水溶性高分子で乳化させることを特徴とする、ドライアイ治療用のエマ ルジョン点眼液の製造方法。
[10] ドライアイが、涙液減少症、乏涙症、眼乾燥症、シエーダレン症候群、乾性角結膜 炎、ステイーブンズージョンソン症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁炎、閉眼不全又は知覚 神経麻痺を伴うドライアイ、アレルギー性結膜炎を伴うドライアイ、ウィルス性結膜炎 後のドライアイ、レーザー角膜切削形成術 (レーシック; LASIK)を含む角膜手術後 のドライアイ、白内障手術後のドライアイ、コンタクトレンズ装用に関連したドライアイま たは VDT作業に関連したドライアイである請求項 1な 、し 9の 、ずれかに記載の点眼 液。
[II] ドライアイ治療用の点眼液の製造のためのスクヮランの使用。
[12] ドライアイが、涙液減少症、乏涙症、眼乾燥症、シエーダレン症候群、乾性角結膜 炎、ステイーブンズージョンソン症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁炎、閉眼不全又は知覚 神経麻痺を伴うドライアイ、アレルギー性結膜炎を伴うドライアイ、ウィルス性結膜炎 後のドライアイ、レーザー角膜切削形成術 (レーシック; LASIK)を含む角膜手術後 のドライアイ、白内障手術後のドライアイ、コンタクトレンズ装用に関連したドライアイま たは VDT作業に関連したドライアイである、請求項 11の使用。
[13] ドライアイに罹患しているヒト患者の眼に、有効濃度のスクヮランを含有してなる点眼 液を点眼することを特徴とする、ドライアイの治療方法。
[14] 点眼液が水溶性高分子をさらに含有するものである、請求項 13に記載の治療方法
[15] 点眼液が水中油型ェマルジヨンである、請求項 13又は 14に記載の治療方法。
[16] 水溶性高分子がポリビニルアルコール、ポリビュルピロリドン、ヒドロキシプロピルメ チノレセノレロース、メチノレセノレロース、ポリエチレングリコーノレ、ヒドロキシェチノレセノレ口 ースおよびカルボキシビュルポリマーからなる群力も選択されるものである、 14な!、し
15のいずれかに記載の治療方法。
[17] 水溶性高分子としてポリビニルアルコールを含有するものである、請求項 14ないし
16のいずれかに記載の治療方法。
[18] 点眼液中のスクヮランの濃度力 0. 01WZV%以上且つ 20WZV%以下である、 請求項 13ないし 17のいずれかに記載の治療方法。
[19] 点眼液中の水溶性高分子の濃度が 0. 01WZV%以上且つ 20WZV%以下であ る請求項 14な 、し 18の 、ずれかに記載の治療方法。
[20] 点眼液の pHが 5. 5〜8. 0で、浸透圧比（対生理食塩水浸透圧比）が 0. 85〜： L 5
5である請求項 13ないし 19のいずれかに記載の治療方法。
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