WO2006011394A1 - 抗原虫剤 - Google Patents

抗原虫剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2006011394A1
WO2006011394A1 PCT/JP2005/013268 JP2005013268W WO2006011394A1 WO 2006011394 A1 WO2006011394 A1 WO 2006011394A1 JP 2005013268 W JP2005013268 W JP 2005013268W WO 2006011394 A1 WO2006011394 A1 WO 2006011394A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
antiprotozoal agent
formula
antiprotozoal
extract
active ingredient
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/013268
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroyuki Fuchino
Setsuko Sekita
Marii Takahashi
Motoyoshi Satake
Original Assignee
Japan Health Sciences Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Health Sciences Foundation filed Critical Japan Health Sciences Foundation
Priority to EP05766412A priority Critical patent/EP1779892A4/en
Priority to BRPI0513951-1A priority patent/BRPI0513951A/pt
Priority to JP2006529230A priority patent/JP4899002B2/ja
Priority to US11/632,959 priority patent/US20080254136A1/en
Publication of WO2006011394A1 publication Critical patent/WO2006011394A1/ja
Priority to IL180956A priority patent/IL180956A0/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/30—Boraginaceae (Borage family), e.g. comfrey, lungwort or forget-me-not
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
    • A61K36/232—Angelica
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to an antiprotozoal agent.
  • Leishmaniasis is a parasitic disease peculiar to the tropics including South America caused by Leishmania protozoa and is one of the six major tropical diseases designated by WHO.
  • WHO World Health Organization
  • the infection route is the fly-sucking insect, but the infection is established when the leishmania protozoa in the body of the fly fly also invade the wound force when sucking blood.
  • Protozoa parasitize macrophages and exhibit visceral, cutaneous and mucocutaneous pathologies. In particular, the visceral type is a dangerous pathological condition that can lead to death in severe cases.
  • pentavalent antimony drugs (trade name: Pent ostam, Glucantime) are used as first-line drugs for the treatment of leishmaniasis, and if they are not effective, pentamidine ( Pentamidine), amphotericin B (Amphotericin B), etc. are used.
  • Pentamidine pentamidine
  • Amphotericin B amphotericin B
  • antimony agents are expensive.
  • Patent Document 1 discloses a gelmaclanolide-type or guaianolide-type sesquiterpenoid compound and a medicine containing the same, and Patent Document 2 is effective for the treatment of leishmaniasis. Novel triazole derivatives are disclosed.
  • Shiungo is a Chinese herbal ointment devised by Edo-era surgeon Hanaoka Seishu, and is known to have anti-inflammatory, analgesic, hemostatic, bactericidal, and granulation-promoting effects.
  • Surgical diseases are said to be effective for burns, cuts, abrasions, hemorrhoids (pain due to warts, anal lacerations, bleeding, anal prolapse), pressure ulcers (bed slippage), and gourds.
  • Skin diseases include eczema, housewives eczema, atopic dermatitis, psoriasis, keratoderma, lips 'hands' feet 'heels' elbow cracks, ears, chapped, athlete's foot, fish eyes, octopus, warts, rashes, rash, two It is said to be effective for millet, breakouts, baboons, rashes, spots, blisters, mists, erosions, sores, and insect bites. For burns in particular, it has been demonstrated that applying this ointment can suppress blistering and is effective. However, it has been reported so far that the application of shiungaku to the skin diseases of tropical infectious diseases.
  • Shiunko consists of sykon, touki, sesame oil, lard, and honey.
  • Sikon is the root of the purple plant Lit hospermum erythrorhizon Sieb.
  • Et Zucc Mufusa 3 r ⁇ f f Lithospermum Vietnamese Vietnamese root”.
  • the one derived from the former is called “hard purple root”, and the one derived from the latter is called “soft purple root”.
  • Its components include silicon, ⁇ , ⁇ -dimethylacryliciconine, acetylylkonin, isobutyrylshikonin, iso Naphthoquinone-based pigments such as valeryl shikonin, teracrylshikonin, deoxyshikonin and anhydroalkanonin have been reported.
  • Angelica acutilooba Kitagawa var. Sugiyamae Hikino (Hokkaido Toki) is used as the touki.
  • butylidene phthalide, safrole, sedanic acid, 0-valerophenone carboxylic acid, alkaryl diol, alkanol, alkanol norne and the like have been reported.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-226369
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-146877
  • An object of the present invention is to provide an antiprotozoal agent that is inexpensive and has few side effects, and that is particularly effective as an anti-Leishmania agent.
  • the present invention includes the following inventions.
  • R represents H or an acyl group
  • the antiprotozoal agent according to (1) which is a compound represented by:
  • An antiprotozoal agent comprising, as an active ingredient, a substance derived from sicon and exhibiting antiprotozoal activity.
  • An antiprotozoal agent comprising a sicon extract or a processed product thereof as an active ingredient.
  • the antiprotozoal agent according to (3) or (4) comprising an extract of Toki or a processed product thereof as an active ingredient.
  • An antiprotozoal agent comprising shiungaku as an active ingredient.
  • An antiprotozoal agent is provided by the present invention. This antiprotozoal agent is particularly effective in the treatment of leishmaniasis.
  • the antiprotozoal agent provided in the present invention contains a naturally-derived substance as an active ingredient, There are few problems of side effects.
  • R represents H or an acyl group
  • the compound represented by the formula has a strong antiprotozoal action.
  • the compound represented by the formula (I) has an asymmetric carbon atom, the compound may be an optically active substance or a racemate.
  • the compound represented by the formula (I) may be in the form of a salt.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof may be in the form of a solvate.
  • the salt or solvate When used as an antiprotozoal agent, the salt or solvate must be pharmaceutically acceptable.
  • R in formula (I) is an acyl group, it may be either an aliphatic acyl group or an aromatic acyl group.
  • the number of carbon atoms in the acyl group is usually 2-24.
  • the aliphatic acyl group typically has a carbon number of 1 to 23, preferably 1 to 10, more preferably 1 to 8, more preferably 1 to 6, and most preferably 1 to 4.
  • a carbonyl group bonded to the terminal of the alkynyl group.
  • the above aliphatic acyl group is a suitable group such as a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a thiol group, or an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms. It may be substituted with a substituent.
  • the aromatic acyl group may be typically substituted with an appropriate substituent such as a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a thiol group, or an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • an appropriate substituent such as a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a thiol group, or an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a carbonyl group or a group derived by removing one hydrogen atom from the above-mentioned aliphatic acyl group, or a group derived from this is applicable, for example, benzoyl Group, 1-naphthylcarbol group, 2-naphthylcarbol group and the like.
  • a mixture of two or more of these can also be suitably used.
  • These known compounds may be either chemically synthesized or isolated from natural products. You can also use the ones sold on the market. For example, the seven compounds represented by the formula ( ⁇ ) can be used after isolation of sicon power. The compound represented by the formula (III) can be used separately from Alkanna tinctona, Onosma echoiaes, Lithospermum arvense, etc .; Further, the compound of the formula (I) may be derived from a natural product. For example, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12 (10), 13 75-1378; 2002 and Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 61- It can be made by the method described in Japanese Patent No. 151151 (release date July 9, 1986).
  • the present invention also relates to an antiprotozoal agent containing a substance derived from chicone and exhibiting antiprotozoal activity as an active ingredient. It is preferable that the antiprotozoal agent of the present invention further contains an extract of Toki or a processed product thereof as an active ingredient.
  • the silicon or toki powdered or crushed powder may be used, but it is preferable to use it as an extract or a processed product thereof.
  • the extraction solvent hexane is preferred, but methanol, ethanol, butanol, isopropanol, ethyl acetate, acetone, benzene, cyclohexane, chloroform, dichloromethane and the like can also be used.
  • the extraction temperature is not particularly limited and is within the range of the melting point of the solvent to the boiling point of the solvent, and supercritical extraction may be performed. Extraction is usually performed under normal pressure, but is performed under pressure or reduced pressure. May be.
  • the extraction time varies depending on the extraction temperature and is usually 6 to 24 hours.
  • the extract obtained as described above is filtered through a cloth, a stainless steel filter, a filter paper or the like to remove impurities and the like, whereby the target extract can be obtained.
  • the filtered extract may be subjected to a treatment such as spray drying, freeze drying, or supercritical treatment.
  • the extract thus obtained can be used as it is as an active ingredient of the antiprotozoal agent of the present invention.
  • the extract may be processed by various purification means such as ion exchange chromatography, gel filtration chromatography, dialysis, etc., and used as a processed product with enhanced activity.
  • the antiprotozoal agent of the present invention can be formulated by combining the above-mentioned compound or a salt thereof or a solvate thereof, an extract or processed product of Shikon or Toki with a known pharmaceutical carrier. .
  • the dosage form is not particularly limited and is appropriately selected as necessary.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, fine granules, powders, solutions, syrups, suspensions, emulsions, elixirs, etc.
  • parenteral preparations such as injections, drops, suppositories, inhalants, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, patches, ointments and the like.
  • the dose of the antiprotozoal agent of the present invention varies depending on the patient's age, body weight, degree of disease, and route of administration.
  • oral administration for example, as a dry powder of hexane extract, usually 10 to 10 days a day. It is 3000 mg, and the number of doses is usually 1 to 3 times a day for oral administration.
  • the oral preparation is produced according to a conventional method using excipients such as starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch, and inorganic salts.
  • excipients such as starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch, and inorganic salts.
  • a binder In addition to the above-mentioned excipients, a binder, a disintegrating agent, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a corrigent, a coloring agent, a fragrance, and the like should be used for this type of preparation. Can do.
  • binder examples include crystalline cellulose, crystalline cellulose 'carmellose sodium, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropinoremethinoresenorelose, hydroxypropinoremethinoresenorelose.
  • disintegrant examples include crystalline cellulose, methylcellulose, low-substituted hydroxypropenoresenorelose, canolemellose, canolemellose canolecium, canolemellose sodium, croscarmellose sodium, wheat starch, rice starch Corn starch, potato starch, partially alpha starch, hydroxypropyl starch, carboxymethyl starch sodium, tragacanth.
  • surfactant examples include soybean lecithin, sucrose fatty acid ester, polyoxyl stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, mono Examples include sorbitan stearate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monolaurate, polysorbate, glyceryl monostearate, sodium lauryl sulfate, and lauromacrogol.
  • lubricants include wheat starch, rice starch, corn starch, stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, hydrous silicon dioxide, light anhydrous caustic acid, synthetic aluminum silicate, and dry hydroxide.
  • fluidity promoters include hydrous silicon dioxide, light anhydrous caustic acid, dry aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate, and magnesium silicate.
  • the non-enzymatic glycosylation inhibitor of the present invention contains a flavoring agent and a coloring agent when administered as a solution, syrup, suspension, emulsion, or elixir. Also good.
  • the antiprotozoal agent of the present invention can be added to foods, chewing gums, beverages and the like to make so-called special health foods (for example, anti-Lyusmania foods).
  • Shiunko which is an existing Chinese medicine containing components derived from konkon and touki, is also present in this book. Suitable as an antiprotozoal agent of the invention. Shiunko is known to be an extremely effective ointment for skin trauma, and therefore it is considered to be applicable to leishmaniasis, especially for dermatologic or mucocutaneous leishmaniasis It is done. For example, Tsumura Co., Ltd., Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd., Kanebo Pharmaceutical Co., Ltd., Matsuura Kampo Co., Ltd., etc. Also, as is known, Shiungo can be made by the following method. First, warm the sesame oil and dissolve the beespox into it.
  • pork fat is added and everything is completely dissolved.
  • touki there, and when the surface color of the touki is burnt and fully extracted, pull up the toki, and then add the shikon. When fully extracted, pull up the sicon. Remove the remaining residue by filtration and leave to harden. It becomes possible to use it by thoroughly kneading the hardened material with an ointment plate
  • Extract of hexone extract of Sicon obtained by the method of Reference Example 1
  • extract of hexane extract of Sikon 'Toki mixture obtained by the method of Reference Example 2
  • Shikonin Nagara Science
  • Acetylshikonin Nagara Science
  • ⁇ j8—Dimethylenoreacrinoreshikonin
  • isobutyrylshikonin Nagara Science
  • a- methyl-n-butyrylshikonin Nagara Science
  • isovalerylshikonin Nagara Science
  • ⁇ -hydroxyisovalerylshikonin Nagara) Science
  • Alriki Nin Alriki Nin
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Shiunko was administered to patients suffering from cutaneous leishmaniasis, and the therapeutic effect in vivo was confirmed.
  • the used Shimo-gypsum is Shimo-gypsum manufactured by Matsuura Kampo Co., Ltd.
  • This Seiungo formulation lg is composed of 0.08 g of Toki, 0.30 g of beeswax, 0.12 g of Shikon, 0.03 g of tallow and sesame oil. It is obtained by shifting to the oil phase (ie, extracting V,) and removing the crude drug residue (extract residue).
  • the subjects were 26 patients with cutaneous leishmaniasis, and the composition of age and gender was as follows.
  • the clinical appearance such as (dry force, moist force) was observed, and the response to treatment was classified into 4 grades and evaluated.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

抗原虫剤
技術分野
[0001] 本発明は抗原虫剤に関する。
背景技術
[0002] 原虫による感染症に対する化学療法の適用において、原虫の薬剤耐性獲得という 問題は最も深刻なものといえる。例えば、熱帯熱マラリアの薬剤耐性問題はその典型 的な例といる。今までに幾つかの治療薬が開発されているものの、それに対して耐性 を獲得した原虫が現れて ヽるため、!/ヽまだに全世界に原虫感染症が蔓延して!/ヽる。 力かる原虫感染症の 1つとしてリーシュマニア症がある。
[0003] リーシュマニア症は、リーシュマニア原虫（Leishmania原虫）により引き起こされる南 米を含む熱帯地方特有の寄生虫病で、 WHO指定の六大熱帯病の一つである。ァ フリカ、中近東、中南米およびアジアでの総患者数はおよそ 1200万人であり、毎年 4 0万人が感染している。感染経路は、吸血性昆虫であるサシチョウバエであり、このサ シチョウバエの体内のリーシュマニア原虫が吸血時に傷口力も侵入することにより感 染が成立する。原虫は、マクロファージに寄生し、内臓型、皮膚型および粘膜皮膚型 の病態を呈する。特に、内臓型は重篤な場合には死に至る危険な病態である。
[0004] リ ~~ンュマニア原虫に【ま、 Leishmania donovani、し tropica^し mexicanaおよびし b raziliensisの 4つの群（complex)があり、それぞれによって発生する病態は異なるが、 基本的には原虫がそれぞれの臓器、局所のマクロファージに寄生することが原因と なる。内臓リーシュマニアは、 L. donovaniが肝臓、脾臓、骨髄などのマクロファージ、 細網内皮系細胞に寄生することで引き起こされる。主症状は、肝臓、脾臓の肥大、貧 血、白血球の減少、発熱、リンパ節腫脹である。皮膚リーシュマニアは旧世界型と新 世界型に分けられる。旧世界皮膚リーシュマニアは、し tropicaにより引き起こされる もので、新世界皮膚リーシュマニアは、 L. mexicanaによるものであり、いずれも皮膚の マクロファージに寄生し皮膚潰瘍を形成する。 L. braziliensisは、粘膜と皮膚に病変を 作る粘膜皮膚リーシュマニアを引き起こすが、皮膚リーシュマニアを引き起こすものも ある。
[0005] このようにリーシュマニア原虫は多様性に富んでおり、免疫学的な見地力もしても、 似たような病態でも地域により抗原性に差がある。このことがワクチン開発を困難にし ており、化学療法の必要性が高い。
[0006] 現在、リーシュマニア症の治療には五価のアンチモン剤（商標名ペントスタム： Pent ostam、グルカンタイム： Glucantime)が第一選択薬として用いられており、それらが有 効でない場合、ペンタミジン（Pentamidine)、アンフォテリシン B (Amphotericin B)等が 用いられる。しかし、これらの薬剤は強い副作用を示すことがあり、使用に関しては医 師の注意が必要である。また、アンチモン剤は高価なことも問題点として有している。
[0007] この他の治療薬として、特許文献 1は、ゲルマクラノリド型またはグアイアノリド型セス キテルぺノイドィ匕合物およびそれを含む医薬について開示しており、特許文献 2は、 リーシュマニア症の治療に有効なトリァゾール誘導体を開示している。
[0008] しかし、現在でも、より安価で副作用が少ない治療薬の開発が望まれている。
[0009] 一方、紫雲膏は江戸時代の外科医華岡青洲が考案した漢方薬の軟膏剤であり、消 炎、鎮痛、止血、殺菌、肉芽形成促進などの作用が知られている。外科的疾患として はやけど、切り傷、擦り傷、痔 (いぼ痔による疼痛、肛門裂傷、出血、脱肛)、褥瘡 (床 ずれ）、ひょう疽などに効果があるとされている。皮膚疾患としては、湿疹、主婦湿疹、 アトピー性皮膚炎、乾癬、角皮症、唇 '手'足'かかと'ひじのひび、あれ、あかぎれ、 水虫、魚の目、たこ、いぼ、あせも、かぶれ、二キビ、吹き出物、ィヒ膿性のできもの、は れもの、しみ、水疱、しもやけ、びらん、ただれ、虫さされなどに効果がるとされている 。特にやけどに関しては、本軟膏を塗布することにより水疱を抑えることができ有効で あることが実証されている。しかしながら紫雲膏を熱帯感染症の皮膚疾患へ適用する ことは今まで報告されて 、な 、。
[0010] 紫雲膏は、シコン、トウキ、ゴマ油、豚脂、蜜蝌からなる。シコンはムラサキ科植物 Lit hospermum erythrorhizon Sieb. Et Zucc 、ムフサ3 rノ又 f^Lithospermum euchroma Ro yle (Macrotomia euchroma (Royle) Pauls)の根である。前者に由来するもの力^硬紫 根」と呼ばれ、後者に由来するものが「軟紫根」と呼ばれる。その成分としてはシコ- ン、 β , βージメチルアクリルシコニン、ァセチルシコニン、イソブチリルシコニン、イソ バレリルシコニン、ターアクリルシコニン（teracrylshikonin)、デォキシシコニン、アンヒ ドロアルカニンなどのナフトキノン系色素が報告されている。トウキは、 Angelica acutil oba Kitagawa、大 当'』巿)乂 ίま Angelica acutilooa Kitagawa var. sugiyamae Hikino ( 北海当帰）が使用される。その成分としてはブチリデンフタリド、サフロール、セダン酸 、 0-バレロフエノンカルボン酸、フアルカリンジオール、フアルカリノール、フアルカリノ ロンなどが報告されている。
特許文献 1：特開 2001— 226369号公報
特許文献 2 :特開 2003— 146877号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 本発明は、安価で副作用が少ない、抗リーシュマニア剤として特に有効な抗原虫 剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明は以下の発明を包含する。
[0013] (1) 式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000005_0001
[0014] [式中、 Rは H又はァシル基を表す]
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する 抗原虫剤。
[0015] (2) 式 (I)で表される化合物が式 (Π) :
[化 2]
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1は— H、 -C( = 0)CH、 -C( = 0)CH(CH ) 、—C( = 0)CH C(CH
3 3 2 2
) OH、 一 C( = 0)CH CH(CH ) 、 一 C( = 0)CH(CH )CH CH、若しくは一 C
3 2 2 3 2 3 2 3
( = 0)CH = C(CH ) を表す]
3 2
又は式 (πι):
[化 3]
Figure imgf000006_0002
[0017] で表される化合物である（1)に記載の抗原虫剤。
[0018] (3) シコン由来で抗原虫活性を示す物質を有効成分として含有する抗原虫剤。
[0019] (4) シコンの抽出物又はその処理物を有効成分として含有する抗原虫剤。
[0020] (5) トウキの抽出物又はその処理物を有効成分として含有する（3)又は (4)に記載 の抗原虫剤。
[0021] (6) 紫雲膏を有効成分として含有する抗原虫剤。
[0022] (7) 抗リーシユマ-ァ剤である（1)〜（6)のいずれかに記載の抗原虫剤。
[0023] (8) リーシュマニア症の治療に用いる（7)に記載の抗原虫剤。
発明の効果
[0024] 本発明により抗原虫剤が提供される。本抗原虫剤はリーシュマニア症の治療に特 に有効である。
[0025] 本発明で提供される抗原虫剤は、天然由来の物質を有効成分として含有しており、 副作用の問題が少ない。
[0026] 本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願 2004-223485号の明細書 および Zまたは図面に記載される内容を包含する。
発明を実施するための最良の形態
[0027] 本発明者らは、式 (I) :
[化 4]
Figure imgf000007_0001
[0028] [式中、 Rは H又はァシル基を表す]
で表される化合物が強い抗原虫作用を有することを見出した。式 (I)で表される化合 物は不斉炭素原子を有するが、本ィ匕合物は光学活性体であっても、ラセミ体であつ てもよい。式 (I)で表される化合物は、塩の形態であってもよい。また、式 (I)で表され る化合物若しくはその塩は溶媒和物の形態であってもよい。抗原虫剤として使用され る場合には、上記塩又は溶媒和物は、薬学的に許容されるものである必要がある。
[0029] 式 (I)の Rがァシル基である場合、脂肪族ァシル基又は芳香族ァシル基の何れであ つてもよい。ァシル基の炭素数は通常 2〜24である。
[0030] 脂肪族ァシル基としては典型的には、炭素数 1〜23、好ましくは 1〜10、より好まし くは 1〜8、より好ましくは 1〜6、最も好ましくは 1〜4の直鎖若しくは分岐鎖状のアル キル基、炭素数 2〜23、好ましくは炭素数 2〜10、より好ましくは 2〜8、より好ましく は 2〜6、最も好ましくは 2〜4の直鎖若しくは分岐鎖状のァルケ-ル基、又は、炭素 数 2〜23、好ましくは炭素数 2〜10、より好ましくは 2〜8、より好ましくは 2〜6、最も 好ましくは 2〜4の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキニル基にぉ 、て、その末端にカル ボニル基が結合したものが挙げられる。上記の脂肪族ァシル基はヒドロキシ基、炭素 数 1〜6のアルコキシ基、チオール基、炭素数 1〜6のアルキルチオ基等の適当な置 換基で置換されていてもよい。脂肪族ァシル基としては特に— C( = 0)CH、— C(
3
= 0)CH(CH ) 、 -C( = 0)CH C(CH ) OH、 一 C( = 0)CH CH(CH ) 、 一
3 2 2 3 2 2 3 2
C( = 0)CH(CH )CH CH、又は— C( = 0)CH = C(CH ) が好ましい。
3 2 3 3 2
[0031] 芳香族ァシル基としては典型的には、ヒドロキシ基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、 チオール基、炭素数 1〜6のアルキルチオ基等の適当な置換基で置換されていても よい炭素数 5〜 12のァリール基において、その末端にカルボ-ル基、又は上記の脂 肪族ァシル基力 さらに水素原子を 1個除いて誘導される基が結合したものが該当し 、例えば、ベンゾィル基、 1 ナフチルカルボ-ル基、 2—ナフチルカルボ-ル基等 が挙げられる。
[0032] 上記化合物のうちで特に好ましいものは、以下の既知化合物、即ち、
式 (Π):
[化 5]
Figure imgf000008_0001
[式中、 R1は— H (シコニン）、 C( = 0)CH (ァセチルシコニン）、 C( = 0)CH(
3
CH ) (イソブチリルシコニン）、 C( = 0)CH C(CH ) OH(j8—ヒドロキシイソバ
3 2 2 3 2
レリルシコニン）、 C( = 0)CH CH(CH ) (イソバレリルシコニン）、 C( = 0)CH
2 3 2
(CH )CH CH (α メチル n—ブチリルシコニン）、又は— C( = 0)CH = C(CH
3 2 3
) (j8, j8—ジメチルアクリルシコニン）を表す]
3 2
又は式 (ΠΙ):
[化 6]
Figure imgf000009_0001
[0034] (ァノレ力ニン）
で表される化合物であり、これらの 2種以上の混合物もまた好適に使用できる。
[0035] これらの既知化合物は化学的に合成されたものであっても、天然物から単離された ものであってもよい。また巿販されているものを使用することもできる。例えば式 (Π)で 表される 7種類の化合物はシコン力 単離して用いることができる。式 (III)で表される ィ匕合物は、 Alkanna tinctona、 Onosma echoiaes、 Lithospermum arvenseなど； gり単 離して用いることができる。また、式 (I)の化合物は天然物から誘導されたものであつ てもよく、例えば、シコニンから Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12(10), 13 75-1378; 2002や、特開昭 61— 151151号公報 (公開日昭和 61年 7月 9日）に記載し てある方法によって、作ることができる。
[0036] 本発明はまたシコン由来で抗原虫活性を示す物質を有効成分として含有する抗原 虫剤に関する。本発明の抗原虫剤には更に、トウキの抽出物又はその処理物が有効 成分として含有されて ヽることが好ま 、。
[0037] 本発明で用いるシコン又はトウキの生産地や品種は特に制限されない。シコン又は トウキは、破砕、粉砕等により粉末ィ匕処理したものを用いてもよいが、抽出物またはそ の処理物として用いることが好まし 、。
[0038] 抽出溶媒としては、へキサンが好まし 、が、メタノール、エタノール、ブタノール、ィ ソプロパノール、酢酸ェチルエステル、アセトン、ベンゼン、シクロへキサン、クロロフ オルム、ジクロロメタン等を使用することもできる。通常、シコン lkg当り抽出溶媒 3〜1 0L、トウキ lkg当り抽出溶媒 3〜： L0L使用する。
[0039] 抽出温度に特に制限はなぐ溶媒の融点ないし溶媒の沸点の範囲内であり、超臨 界抽出をしてもよい。また、抽出は、通常常圧下で行うが、加圧下または減圧下で行 つてもよい。抽出時間は、抽出温度等により異なり、通常 6〜24時間である。
[0040] 前記のようにして得られた抽出液を、布、ステンレスフィルター、濾紙等で濾過して 不純物等を取り除くことで、 目的の抽出液を得ることができる。また、濾過後の抽出液 に、スプレードライ処理、フリーズドライ処理、超臨界処理等の処理を施してもよい。
[0041] このようにして得られる抽出物は、そのまま本発明の抗原虫剤の有効成分として用 いることができる。また、当該抽出物をイオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマ トグラフィー、透析等の各種精製手段により処理し、さらに活性を高めた処理物として 用いてもよい。
[0042] また、本発明の抗原虫剤は、上述の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物 、シコン若しくはトウキの抽出物又は処理物を公知の医薬用担体と組み合せて製剤 化することができる。投与形態としては、特に制限はなぐ必要に応じ適宜選択される 1S 一般には錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、 乳剤、エリキシル剤等の経口剤、または注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤 、経粘膜吸収剤、貼付剤、軟膏剤等の非経口剤として使用される。
[0043] 本発明の抗原虫剤の投与量は、患者の年令、体重、疾患の程度、投与経路により 異なる力 経口投与では、例えばシコンのへキサン抽出物乾燥粉末として、通常 1日 10〜3000mgであり、投与回数は、通常、経口投与では 1日 1〜3回である。
[0044] 経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、 コーンスターチ、無機塩類等の賦形剤を用いて常法に従って製造される。
[0045] この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢 剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
[0046] 結合剤の具体例としては、結晶セルロース、結晶セルロース 'カルメロースナトリウム 、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセル ロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタ レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、力ノレメロースナト リウム、ェチノレセノレロース、カノレボキシメチノレエチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセ ルロース、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 デキストリン、アルファ一化デンプン、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロ Wピ ルスターチ、プルラン、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマー E 、アミノアルキルメタクリレートコポリマー RS、メタクリル酸コポリマー L、メタクリル酸コ ポリマー、ポリビニルァセタールジェチルァミノアセテート、ポリビュルアルコール、ァ ラビアゴム、アラビアゴム末、寒天、ゼラチン、白色セラック、トラガント、精製白糖、マ クロゴールが挙げられる。
[0047] 崩壊剤の具体例としては、結晶セルロース、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシ プロピノレセノレロース、カノレメロース、カノレメロースカノレシゥム、カノレメロースナトリウム、 クロスカルメロースナトリウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バ レイショデンプン、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキ シメチルスターチナトリウム、トラガントが挙げられる。
[0048] 界面活性剤の具体例としては、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸 ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピ レングリコール、セスキォレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノステアリン 酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート、 モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴールが挙げられる。
[0049] 滑沢剤の具体例としては、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、ス テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、 軽質無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウム、乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、タルク、メ タケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、 ショ糖脂肪酸エステル、ロウ類、水素添加植物油、ポリエチレングリコールが挙げられ る。
[0050] 流動性促進剤の具体例としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケィ酸、乾燥水酸 化アルミニウムゲル、合成ケィ酸アルミニウム、ケィ酸マグネシウムが挙げられる。
[0051] また、本発明のタンパク質非酵素的糖ィ匕抑制剤は、液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳 剤、エリキシル剤として投与する場合には、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよい。
[0052] 本発明の抗原虫剤は、食品、チューインガム、飲料等に添加して、いわゆる特定保 健用食品（例えば、抗リューシュマニア食品）等とすることもできる。
[0053] シコン及びトウキに由来する成分を含有する既存の漢方薬である紫雲膏もまた、本 発明の抗原虫剤として好適である。紫雲膏は、皮膚の外傷に対して極めて有効な軟 膏剤であることが知られていることから、リーシュマニア症の中でも特に皮膚型又は粘 膜皮膚型リーシュマニア症に対して適用できると考えられる。紫雲膏としては、例えば 株式会社ツムラ、丸石製薬株式会社、カネボウ薬品株式会社、松浦漢方株式会社 等カゝら提供されている市販品を使用し得る。また、紫雲膏としてはまた、知られている ように次のような方法で作ることができる。まずゴマ油をあたため、それに蜜蝌を溶か し入れる。次いで豚脂を入れて全てが完全に溶けた状態とする。そこにトウキを入れ 、トウキの表面の色が焦げた色になり十分に抽出されたらトウキを引き上げ、続いてシ コンを入れる。十分に抽出されたらシコンを引き上げる。ろ過をして残った残查を取り 除き、放置して固める。固まったものを軟膏板で十分に練ることにより使用可能となる
[0054] 以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの 実施例に限定されるものではな 、。
実施例
[0055] 実施例 1
シコンのへキサン抽出エキス (参考例 1の方法で入手）、シコン 'トウキ混合物のへキ サン抽出エキス（参考例 2の方法で入手）、シコニン (長良サイエンス）、ァセチルシコ ニン (長良サイエンス）、 β , j8—ジメチノレアクリノレシコニン (長良サイエンス）、イソブ チリルシコニン（長良サイエンス）、 aーメチルー n—ブチリルシコニン（長良サイェン ス）、イソバレリルシコニン（長良サイエンス）、 β—ヒドロキシイソバレリルシコニン（長 良サイエンス）、及びアル力ニン（和光純薬工業株式会社）について抗リーシユマ-ァ 活性を測定した。
[0056] まず、各試料 l〜5mgをジメチルスルホキシド（DMSO)に溶解し、 DMSO溶液（1 Omg/ml)を作成した。次に、この溶液を Medium 199培地で希釈し（800 μ gZ ml)、メンブレンフィルターを通した。試料溶液を 9つの濃度に調整し、マイクロタイタ 一プレートに各濃度の試料溶液 50 1と、最終濃度が 2 X 105/mlとなるように調製 したリーシュマニア培養液 50 μ 1をそれぞれ接種し、培養液の全量を 100 μ 1とした。 27°C、 5%CO下で 48時間インキュベートを行った後、 Tetracolor ONE試薬を 1 0 /z l添加し、 6時間インキュベートした後に、マイクロプレートリーダーにより OD値 (4 50— 630nm)を測定した。測定は各試料、各濃度について 3ゥエルずつ行った。平 均値を求めてグラフを作成し IC 値を求めた。結果を表 1に示す。
50
[表 1]
Figure imgf000013_0001
[0057] 表 1からわかるように、シコンのへキサン抽出エキス、シコン 'トウキ混合物のへキサ ン抽出エキス、及びシコニン関連化合物はいずれも強い抗リーシュマニア活性を有し ていた。
[0058] (参考例 1)
シコンのへキサン柚出エキスの調製
ミルで細力べ粉砕した乾燥シコンをナス型フラスコに入れ、 30倍量のへキサンをカロ え、 45°Cで 5時間抽出した。その後、ろ過をしてろ液を濃縮乾燥し抽出エキスを得た
[0059] (参考例 2)
シコン 'トウキ混合物のへキサン抽出エキスの調製
ミルで細力べ粉砕した乾燥シコンと乾燥トウキを同量づっ量り取り、ナス型フラスコに 入れ、シコンとトウキの混合物に対して 30倍量のへキサンをカ卩え、 45°Cで 5時間抽出 した。その後、ろ過をしてろ液を濃縮乾燥し抽出エキスを得た。
[0060] 実施例 2
皮膚リーシュマニア症に罹患した患者に紫雲膏を投与して in vivoでの治療効果を 確認した。 [0061] 用いた紫雲膏は松浦漢方株式会社製紫雲膏である。この紫雲膏の製剤 lgは、トウ キ 0. 08g、ミツロウ 0. 30g、シコン 0. 12g、豚脂 0. 03g、ゴマ油 1. Ogを原料として 混合し、生薬 (トウキ、シコン)の有効成分を油相に移行させ (すなわち、抽出を行な V、）、生薬の残存物 (抽出残さ）を除去して得られたものである。
[0062] 被験者である皮膚リーシュマニア症患者は 26名であり、年齢、性別の構成は次の 通りであった。
[表 2]
被験者の年齢性別構成
Figure imgf000014_0001
[0063] 上記 26名の被験者に 4週間にわたり、紫雲膏を 1日に 2回、適量塗布するように指 示するとともに、 1週間毎に試験担当医の診断を受けるよう指示した。
[0064] 処置開始前、処置期間中、処置終了後において、病変部の大きさ (mm)及び状態
(乾燥している力湿っている力）といった臨床的な外観の観察を行い、処置に対する 応答を 4段階に分類して評価した。
[0065] 被験者 26名中 14名 (53. 84%)につ 、て最終的な追跡調査結果を得ることができ た。結果を表 3に示す。紫雲膏は皮膚リーシュマニア症の治療に有効であることが確 f*i¾ れ 。
[表 3]
Figure imgf000014_0002
[0066] 本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本 明細書にとり入れるものとする。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (I)
[化 1]
Figure imgf000016_0001
[式中、 Rは H又はァシル基を表す]
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する 抗原虫剤。
[2] 式 (I)で表される化合物が式 (Π)：
[化 2]
Figure imgf000016_0002
[式中、 Rは— H、 -C( = 0)CH、 -C( = 0)CH(CH ) 、—C( = 0)CH C(CH
3 3 2 2
) OH、 一 C( = 0)CH CH(CH ) 、 一 C( = 0)CH(CH )CH CH、若しくは一 C
3 2 2 3 2 3 2 3
( = 0)CH = C(CH ) を表す]
3 2
又は式 (πι):
[化 3]
Figure imgf000017_0001
で表される化合物である請求項 1に記載の抗原虫剤。
[3] シコン由来で抗原虫活性を示す物質を有効成分として含有する抗原虫剤。
[4] シコンの抽出物又はその処理物を有効成分として含有する抗原虫剤。
[5] トウキの抽出物又はその処理物を有効成分として含有する請求項 3又は 4に記載の 抗原虫剤。
[6] 紫雲膏を有効成分として含有する抗原虫剤。
[7] 抗リーシュマニア剤である請求項 1、 2、 3、 4又は 6に記載の抗原虫剤。
[8] リーシュマニア症の治療に用いる、請求項 7に記載の抗原虫剤。
PCT/JP2005/013268 2004-07-30 2005-07-20 抗原虫剤 WO2006011394A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05766412A EP1779892A4 (en) 2004-07-30 2005-07-20 AGAINST PROTOZOON
BRPI0513951-1A BRPI0513951A (pt) 2004-07-30 2005-07-20 agente antiprotozoário
JP2006529230A JP4899002B2 (ja) 2004-07-30 2005-07-20 抗原虫剤
US11/632,959 US20080254136A1 (en) 2004-07-30 2005-07-20 Antiprotozoal Agent
IL180956A IL180956A0 (en) 2004-07-30 2007-01-25 Antiprotozoal agent

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004223485 2004-07-30
JP2004-223485 2004-07-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006011394A1 true WO2006011394A1 (ja) 2006-02-02

Family

ID=35786144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/013268 WO2006011394A1 (ja) 2004-07-30 2005-07-20 抗原虫剤

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20080254136A1 (ja)
EP (1) EP1779892A4 (ja)
JP (1) JP4899002B2 (ja)
CN (1) CN101048154A (ja)
BR (1) BRPI0513951A (ja)
EC (1) ECSP077283A (ja)
IL (1) IL180956A0 (ja)
WO (1) WO2006011394A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2101749A1 (en) * 2006-12-12 2009-09-23 Jin-Do County Pharmaceutical composition comprising shikonin derivatives from lithospermum erythrorhizon for treating or preventing diabetes mellitus and the use thereof
US8373006B2 (en) 2010-10-19 2013-02-12 Aoyama Gakuin Educational Foundation Anti-leishmanial compound and anti-leishmanial drug
US8809555B2 (en) 2010-10-19 2014-08-19 Aoyama Gakuin Educational Foundation Anti-leishmanial compound and anti-leishmanial drug

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4948811A (ja) * 1972-09-18 1974-05-11
JPS59205316A (ja) * 1983-04-14 1984-11-20 ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド 抗原虫組成物
JPH0291037A (ja) * 1988-08-16 1990-03-30 Wellcome Found Ltd:The 治療剤
JPH0347132A (ja) * 1989-04-25 1991-02-28 Takeda Chem Ind Ltd 原虫性疾患の予防治療剤
JPH10212230A (ja) * 1997-01-29 1998-08-11 Kureha Chem Ind Co Ltd Ｈｓｐ６０ファミリーに属するタンパク質のジヒドロキシナフトキノン化合物含有合成抑制剤
JP2002212065A (ja) * 2001-01-23 2002-07-31 Univ Showa チロシンキナーゼ阻害剤及び医薬組成物
JP2004075613A (ja) * 2002-08-19 2004-03-11 Club Cosmetics Co Ltd 保湿剤及び皮膚外用剤並びにシコン抽出物の使用方法
JP2004091386A (ja) * 2002-08-30 2004-03-25 Club Cosmetics Co Ltd 外用皮膚潰瘍治療剤及び皮膚潰瘍治療用キット並びにシコン抽出物の使用方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8310141D0 (en) * 1983-04-14 1983-05-18 Wellcome Found Naphthoquinone derivatives
GB8819477D0 (en) * 1988-08-16 1988-09-21 Wellcome Found Medicaments
EP1417886A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-12 Ciba SC Holding AG Substituted phenols as useful repellents for insects

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4948811A (ja) * 1972-09-18 1974-05-11
JPS59205316A (ja) * 1983-04-14 1984-11-20 ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド 抗原虫組成物
JPH0291037A (ja) * 1988-08-16 1990-03-30 Wellcome Found Ltd:The 治療剤
JPH0347132A (ja) * 1989-04-25 1991-02-28 Takeda Chem Ind Ltd 原虫性疾患の予防治療剤
JPH10212230A (ja) * 1997-01-29 1998-08-11 Kureha Chem Ind Co Ltd Ｈｓｐ６０ファミリーに属するタンパク質のジヒドロキシナフトキノン化合物含有合成抑制剤
JP2002212065A (ja) * 2001-01-23 2002-07-31 Univ Showa チロシンキナーゼ阻害剤及び医薬組成物
JP2004075613A (ja) * 2002-08-19 2004-03-11 Club Cosmetics Co Ltd 保湿剤及び皮膚外用剤並びにシコン抽出物の使用方法
JP2004091386A (ja) * 2002-08-30 2004-03-25 Club Cosmetics Co Ltd 外用皮膚潰瘍治療剤及び皮膚潰瘍治療用キット並びにシコン抽出物の使用方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1779892A4 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2101749A1 (en) * 2006-12-12 2009-09-23 Jin-Do County Pharmaceutical composition comprising shikonin derivatives from lithospermum erythrorhizon for treating or preventing diabetes mellitus and the use thereof
EP2101749A4 (en) * 2006-12-12 2010-04-21 Jin Do County PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SHIKONIN DERIVATIVES FROM LITHOSPERMUM ERYTHRORHIZON FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF SWEET DIABETES, AND THE USE THEREOF
JP2010512382A (ja) * 2006-12-12 2010-04-22 ジン−ド カウンティー シコニン系化合物を含む糖尿病予防及び治療のための医薬組成物、並びにその用途
US8373006B2 (en) 2010-10-19 2013-02-12 Aoyama Gakuin Educational Foundation Anti-leishmanial compound and anti-leishmanial drug
US8809555B2 (en) 2010-10-19 2014-08-19 Aoyama Gakuin Educational Foundation Anti-leishmanial compound and anti-leishmanial drug

Also Published As

Publication number Publication date
EP1779892A1 (en) 2007-05-02
BRPI0513951A (pt) 2008-05-20
JP4899002B2 (ja) 2012-03-21
US20080254136A1 (en) 2008-10-16
JPWO2006011394A1 (ja) 2008-05-01
IL180956A0 (en) 2007-07-04
ECSP077283A (es) 2007-03-29
EP1779892A4 (en) 2010-05-19
CN101048154A (zh) 2007-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5443754B2 (ja) バクチオール組成物およびその調製方法
EP1254209B1 (en) Composition comprising hydroxycitric acid and garcinol for weight-loss
US20070105954A1 (en) Formulation containing a carboxylic acid or an ester thereof
JP6265388B2 (ja) メタボリック症候群を治療するためのアーティチョーク、コッフェア及びオリーブの新規抽出物
KR20150021465A (ko) 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 조성물
JP2015155408A (ja) 血行動態改善剤
WO2012121140A1 (ja) 成長ホルモン分泌促進剤
JPH053453B2 (ja)
JP4899002B2 (ja) 抗原虫剤
JP7435987B2 (ja) クルクミノイド及び甘草抽出物またはその分画物を含有するブタ流行性下痢ウイルス感染の予防または治療用組成物
JP2009227616A (ja) オレウロペイン及び／又はヒドロキシチロソールを有効成分として含有する骨形成促進剤
EP3876992B1 (en) Composition comprising nigella sativa oil and surface-active agents
JP2009184940A (ja) 治療剤
JP2009114101A (ja) 歯周病の予防又は治療用の医薬組成物、口腔衛生剤、並びに食品組成物
KR100767051B1 (ko) 오보바톨 또는 오보바탈의 분리방법과 이를 유효성분으로함유하는 비만치료 및 예방용 조성물 및 상기 유효성분의정제방법
JP5548379B2 (ja) 花粉荷を含有する抗ヒスタミン剤
WO2022075376A1 (ja) トランスサイレチン四量体安定化剤、及び、トランスサイレチンアミロイドーシス予防剤又は進行抑制剤
US20230144875A1 (en) Highly purified eicosapentaenoic acid, as free fatty acid for treatment of coronaviruses and specifically novel coronavirus-19 (covid-19)
WO2022075375A1 (ja) トランスサイレチン四量体安定化剤、及び、トランスサイレチンアミロイドーシス予防剤又は進行抑制剤
JP4590524B2 (ja) 抗リーシュマニア剤
WO2005044290A1 (ja) グルコース吸収阻害剤およびその製造方法
KR20060121273A (ko) 치료제
JPH1017484A (ja) 真菌および白癬菌皮膚・粘膜感染症治療剤
KR101481040B1 (ko) [10]-진저다이온 또는 1-데하이드로-[10]-진저다이온을 포함하는 항 염증용 조성물
JPS6221333B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006529230

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 180956

Country of ref document: IL

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005766412

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11632959

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200580032667.9

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005766412

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0513951

Country of ref document: BR