WO2005087220A1 - 抗しわ剤 - Google Patents

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skin
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retinoid
medicament
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Koichi Shudo
Seishiro Fujii
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R & R Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to an anti-wrinkle agent. More specifically, it relates to a medicament for reducing skin wrinkles.
  • retinol-retinal is effective for skin diseases such as wrinkles, V, warts, eczema and dandruff (European Patent Publication No. 301033, US Patent No. 3932665, US Patent No. No. 4934114). It is also known that retinoic acid reduces wrinkles (European Patent Publication No. 379367, Drugs and Aging, 2, pp. 7-13, 1992). Used in the United States as a drug for It has been reported that wrinkles due to aging can be treated with retinol, retinal, and retinoic acid (US Patent Publication 2001/53347). However, since retinoic acid can cause redness and inflammatory dermatitis, which are highly irritating to the skin, there is a need for the development of anti-wrinkle agents with low skin irritation.
  • An object of the present invention is to provide a medicament for reducing skin wrinkles, and more specifically, It is an object of the present invention to provide a medicament having low skin irritation and excellent anti-wrinkle action.
  • a drug having an anti-wrinkle effect which comprises a retinoid having a basic skeleton of rubamoyl benzoic acid or fur-substituted carboxamide benzoic acid as an active ingredient.
  • the present invention relates to a method for producing the above-mentioned medicament, the use of a retinoid having a phenyl-substituted rubamoylbenzoic acid or a phenyl-substituted carboxamide benzoic acid as a basic skeleton; and a method for reducing skin wrinkles.
  • the present invention provides a method comprising a step of applying a retinoid having a skeleton of phenyl-substituted rubamoylbenzoic acid or phenyl-substituted carboxamide benzoic acid to the skin.
  • the medicament of the present invention has an excellent anti-wrinkle effect, and has a reduced skin irritating effect as compared with conventional drugs such as retinoic acid! Pit! ⁇ ⁇ ⁇ There are features.
  • FIG. 7 is a diagram showing (date and time change).
  • FIG. 5 is a view showing a result of obtaining a parameter KSD correlating with a skin groove depth for RA and Am80.
  • FIG. 6 is a view showing the degree of skin thickening by RA and Am80.
  • a retinoid having a basic skeleton of phenyl-substituted rubamoylbenzoic acid or phenyl-substituted carboxamide benzoic acid can be used.
  • Various retinoids having a skeleton based on phenyl-substituted rubamoylbenzoic acid or phenyl-substituted carboxamide benzoic acid are known.
  • the term basic skeleton refers to the main chemical structure to which one or more optional substituents are attached. Usually, it is preferable that the phenyl group substituted with the carbamoyl group or the carboxamide group has one or more substituents.
  • a lower alkyl group can be used (in this specification, "lower” means about 1 to 6 carbon atoms, and preferably 4 to 4 carbon atoms having 1 carbon atom. Means).
  • a linear or branched alkyl group is preferred, and more specifically, a methyl group, an ethyl group, an n_propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, or a tert. -Butyl group and the like.
  • a lower alkoxy group such as a methoxy group
  • a halogen atom may be a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or a sulfur atom Or a lower alkyl-substituted silyl group such as a trimethylsilyl group.
  • the phenyl group substituted with the carbamoyl group include a phenyl group substituted with 2 to 4 lower alkyl groups or a phenyl group substituted with 1 or 2 tri-lower alkylsilyl groups. And the like. More preferred are a phenyl group and the like, and a phenyl group substituted with four alkyl groups or a phenyl group substituted with two trimethylsilyl groups.
  • two adjacent lower alkyl groups substituted on the phenyl ring together form a 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene ring or a 5,5,8,8-tetramethynole-5,6,7 It is preferred that a, 8-tetrahydronaphthalene ring or the like be formed.
  • a retinoid refers to an action similar to retinoic acid or an action similar to retinoic acid by binding of all-trans-retinoic acid or 9-cis-retinoic acid to a receptor necessary for expressing a physiological action.
  • a compound that exerts at least one kind of retinoid-like action for example, a compound that has at least one kind of action such as cell differentiation action, cell growth promotion action, and life support action.
  • Means Whether or not a force is a retinoid can be easily determined by various methods described in M. Sporn et al., Retinoids, Academic Press, 1984.
  • retinoids generally have the property of binding to retinoic acid receptor (RAR) .
  • RAR retinoic acid receptor
  • Retinoids used as an active ingredient of the medicament of the present invention include RAR subtype a (RARa) and subtype j8 ( It is preferably a retinoid that binds to RAR ⁇ ) and does not substantially bind to subtype ⁇ (RARy).
  • RARa RAR subtype a
  • subtype j8 It is preferably a retinoid that binds to RAR ⁇
  • RARy subtype ⁇
  • the binding to the retinoic acid receptor subtype can be easily confirmed by methods described in the literature (H. de The, and A. Dejean, Retinoids, 10 years on, Basel, Karger, pp.2-9, 1991).
  • Preferred retinoids include, for example, the following general formula (I):
  • [ 5 each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkyl-substituted silyl group; And when two adjacent groups of R 5 and R 5 are a lower alkyl group, they together form a 5- or 6-membered ring with the carbon atom on the benzene ring to which they are attached. (The ring may be 1 or 2 And X has the above-mentioned alkyl group, and X represents -CONH- or -NHCO-].
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms can be used.
  • a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, or the like can be used.
  • One or more optional substituents may be present on the above lower alkyl group. Examples of the substituent include a hydroxyl group, a lower alkoxy group, and a halogen atom.
  • R 4 and R 5 forces The two adjacent lower alkyl groups selected together form one or two 5- or 6-membered rings together with the carbon atom on the benzene ring to which they are attached. , Preferably one.
  • the ring thus formed may be saturated, partially saturated, or aromatic, and may have one or more alkyl groups on the ring.
  • a linear or branched alkyl group having about 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms can be used.
  • a methyl group, an ethyl group and the like can be used, and preferably 2 to 4 methyl groups, more preferably 4 methyl groups may be substituted.
  • an 8-tetrahydronaphthalene ring or the like is formed!
  • 4- (2,4-bistrimethylsilylphenyl) is a retinoid having a phenyl-substituted rubamoylbenzoic acid or a phenyl-substituted carboxamidobenzoic acid as a basic skeleton.
  • -Lecarboxamide) benzoic acid (Am555s, J. Med. Chem., 33, pp. 1430-1437, 1990) or 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra Methyl-2-naphthalene) rubumoyl] benzoic acid (Am80, Hashimoto, Y., Cell struct.
  • the administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, and it can be administered orally or parenterally.
  • the medicament of the present invention one or more substances selected from the group consisting of the above-mentioned retinoids and salts thereof, and hydrates and solvates thereof can be used.
  • the above-mentioned substance itself may be administered as the medicament of the present invention, but preferably, it can be administered as an oral or parenteral pharmaceutical composition which can be produced by a method well known to those skilled in the art. .
  • compositions suitable for oral administration include, for example, tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids, and syrups.
  • Pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration include: Examples include injections, suppositories, inhalants, eye drops, nasal drops, ointments, creams, patches, and the like.
  • the medicament of the present invention can be preferably applied parenterally as a pharmaceutical composition in the form of an external preparation for topical administration to the skin or mucous membranes.
  • the type of the pharmaceutical composition in the form of an external preparation is not particularly limited, and examples thereof include ointments, creams, lotions, and solutions.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition can be produced by adding a pharmacologically and pharmaceutically acceptable additive.
  • pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include, for example, excipients, disintegrants or disintegration aids, binders, lubricants, coatings, pigments, diluents, bases, dissolution agents or dissolving aids, isotonic agents, P H adjusting agents, stabilizers, propellants, and may be mentioned an adhesive or the like.
  • a pharmaceutical composition in the form of an external preparation is usually used for preparing an external preparation. It can be prepared using known pharmaceutical additives in a manner well known to those skilled in the art.
  • the type of the pharmaceutical additive is not particularly limited. Organic solvents and the like can be exemplified, and the compounding amount is not particularly limited, and an appropriate amount can be selected according to the formulation form.
  • the dose of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately increased or decreased according to various factors that should be usually considered, such as the weight and age of the patient, the type and condition of the disease, and the administration route. Generally, in the case of oral administration, it can be used in the range of about 0.01 to 1,000 mg per adult per day, but the above dose can be adjusted appropriately.
  • the dose of the drug in the form of an external preparation is not particularly limited. For example, the local dose per day is about lpg-1 mg, which can be appropriately increased or decreased according to the symptoms and the like.
  • RA and Am80 at a concentration of 50 ppm were applied once a day to a 10 lZ diameter lcm.
  • skin irritation was also determined according to the criteria shown in Example 1.
  • Figure 3 shows the results of the stratum corneum turnover test.
  • RA has a strong and inhibitory effect on stratum corneum turnover
  • Am80 hardly affected the horny layer turnover.
  • the cumulative skin irritation was evaluated according to the criteria of Example 1 and the results shown in FIG. 4 were obtained.
  • the image analysis parameter KSD (dispersion of the luminance distribution of the pixels within 3.9 mm X 3.9 mm), which correlates with the depth of the skin groove, was significantly reduced in the drug-applied group (Fig. 5). In addition, KSD reduction was correlated with epidermal hyperplasia, and both Am80 and RA gave clear changes (Fig. 6).
  • HK Human keratinocytes obtained from human breast skin were cultured, and RA or Am80 was added on the second day (0.01% in dimethyl sulfoxide).
  • Am80 has similar cytostatic and RA, IC is RA is 10- 6 - 10- 7 M, Am80 is 10- 9 M
  • Am80 has a strong cellular fraction I ⁇ for production than RA, 10- 8 - act at low concentrations of 10- 1Q M, differentiation inhibiting rate was 1.3-1.7 times that of RA.
  • the medicament of the present invention has an excellent anti-wrinkle action, and has a reduced skin irritating action as compared with conventional drugs such as retinoic acid! Pit! ⁇ ⁇ ⁇ There are features.

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Abstract

　皮膚刺激性が少なく、抗しわ作用に優れた医薬であって、フェニル置換カルバモイル安息香酸（例えば又はフェニル置換カルボキサミド安息香酸を基本骨格とするレチノイド（例えば4-(2,4-ビストリメチルシリルフェニルカルボキサミド)安息香酸又は4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸など)を有効成分として含む医薬。                                                                                 

Description

明 細 書
抗しわ剤
技術分野
[0001] 本発明は抗しわ剤に関する。より具体的には、皮膚のしわを減少させる医薬に関す るものである。
背景技術
[0002] レチノールゃレチナールはしわ、 V、ぼ、湿疹、ふけなどの皮膚疾患に有効であるこ とが知られている（欧州特許公開 301033号公報、米国特許第 3932665号明細書、米 国特許第 4934114号明細書など)。また、レチノイン酸がしわを減少させることが知ら れており（欧州特許公開 379367号公報、 Drugs and Aging, 2, pp.7- 13, 1992)、この 物質は光線で障害を受けた皮膚の治療のための医薬として米国で用いられている。 加齢によるしわについてはレチノール、レチナール、及びレチノイン酸により治療でき るとの報告がある（米国特許公開 2001/53347号公報)。し力しながら、レチノイン酸は 皮膚への刺激が強ぐ発赤や炎症性の皮膚炎を惹起することがあることから、皮膚刺 激性が少ない抗しわ剤の開発が求められている。
一方、レチノイドはオール-トランス-レチノイン酸または 9-シス-レチノイン酸が生理 作用を発現するために必要な受容体 (それぞれ 3種類のサブタイプが存在する）に結 合してレチノイン酸に類似する作用又はその一部の作用を発揮する化合物の総称で ある。これらの化合物の中にはレチノイン酸と同程度あるいはさらに強 、作用を有す るものもあるが、一般的には、その作用の強さに比例して皮膚刺激作用も増加する（ J. Med. Chem., 32, pp.834- 840, 1989)。もっとも、レチノイドの代表的な化合物であ る 4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ- 5,5,8,8-テトラメチル- 2-ナフタレ-ル）力ルバモイル]安息 香酸などは光線による皮膚障害には無効であるとの報告がある（国際公開
WO96/30009)。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明の課題は皮膚のしわを減少させる医薬を提供することにあり、より具体的に は、皮膚刺激性が少なぐ抗しわ作用に優れた医薬を提供することが本発明の課題 である。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らはレチノイドの生理作用を種々検討するうち、一群のレチノイドが強い 抗しわ作用を有しており、し力もそれらの皮膚刺激作用が非常に少ないことを見出し た。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
[0005] すなわち、本発明により、抗しわ作用を有する医薬であって、フエ-ル置換力ルバ モイル安息香酸又はフ -ル置換カルボキサミド安息香酸を基本骨格とするレチノィ ドを有効成分として含む医薬が提供される。この発明の好ましい態様によればレチノ イドがレチノイン酸レセプター (RAR)サブタイプ γに実質的に結合しないレチノイドで ある上記の医薬;フエ-ル置換力ルバモイル安息香酸又はフエ-ル置換カルボキサミ ド安息香酸を基本骨格とするレチノイドが 4-(2,4-ビストリメチルシリルフエニルカルボ キサミド)安息香酸又は 4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ- 5,5,8,8-テトラメチル -2-ナフタレ-ル )力ルバモイル]安息香酸である上記の医薬が提供される。
[0006] 別の観点からは、上記の医薬の製造のためのフエニル置換力ルバモイル安息香酸 又はフエ-ル置換カルボキサミド安息香酸を基本骨格とするレチノイドの使用；及び 皮膚のしわを減少させる方法であって、フエ-ル置換力ルバモイル安息香酸又はフ ェニル置換カルボキサミド安息香酸を基本骨格とするレチノイドを皮膚に適用するェ 程を含む方法が本発明により提供される。
発明の効果
[0007] 本発明の医薬は優れた抗しわ作用を有しており、レチノイン酸などの従来の薬剤に 比べて皮膚刺激作用が軽減されて！ヽると！ヽぅ特徴がある。
図面の簡単な説明
[0008] [図 1]レチノイドのモルモット皮膚に対する累積皮膚刺激性試験 (50ppm塗布）の結果
(日時変化)を示した図である。
[図 2]レチノイドのモルモット皮膚に対する累積皮膚刺激性試験の結果 (塗布 9日目） を示した図である。
[図 3]角膚ターンオーバー試験の結果を示した図である。 [図 4]角膚ターンオーバー試験における累積皮膚刺激性の結果を示した図である。
[図 5]RA及び Am80について皮溝の深さと相関するパラメータ KSDを求めた結果を示 した図である。
[図 6]RA及び Am80による皮膚肥厚の程度を示した図である。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 本発明の医薬の有効成分としては、フ ニル置換力ルバモイル安息香酸又はフエ -ル置換カルボキサミド安息香酸を基本骨格とするレチノイドを用いることができる。 フエニル置換力ルバモイル安息香酸又はフエ-ル置換カルボキサミド安息香酸を基 本骨格とするレチノイドは種々知られている。基本骨格という用語は、 1又は 2以上の 任意の置換基が結合するための主たる化学構造を意味する。通常は、力ルバモイル 基又はカルボキサミド基に置換するフエ-ル基が 1個又は 2個以上の置換基を有して いることが好ましい。このような置換基としては、例えば、低級アルキル基を用いること ができる (本明細書にぉ 、て低級とは炭素数 1な 、し 6個程度、好ましくは炭素数 1な Vヽし 4個を意味する)。低級アルキル基としては直鎖又は分枝鎖のアルキル基が好ま しぐより具体的には、メチル基、ェチル基、 n_プロピル基、イソプロピル基、 n-ブチル 基、 sec-ブチル基、又は tert-ブチル基などを挙げることができる。
[0010] また、上記のフエ-ル基上の置換基として、例えば、メトキシ基などの低級アルコキ シ基、ハロゲン原子 (ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はョ ゥ素原子のいずれでもよい）、例えばトリメチルシリル基などの低級アルキル置換シリ ル基などを挙げることができる。力ルバモイル基に置換するフエ-ル基としては、例え ば、 2ないし 4個の低級アルキル基で置換されたフエ-ル基、あるいは 1又は 2個のトリ 低級アルキルシリル基で置換されたフ -ル基などが好ましぐ 2な!、し 4個のアルキ ル基で置換されたフエ-ル基、又は 2個のトリメチルシリル基で置換されたフエ-ル基 などがより好ましい。
[0011] 上記のフエニル基上に置換する 2個の低級アルキル基が隣接する場合には、それ らの 2つの低級アルキル基は一緒になつてそれらが結合するフエニル基の環構成炭 素原子とともに 5員環又は 6員環を 1個又は 2個、好ましくは 1個形成してもよい。この ようにして形成される環は飽和でも不飽和でもよぐ環上には 1又は 2個以上の低級 アルキル基、例えばメチル基、ェチル基などが置換していてもよい。上記の形成され た環上には、好ましくは 2— 4個のメチル基、さらに好ましくは 4個のメチル基が置換し ていてもよい。例えば、フエニル環上に置換する 2個の隣接する低級アルキル基が一 緒〖こなって 5,6,7,8 -テトラヒドロナフタレン環や 5,5,8,8 -テトラメチノレ- 5,6,7,8-テトラヒド ロナフタレン環などが形成されることが好ま 、。
[0012] 本明細書において、レチノイドとはオール-トランス-レチノイン酸または 9-シス-レチ ノイン酸が生理作用を発現するために必要な受容体に結合してレチノイン酸に類似 する作用又はその一部の作用を発揮する化合物のことであり、少なくとも 1種以上の レチノイド様作用、例えば、細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作用 などの 1種以上の作用を有して 、る化合物を意味して 、る。レチノイドである力否かは 、 M. Sporn et al.， Retinoids, Academic Press, 1984に記載された種々の方法により容 易に判定できる。また、レチノイドは一般的にレチノイン酸レセプター (RAR)に結合す る性質を有している力 本発明の医薬の有効成分として用いられるレチノイドは RAR のサブタイプ a (RAR a )及びサブタイプ j8 (RAR β )に結合し、かつサブタイプ γ (RAR y )には実質的に結合しないレチノイドであることが好ましい。レチノイン酸レセ プター ·サブタイプへの結合につ!、ては文献記載の方法により容易に確認することが でさる (H. de The, and A. Dejean, Retinoids, 10 years on , Basel, Karger, pp.2- 9, 1991)。
[0013] 好ましいレチノイドとしては、例えば、下記の一般式 (I):
[化 1]
〔
Figure imgf000005_0001
5はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、又は 低級アルキル置換シリル基を示し、
Figure imgf000005_0002
及び R5のうち隣接するいずれ力 2 つの基が低級アルキル基である場合には、それらが一緒になつてそれらが結合する ベンゼン環上の炭素原子とともに 5員環又は 6員環を形成してもよく（該環は 1又は 2 以上のアルキル基を有して 、てもよ 、）、 Xは- CONH-又は- NHCO-を示す〕で表さ れる化合物を挙げることができる。
[0014] 上記一般式 (I)にお 、て、 、
Figure imgf000006_0001
及び R5が示す低級アルキル基としては、 炭素数 1な 、し 6個程度、好ましくは炭素数 1な 、し 4個の直鎖又は分枝鎖のアルキ ル基を用いることができる。例えば、メチル基、ェチル基、 n-プロピル基、イソプロピル 基、 n-ブチル基、 sec-ブチル基、又は tert-ブチル基などを用いることができる。上記 の低級アルキル基上には 1個又は 2個以上の任意の置換基が存在していてもよい。 置換基としては、例えば、水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子などを例示する ことができる。 R
Figure imgf000006_0002
及び R5が示す低級アルキル置換シリル基としては、例 えば、トリメチルシリル基などを挙げることができる。
[0015]
Figure imgf000006_0003
R4、及び R5力 なる群力 選ばれる隣接する 2つの低級アルキル基が一 緒になって、それらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに 5員環又は 6員環を 1個又は 2個、好ましくは 1個形成してもよい。このようにして形成される環は飽和、部 分飽和、又は芳香族のいずれであってもよぐ環上には 1又は 2以上のアルキル基を 有していてもよい。環上に置換可能なアルキル基としては、炭素数 1ないし 6個程度、 好ましくは炭素数 1ないし 4個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を用いることができる。 例えば、メチル基、ェチル基などを用いることができ、好ましくは 2— 4個のメチル基、 さらに好ましくは 4個のメチル基が置換していてもよい。例えば、 R2及び R3が置換する ベンゼン環と R2及び R3とにより、 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環や 5,5,8,8-テトラメチ ル -5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環などが形成されることが好まし!/、。
[0016] より具体的には、本発明の医薬の有効成分として、フエニル置換力ルバモイル安息 香酸又はフエ-ル置換カルボキサミド安息香酸を基本骨格とするレチノイドとして 4-(2,4-ビストリメチルシリルフエ-ルカルボキサミド)安息香酸 (Am555s, J. Med. Chem., 33, pp.1430— 1437, 1990)又は 4— [(5,6,7,8—テトラヒドロ- 5,5,8,8—テトラメチル -2-ナフタレ-ル）力ルバモイル]安息香酸 (Am80, Hashimoto, Y.， Cell struct.
Funct" 16, pp.113— 123, 1991; Hashimoto, Y., et al., Biochem. Biophys. Res.
Commun., 166, pp.1300-1307, 1990)を挙げることができる。レチノイドとしては遊離形 態の化合物のほか、塩の形態の物質を用いてもよい。また、遊離形態又は塩の形態 の物質の水和物又は溶媒和物を用いることもできる。塩の種類は特に限定されない
1S 例えばナトリウム塩などが好ましい。また、本発明の医薬の有効成分であるレチノ イドが置換基の種類に応じて 1個または 2個以上の不斉炭素を有する場合には、この ような不斉炭素に基づく純粋な形態の光学異性体ゃジァステレオ異性体などの立体 異性体のほか、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを本発明の医薬の有効成 分として用いてもよい。
[0017] 本発明の医薬は皮膚のしわを減少させるための医薬として有効である。しわの成因 は特に限定されないが、加齢によるしわは本発明の医薬の好適な適用対象である。 また、本発明の医薬は日光や薬物による皮膚障害に起因するしわや、若年性の多し わ症などにも適用可能である。
[0018] 本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与するこ とができる。本発明の医薬としては上記のレチノイド及びその塩、並びにそれらの水 和物及び溶媒和物からなる群力 選ばれる物質の 1種または 2種以上を用いることが できる。本発明の医薬としては上記の物質それ自体を投与してもよいが、好ましくは、 当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物と して投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤 、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、 非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤 、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、及び貼付剤等を挙げることができる。本発明の医薬 は、好ましくは非経口的に皮膚又は粘膜に対して局所投与用の外用剤の形態の医 薬組成物として適用することができる。外用剤の形態の医薬組成物の種類は特に限 定されないが、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、溶液剤などを例示するこ とがでさる。
[0019] 上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造する ことができる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤 、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤 、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、 PH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤 等を挙げることができる。外用剤の形態の医薬組成物は、外用剤の調製に通常用い られる製剤用添加物を用いて当業者に周知の方法で調製できる。製剤用添加物の 種類は特に限定されないが、例えば、水溶性又は油性の高分子基剤、界面活性剤、 pH調節剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、増粘剤、エタノールなどの有機溶媒などを 例示することができ、その配合量も特に限定されず、製剤形態に応じて適宜の量を 選択することが可能である。
[0020] 本発明の医薬の投与量は特に限定されず、患者の体重や年齢、疾患の種類や症 状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。 一般的には、経口投与の場合には成人一日あたり 0.01— 1,000 mg程度の範囲で用 いることができるが、上記の投与量は適宜増減することができる。外用剤の形態の医 薬の投与量も特に限定されないが、例えば、一日あたり局所投与量として lpg— 1 mg 程度であり、症状などに応じて適宜増減することができる。
実施例
[0021] 以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の 実施例に限定されることはない。
例 1 :皮膚刺激性
レチノイドのモルモット皮膚に対する刺激性を検討し、併せて刺激閾値とレチノイド 作用閾値との関連を調べるために組織学的検査を行った。 600g前後の雄性モルモッ ト背部皮膚にレチノイン酸 (RA)又は Am80 (4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ- 5,5,8,8-テトラメチ ル- 2-ナフタレ-ル）力ルバモイル]安息香酸)をそれぞれ 1、 5、 10、 50、及び lOOppm のエタノール溶液として 1日 1回連日塗布した（一週にっき 5日）。対照として溶媒 (ェ タノール)のみを塗布した。皮膚反応を以下に示す 5段階で評価し、これらの薬剤の 各濃度につきモルモット 3匹を用いて平均値を算出した。
0：皮膚反応が全く認められな 、もの
1：微かな紅斑が認められるもの
2 :明らかに紅斑が認められるもの
3：強 ヽ紅斑あるいは僅かな浮腫'痂皮を伴うもの
4：明らかな浮腫'痂皮あるいはそれ以上の変化が認められるもの
[0022] 結果を図 1に示す。 RA及び Am80を同一濃度で比較すると、 Am80ではレチノイン酸 よりもはるかに皮膚反応が弱ぐ皮膚反応が極めて遅く発現することが確認できた。ま た、同一塗布期間における RA及び Am80の累積皮膚刺激性の濃度依存性を比較し たところ、 RAの刺激閾値は 5ppm未満であり、濃度依存的に刺激性は増大したが、 Am80はこの期間中 lOppm以下では全く皮膚反応が生じな力つた（図 2)。塗布終了時 、て組織学的所見を比較した結果を表 1に示す。 RAに比べて Am80は 10倍濃 度の塗布においても皮膚肥厚や炎症性変化の程度が軽微であった。
[0023] [表 1]
RA Am80
fc度 (ppm; 1 5 1 10 50
皮膚反応 土 士
表皮
皮膚肥厚 土 + + +
細胞浸潤 土 - - - 浮腫 （細胞間） + 一 土
浮腫 （細胞内） 士 + 士
真皮
細胞浸潤 + ― ― ±
血管摅張 ― + ― +
角層菲薄化 ― + ― 土
ムチン染色 ― + ― ― 士
(真皮上層〜基
底膜での陽性物
質の增生）
塗布期間 20—日 20 日
[0024] 例 2 :角層ターンオーバー試験
角層のターンオーバーに対する作用をモルモットを用いて評価した。試験 3日前に 脱毛ワックスを用いて脱毛した 750g前後のハートレー系アルビノ雄性モルモットに 5% ワセリン軟膏としたダンシルクルライドをパッチテスト用フィンチャンバ一を用いて 24時 間閉塞塗布した後、皮膚の軟膏を拭き取った。簡易蛍光測定器を用いて 338nm付近 を頂点とする紫外線を照射し、ダンシルク口ライドの蛍光強度を測定した。同時にダン シルク口ライド末塗布部位の蛍光強度 (ブランク値)も測定した。蛍光強度測定後、
50ppm濃度の RA及び Am80を 1日 1回 10 lZ直径 lcmに塗布した。また、測定中同 時に皮膚刺激性も例 1に示した基準に従って判定した。角層ターンオーバー試験の 結果を図 3に示す。 RAが角層のターンオーバーに対して強 、抑制作用を有するのに 対して、 Am80は角層のターンオーバーにほとんど影響を与えないことが確認できた。 同時に皮膚累積刺激性を例 1の基準により評価し図 4に示す結果を得た。
[0025] 例 3 :皮膚表面形状 (皮溝)の平坦化作用
ヘアレスマウス（Skh- hrl、 16週齢、雌性、各群 5匹）を用いて RA及び Am80塗布（そ れぞれエタノール中 0.01%)により皮膚皮溝に生じる変化を調べた。塗布は毎日 1回、 一週あたり 5日として 30日間行った。対照としてエタノールのみを塗布した。最終塗布 日の翌日にシリコン系榭脂を用いて皮膚表面のレプリカを採り、画像解析装置により 皮膚表面形状の特徴を表す種々のパラメータを求めた。その結果、 RAの連続塗布 によりレプリカ上では皮紋が消失し、表面が平坦ィ匕していく変化が認められた。 Am80 にお 、ても同様の作用が認められた。皮溝の深さと相間する画像解析パラメータ KSD (3.9mm X 3.9mm内の画素の輝度分布の分散）は薬剤塗布群で有意に減少した (図 5)。また、 KSDの減少と表皮肥厚とは相関しており、 Am80及び RAともに明瞭な変 化を与えた（図 6)。
[0026] 例 4：線維芽細胞の EGF依存性増殖に及ぼす作用
低血清下で増殖停止している線維芽細胞の増殖は増殖因子に依存しており、 EGF の添加で増殖が開始する。この EGF依存性増殖に対する RAと Am80の増殖促進効果 を評価した。 RAは 10— 6Mで最大効果 (40%促進)を示し、 Am80は 10— 8Mで最大効果 (30% 促進)を示した。 Am80の促進効果 (10%)は 10— 1QMでも認められた。
[0027] 例 5 :ヒトケラチノサイドの増殖と分ィ匕に及ぼす作用
ヒト胸部皮膚より得た正常ヒトケラチノサイト (HK、クラボウ製)を培養し、 2日目に RA 又は Am80を添カ卩した（ジメチルスルホキシド中 0.01%)。薬剤投与後 2— 13日目の細 胞を試料とし、 HKの増殖の指標として DNA量、分ィ匕の指標として一次元 SDS-PAGE による分化型ケラチン (kl;68kD)と増殖型ケラチン (K16;48kD)の組成比（K1/K16)を 用い、溶媒のみのコントロールとの比を 1から引いた値を分ィ匕抑制率とした。 Am80は RAと同様の細胞増殖抑制作用を有しており、 IC は RAが 10— 6— 10— 7M、 Am80が 10— 9M
50
であった。また、 Am80は RAよりも強い細胞分ィ匕抑制作用を有しており、 10— 8— 10— 1QM の低濃度で作用し、分化抑制率は RAの 1.3—1.7倍であった。
産業上の利用可能性 本発明の医薬は優れた抗しわ作用を有しており、レチノイン酸などの従来の薬剤に 比べて皮膚刺激作用が軽減されて！ヽると！ヽぅ特徴がある。

Claims

請求の範囲
[1] 抗しわ作用を有する医薬であって、フ -ル置換力ルバモイル安息香酸又はフエ- ル置換カルボキサミド安息香酸を基本骨格とするレチノイドを有効成分として含む医 薬。
[2] レチノイドがレチノイン酸レセプター (RAR)サブタイプ γに実質的に結合しな 、レチノ イドである請求の範囲第 1項に記載の医薬。
[3] レチノイドが 4-(2,4-ビストリメチルシリルフエ-ルカルポキサミド)安息香酸又は
4-[(5, 6,7,8-テトラヒドロ- 5, 5,8,8-テトラメチル- 2-ナフタレ-ル）力ルバモイル]安息香 酸である請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の医薬。
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