WO2005095355A1 - Ｎ，ｎ’－カルボニルジイミダゾールの製造方法 - Google Patents

Ｎ，ｎ’－カルボニルジイミダゾールの製造方法 Download PDF

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WO2005095355A1
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imidazole
producing
inert solvent
carbodiimidazole
general formula
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Yoshikazu Aoki
Norimasa Yokoyama
Masateru Yasumura
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Hodogaya Chemical Co., Ltd.
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing ⁇ , N′-carbonyldiimidazole. More specifically, according to a method for producing ⁇ , N′-carbonyldiimidazole by reacting imidazole with phosgene or a polymer thereof in an inert solvent, imidazole hydrochloride by-produced and a basic conjugate are produced.
  • the present invention relates to a process for circulating and using imidazole produced by a neutralization reaction with a gas or liquid as a raw material for producing ⁇ , N'-carbonyldiimidazole. Background art
  • ⁇ , N'-carbodiimidazole (hereinafter abbreviated as CDI) is used for pharmaceutical synthesis such as condensation reaction between molecules, intramolecular condensation reaction such as synthesis of ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -carboxylic acid anhydride, and formation of activated ester. It is a valuable compound used in fields such as biochemical synthesis, agricultural chemical synthesis, and peptide synthesis.
  • the most common method of synthesizing CDI is to react imidazole with phosgene in an inert solvent designed by H. A. Staab. In this method, as shown in the following chemical formula, half of the imidazole is used as a scavenger for hydrogen chloride formed during the reaction, and is separated and removed from CDI after the reaction is completed.
  • Patent Document 1 International Publication No. 98Z31672 pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 00Z02863 pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 00Z14072 pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No.OOZ06551 pamphlet
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve this problem.
  • imidazole hydrochloride by-produced during the reaction is dissolved or dispersed in an organic solvent, the imidazole hydrochloride is neutralized with a gas or liquid of a basic compound, and the neutralized product is removed.
  • R 2 ⁇ R 3 R 3 each independently represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • the present invention also relates to each of the following. That is, the above-mentioned method for producing N, N, 1-carbodiimidazole wherein the basic compound represented by the general formula (1) is gaseous ammonia or liquid ammonia;
  • the inert solvent is one or a mixture of two or more selected from the group consisting of chain ethers, cyclic ethers, and chain ester esters.
  • Imidazole produced by the neutralization reaction of by-product imidazole hydrochloride with the basic compound represented by the general formula (1) is taken out as a solid by crystallization or removal of the solvent, and is used for the production of N, N'-carbonyldiimidazole.
  • the imidazole produced by the neutralization reaction between the by-product imidazole hydrochloride and the basic compound represented by the general formula (1) is converted into an inert solvent solution or a dispersion slurry of the inert solvent.
  • the neutralization reaction with the basic compound represented by the formula (1) is carried out in an inert solvent, the hydrochloride of the basic compound is removed by filtration, and the imidazole formed is directly treated with the inert compound.
  • N, N'-carbo which is circulated and used as a raw material for the production of N, N'-carboldiimidazole without adding a water removing step as a solvent solution or a slurry of the inert solvent.
  • the imidazole formed by the neutralization reaction between the by-product imidazole hydrochloride and the basic compound represented by the general formula (1) and imidazole newly supplied are mixed in an arbitrary ratio, and N, N, and carboxy are mixed.
  • imidazole hydrochloride is neutralized by an organic base and neutralized without generation of water as occurs when neutralizing with an inorganic base.
  • the basic conjugate represented by the general formula (1) is inexpensive and easy to handle.
  • the basic compound represented by the general formula (1) has a low boiling point, and even if the basic compound represented by the general formula (1) remains in the system after completion of the neutralization reaction, boiling or Since it can be easily removed by publishing with an inert gas, there is no adverse effect due to the residual basic conjugate during CDI synthesis by recycle use of imidazole.
  • the hydrochloride of the basic compound represented by the general formula (1) generated during the neutralization reaction is removed by filtration.
  • the imidazole that has been neutralized to a free state can be recycled in the form of a solution or as a solid after distilling off the solvent and used as a raw material for CDI production without adding a water removal step. it can.
  • the imidazole formed is used as a solution of an inert solvent or a dispersion slurry of the inert solvent.
  • the neutralization reaction between the by-product imidazole hydrochloride and the basic conjugate represented by the general formula (1) is performed in an inert solvent, and the hydrochloric acid of the basic conjugate is treated with hydrochloric acid.
  • the salt may be removed by filtration, and the resulting imidazole may be circulated and used as it is as a solution of the inert solvent or a dispersion slurry of the inert solvent.
  • Phosgene, diphosgene or triphosgene is reacted with imidazole to produce N, N'-force liponyldiimidazole.
  • phosgene or by-produced hydrogen chloride does not react. As long as it is an active solvent, deviation can also be used. Also, even when the solvent has some reactivity, such a solvent can be used because the reaction between imidazole and phosgene and the reaction between imidazole and hydrogen chloride are preferred.
  • imidazole hydrochloride by-produced during the production of CDI is neutralized by adding a gas or liquid of a basic compound which is inexpensive and easy to handle!
  • the imidazole can be recovered in a free state without producing water. After that, it became possible to circulate imidazole easily and inexpensively as a raw material for CDI production without adding processes such as extraction and azeotropic dehydration. Further, according to the production method of the present invention, CDI with less coloring can be obtained as compared with the conventional production method.
  • imidazole hydrochloride used in the present invention it is preferable to use imidazole hydrochloride by-produced during the production of CDI in consideration of the purpose of the present invention, but imidazole hydrochloride synthesized separately or other imidazole hydrochloride may be used. Imidazole hydrochloride by-produced during the production of the compound may be used.
  • the basic conjugate used in the present invention is particularly limited as long as it is represented by the general formula (1). Not determined.
  • RR 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, getylamine, triethylamine, methylethylamine, ethyldimethylamine, and among the above-mentioned powers ammonia is preferably used.
  • the inert solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction between imidazole and phosgenes and the neutralization reaction of imidazole hydrochloride.
  • Specific examples of the inert solvent that can be used in the present invention include cyclic ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, chain ethers such as diisopropyl ether and dibutyl ether, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and trichloroethane.
  • Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and chlorobenzene, chain esters such as ethyl acetate and butyl acetate, ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone, -tolyls such as acetonitrile, and hexane And aliphatic hydrocarbons such as heptane.
  • chain ethers, cyclic ethers and chain esters and particularly preferred is tetrahydrofuran.
  • These organic solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the neutralization reaction of the basic compound with imidazole hydrochloride by gas or liquid is carried out by dissolving or dispersing the imidazole hydrochloride in an inert solvent and introducing the basic compound. It is preferred to do so.
  • imidazole hydrochloride is added to an inert solvent in which a basic compound is dissolved, or an imidazole hydrochloride dissolved or dispersed in an inert solvent is poured. .
  • the basic conjugate used for neutralizing imidazole hydrochloride is used in an amount of 1 to 10 times the molar amount of imidazole hydrochloride. Preference is given to using 1 to 5 moles.
  • the inert solvent used for neutralizing imidazole hydrochloride is used in an amount of 1 to 20 times the weight of imidazole hydrochloride. It is preferable to use 3 to 5 times the weight.
  • the neutralization reaction of the basic conjugate of imidazole hydrochloride with a gas or liquid is usually performed at 0 to 100 ° C. It is preferably carried out at 20 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours. Preferably, it is performed in 2 to 8 hours.
  • the reaction is preferably performed under an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon under anhydrous conditions, but the atmosphere conditions are not particularly limited.
  • the reaction solution after completion of the neutralization reaction is preferably filtered under an inert gas atmosphere and under anhydrous conditions in which a neutralized product is filtered at an arbitrary temperature, but the atmosphere conditions are not particularly limited.
  • the recovered filtrate containing imidazole is used as it is or after concentration, as a raw material for CDI production. Further, imidazole is taken out as a solid by an operation such as crystallization and used as a raw material for CDI production.
  • the neutralized and recovered imidazole is dissolved or dispersed in an inert solvent and then subjected to a CDI synthesis reaction by introducing a specified amount of phosgene, diphosgene or triphosgene. At this time, a new imidazole may be added to the neutralized and recovered imidazole, and the unit yield of CDI may be increased to perform the reaction.
  • the filtrate containing CDI was concentrated and crystallized from toluene, and the CDI was filtered off under a nitrogen atmosphere.
  • the filtered CDI was dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain 58.0 g (0.358 mol) of CDI white crystals. (Yield 90%) m.p. 111.2-118.6. C.
  • CDI produced by the production method of the present invention can be used for pharmaceutical synthesis, agricultural chemical synthesis, peptide synthesis, etc., such as intermolecular condensation reaction, intramolecular condensation reaction such as synthesis of N-carboxylic anhydride, and formation of activated ester. It is a valuable compound used in fields such as synthesis, and is particularly suitable for applications requiring no coloration.

Description

明 細 書
Ν,Ν'—カルボニルジイミダゾールの製造方法
技術分野
[0001] 本発明は Ν, N'—カルボニルジイミダゾールの製造方法に関する。更に詳細には 、不活性溶媒中、イミダゾールとホスゲンもしくはその多量体との反応による Ν, N' - カルボニルジイミダゾールの製造方法にぉ 、て、副生したイミダゾール塩酸塩と塩基 性ィ匕合物の気体または液体との中和反応によって生成したイミダゾールを、 Ν, N' - カルボニルジイミダゾール製造の原料として循環して使用する製造方法に関する。 背景技術
[0002] Ν, N'—カルボ-ルジイミダゾール（以下 CDIと略称する）は分子間の縮合反応や Ν—カルボン酸無水物の合成といった分子内縮合反応、活性ィ匕エステルの生成等、 医薬品合成や農薬品合成、ペプチド合成などの分野で使用される有益な化合物で ある。 CDIの最も一般的な合成方法は、 H. A. Staabによって考案された不活性溶 媒中でイミダゾールとホスゲンとを反応させる方法である。この方法は、下記の化学式 に示されるように、イミダゾールの半分は反応中に生成する塩ィ匕水素の捕捉剤として 利用され、反応終了後 CDIと分離 ·除去される。
[0003] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0004] イミダゾールを全量反応に利用する目的で、発生する塩酸の捕捉剤として有機塩 基を使用する方法が開示されている (例えば特許文献 1、特許文献 2)。また、塩酸が 発生しないようイミダゾールをトリメチルシリルクロリド等のシリル化剤によりシリルイ匕す る方法が行われている。しかし、有機塩基を使用する場合、有機塩基がホスゲンに対 し完全に不活性とは言えないため不純物が生成しやすぐまた、生成物である CDI 中に残留して純度低下の要因になる。イミダゾールのシリルイ匕の場合は、塩酸の発 生を抑えかつシリル化剤を循環して利用することができる力 一般的に安定とは言え ないシリル化剤に対する特別な取り扱いのための付随した設備投資を必要とする。 上記したこれらの方法は、安価で高純度の CDIを得るための工業的製法としては利 用しがたい。
[0005] そこで、副生するイミダゾール塩酸塩を水酸ィ匕ナトリウム等の無機塩基もしくはその 水溶液によって中和し、イミダゾールを回収して CDI製造の原料として返送する方法 が用いられている（例えば特許文献 3、特許文献 4)。し力しながら、この方法におい ても、水を溶媒として用いてイミダゾールの回収を行うと、イミダゾールは水溶性であ るため、水と混合しない有機溶媒での抽出等による労力とコストを費やすこととなる。 さらに、有機溶媒を用いて回収を行っても、 CDIは著しく加水分解性が激しいため、 中和反応中に生成した水を除去する工程を付加する必要がある。
[0006] 特許文献 1：国際公開第 98Z31672号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 00Z02863号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 00Z14072号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 OOZ06551号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] このように、 CDIの工業的製法において反応時に副生する塩化水素の除去は大き な課題であり、イミダゾールを原料兼塩ィ匕水素の捕捉剤として使用したとき、イミダゾ ール塩酸塩力も水の生成を伴わずに容易にイミダゾールを回収して、再使用する方 法の開発が望まれている。また、製造された CDIは着色の少ないことが常に要求され ており、着色を除去するための特別の工程を必要としない製造方法も求められている 課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、この課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、反応の際に 副生したイミダゾール塩酸塩を有機溶媒中に溶解あるいは分散して、塩基性化合物 の気体または液体によりイミダゾール塩酸塩を中和し、中和生成物を除去後、イミダ ゾールを CDI製造の原料として容易に循環できることを見い出し本発明を完成させ すなわち本発明は、不活性溶媒中でホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンとイミダ ゾールとを反応させて、 N, N'—カルボ-ルジイミダゾールを製造し、その際に副生 したイミダゾール塩酸塩に不活性溶媒中で、一般式（1)で表される塩基性ィ匕合物の 気体または液体を添加して中和反応を行い、生成したイミダゾールを N, N'—カル ボニルジイミダゾール製造の反応原料として、循環して使用することを特徴とする N, N，一カルボ-ルジイミダゾールの製造方法である。
[化 2]
R1
( 1 )
R2 \R3 R3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基またはェチル基を表す。
また、本発明は、下記の各々にも関する。すなわち、一般式（1)で表される塩基性 化合物が気体アンモニアまたは液体アンモニアである上記の N, N，一カルボ-ルジ イミダゾールの製造方法；
不活性溶媒が、鎖状エーテル、環状エーテル、鎖状エステルカゝら選択される 1種ま たは 2種以上の混合物である上記の N, N，一カルボ-ルジイミダゾールの製造方法 不活性溶媒が、テトラヒドロフランである上記の N, N'—カルボ-ルジイミダゾール の製造方法；
副生イミダゾール塩酸塩と一般式（1)で表される塩基性化合物との中和反応により 生成したイミダゾールを、晶析または溶媒の除去により固体として取り出し、 N, N' - カルボニルジイミダゾール製造用の原料として循環して使用する上記の N, N'—力 ルボニルジイミダゾールの製造方法；
副生イミダゾール塩酸塩と一般式（1)で表される塩基性化合物との中和反応により 生成したイミダゾールを、不活性溶媒の溶液または不活性溶媒の分散スラリーとして 、水分除去工程を付加することなぐ N, N'—カルボ-ルジイミダゾール製造用の原 料として循環して使用する上記の N, N'—カルボニルジイミダゾールの製造方法； 副生イミダゾール塩酸塩と一般式（1)で表される塩基性化合物との中和反応が不 活性溶媒中で行われ、該塩基性ィ匕合物の塩酸塩をろ過によって除去し、生成したィ ミダゾールがそのまま該不活性溶媒の溶液または該不活性溶媒の分散スラリーとし て、水分除去工程を付加することなぐ N, N'—カルボ-ルジイミダゾール製造用の 原料として循環して使用される上記の N, N'—カルボ-ルジイミダゾールの製造方 法;及び
副生イミダゾール塩酸塩と一般式（1)で表される塩基性化合物との中和反応により 生成したイミダゾールと、新たに供給されたイミダゾールとを任意な割合で混合し、 N , N，一カルボ-ルジイミダゾール製造用の原料として使用する上記の N, N'—カル ボ -ルジイミダゾールの製造方法。
[0010] 本発明においては、イミダゾール塩酸塩は有機塩基によって中和され、無機塩基 での中和の際に起こるような水の発生を伴うことなく中和される。また、一般式（1)で 示される塩基性ィ匕合物は、安価で取り扱いが容易である。さらに、一般式（1)で示さ れる塩基性化合物は、沸点が低ぐ中和反応終了後に系内に一般式（1)で示される 塩基性ィ匕合物が残留していても、煮沸あるいは不活性ガスによるパブリングにより容 易に取り除くことができるので、イミダゾール循環利用による CDI合成の際にも、塩基 性ィ匕合物が残留することによる悪影響が生じない。
[0011] 中和反応中に生成した一般式（1)で示される塩基性化合物の塩酸塩はろ過によつ て除去される。中和されて遊離の状態になったイミダゾールは、溶液の状態で、ある いは溶媒を留去後固体として取り出されて、水分除去工程を付加することなぐ CDI 製造の原料として循環使用することができる。溶液の状態で循環使用する場合には 、生成したイミダゾールを、不活性溶媒の溶液または不活性溶媒の分散スラリーとし て使用する。その場合に、前記した副生イミダゾール塩酸塩と一般式（1)で表される 塩基性ィ匕合物との中和反応が不活性溶媒中で行われ、該塩基性ィ匕合物の塩酸塩を ろ過によって除去し、生成したイミダゾールがそのまま該不活性溶媒の溶液または該 不活性溶媒の分散スラリーとして、循環使用されることも可能である。 [0012] ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンとイミダゾールとを反応させて、 N, N'—力 ルポニルジイミダゾールを製造する際に使用する溶媒としては、ホスゲンや副生する 塩化水素と反応しな ヽ不活性溶媒であれば 、ずれも使用することができる。また多少 の反応性を有する場合でも、イミダゾールとホスゲンとの反応、イミダゾールと塩ィ匕水 素との反応の方が優先するので、このような溶媒も使用可能である。
[0013] 反応中に生成する微量の有色不純物を除去することを考慮すると、溶媒としては鎖 状エーテル、環状エーテル、鎖状エステルカゝら選択される 1種または 2種以上の混合 物を使用するのが好ましい。さらに好ましいのはテトラヒドロフランである。この場合、 微量の有色不純物の除去が的確に行われる理由は、鎖状エーテル、環状エーテル 、鎖状エステルが微量の有色不純物に対する高 ヽ溶解度を有して!/ヽるためと考えら れる。本発明においては、これら鎖状エーテル、環状エーテル、鎖状エステルを溶媒 として使用するという意味は、これらの溶媒の使用のみならず、従来から CDI製造用 の溶媒として使用されてきた、芳香属系溶媒とこれらの鎖状エーテル、環状エーテル 、鎖状エステルとを混合して使用する方法をも包含するものである。 発明の効果
[0014] 本発明の製造方法によれば、 CDI製造時に副生するイミダゾール塩酸塩を、安価 で取り扱!/ヽの容易な塩基性化合物の気体または液体を添加して中和反応を行 ヽ、 水の生成を伴わずにイミダゾールを遊離の状態で回収することができる。その後、抽 出や共沸脱水等の工程を付加することなぐ CDI製造用の原料としてイミダゾールを 安価で容易に循環することが可能になった。また本発明の製造方法によれば、従来 の製造方法に比して着色の少ない CDIを得ることができる。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 以下に本発明を詳細に説明する。
本発明で使用されるイミダゾール塩酸塩は、本発明の目的を考慮すれば CDI製造 の際に副生したイミダゾール塩酸塩を用いることが好まし ヽが、別途合成されたイミダ ゾール塩酸塩や他の化合物製造の際に副生したイミダゾール塩酸塩を用いても差し 支えない。
[0016] 本発明で使用される塩基性ィ匕合物は、一般式（1)で示されるものであれば特に限 定されない。ここで、 R R2、 R3は、それぞれ独立に水素原子、メチル基またはェチ ル基である。具体的な化合物としては、アンモニア、メチルァミン、ジメチルァミン、トリ メチルァミン、ェチルァミン、ジェチルァミン、トリエチルァミン、メチルジェチルァミン、 ェチルジメチルァミン、力挙げられる力 中でもアンモニアを用いることが好ましい。
[0017] 不活性溶媒としては、イミダゾールとホスゲン類との反応、及びイミダゾール塩酸塩 の中和反応を阻害しな 、有機溶媒であれば特に限定されな 、。本発明で使用できる 不活性溶媒の具体例としては、テトラヒドロフラン、ジォキサン等の環状エーテル類、 ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル等の鎖状エーテル類、ジクロロメタン、ク ロロホルム、トリクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン、クロ口べ ンゼン等の芳香族炭化水素類、酢酸ェチル、酢酸ブチル等の鎖状エステル類、ァセ トン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ァセトニトリル等の-トリル類、へキサン、 ヘプタン等の脂肪族炭化水素類が挙げられる。好ましいのは鎖状エーテル、環状ェ 一テル、鎖状エステルであり、特に好ましいのはテトラヒドロフランである。またこれら の有機溶媒は単独で使用しても、 2種類以上を混合して使用してもよい。
[0018] 本発明の製造方法における、イミダゾール塩酸塩に対する塩基性化合物の気体ま たは液体による中和反応は、不活性溶媒にイミダゾール塩酸塩を溶解もしくは分散さ せ、塩基性化合物を導入して行うのが好ましい。別法として、塩基性化合物を溶解さ せた不活性溶媒中に、イミダゾール塩酸塩を添加するカゝ、または不活性溶媒に溶解 もしくは分散させたイミダゾール塩酸塩を注加することによって行う方法もある。
[0019] イミダゾール塩酸塩を中和する際に使用する塩基性ィ匕合物は、イミダゾール塩酸塩 に対して 1〜 10倍モルを使用する。好ましいのは 1〜5倍モルの使用である。イミダゾ ール塩酸塩を中和する際に使用する不活性溶媒は、イミダゾール塩酸塩の重量に 対して 1〜 20倍の重量を使用する。好まし 、のは 3〜 5倍の重量の使用である。
[0020] イミダゾール塩酸塩の塩基性ィ匕合物の気体または液体による中和反応は、通常 0 〜100°Cで行われる。好ましくは 20〜50°Cで行われる。反応時間は、通常 0. 5〜2 0時間で行われる。好ましくは、 2〜8時間で行われる。反応は、窒素やアルゴンのよ うな不活性ガス雰囲気、無水条件下で行うのが好ましいが、雰囲気条件は特に限定 しない。 [0021] 中和反応の終了した反応液は、任意の温度において中和生成物のろ別を行う、不 活性ガス雰囲気、無水条件下で行うのが好ましいが、雰囲気条件は特に限定しない 。回収されたイミダゾールを含むろ液は、そのままかあるいは濃縮後、 CDI製造の原 料として使用する。さらには、イミダゾールを晶析等の操作により固体として取り出して CDI製造の原料として使用する。
[0022] 中和回収されたイミダゾールは、不活性溶媒に溶解あるいは分散後、規定量のホス ゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンの導入による CDI合成反応を行う。このとき、中和 回収されたイミダゾールに新品のイミダゾールをカ卩えて、 CDIの単位収量を増加させ て反応を行っても構わな ヽ。
[0023] 以下に実施例を参照して本発明を更に詳細に説明するが、本発明は下記実施例 に限定されるものではない。
実施例 1
[0024] if品イミダゾールによる CDI及び副生イミダゾール塩酸塩の合成]
1000mlのフラスコにイミダゾール 108. 3g (l. 59mol)、テトラヒドロフラン 630gを 加え、系内を窒素置換後、撹拌してイミダゾールを溶解させた。そこへ、ジホスゲン 3 9. 3g (0. 2mol)を室温下で 2時間かけて滴下した。滴下終了後、室温下で 1時間撹 拌を続け、その後 55°Cに加温しさらに 1時間撹拌を続けた。副生したイミダゾール塩 酸塩を熱ろ過しテトラヒドロフラン lOOgで洗浄した。ろ別したイミダゾール塩酸塩を 40 °Cで減圧乾燥し、 83. 2g (0. 796mol)のイミダゾール塩酸塩を得た（回収率 100%
) o
CDIを含むろ液は、濃縮、トルエン晶析を行い、窒素雰囲気下で CDIをろ別した。 ろ別した CDIは 40°Cで減圧乾燥し、 58. 0g (0. 358mol)の CDIの白色結晶を得た 。 （収率 90%) m. p. 111. 2〜118. 6。C。
実施例 2
[0025] [イミダゾール塩酸塩の中和反応によるイミダゾールの中和回収]
500mlのフラスコに、 [実施例 1]で得られたイミダゾール塩酸塩 83. 0g (0. 794m ol)とテトラヒドロフラン 274gを加え系内を窒素置換後、撹拌しイミダゾール塩酸塩を 分散させた。アンモニアガスを 30〜40°Cの温度で 4時間かけて 251(1. 12mol)吹き 込んだ。アンモニアガス導入後、 35°Cで 1時間撹拌を続けた。反応液を室温に冷却 後、中和生成物である塩ィ匕アンモ-ゥムをろ別しテトラヒドロフラン 54gで洗浄した。ろ 液を濃縮しテトラヒドロフランを 150g留去し、中和回収イミダゾールを含むテトラヒドロ フラン 185. 4gを得た。ガスクロマトグラフィー及び中和滴定分析の結果、 48. 6g (0 . 714mol)のイミダゾールを含むことが判明した。（回収率 90%) m. p. 82〜88°C。 実施例 3
[0026] [中和回収イミダゾールによる CDIの合成]
500mlフラスコに、 [実施例 2]で得られた 48. lg (0. 707mol)のイミダゾールを含 むテトラヒドロフラン 183. 4gとテトラヒドロフラン 140gを力卩ぇ系内を窒素置換した。そ こへ、ジホスゲン 18. 5g (0. 094mol)を室温下で 2時間かけて滴下した。その後、 [ 実施例 1]と同様の操作を行い CDIの白色結晶を取り出した。収量 24. 4g (0. 15mo 1) (収率 85%) m. p. 111. 3〜116. 9。C。
[0027] 本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲 を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明ら かである。
本出願は、 2004年 3月 30日出願の日本特許出願 (特願 2004— 099257)に基づくも のであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
産業上の利用可能性
[0028] 本発明の製造方法によって製造された CDIは、分子間の縮合反応や N—カルボン 酸無水物の合成といった分子内縮合反応、活性化エステルの生成等、医薬品合成 や農薬品合成、ペプチド合成などの分野で使用される有益な化合物であり、特に無 着色を要求される用途に適して 、る。

Claims

請求の範囲 不活性溶媒中でホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンとイミダゾールとを反応させ て、 N, N'—カルボニルジイミダゾールを製造し、その際に副生したイミダゾール塩 酸塩に不活性溶媒中で、下記一般式（1)で表される塩基性化合物の気体または液 体を添カ卩して中和反応を行い、生成したイミダゾールを N, N，一カルボ-ルジイミダ ゾール製造の反応原料として、循環して使用する、 N, N'—カルボニルジイミダゾー ルの製造方法。 [化 3] R1
( 1 )
Figure imgf000011_0001
R3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基またはェチル基を表す。
[2] 前記した一般式（1)で表される塩基性ィ匕合物が気体アンモニアまたは液体アンモ ユアである請求項 1記載の N, N'—カルボニルジイミダゾールの製造方法。
[3] 前記した不活性溶媒が、鎖状エーテル、環状エーテル、鎖状エステルから選択さ れる 1種または 2種以上の混合物である請求項 1または請求項 2記載の N, N'—カル ボ -ルジイミダゾールの製造方法。
[4] 前記した不活性溶媒が、テトラヒドロフランである請求項 1〜請求項 3のいずれか 1 項に記載の N, N，一カルボ-ルジイミダゾールの製造方法。
[5] 前記した副生イミダゾール塩酸塩と一般式（1)で表される塩基性化合物との中和反 応により生成したイミダゾールを、晶析または溶媒の除去により固体として取り出し、 N, N'—カルボ-ルジイミダゾール製造用の原料として循環して使用する請求項 1〜 請求項 4のいずれ力 1項に記載の N, N'—カルボ-ルジイミダゾールの製造方法。
[6] 前記した副生イミダゾール塩酸塩と一般式（1)で表される塩基性化合物との中和反 応により生成したイミダゾールを、不活性溶媒の溶液または不活性溶媒の分散スラリ 一として、水分除去工程を付加することなぐ N, N'—カルボ-ルジイミダゾール製造 用の原料として循環して使用する請求項 1〜請求項 5のいずれか 1項に記載の N, N ，一カルボ-ルジイミダゾールの製造方法。
[7] 前記した副生イミダゾール塩酸塩と一般式（1)で表される塩基性化合物との中和反 応が不活性溶媒中で行われ、該塩基性ィ匕合物の塩酸塩をろ過によって除去し、生 成したイミダゾールがそのまま該不活性溶媒の溶液または該不活性溶媒の分散スラ リーとして、水分除去工程を付加することなぐ N, N'—カルボニルジイミダゾール製 造用の原料として循環して使用される請求項 1〜請求項 5のいずれか 1項に記載の N, N，一カルボ-ルジイミダゾールの製造方法。
[8] 前記した副生イミダゾール塩酸塩と一般式（1)で表される塩基性化合物との中和反 応により生成したイミダゾールと、新たに供給されたイミダゾールとを任意な割合で混 合し、 N, N'—カルボ-ルジイミダゾール製造用の原料として使用する請求項 1〜請 求項 7のいずれ力 1項に記載の N, N，一カルボ-ルジイミダゾールの製造方法。
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